EA026524B1 - Применение агониста toll-подобного рецептора для лечения рака - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста Toll-подобного рецептора (TLR), содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует TLR5. Настоящее изобретение также относится к способу снижения рецидивов рака у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста TLR, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует TLR5.

Description

Настоящее изобретение относится к способам лечения рака в тканях, экспрессирующих То11подобные рецепторы, и к способам защиты печени от эффектов гепатотоксичности с применением антагонистов То11-подобных рецепторов (ТЬК).

Уровень техники

Взаимодействие между членами семейства рецепторов смерти и соответствующими им лигандами вызывает апоптоз, контролирующий гомеостаз популяций клеток в тканях, в частности, в иммунной системе. Хотя многие типы опухолей чувствительны к лигандам смерти, активация сигнального пути Рак также вызывает массированный апоптоз в печени, приводя к органной недостаточности и гибели, что препятствует применение таких агентов в противораковой терапии. Лиганд Рак представляет собой физиологический агонист сигнального пути Рак массой 40 кДа, экспрессируемый на поверхности активных лимфоцитов и многих опухолевых клеток, который также может секретироваться путем опосредуемого металлопротеиназой расщепления и убивать чувствительные клетки по аутокринному и паракринному механизму. Рак является трансмембранным рецептором, экспрессируемым на поверхности активированных лимфоцитов в разных тканях и клетках опухолей. Сигнальный путь Рак играет важнейшую роль в регуляции иммунной системы, запуская аутокринное самоубийство или паракринную гибель (апоптоз), подавляя иммунный ответ путем удаления активированных лимфоцитов. При связывании он вызывает р53-независимую гибель клеток за счет внешнего пути апоптоза, включающего образование Э18С (индуцирующий смерть сигнальный комплекс), участие каспаз-8 и -10, и внутреннего (митохондриального) апоптоза, активирующего каспазу-8 и расщепление Βίά, а также выделение цитохрома. Оба пути апоптоза ведут к активации каспаз-3 и -7. Митохондриальный апоптоз регулируется членами про- и антиапоптотического семейства Вс12. В клетках опухолей часто выявляется нарушение регуляции сигнального пути Рак либо из-за отсутствия рецептора к Рак, либо из-за нерегулируемой активации ΝΕ-κΒ, приводящей к экспрессии антиапоптотических генов, таких как РБр, Вс1-2, Вс1-хЬ. Было продемонстрировано, что ген С-РЬр, чувствительный к ΝΤ-κΒ (фактор некроза кВ), ингибирует опосредуемый каспазой-8 и Рак апоптоз в опухолях (КЕРк, Ка1аока е! а1., 2000).

После открытия р53-независимого механизма апоптоза, реализуемого через сигнальный путь с рецепторов смерти Рак, ТКА1Ь и ΊΝΈα (фактора некроза опухоли а), они считаются многообещающими мишенями для противораковой терапии, поскольку в клетках опухоли обычно нарушена функция р53. Однако лиганды рецепторов смерти вызывают тяжелую гепатотоксичность. Это препятствовало разработке этих противораковых лекарственных средств. В то время как агонисты Рак вызывают поражение печени, а ФНО-а вызывает сильное воспаление в печени, легких и других органах, ТКАГО наименее токсичен при применении у людей. Поэтому ТКА1Ь уделялось больше внимания, чем другим агонистам в отношении клинического применения в качестве противоракового средства. Однако многие опухоли не чувствительны к терапии ТКАГО. В настоящее время рассматриваются несколько подходов к решению проблемы токсичности рецепторов смерти, большинство из которых направлены на повышение чувствительности опухоли путем блокирования активности ΝΓ-кВ и повышения экспрессии рецепторов, за счет чего сокращается количество препарата, необходимое для эффективной терапии. Другое направление заключается в локализации доставки лекарственного препарата к опухолям с целью снижения токсических эффектов на отдаленные органы. До настоящего времени не было предложено надежного подхода к профилактике токсичности (включая повреждение печени), который бы сделал возможным системное применение агонистов рецепторов смерти в клинических исследованиях. Соответственно, в технике есть потребность в способах предотвращения нежелательных эффектов рецепторов смерти при их применении в лечении рака. В частности, существует потребность в защите печени от указанных нежелательных эффектов. Также существует потребность в защите печени от токсического влияния на печень в целом.

Было показано, что ТЬК экспрессируются в клетках как эпителия, так и эндотелия, а также в клетках иммунной системы. К настоящему времени у млекопитающих были идентифицированы тринадцать ТЬК. При стимуляции рецептора активируются несколько неспецифических сигнальных путей, таких как пути ΝΈ-κΒ, АР-1, Р13К/АКТ и митоген-активированных протеинкиназ (МАРК), что приводит к повышенному выживанию, стимуляции пролиферации клеток и секреции многих цитокинов с хемотоксическими и провоспалительными функциями. Индукцию ТЬК в раковых клетках можно применять для лечения рака, однако распределение разных ТЬК значительно варьирует в различных органах и типах клеток. Это влияет на профиль цитокинов и степень воспалительной реакции в клетках. Соответственно, в технике существует потребность в иммунотерапевтических способах лечения рака, которые не зависят от присутствия экспрессии ТЬК5.

Сущность изобретения

В настоящей заявке предложен способ лечения рака у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста То11-подобного рецептора (ТЬК), содержащего аминокислотную последовательность 8ЕО ГО ΝΟ: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует ТЬК5. Также предложен способ снижения рецидивов рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста ТЬК, содержащего аминокислотную после- 1 026524 довательность 8ЕЦ ГО N0: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует ТЬК. В частности, указанные рецидивы выбраны из группы, состоящей из метастаз и опухоли, рост которой возобновился. Кроме того, в частности, указанный рак не экспрессирует ТЬК. Указанной тканью может быть печень, легкие, мочевой пузырь или кишечник. Указанный рак может являться метастатическим. Указанным раком может быть меланома, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы или рак крови, которым может быть лимфома. Указанным раком может быть опухоль.

Указанный агент можно вводить в форме монотерапии. Указанное млекопитающее может не получать комбинированную терапию. Указанное млекопитающее может не подвергаться химиотерапии или лучевой терапии. У указанного млекопитающего, в частности, количество лейкоцитов находится в пределах диапазона клинической нормы. Указанный агонист ТЬК можно вводить указанному млекопитающему до удаления опухоли, после удаления или одновременно с ним.

В одном варианте осуществления изобретения ткань является тканью печени. В следующем варианте осуществления изобретения рак представляет собой метастатический рак толстой кишки. В другом варианте осуществления изобретения рак представляет собой метастатическую лимофому.

Кроме того, в настоящей заявке предложен способ лечения рака у млекопитающих, который может включать введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста РА8 и агониста ТЬК, которым может быть флагеллин. Указанным агонистом РА8 может быть антитело-агонист РА8 итела. Указанный рак может представлять собой метастаз, или может быть опухолью. Указанный рак возможно не экспрессирует ТЬК. Указанный рак может быть метастазом в пораженной ткани, которая экспрессирует ТЬК. Указанной пораженной тканью может быть печень, мочевой пузырь, легкие или кишечник.

Также в настоящей заявке предложен способ защиты ткани печени у млекопитающего от эффектов гепатотоксичности, который может включать введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста ТЬК. Указанной токсичностью может обладать лиганд РА8, агонист РА8 па основе антитела. ТОТ¹, ацетаминофен, алкоголь, вирусная инфекция печени или химиотерапевтический агент. Также указанной токсичностью может обладать инфекция, вызванная сальмонеллой, например 8а1топе11а 1ур1итипит. Указанным агонистом ТЬК может быть флагеллин.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана доменная структура флагеллина бактерий. Схема Са-скелета, распределение гидрофобных ядер и информация о структуре Р41. Четыре характерных гидрофобных ядра, которые определяют домены Ό1, Э2а. Э2Ь и Ό3. Все атомы гидрофобных боковых цепей отображены через Саскелет. Атомы боковых цепей имеют цветовую кодировку: А1а, желтый; Ьеи, Не или Уа1, оранжевый; Рйе и Туг, пурпурный (атомы углерода) и красный (атомы кислорода), с. Положение и область разных структурных особенностей в последовательности аминокислот флагеллина. Показаны, сверху вниз: фрагмент Р41 - голубым; три β-складчатости; распределение вторичной структуры с α-спиралью - желтым, β-структурой - зеленым и β-петлей - пурпурным; временная метка на каждом 50-м остатке - голубым; домены Ό0, Ό1, Ό2 и Ό3; область осевого контакта субъединиц внутри протоэлемепта - синим; высококонсервативные последовательности аминокислот - красным, а вариабельные области - фиолетовым; точечные мутации в Р41, которые образуют элементы разных суперспиралей. Буквы внизу обозначают морфологию элементов мутанта: Ь (Ό107Ε, К124А, К1248, С426А), прямолинейный участок Ь-типа; К (А449У), прямолинейный участок К-типа; С (Ό313Υ, А414У, А427У, Ν433Ό), сиг1у33.

На фиг. 2 схематически показаны домены флагеллина сальмонеллы, его фрагменты и его взаимодействие с ТЬК5. Темными полосами отмечены области гена флагеллина, применяемые для конструирования фрагментов, содержащих А, В, С, А' и В'.

На фиг. 3 изображены производные флагеллина. Доменная структура и приблизительные границы (координаты аминокислот) избранных производных флагеллина (перечислены справа). Флагеллин РЙС из 8а1топе11а ЭпЫт кодируется 505 аминокислотами (аа).

На фиг. 4 показана последовательность нуклеотидов и аминокислот для следующих вариантов флагеллина: АА' (81Т) ГО №: 7-8), АВ' (81 У) ГО №: 9-10), ВА' (81 У) ГО №: 11-12), ВВ' (81 У) ГО №: 13-14), СА' (81 У) ГО №: 15-16), СВ' (81 У) ГО №: 17-18), А (81 У) ГО №: 19-20), В (81 У) ГО №: 21-22), С (81 У) ГО №: 2324), С8Т-А' (81 У) ГО №: 25-26), С8Т-В' (81 У) ГО №: 27-28), АА'п1-170 (81 У) ГО №: 29-30), АА'п1-163 (81 У) ГО №: 33-34), АА'п54-170 (81 У) ГО №: 31-32), АА'п54-163 (81 У) ГО №: 335-36), АВ'п1-170 (81 У) ГО №: 37-38), АВ'п1-163 (81 У) ГО №: 39-40), АА'п1-129 (81 У) ГО №: 41-42), АА'п54-129 (81 У) ГО №: 43-44), АВ'п1-129 (81 У) ГО №: 45-46), АВ'п54-129 (81 У) ГО №: 47-48), АА'п1-100 (81 У) ГО №: 49-50), АВ'п1-100 (81 У) ГО №: 51-52), АА'п1-70 (81 У) ГО №: 53-54) и АВ'п1-70 (81 У) ГО №: 55-56). Лидерная последовательность рК8ЕТЬ показана курсивом (лидерная последовательность включает МеГ который также является 1-й аминокислотой РИС). Ν-концевой константный домен обозначен подчеркиванием. Последовательность аминокислотного линкера показана жирным шрифтом. С-концевой константный домен обозначен подчеркиванием. С8Т, если присутствует, выделен цветом.

На фиг. 5 показано сравнение последовательностей аминокислот для консервативного Ν-конца (фиг. 5А) и С-конца (фиг. 5В) из 21 вида бактерий. 13 консервативных аминокислот, важные для активности ТЬК5, обозначены штриховкой. Последовательности аминокислот идентифицируются по их номе- 2 026524 рам доступа из ТгЕМВЬ (первая буква = О) или δ^ίκκ-ΡΓΟΐ (первая буква= Р).

На фиг. 6 показана последовательность ТЬК5 человека.

На фиг. 7 показана активация ΝΡ-кВ ίη νίνο в ответ на введение СВЬВ502 и ЬР§.

A. Фоновая и ΝΡ-кВ-зависимая экспрессия люциферазы у мышей с репортером ВАЬВ/с-Тд(1КВа1ис)Хеп определялась путем неинвазивной визуальзации через 2 ч после введения СВЬВ502 (0,2 мг/кг).

B. ΝΡ-кВ-зависимую экспрессию люциферазы в печени, тонкой кишке (часть подвздошной кишки), ободочной кишке, селезенке, почках, легких и сердце у мышей с репортером оценивали через 2 ч после п/к инъекций 100 мкл, либо СВЬВ502 (0,2 мг/кг), либо ЬР§ (1 мг/кг) в ФСБ (фосфатно-солевом буфере). Активность люциферазы, нормированная на мкг экстракта белка, определяли в каждой группе у 3 мышей. Столбцы на графике показывают среднее ±СО (стандартное отклонение).

C. Динамика ядерной транслокации ΝΡ-кВ (р65), указывающая на биологическую активность агонистов ЬР§ и СВЬВ502 в печени, полученной от мышей МН-ЗШкк (Национального института здоровья), которым был сделана п/к инъекция СВЬВ502 или ЬР§. Контрольным мышам вводили ФСБ. Пробы ткани отбирали через 20, 40 и 60 мин после введения препаратов и заключали их в парафиновые блоки. Ядерную транслокацию р65 в первичных гепатоцитах мыши, выделенных у мышей ΝΙΗ-δνίκκ (О), и гепатоцитах человека, полученных от компании ВБ Вюкаепсек (Е), определяли после обработки СВЬВ502 (100 нг/мл) или ЬР§ (1 (мкг/мл) ίη νίίτο в течение указанного периода времени. Контрольные гепатоциты оставляли интактными. Р65 окрашивался зеленым флюоресцентным веществом, цитокератин-8 - красным флюоресцентным веществом, а ядра неспецифически окрашивались ДАПИ (4,6-диамидино-2фенилиндол дигидрохлоридом). Изображения получены с увеличением х20. Стрелками показаны клетки Купфера и клетки эндотелия, определенные по морфологическим критериям.

На фиг. 8 показано защитное действие СВЬВ502 от гепатотоксичности, опосредуемой Рак.

A. Выживание мышей ΝΙΗ-δνίκκ после в/б (внутрибрюшинной) инъекции 4 мкг анти-Рак антитела, одного или в комбинации с СВЬВ502 (1 мкг/мышь), проводимой за 30 мин, 2 ч и 6 ч до введения антител. В скобках указано количество мышей на лечебную группу.

B. Защита печени от токсичности, вызванной анти-Рак антителами. Апоптоз в печени через 5 ч после инъекций анти-Рак антител определяли при помощи технологии ТОНЕР.

C. Морфологическое исследование ткани при помощи окрашивания гематоксилином и эозином выявило некротическое поражение печени, вызванное инъекциями анти-Рак антител и защитный эффект СВЬВ502.

Ό. Кровоизлияния в печени определяли по собственной флуоресценции эритроцитов (канал родамина, красный), контроля 1дС мыши, характеризующегося псевдоокрашиванием в пурпурный цвет) и окрашивания ядер при помощи ДАПИ (синий). Активность каспазы-3/7 в пробах печени мышей ΝΙΗδνίκκ определяли в белковых лизатах клеток через 5 ч после инъекции 3 мкг анти-Рак антител с введением или без введения СВЬВ502 за 30 мин до обработки. Ν=3. Столбцы на графике показывают среднее ± С.О.

Р. Накопление аланинаминотрасферазы (АЛТ) в сыворотке крови мышей МН-ЗШкк определяли через 5 ч после инъекции анти-Рак антител с введением или без введения СВЬВ502. Ν=3. Столбцы на графике показывают среднее ± С.О.

С. Активность каспазы-8 в пробах печени мышей МН-БШкк определяли в белковом лизате ткани через 5 ч после инъекции 3 мкг анти-Рак антител с введением или без введения СВЬВ502 за 30 мин до обработки. Ν=3. Столбцы на графике показывают среднее ± СО.

На фиг. 9 показана регуляция связанных с апоптозом факторов под действием СВЬВ502 в печени и ее действие на Рак-опосредуемую противоопухолевую активность в модели опухоли СТ-26. Ингибирование каспазы-8 (А) и расщепление ВИ (В) с участием СВЬВ502, выявленное в печени, выделенной у мышей С57ВЬ/6 через 2 ч после инъекции анти-Рак антител (5 мкг), одних или в комбинации с СВЬВ502, посредством вестерн-блоттинга. С. Экспрессию РНК с генов Вс12А1В, Вс12А1Э. ΙΕΚ-3, Рок, 1ип и 1ипВ в печени интактных мышей и мышей, получавших СВЬВ502 в течение 30 мин и 2 ч, определяли методом ПЦР-РВ (полимеразная цепная реакция в режиме реального времени). В качестве контроля для отслеживания индукции экспрессии генов применяли САРБН (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу). Ό. Мышам с подкожным ростом опухолей СТ-26 делали инъекции либо одного анти-Рак антитела (4 мкг/мышь), либо одного СЬВ502, либо их комбинации. Контрольные мыши (интактные) вместо СВЬВ502 и антител получали ФСБ. В скобках указано количество опухолей в каждой группе. Результаты выражены как средний объем опухоли (м ± стандартная ошибка). (*) - разница между группой интактных мышей и группой комбинированного лечения значимое (р<0,05). Е. Мышам вводили анти-Рак антитела, одни или в комбинации с СВЬВ502, на 5-й день после внутриселезеночной инъекции клеток опухоли СТ26, экспрессирующих люциферазу. Рост опухоли в печени определяли с использованием системы визуализации Хеподеп ΐνΐδ в дни 10, 15, 17, 22, 28 и 40 после прививки опухоли. Представлены изображения, полученные у 3 мышей из каждой группы, на 15-й день. Разница между процентом мышей, в печени которых не было опухоли, в группах, получавших СВЬВ502, и в контрольной группе, достигала статистической значимости (р<0,05) в дни, которые отмечены звездочкой. Р. Миграция и инфильтрация иммуно- 3 026524 цитов (показаны стрелками) в узлах опухоли, растущих в печени мышей, через 5 ч после введения СВЬВ502.

Фиг. 10. Динамика активации ΝΡ-кВ в разных органах после инъекций СВЬВ502 (5 мкг, п/к) или ЬР§ (20 (мкг, п/к). Мышей подвергали эвтаназии через 2, 6, 24 и 48 ч путем ингаляции СО₂. Активность люциферазы в белковых экстрактах печени, толстой кишки, почек и легких нормировали на мкг белкового экстракта, и на каждый орган рассчитывали среднее значение. Кратность индукции люциферазы рассчитывали как отношение между активностью люциферазы в белковом экстракте из органов мышей, которым вводили агонист ТЬК, и активностью люциферазы в экстрактах из соответствующих органов контрольных мышей, получавших ФСБ (3 мыши на группу). Столбцы на графике показывают кратность индукции ± стандартная ошибка.

Фиг. 11. ΝΡ-кВ-зависимая экспрессия люциферазы в первичной культуре гепатоцитов мыши, выделенных у мыши с репортером-люциферазой, ίη νίίτο, которую обрабатывали в течение 3 ч СВБВ502 (100 нг/мл), ЬР8 (5 мкг/мл) или ФСБ (контроль). Затем гепатоциты промывали ФСБ и отбирали в буфере для лизиса клеток (Рготеда). Активность люциферазы в надосадочной жидкости с белками определяли при помощи системы репортера от компании Рготеда и нормировали на мкг белкового экстракта. Столбцы на графике показывают единицы активности люциферазы (среднее ± С.О.).

Фиг. 12. Окрашивание гематоксилином и эозином проб печени, отобранных у мышей ΝΙΗ-δ\νί55. получавших СВБВ502, анти-Гак антитела (3 мкг) или их комбинацию, в разные моменты времени после лечения. Пробы печени отбирались через 5, 12 и 26 ч после инъекций анти-Гак антител, фиксировались в 10% формалине, заключались в формалин и окрашивались для определения морфологии ткани гематоксилином и эозином.

Фиг. 13. Экспрессия ТЬК5 на поверхности клеток В16 и СТ-26. А. Экспрессия мРНК, кодирующей гены ТЬК5 и СЛРЭН (в качестве контроля), в клетках определяли методом ПЦР-РВ. Область мРНК ТЬК5 мыши амплифицировали при помощи праймеров, специфичных для гена ТЬК5 мыши: прямой (5'АОТСССССАОСТССАОТТТС-3') и обратный (5'-ОО АОСССССТАОСАОТО АОТ-3'). В. Активацию ΝΡ-кВ в клетках опухолей В16 и СТ-26 в ответ на СВЬВ502, ΡΝΡα мыши и ЬР§ оценивали при помощи пробы с репортером-люциферазой. Данные показаны в единицах активности люциферазы (среднее ± С.О.).

Фиг. 14. Показана экспрессия ТЬК5 в клетках опухоли СТ-26 и клетках лимфомы А20. На фиг. 14 А и 14С общую РНК экстрагировали из клеток опухоли СТ-26 и В16 (фиг. 14А), а также клеток СТ- 26 и А20 (фиг. 14С) при помощи реагента ΡΚΙζοΙ, как описано в основном тексте рукописи. Праймеры для ТЬК5 были разработаны при помощи программы ЬакетОепе (ОЫАЗТАК, 1пс., Мадисон, Висконсин). Область мРНК ТЬК5 мыши (номер доступа в системе ОепВапк ΝΜ_016928.2) амплифицировали при помощи праймеров, специфичных для гена ТЬК5 мыши: прямой (5'-АОТССССС АОСТСС АОТТТС-3') и обратный (5'-ОО АОСССССТ АОС АОТОАОТ-3'). В качестве контроля для отслеживания индукции экспрессии генов применяли ОАРЭН. кДНК синтезировали при помощи обратной транскриптазы §иреткотрНМ II и олиго(ДТ)12-18 праймера (Ιηνίίτο^η, Карлсбад, Калифорния). В. Проводили пробу с люциферазой ίη νίίτο на активацию ΝΡ-кВ в клетках опухоли В16 (ТЬК§-положительные) и СТ-26 (ТЬК5отрицательные).

На фиг. 15 показана динамика роста ТЬК5-положительной опухоли НСТ116 у бестимусных мышей после введения СВЬВ502 или ФСБ (отсутствие лекарственного средства) (0,2 мг/кг, п/к, дни 1, 2, 3), η=610.

На фиг. 16 показан рост опухоли 293-ТЬК5 у бестимусных мышей после введения СВЬВ502 или ФСБ (отсутствие лекарственного средства) (0,2 мг/кг, п/к, дни 1, 2, 3), η=6-10.

На фиг. 17 показана динамика роста ксеногенной опухоли А549 бестимусных мышей во время 2 курсов введения препарата СВЬВ502 или ФСБ (контроль) (дни 1, 2, 3, 14, 15 и 16), η=6-10. Противоопухолевая активность в отношении аденокарциномы ободочной кишки НСТ116 при п/к введении. Рост в форме ксенотрансплантата у мышей без вилочковой железы. Чтобы индуцировать рост опухоли, вводили п/к НСТ116 в 2 бока 8 бестимусных мышей (0,5х10⁶/100 мл ФСБ). Когда опухоли достигали в диаметре приблизительно 3-5 мм (на 6-й день после инъекций), мышей случайным образом распределяли в 2 группы, 5 мышей в группу, получающую СВЬВ502, и 3 мыши в контрольную группу, получающую ФСБ.

На фиг. 18 показана скорость роста ортотопической опухоли §ССУП у сингенных мышей С3Н после введения СВЬВ502 или ФСБ (отсутствие лекарственного средства) (0,1 мг/кг, п/к, дни 1, 2, 3) до достижения размера опухоли 400 мм³, η=6-10. На правом рисунке показано количество дней, которое требовалось, чтобы опухоль достигла объема 400 мм³ при лечении СВЬВ502 или без него.

Фиг. 19. Крысы линии Р1кйет с п/к ростом сингенных опухолей ободочной кишки \Уагй получали СВЬВ502 (0,2 мг/кг), который вводили в/б один раз в день в течение 3 дней.

На фиг. 20 показана динамика роста ксеногенной опухоли А549-кйУ и А549-кйТЬК5 у бестимусных мышей после введения СВЬВ502 или ФСБ (контроль) (дни 1, 2, 3).

В объемах опухоли в дни 2, 4, 6 и 8 для опухоли А549-кйУ наблюдалось значимое различие (р<0,05), η=9-14. Рисунок справа демонстрирует ΝΡ-кВ-зависимую индукциюэкспрессии репортера - 4 026524 люциферазы в А549-кНУ и А549-5ЙТЬК5 в ответ на введение СВБВ502.

На фиг. 21 показана динамика роста ксеногенной опухоли Н1299 (контроль) и Η1299-ΊΈΚ5 у бестимусных мышей после введения СВЬВ502 или ФСБ (контроль) (дни 1, 2, 3), п=6. Рисунок справа демонстрирует выработку 1Ь-8 (интерлейкина-8) в ответ на введение СВБВ502, которая указывает на функцию ТЬК5 в клетках Η1299-ΊΈΚ5.

На фиг. 22 показано, что мочевой пузырь сильно реагирует на СВБВ502.

На фиг. 23 показано, что введение СВБВ502 замедляет появление и рост опухоли в печени, даже если опухоли не экспрессируют ТЬК5.

На фиг. 24 показан защитный эффект СВБВ502 от гепатотоксичности, опосредуемой Рак.

На фиг. 25 показано, что СВБВ502 защищает печень от токсичности, вызываемой ΤΝΡα и ЬР8.

На фиг. 26 показано, что СВБВ502 защищает легкие от токсичности, вызываемой ΤΝΡα и ЬР8.

На фиг. 27 показано, что СВБВ502 защищает мышей от санкционированного перорального введения сальмонеллы.

На фиг. 28 показано, что иринотекан упраздняет противоопухолевое действие флагеллина (СВБВ502).

Подробное описание

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что введение агониста То11-подобного рецептора (ТЬК), такого как агонист ТЬК5-подобного флагеллина, может эффективно подавлять рост и уменьшать количество раковых клеток, даже когда указанные клетки не экспрессируют ТЬК5. Указанный агонист ТЬК может быть особенно полезен при лечении рака печени, мочевого пузыря, легких и кишечника как первичного, так и метастазирующего, а также рака, поражающего другие ТЬК5положительные ткани. Указанный агонист ТЬК можно применять для лечения рака, который происходит из тканей, отличных от тканей печени, мочевого пузыря, легких, кишечника и других ТЬК5положительных тканей. Даже если клетки метатстазируюшщего рака не экспрессируют ТЬК5, такой рак может, тем не менее, быть излечим при помощи агониста ТЬК, если указанный рак метастазировал в ТЬК5-экспрессирующие ткани, такие как печень. Не вдаваясь в теорию, идея, реализуемая в настоящем изобретении, состоит в том, что агонисты ТЬК эффективно сокращают количество или убивают раковые клетки, поражающие ткани, которые обладают системой сильного врожденного иммунитета, вследствие чего устраняется необходимость в предварительной экспрессии ТЬК5 в указанных раковых клетках. Неожиданно оказалось, что в результате доставки агониста ТЬК система врожденного иммунитета активируется в достаточной степени, чтобы можно было лечить рак, который не экспрессирует ТЬК5. Таким образом, не требуется доставка ТЬК5 в указанные раковые клетки для того, чтобы агонист ТЬК эффективно снижал или убивал раковые клетки.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что агонист ТЬК может защищать печень от гепатотоксических эффектов. Например, лиганды смерти и активаторы ΡΑδ-опосредуемого апоптоза, такие как лиганд ΡΑ8 и агонистичные анти-ΡΑδ антитела, могут вызывать дозозависимую гепатотоксичность. Указанное неожиданное свойство агонистов ТЬК позволяет комбинировать их с агонистами Ρακ или ТОТ¹ при лечении рака так, чтобы уменьшить или предотвратить нежелательные эффекты агонистов Ρακ или ТОТ¹.

1. Определения.

Применяемая в настоящей заявке терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов реализации и не предполагает ограничения. Применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают объекты во множественном числе, если из контекста явно не следует другое. Для перечисления цифровых диапазонов в настоящей заявке явно предусматривается включение каждого промежуточного числа с той же степенью точности. Например, для диапазона 6-9, помимо 6 и 9 предусматриваются включенными числа 7 и 8, а для диапазона 6,0-7,0 явно предусматриваются включенными значения 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 и 7,0.

Термин вводить может обозначать однократную дозу или многократные дозы агента или агентов.

Термин аналог применительно к пептиду или полипептиду может обозначать пептид или полипептид, содержащий одну или более нестандартных аминокислот или другие структурные отклонения от традиционного набора аминокислот. Термин антитело может обозначать антитело из классов 1§О, 1дМ, 1дА, Ι§Ό или 1дЕ, или их фрагменты, или их производные, включая ЕаЬ. Н(аЬ')₂, Ρ6, и одноцепочечные антитела, диатела, антитела с двойной специфичностью, гетеровалентные антитела и их производные. Указанное антитело может быть моноклональным антителом, поликлональным антителом, афинноочищенным антителом или их смесью, которая проявляет достаточную специфичность связывания с желаемым эпитопом или последовательностью, из него полученной. Также указанное антитело может быть химерным антителом. Из указанного антитела могут быть получены производные путем присоединения одной или более химических, пептидных или полипептидных групп, известных в технике. Указанное антитело может быть конъюгировано с химической группой.

Термин производное может обозначать пептид или полипептид, отличающийся от другого пептида или полипептида по первичной структуре (аминокислоты и аналоги аминокислот). Производные мо- 5 026524 гут отличаться тем, что они гликозилированы, что является одной из форм посттрансляционной модификации. Например, пептиды или полипептиды могут демонстрировать определенный тип гликозилирования в связи с экспрессией в гетерологичных системах. Если сохраняется по меньшей мере один тип биологической активности, то указанные пептиды или полипептиды являются производными в соответствии с настоящим изобретением. Другие производные могут включать гибридные пептиды или гибридные полипептиды, содержащие ковалентно модифицированные Ν- или С-конец, ПЭГилированные пептиды или полипептиды, ассоциированные с липидными группами, алкилированные пептиды или полипептиды, пептиды или полипептиды, связанные функциональными группами боковых цепей аминокислот с другими пептидами, полипептидами или химическими веществами, и дополнительные модификации, которые должны быть понятны специалистам в данной области техники.

Термин фрагмент может обозначать часть эталонного пептида или полипептида. Термин гомолог может обозначать пептиды или полипептиды, имеющие общего эволюционного предшественника.

Термин лидерная последовательность может обозначать нуклеиновую кислоту, кодирующую любую последовательность пептида, который соединен и транслируется с рассматриваемым пептидом или полипептидом, позволяя рассматриваемому пептиду или полипептиду правильно проходить через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи клетки эукариот в целях внеклеточной секреции с мембраны клетки. Последовательность лидерного пептида можно получить из щелочной фосфатазы. Указанная лидерная последовательность может включать последовательность ДНК, содержащую аГдсГдсГдсГдсГдсГдсГдсГдддссГдаддсГасадсГсГ сссГдддс.

Термин липосома может обозначать маленький пузырек (везикулу), образованную из того же материала, что и мембрана клетки. Липосома может быть наполнена лекарственными препаратами и использована для доставки лекарственных препаратов к раковой опухоли или очагам другого заболевания. Липосомы можно заполнять вектором. Мембраны липосом могут быть образованы из фосфолипидов, которые представляют собой молекулы, содержащие головную группу и хвостовую группу. Голова липосомы может притягиваться к воде, а хвост, который образован длинной углеводородной цепью, отталкивается водой. Хвосты могут отталкиваться водой и выстраиваться, образуя поверхность, удаленную от воды. Липиды в плазматической мембране могут быть главным образом представлены фосфолипидами, такими как фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин. Липосомы могут состоять из полученных из природных источников фосфолипидов со смешанными липидными цепями (таких как фосфатидилэтаноламин из яйца) или из компонентов очищенных поверхностно-активных веществ, таких как ΌΘΡΕ (диолеоилфосфатидилэтаноламин).

Термин пептид или полипептид может обозначать связанную последовательность аминокислот, которые могут быть природными, синтетическими или комбинацией природных и синтетических.

Фраза по существу, идентичный может обозначать, что первая и вторая последовательности аминокислот совпадают по меньшей мере на 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% на определенной области из 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 аминокислот.

Термины лечение или лечить могут обозначать облегчение, подавление, угнетение, исключение, предупреждение или замедление наступления симптомов, клинических признаков или первичной патологии при определенном состоянии или расстройстве. Предупреждение состояния или расстройства предусматривает введение агента согласно настоящему изобретению субъекту до начала указанного заболевания. Подавление состояния или расстройства предусматривает введение агента согласно настоящему изобретению субъекту после индукции состоянии или расстройства, но до его клинического проявления. Подавление состояния или расстройства предусматривает введение агента согласно настоящему изобретению субъекту после клинического проявления указанного заболевания. Термин вариант может обозначать пептид или полипептид, который отличается по последовательности аминокислот вследствие вставки, делеции или консервативной замены аминокислот, но сохраняет по меньшей мере один вид биологической активности. Представительные примеры биологической активности включают способность к связыванию с То11-подобным рецептором или к связыванию со специфическим антителом. Также вариант может обозначать белок с последовательностью аминокислот, которая по существу идентична последовательности эталонного белка, с последовательностью аминокислот, которая сохраняет по меньшей мере один вид биологической активности. В данной области считается, что консервативная замена аминокислоты, т.е., замена аминокислоты другой аминокислотой со сходными свойствами (например, гидрофильность, степень распределения заряженных областей) обычно вызывает незначительные изменения. Такие незначительные изменения можно выявлять, в частности, путем учета индекса гидрофобности аминокислот, что должно быть понятно специалистам в данной области техники. Ку1е с1 а1., 1. Мо1. Βίο1. 157:105-132 (1982). Индекс гидрофобности аминокислоты основан на учете ее гидрофобности и заряда. В технике известно, что аминокислоты с близкими индексами гидрофобности можно заменять друг другом с сохранением функции белка. Согласно одному аспекту заменяют аминокислоты, обладающие индексом гидрофобности ±2. Гидрофильность аминокислот также можно применять для определения замен, которые могут привести к сохранению биологической функции. Учет гидрофильности аминокислот в контексте пептида позволяет рассчитать максимальную локальную среднюю гидрофиль- 6 026524 ность указанного пептида, которая является полезным показателем, о котором сообщают, что он хорошо коррелирует с антигенностью и иммуногенностью. Патент США № 4554101 в полном объеме включен в настоящую заявку посредством ссылки. Замена аминокислот, обладающих близкими значениями гидрофильности, может приводить к получению пептида, сохраняющего биологическую активность, например иммуногенность, как это понимают специалисты в данной области техники. Можно проводить замены аминокислотами, обладающими значениями гидрофильности, которые лежат в перелах ±2 друг от друга. Как на индекс гидрофобности, так и на значение гидрофильности аминокислоты влияют конкретные боковые цепи указанной аминокислоты. В соответствии с этим наблюдением замены аминокислот, совместимые с биологической функцией, как считается, зависят от относительного сходства аминокислот, и, в частности, боковых цепей указанных аминокислот, которое выявляется по гидрофобности, гидрофильности, заряду, размеру и другим свойствам. Термин вектор может обозначать последовательность нуклеиновой кислоты, содержащей точку начала репликации. Вектором может быть плазмида, искусственная хромосома дрожжей или млекопитающих. Вектором может быть РНК- или ДНК-вектор. Вектором может быть либо самореплицирующийся внехромосомный вектор, либо вектор, интегрирующийся в геном хозяина.

2. Агонист То11-подобного рецептора.

В настоящей заявке предложен агонист ТЬК. Агонистом ТЬК может быть патогенассоциированный молекулярный паттерн (РАМР), который может быть консервативным молекулярным продуктом, полученным из патогена. Указанным патогеном может быть грамположительная бактерия, грамотрицательная бактерия, грибок или вирус. Агонистом ТЬК может быть лиганд-ассоциированный с повреждением молекулярный паттерн (ΌΑΜΡ), который может быть эндогенной молекулой, выделяемой из поврежденных или умирающих клеток. ΌΑΜΡ или РАМР могут инициировать иммунный ответ через сигналы ТЬК и рекрутировать адаптерные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Агонистом ТЬК может быть агонист рецепторов ТЬК, который может быть лигандом из следующей табл. 1.

Таблица 1

ТЬК и лиганды

ТЬК	ЦАМР-.тигаид	РАМР-лиганд
ТЬЕ1		Триациллипопротеины
ТЬЮ	Белки теплового шока	Пептидогликан
	НМОВ1 (группа белков с высокой подвижностью бокс-1 —амфотерин)	Липопротеин
		Липотейхоевая кислота
		Зимозан
тьез	Своя дцРНК	дцРНК вируса
И.К4	Белки теплового шока	Белки теплового шока
	Фибронектин	Липополисахарид
	Гепарансульфат	Гибридный белок РВС (респираторносинтициального вируса)
	Фибронектин	Белки оболочки ММТУ (вирус опухоли молочной железы мышей)
	Гиалуроновая кислота	Паклитаксел
	НМОВ1
ТЬЕ5		Флагеллин
ТЬЕб		Липотейхоевая кислота
		Триациллипопротеины
		зимозан
ТЬЕ7/ТЬЕ8	Своя оцРНК	Вирусная оцРНК
ТЬЕ9	Своя ДНК	Бактериальная и вирусная ДНК
ТЬЕ 10
ТЬЕ 11		Профилин

Агонистом ТЬК может быть фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное РАМР или ΌΑΜΡ, которые связываются с ТЬК и вызывают ТЬК-опосредуемую активность, такую как активация ΝΡ-κΒ. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное агониста ТЬК может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен по аминокислотам агонисту ТЬК и может вызывать ТЬК-опосредуемую активность.

Агонист ТЬК может быть направлен на ТЬК, такой как ТЬК-5. Агонистом ТЬК может быть агонист ТЬК-5, и он может стимулировать активность ТЬК-5. Агонистом ТЬК может быть анти-ТЬК5 антитело или другая маленькая молекула. Агонистом ТЬК может быть флагеллин.

Указанным флагеллином может быть также флагеллин или родственный флагеллину полипептид. Указанный флагеллин может быть получен из любого источника, включая разнообразные штаммы грамположительных и грамотрицательных бактерий. Указанным флагеллином может быть полипептид фла- 7 026524 геллина из любых штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая без ограничений полипептид флагеллина, раскрываемый в публикации патента США № 2003/000044429, содержание которого в полной мере включено в настоящую заявку посредством ссылки. Например, флагеллин может обладать последовательностью аминокислот из штамма бактерий, изображенной на фиг. 7 публикации патента США № 2003/000044429. Последовательности нуклеотидов, кодирующие полипептиды флагеллина, перечисленные на фиг. 7 публикации патента США № 2003/000044429, общедоступны в таких источниках, как база данных ΝΟΒΙ ОеиЪаик. Указанным флагеллином может быть также пептид флагеллина, соответствующий номеру доступа, перечисленному в результатах ВЬА§Т (средство поиска основного локального выравнивания), показанных на фиг. 25 публикации патента США № 2003/000044429, или его вариант. Указанным флагеллином может быть также полипептид флагеллина, который раскрывается в заявке на патент США № 2009/0011982, содержание которой в полной мере включено в настоящую заявку посредством ссылки. Указанным флагеллином может быть один из полипептидов флагеллина, раскрываемых на фиг. 3 и 4 настоящей заявки.

Указанным флагеллином может быть фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина, которые связываются с ТЬК5 и вызывают ТЬК5-опосредуемую активность, такую как активация ΝΡ-κΒ. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен по аминокислотам флагеллину и может связываться с ТЬК5 и вызывать ТЬК5опосредуемую активность.

Указанный флагеллин может происходить из штаммов сальмонеллы, представительным примером которой является §.йиЪ1ш (кодируется в ОеиВаик под номером доступа М84972). Указанным родственным флагеллину полипептидом может быть фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное М84972, которые связываются с ТЬК5 и вызывают ТЬК5-опосредуемую активность, такую как активация ΝΡ-κΒ. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина может быть получен путем рационально-обоснованной разработки на основании доменной структуры флагеллина и консервативной структуры, распознаваемой ТЬК5.

Указанный флагеллин может содержать по меньшей мере 10, 11, 12 или 13 из 13 консервативных аминокислот, показанных на фиг. 2 (положения 89, 90, 91, 95, 98, 101, 115, 422, 423, 426, 431, 436 и 452). Указанный флагеллин может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен по аминокислотам 1 174 и 418 505 из М84972. Фиг. 26 в заявке на патент США № 2009/0011982, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки, перечислены значения процента идентичности Ν-конца и С-конца флагеллина с известной ТЬК5-стимулирующей активностью и М84972. Флагеллином может быть основной компонент ресничек бактерий. Указанный флагеллин может состоять из трех доменов (фиг. 1). Домен 1 (И1) и домен 2 (И2) могут быть дискретными и могут образовываться, когда остатки на Ν-конце и С-конце объединяются с образованием шпилечной структуры. Ν-конец и С-конец, содержащие домены И1 и И2, могут быть консервативными, тогда как срединный гипервариабельный домен (И3) может обладать высокой степенью вариабельности. Исследования с применением рекомбинантного белка, содержащего И1 и И2 на Ν-конце, и И1 и И2 на С-конце, разделенные петлей ЕзсйепсЫа сой (ΝΏ1-2/ΕΟΗ/Οϋ2), показывают, что И1 и И2 могут обладать биологической активностью при соединении с элементом ЕСН. Такая химера, но не петля сама по себе, могут вызывать разрушение 1кВа, активацию ΝΡ-κΒ, а также выработку ΝΟ и Ш-8 в двух линиях эпителиальных клеток кишечника. Неконсервативный домен И3 может находиться на поверхности филамента реснички и может содержать основные антигенные эпитопы. Мощная провоспалительная активность флагеллина может быть свойственна высококонсервативным областям на Ν- и С-конце И1 и И2 (См. фиг. 1).

Флагеллин может вызывать активность ΝΡ-κΒ, связываясь с То11-подобным рецептором-5 (ТЬК5). ТЬК может распознавать консервативную структуру, которая специфична для флагеллина. Указанная консервативная структура может состоять из крупной группы остатков, которые в определенной степени допускают вариации в содержании аминокислот. В публикации §тйй е! а1., №й 1ттипо1. 4:1247-53 (2003), содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки, было выявлено 13 консервативных аминокислот во флагеллине, которые являются частью консервативной структуры, распознаваемой ТЬК5. 13 консервативных аминокислот флагеллина, которые могут быть важны для активности ТЬК5, показаны на фиг. 2. Было сделано множество мутантов флагеллина с делециями, которые сохраняли, по меньшей мере, некоторую стимулирующую активность в отношении ТЬК5. Указанный флагеллин может быть таким мутантом с делециями и может быть мутантом с делециями, раскрываемым в примерах настоящей заявки. Указанный флагеллин может содержать последовательность, транслируемую с последовательности под номером доступа И13689 в ОепБапк, с утратой аминокислот 185-306 или 444-492, последовательность, транслируемую с последовательности под номером доступа М84973 в ОепБапк, с утратой аминокислот 179-415, или их варианты.

Указанный флагеллин может содержать вставки транспозонов и изменения в вариабельном домене И3. Указанный домен И3 может быть заменен частично или полностью петлей или линкерным полипептидом, который дает возможность правильного сворачивания доменов И1 и И2, так чтобы указанный вариант стимулировал активность ТЬК.5. Варианты петлевых элементов можно найти в белке ΜιιΕΒ

- 8 026524

Е.соН, и они могут обладать последовательностью, раскрытой в патентной заявке РСТ/ϋδ 10/51646, поданной 6 октября 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Флагеллин, который был описан выше, также может содержать лидерную последовательность. Флагеллином, дополнительно содержащим лидерную последовательность, может быть СВЬВ5028.

3. Агент.

Настоящее изобретение также относится к агенту, содержащему терапевтически эффективное количество агониста ТЬК. Указанный агент может быть полипептидом. Также указанный агент может быть вектором. Указанный вектор может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую агонист ТЬК. Указанный вектор может обладать способностью к трансдукции клеток млекопитающих. Указанный вектор можно доставлять в клетку млекопитающих при помощи векторной системы на основе вируса или липосомы. Векторной системой на основе вируса может быть аденовирус или цитомегаловирус.

Указанным агентом может быть липосома, заключающая в себе вектор. Указанная липосома может обладать способностью к трансдукции клеток млекопитающих и к доставке вектора для экспрессии.

Указанным агентом может быть лекарственная форма, которая активирует ТЬК, тем самым презентируя опухолевые или инфицированные клетки иммунной системе хозяина, имитируя ситуацию массивного проникновения через стенку кишечника.

Указанный агент можно доставлять системно в растворе для введения, например, внутримышечно. Указанный агент может быть лекарственной формой, которая экспрессирует агонист ТЬК в форме наночастиц, которые могут переносить функциональный агонист к поверхности клетки млекопитающих. Указанный агент может быть фармацевтическим агентом, содержащим лекарственную форму, описанную выше, которую можно получить при помощи способов, хорошо известных в технике. Также указанный агент может содержать сопутствующий агент.

Вектор может содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую флагеллин. Указанный вектор может быть способен к экспрессии флагеллина с применением сильного промотора. Указанный вектор экспрессии может также содержать лидерную последовательность, клонируемую впереди указанного гена, кодирующего агонист ТЬК.

Указанной лекарственной формой может быть аденовирус, экспрессирующий агонист ТЬК, доставляемый системно в растворе для введения, например, внутримышечно; или агонист ТЬК, экспрессируемый в форме наночастиц, содержащих функциональный агонист ТЬК, такой как флагеллин, который можно получить из СВЬВ502, или на его поверхности. Указанную наночастицу можно создать на основе бактериофага Т7, или она может быть полностью сформирована с сохранением своей биологической активности. Лекарственная наноформа может обеспечивать дозозависимую, ΝΤ-кВ-чувствительную активацию репортера и может приводить к интернализации в клетку путем эндоцитоза в целях эффективного способа иммунизации (МоЫаи АР-А).

а. Введение.

Введение агентов с применением способа, описанного в настоящей заявке, может быть системным, пероральным, парентеральным, сублигвальным, чрескожным, ректальным, через слизистые оболочки, местным, путем ингаляции, буккальным введением или их комбинацией. Парентеральное введение включает, без ограничений, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное или внутрисуставное введение. Также введение может быть подкожным, внутривенным, в дыхательные пути или в опухоль. При ветеринарном применении указанный агент можно вводить в приемлемой лекарственной форме в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может легко определить режим дозирования и путь введения, который наиболее адекватен для конкретного животного. Указанные агенты можно вводить человеку, кошке, собаке, крупному животному или птице. Указанный агент можно вводить в качестве монотерапии, или одновременно, или поочередно с другими средствами лечения, которыми могут быть операция или удаление опухоли. В настоящей заявке термин одновременно или одновременный относится к тому, что агент и другой способ лечения применяют в пределах 48 ч, предпочтительно 24 ч, более предпочтительно 12 ч, еще более предпочтительно 6 ч и наиболее предпочтительно в пределах 3 ч или менее относительно друг друга. В настоящей заявке термин поочередно относится к введению указанного агента в моменты времени, отличные от моментов применения других способов лечения, и с определенной частотой в отношении повторного введения.

Указанный агент можно вводить в любой момент до применения другого способа лечения, включая приблизительно 120, 118, 116, 114, 112, 110, 108, 106, 104, 102, 100, 98, 96, 94, 92, 90, 88, 86, 84, 82, 80, 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1 ч, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6 мин, 5, 4 3 2 и 1 мин. Указанный агент можно вводить в любой момент до применения второго способа лечения с применением агента, включая приблизительно 120, 118, 116, 114, 112, 110, 108, 106, 104, 102, 100, 98, 96, 94, 92, 90, 88, 86, 84 ч, 82, 80, 78, 76, 74 ч, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1 ч, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 и 1 мин.

Указанный агент можно вводить в любой момент после применения другого способа лечения,

- 9 026524 включая приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 мин, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118 и 120 ч. Указанный агент можно вводить в любой момент после применения второго способа лечения с применением агента, включая приблизительно 120, 118, 116, 114, 112, 110, 108, 106, 104, 102, 100, 98, 96, 94, 92, 90, 88, 86, 84, 82, 80, 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1 ч, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 и 1 мин.

б. Лекарственная форма.

Способ может включать введение агента. Агенты, предложенные в настоящей заявке, могут быть в форме таблеток или пастилок, созданных обычным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные вспомогательные вещества, которыми могут быть связующие вещества, наполнители, смягчающие компоненты, разрыхлители, смачивающие агенты. Связующие агенты включают, без ограничений, сироп, камедь, желатин, сорбитол, трагакантовую камедь, слизь крахмала и поливинилпирролидон. Наполнителем может быть лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция и сорбитол. Смягчающие компоненты включают, без ограничений, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния. Разрыхлителем может быть картофельный крахмал и крахмал натрия гликолят. Смачивающим агентом может быть натрия лаурилсульфат. Таблетки могут быть покрыты оболочкой согласно способам, хорошо известным в технике.

Агенты, предложенные в настоящей заявке, также могут быть представлены в жидких лекарственных формах, такими как водные или жировые суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Также указанные агенты могут входить в состав сухого продукта для восстановления с применением воды или другой подходящей основы перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать добавки, такие как суспендирующие компоненты, эмульгаторы, неводные основы и консерванты. Суспендирующим агентом может быть сироп сорбитола, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры. Эмульгатором может быть лецитин, сорбитан моноолеат и камедь. Неводными основами могут быть пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консервантами могут быть метил- или пропил-р-гидроксибензоат и сорбиновая кислота.

Агенты, предложенные в настоящей заявке, могут входить в состав суппозиториев, которые могут содержать основы для суппозиториев, такие как масло какао или глицериды. Также агенты, предложенные в настоящей заявке, могут преобразовываться в лекарственную форму для ингаляций, такую как раствор, суспензия или эмульсия, которые можно вводить в форме сухого порошка или в форме аэрозоля при помощи газа-вытеснителя, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Агенты, предложенные в настоящей заявке, могут входить в состав лекарственных форм для чрескожного введения, содержащих водные или неводные основы, такие как кремы, мази, лосьоны, пасты, медицинские пластыри или мембраны.

Агенты, предложенные в настоящей заявке, могут входить в состав лекарственных форм для парентерального введения, такого как инъекция, внутриопухолевая инъекция или непрерывная инфузия. Лекарственными формами для инъекций могут быть суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной основе, и могут содержать агенты лекарственной формы, включая, без ограничений, суспендирующие компоненты, стабилизаторы и диспергирующие агенты. Также указанные агенты могут быть предложены в форме порошка для восстановления при помощи подходящей основы, включая без ограничений стерильную апирогенную воду.

Также агенты, предложенные в настоящей заявке, могут входить в состав лекарственных форм - депо, которые можно вводить путем имплантации или путем внутримышечной инъекции. Указанные агенты могут входить в состав соответствующих полимерных или гидрофобных материалов (в форме эмульсии, например, в приемлемом масле), ионообменных материалов или умеренно растворимых производных (например, умеренно растворимых солей).

в. Дозировка.

Способ может включать введение терапевтически эффективного количества агента пациенту, нуждающемуся в этом. Терапевтически эффективное количество, которое требуется для применения при терапии, варьирует в зависимости от патологического состояния, которое лечат, периода времени, за который желательно активировать ТЬК, и/или возраста/состояния пациента. Однако обычно дозы, применяемые для лечения взрослых людей, попадают в диапазон от 0,001 до приблизительно 200 мг/кг в день. Доза может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/кг в день. В целях удобства желаемую дозу можно вводить как однократную дозу или как многократные дозы, вводимые с соответствующими интервалами, например как две, три, четыре или более частей доз в день. Может быть желательно или необходимо введение многократных доз. Указанная дозировка может быть любой, например, приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275,

- 10 026524

300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 или 1 мг/кг.

г. Монотерапия.

Указанный агент можно вводить в качестве монотерапии, при которой указанный агент не применяют вместе с другими средствами противораковой терапии, такими как химиотерапия, лучевая терапия, другое биологическое средство терапии или другие комбинированные типы терапии; при условии, что термин монотерапия может включать введение агента вместе с хирургическим лечением. Указанный агент можно вводить в комбинации с операцией, которая может представлять собой удаление опухоли. Указанный агент можно вводить перед операцией, одновременно с ней или после операции. Указанный агент можно вводить во время операции.

4. Способ лечения рака.

В настоящей заявке предложен способ лечения рака, который может присутствовать в ткани, которая экспрессирует ТЬК, такой как ТЬК5, осуществляемый путем введения указанного агента млекопитающему, нуждающемуся в этом. Указанный рак может быть опухолью или метастазом рака. Также указанный рак может присутствовать в печени, мочевом пузыре, легких или ткани кишечника, а также может происходить из других типов тканей, таких как ободочная кишка, молочная или предстательная железа. Также указанный рак может быть меланомой или злокачественным новообразованием в системе крови, которым может быть лимфома. Также указанный рак может быть любым типом рака, который метастазировал в экспрессирующую ТЬК ткань, такую как печень, легкие, мочевой пузырь, кишечник или другую экспрессирующую ТЬК ткань. Указанный рак может быть ТЬК-отрицательным раком и, таким образом, возможно не экспрессирует То11-подобный рецептор. Указанный рак может не демонстрировать ни эндогенной, ни экзогенной экспрессии То11-подобного рецептора. Указанный способ может включать этап отсутствия доставки То11-подобного рецептора в указанный рак, который может не включать экзогенной или эндогенной доставки То11-подобного рецептора. Указанный рак может не демонстрировать экспрессии каких-либо То11-подобных рецепторов или всех То11-подобных рецепторов.

а. То11-подобный рецептор.

То11-подобный рецептор (ТЬК) может распознавать молекулы, которые являются консервативными молекулярными продуктами, производными патогенов, включая грамположительные, грамотрицательные бактерии, грибки и вирусы, но отличаются от молекул хозяина, и в совокупности их называют патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РАМР). Также ТЬК может распознавать эндогенные молекулы, выделяемые из поврежденных или умирающих клеток, которые в совокупности называют ассоциированными с повреждением молекулярными паттернами (ΌΑΜΡ). РАМР или ΌΑΜΡ могут быть агонистом ТЬК, как будет описано ниже. ТЬК может быть фрагментом, вариантом, аналогом, гомологом или производным, которые рекрутируют адаптерные молекулы в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Указанный ТЬК может происходить из организма человека или других видов млекопитающих, таких как макака-резус, мышь или крыса. Указанный ТЬК может быть по меньшей мере на 30-99% идентичен ТЬК, который рекрутирует адаптерные молекулы в цитоплазме клеток с целью распространения сигнала.

Указанный ТЬК может быть одним из десяти-пятнадцати типов ТЬК, которые, по оценкам, существуют у большинства видов млекопитающих. Указанный ТЬК может быть одним 13 ТЬК (которые называют просто ТЬК1-ТЬК13), которые были обнаружены как у человека, так и у мыши, или может быть эквивалентной формой, которая была обнаружена у других видов млекопитающих. Указанный ТЬК может быть одним из 11 членов (ТЬК1-ТЬК11), которые были обнаружены у человека.

Указанный ТЬК может в норме экспрессироваться разными типами иммунных клеток и может быть расположен на поверхности клеток или в цитоплазме клеток. Указанный ТЬК может в норме экспрессироваться на раковых клетках. Указанный ТЬК может в норме экспрессироваться нормальными клетками эпителия в пищеварительной системе, нормальными креатиноцитами в коже, клетками эпителия альвеол и бронхов, и клетками эпителия женской половой системы. Указанные клетки, выстилающие органы, могут быть первой линией защиты от инвазии микроорганизмов, и ТЬК, в норме экспрессируемые в клетках эпителия, могут играть важнейшую роль в регуляции пролиферации и апоптоза.

Указанный ТЬК может не экспрессироваться на раковых клетках. Указанные ТЬК-отрицательные раковые клетки могут не экспрессировать никакой мРНК ТЬК, могут не экспрессировать белков ТЬК или могут не экспрессировать функциональных белков ТЬК. Указанный белок ТЬК может не функционировать вследствие сниженной способности к связыванию с лигандом ТЬК или сниженной способности к передаче последующего сигнала, запускаемого при связывании лиганда. В указанном ТЬКотрицательном раке также может быть сниженный уровень мРНК, белка ТЬК или функции ТЬК. Снижение может быть на 100%, или более чем на 99,9, 99, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55 или 50% по сравнению с нормальной клеткой из той ткани, из которой происходит указанный рак, или по сравнению с другим типом клеток, которые, как известно, экспрессируют ТЬК. ТЬК-экспрессирующей клеткой может быть нормальная клетка или клетка опухоли, такая как линия клеток опухоли или ксенотрансплантата опухоли.

ТЬК, в норме экспрессируемый на клетках опухоли, может оказывать отрицательное действие на

- 11 026524 каскад ΝΡ-κΒ и выработку антиапоптотических белков, которые вносят вклад в канцерогенез и пролиферацию раковых клеток.

Известно четыре адаптерных молекулы, которые участвуют в передаче сигнала. Указанные белки называют миелоидным фактором дифференцировки 88 (МуЭ88). Игар (также называемый Ма1). ТпГ и Тгат. Указанные адаптеры активируют другие молекулы в клетке. включая определенные протеинкиназы (ΣΚΆΚΙ. ΙΚΆΚ4. ΤΒΚ1 и ΙΚΚί). которые усиливают сигнал и в конечном счете приводят к индукции или супрессии генов. регулирующих воспалительную реакцию. Сигнальные пути ТЬК во время распознавания патогена могут вызывать иммунные реакции через внеклеточные и внутриклеточные пути. опосредуемые МуЭ88. ядерным фактором энхансера легких цепей κ-активированных В-клеток (ΝΡ-κΒ) и митоген-ассоциированной протеинкиназой (ΜΑΡΚ). В общем при передачи сигнала с ТЬК активируются тысячи генов. и в совокупности. ТЬК представляет собой один из наиболее плейотропных. при этом жестко регулируемых входов для модуляции генов.

ТЬК вместе с рецепторами интерлейкина 1 образуют суперсемейство рецепторов. которое называют суперсемейством рецепторов интерлейкин-1/То11-подобных рецепторов. Все члены указанного семейства обладают общим так называемым доменом Т1К (рецептор То11-1Ь-1). Может существовать три подгруппы Т1К. Белки с доменами Т1К из подгруппы 1 представляют собой рецепторы для интерлейкинов. которые вырабатываются макрофагами. моноцитами и дендритными клетками. и все они обладают внеклеточными доменами иммуноглобулина (1д). Белки с доменами Т1К из подгруппы II представляют собой классические ТЬК и связываются прямо или непрямо с молекулами микробного происхождения. Третья подгруппа белков. содержащих домены Т1К (III) включает адаптерные белки. которые локализованы исключительно в цитозоле и опосредуют передачу сигнала от белков подгруппы 1 и 2. Указанный ТЬК может быть фрагментом. вариантом. аналогом. гомологом или производным. которые сохраняют либо домен ТГК подгруппы I. либо домен ТГК подгруппы II. либо ТГК подгруппы III.

Указанный ТЬК может функционировать как димер. Например. хотя большинство ТЬК проявляют свою функцию в форме гомодимеров. ТЬК2 образует гетеродимер с ТЬК1 или ТЬКб. причем каждый димер обладает одинаковой лигандной специфичностью. Также лигандная специфичность указанного ТЬК может зависеть от сопутствующих рецепторов. как в случае распознавания ЬР§ рецептором ТЬК4. для которого требуется ΜΌ-2. Известно. что СЭ 14 и ЬР§-связывающий белок (ЬВР) облегчают представление ЬР8 для ΜΌ-2.

(1) ТЬК1.

ТЬК может представлять собой ТЬК1. который распознает РАМР со специфичностью к грамположительным бактериям. Также ТЬК1 был обозначен как СЭ281.

(2) ТЬК5.

ТЬК может представлять собой То11-подобный рецептор 5. Белок. кодируемый ТЬК5. возможно играет фундаментальную роль в распознавании патогена и активации врожденного иммунитета. ТЬК5 может распознавать РАМР. которые экспрессируются на инфекционных агентах. и опосредует выработку цитокинов. необходимых для развития эффективного иммунитета. ТЬК5 может распознавать бактериальный флагеллин - основной компонент ресничек бактерий и фактор вирулентности. Активация ТЬК5 может приводить к мобилизации ядерного фактора ΝΡ-κΒ и стимулировать выработку фактора некроза опухоли а.

(3) Тип рака.

Указанным раком может быть первичный рак или метастаз рака (метастатический рак). Первичным раком может быть область раковых клеток в исходном участке. который становится клинически определяемым. а может быть первичной опухолью. В отличие от первичного рака метастаз рака может быть распространением заболевания из одного органа или части в другой несмежный орган или часть. Указанный метастаз рака быть вызван раковыми клетками. которые приобретают способность к проникновению и инфильтрации окружающих нормальных тканей в локальной области и образуют новую опухоль. которая может быть локальным метастазом.

Также указанный метастаз рака может быть вызван раковой клеткой. которая приобретает способность к проникновению через стенки лимфатических и/или кровеносных сосудов. после чего указанная раковая клетка способна циркулировать по кровеносному руслу (становясь циркулирующей раковой клеткой) и попадать в другие участки и ткани организма. Указанный метастаз рака может быть следствием такого процесса. как лимфатическое или гематогенное распространение. Также указанный метастаз рака может быть вызван раковой клеткой. которая перешла в состояние покоя в другом участке. повторно проникла через стенку сосудов. продолжила размножаться и в итоге образовала другую клинически определяемую опухоль. Указанным метастазом рака может быть такая новая опухоль. которая может быть метастазирующей (или вторичной) опухолью.

Указанный метастаз рака может быть вызван клетками опухоли. которые метатстазировали. которые могут быть вторичной опухолью или метастазом опухоли. Указанные клетки метастаза опухоли могут быть аналогичны тем. которые находятся в исходной опухоли. В качестве примера. если рак молочной железы или ободочной кишки метастазирует в печень. вторичная опухоль. хотя она и присутствует в

- 12 026524 печени, образована аномальными клетками молочной железы или ободочной кишки, а не аномальными клетками печени. Указанная опухоль в печени может, таким образом, быть метастазом рака молочной железы или ободочной кишки, а не рака печени. Указанный метастаз рака может происходить из любой ткани. Указанный метастаз рака может происходить из меланомы, ободочной кишки, молочной или предстательной железы и, таким образом, может быть образован клетками, которые исходно возникли в коже, ободочной кишке, молочной или предстательной железе соответственно. Указанный метастаз рака также может быть злокачественным новообразованием системы крови, которым может быть лимфома. Указанный метастаз рака может прорастать в ткань, такую как ткань печени, легких, мочевого пузыря или кишечника. Ткань, в которую проросла опухоль, может экспрессировать ТЬК, тогда как указанный метастаз рака может экспрессировать, а может и не экспрессировать ТЬК.

б. Комбинация.

Способ также может включать совместное введение агониста ТЬК с противораковым средством. Указанным противораковым средством может быть лиганд РА8, агонистичное РА8 антитело, ТКАГО или агонистичное ТКАГО антитело. Указанный агонист ТЬК5 можно применять для сенсибилизации рака к противораковому средству. Также указанный способ может включать другие средства лечения рака, включая иммуностимуляторы, цитокины или химиотерапию. Указанным иммуностимулятором может быть гормон роста, пролактин или витамин Ό.

5. Способ сокращения рецидивов рака.

В настоящей заявке также предложен способ сокращения рецидивов рака, включающий введение агониста ТЬК5 млекопитающему, нуждающемуся в этом. Указанный рак мог присутствовать в ткани, которая экспрессировала, либо не экспрессировала ТЬК, такой как ТЬК5. Указанный рак, ткань, ТЬК, млекопитающее и агент могут быть такими же, как были описаны выше. Также указанный способ может предупреждать развитие рецидива рака. Указанный рак может быть онкологическим заболеванием.

Указанным раком может быть дремлющая опухоль, которая может развиваться из метастаза рака. Дремлющая опухоль может также оставаться после удаления опухоли. Указанным рецидивом рака может быть повторный рост опухоли, метастаз в легкие или метастаз в печень.

6. Млекопитающее.

У млекопитающего может быть полностью функциональная иммунная система, и иммунитет может быть не нарушен. Также у млекопитающего может быть уровень иммунитета, который эквивалентен уровню, достаточному для того, чтобы млекопитающее могло пройти первый или второй курс химиотерапии. У млекопитающего может быть снижение количества лейкоцитов, что может быть вызвано химиотерапией. Снижение количества лейкоцитов может быть вызвано утратой здоровых клеток во время химиотерапии. Снижение количества может быть ожидаемым побочным эффектом химиотерапевтического препарата. Указанное снижение количества лейкоцитов может быть тяжелой иммуносупрессией, вызванной химиотерапией. Указанное снижение количества лейкоцитов может негативно сказываться на противоопухолевом действии указанного агента. Указанное снижение количества лейкоцитов может проходить через 7-14 дней после проведения химиотерапии.

У млекопитающего количество лейкоцитов может быть в пределах нормального диапазона. Также у указанного млекопитающего может быть такое количество лейкоцитов, которое указывает на легкую иммуносупрессию. Указанное млекопитающее, возможно, не сможет подвергаться химиотерапии в течение 7-14 дней, по меньшей мере в течение 14 дней. Также у указанного млекопитающего может быть количество лейкоцитов по меньшей мере 3000 или 3500 клеток/мл цельной крови; количество гранулоцитов по меньшей мере 1800 или 2100 клеток/мл цельной крови; уровень альбумина по меньшей мере 3,0 или 3,5 г/100 мл цельной крови. Количество лейкоцитов, количество гранулоцитов или уровень альбумина также могут попадать в диапазон ± 5, 10, 20, 30, 40 или 50% указанных уровней.

7. Способ защиты печени.

Как обсуждалось выше, противораковые средства, которые запускают апоптоз через сигнальные пути рецепторов смерти РА8, ТКАГО и ТИРа (ФНО-а), такие как лиганды смерти, могут вызывать тяжелую гепатотоксичность. Таким образом, применение молекул, таких как РА8, ТКАГО и ТОТа, было ограничено, несмотря на эффективность данных молекул в направленном воздействии на раковые клетки. Соответственно, в настоящей заявке также предложен способ защиты ткани печени в организме млекопитающего от эффектов гепатотоксичности. Печень можно защищать путем введения указанного агента млекопитающему. Агонистом передачи сигнала через рецепторы смерти может быть РА8, ТКАГО или ТОТа. Лиганд смерти может обладать гепатотоксичностью. РА8, ТКАГО или ТОТа могут применяться в качестве противоракового агента.

Также гепатотоксичностью может обладать инфекция, вызванная сальмонеллой, например 8а1топе11а (урЫтигшт. Также указанный агент можно применять для защиты от гепатотоксичности, которая может быть обусловлена РА8. Указанной токсичностью также может обладать лиганд РА8, РА8агонистичное антитело, ТОТа, ацетаминофен, алкоголь, вирусная инфекция печени или химиотерапевтический агент.

Пример 1: агонист ТЬК5 защищает печень от гепатотоксичности СΒ^Β502, который представляет

- 13 026524 собой фармакологически оптимизированный агонист ТЬК5, является мощным радиопротектором, поскольку, по меньшей мере частично, подавляет апоптоз в радиочувствительных тканях.

Было проведено исследование СВЬВ502 как средства защиты печени от Ра8-опосредуемого апоптоза. Следующие примеры демонстрируют, что при стимуляции, осуществляемой СВБВ502, путь ТЬК5 активен в гепатоцитах печени мышей и человека, что ведет к ΝΡ-кВ-зависимой индукции генов, кодирующих противоапоптотические белки. Предварительное введение мышам СВБВ502 защищало их от летальных доз ΡΑδ-агонистичного антитела, уменьшая вызванное Рак повышение уровня ферментов печени в крови, активность каспаз в экстрактах печени и сохраняя целостность ткани печени. СВЬВ502 не защищал опухоли в моделях сингенной меланомы и карциномы ободочной кишки у мышей. Указанные результаты подтверждают возможность применения агонистов Рак для лечения рака при защите, обеспечиваемой агонистом ТЬК5, таким как СВЬВ502.

В разных органах сравнивали реакцию ΝΡ-кВ после введения агониста ТЬК5 - СВЬВ502 и агониста ΊΈΚ4 - ЬР8, другого известного активатора ΝΡ-кВ. Было показано, что СВЬВ502 вызывает быструю прямую активацию ΝΡ-кВ в гепатоцитах, тогда как активация ΝΡ-кВ, обеспечиваемая ЬР8, в гепатоцитах опосредовалась другими типами клеток. Приведенные ниже данные также демонстрируют, что предварительное введение СВЬВ502 может уменьшать Рак-опосредуемую гепатотоксичность во время противораковой терапии у мышей. Способ, описанный ниже, основан на повышении резистентности нормальных тканей к повреждающим побочным эффектам посредством активации сигнальных путей ΝΡ-кВ агонистом То11-подобного рецептора 5 (ТЬК-5) СВЬВ502, полученного из флагеллина 8а1топе11а ГурЫтигшт.

1. Определение активации ΝΡ-к ίη νί\Ό в ответ на агонисты ТЬК4 и ТЬК5.

Реакцию ΝΡ-кВ изучали в разных органах мышей в ответ на агонист ТЬК5 СВЬВ502 и сравнивали ее с реакцией на бактериальный ЬР8, действующий через ТЬК4. Применяли модель на основе мышей с ΝΡ-кВ-зависимой люциферазой - репортером Хеподеп, у которых трансген люциферазы экспрессируется под контролем ΝΡ-кВ-зависимого природного промотора гена 1кВа (УНапд Ν., е1 а1., 2005). При введении ΝΡ-кВ-активирующих агентов активность люциферазы в клетках и тканях, которые отвечают на данный агент, увеличивалась. При помощи неинвазивной системы визуализации Хеподеп и анализа по генурепортеру люциферазы была выявлена сильная активация ΝΡ-кВ в печени мышей через 2 ч после п/к инъекции СВЬВ502 (фиг. 7А). Количественный анализ активации ΝΡ-кВ в разных органах выявил, что по сравнению с ЬР8 СВЬВ502 вызывал гораздо более выраженную активацию ΝΡ-кВ в печени, такой же высокий уровень активации ΝΡ-кВ в кишечнике, тогда как в селезенке, костном мозге, почках и легких активность ΝΡ-кВ была ниже (фиг. 7В). Динамика ΝΡ-кВ-индуцированной активности репортералюциферазы была сходной для обоих агонистов ЬР8, и пик профиля активации приходился приблизительно на два часа после инъекции, к моменту времени шесть часов уровень снижался, а через 24 ч после инъекции он эффективно не определялся (фиг. 10).

Иммуногистохимическое окрашивание проб печени мыши на транслокацию р65 в ядро выявило, что СВЬВ502 прямо активировал ΝΡ-кВ в гепатоцитах уже через 20 мин после инъекции, а клетки Купффера и клетки эндотелия реакции не демонстрировали (фиг. 7С). Через 1 ч после инъекции СВЬВ502 все клетки печени, включая клетки Купффера и клетки эндотелия, демонстрировали накопление р65 в ядре, что указывает на перекрывание первичных и вторичных эффектов с последующей активацией ΝΡкВ по паракринным механизмам. В отличие от СВЬВ502 ЬРЗ-активируемая транслокация ΝΡ-кВ в ядро в гепатоцитах возникала значительно позже. Активация ΝΡ-кВ наблюдалась сначала в клетках Купффера, а затем вовлекались гепатоциты, приблизительно через 1 ч после введения ЬР8.

Первичные культуры гепатоцитов (мышей и человека), обработанные СВЬВ502, но не ЬР8, демонстрировали транслокацию ΝΡ-кВ в ядра (фиг. 7Ό, Е). СВЬВ502-опосредуемую активацию ΝΡ-кВ удалось подтвердить ΝΡ-кВ-зависимой экспрессией люциферазы в культуре гепатоцитов мышей, тогда как ЬР8 не вызывает активации ΝΡ-кВ в данных клетках (фиг. 11). Малый уровень активации ΝΡ-кВ, обнаруживаемый в обработанных ЬР8 гепатоцитах, вероятнее всего был связан с загрязнением первичной культуры гепатоцитов клетками стромы печени. Эти результаты показывают, что гепатоциты экспрессируют ТЬК5, но не ТЬК4, что позволяет СВЬВ502 напрямую активировать ΝΡ-кВ в гепатоцитах, тогда как ЬР8 сначала активирует другие типы клеток (иммунные и/или клетки стромы), и лишь позже и косвенно активирует гепатоциты, как вторичное явление.

2. Обеспечиваемая СВЬВ502 защита от Ρак-опосредуемой гепатотоксичности.

Как было продемонстрировано, анти-ΡΑδ антитела могут вызывать дозозависимую гепатотоксичность и быстро приводить к гибели мышей вследствие индукции апоптоза, некроза ткани печени и кровоизлияния (Одака^ага ί. е1 а1., ЫаШге 1993, №кЫтига е1 а1., 1997). Таким образом, активация ΝΡ-кВ в гепатоцитах, вызванная агонистом ТЬК5 СВЬВ502, может защищать печень от опосредуемого Ρак апоптоза. У мышей ΝΙΗ-δ^ίκκ 4 мкг анти-Ρак антител (клон Ло2). вводимых в/б, вызывали массированный апоптоз, некроз и кровоизлияние в печени (фиг. 8В, С и Ό), что приводило к гибели мышей в первые 1-2 дня после инъекции антител (фиг. 8А). Патоморфологическое исследование мышей, получавших

- 14 026524

СВБВ502, в динамике в сравнении с интактными контрольными мышами показало, что в их печени имела место слабая вакуолизация гепатоцитов (фиг. 12). Исследование мышей, получавших сублетальную дозу анти-Рак антител (3 мкг/ мышь), в динамике выявило глубокий апоптоз гепатоцитов вокруг портальных сосудов, причем клетки, которые сохранились лучше, прилежали к терминальным (центральным венам), и указанный апоптоз был наиболее выражен через 5 ч и уменьшался со временем (12 и 24 ч после инъекции). В печени мышей, получавших СВЬВ502 и анти-Рак антитела, указанные изменения были минимальными, и гепатоциты выглядели почти как нормальные - были видны только легкая вакуолизация и одиночные апоптотические клетки.

Мыши, получавшие СВЬВ502, демонстрировали значительно меньшее повреждение печени, которое определялось как более хорошая общая выживаемость после инъекций - приблизительно 80% мышей ΝΙΗ-δ^ίκκ выживали, когда получали СВЬВ502 за 30 мин до введения анти-Рак антител (фиг. 8А). Все мыши выживали, когда СВЬВ502 им вводили за 2 ч до введения антител. Затем уровень защиты снижался к введению СВЬВ502 за 6 ч до введения антител.

Два и три мкг анти-Рак антител вызывали у мышей ΝΙΗ-δ^ίκκ только временную гепатотоксичность, активацию каспазы-3/7 в печени и секрецию аланинаминотрансферазы (АЛТ) в кровь (фиг. 8Е, Р). Обе пробы продемонстрировали значительное снижение повреждения печени, вызываемого введением анти-Рак антител, когда мышам предварительно вводили СВЬВ502. Интересно, что мыши Ва1Ь/с и С57В1/6, по-видимому, менее чувствительны к анти-Рак антителам, чем мыши ΝΙΗ-ЗЮкк. Четыре мкг анти-Рак антител - летальная доза для мышей ΝΙΗ-ЗЮкк - вызывает лишь временную активацию каспазы-3/7 у мышей ВАЬВ/с и С57В1/6, которую успешно удается предупредить при введении СВЬВ502 за 30 мин до введения антитела (фиг. 13).

Указанные данные подтверждают гипотезу о том, что ТЬК5-опосредуемая активация ΝΕ-кВ в гепатоцитах может быть индикатором и мерой повышенной резистентности к Рак-опосредуемой токсичности.

3. Подавление проапоптотического действия и индукция антиапоптотических факторов в печени при помощи СВЬВ502.

Каспазы-3 и -7 являются нижестоящими мишенями как внутренних (митохондриальных), так и внешних (каспазы) Рак-опосредуемых сигнальных путей апоптоза. При активации рецептора первая каспаза-8 фосфорилируется и расщепляется, что приводит к активации митохондриального апоптотического механизма, действующего через расщепление проапоптотического белка ВЮ и выделение цитохрома (Ьои с1 а1., 1998). Следовательно, мы исследовали, подавляет ли СВЬВ502 данный механизм. Вестернблоттинг белковых экстрактов печени на каспазу-8 и В16 продемонстрировал гораздо менее выраженное расщепление указанных белков у мышей, получавших комбинацию СВЬВ502 и анти-Рак антител, чем у мышей после отдельного введения только анти-Рак антител (фиг. 9А, В). Постепенно активация каспазы8 была снижена до фонового уровня, что было показано при помощи анализа с флуорогенным субстратом (фиг. 8Р).

Тот факт, что защита мышей от Рак-опосредуемой гепатотоксичности, обеспечиваемая СВЬВ502, увеличивается и достигает максимума через 30 мин - 2 ч, указывает на существование явлений предварительной обработки в гепатоцитах. Среди разных цитокинов и антиапоптотических факторов в печени была показана положительная регуляция двух антиапоптотических членов семейства Ьс12 - Ьс12А1 В и Ьс12АШ (СЬао аиб Когктеуег, 1998, Апка\\ч с1 а1., 2006) на основании гибридизации на матрице РНК через 30 мин и 2 ч после введения СВЬВ502, и она была подтверждена методом ПЦР-РВ (фиг. 9С). Также СВЬВ502 быстро приводил к экспрессии РНК другого антиапоптотического белка - белка немедленно раннего ответа 1ЕК-3 (фиг. 9С, ΙΕΧ-1 - другое название), который, как было показано, подавляет выработку активных форм кислорода и митохондриальный апоптотический путь (ЗЬеи е1 а1., 2009). Анализ проб печени методом ПЦР-РВ выявил индукцию экспрессии РНК 1ЕК-3 под действием СВЬВ502 уже через 30 мин после введения со значительным повышением через 2 ч. Было показано, что в печени мышей, получавших СВБВ502, положительной регуляции подвергались несколько белков пути МАРК. Было продемонстрировано, что активация пути МАРК в опухолях опосредует резистентность указанных клеток к апоптозу через рецептор Рак. Положительная регуляция экспрессии генов 1ии, 1ии-В и Рок прямо коррелирует с выживанием мышей после инъекций анти-Рак антител после предварительного введения СВБВ502, что указывает на их возможную роль в СВЬВ502-опосредуемой защите от гепатотоксичности, вызываемой Рак.

4. Влияние на Рак-опосредуемую противоопухолевую активность.

ЬРЗ не является хорошим кандидатом для клинического применения, поскольку он вызывает сильное воспаление во многих органах и может обладать прямой цитотоксичностью, опосредуемой РАОП/каспаза-8-апоптотическим путем (КЕР). В свою очередь, СВБВ502 прошел проверку у мышей, высших приматов и здоровых добровольцев-людей, и было показано, что он лишь слегка индуцирует краткосрочное воспаление. При оценке соединений для защиты тканей всегда существует возможность того, что снижая токсические эффекты, указанное соединение может также повышать резистентность опухоли и ставить под угрозу эффективность противоопухолевой терапии. Противоопухолевое действие ίη У1уо комбинации СВБВ502 и анти-Рак антител проверяли в модели на мышах с карциномой ободочной

- 15 026524 кишки СТ-26, которая росла подкожно, и экспериментальными метастазами в печени. Указанную модель опухоли применяли в недавно опубликованном исследовании, в котором применяли РакЬэкспрессирующую полностью ослабленную бактерию 8.1урЫтшшт, для доставки РакЬ к очаговым опухолям и для индукции противоопухолевого действия Рак (ЬоеШег с1 а1., 2008). Клетки опухоли СТ-26 и лимфомы А20 не экспрессировали ТЬР5, что было определено методом ПЦР-РВ и анализа ΝΡ-κΒзависимого репортера люциферазы (фиг. 14). Здесь мышам с опухолью вводили одни анти-Рак антитела или их комбинацию с рекомбинантным СВЬВ502, вводили два раза за 24 ч и за 1 ч до введения анти-Рак антител (4 мкг/мышь, фиг. 9Ό). Объемы опухолей, растущих подкожно, у мышей, подвергшихся лечению, сравнивали с объемом опухолей у интактных мышей. Было показано, что опухоли СТ-26 скорее резистентны к токсическим, но не к летальным дозам анти-Рак антител (фиг. 9Ό). Предварительное введение СВБВ502 слегка сенсибилизировало опухоли к анти-Рак антителам, что отражает ответ опухоли в виде подавления роста. Рак-опосредуемое противоопухолевое действие проверяли в экспериментальной модели метастазов в печени, вызванных внутриселезеночной инъекцией экспрессирующих люциферазу клеток опухоли СТ-26 с последующей спленэктомией. Рост опухоли в печени оценивали с применением визуализации люциферазы Хеподеп каждые 4-6 дней после лечения. При каждой процедуре визуализации подсчитывали число оставшихся мышей без опухоли (фиг. 9Е). Результаты продемонстрировали отсрочку появления и роста опухоли в печени (фиг. 90) при обоих вариантах лечения - одни только анти-Рак антитела или предварительное введение СВЬВ502. повышенная чувствительность ТБР5отрицательных опухолей СТ-26 к комбинированному лечению анти-Рак и СВЬВ502 указывает на активацию противоопухолевого иммунного ответа против опухолей СТ-26. Действительно, иммуногистохимический анализ проб печени с опухолями СТ-26, отобранными через 24 ч после введения антиРак/СВЬВ502, выявил скопление нейтрофилов внутри и снаружи узлов опухоли (фиг. 9Р). Таким образом, СВЬВ502 не защищает опухоли от токсичности, опосредуемой анти-Рак антителами и даже может слегка повышать Рак-опосредуемое противоопухолевое действие в отношении опухолей СТ-26 токсичности может позволить повышение количества агониста Рак и достижения полной профилактики метастазов в печени, а также достижения терапевтического действия в отношении опухолей, растущих п/к.

Материалы и методы.

Мыши.

Самок мышей №Н-8\\зкк приобретали у компании Νί'Ί (Фредерик, Мэриленд), самок мышей ВАЬВ/е и С57В1/6 приобретали у компании 'Тасккоп ЬаЬотаФгу (Бар Харбор, Мэн). Всех мышей в экспериментах применяли в возрасте 10-14 недель. Мыши Ва1Ь/С-Тд(1КВа-1ис)Хеп с ΝΤ-кВ-индуцибельным геном-репортером исходно приобретали у компании Хеподеп (Аламида, Калифорния) и скрещивали со своей домашней колонией.

Реагенты.

СВЬВ502 - производное бактериального флагеллина - получали в С1еуе1аиб ВюЬаЬк, 1пс. Бактериальный липополисахарид (ЬР§) из ЕксЬебсЫа сой 055:В5 приобретали у компании §1дша. Очищенные агонистичные антимышиные антитела хомячка против Рак, клон 1о2, приобретали у компании ВО Вю каепсек.

Анализ активации NΡ-κΒ ш У1уо с применением модели мышей с репортером.

Мышам с репортером ВАЬВ/с-Тд(1КВа-1ис)Хеп ИЫкЬ п/к инъекции СВЬВ502 (0,2 мг/кг). Индукцию NΡ-κΒ под действием СВЬВ502 определяли при помощи неинвазивной ш У1уо визуализации через 2 ч после введения препарата (фиг. 1А). Мышам проводили инъекцию люциферина (3 мг/100 мкл, в/б Рготеда), сразу же повергали анестезии с использованием изофлуорана и получали изображения при помощи системы визуализации Хеподеп ΐνΐδ - 100 серий. Для количественной оценки результатов через 2, 6 и 24 ч после инъекций отбирали пробы печени, легких, почек, селезенки, сердца и кишечника мышей с ΝΕ-кВ-репортером, подкожно получивших 100 мкл ФСБ, СВЬВ502 (0,2 мг/кг) или ЬР§ (1 мг/кг) (фиг. 7В, 10). Пробы ткани покрывали лизирующим буфером, содержащим коктейль ингибиторов протеиназ (в соответствии с инструкциями производителя, Са1Ьюсйет) чтобы на 1 мл лизирующего буфера приходилось 100 мг ткани. Далее проводили гомогенизацию и центрифугирование при 14000 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Активность люциферазы измеряли в пробах объемом 20 мкл непосредственно после добавления 30 мкл реагента люциферина (Впд1и-01о Рисйетаке Аккау 8ук!ет, Рготеда). Активность люциферазы нормировали на 1 г белкового экстракта.

Кратность индукции люциферазы рассчитывали как отношение между средним количеством единиц люциферазы в печени мышей, получивших лиганд ТЬР, и в печени контрольных мышей, получивших ФСБ.

Иммуногистохимическое окрашивание на транслокацию р65.

Локализацию р65 определяли в печени, выделенной у мышей МИ-Здакк, получивших п/к либо СВЬВ502 (0,04 мг/кг), либо ЬР8 (1 мг/кг). Контрольным мышам вводили ФСБ. Пробы ткани получали через 20, 40 и 60 мин после введения препаратов и заключали их в парафиновые блоки. Все ткани печени окрашивали поликлональным антителом кролика на ΝΕ-кВ р65 и антителом крысы на цитокератин-8, после чего окрашивали соответствующими вторичными флуорохром-конъюгированными антителами

- 16 026524 (р65 - зеленый, цитокератин-8 - красный). Такое же окрашивание проводили на планшетах с первичными гепатоцитами мышей, выделенными из тканей печени мышей ΝΙΗ-δ^ίκκ, перфузируемых БОТА (0,5 мМ в ФСБ), впоследствии расщепляемых коллагеназой, а также с культурой гепатоцитов человека, приобретаемой у ВИ Вюкаепсек. Оба типа гепатоцитов обрабатывали ίη νίίΓΟ СВБВ502 (100 нг/кг) или БРБ (1 мкг/мл) в течение заданного периода времени. Контрольные гепатоциты оставались интактными. Изображения получали при увеличении х 20 (фиг. 7С, И, Е).

Анализ выживаемости.

Мышам ΝΙΗ-δ^ίκκ делали в/б инъекции 2, 3, 4 и 5 мкг анти-Бак антитела в 200 мкл ФСБ для определения 100% летальной дозы, которой оказалась доза 4 мкг для данной линии мышей. Затем за 30 мин, 2 ч и 6 ч до введения 4 мкг анти-Бак антитела (в/б) стали вводить СВБВ502 (0,04 мг/кг, п/к) (фиг. 8А). Обычно гибель вследствие токсичности, опосредованной анти-Бак антителами, возникала в течение первых 1-2 дней после инъекции антитела. Выживаемость мышей наблюдали и регистрировали в течение 30 дней.

Окрашивание апоптотических клеток в печени по технологии ТЦИЕБ.

Апоптоз в печени мышей ΝΙΗ-δ^ίκκ через 5 ч после введения СВБВ502 (п/к, 0,04 мг/кг) или ФСБ за 30 мин до введения анти-Бак антител определяли в образцах, заключенных в парафиновые блоки. Апоптотические клетки окрашивали путем непрямого опосредуемого терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой концевого разрыва дезоксиуридитрифосфата и мечения (ТИ№В) с применением набора ТОМЬ РОИ (Коске АррЬеб Баепсе) (фиг. 8В).

Гистологическая оценка морфологии печени.

Образцы печени отбирали у мышей ΝΙΗ-δ\νίκκ через 5 ч после введения препарата (фиг. 2С) или в динамике через 5, 12 и 26 ч (фиг. 3) после введения анти-Бак антител с предварительным введением СВБВ502 (0,04 мг/кг) за 30 мин до введения антител или без такого предварительного введения. Мышей, которых не подвергали лечению (интактные), применяли в качестве контроля. Образцы ткани фиксировали в 10% буферном формалине, заключали в парафин, делали срезы и проводили окрашивание гематоксилином и эозином.

Гистологическое окрашивание печени на кровоизлияния.

Парафиновые срезы окрашивали антителами на 1дО мыши, конъюгированными с Су5 Цасккоп 1ттипогекеагсй, псевдоокрашивание в пурпурный цвет] и заключали в противообесцвечивающий реагент РгоБопд Оо1б с применением ДАПИ [Ιηνίίτο^η, синее окрашивание ядер]. Эритроциты визуализировали по красному каналу за счет красной флуоресценции (фиг. 2Ό). Изображения получали под флуоресцентным микроскопом Ахю1тадег Ζ1 (2е1кк). оснащенным 13-мегапиксельной цифровой камерой АхюСат НКс при помощи программы Ахю Ущюп (версия 4.6.3).

Активация каспаз.

Печень разрезали на маленькие фрагменты и гомогенизировали при помощи гомогенизатора ткани (Ви11е1 В1епбег, №.\1Аб\'апсе) в буфере (10 мМ Нерек, 0,4 мМ ЕИТА, 0,2% СНАрБ (3-[(3холанидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат), 2% глицерин), с добавлением 2 мМ дитиотреитола. Все этапы проводили на льду. Гомогенаты печени центрифугировали в течение 20 мин при 13000 д, и надосадочную жидкость хранили при -20°С. Активность каспаз определяли путем инкубации гомогената печени (содержащего 50 мкг общего белка) с 50 мкМ флуорогенного субстрата ацетил-Акр(ОМе)О1и(ОМе)-Уа1-Акр(ОМе)-аминометилкумарина (Ас-ЭЕУЭ-атс) (ΕΝΖΟ, БйеБаепсек) в 200 мкл буфера для бесклеточных систем, содержащего 10 мМ НЕРЕБ, 0,4 мМ ЕИТА, 0,2% СНАРБ, 2% глицерина и 2 мМ дитиотреитола. Высвобождение флуоресцентного атс измеряли после 0 и 2 ч инкубации при 37°С посредством флуориметрии (Ех: 355, Ет: 485) (У 1с1ог3, РегкшЕ1тег). Данные показаны как разница между двумя часами и нулем часов (фиг. 8Е).

Определение аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке мышей, получавших анти-Бак антитела с инъекциями СВБВ502 и без них.

Мышам №Н-Б\\акк (3 на группу) проводили п/к инъекции 1 мкг СВБВ502 за 30 мин до введения анти-Бак антител. Присутствие аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке мышей определяли при помощи коммерческого набора для иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями производителя (Б1апЪю БаЪога1огу, Боерн, Техас, США). Поглощение на длине волны 340 нМ измеряли с интервалами 60 с (АА/мин). (фиг. 8Б).

Вестерн-блоттинг.

Общий белок, выделенный из печени мышей, подвергавшихся и не подвергавшихся лечению, при помощи буфера К1РА (Бщта-АИпск. Сент-Луис, Миссури), с добавлением коктейля ингибиторов протеаз (Бщта-АИпск. Сент-Луис, Миссури). Белковые экстракты разделяли посредством электрофореза в денатурирующих 4-20% полиакриламидных гелях Nоνеx (1^йгодеп, Карлсбад, Калифорния) и переносили на нейлоновые мембраны с поливинилиденфторидом (ПВДФ) (1ттоЫ1оп-Р, МПНроге ВШепса МА). Применяли следующие антитела: антитело к каспазе-8 (Са1Ъюсйет, Дармштадт, Германия), антиВГО (АЪСат, Кембридж, Массачусетс). Конъюгированные с пероксидазой хрена (НКР) вторичные антикроличьи и антимышиные антитела приобретали у компании БаШа Сги/ Вю1есйпо1оду, 1пс. (СантаКрус, Калифорния). (Фиг. 9А и 9В).

- 17 026524

Анализ РНК.

Тотальную РНК выделяли из печени мышей, подвергавшихся и не подвергавшихся лечению, при помощи буфера реагента ΤΚΙζοΙ в соответствии с инструкциями производителя ('Тпуйгодеп, Карлсбад, Калифорния). Чтобы исключить любое возможное загрязнение геномной ДНК, выделенную РНК обрабатывали ДНКазой-1 (ΙηνίΙΐΌβοη. Карлсбад, Калифорния). кДНК синтезировали при помощи обратной транскриптазы §ирег§спр1ТМ II и праймера олиго(бТ)12-18 ('Тпуйтодеп, Карлсбад, Калифорния) в соответствии с инструкциями производителя. Экспрессию РНК с генов Вс12А1В, Вс12АГО, ΙΕΚ-3, Рок, 1ип и 1ииВ в печени интактных мышей и мышей, получавших СВЬВ502 и ЬР8 за 30 мин и 2 ч, определяли посредством ПЦР-РВ. В качестве контроля для отслеживания индукции экспрессии генов применяли ΟΑΡΌΗ. Праймеры разрабатывали при помощи программы ЬакетСепе (ΌΝΑ8ΤΑΚ, 1пс., Мэдисон, Висконсин), а затем для проверки расположения праймеров применяли интернет-сайт ИС8С Сепоше Вгоняет 1п-8Шсо РСК. Применяли праймеры, специфичные для гена ΙΕΚ3 (№ доступа в СепВапк ΝΜ_133662.2) (кодирующий 5'-АСТСССССААССАТСТССАСАС-3' и антисмысловой 5'СТСССАССАССТАСССАТССАТ-3'), гена Вс12А1В (№ доступа в СепВапк ΝΜ_007534.3) (кодирующий 5'-ТАССТССССАССАССАСТСА-3' и антисмысловой 5'-СТССАТТССССССТАТССАТ-3'), гена Вс12А1Э (№ доступа в СепВапк ΝΜ_007536.2) (кодирующий 5'-ТСТ АССТСССС АСС АСС АСТС-3' и антисмысловой 5'-АТТССССССТАТССАТТСТСС-3'), 1ип (№ доступа в СепВапк ΝΜ_010591.2) (кодирующий 5'-ТСААСССААСССТАСАСААСАТ-3' и антисмысловой 5'-ССАСАСССАААСАА АСАААСАТ-3'), Рок (№ доступа в СепВапк ΝΜ_010234.2) (кодирующий 5'-САССССАСАССАТССС САСААС-3' и антисмысловой 5'-ТТСАСААСССССАСССТСААСС-3'), 1ипВ (№ доступа в СепВапк ΝΜ_008416.2) (кодирующий 5'-АССССТСССАСССТСТСТСТАС-3' и антисмысловой 5'СТСАТСАСССССТТССТСТТСС-3') и С,АР1)11 депе (кодирующий 5'-АССАСАСТССАТСССАТСАС-3' и антисмысловой 5'-ТССАССАССАТСТТССТСТА-3'). Амплификацию кДНК проводили при 20-30 циклах с применением пар специфических праймеров для каждого гена (фиг. 3С).

Экспериментальное лечение мышей с опухолью СТ-26.

Действие СВЬВ502 на чувствительность опухолей к анти-Рак антителам анализировали с применением двух моделей сингенной аденокарциномы СТ-26: 1) опухоли СТ-26, растущие подкожно, и 2) экспериментальная модель метасазов в печени опухоли СТ-26. Трансдукцию клеток СТ-26 проводили при помощи лентивирусного вектора, несущего ген люциферазы под контролем промотора СΜV (цитомегаловируса) для конститутивной экспрессии люциферазы. Опухоли индуцировали посредством п/к введения клеток опухоли СТ-26 (2,5х10⁵/100 мкл) в оба бока мышей ВАЬВ/с. Когда опухоли достигали диаметра 4-5 мм, мышей случайным образом разделяли на три группы и начинали лечение. Одной группе мышей в/б вводили анти-Рак антитела (4 мкг/мышь), второй группе вводили (1 мкг/мышь) за 24 ч и 1 ч до введения анти-Рак антител (4 мкг/мышь). Контрольным мышам (интаткным) вместо СВЬВ502 и антител п/к и в/б вводили ФСБ. Объем опухолей измеряли через день при помощи штангенциркуля и рассчитывали по формуле У=П/6*а2*Ь, где а<Ь. За выживанием наблюдали в течение 2 недель, после чего эксперимент заканчивали в связи с большим объемом опухоли в контрольной группе (фиг. 9Ό). Статистическое различие между объемами опухоли оценивали с применением ΑNΟVΑ - одностороннего анализа дисперсий (р<0,05). Для развития опухолевого роста клетки опухоли СТ-26 (2,5х10⁵/50 мкл) вводили прямо в селезенку и через 5 мин проводили спленэктомию. Мыши получали анти-Рак антитела и комбинацию СВБВ502 с антителами таким же способом, как описан для п/к опухоли, начиная с 5 дня после прививки опухолевых клеток. Неинвазивная визуализация биолюминесценции у мышей, анестезированных изофлуораном и получивших Ό-люциферин (3 мг/100 мкл, в/б), проводили при помощи системы визуализации Хеподеп ΐνΐ8 серии 100 в дни 14, 17, 22 и 28 после введения опухоли. Мышей убивали, когда определялся рост опухоли в печени. Статистическое сравнение кривых выживания без опухоли проводили при помощи логарифмического рангового критерия Кокса-Мантеля (р<0,05) (фиг. 9С).

Пример 2. Противоопухолевая активность СВБВ502 в отношении п/к роста аденокарциномы ободочной кишки НСТ116 в модели ксенотрансплантата у бестимусных мышей.

Чтобы индуцировать опухоль, НСТ116 вводили подкожно в два бока 8 бестимусным мышам (0,5х10⁶/100 мкл ФСБ). Когда опухоли достигали 3-5 мм в диаметре (к 6 дню после инъекции), мышей случайным образом разделяли на 2 группы: 5 мышей в группу, получающую СВБВ502, и 3 мыши в контрольную группу, получающую ФСБ. У мышей, получавших СВБВ502, определяли подавление роста опухоли. Данные показаны на фиг. 15.

Пример 3. Противоопухолевая активность СВБВ502 в отношении роста опухоли 293-ТБК5 в модели ксенотрансплантата у бестимусных мышей.

Чтобы индуцировать опухоль, клетки опухоли вводили п/к в два бока 10 бестимусным мышам (2х10⁶/100 мкл ФСБ). Когда опухоли достигали 3-5 мм в диаметре (к 7 дню после инъекции), мышей случайным образом разделяли на 2 группы: 5 мышей в группу, получающую СВБВ502, и 3 мыши в контрольную группу, получающую ФСБ. У мышей, получавших СВБВ502, было выявлено подавление роста опухоли. Данные показаны на фиг. 16.

Пример 4. Противоопухолевая активность СВБВ502 в отношении п/к роста аденокарциномы А549 в

- 18 026524 модели ксенотрансплантата у бестимусных мышей.

Чтобы индуцировать опухоль, клетки исходной опухоли А549 вводили подкожно в два бока 8 бестимусным мышам (0,5х10⁶/100 мкл ФСБ). Когда опухоли достигали 3-5 мм в диаметре (к 6 дню после инъекции), мышей случайным образом разделяли на 2 группы: 5 мышей в группу, получающую СВЬВ502, и 3 мыши в контрольную группу, получающую ФСБ. Мышам с опухолью А549 вводили СВЬВ502 (1 (мкг/мышь) либо ФСБ три раза с 24-часовым интервалом. В контрольной группе мышей, получавших ФСБ, объем опухоли постепенно и регулярно увеличивался. С другой стороны, мыши, получавшие СВЬВ502, демонстрировали подавление роста опухоли в первые несколько дней после инъекций. А затем опухоль восстанавливалась. Второй цикл инъекций СВЬВ502 через две недели после первого цикла лечения (дни 14, 15 и 16) вызывал аналогичное подавление роста опухоли приблизительно в течение 1-2 недель, после чего рост опухоли возобновлялся. В результате, к концу эксперимента размер опухолей А549 значительно отличался в двух группах мышей и был гораздо меньшей у мышей в группе СВЬВ502, чем в группе ФСБ. Данные показаны на фиг. 17.

Пример 5. Противоопухолевое действие СВЬВ502 в отношении роста сингенного ортотопического (п/к) плоскоклеточного рака ЗСС'УП.

Скорость роста ортотопической опухоли у сигненных мышей С3Н после введения СВЬВ502 или РВ§ (отсутствие лечения) (0,1 мг/кг, подкожно, дни 1, 2, 3) до достижения размера опухоли 400 мм³, п=610. На оси х фиг. 18 показано количество дней, которое требовалось, чтобы опухоль достигла объема 400 мм³ при лечении СВЬВ502 или без него. Данные показаны на фиг. 18.

Пример 6. Противоопухолевая активность СВЬВ502 у крыс Фишер с распространенной опухолью Уорда ободочной и прямой кишки.

СВЬВ-502 вводили в/б один раз в день в течение 5 дней (0,2 мг/кг х 5 доз) после трансплантации опухоли 4 крысам. 4 контрольные крысы получали ФСБ в качестве контроля основы. Массу опухоли измеряли ежедневно. Полный ответ (полное исчезновение опухоли) наблюдался у 3 крыс, получавших СВЬВ502 (фиг. 19). У четвертой крысы в данной группе наблюдался рост опухоли, сопоставимый с ростом опухоли у крыс в контрольной группе.

Пример 7. Действие инъекций СВЬВ502 на опухоли А549, отличающиеся по экспрессии ТЬК5 (сравнение А549- кйТЬК5 и А549-к1^).

Для подавления экспрессии ТЬК5 клетки А549, экспрессирующие ген люциферазы светляков, под контролем промотора ΝΕ-кВ (Се11ес1а, Маунтин-Вью, Калифорния) подвергали трансдукции лентивирусным вектором рЬКО1-рцго, экспрессирующим короткую шпилечную ДНК, специфичную для гена ТЬК5 человека [ССС-ССС-ТТС-ССТ-АСА-АСА-АСА-ТАА-АСТ-ССА-СТТ-ТАТ-СТТ-СТТ-СТА-СССААС-СТТ-ТТТ-С] или контрольным пустым вектором (Λν, 81дта-А1бгюЬ, Сент-Луис,Миссури). После селекции на пуромицине клетки А549-к1^ и А549-кйТЬК5 анализировали на предмет активации ΝΕкВ в ответ на введение СВЬВ502 при помощи анализа гена-репортера люциферазы в соответствии с протоколом производителя (Рготеда, каталожный №, Мэдисон, Висконсин). Затем клетки А549-к1^ и А549-кйТЬК5 (1x106/100 мкл ФСБ) вводили п/к в 2 бока 20 бестимусным мышам, чтобы индуцировать опухоль. Мышей с п/к ростом ксенотрансплантата опухоли А549-к1^ и А549-кйТЬК5 (5 мышей на группу) вводили либо СВЬВ502, либо ФСБ, выступающего в качестве контроля. Результаты демонстрируют, что повторное введение одного СВЬВ502 приводило к уменьшению скорости роста опухоли в ксенотраснплантатах А549-к1^ (ТЬК5-экспрессирующих), что демонстрирует прямое подавляющее действие указанного препарата. Как показано для опухолей, полученных из А549, данное действие было ТЬК5зависимым, поскольку выбивание ТЬК5, вызванное трансдукцией короткой шпилечной РНК лентивирусом, направленной на ТЬК5 человека, делало опухоли А549 более не чувствительными к прямому противоопухолевому действию СВЬВ502. Данные показаны на фиг. 20.

Пример 8. Действие инъекций СВЬВ502 на опухоли Н1299, отличающиеся по экспрессии ТЬК5 (сравнение Н1299-контроля и Н1299-ТЬК5).

Для индукции экспрессии ТЬК5 клетки Н1299 (исходно ТЬК5-отрицательные) подвергали трансдукции конструкцией на основе лентивируса, экспрессирующей ген ТЬК5 человека. Функциональную активность ТЬК5 проверяли по выработке 1Ь-8 в ответ на введение СВЬВ502. Затем, чтобы индуцировать опухоль, опухоли обоих типов (1х10⁶/100 мкл ФСБ) вводили п/к в 2 бока бестимусным мышам. Аналогично модели А549, описанной выше, мышам с опухолью вводили либо СВЬВ502, либо ФСБ, выступающего в качестве контроля. Результаты демонстрируют, что повторное введение одного СВЬВ502 приводило к уменьшению скорости роста опухоли в ксенотраснплантатах Н1299-ТЬК5 (ТЬК5экспрессирующих), что демонстрирует прямое подавляющее действие на опухоль указанного препарата. Как показано для контрольной опухоли Н1299 (ТЬК5-отрицательной), на рост опухоли не влияло введение СВЬВ502. Данные показаны на фиг. 21.

Пример 9. Данный пример демонстрирует, что ткань мочевого пузыря в значительной степени отвечает на СВЬВ502.

Эксперимент проводили, как описано выше для тканей печени. ΝΓ-кВ-зависимая экспрессия люциферазы в печени, тонкой кишке (подвздошной части), ободочной кишке, селезенке, почках, легких и

- 19 026524 сердце оценивали у мышей с указанным репортером через 2 ч после п/к инъекций 100 мкл либо ФСБ, либо СВБВ502 (0,2 мг/кг), либо ЬР8 (1 мг/кг). Активность люциферазы, нормированную на 1 мкг белкового экстракта, определяли у 3 мышей в каждой группе. Данные показаны на фиг. 22.

Пример 10.

В табл. 2 показан спектр генов, траснкрипцинно активируемых СВБВ502 в органах-мишенях мыши (показаны результаты для мочевого пузыря). Гены, которые испытывают сильную положительную регуляцию в мочевом пузыре мышей, получавших СВБВ502, через 1 и 3 ч после инъекции, собраны в кластеры в соответствии с их функцией. Самая крупная группа состоит из хемокинов, цитокинов и их рецепторов, что указывает на активацию механизмов, мобилизующих врожденный иммунитет.

Пример 11. Клетки опухоли СТ-26, которые не экспрессируют ТЬК5, вводили п/к сингенным мышам ВАЬВ/с, чтобы индуцировать опухоль. Мышам с опухолью вводили СВБВ502 (0,04 мг/кг, п/к) два раза с интервалом 24 ч. Объем растущих п/к опухолей у мышей, подвергавшихся лечению, сравнивали с объемом опухолей у интактных мышей. Предварительное введение СВБВ502 не оказало никакого действия на рост опухоли. Затем рост опухоли СТ26 исследовали в экспериментальной модели метастазов в печени, вызванных внутрипеченочной инъекцией экспрессирующих люциферазу клеток опухоли СТ-26 (фиг. 23В и С) и А20 (фиг. 23Ό) с последующей спленэктомией. Рост опухоли в печени оценивали при помощи визуализации люциферазы Хеподеп каждые 4-6 дней после лечения. При каждой процедуре визуализации подсчитывали число мышей, остающихся без опухоли (фиг. 9Е). Результаты демонстрируют предотвращение роста опухоли и значительную отсрочку появления опухоли в печени при лечении СВБВ502 в обеих моделях опухолей. Различия между группой, получавшей СВБВ502, и контрольной группой в моделях опухолей в печени (В, С, Ό), являются значимыми (логарифмический ранговый критерий р<0,05). Данные показаны на фиг. 23.

Пример 12. Защита от Ра8-опосредуемой гепатотоксичности, обеспечиваемая СВБВ502.

A. Выживание мышей ΝΙΗ-δ^ίδδ после в/б инъекции 4 мкг одних анти-Ра8 антител или в комбинации с СВБВ502 (1 мкг/мышь), который вводят за 30 мин, 2 ч и 6 ч перед введением антитела. Величины в скобках показывают количество мышей в каждой группе.

B. Защита печени от токсичности, вызываемой анти-Ра8 антителами. Апоптоз в печени через 5 ч после инъекций анти-Ра8 антител определяли при помощи технологии ΈυΝΕΡ.

Исследование морфологии ткани при помощи окрашивания гематоксилином и эозином выявило некротические поражения в печени, вызванные анти-Ра8 антителами, и защиту, обеспечиваемую СВБВ502. Кровоизлияния в печени определяли по инфильтрации эритроцитов в ткани, ко контролю 1дО мыши (пурпурный) и ядрам, окрашенным ДАПИ (синий). Данные показаны на фиг. 24.

Пример 13. Защита печени от токсичности, вызываемой ФНО-α и ΕΡδ.

A. Каспазы-3/7 определяли через 5 ч после инъекций ФНО-α или ΕΡδ, а уровень окисления липидов (указывающих на воспалительное повреждение) определяли через 24 ч после инъекции у мышей, получавших и не получавших СВЬВ502 за 30 мин до введения ΕΡδ/ФНО-а. Активация каспаз и окисление липидов в легких, вызываемые ΊΝΡ (1 мг/мышь), удавалось предупредить при инъекции СВЬВ502. Повреждающее действие, вызываемое ΕΡδ (10 мг/кг), полностью отменялось при инъекции СВЬВ502 за 30 мин до введения ΕΡδ. Данные, нормированные на концентрацию белка, через 24 ч после введения препарата, п=3. В печени мышей активации каспазы не происходило (через 5 ч после инъекций ТОТ¹) и происходило гораздо менее выраженное окисление липидов (через 24 ч после инъекции ТОТ¹, которое указывает на воспалительное повреждение), если СВЬВ502 вводили за 30 мин до введения Б-ТОТ¹.

B. Иммуногистохимический анализ (окрашивание гематоксилином и эозином) подтвердил сохранение целостности печени при действии СВЬВ502, вводимого перед ФНО-α. По сравнению с интатктным контролем печень мышей, получавших ТОТ¹, демонстрировала вакуолизацию гепатоцитов, которая была выражена несколько больше вокруг воротных сосудов и была дозозависимой (более сильной при 0,4 мг/мышь ТОТ). В печени мышей, получавших СВЬВ502 и ТNΡ 0,2 мг или 0,4 мг/мышь, изменения были минимальными, и гепатоциты были близки к нормальным, хотя небольшая вакуолизация все же отмечалась. Данные показаны на фиг. 25.

Пример 14 Защита легких от токсичности, вызываемой ФНО-α и ΕΡδ.

По сравнению с интактным контролем легкие мышей, получавших ФНО, демонстрировали реактивную пролиферацию альвеолярных клеток, гиперимеию, отек интерстиция и экссудаты в альвеолах, что приводило к сокращению воздушных полостей, и изменения были дозозависимыми (более сильными при ФНО 400). В легких мышей, получавших СВЬВ502 и ФНО 200 нг или 400 нг, указанные изменения были минимальными. Морфология была близка к нормальной, хотя небольшое уплотнение стенок альвеол все же отмечалось (фиг. 26В). В легких мышей отмечался почти нормальный уровень окисления липидов (указывающий на воспалительное повреждение), если СВЬВ502 вводили за 30 мин до введения ΕΡδ (10 мг/кг) или Б-Т№ (0,05 мг/кг) (фиг. 26А). Данные показаны на фиг. 26.

Пример 15. Защита мышей от летального перорального введения δа1тоηе11а 1ур1итипит. обеспечиваемая инъекциями СВЬВ502.

Условия экспериментов показаны на фиг. 27.

- 20 026524

Пример 16. Данный пример демонстрирует, что иринотекан упраздняет противоопухолевое действие флагеллина. Данные показаны на фиг. 28. Крысы Фишера с сингенными опухолями Уорда ободочной и кишки получали СВБВ502 (0,2 мг/кг), который вводили в/б один раз в день в течение трех дней. Иринотекан (200 мг/кг) вводили в/в через 30 мин после каждой инъекции СВБВ502. В качестве контроля основы применяли ФСБ (фиг. 28А). СВБВ502 защищал крыс от токсичности иринотекана, не оказывая влияния на протипоопухолевое действие иринотекана (фиг. 28В). Однако противоопухолевого действия СВБВ502 у крыс, получавших иринотекан, не наблюдалось (фиг. 28С). Это демонстрирует, что противоопухолевое действие СВБВ502 требует достаточного уровня врожденного иммунитета.

Таблица 2

Хемокины, цитокины	и их рецепторы
	контроль	Шс 1	Ι.Ρ5 1	1 час критерий			3 часа
СХС1.2	1	4175,5	466,8	4175,5	-1,6	92,4	113,7	92,4
СХСИО	1	3477,1	751,9	3477,1	6,1	304	18,9	49,8
СС1.2	1	1460,8	623,6	1460,8	-0,6	247,6	-0,4	248,9
схем	21,6	21314,9	13985,8	986,8	73,3	18247,6	5458,7	248,9
СС1-20	1	521,4	16,1	521,4
СХС1.2	1	240,2	8,9	240,2
СС1 7	25,2	3738,3	2575,3	148,3	1,1	664,1	218,3
СС1 4	14,6	613,2	3296,7	42,0	28,2	1002	3630,4
СС1 3	1,8	74,2	350,5	41,2
схсьэ	11,6	185,6	94,5	16,0	2,8	389,7	481,3	139,2
СС1 4	11,1	99,3	446,7	8,9	28,2	1002	3630,4	14,2
СХСИ6	263,2	2048,1	546,6	7,8	36,8	524,2	386,1	14,2
СХСИ5	1	34,5	14,1	34,5
ССЬ5					19	480	658,7	25,3
ССИ9					1,9	44,6	35,2	23,5
СХСИ2					-6,3	14,9	14,4	14,9
СС1.25					26,5	224,5	280,1	8,5
ССИ	1	4,2	-2,5	4,2
ССИ1	192,8	616,4	795,2	3,2
ССИ1	149,7	462,1	565,6	3,1
ССИ7	13,7	126,5	114,3	9,2	3,5	540,1	373,7	154,3
ССИ9	7,6	18,4	9,8	2,4
ССЬ2	1	1460,8	623,6	1460,8
ССЬ20	1	521,4	16,1	521,4
СС1.22	1	3,9	7,7	3,9
СС1.26	1	4,2	0,7	4,2
СС1.28	1	3,7	-1,2	3,7
СС1_3	1,8	74,2	350,5	41,2
СС1_4	14,6	613,2	3296,7	42,0
СС1_4	11,1	99,3	446,7	8,9
СС1_7	25,2	3738,3	2575,3	148,3
СС1 7	12,3	1453,5	1195,4	118,2
ССКЗ	1	2,3	2,8	2,3
ССГС5	5,9	12,1	-6,2	2,1
ССГС5	11,5	22,7	11	2,0
ССГС6	1	3,8	4,6	3,8	-4,7	17,5	5,8	17,5
ССК1.2	62,7	610,6	224,9	9,7
С1.СР1	4,6	23,2	4,9	5,0
СЫТЕН	1	9,1	-1,1	9,1

- 21 026524

ΟΝΤΡΒ	14,5	29,8	21,8	2,1
схзси	216,7	1081,9	328,9	5,0	183,2	1471,3	440,5	8
СХАОВ (САР)	22,2	59,4	52,7	2,7
схем	21,6	21314,9	13985,8	986,8
схсио	1	3477,1	751,9	3477,1
СХС1 15	1	34,5	14,1	34,5
СХСП6	30,4	371,9	61,3	12,2
СХСИ6	263,2	2048,1	546,6	7,8
СХСН7	1	7,7	4,5	7,7
СХСЬ2	1	4175,5	466,8	4175,5
СХС1.2	1	240,2	8,9	240,2
СХСЬЭ	11,6	185,6	94,5	16,0
СХСР5	1,3	4,7	14	3,6
РА5	138,7	967,8	288,9	7,0
РА5	396,2	1802,5	730,6	4,5
РАЗЬ	3,6	10,2	1,1	2,8
РРК2	14,2	96,4	187,3	6,8	0,1	954,1	1765,8	954,1
ΪΕΡ3	1494,5	12012,4	8339,1	8,0
ИР	1	213,4	13,8	213,4
ПРВ	1	6	4,7	6,0
ОАРС	131,2	360,4	277	2,7	87,9	1102,6	2605,8	12,5
СМК1.Р1					-7,3	8,9	10,4	8,9
					0,1	954,1	1765,8	954,1
ΕΒΙ3					21,5	297,3	208,5	13,8
Интерлейкины и их рецепторы
И7Р					1,6	24,9	43,8	15,6
П 8ВА					-2	10,7	3,4	10,7
И9Р					0,5	9,5	3,1	9,5
Ш7С	1	887,3	31,8	887,3
ИР	1	213,4	13,8	213,4
ΙΙ.1ΚΝ	1	52,8	45,2	52,8	51,3	729,5	538,5	14,2
ШР5					-4,2	8	3.8	8,0
ШР1					0,1	10	22,1	10,0
ШР2					51,8	397.6	281.7	7.7
11.10	1	19,5	26,3	19,5
ШОРА	15,5	34,3	29,5	2,2
ШОВВ	1,5	14	15,2	9,3
Ш2А					-1,2	32,2	10,3	32,2
Ш2РВ1	1	14,7	7,2	14,7	-0,5	13.7	10.9
Ш2ВВ1	7,1	21,7	7,9	3,1
шз					11,4	111.9	258.5	9,8
И13РА2					-4,2	12,4	121,7	12,4
Ш5	4,8	10,6	8,6	2,2
И15РА	7,4	38,1	19	5,1
1И5ВА	5,1	24,8	14,3	4,9
1И5ВА	19,2	47,1	32	2,5
Ш6	1	2	4	2,0
1И7А	1	5,4	2,2	5,4
1И7В					-2,5	30.8	-4.5	30.8
11 17С	1	887,3	31,8	887,3	-0,2	8,6	1,7
1И7ВА	26,1	72,2	37,1	2,8
1И7РВ					0,2	38,1	10	38,1
ΙΠ8ΒΡ					20	143,7	283	7,2
1И8Р1					57,4	857,8	892,9	14,9
1И8РАР	1,3	24,3	0,1	18,7
1И8РАР	7,6	18,4	19,1	2,4
Ш9					-0,7	26,7	95,4	26,7
ША	1	14,9	43,7	14,9
ША	2,8	35,5	72,3	12,7
11 1В	20,7	437,9	1023,3	21,2
1ИВАР	6,1	11,9	5	2,0
ШРИ	1	22,3	13,1	22,3
ΙΙ.1ΚΝ	1	52,8	45,2	52,8	-2,7	34,4	0,9
ΙΙ.1ΒΝ	1,9	6	2,9	3,2	51,3	729,5	538,5	10,3
ΙΙ.1ΡΝ	51,5	158,5	118,8	3,1	-2,9	10,3	-1	14.2
ΙΙ.2ΒΑ					-5,8	8,7	18,1	8.7
И2ВВ					4,8	49	-2,2	10,2
И2ВС					1,2	12,9	3	10.8
И20РА					4,8	34,2	21	7,1
И20РВ	1,6	6	7,7	3,8	-1,1	11,9	-3,4	11,9
И20РВ	2,5	8,5	5,3	3,4
11.21 В	1	7,5	з,з	7,5	5,8	65	65,4	11,2
11.21 В	6,5	13	6,6	2,0
И22РА1	1,2	8	3,1	6,7
И23А	2,2	10,5	-2,1	4,8
И27	1	5,2	5	5,2
И28РА	1,6	15,3	11,1	9,6
И28ВА	134,8	279,3	180	2,1
игре	1	7	6,1	7,0

- 22 026524

- 23 026524

ΤΙ Κ7								2,5
Ι Υ96					332,8	2474,1	1466,9	7,4
ΙΡΑΚ3	109,4	314,9	231,3	2,9	101,8	941,3	1132,4	9,2
ΙΡΑΚ 4	1	10,5	7	10,5
Противомикробные белки
2ВР1					27,5	210,1	419,6	7,6
УУГОС12					3,8	1134,8	3,3	298,6
5100А8					0	897,8	661,5	897,8
8100А9					-0,7	1021,2	1620,9	1021,2
Ρ3Αϋ2					154	5347,3	3471,3	34,7
РЕСЗС					-3,3	857,6	471,2	857,6
МХ2					21,9	959,8	671,8	43,8
Ι ΥΖΙ 4					24,8	215,1	-8,4	8,7
1 ТР					-0,5	272	184	272,0
ϋΜΒΤ1					-4,3	69,9	1	69,9
СВР					0,6	210,5	1721	210,5
СН131 1					6,8	843,8	257,1	124,1
НАМР	1	117,6	6,2	117,6	-7,2	27,2	8,9
ΙΧΝ2	7,7	492,4	173,8	63,9	9,2	1256,1	511,3	136,5
СН131.1	11,8	128,2	46,5	10,9	6,8	843,8	257,1	124,1
ϋΕΡΒ18					-5,7	11,7	-5,4	11,7
ϋΕΡΒ20					-0,5	22,1	22	22,1
□ЕРВ26					2,4	30,1	29,5	12,5
ϋΕΡΒ34					-2,2	7,1	-5,3	7,1
ϋΕΡΒ36					-0,7	8,3	-1,3	8,3
ϋΕΡΒ38					-6,9	7,6	-2,9	7,6
ϋΕΡΒδΟ					-5,4	8,6	6	8,6
ОЕРСР5					-2,6	10,9	-4,7	10,9
0ЕРСВ-В51					-1,2	8	3,9	8,0
ОЕРСВ-В512					-0,7	11,9	16,9	11,9
ОЕРСР-Р512					-6	11,6	5,4	11,6
ОЕРСР-В82					-2,8	9,4	-3,1	9,4
ΟΕΡΒ23	1	3,5	-1,9	3,5
ОЕРВЗО	1	2,4	-1	2,4
ϋΕΡΒ5	7,4	16,4	12,4	2,2
ОЕРСР6	3,7	7,6	6,8	2,1
С7	27,4	57,7	20,1	2,1
СРВ					24,2	396	682,4	16,4
СЮЬ2					-4,5	18,3	12,1	18,3
С9	1	4,2	2,2	4,2	-8	15,4	17,8	15,4
САМР	1,2	7,5	12,4	6,3
ΙΒΟΜ1	1	3,6	3,4	3,6	1,2	32,2	-4,3	4,1
МХ2	20	42,6	91,4	2,1	21,9	959,8	671,8	43,82648
ВЕО36	1	81,2	3,9	81,2	-3,3	857,6	471,2	259,8
ννΡΟΌ12	1	238,5	-2	238,5	3,8	1134,8	3,3	298,6316
1 СГЧ10					-0,7	49,8	50,7	49,8
Ι ΟΝ3					-1,3	36,5	0	36,5

САМР					2,4	56,3	43	23,5
АРОМ					1	21,7	2,5	21,7
ΑΡΟΟΙ					-8	8,9	-8,2	8,9
СЮ1 2					-4,5	18,3	12,1	18,3
СО
С014	570,3	12181,7	2137,5	21,4
СО160					-1,1	70,5	96,2	70.5
СО177	1	5,7	-5,4	5,7	0,3	23,2	3,9	23,2
СО177					9,9	110,9	3,6	11,2
С019	2,1	6,9	5,7	3,3
С0200Р1	1	4,1	-4,9	4,1
С0200Р2					-4,5	7,6	12,1	7,6
С0207	1,2	5,8	-2.4	4.8
С0207	1	3,1	2,4	3,1
СО247	1	2,9	3,6	2,9
СО27					-2,9	11,3	4,4	11,3
СО274					108	1070,2	398,3	9,9
СО28	1,2	2,7	1,1	2,3
С0209С					2	24,2	93,6	12,1
С02090					-3,6	35,5	54,7	35,5
С0209Е					-8,5	7,1	11,5	7,1
СОЗООЬВ	1	2,7	-2,6	2,7
СОЗЗ	13,5	27,4	26,4	2,0
СОЗЕ					17,2	122,3	21,2	7,1
СО4	1.2	9,3	9,1	7,8
С 040	52,6	460,8	212,7	8,8	54,8	1419,4	775,7	25.9
С040	15,2	108,4	44,9	7,1	15,9	193,1	101,3	12,1
СО44	31,3	106,2	42,3	3,4	-2,6	27,8	19	27,8
СО44	13,5	32,8	11,1	2,4	-1,7	22,8	0,2	22,8
СО44	305,7	725,2	505,5	2,4	171,5	1251,9	596,8	7,3
СО44	66,4	133,3	77,7	2,0
СО52	1	2,1	-4,3	2,1
СО53	10	20,6	19,4	2,1
С06	1	5,5	2,9	5,5	-2	7,4	17,5	7,4
СО6	1	3,3	-6,2	3,3
С06	3,2	7,2	-1	2,3
СО6	6,7	13,1	13,5	2,0
СО69	4	100,3	112,3	25,1	9,7	97,2	269,3
СО7					1,3	10,5	8,9
С070	1	54,7	9,8	54,7	0,6	520,2	67,5	520,2
СО79В	1	3,9	4,6	3,9
С080	8,5	31,5	16,2	3,7
С080	3,1	7,1	3,5	2,3
СО83	45,7	771,8	486	16,9
С086	3,2	5,8	-4,3		3,5	59,4	30,3	17,0
СО8В1					-1	30,2	-5,1	30,2
СО96	1	5,3	4,1	5,3

- 24 026524

Транскрипция и пролиферация
ΝΕΟ1					9,8	69,3	42,6	7,1
ΝΡΙΟ					12,3	136,2	297,6	11,1
ΡΟΙΙ2Ρ2					11	161,3	164,9	14,7
ΡΟΙΙ3Ρ1					6,5	140,6	83,1	21,6
5ΒΝΟ2					54	765,1	860,1	14,2
3ΙΡΤ6					17,7	182,1	195,4	10,3
ΘΤΡ3Ο6					4,2	84,2	106,1	20,0
ΟΕΜΙΝ5					11,3	93,2	157,1	8,2
Р1Р1Ы					-2,1	57,9	10,3	57,9
РАР					5	51,7	2,4	10,3
С1-Ю1					27,5	295,2	529,8	10,7
ВАСН1					21,7	159	299,5	7,3
ВАРХ2					15,6	234,6	144,6	15,0
АТРЗ	31,6	690,5	276,5	21,9
АТР4	43,8	115	71	2,6
ВАТР	17,2	150,8	57,3	8,8	21,9	185,7	460,4	8,5
ΒΑΖ1Α	27,6	93,8	44	3,4
ΟΟΝϋ2	1,6	7,9	6,3	4,9
ссыь	30,3	67,6	38,5	2,2
ΟΟΝΥΙ.1	30,5	103,3	71,9	3,4
ΟϋΚ2	29,1	67,9	52	2,3
ΟϋΚ3	4	8,8	4,5	2,2
СОК5Р1	24,2	110,2	42,6	4,6
ΟϋΚ6	4,1	27,3	19,5	6,7
ΟϋΚ7	1,5	3,8	-1,2	2,5
ΟϋΚΝΙΑ	147,1	374,4	226,9	2,5
ΟϋΚΝΙΑ	370,5	730,6	423	2,0
ΟϋΚΝ2Β	1231,3	2751,7	1575,8	2,2
ΕΘΙ.Ν3	406	2015	751,8	5,0	-1,3	19,3	-4,6	19,3
ΕΘΙ.Ν3	3,2	11,4	1,1	3,6
ΕΙΡ4Ε1Β					-2,4	18,9	4,9	18,9
ΕΙ Ρ3	#ΡΕΡΙ	3525,2	875,2	14,4
ЕТ31	1	22,7	7,7	22,7
РКНИ8	63,6	336,2	133,8	5,3	52,6	431,6	355	8,2
РОЗВ	92,3	738,1	332,9	8,0
РОЗЬ2	4,6	32,2	8,5	7,0	0,4	11,7	-0,1	11,7
ΡΟ5Ι.2	4,7	20,4	6,8	4,3	6,7	70,5	61	10,5
РОХАЗ	1	13,2	6,6	13,2	3,2	100,6	0,9	31,4
РОХВ1	1	3,8	9,2	3,8
ΡΟΧϋ2	1	5,6	4,7	5,6	1,2	10,3	40,5	8,6
РОХЕ1					-0,4	8,8	-2,9	8,8
РОХР2					-1,2	10,3	20,6	10,3
РОХР1А	400,7	960,3	831,7	2,4
РОХ12	1	2,6	-3,8	2,6
РОХбЗ	9,2	20,3	13,9	2,2
РОХбЗ	5,7	12,2	9	2,1
РОХК1	2,9	7,7	5,2	2,7
РОХК1	2,6	5,4	-1,3	2,1
РОХЬ2	1	9,5	0,1	9,5	-1,6	13,3	4,4	13,3
РОХО4					-6,2	10,5	12,5	10,5
РОХО6	1	2,8	0,9	2,8	0,3	30,4	99,7	30,4
РОХРЗ					0,9	19,6	3,9	14,1
РОХР4	21	69,7	18,7	3,3
ОЗВР1	350,1	898,7	467,6	2,6
СХХС1	9,4	25,7	18,5	2,7
САОО45А	1324,4	6076,1	2042,7	4,6
САОО45А	903,7	3390,1	1019,9	3,8
ОАОО45В	1	72,8	70,2	72,8	1,8	101,6	60,8	56,4
ΟΑϋϋ45Β	106,8	2799	1357,3	26,2
ΟΑϋϋ45Θ	498	1323,4	1534,7	2,7
ΗΙΡ1Α	245,5	704,1	335,7	2,9
ΗΙΡ1ΑΝ					-3,2	23,9	41	23,9
ΰϋΡ2	140,5	635,1	586,8	4,5
ΰΙΙΝ	128,1	714	553,2	5,6
ΰΙΙΝΒ	994,9	2976,3	3927,9	3,0
ΰυΝοι	72,6	227	113,1	3,1
ΜΑΡΡ	2,5	72,5	17,3	29,0
ΝΡ1	1	14,4	2,8	14,4
ΝΡΑΤΟ1	6,6	58	11,3	8,8
ΝΡΑΤΟ1	15,8	75,5	35,2	4,8
ΝΡΑΤΟ1	152,8	550	312,6	3,6
ΝΡΑΤΟ1	179	586,1	275,9	3,3
ΝΡΑΤΟ2	1	8,4	9,3	8,4
ΝΡΑΤΟ2	1	5,9	-2,3	5,9
ΝΡΕ2Ι.2	403,6	1300,1	834,9	3,2
ΚΙ.Ρ6	32,4	74,9	74,9	2,3
МУС	48,9	160,6	153,1	3,3
МУСТ1	1	4,8	0,7	4,8
30X7	17	43,5	44,9	2,6
80X9	1	140,4	23,5	140,4
30X9	109,4	2159,4	462,5	19,7
Апоптоз
ΑΝΚΗϋΙ I				35,7	320,8	506,2	9,0
ΑΕΝ 1 15,1	41,5	16,7	2,7
ΑΡΒΑ1 I				0,3	14,8	7,9	14,8

- 25 026524

ϋΙΙ5Ρ1	1719,3	4023,2	4344,7	2,3
ΟΙΙ5Ρ16	48,9	143,8	66,2	2,9
ΟΙΙ5Ρ13					-3	23,8	27,7	23,8
ϋΙΙ5Ρ2	30,1	262,3	191,1	8,7	8,2	78,6	58	9,6
ΟΙΙ5Ρ2	21,8	106,3	81,9	4,9	20,3	180,1	51,3	8,9
оизрз	49,6	101,7	105,6	2,1
ϋΙΙ5Ρ3	40,1	81,1	125,2	2,0
ϋυ5Ρ6	20,4	161,5	35,7	7,9
ϋΙΙ5Ρ6	50,9	174,7	46,3	3,4
ϋΙΙ5Ρ6	1275,3	3870,6	1335,9	3,0
ϋΐΐδΡβ	96,2	454,9	414,5	4,7
ΜΑΡ2Κ3	1864,1	4967	2371,6	2,7
ΜΑΡ3Κ2	2,5	6,8	7,2	2,7
ΜΑΡ3Κ7	34,9	74,5	51	2,1
ΜΑΡ3Κ8	52,5	618,6	432,5	11,8
ΜΑΡ4Κ5	2,6	5,8	2,4	2,2	0,5	8	8	8,0
ΜΑΡΚ11	122,6	248,5	139,9	2,0
ΜΑΡΚ15	1	3,6	0,6	3,6
МАРК11РИ	183,6	365	286,5	2,0
ΜΑΡΚ6	477,4	986,2	578,6	2,1
ΜΑΡΚ8	4,9	11	6,9	2,2
ΜΑΡΚ8	1	2	0,5	2,0
ΜΑΡΚ8ΙΡ3	1	14,7	7,8	14,7
ΜΑΡΚ8ΙΡ3	2	5,6	7	2,8
ΜΑΡ2Κ1					15,1	120,9	127,1	8,0
ΜΑΡ3Κ12					7,7	58,7	66,7	7,6
ΜΑΡ3Κ4					0,2	8,9	17,1	8,9
ΜΑΡ3Κ5					-2,5	19,4	12,2	19,4
ΜΑΡ3Κ6					59,4	475,2	741,5	8,0
ΜΑΡΚ10					-1	12,9	40,2	12,9
ΜΑΡΚ7					0,7	61,3	1,4	61,3
ΜΑΡΚ8ΙΡ2					1,1	38	0,6	34,5
СКМТ1					-1	61,6	144,9	61,6
Ο3ΝΚ1Θ1					0,5	75,7	119,2	75,7
ϋΑΡΡ1					21,1	236,3	160,8	11,2
ΟΥΡΚ1Α					4,9	80,1	87,6	16,3
ΡΙΜ1	92,9	227,5	130,4	16,7
ΡΙΜ1	434,4	1213,4	801,2	3,2
ΡΙΜ2	92,9	227,5	130,4	7,3
ΡΙΜ2	434,4	1213,4	801,2	2,1
ΡΪ.Κ2	92,9	227,5	130,4	2,4
ΡΙ Κ3	434,4	1213,4	801,2	2,8
1ТРКС	405,2	1250,1	984,1	3,1
ΡΙΡΚ2	86,5	856,8	300,4	9,9	79,7	819,8	152,4	10,3
Катепсины
СТЗВ	2,8	6,9	4,8	2,5
СТ5С	9,2	64	7,1	7,0	40	410,5	164,3	10,3
СТ5С	7,9	37	5,3	4,7	7,8	60	0,3	7,7
СТ5С	39,3	134,5	42,7	3,4	17,9	136,5	34,8	7,6
СТ5Д	1,1	2,4	-3,6	2,2	0,9	11,9	3,9	11,9
Ι ΑΜΡ2	2	21,3	14,4	10,7
СТ5М					-3,8	11,1	73,6	11,1
СТ5Р?					10	78,6	88,2	7,9
Интерферон и ΙΡΝ-индуцибельные гены
ΙΡΡ1	16,4	531,5	170,4	30,7
ОВР1	796	1974,1	1706,5	2,5
СВР10	8,6	53,9	40,6	6,3
ОВР2	28,9	67,5	76,4	2,3
ОВРЗ	580,4	1978,1	1291,3	3,4
ОВРЗ	548,9	1582,2	1065,5	2,9
ОВР5	90,4	672	507,1	7,4
ΙΡΙ202Β	14,6	51,4	60,1	3,5

- 26 026524

ΙΡΙ47	38,6	90,7	95,3	2,3
ΙΡΙΤΜ1	3562,3	8026,1	5161,6	2,3	8,1	474	585,6	58,5
ΙΡΙΤΜ1					1023	7728,1	4581,7	7,6 12,1
ΙΡΙΤΜ5	1,3	20,3	10,7	15,6	-2,5	14,6	-1,9
ΙΡΙΤΜ6				-1,9	12,1	62,7
ΙΡΝΕ1	8,5	28	3,1	3,3
ΙΡΝΘ	1	2,6	3,8	2,6
ΙΡΝΘΡ2	107,1	425,9	202,8	4,0
ΙΡΡ5	23,5	52,3	54,6	3,9
ΙΡΡ6	23,5	52,3	54,6	4,1	-5,1	15,4	-4,7	15,4
ΙΡΡ6	23,5	52,3	54,6	2,0
ΙΡΡ7				15,4	230,7	207,4	15,0
ΙΡΡ9	23,5	52,3	54,6	2,2
Р1 8СР1	114,6	893,3	318,7	7,8
Р1 8СР1	66,9	305,6	158,3	4,6
3Ι.ΡΝ2	18,4	252,7	69,5	13,7
13С20И					19,9	159,7	166,4	8,0
ΙΘΤΡ					164,5	1836,5	1147	11,2
ЮС100048583					-3,5	27,8	109,6	27,8
ЮС100048583					-3,5	27,8	109,6	20,4
ΘνΐΝ1					45,4	458,2	976,1	10,1
Протеасомы
Ρ3ΜΒ9					15,4	114,6	142,3	7,4
Р51УЮ11					6,1	62,8	0,6	10,3
Р51УГОЗ					-5,7	15,5	132,5	15,5
Убиквинтин-ассоциированные
С1Л4А	1	3	-0,2	3,0
1ВРОСЗ	177	699	463,2	3,9
Ι ΝΧ1	1,4	10,9	6,2	7,8
ΙΙΒϋ	17,4	85,8	20,6	4,9
ΙΙΒΤϋ2	20,4	60,9	52,8	3,0
ΙΙ5Ρ2	6,2	15,6	20,9	2,5
ΙΙ5Ρ23	2,7	8,7	8,2	3,2	1,4	28,6	-1,8	20,4
ΙΙ5Ρ25	6,9	15,6	18,6	2,3
ΙΙ5Ρ37	5,5	19,2	7,9	3,5
ΙΙ5Ρ38	22,9	45,5	27,7	2,0
ΙΙ5Ρ42	1	2,9	5,2	2,9
ΙΙ5Ρ48	4,8	17,1	13,8	3,6
ΙΙ3Ρ27Χ					-0,9	8,7	-1,5	8,7
ΙΙ5Ρ29					-2,8	7	10,1	7,0
ΙΙ5Ρ37					19	330,9	294,3	17,4
ΙΙ5Ρ43					10,1	108,8	30,8	10,8
ΙΙ5Ρ8					-2,4	27,9	5,3	27,9
ΙΙ5Ρ9Χ					-3	37,8	115,3	37,8
С111.4А					0,5	22,4	6,2	22,4
ΙΙΒϋ					13,4	446,1	278,5	33,3
иыск	24,7	1194,7	109,8	48,4
ϋΤΧ3Ι					166,3	1484,1	608,4	8,9
МАРСН1					10,5	75,1	134,7	7,2
Актин-тубулин
ΡΙ ΝΒ
ССТ5					288,6	2407,1	1216,1	8,3
СОС42ЕР1					13,6	110,1	113,6	8,1
СОС42ЕР5					2	52,5	48,1	26,3
СЕР350					-2,3	54,4	167,6	54,4
АРРС4					19,9	155	138,7	7,8
ΑΡΡΜ1					-1,1	10	3,2	10,0
АСТВ	3142,5	7089,1	6166,2	2,3
АРС	16,7	320,9	83,6	19,2
авымз	1	4,8	7,9	#РЕР1	-5,9	17,4	13	17,4
АСТЬ7В					-2,4	13,6	0,9	13,6
АСТР6					-1,4	9,4	28,3	9,4
3ΟΙΝ	54	597,9	49,6	11,1	59,7	1853	145,9	31,0
тивАб	1429,6	2863,9	2070,6	2,0
тиввгв	940,9	2963,8	1731,2	3,1
ЕР-1гап5рог1
ϋυ0ΧΑ2	1	280,8	5,7	280,8	11,5	878	25,2
ЕРЮ1	131,3	725,6	270	5,5	115,1	808,1	615,6	7,0
Θ-белки и др.
ОРК109А	131,7	4123,4	1185,8	31,3
СРРС5А	39,6	421,2	251,8	10,6
РАЬЗ	24,4	212,5	117,6	8,7
Ι.ΡΑΡ2	32,4	221,4	19,3	6,8
Ι.ΡΑΒ3	129,6	660,7	158,6	5,1
КС816	ΡΘ316	387,9	372,6	13,4
РЮ1	1,6	11	20,7	6,9
втз	157	806,7	435,3	5,1
СРК84	1	65,4	70	65,4
ΘΝΑ3					-1	267,2	553,9	267,2
Ι.ΡΑΑ2					12,3	94,5	-3,7	7,7
Генерирование слизи и межклеточное взимодействие
КРТ16	1	150	8,2	150,0
НА31	22,7	939,7	1378,5	41,4
5ΡΡΡ2Θ	1,8	70	11,3	38,9	9,6	817,1	19,2	85,1
РСОНЮ	1	38,4	7,4	38,4	-0,9	89	90,9	89,0
РСОНЮ					-1,4	9,9	11,2	9,9

- 27 026524

- 28 026524

ΠΕΙ.	1	132,3	26,3	132,3
ΝΡΚΒΙΖ	147,6	6159,8	2878,9	41,7
ΝΡΚΒΙϋ	40,9	1493,2	362,5	36,5
ΙΚΒΚΕ	90,1	569	99,7	6,3
ΝΡΙΒ	3,5	9	5,6	2,6
ΝΡΚΒ1	20,5	151,3	76,4	7,4	7,4	69,9	144	9,4
ΝΡΚΒ1	561,3	2247	840,7	4,0
ΝΡΚΒ2	1	6,8	-0,5	6,8
ΝΡΚΒ ΙΑ	630	11386,8	6795,9	18,1	18,1	301,2	226,9
ΝΡΚΒΙΑ	27,7	338,8	182,1	12,2
ΝΡΚΒΙΒ	19,8	200,7	46,8	10,1	17,9	264,1	221,6	14,8
ΝΡΚΒΙϋ	40,9	1493,2	362,5	36,5	27,8	399	248,8
ΝΡΚΒΙΕ	8,1	180,2	29,6	22,2	60,2	536	169,6
ΝΡΚΒΙΕ	60,2	731,7	136	12,2	164,2	3145,7	2250,7
ΝΡΚΒΙΖ	147,6	6159,8	2878,9	41,7
ΒΕΙ.	1	132,3	26,3	132,3
ΡΕΙ Α	1948,7	4768,8	2897,9	2,4
ΚΕίΒ	106,2	1265,6	336	11,9
Η3Ρ
Η3ΡΑ1Α	64,7	744,8	102,8	11,5
Η3ΡΑ1Α	35,2	239,8	53,7	6,8
Η3ΡΑ1Α	1469,1	5421,2	1074,3	3,7
Η3ΡΑ1Β	22,6	227,3	22,7	10,1
Η3ΡΑ1Β	135	1184,7	193,7	8,8
Η3Ρ90ΑΑ1					6,6	49,3	77,1	7,5
Η3ΡΑ14					-11,8	8	-3,9	8,0
Η3ΡΒ3					-0,4	19,8	44,3	19,8
СОХ412					22,2	236,9	358,2	10,7
Ι.ΤΒ4Η1					28,9	222	363,3	7,7
ΝΚ1ΠΑ31					14,9	135,5	189,4	9,1
ΠΙΡΚ2					79,7	819,8	152,4	10,3

Ионные каналы

ΚΟΝΕ2	1,8	68,8	4,5	38,2
ΜΟΟΙ Ν2	12,8	42,3	26,9	3,3	7,2	108,2	7,9	15,0
СУСЗ	33,1	66,2	43,6	2,0	10,2	116,5	193,5	11,4
СЫС4	121,4	459	228,6	3,8
СИС6					33,9	494,6	73,1	14,6
ΘΑΟΝΑΙΡ					1	10	4,1	10,0
САСЫСЗ					-8,9	9,4	-0,8	9,4
ΘΑΟΝΘδ					-1,6	16,1	47,9	16,1
САСЫСб					1	13	7,9	13,0
СЬСАЗ					5,3	46,1	-4,1	8,7
С1 СЫЗ					1,3	10,7	-2,6	8,2
ΟΙΧΝΚΑ					-0,8	7,3	5,3	7,3
СИС6					33,9	494,6	73,1	14,6
ΚΟΝΑ10					2,3	20	6,5	8,7
ΚΟΝΑ7					0	14,2	-3.8	14,2
ΚΟΝΑΒ1					-з,з	8,4	-4,2	8,4
Κ0ΝΟ2					-2,5	20,1	-0,5	20,1
КС№2					2,8	26,3	3.4	9,4
КСШЗ					-6,3	9	-0,1	9,0
ΚΟΝΕ1Ι					6,8	70,1	112,6	10,3
ΚΟΝΗ4					-0,8	9,4	13,3	9,4
КС1ЧЛ					-3	8	6,4	8,0
ΚΟΝΚ13					23,7	216,8	298,4	9,1
ΚΟΝΚ15					0,5	7,7	40,7	7,7
ΚΟΝΚ9					-4,4	9,8	2,4	9,8
ΚΟΝΟ2					-1,3	9,1	10.3	9,1
Κ0ΝΟ2					-1,3	9,1	10,3	7,7
ΚΟΝΘ5					-2,1	20,3	-1.2	20,3
ΚΘΝ33					-1	11,6	4.7	11,6
5ΟΝ2Α1					1	14,8	-7	14,8
3ΟΝ8Α					-8,8	13,5	16.4	13,5
30ΝΜ1					9,4	172,1	333,6	18,3
50ΝΜ1					26,5	214,3	284.7	8,1
ΤΡΘΝ1					-5,1	12,8	4.5	12,8
ΜΟΟΙ Ν2					7,2	108,2	7,9
Гистоны и гистон-ассоциированные
ЕНМТ2	1	10,1	14	10,1
ϋΟΤ1Ι	16,5	56,1	42,6	3,4
Г истосовместимость 2
Н2-О5	10,7	171,7	59,7	16,0
Н2-О7	124,9	313,3	141,1	2,5
Н2-С57	30,4	73,3	42,7	2,4
Н2-О8	17,2	96,9	34,2	5,6
Родственные ИазН!ю
ΠΑΝ								45,6

- 29 026524

ΡΑΝΒΡ3Ι.								13,8
ΡΑΝΟΑΡ1								14,0
СОС42ЕР2	732,4	2299,1	556,7	3,1
ΟϋΘΑΡ	1,9	7,7	7	4,1
ΙΡΟΟ	562,2	1304,5	491,8	2,3
ΡΑΒ20	4,9	27,8	29,5	5,7
ΡΑΒ32	452,5	1946	939,8	4,3
ΚΗΟΡ	17,9	252,9	14	14,1	21	340,1	5,1	16,2
ΡΑΒ1								8,7
ΡΑΒ1Β								15,4
ΡΑΒ3Β								9,5
ΡΑΒ3ΙΡ2- ΡΕΝϋΙΝΟ								20,9
ΡΑΒ5Β								13,2
ΡΑΒ7								12,4
ΡΑΡ1Α								11,7
РАЗАМ								7,0
РАЗСЕР1А								14,6
ΡΑ3ΘΡΡ1								14,9
ΡΑ33Ρ10								15,3
ΡΑ38Ρ4								9,7
ΡΑ35Ρ6								10,5
ΡΑ33Ρ9								12,9
ΑΡΗΘΑΡ15								7,2
ΑΡΗΘΑΡ25								9,8
АРНСАР5								9,0
ΑΡΗΘΕΡ1								7,9
ΑΡΗΘΕΡ7								11,2
Ингибиторы протеаз
3ΕΡΡΙΝΑ3Ρ	1	19,9	-0,3	19,9				96,3
3ΕΡΡΙΝΑ3Ο	142,5	5320,8	1240,8	37,3
3ΕΡΡΙΝΑ3Η	31,7	2296,8	799,4	72,5				287,3
3ΕΡΡΙΝΑ3Ν	675	1797,8	1726,1	2,7				30,0
3ΕΡΡΙΝΒ1Α	45,3	88,7	121,7	2,0
3ΕΡΡΙΝΒ2	1	79,1	358,6	79,1
3ΕΡΡΙΝΑ12								11,3
3ΕΡΡΙΝΑ1Ο								11,0
3ΕΡΡΙΝΑ3Θ								129,7
3ΕΡΡΙΝΑ3Μ								20,3
3ΕΡΡΙΝΒ3Β								12,3
3ΕΡΡΙΝΕ2								11,1
3ΕΡΡΙΝΡ2								13,2
СЗТ6					-4,4	107,1	74,5	107,1
3ΤΡΑ1					4,9	67,2	22,5	13,7
Семейство переносчиков растворенных веществ

31.С10А5					0.2	27,5	1,7	27,5
31.С10А6	78	434,6	617,3	5,6
31.С10А6	30,9	155,7	163	5,0	77,3	592,2	321,4	7,7
31.С11А2	6,1	32,2	20,7	5,3	52,9	503,5	229,3	9,5
31.С11А2	60,3	147,6	106	2,4
31.С12А1					5	70,3	94,4	14,1
ЗЮ12А2					-6,7	7,4	-0,3	7,4
31.С13АЗ					1,3	10,1	3	7,8
31.С14А2					-4,4	29	23,9	29,0
31.С15АЗ	27,3	135,7	73,2	5,0	23,6	260,3	476,5	11,0
31.С16АЗ	5,1	14,5	7,3	2,8
31.С16А5	54,2	183,9	66,3	3,4	45,2	417,1	80,3	9,2
31.С16А9	175	473,1	267,9	2,7	1,2	172,9	315,5	144,1
81.С17АЗ					6	62,8	9,2	10,5
ЗЮ17А6					-2,9	8	-5,8	8,0
51.С1А4	194,9	460,9	191,4	2,4
ЗЮ25А25	195,8	956,8	660,4	4,9
5ΙΧ2Α6					62,8	3525,2	871,1	45,1
ЗЮ22АЗ					-1,1	19,2	55,1	19,2
ЗЮ22А4					2,4	52,3	-4,8	21,8
51.С22А6					-0,8	9,9	-2,3	9,9
31.С22А9					-8,3	24,4	-6,1	24,4
51.С24А5					-1	45,3	16	45,3
31.С25А2					0,7	10	4,6	10,0
ЗЮ25А34					-4,9	7,5	-0,9	7,5
ЗЮ25А4					0,9	8,1	-2,2	8,1
ЗЮ25А40					-1	17,1	3,2	17,1
ЗЮ25А40					-2,6	10,4	16,6	10,4
51.С26АЗ					-4,5	8,8	8,1	8,8
51.С26А4					3,1	45,5	10,6	14,7
31.С26А7					-9,7	15,9	5,1	15,9
ЗЙС29А4					4,6	41,7	23,7	9,1
31.С2А2					-6,5	12,7	8,2	12,7
31.С2А6					62,8	3525,2	871,1	56,1
ЗЬСЗОАЗ					2,3	52,9	2,1	23,0
31.С30А4					-0,3	34,6	57,5	34,6
ЗЙС34А2					0,1	7,3	-3,2	7,3
51.С35ОЗ					-4,1	12,3	45	12,3
31С35Р4					-0,6	9,9	63,5	9,9
ЗЬСЗбАЗ					0	34,6	5,4	34,6
31.С38А1					-0,5	18,3	13,7	18,3
ЗЮ38А2					3,8	35	8,1	9,2
ЗЬСЗЭАб	29,3	77,6	105,2	2,6
51.С39А8					-10,1	10,6	-2,6	10,6
81.С45АЗ	31	169	46	5,5
51.С39А4					129,2	927,6	400,6	7,2
51.С39А5					-2	31,7	2,4	31,7
31.СЗА2					-0,2	26,2	0,5	26,2
31.С45А2					0,3	16,2	18,4	16,2

- 30 026524

51.С4А1					21, 3	212,3	266,8	10,0
51.С4А4					5,7	171,3	291,7	30,1
51.С5А1					37,8	307	107,7	8,1
51.С5А10					-2	28,6	-0,6	28,6
51.С5А2					-2,3	17,3	-1,1	17,3
51.С6А12					-0,3	8,7	64,1	8,7
51.С6А15					-6,3	40,3	5,6	40,3
51.С6А16					-6,5	8,2	3	8,2
51.С6А2					0,2	14,9	6,8	14,9
51.С6А4					-3,3	10,7	98,3	10,7
31.С7А11					2,7	29,1	13,1	10,8
51.С7А11					44,5	408,4	38,8	9,2
5ЬС7А2					-4,2	8,1	2,7	8,1
51.С7А9					-3	15,3	13	15,3
51.С8А2					0,8	8,6	15,2	8,6
51.С9А6					2,2	26,1	47,3	11,9
51.СО1А5					1,4	15,1	6,1	10,8
51.СО4А1					-2,7	180,6	39,5	180,6
51.СО6В1					-6,4	7,6	51,4	7,6
Супрессоры сигнальных путей цитокинов
5ОС51					4,7	56,2	61,4	12,0
5ОС52	209	1043,8	941,3	5,0
5ОСЗЗ	177,3	4410,8	5007,3	24,9	52,5	2767,6	3346,5	52,7
5ОС54	69,3	211,4	94,8	3,1
5ОС37					-3,2	7,9	4,1	7,9
30С37					-1,6	7,3	-6,7	7,3
Обонятельный рецептор
ОЬРР1					-3,2	7,1	1,6	7,1
ОЬРРЮО					2,7	19,9	8,7	7,4
ОЬРРЮОО					-5,2	8,3	7,5	8,3
ΟΙ.ΡΠ101					-5,4	10,2	2,4	10,2
ΟΙ.ΡΚ1015					0,3	37,5	0,5	37,5
ΟΙ.ΡΠ1024					-4	20,4	-5	20,4
ΟΙ.ΡΡ1038					-3,4	7,6	7,6	7,6
ΟΙ.ΡΚ1040					1,7	13,9	15,2	8,2
ΟΙ.ΡΠ1042					-1,1	19,6	8	19,6
ΟΙ.ΡΚ1048					-1,1	12,5	-1,6	12,5
ΟΙ.ΡΚ1056					0,7	16	4,2	16,0
ΟΙ.ΡΠ1061					-1,9	11,1	8,5	11,1
ΟΙ.ΡΚ1065					-1,2	15,3	17,3	15,3
ΟΙ.ΡΡ1085					-2,4	27,6	107,2	27,6
ΟΙ.ΡΡ1102					1	12,7	0,5	12,7
ΟΙ.ΡΡ1109					-4,1	16,4	7,3	16,4
ΟΙ.ΡΡ1112					-5,9	20,7	3,3	20,7
ΟΙ.ΡΡ1129					-7,3	7,3	-1,9	7,3
ΟΙ.ΡΡ113					-5	31,6	37,9	31,6
ОЬРРИЗО					-1,1	16	4	16,0
ΟΙ.ΡΡ1133					1,3	9,9	11,3	7,6
ΟΙ.ΡΡ1138					-7,9	11,7	16,8	11,7
ΟΙ.ΡΡ1148					-3,8	7,8	1,4	7,8
ΟΙ.ΡΡ115					-1	11,3	14,6	11,3
ΟΙ.ΡΡ1170					-2	10,6	63,8	10,6
ΟΙ.ΡΡ1176					-3	8,9	4,5	8,9
О1.РРИ178					1,1	9,9	-4,8	9,0
ΟΙ.ΡΡ1181					0,3	7,5	57,7	7,5
ΟΙ.ΡΡ1183					-6	18	3,7	18,0
ΟΙ.ΡΡ1186					-4,3	8	-2,6	8,0
ΟΙ.ΡΡ1198					3	52,2	70,4	17,4
ΟΙ.ΡΡ120					-5,7	15,5	96,7	15,5
ΟΙ.ΡΡ1223					0,8	11,4	-10,5	11,4
ΟΙ.ΡΡ1232					1,5	11,5	-1,3	7,7
ΟΙ.ΡΡ1249					3,9	50,6	-1	13,0
ΟΙ.ΡΡ1250					1,8	23,6	56,1	13,1
ΟΙ.ΡΡ1260					-4,2	10,7	9,6	10,7
ΟΙ.ΡΡ1278					-1,2	10,2	6,6	10,2
ΟΙ.ΡΡ1288					-2,2	8,1	10,9	8,1
ΘΙ.ΡΡ1309					-2,1	7,6	0,9	7,6
ΟΙ.ΡΡ1320					-2,9	8,4	0,1	8,4
ΟΙ.ΡΡ1323					-4,5	12,1	0,6	12,1
ΟΙ.ΡΡ1331					1,3	11	31,5	8,5
ΟΙ.ΡΡ1333					0,1	41,1	92	41,1
ΟΙ.ΡΡ1337					-2,8	26,1	-5,2	26,1
ΟΙ.ΡΡ1342					-4,2	10,8	49,8	10,8
ΟΙ.ΡΡ1344					-7,4	9,4	27,9	9,4
ΟΙ.ΡΡ1347					-10,5	8,1	5,3	8,1
ΟΙ.ΡΡ1348					-3,5	10,7	3	10,7
ΟΙ.ΡΡ1349					-0,5	13,2	4,7	13,2
ΟΙ.ΡΡ1361					1,2	9,8	-0,3	8,2
ΟΙ.ΡΡ1384					-1,8	45,5	19,6	45,5
ΟΙ.ΡΡ1385					-6,9	12,3	11,6	12,3
ΟΙ.ΡΡ1390					-0,4	24,7	82,9	24,7
ΟΙ.ΡΡ1406					-3,1	7,1	-5,5	7,1
ΟΙ.ΡΡ1412					3,3	49,4	4,3	15,0
ΟΙ.ΡΡ1424					1,7	44,3	66	26,1
ΟΙ.ΡΡ1436					0,9	16,6	40	16,6
ΟΙ.ΡΡ1437					2,8	41,2	26,6	14,7
ΟΙ.ΡΡ1443					-1	15,7	49,7	15,7
ΟΙ.ΡΡ1444					-2,3	34,1	31,4	34,1
ΟΙ.ΡΡ1453					1,4	13,2	38,9	9,4
ΟΙ.ΡΡ1474					0,3	15,9	-4,6	15,9

- 31 026524

ΟΙ.ΡΚ1475					0,1	15,9	39,3	15,9
О1.РГС148					-1,6	7,7	-2,9	7,7
ΟΙ.ΡΚ1489					-1,5	22,2	16	22,2
ОЬРА1508					1	8,7	11,5	8,7
О1.РГС1513					-4,3	14,7	11,8	14,7
ΟΙ.ΡΚ159					3,6	91,1	18,3	25,3
О1.РГС165					-1,9	14,4	-3,6	14,4
ΟΙ.ΡΚ166					-0,5	9,2	2,5	9,2
ΟΙ.ΡΑ167					-4,1	20,6	-1,7	20,6
О1.РГС168					-3,9	36,2	54,1	36,2
ΟΙ.ΡΚ168					0,3	9	21,7	9,0
ΟΙ.ΡΡ171					-3,2	14,2	5	14,2
О1.РГС176					-3	22,6	15,2	22,6
ΟΙ.ΡΑ192					-3,6	20,7	60,7	20,7
ΟΙ.ΡΚ257					-1,6	31,9	22	31,9
ΟΙ.ΡΚ26					1	13,2	13,7	13,2
ΟΙ.ΡΚ262					-1,9	8,3	4,8	8,3
ΟΙ.ΡΚ270					3,3	25,7	93,6	7,8
ΟΙ.ΡΚ272					4,5	49,8	110	11,1
О1.РГС293					-0,1	21,2	-3,4	21,2
О1.РГС31					0,2	14,9	24,6	14,9
ΟΙ.ΡΑ312					-2,6	10,4	-6,3	10,4
О1.РГС313					0,7	15,7	58,4	15,7
ΟΙ.ΡΚ351					-6,3	24	66,5	24,0
ΟΙ-ΡΡ362					-8,3	20,3	30,4	20,3
О1.РГС376					0,7	8,3	-4,9	8,3
ΟΙ.ΡΑ380					-3,8	9,1	-0,7	9,1
ΟΙ.ΡΚ415					-0,3	20,3	17,7	20,3
О1.РГС429					-2,4	14,3	-0,4	14,3
ΟΙ.ΡΡ432					-10,6	7,3	14,8	7,3
ΟΙ.ΡΚ434					3	48,6	16,7	16,2
О1.РГС458					-2,5	21,4	36,6	21,4
ΟΙ.ΡΚ464					-0,7	14,4	73	14,4
О1.РГС467					-2,2	15,1	16,4	15,1
ΟΙ.ΡΑ469					3,1	36,4	39,3	11,7
ΟΙ.ΡΚ470					-0,8	7,1	2,7	7,1
ΟΙ.ΡΚ478					-3,7	13,7	6,3	13,7
ΟΙ.ΡΡ48					3,9	46,6	-8,7	11,9
ΟΙ.ΡΚ486					0,7	35,5	-3,7	35,5
ΟΙ.ΡΚ490					-3,4	29,3	3,5	29,3
О1РК5					0,7	29,1	42,2	29,1
О1.РГС504					-5,3	11,2	56,6	11,2
О1.РГС510					-0,9	9,4	39,5	9,4
О1 РК516					3,4	25,8	31,5	7,6
О1 РК517					0	24,8	0,8	24,8
О1-РГС524					0,9	9,7	35,6	9,7
ΟΙ.ΡΚ525					-3,9	16,2	6,2	16,2
О1.РГС530					-3,3	16,4	-3,8	16,4
ΟΙ.ΡΚ535					-1,5	20,5	9,7	20,5
ΟΙ.ΡΡ536					-0,4	9	0,7	9,0
ΟΙ.ΡΚ538 ΟΙ.ΡΠ558 ΟΙ.ΡΚ56 ΟΙ.ΡΚ566 ΟΙ.ΡΠ57 ΟΙ.ΡΚ578 ΟΙ.ΡΠ597 ОЬРРбОб ΟΙ.ΡΚ608 ΟΙ.ΡΠ616 ΟΙ.ΡΚ618 ΟΙ.ΡΚ619 ΟΙ.ΡΠ62 ОЬРРбЗО ΟΙ.ΡΠ638 ОЬРРбЗЭ ΟΙ.ΡΚ64 ОЬРРббЗ ΟΙ.ΡΚ654 ΟΙ.ΡΠ658 ΟΙ.ΡΠ659 ΟΙ.ΡΚ665 ΟΙ.ΡΠ672 ΟΙ.ΡΠ677 ΟΙ.ΡΚ681 ΟΙ.ΡΠ691					-0,5 -0,9 -11,9 -3,1 -4,7 -2,8 0,7 2,8 -4,6 -7,8 6,6 -2,3 -5,9 -0,2 -3,4 -1,4 -2,7 -1 0,9 -1 3 2.3 -3,9 -0,5 3.4 -6,2	10.7 8,5 48.4 7.1 18.4 8,8 9.2 26.5 13.5 7.4 54 8.2 15.3 13 18.8 12,2 9,9 8.4 21,2 12,1 42.3 48.3 12.5 15.5 27.3 22	54 -3,8 -6 -2,5 11.3 25,8 74.5 -5,2 18.5 -3,6 78 24 29.7 -1,7 1,4 11.7 22.8 15,7 -4,6 14.4 69.1 83,9 -1,6 89.1 0,9 -2,7	10.7 8.5 48.4 7.1 18.4 8,8 9.2 9.5 13.5 7.4 8.2 8,2 15,3 13,0 18.8 12,2 9,9 8.4 21,2 12,1 14,1 21,0 12.5 15.5 8,0 22,0
ΟΙ.ΡΚ692					1,4	18,9	64,2	13,5
ΟΙ.ΡΚ698					0,6	13,6	4	13,6
ОЬРР702					3	50,9	83	17,0
ΟΙ.ΡΚ710					0,2	11,3	5,1	11,3
ΟΙ.ΡΚ716					-0,3	13	-13,1	13,0
ΟΙ.ΡΠ722					-0,1	8,3	23,6	8,3
ΟΙ.ΡΚ725					-2,2	10,9	-0,9	10,9
ΟΙ.ΡΠ731					0,6	8	0,5	8,0
ΟΙ.ΡΚ744					-3,5	7,5	31	7,5
ΟΙ.ΡΚ748					-1,3	49,1	111,4	49,1
ΟΙ.ΡΠ76					0,9	8	-2,4	8,0
ΟΙ.ΡΚ761					1,8	14,3	-3,3	7,9
ΟΙ.ΡΚ781					0,5	29,6	1,3	29,6
ΟΙ.ΡΠ786					2,8	67	65,3	23,9
ΟΙ.ΡΚ796					2,8	22,8	62	8,1
ОЬРРвОО					-3,3	11,2	28,6	11,2
ΟΙ.ΡΠ812					-3,8	7,9	-3,4	7,9
ΟΙ.ΡΚ816					-7,5	13,2	-3,7	13,2
ΟΙ.ΡΠ821					-5,9	9,1	5,4	9,1
ΟΙ.ΡΠ824					-1,2	22,7	26,7	22,7
ΟΙ.ΡΚ826					-2,6	7,5	11,5	7,5
ΟΙ.ΡΠ828					-0,5	15,7	29,4	15,7
ΟΙ.ΡΚ829					0,7	15,1	26,8	15,1
ΟΙ.ΡΚ851					-0,7	10,5	1,6	10,5

- 32 026524

ΟΙ.ΡΡ854

ΟΙ.ΡΡ855

ΟΙ.ΡΡ868

ΟΙ.ΡΡ869

ΟΙ-ΡΡ871

ΟΙ.ΡΡ872

ΟΙ-ΡΚ881

ΟΙ.ΡΡ906

ΟΙ.ΡΡ910

ΟΙ-ΡΡ912

ΟΙ.ΡΡ917

ΟΙ.ΡΡ923

ΟΙ-ΡΡ951

ΟΙ.ΡΡ974

ОЬРР976

ΟΙ.ΡΡ980

ΟΙ.ΡΡ983

ΟΙ.ΡΡ987

ΟΙ_ΡΡ99

ΟΙ-ΡΡ995

4,2

0,1

-2,7 _0

0,9

-1,5

-7,3

4,7

-4,8

2,5

-2,6 _О

-3,2

-4,4

-6,6

-1,8

-1,2

0,9

-1,6

17,5

11,8

7.1

8.5 _8

7.8

61.4 86

8.9

25.5

27,1

14.9

9.5

12,3

9.9

20.6

9.2

10.9

9.1

-2,9

-2,6

0,5

1,7 _1_

26.5

10,2

-7,2

69.5

-3.6

0,1

13.6

14.1

13.1

3.9

20,8

13,3

-4.2

19.2

3.5

17.5

11,8

7.1

8.5

8.0

14,0

7.8

61,4

18.3

8.9

10,2

27,1

14.9

9.5

12.3

9.9

20.6

9.2

10.9

9.1

Рецептор 1 вомероназального органа

У1РА2

У1РВ9

У1РС10

У1РС8

У1РР12

У1РР2

У1РР20

У1РРЗ

У1РЕ12

У1РЕ13

У1РРЗ

У1РОЗ

У1РН13

У1РН21

У1Р11

У1Р63

У1РЫ _-5_

-5,6

-10,7 _0

3,1

-4,3

1,6

-3,1

-6,9

-0,3 _

_26

-3,3

-5,8

-3,2

-3,9

11,3

8,6

9.5

9,9

13.2

38.7

9.7

33.6

19.6

9.6

11,1

9.3

19.8

13.3

8.8

8,1

76,5

5,8

-5,1

18.4

34.5

38,3

4.4

7,6

-10,4

-6.1

2.4 34,7

20,1 _51_

-4,7

2.2

35,2

11,3

8.6

9.5

9,9

13.2

12.5

9.7

18,1

33.6

19.6

9.6

11,1

9.3

19,8

13.3

8.8

8,1

Белки, ассоциированные с хрящом

СН5Т11

Α5ΡΝ

12,7

0,2

9,9

14,0

АСАЫ					0,7	16	7,6	16,0
АРАМ1В					1,3	14,6	-2,9	11,2
АРАМ22					-2,7	19,2	7,3	19,2
АРАМ29					-1,3	14	3,3	14,0
АРАМ32					0,4	58,5	162,5	58,5
АРАМ7					1	8,5	12,1	8,5
АРАМТ81					2	19,9	46	10,7
АРАМТ817					-3,2	21,7	-2,6	21,7
АРАМТ54					19,5	1742,5	2573,8	89,4
АРАМТ89					-1,2	11,4	30,1	11,4
АРАМТЗИ					6	50	38,6	8,3
ММР12					-1,4	46,1	1,2	46,1
ММР13					6,9	284,6	539,4	41,2
ММР20					-2,4	13,4	-2,5	13,4
ММР24					2,3	36,4	112,2	15,8
ММР24					-4,3	7,5	29	7,5
ММР27					-5,9	7,1	2,6	7,1
ММРЗ					3,7	54,5	3,9	14,7
ММРЗ					-0,6	9,9	16,1	9,9
ΤΙΜΡ1					326,5	3621,6	3232	11,1
ΤΙΜΡ1					383,6	3723,8	3477,1	9,7
ΤΙΜΡ3					11,1	87,9	142,7	7,9
Протокадерин
РСРН10					-0,9	89	90,9	89,0
РСРН10					-1,4	9,9	11,2	9,9
РСРНА11					1,4	42,8	14,2	30,6
РСРНА7					-1	10,6	-3,3	10,6
РСРНА7					6,1	50	98	8,2
РСРНВ6					2	14,1	29,5	7,1
РСРНСАЮ					1,8	17,8	55,1	9,9
РСРНСА9					-0,5	11,8	0,7	11,8
РСРНСВ6					-4	7	-8,3	7,0
РСРНСВ7					-2,9	8,3	62,3	8,3
РСРНВ8					-3,1	16,3	7,8	16,3
Семейство пролактина

- 33 026524

- 34 026524

ΑΝΚΡΟ11	1	6,8	3,4	6,8
ΑΝΚΡϋ2	1	3,5	-3,3	3,5
ΑΝΚΡΟ56	104,9	314,3	104,2	3,0
ΑΝΚΡϋ6	3,3	9,2	-0,3	2,8
ΑΝΚΡϋ6	1	2,5	-0,1	2,5
ΑΝΚΡϋ9	1	10,8	12,7	10,8
АРС1	1	16,7	28,7	16,7
АТР1СЮ	374,9	773,6	447	2,1
АХ1Ю1	66,1	490,3	404,6	7,4
Β230378Η13Η	5,9	34,2	24,7	5,8
ВАСН1	31,4	66,7	174,8	2,1
ВСАРЗ	5	29,7	10	5,9
ΒϋΗ1	1,9	10,6	0,3	5,6
С330006017Н	2,9	18,2	44,5	6,3
С330006Р03Н	207,3	618,3	403,5	3,0
С730046С01Н	16,7	35,2	13,5	2,1
ССОС155	1	4,4	4	4,4
ССОС21	17,5	36,2	12,8	2,1
ССОС49	7,2	14,2	8,7	2,0
ССОС85В	2,1	130,3	52,5	62,0
ССОС89	1	4,7	5,1	4,7
ССОС93	4,2	10,5	2,7	2,5
ССОС94	84,3	203,1	121,4	2,4
ССОС99	31,4	71,4	50,2	2,3
ССТ7	4	11,4	14,4	2,9
СОС51.	1	7,5	17,2	7,5
СОСА4	90,6	245,5	147,2	2,7
СОСА5	6,2	18,3	16,2	3,0
ΟΙ Ν5	1788,2	3680,5	2055,8	2,1
СООЮВ	489,8	1789,3	1122,3	3,7
СООЮВ	584,7	1758,4	1329,9	3,0
СТР8	322,7	978,8	860,3	3,0			Ы
ΟΥΡ31	17,4	53,3	61,7	3,1
ϋΟΑΤ2	1832,3	6757,6	1508	3,7
ϋΟΝδΟΝ	1,5	11,9	2,4	7,9
ΟΟΝδΟΝ	19,8	62,6	27,5	3,2
ΕΟΘ7 ΕϋΟ8	64,1	403,6	103	6,3
6,1	12	13,6	2,0
ΕΡΡΡΙ1	1168,7	4991,4	4278,4	4,3
Р2РИ Р2РИ	208,8	1549,4	350,7	7,4
125,7	850,8	158	6,8
ΡΑΡ1	313,7	779,8	367,1	2,5
ССН1	110	1580	555,6	14,4
СМ826	4,8	75,6	6,3	15,8
ΘΝΙ.3	41,6	115,8	92,2	2,8
ΘΡννϋΙ	211,7	456,4	345,7	2,2

ΘΤΙ.Ρ3Α	12,8	40,6	4,2	3,2
НЮС	47,5	137,9	190	2,9
ΗΡ	56,6	508,4	240,5	9,0
ΗΡ	39,2	334,8	190,8	8,5
ΗΡ	128,6	938,3	494,3	7,3
Ю8	7,8	21,8	25,2	2,8
ΙΗΗ	1	23,2	-1,4	23,2
ΙΝδ1	5,2	11,8	8,2	2,3
ΙΝ8ΙΘ1	62,2	217,4	120,6	3,5
ΙΝδΙΟΙ	83,1	221,6	159,4	2,7
ΙΝδΡ	1	8,7	3,6	8,7
ΙΡΟ1 ΙΡΘ1	1	14,1	34,9	14,1
6,1	48,6	102,2	8,0
ΙΡΘΟ ΙΡΘΟ	1	13,6	4,9	13,6
10,6	57,5	21,1	5,4
ΙΡΧ1 ΙΡΧ2 ΙΡΧ3 ΙΡΧ4	1	4,1	6,9	4,1
8,6	16,3	7,5	7,5
17,9	49,4	70,7	2,8
1	2	-7,1	2,0
ЛУкЮЗ	260,2	539	472,4	2,1
ΚΙ.ΗΙ.25	48,3	383,8	131,5	7,9
ι οι κ	48,5	136,3	108,9	2,8
ирк	7,4	50,6	13,5	6,8
МАРСКбЫ	76,6	162,6	131,8	2,1
* Л А	3,1	11,9	13,7	3,3
МАТ2А	33,7	107,7	132,4	3,2
МАТ2А	135,1	412,6	463,5	3,1
МАТ2А	60	173,3	214,4	2,9
МАТ2А	2963,8	5883,8	4696,7	2,0
ΜΑΤΝ4	2,5	6,8	6,6	2,7
мсмю	1	9,3	3,7	9,3
мсмю	5,9	42,9	25,5	7,3
ΜΟΟΙ.Ν2	12,8	42,3	26,9	3,3
ΜΡδϋ2	203,8	1933,3	339,4	9,5
МЮ1	14,1	48,5	9,7	3,4
МОВКИА	2,9	15,9	3,6	5,5
ΜΟΒΚΙ.2Α	79	209,2	159,9	2,6
МОСАТ2 ΜΟΘΑΤ2	22,2	72,5	20,5	3,3
6,7	16	-3,8	2,4
ΜΡΡΕϋΙ	3	21,8	12	7,3
МРСРВА2	5,5	20,2	0,4	3,7
МТ1 МТ2	11776,7	23326,9	25806	2,0
45,3	178,4	186,2	3,9
МТМР14	59,2	173,6	111,9	2,9
МТМР14	50,8	118,4	56,5	2,3
Μνυ	423,3	1508,7	468,8	3,6
ΜΥΒΒΡ1Α	97,9	191,9	157,2	2,0
ΜΥΟ116	256,8	1849	537,3	7,2
ΜΥΟΜ2	4,2	27,9	15,6	6,6

- 35 026524

ΝΡΧΙ.1	1,9	7,8	4,8	4,1
ΝΡΥΑ	14,6	44,3	19,2	3,0
ΝΘΡΒ	8,6	61,8	37,5	7,2
ΝΘΡΒ	19,7	86,7	61,4	4,4
ЫНЬРСЗ	13,4	30,5	27,3	2,3
ΝΙ Ε1	1	15,7	18,3	15,7
ЫОСЗЬ	136,1	295	175,7	2,2
ЫОН	44,3	88,2	73,8	2,0
ΝΡΘ1	39,5	105,4	92,9	2,7
ΝΡΙΡ3	8,8	30	20,5	3,4
Ν31ΙΝ5	27,7	58,5	42,9	2,1
ΝΙΙΑΚ2	132,7	507,5	460,4	3,8
ΝΙΙΡΡ1	1049,6	3339,3	2496	3,2
ОА8И	4,9	25,2	57,1	5,1
ОА5Ы	4,4	16,9	41,2	3,8
РСОНЮ	1	38,4	7,4	38,4
ΡϋΕ4Α	6,2	20,2	13,1	3,3
ΡϋΕ4Β	4,6	23,1	13,7	5,0
ΡϋΕ4Β	1	4,9	2,1	4,9
ΡϋΕ4Β	30,9	145,3	168,4	4,7
ΡϋΕ6Θ	2,3	4,7	5,7	2,0
ΡϋΘΡΒ	2,2	15,1	4,6	6,9
ΡϋΘΡΒ	120	249,1	168,8	2,1
РЕЫ1	314,1	658	421,6	2,1
РЕЫЗ	1	11,7	-2,6	11,7
РНЮА1	1471,3	3547	1808,2	2,4
ΡΙΘΜ	1,5	12,6	11,5	8,4
ΡΙΘΝ	3,5	9,5	11,2	2,7
Р1КЗС2А	20,8	43,5	40,6	2,1
РЬСХОЗ	1,1	7,3	11,7	6,6
ΡίΕΚ	6,2	28,6	55,8	4,6
Р1.ЕКНС2	24,9	63,3	88,1	2,5
ΡΙ.ΕΚΗΘ2	355	760,5	964,9	2,1
ΡΙ.ΕΚΗΘ2	598,3	1260,3	1525,7	2,1
ΡΜΑΙΡ1	19,1	60,4	32	3,2
ΡΜΑΙΡ1	165,7	381,4	177,7	2,3
ΡΜΡ22	232,3	460,7	379,6	2,0
ΡΟΡ1Β	460,9	953,8	732,6	2,1
ΡΡΑΝ	22,3	48,7	45,6	2,2
ΡΡϋΜ2	69,9	202,9	219	2,9
ΡΡϋΜ2	114,9	251,5	296,5	2,2
ΡΚΚ7	34,5	767,7	178,9	22,3
ΡΡ3522	342,8	1971	767,7	5,7
ΡΡ3323	1	6,5	8,3	6,5
ΡΡ3327	27,7	100,2	114,8	3,6
ΡΤΘΕ3	44,1	239,1	96	5,4
ΡΤΘΕδ	194,3	757,7	372,2	3,9
ΡΤΘΡΡΝ	25,8	53,6	32,9	2,1

ΡΤΡΝ12	19,7	60,3	30,8	3,1
ΡΤΡΝ12	22,5	65,9	33,4	2,9
ΡΤΡΝ12	33,1	74,1	34,1	2,2
ΡΤΡΝ12	32,6	71,3	26	2,2
ΡΤΡΝ2	57,9	217,3	86,2	3,8
ΡΑΜΡ3	1,1	14,1	17,1	12,8
ΡΘΑΝ1	34,6	371,1	242,1	10,7
ΡϋΗ10	17,9	64,4	21,9	3,6
ΡΘΑΝ1	34,6	371,1	242,1	10,7
ΡϋΗ10	17,9	64,4	21,9	3,6
ΡΕΤΝίΘ	1	35,3	-4,3	35,3
ΡΡΡ1Β	4	12,4	6,7	2,5
ΡΙΙΝΧ1	53,9	116,7	63,8	2,2
5ΒΝΟ2	70,3	319,7	167,2	4,5
5ΡΝ	1052,7	2514,4	1776,1	2,4
ЗСК1	1164,7	3136,8	2751,7	2,7
3Η3ΒΡ2	196,1	504,2	219,7	2,6
5НРСОМЗ	90,2	290,3	161,2	3,2
5ΚΙΙ	12,2	35,1	16,5	2,9
5ΚΑΙ3	48,8	1451,2	204,6	29,7
5ΝΡ1Ι.Κ	17,1	150,4	61,8	8,8
5Ρ5Β1	660,2	2016,3	2569,9	3,1
5ТЗСАЫ	23,1	101,3	33,9	4,4
3ΤΚ35	17,8	60	25,6	3,4
5ΥΝΘΡ2	361,8	726,5	650,7	2,0
ТАС1	1	17,8	19,5	17,8
ТАИ	1	13,9	13,9	13,9
ΤΑΧ1ΒΡ3	8,6	19,8	10,2	2,3
ТВСЮ10А	212,5	553,3	285,6	2,6
ТВСЮ10А	437,9	948,2	531,3	2,2
ΤΘΙΡ1	31,2	134,8	25,2	4,3
ТСМ1	1,4	17,6	28,1	12,6
ΤΗΒ51	20,6	110,9	169,3	5,4
ΤΙΜΡ1	269	1445,7	1953,2	5,4
ΤΡΕΧ1	2,6	8,7	9,2	3,3
ΤΡΙΜ21	6,2	18,5	16,6	3,0
ΤΡΙΜ27	27	79,3	50,7	2,9
ТРРУ4	58,1	183,4	73,2	3,2
ΤΡΡΝ/4	78,2	244	109,8	3,1
Τ33Κ6	5,7	38,2	8,8	6,7
ТТС39В	14,7	40,4	36,9	2,7
ΙΙΡΡ1	18,5	38	43,6	2,1
УР337В	915,9	2307,5	1154,6	2,5
ννϋΡ4	37,6	89	68,5	2,4
ννϋΡ43	371,1	803	494,6	2,2
ννϋΡ46	3,9	8,2	-1,8	2,1
ννϋΡ70	8,1	16,3	12	2,0
ν\ΖϋΡ82	1	4,4	3,6	4,4
ννϋΡ92	17,8	70,1	27,7	3,9
ννΝΤΙΟΒ	7,6	45,7	29,1	6,0

- 36 026524

- 37 026524

- 38 026524

ЮС10004726	129,2	851	168,6	6,6
ЮС10004733	42,2	87,6	88,8	2,1
ЮС10004777	14,4	75,2	10,6	5,2
ЮС10004793	613	2978,1	1464,3	4,9
ЮС10004855	13,8	61,5	223,4	4,5
ЮС10004855	27	91,5	373,9	3,4
ЮС212399	254,5	965,7	432,3	3,8
ЮС240672	86,8	713,8	227,5	8,2
ЮС381140	360,4	724,8	865,7	2,0
ЮС638301	97,3	325,3	417,1	3,3
О17Н6556Е-3	4,3	15,9	10,5	3,7
О17Н6356Е-5	30,4	580	90,8	19,1
0330008121 КП	16	167,9	28,4	10,5
ϋ7ΒννΘ0611Ε	1,3	27,1	8,8	20,8
0930038018ГС	2,4	17,2	7	7,2
0930039009К	1	11,1	3,7	11,1

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> КЛИВЛЕНД БАЙОЛЭБС, ИНК.

ГЛЕЙБЕРМАН, Анатолий

БУРДЕЛЯ, Людмила

ГУДКОВ, Андрей <120> ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА ТОЬЬ-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА <130> 050991.0205.01РС00 <140> РСТШБ1220844 <141> 2012-02-23 <150> 61/431,313 <151> 2011-01-10 <160> 117 <170> Ра±еп±1п версия 3.5 <210> 1 <211> 505 <212> ПРТ <213> Ба1топе11а диЬНп <400> 1

Ме± А1а С1п Уа1 11е Азп ТНг Азп Бег Ьеи Бег Ьеи Ьеи ТНг С1п Азп

- 39 026524

1

5

10

15

Αδη

Ьеи

Αδη

^у5

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Αδη

5ег

А1а

^уδ

Αδρ

Αδρ

А1а

А1а

С1у

С1п

35

40

45

А1а

11е

А1а

Αδη

Аге

РНе

ТНг

5ег

Αδη

11е

^у5

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

5ег

Агд

Αδη

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

Αδη

С1и

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

85

90

95

7а1

С1п

А1а

ТНг

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

^у5

5ег

11е

100

105

110

С1п

Αδρ

С1и

11е

С1п

С1п

Аге

Ьеи

С1и

С1и

11е

Αδρ

Агд

Уа1

5ег

Αδη

115

120

125

С1п

ТНг

С1п

РНе

Αδη

С1у

Уа1

^у5

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Αδρ

Αδη

С1п

Ме4

130

135

140

1_уз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

Ьеи

145

150

155

160

С1п

^у5

11е

Αδρ

Уа1

^у5

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Αδρ

С1у

РНе

Αδη

Уа1

Αδη

165

170

175

С1у

Рго

^у5

С1и

А1а

ТНг

Уа1

С1у

Αδρ

Ьеи

^у5

5ег

5ег

РНе

^у5

Αδη

180

185

190

7а1

ТНг

С1у

Туг

Αδρ

ТНг

Туг

А1а

А1а

С1у

А1а

Αδρ

^у5

Туг

Агд

Уа1

195

200

205

Αδρ

Не

Αδη

5ег

С1у

А1а

Уа1

Уа1

ТНг

Αδρ

А1а

А1а

А1а

Рго

Αδρ

^у5

210

215

220

7а1

Туг

Уа1

Αδη

А1а

А1а

Αδη

С1у

С1п

Ьеи

ТНг

ТНг

Αδρ

Αδρ

А1а

С1и

225

230

235

240

- 40 026524

Αδη

Αδη

ТНг

Α1α

7а1

Αδρ

Ьеи

РНе

^Υδ

ТНг

ТНг

^Υδ

5ег

ТНг

Α^

С1у

245

250

255

ТНг

А1а

С1и

Α1α

^Υδ

Α^

11е

Α^

С1у

Α^

11е

^Υδ

С1у

С1у

^Υδ

С1и

260

265

270

С1у

Αδρ

ТНг

РНе

Αδρ

Туг

^Υδ

С1у

7а1

ТНг

РНе

ТНг

11е

Αδρ

ТНг

^Υδ

275

280

285

ТНг

С1у

Αδρ

Αδρ

С1у

Αδη

С1у

^Υδ

7а1

5ег

ТНг

ТНг

11е

Αδη

С1у

С1и

290

295

300

1_уз

7а1

ТНг

Ьеи

ТНг

7а1

Α^

Αδρ

11е

Α^

ТНг

С1у

Α^

Α^

Αδρ

7а1

305

310

315

320

Αδη

Α1α

Α1α

ТНг

Ьеи

С1п

5ег

5ег

^Υδ

Αδη

7а1

Туг

ТНг

5ег

7а1

7а1

325

330

335

Αδη

С1у

С1п

РНе

ТНг

РНе

Αδρ

Αδρ

^Υδ

ТНг

^Υδ

Αδη

С1и

5ег

Α^

^Υδ

340

345

350

Ьеи

5ег

Αδρ

Ьеи

С1и

Α^

Αδη

Αδη

Α^

7а1

^Υδ

С1у

С1и

5ег

^Υδ

11е

355

360

365

ТНг

7а1

Αδη

С1у

Α^

С1и

Туг

ТНг

Α^

Αδη

Α^

ТНг

С1у

Αδρ

^Υδ

11е

370

375

380

ТНг

Ьеи

Α1α

С1у

^Υδ

ТНг

Мек

РНе

11е

Αδρ

^Υδ

ТНг

Α^

5ег

С1у

7а1

385

390

395

400

5ег

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

Α^

Α^

Α^

Α^

^Υδ

^Υδ

5ег

ТНг

Α^

405

410

415

Αδη

Рго

Ьеи

Α1α

5ег

11е

Αδρ

5ег

Α^

Ьеи

5ег

^Υδ

7а1

Αδρ

Α^

7а1

420

425

430

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

Α^

11е

С1п

Αδη

Αγε

РНе

Αδρ

5ег

Α^

11е

ТНг

435

440

445

Αδη

Ьеи

С1у

Αδη

ТНг

7а1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

5ег

Α^

Αγε

5ег

Αγε

11е

450

455

460

С1и

Αδρ

Α1α

Αδρ

Туг

Α^

ТНг

С1и

7а1

5ег

Αδη

Мек

5ег

^Υδ

Α^

С1п

- 41 026524

465	470	475	480
11е	Беи С1п С1п А1а С1у ТНг 5ег	7а1 Беи А1а С1п А1а Азп С1п	7а1
	485	490 495
Рго	С1п Азп 7а1 Беи 5ег Беи Беи	Агд
	500	505

<210> 2 <211> 1518 <212> ДНК <213> 5а1топе11а йиЬИп <400> 2

акддсасаад ксаккаакас ааасадсскд ксдскдккда сссадаакаа сскдаасааа	60
ксксадксск саскдадккс сдскаккдад сдкскдксск скддкскдсд каксаасадс	120
дсдааадасд акдсддсадд ссаддсдакк дскаассдск ксасккскаа каксаааддс	180
скдасксадд скксссдкаа сдскаасдас ддсакккска ккдсдсадас саскдааддк	240
дсдскдаакд аааксаасаа саасскдсад сдкдкдсдкд адккдкскдк ксаддссаск	300
аасдддаска аскскдаккс сдакскдааа кскакссадд акдаааккса дсаасдкскд	360
даадаааксд аксдсдкккс кааксадаск саакккаасд дкдккааадк ссксксксад	420
дасаассада кдааааксса ддккддкдск аасдакддкд ааассаккас саксдакскд	480
сааааааккд акдкдаааад ссккддсскк дакдддккса акдккаакдд дссаааадаа	540
дсдасадкдд дкдакскдаа акссадсккс аадаакдкка сдддккасда сасскакдса	600
дсдддкдссд акааакаксд кдкадакакк ааккссддкд скдкадкдас кдакдсадса	660
дсассддака аадкакакдк ааакдсадса аасддксадк каасааскда сдакдсддаа	720
аакаасаскд сддккдакск скккаадасс аскааакска скдскддкас сдскдаадсс	780
ааадсдакад скддкдссак каааддкддк ааддааддад акасскккда ккакаааддс	840
дкдаскккка скаккдакас аааааскддк дакдасддка акддкааддк ккскаскасс	900
аксаакддкд ааааадккас дккааскдкс дскдакаккд ссаскддсдс ддсддакдкк	960
аакдскдска ссккасаакс аадсааааак дкккакасак скдкадкдаа сддксадккк	1020
асккккдакд акаааассаа ааасдададк дсдааасккк скдакккдда адсааасаак	1080
дскдккаадд дсдааадкаа ааккасадка аакддддскд аакакаскдс каасдссасд	1140
ддкдакаада ксассккадс кддсаааасс акдкккаккд акаааасадс ккскддсдка	1200
адкасаккаа ксаакдаада сдскдссдса дссаадаааа дкассдскаа сссаскддск	1260

- 42 026524

ТсааТТдаТТ сТдсаТТдТс аааадТддас дсадТТсдТТ сТТсТсТддд ддсааТТсаа 1320 аассдТТТТд аТТсадссаТ ТассаассТТ ддсааТасдд ТаассааТсТ даасТссдсд 1380 сдТадссдТа ТсдаадаТдс ТдасТаТдса асддаадТТТ сТааТаТдТс Тааадсдсад 1440 аТТсТдсадс аддсТддТас ТТссдТТсТд дсдсаддсТа ассаддТТсс дсаааасдТс 1500 сТсТсТТТас ТдсдТТаа 1518 <210> 3 <211> 16 <212> ПРТ <213> Искусственная <220>

<223> пептидный линкер <400> 3

5ег Рго С1у 11е 5ег С1у С1у С1у С1у С1у 11е Ьеи Авр 5ег МеТ С1у
1	5 10	15
<210>	4
<211>	16
<212>	ПРТ
<213>	Искусственная
<220> <223>	пептидный линкер
<400>	4
11е Рго С1у 11е 5ег С1у С1у С1у С1у С1у 11е	Ьеи	Авр	5ег МеТ С1у
1	5 10			15
<210>	5
<211>	46
<212>	ДНК
<213>	Искусственная
<220> <223>	пептидный линкер
<400>	5
Тссссдддаа ТТТссддТдд ТддТддТдда аТТсТадасТ	ссаТдд		46

<210> 6 <211> 46 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

- 43 026524 <223> пептидный линкер <400> 6 аксссдддаа кккссддкдд кддкддкдда аккскадаск ссакдд 46 <210> 7 <211> 990 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 7 акдсддддкк сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа 60 акдддксддд акскдкасда сдакдасдак ааддакссда кддсасаадк саккаакаса 120 аасадсскдк сдскдккдас ссадаакаас скдаасааак сксадксскс аскдадкксс 180 дскаккдадс дкскдксскс кддкскдсдк аксаасадсд сдааадасда кдсддсаддс 240 саддсдаккд скаассдскк сасккскаак аксаааддсс кдасксаддс кксссдкаас 300 дскаасдасд дсакккскак кдсдсадасс аскдааддкд сдскдаакда ааксаасаас 360 аасскдсадс дкдкдсдкда дккдкскдкк саддссаска асдддаскаа скскдакксс 420 дакскдааак скакссадда кдааакксад саасдкскдд аадаааксда ксдсдкккск 480 ааксадаскс аакккаасдд кдккааадкс сксксксадд асаассадак даааакссад 540 дккддкдска асдакддкда аассаккасс аксдакскдс ааааааккда кдкдаааадс 600 сккддссккд акдддкксаа кдккаакксс ссдддааккк ссддкддкдд кддкддаакк 660 скадасксса кдддкасакк ааксаакдаа дасдскдссд садссаадаа аадкассдск 720 аасссаскдд скксааккда ккскдсаккд ксаааадкдд асдсадкксд кксккскскд 780 ддддсааккс аааассдккк кдакксадсс аккассаасс ккддсаакас ддкаассаак 840 скдааскссд сдсдкадссд каксдаадак дскдаскакд саасддаадк ккскаакакд 900 кскааадсдс адаккскдса дсаддскддк асккссдккс кддсдсаддс каассаддкк 960 ссдсаааасд кссксксккк аскдсдккад 990 <210> 8 <211> 329 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 8

Мек Агд С1у 5ег ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 С1у Мек А1а 5ег Мек ТНг 1 5 10 15

- 44 026524

С1у С1у С1п С1п

МеТ

С1у Агд Авр Ьеи Туг Авр Авр Авр Авр 1_ув Авр

20

25

30

Рго

МеТ

А1а

С1п

7а1

11е

Авп

ТНг

Авп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Авп

Авп

Ьеи

Авп

1_ув

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Авп

5ег

А1а

1_ув

Авр

Авр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Авп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Авп

11е

1_ув

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Авп

А1а

Авп

Авр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Авп

С1и

11е

Авп

Авп

Авп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

Авп

С1у

ТНг

Авп

5ег

Авр

5ег

Авр

Ьеи

1_ув

5ег

130

135

140

11е

С1п

Авр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Авр

Агд

7а1

5ег

145

150

155

160

Авп

С1п

ТНг

С1п

РНе

Авп

С1у

7а1

1_ув

7а1

Ьеи

5ег

С1п

Авр

Авп

С1п

165

170

175

МеТ

1_у5

11е

С1п

7а1

С1у

А1а

Авп

Авр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Авр

180

185

190

Ьеи

С1п

1_ув

11е

Авр

7а1

1_ув

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Авр

С1у

РНе

Авп

7а1

195

200

205

Авп

5ег

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Авр

5ег

МеТ

210

215

220

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Авп

С1и

Авр

А1а

А1а

А1а

А1а

1_ув

1_ув

5ег

ТНг

А1а

225

230

235

240

Авп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Авр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

1_ув

7а1

Авр

А1а

7а1

245

250

255

- 45 026524

Агд

5ег 5ег Ьеи С1у А1а 11е С1п Азп Агд РНе Азр 5ег А1а 11е ТНг

260

265

270

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

Уа1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

275

280

285

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Азп

Мек

5ег

Ьуз

А1а

С1п

290

295

300

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

Уа1

305

310

315

320

Рго

С1п

Азп

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

325 <210> 9 <211> 825 <212> ДНК <213> 5а1топе11а йиЬИп <400> 9

акдсддддкк сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа	60
акдддксддд акскдкасда сдакдасдак ааддакссда кддсасаадк саккаакаса	120
аасадсскдк сдскдккдас ссадаакаас скдаасааак сксадксскс аскдадкксс	180
дскаккдадс дкскдксскс кддкскдсдк аксаасадсд сдааадасда кдсддсаддс	240
саддсдаккд скаассдскк сасккскаак аксаааддсс кдасксаддс кксссдкаас	300
дскаасдасд дсакккскак кдсдсадасс аскдааддкд сдскдаакда ааксаасаас	360
аасскдсадс дкдкдсдкда дккдкскдкк саддссаска асдддаскаа скскдакксс	420
дакскдааак скакссадда кдааакксад саасдкскдд аадаааксда ксдсдкккск	480
ааксадаскс аакккаасдд кдккааадкс сксксксадд асаассадак даааакссад	540
дккддкдска асдакддкда аассаккасс аксдакскдс ааааааккда кдкдаааадс	600
сккддссккд акдддкксаа кдккаакксс ссдддааккк ссддкддкдд кддкддаакк	660
скадасксса кдддкасакк ааксаакдаа дасдскдссд садссаадаа аадкассдск	720
аасссаскдд скксааккда ккскдсаккд ксаааадкдд асдсадкксд кксккскскд	780
ддддсааккс аааассдккк кдакксадсс аккассаасс кккад	825

<210> 10

- 46 026524 <211> 274 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а йиЬИп <400> 10

Мек 1

Агд

С1у 5ег ΗΪ5 5

ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 С1у Мек А1а 5ег Мек Тпг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

А3р

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

А3п

ТНг

А3п

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Д5П

А5П

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

А3п

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

А3п

А3р

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

А3п

А3п

А3п

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

А3п

С1у

ТНг

А3п

5ег

А3р

5ег

А3р

Ьеи

1_у3

5ег

130

135

140

11е

С1п

Азр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

А3р

Агд

7а1

5ег

145

150

155

160

А5П

С1п

ТНг

С1п

РНе

А3п

С1у

7а1

1_у3

7а1

Ьеи

5ег

С1п

А3р

А3п

С1п

165

170

175

Мек

1_у5

11е

С1п

7а1

С1у

А1а

А3п

А3р

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

А3р

180

185

190

Ьеи

С1п

1_у5

11е

Азр

7а1

1_у3

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

А3р

С1у

РНе

А3п

7а1

195

200

205

- 47 026524

Αδη 5ег 210

Рго

С1у 11е

5ег С1у С1у С1у С1у С1у 11е

Ьеи

Αδρ

5ег

Ме!

215

220

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

ΑΗ

ΑΗ

ΑΗ

ΑΗ

^δ

^δ

5ег

ТНг

ΑΗ

225

230

235

240

Αδη

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Αδρ

5ег

ΑΗ

Ьеи

5ег

^δ

Уа1

Αδρ

ΑΗ

Уа1

245

250

255

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Αδη

Αγ§

РНе

Αδρ

5ег

ΑΗ

11е

ТНг

260

265

270

Αδη Ьеи <210> 11 <211> 831 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 11

аТдсддддТТ сТсаТсаТса ТсаТсаТсаТ ддТаТддсТа дсаТдасТдд Тддасадсаа	60
аТдддТсддд аТсТдТасда сдаТдасдаТ ааддаТссдТ ТсасТТсТаа ТаТсаааддс	120
сТдасТсадд сТТсссдТаа сдсТаасдас ддсаТТТсТа ТТдсдсадас сасТдааддТ	180
дсдсТдааТд аааТсаасаа саассТдсад сдТдТдсдТд адТТдТсТдТ ТсаддссасТ	240
аасдддасТа асТсТдаТТс сдаТсТдааа ТсТаТссадд аТдаааТТса дсаасдТсТд	300
даадаааТсд аТсдсдТТТс ТааТсадасТ сааТТТаасд дТдТТааадТ ссТсТсТсад	360
дасаассада ТдааааТсса ддТТддТдсТ аасдаТддТд ааассаТТас саТсдаТсТд	420
сааааааТТд аТдТдаааад ссТТддссТТ даТдддТТса аТдТТааТТс сссдддааТТ	480
ТссддТддТд дТддТддааТ ТсТадасТсс аТдддТасаТ ТааТсааТда адасдсТдсс	540
дсадссаада ааадТассдс ТаасссасТд дсТТсааТТд аТТсТдсаТТ дТсаааадТд	600
дасдсадТТс дТТсТТсТсТ дддддсааТТ саааассдТТ ТТдаТТсадс саТТассаас	660
сТТддсааТа сддТаассаа ТсТдаасТсс дсдсдТадсс дТаТсдаада ТдсТдасТаТ	720
дсаасддаад ТТТсТааТаТ дТсТааадсд садаТТсТдс адсаддсТдд ТасТТссдТТ	780
сТддсдсадд сТаассаддТ Тссдсаааас дТссТсТсТТ ТасТдсдТТа д	831

<210> 12 <211> 276 <212> ПРТ

- 48 026524 <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 12

Мек Агд С1у 5ег ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 С1у Мек А1а 5ег Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

11е

С1п

Азр

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

5ег

Азп

С1п

ТНг

С1п

РНе

100

105

110

Азп

С1у

7а1

Ьуз

7а1

Ьеи

5ег

С1п

Азр

Азп

С1п

Мек

Ьуз

11е

С1п

7а1

115

120

125

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

Азр

130

135

140

7а1

Ьуз

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РНе

Азп

7а1

Азп

5ег

Рго

С1у

11е

145

150

155

160

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

5ег

Мек

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

165

170

175

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

180

185

190

11е

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

7а1

Азр

А1а

7а1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

195

200

205

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

210

215

220

- 49 026524

7а1 225

ТНг

Азп

Беи

Азп

5ег А1а Агд 5ег Агд 11е С1и Азр А1а Азр Туг

230

235

240

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

Азп

Мек

5ег

Буз

А1а

С1п

11е

Беи

С1п

С1п

А1а

245

250

255

С1у

ТНг

5ег

7а1

Беи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

7а1

Рго

С1п

Азп

7а1

Беи

260

265

270

5ег Беи Беи Агд 275 <210> 13 <211> 666 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 13 акдсддддкк сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа 60 акдддксддд акскдкасда сдакдасдак ааддакссдк ксасккскаа каксаааддс 120 скдасксадд скксссдкаа сдскаасдас ддсакккска ккдсдсадас саскдааддк 180 дсдскдаакд аааксаасаа саасскдсад сдкдкдсдкд адккдкскдк ксаддссаск 240 аасдддаска аскскдаккс сдакскдааа кскакссадд акдаааккса дсаасдкскд 300 даадаааксд аксдсдкккс кааксадаск саакккаасд дкдккааадк ссксксксад 360 дасаассада кдааааксса ддккддкдск аасдакддкд ааассаккас саксдакскд 420 сааааааккд акдкдаааад ссккддсскк дакдддккса акдккааккс сссдддаакк 480 кссддкддкд дкддкддаак кскадасксс акдддкасак кааксаакда адасдскдсс 540 дсадссаада ааадкассдс каасссаскд дскксааккд аккскдсакк дксаааадкд 600 дасдсадккс дкксккскск дддддсаакк саааассдкк ккдакксадс саккассаас 660 скккад 666 <210> 14 <211> 221 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 14

Мек Агд С1у 5ег ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 ΗΪ5 С1у Мек А1а 5ег Мек ТНг 1 5 10 15

- 50 026524

С1у

С1у

С1п С1п 20

Ме!

С1у

Агд Αδρ Ьеи Туг Αδρ Αδρ Αδρ Αδρ ^уδ Αδρ

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Αδη

11е

^δ

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Αδη

А1а

35

40

45

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Αδη

С1и

50

55

60

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

^уδ

5ег

11е

С1п

Αδρ

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Αδρ

Агд

Уа1

5ег

Αδη

С1п

ТНг

С1п

РНе

100

105

110

Αδη

С1у

Уа1

^у5

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Αδρ

Αδη

С1п

Ме!

^у5

11е

С1п

Уа1

115

120

125

С1у

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

Ьеи

С1п

^у5

11е

Αδρ

130

135

140

Уа1

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Αδρ

С1у

РНе

Αδη

Уа1

Αδη

5ег

Рго

С1у

11е

145

150

155

160

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Αδρ

5ег

Ме!

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

165

170

175

С1и

Αδρ

А1а

А1а

А1а

А1а

^у5

^у5

5ег

ТНг

А1а

Αδη

Рго

Ьеи

А1а

5ег

180

185

190

11е

Αδρ

5ег

А1а

Ьеи

5ег

^у5

Уа1

Αδρ

А1а

Уа1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

195

200

205

А1а

11е

С1п

Αδη

Агд

РНе

Αδρ

5ег

А1а

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

210

215

220

<210> 15 <211> 603 <212> ДНК <213> 5а1тоηе11а 6ыЫ1п

- 51 026524 <400> 15

аГдсддддГГ	сГсаГсаГса	ГсаГсаГсаГ	ддГаГддсГа	дсаГдасГдд	Гддасадсаа	60
аГдддГсддд	аГсГдГасда	сдаГдасдаГ	ааддаГссдГ	ГсасГГсГаа	ГаГсаааддс	120
сГдасГсадд	сГГсссдГаа	сдсГаасдас	ддсаГГГсГа	ГГдсдсадас	сасГдааддГ	180
дсдсГдааГд	аааГсаасаа	саассГдсад	сдГдГдсдГд	адГГдГсГдГ	ГсаддссасГ	240
Гссссдддаа	ГГГссддГдд	ГддГддГдда	аГГсГадасГ	ссаГдддГас	аГГааГсааГ	300
даадасдсГд	ссдсадссаа	даааадГасс	дсГаасссас	ГддсГГсааГ	ГдаГГсГдса	360
ГГдГсаааад	ГддасдсадГ	ГсдГГсГГсГ	сГдддддсаа	ГГсаааассд	ГГГГдаГГса	420
дссаГГасса	ассГГддсаа	ГасддГаасс	ааГсГдаасГ	ссдсдсдГад	ссдГаГсдаа	480
даГдсГдасГ	аГдсаасдда	адГГГсГааГ	аГдГсГааад	сдсадаГГсГ	дсадсаддсГ	540
ддГасГГссд	ГГсГддсдса	ддсГаассад	дГГссдсааа	асдГссГсГс	ГГГасГдсдГ	600

Гад 603 <210> 16 <211> 200 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 16

МеГ

Агд

С1у

5ег

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

С1у

МеГ

А1а

5ег

МеГ

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеГ

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

А3п

А1а

35

40

45

Д5П

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

А3п

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

5ег

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

А3р

5ег

МеГ

С1у

85

90

95

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

1_у3

1_у3

5ег

ТНг

А1а

А3п

100

105

110

- 52 026524

Рго Ьеи

Α^ 5ег 11е Αδρ 5ег Α^

Ьеи 5ег ^уδ Уа1 Αδρ 125

Α^

Уа1

Αγε

115

120

5ег

5ег

Ьеи

С1у

Α^

11е

С1п

Αδη

Αγε

РНе

Αδρ

5ег

Α^

11е

ТНг

Αδη

130

135

140

Ьеи

С1у

Αδη

ТНг

Уа1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

5ег

Α^

Αγε

5ег

Αγε

11е

С1и

145

150

155

160

Αδρ

Α^

Αδρ

Туг

Α^

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Αδη

Мек

5ег

^у5

Α^

С1п

11е

165

170

175

Ьеи

С1п

С1п

Α^

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

Α^

С1п

Α^

Αδη

С1п

Уа1

Рго

180

185

190

С1п

Αδη

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Αγε

195

200

<210> 17 <211> 438 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 17

акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссдк	ксасккскаа	каксаааддс	120
скдасксадд	скксссдкаа	сдскаасдас	ддсакккска	ккдсдсадас	саскдааддк	180
дсдскдаакд	аааксаасаа	саасскдсад	сдкдкдсдкд	адккдкскдк	ксаддссаск	240
кссссдддаа	кккссддкдд	кддкддкдда	аккскадаск	ссакдддкас	аккааксаак	300
даадасдскд	ссдсадссаа	даааадкасс	дскаасссас	кддскксаак	кдаккскдса	360
ккдксаааад	кддасдсадк	ксдкксккск	скдддддсаа	кксаааассд	ккккдаккса	420
дссаккасса	асскккад					438

<210> 18 <211> 145 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 18

Мек Αγε ^с1у 5ег Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ С1у Мек Α^ 5ег Мек ТНг

5 10 15

- 53 026524

С1у С1у С1п С1п

Мек

С1у Агд Азр Беи Туг Азр Азр Азр Азр Буз Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Буз

С1у

Беи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Беи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Беи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Беи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

5ег

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Беи

Азр

5ег

Мек

С1у

85

90

95

ТНг

Беи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Буз

Буз

5ег

ТНг

А1а

Азп

100

105

110

Рго

Беи

А1а

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Беи

5ег

Буз

7а1

Азр

А1а

7а1

Агд

115

120

125

5ег

5ег

Беи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

130

135

140

Беи

145 <210> 19 <211> 639 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 19

акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссда	кддсасаадк	саккаакаса	120
аасадсскдк	сдскдккдас	ссадаакаас	скдаасааак	сксадксскс	аскдадкксс	180
дскаккдадс	дкскдксскс	кддкскдсдк	аксаасадсд	сдааадасда	кдсддсаддс	240
саддсдаккд	скаассдскк	сасккскаак	аксаааддкс	кдасксаддс	кксссдкаас	300
дскаасдасд	дсакккскак	кдсдсадасс	аскдааддкд	сдскдаакда	ааксаасаас	360
аасскдсадс	дкдкдсдкда	дккдкскдкк	саддссаска	асдддаскаа	скскдакксс	420

- 54 026524 дакскдааак скакссадда кдааакксад саасдкскдд аадаааксда ксдсдкккск ааксадаскс аакккаасдд кдккааадкс скдксксадд асаассадак даааакссад дккддкдска асдакддкда аассаккасс аксдакскдс ааааааккда кдкдаааадс сккддссккд акдддкксаа кдккаакксс ссдддакда

480

540

600

639 <210> 20 <211> 212 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а йиЬИп <400> 20

Мек 1

Агд С1у

5ег Н1з 5

Н1з Н1з Н1з

Н1з Н1з С1у Мек А1а 5ег Мек

ТНг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

Уа1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

130

135

140

11е

С1п

Азр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

5ег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

- 55 026524

Мек

11е

С1п

Уа1

С1у

Α^

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

180

185

190

Ьеи

С1п

^Υδ

11е

Αδρ

Уа1

^Υδ

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Αδρ

С1у

РНе

Αδη

Уа1

195

200

205

Αδη

5ег

Рго

С1у

210 <210> 21 <211> 480 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 21

акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссдк	ксасккскаа	каксаааддк	120
скдасксадд	скксссдкаа	сдскаасдас	ддсакккска	ккдсдсадас	саскдааддк	180
дсдскдаакд	аааксаасаа	саасскдсад	сдкдкдсдкд	адккдкскдк	ксаддссаск	240
аасдддаска	аскскдаккс	сдакскдааа	кскакссадд	акдаааккса	дсаасдкскд	300
даадаааксд	аксдсдкккс	кааксадаск	саакккаасд	дкдккааадк	сскдксксад	360
дасаассада	кдааааксса	ддккддкдск	аасдакддкд	ааассаккас	саксдакскд	420
сааааааккд	акдкдаааад	ссккддсскк	дакдддккса	акдккааккс	сссдддакда	480

<210> 22 <211> 159 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 22

Мек Αγε с1у 5ег Ηίδ

Ηίδ Ηίδ

Ηίδ Ηίδ Ηίδ С1у Мек Α^ 5ег Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Αγε

Αδρ

Ьеи

Туг

Αδρ

Αδρ

Αδρ

Αδρ

^Υδ

Αδρ

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Αδη

11е

^Υδ

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

Α^

5ег

Αγε

Αδη

Α^

35

40

45

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

11е

Α^

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

Α^

Ьеи

Αδη

С1и

50

55

60

- 56 026524

11е 65

Азп

Азп

Азп

Ьеи С1п Агд 7а1 Агд С1и 70

Ьеи 5ег 75

7а1 С1п А1а

ТНг 80

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

11е

С1п

Азр

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

5ег

Азп

С1п

ТНг

С1п

РНе

100

105

110

Азп

С1у

7а1

Ьуз

7а1

Ьеи

5ег

С1п

Азр

Азп

С1п

Мек

Ьуз

11е

С1п

7а1

115

120

125

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

Азр

130

135

140

7а1

Ьуз

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РНе

Азп

7а1

Азп

5ег

Рго

С1у

145

150

155

<210> 23 <211> 252 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 23

акдсддддкк	сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда сдакдасдак ааддакссдк ксасккскаа каксаааддк	120
скдасксадд	скксссдкаа сдскаасдас ддсакккска ккдсдсадас саскдааддк	180
дсдскдаакд	аааксаасаа саасскдсад сдкдкдсдкд адккдкскдк ксаддссаск	240
кссссдддак	да	252

<210> 24 <211> 83 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 24

Мек Агд С1у 5ег Η^з Η^з Η^з Η^з Η^з Η^з С1у Мек А1а 5ег Мек ТНг 1 5 10 15

С1у С1у С1п С1п Мек С1у Агд Азр Ьеи Туг Азр Азр Азр Азр Ьуз Азр 20 25 30

- 57 026524

Рго РНе ТНг 35

5ег Азп

11е Буз С1у Беи ТНг С1п А1а 5ег Агд Азп А1а

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Беи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Беи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Беи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

5ег Рго С1у <210> 25 <211> 1038 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 25

акдксссска	каскаддкка	ккддаааакк	аадддссккд	кдсаасссас	ксдасккскк	60
ккддаакакс	ккдаадаааа	акакдаадад	сакккдкакд	адсдсдакда	аддкдакааа	120
кддсдаааса	аааадкккда	аккдддкккд	дадкккссса	акскксскка	ккакаккдак	180
ддкдакдкка	ааккаасаса	дкскакддсс	аксакасдкк	акакадскда	саадсасаас	240
акдккдддкд	дккдкссааа	ададсдкдса	дадаккксаа	кдсккдаадд	адсддккккд	300
дакаккадак	асддкдкккс	дадааккдса	какадкааад	аскккдааас	ксксааадкк	360
даккккскка	дсаадскасс	кдааакдскд	аааакдкксд	аадаксдккк	акдксакааа	420
асакакккаа	акддкдакса	кдкаасссак	сскдасккса	кдккдкакда	сдсксккдак	480
дккдккккак	асакддассс	аакдкдсскд	дакдсдкксс	сааааккадк	ккдккккааа	540
ааасдкаккд	аадскакссс	асаааккдак	аадкасккда	аакссадсаа	дкакакадса	600
кддсскккдс	адддскддса	адссасдккк	ддкддкддсд	ассакссксс	ааааксддак	660
скддккссдс	дкддаксссс	дддааккксс	ддкддкддкд	дкддааккск	адаскссакд	720
ддкасаккаа	ксаакдаада	сдскдссдса	дссаадаааа	дкассдскаа	сссаскддск	780
ксааккдакк	скдсаккдкс	аааадкддас	дсадкксдкк	сккскскддд	ддсаакксаа	840
аассдккккд	акксадссак	кассаасскк	ддсаакасдд	каассаакск	дааскссдсд	900
сдкадссдка	ксдаадакдс	кдаскакдса	асддаадккк	скаакакдкс	кааадсдсад	960
аккскдсадс	аддскддкас	ккссдккскд	дсдсаддска	ассаддкксс	дсаааасдкс	1020
скскскккас	кдсдккад					1038

- 58 026524 <210> 26 <211> 345 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 26

Мек 1

5ег

Рго 11е Ьеи 5

С1у Туг Тгр Ьуз 11е Ьуз С1у Ьеи 7а1 С1п Рго

10

15

ТНг

Агд

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1и

Туг

Ьеи

С1и

С1и

Ьуз

Туг

С1и

С1и

Н1з

Ьеи

20

25

30

Туг

С1и

Агд

Азр

С1и

С1у

Азр

Ьуз

Тгр

Агд

Азп

Ьуз

Ьуз

РНе

С1и

Ьеи

35

40

45

С1у

Ьеи

С1и

РНе

Рго

Азп

Ьеи

Рго

Туг

Туг

11е

Азр

С1у

Азр

7а1

Ьуз

50

55

60

Ьеи

ТНг

С1п

5ег

Мек

А1а

11е

11е

Агд

Туг

11е

А1а

Азр

Ьуз

Н1з

Азп

65

70

75

80

Мек

Ьеи

С1у

С1у

Суз

Рго

Ьуз

С1и

Агд

А1а

С1и

11е

5ег

Мек

Ьеи

С1и

85

90

95

С1у

А1а

7а1

Ьеи

Азр

11е

Агд

Туг

С1у

7а1

5ег

Агд

11е

А1а

Туг

5ег

100

105

110

1_у5

Азр

РНе

С1и

ТНг

Ьеи

Ьуз

7а1

Азр

РНе

Ьеи

5ег

Ьуз

Ьеи

Рго

С1и

115

120

125

Мек

Ьеи

Ьуз

Мек

РНе

С1и

Азр

Агд

Ьеи

Суз

Н1з

Ьуз

ТНг

Туг

Ьеи

Азп

130

135

140

С1у

Азр

ΗΪ3

7а1

ТНг

Н1з

Рго

Азр

РНе

Мек

Ьеи

Туг

Азр

А1а

Ьеи

Азр

145

150

155

160

7а1

7а1

Ьеи

Туг

Мек

Азр

Рго

Мек

Суз

Ьеи

Азр

А1а

РНе

Рго

Ьуз

Ьеи

165

170

175

7а1

Суз

РНе

Ьуз

Ьуз

Агд

11е

С1и

А1а

11е

Рго

С1п

11е

Азр

Ьуз

Туг

180

185

190

Ьеи

1_уз

5ег

5ег

Ьуз

Туг

11е

А1а

Тгр

Рго

Ьеи

С1п

С1у

Тгр

С1п

А1а

195

200

205

- 59 026524

ТНг

РНе С1у 210

С1у

С1у

Азр ΗΪ3 Рго Рго Ьуз 5ег Азр Ьеи 7а1 Рго Агд

215

220

С1у

5ег

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

5ег

МеТ

225

230

235

240

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

245

250

255

Азп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

7а1

Азр

А1а

7а1

260

265

270

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

275

280

285

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

7а1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

290

295

300

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

Азп

МеТ

5ег

Ьуз

А1а

С1п

305

310

315

320

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

7а1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

7а1

325

330

335

Рго

С1п

Азп

7а1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

340 345 <210> 27 <211> 873 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 27

аТдТссссТа	ТасТаддТТа	ТТддааааТТ	аадддссТТд	Тдсаасссас	ТсдасТТсТТ	60
ТТддааТаТс	ТТдаадаааа	аТаТдаадад	саТТТдТаТд	адсдсдаТда	аддТдаТааа	120
Тддсдаааса	аааадТТТда	аТТдддТТТд	дадТТТссса	аТсТТссТТа	ТТаТаТТдаТ	180
ддТдаТдТТа	ааТТаасаса	дТсТаТддсс	аТсаТасдТТ	аТаТадсТда	саадсасаас	240
аТдТТдддТд	дТТдТссааа	ададсдТдса	дадаТТТсаа	ТдсТТдаадд	адсддТТТТд	300
даТаТТадаТ	асддТдТТТс	дадааТТдса	ТаТадТааад	асТТТдааас	ТсТсааадТТ	360
даТТТТсТТа	дсаадсТасс	ТдаааТдсТд	ааааТдТТсд	аадаТсдТТТ	аТдТсаТааа	420

- 60 026524

асакакккаа	акддкдакса	кдкаасссак	сскдасккса	кдккдкакда	сдсксккдак	480
дккдккккак	асакддассс	аакдкдсскд	дакдсдкксс	сааааккадк	ккдккккааа	540
ааасдкаккд	аадскакссс	асаааккдак	аадкасккда	аакссадсаа	дкакакадса	600
кддсскккдс	адддскддса	адссасдккк	ддкддкддсд	ассакссксс	ааааксддак	660
скддккссдс	дкддаксссс	дддааккксс	ддкддкддкд	дкддааккск	адаскссакд	720
ддкасаккаа	ксаакдаада	сдскдссдса	дссаадаааа	дкассдскаа	сссаскддск	780
ксааккдакк	скдсаккдкс	аааадкддас	дсадкксдкк	сккскскддд	ддсаакксаа	840
аассдккккд	акксадссак	кассаасскк	кад			873

<210> 28 <211> 290 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 28

Мек 1

5ег

Рго

11е

Ьеи 5

С1у Туг Тгр 1_у3 11е 1_у3 С1у Ьеи 7а1 С1п Рго

10

15

ТНг

Агд

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1и

Туг

Ьеи

С1и

С1и

1_у3

Туг

С1и

С1и

ΗΪ3

Ьеи

20

25

30

Туг

С1и

Агд

А3р

С1и

С1у

А3р

1_у3

Тгр

Агд

А3п

1_у3

1_у3

РНе

С1и

Ьеи

35

40

45

С1у

Ьеи

С1и

РНе

Рго

А3п

Ьеи

Рго

Туг

Туг

11е

А3р

С1у

А3р

7а1

1_у3

50

55

60

Ьеи

ТНг

С1п

5ег

Мек

А1а

11е

11е

Агд

Туг

11е

А1а

А3р

1_у3

ΗΪ3

А3п

65

70

75

80

Мек

Ьеи

С1у

С1у

Су3

Рго

1_у3

С1и

Агд

А1а

С1и

11е

5ег

Мек

Ьеи

С1и

85

90

95

С1у

А1а

7а1

Ьеи

А3р

11е

Агд

Туг

С1у

7а1

5ег

Агд

11е

А1а

Туг

5ег

100

105

110

1_у3

А3р

РНе

С1и

ТНг

Ьеи

1_у3

7а1

А3р

РНе

Ьеи

5ег

1_у3

Ьеи

Рго

С1и

115

120

125

Мек

Ьеи

1_у3

Мек

РНе

С1и

А3р

Агд

Ьеи

Су3

ΗΪ3

1_у3

ТНг

Туг

Ьеи

А3п

130 135 140

- б1 026524

С1у 145

Αδρ

Ηίδ

Уа1 ТНг

Ηίδ 150

Рго Αδρ РНе МеТ

Ьеи Туг Αδρ ΑΗ Ьеи Αδρ

155

160

Уа1

Уа1

Ьеи

Туг

МеТ

Αδρ

Рго

МеТ

Суδ

Ьеи

Αδρ

ΑΗ

РНе

Рго

^у5

Ьеи

165

170

175

Уа1

Суδ

РНе

^у5

^у5

Αι-д

11е

С1и

ΑΗ

11е

Рго

С1п

11е

Αδρ

^у5

Туг

180

185

190

Ьеи

^у5

5ег

5ег

^у5

Туг

11е

ΑΗ

Тгр

Рго

Ьеи

С1п

С1у

Т^

С1п

ΑΗ

195

200

205

ТНг

РНе

С1у

С1у

С1у

Αδρ

Ηίδ

Рго

Рго

^уδ

5ег

Αδρ

Ьеи

Уа1

Рго

Αι-д

210

215

220

С1у

5ег

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Αδρ

5ег

МеТ

225

230

235

240

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

ΑΗ

ΑΗ

ΑΗ

ΑΗ

^у5

^у5

5ег

ТНг

ΑΗ

245

250

255

Αδη

Рго

Ьеи

ΑΗ

5ег

11е

Αδρ

5ег

ΑΗ

Ьеи

5ег

^у5

Уа1

Αδρ

ΑΗ

Уа1

260

265

270

Αι-д

5ег

5ег

Ьеи

С1у

ΑΗ

11е

С1п

Αδη

Αι-д

РНе

Αδρ

5ег

ΑΗ

11е

ТНг

275

280

285

Αδη Ьеи 290 <210> 29 <211> 972 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 29

аТдсддддТТ	сТсаТсаТса ТсаТсаТсаТ ддТаТддсТа дсаТдасТдд Тддасадсаа	60
аТдддТсддд	аТсТдТасда сдаТдасдаТ ааддаТссда ТддсасаадТ саТТааТаса	120
аасадссТдТ	сдсТдТТдас ссадааТаас сТдаасаааТ сТсадТссТс асТдадТТсс	180
дсТаТТдадс	дТсТдТссТс ТддТсТдсдТ аТсаасадсд сдааадасда Тдсддсаддс	240
саддсдаТТд	сТаассдсТТ сасТТсТааТ аТсаааддсс ТдасТсаддс ТТсссдТаас	300

- 62 026524 дскаасдасд дсакккскак кдсдсадасс аскдааддкд сдскдаакда ааксаасаас аасскдсадс дкдкдсдкда дккдкскдкк саддссаска асдддаскаа скскдакксс дакскдааак скакссадда кдааакксад саасдкскдд аадаааксда ксдсдкккск ааксадаскс аакккаасдд кдккааадкс сксксксадд асаассадак даааакссад дккддкдска асдакддкда аассаккасс аксдакскдс ааааааккда кдкдаааадс сккддсскка ксссдддаак ккссддкддк ддкддкддаа ккскадаскс сакдддкаса ккааксаакд аадасдскдс сдсадссаад аааадкассд скаасссаск ддскксаакк даккскдсак кдксаааадк ддасдсадкк сдкксккскс кдддддсаак ксаааассдк кккдакксад ссаккассаа ссккддсаак асддкаасса акскдааскс сдсдсдкадс сдкаксдаад акдскдаска кдсаасддаа дкккскаака кдкскааадс дсадаккскд садсаддскд дкасккссдк кскддсдсад дскаассадд ккссдсаааа сдксскскск ккаскдсдкк ад <210> 30 <211> 323 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 30

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

972

Мек

Агд

С1у

5ег

ΗΪ5

ΗΪ5

ΗΪ5

ΗΪ5

ΗΪ3

ΗΪ3

С1у

Мек

А1а

5ег

Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

- 63 026524

С1у А1а

Ьеи Авп 115

С1и

11е

Авп

Авп Авп 120

Ьеи С1п Агд 7а1 125

Агд

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

Авп

С1у

ТНг

Авп

5ег

Авр

5ег

Авр

Ьеи

1_ув

5ег

130

135

140

11е

С1п

Авр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Авр

Агд

7а1

5ег

145

150

155

160

Авп

С1п

ТНг

С1п

РНе

Авп

С1у

7а1

1_ув

7а1

Ьеи

5ег

С1п

Авр

Авп

С1п

165

170

175

МеТ

1_ув

11е

С1п

7а1

С1у

А1а

Авп

Авр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Авр

180

185

190

Ьеи

С1п

1_ув

11е

Авр

7а1

1_ув

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

11е

Рго

С1у

11е

5ег

195

200

205

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Авр

5ег

МеТ

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Авп

С1и

210

215

220

Авр

А1а

А1а

А1а

А1а

1_ув

1_ув

5ег

ТНг

А1а

Авп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

225

230

235

240

Авр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

1_ув

7а1

Авр

А1а

7а1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

245

250

255

11е

С1п

Авп

Агд

РНе

Авр

5ег

А1а

11е

ТНг

Авп

Ьеи

С1у

Авп

ТНг

7а1

260

265

270

ТНг

Авп

Ьеи

Авп

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

Авр

А1а

Авр

Туг

А1а

275

280

285

ТНг

С1и

7а1

5ег

Авп

МеТ

5ег

1_ув

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

290

295

300

ТНг

5ег

7а1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Авп

С1п

7а1

Рго

С1п

Авп

7а1

Ьеи

5ег

305

310

315

320

Ьеи

Ьеи

Агд

- 64 026524 <210> 31 <211> 813 <212> ДНК <213> 5а1тоηе11а 6ыЫ1п <400> 31

а!дсдддд!! с!са!са!са !са!са!са! дд!а!ддс!а дса!дас!дд !ддасадсаа	60
а!ддд!сддд а!с!д!асда сда!дасда! аадда!ссд! !сас!!с!аа !а!саааддс	120
с!дас!садд с!!сссд!аа сдс!аасдас ддса!!!с!а !!дсдсадас сас!даадд!	180
дсдс!даа!д ааа!саасаа саасс!дсад сд!д!дсд!д ад!!д!с!д! !саддссас!	240
аасдддас!а ас!с!да!!с сда!с!дааа !с!а!ссадд а!дааа!!са дсаасд!с!д	300
даадааа!сд а!сдсд!!!с !аа!садас! саа!!!аасд д!д!!ааад! сс!с!с!сад	360
дасаассада !даааа!сса дд!!дд!дс! аасда!дд!д ааасса!!ас са!сда!с!д	420
саааааа!!д а!д!даааад сс!!ддсс!! а!сссдддаа !!!ссдд!дд !дд!дд!дда	480
а!!с!адас! сса!ддд!ас а!!аа!саа! даадасдс!д ссдсадссаа даааад!асс	540
дс!аасссас !ддс!!саа! !да!!с!дса !!д!саааад !ддасдсад! !сд!!с!!с!	600
с!дддддсаа !!саааассд !!!!да!!са дсса!!асса асс!!ддсаа !асдд!аасс	660
аа!с!даас! ссдсдсд!ад ссд!а!сдаа да!дс!дас! а!дсаасдда ад!!!с!аа!	720
а!д!с!ааад сдсада!!с! дсадсаддс! дд!ас!!ссд !!с!ддсдса ддс!аассад	780
д!!ссдсааа асд!сс!с!с !!!ас!дсд! !ад	813

<210> 32 <211> 270 <212> ПРТ <213> 5а1тоηе11а 6ыЫ1п <400> 32

Ме! Агд С1у 5ег Ηίδ

Ηίδ Ηίδ

Ηίδ Ηίδ Ηίδ С1у Ме! А1а 5ег Ме!

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Ме!

С1у

Агд

Αδρ

Ьеи

Туг

Αδρ

Αδρ

Αδρ

Αδρ

^у5

Αδρ

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Αδη

11е

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Αδη

А1а

35

40

45

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Αδη

С1и

50

55

60

- 65 026524

11е 65

Αδη Αδη Αδη

Ьеи

С1п Агд 70

Vа1 Агд С1и

Ьеи 5ег Vа1 С1п А1а ТНг

75

80

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

^уδ

5ег

11е

С1п

Αδρ

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Αδρ

Агд

Vа1

5ег

Αδη

С1п

ТНг

С1п

РНе

100

105

110

Αδη

С1у

να1

^Υδ

Vа1

Ьеи

5ег

С1п

Αδρ

Αδη

С1п

Ме!

^Υδ

11е

С1п

Vа1

115

120

125

С1у

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

Ьеи

С1п

^Υδ

11е

Αδρ

130

135

140

νθΐ

^Υδ

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

145

150

155

160

11е

Ьеи

Αδρ

5ег

Ме!

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

А1а

А1а

А1а

А1а

165

170

175

^уδ

^Υδ

5ег

ТНг

А1а

Αδη

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Αδρ

5ег

А1а

Ьеи

5ег

180

185

190

^уδ

να1

Αδρ

А1а

Vа1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Αδη

Агд

РНе

195

200

205

Αδρ

5ег

А1а

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

С1у

Αδη

ТНг

Vа1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

5ег

210

215

220

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

Αδρ

А1а

Αδρ

Туг

А1а

ТНг

С1и

Vа1

5ег

Αδη

225

230

235

240

Ме!

5ег

^Υδ

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Vа1

Ьеи

А1а

245

250

255

С1п

А1а

Αδη

С1п

Vа1

Рго

С1п

Αδη

Vа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

260

265

270

<210>	33
<211>	951
<212>	ДНК
<213>	5а1топе11а ^иЬНп
<400>	33

- 66 026524 акдсддддкк сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа 60 акдддксддд акскдкасда сдакдасдак ааддакссда кддсасаадк саккаакаса 120 аасадсскдк сдскдккдас ссадаакаас скдаасааак сксадксскс аскдадкксс 180 дскаккдадс дкскдксскс кддкскдсдк аксаасадсд сдааадасда кдсддсаддс 240 саддсдаккд скаассдскк сасккскаак аксаааддсс кдасксаддс кксссдкаас 300 дскаасдасд дсакккскак кдсдсадасс аскдааддкд сдскдаакда ааксаасаас 360 аасскдсадс дкдкдсдкда дккдкскдкк саддссаска асдддаскаа скскдакксс 420 дакскдааак скакссадда кдааакксад саасдкскдд аадаааксда ксдсдкккск 480 ааксадаскс аакккаасдд кдккааадкс сксксксадд асаассадак даааакссад 540 дккддкдска асдакддкда аассаккасс аксдакскдс ааааааккак сссдддаакк 600 кссддкддкд дкддкддаак кскадасксс акдддкасак кааксаакда адасдскдсс 660 дсадссаада ааадкассдс каасссаскд дскксааккд аккскдсакк дксаааадкд 720 дасдсадккс дкксккскск дддддсаакк саааассдкк ккдакксадс саккассаас 780 сккддсаака сддкаассаа кскдаасксс дсдсдкадсс дкаксдаада кдскдаскак 840 дсаасддаад кккскаакак дкскааадсд садаккскдс адсаддскдд касккссдкк 900 скддсдсадд скаассаддк кссдсаааас дксскскскк каскдсдкка д 951 <210> 34 <211> 316 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп

<400>

34

Мек

Агд

С1у

5ег

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

С1у

Мек

А1а

5ег

Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Беи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Буз

Азр

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Беи

5ег

Беи

Беи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Беи

Азп

Буз

5ег

С1п

5ег

5ег

Беи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Беи

5ег

5ег

С1у

Беи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Буз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

- 67 026524

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

130

135

140

11е

С1п

Азр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

5ег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

Мек

Ьуз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

195

200

205

Азр

5ег

Мек

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

210

215

220

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

Уа1

225

230

235

240

Азр

А1а

Уа1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

245

250

255

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

Уа1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

5ег

А1а

Агд

260

265

270

5ег

Агд

11е

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Азп

Мек

5ег

275

280

285

Ьуз

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

290

295

300

- 68 026524

А3п С1п Уа1 Рго С1п А3п Уа1 Ьеи 5ег Ьеи Ьеи Агд 305 310 315 <210> 35 <211> 792 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 35

аГдсддддГГ сГсаГсаГса ГсаГсаГсаГ ддГаГддсГа дсаГдасГдд Гддасадсаа	60
аГдддГсддд аГсГдГасда сдаГдасдаГ ааддаГссдГ ГсасГГсГаа ГаГсаааддс	120
сГдасГсадд сГГсссдГаа сдсГаасдас ддсаГГГсГа ГГдсдсадас сасГдааддГ	180
дсдсГдааГд аааГсаасаа саассГдсад сдГдГдсдГд адГГдГсГдГ ГсаддссасГ	240
аасдддасГа асГсГдаГГс сдаГсГдааа ГсГаГссадд аГдаааГГса дсаасдГсГд	300
даадаааГсд аГсдсдГГГс ГааГсадасГ сааГГГаасд дГдГГааадГ ссГсГсГсад	360
дасаассада ГдааааГсса ддГГддГдсГ аасдаГддГд ааассаГГас саГсдаГсГд	420
сааааааГГа ГсссдддааГ ГГссддГддГ ддГддГддаа ГГсГадасГс саГдддГаса	480
ГГааГсааГд аадасдсГдс сдсадссаад аааадГассд сГаасссасГ ддсГГсааГГ	540
даГГсГдсаГ ГдГсаааадГ ддасдсадГГ сдГГсГГсГс ГдддддсааГ ГсаааассдГ	600
ГГГдаГГсад ссаГГассаа ссГГддсааГ асддГаасса аГсГдаасГс сдсдсдГадс	660
сдГаГсдаад аГдсГдасГа Гдсаасддаа дГГГсГааГа ГдГсГааадс дсадаГГсГд	720
садсаддсГд дГасГГссдГ ГсГддсдсад дсГаассадд ГГссдсаааа сдГссГсГсГ	780
ГГасГдсдГГ ад	792

<210> 36 <211> 263 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 36

МеГ 1

Агд

С1у

5ег ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 С1у МеГ А1а 5ег МеГ

ТНг

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеГ

С1у

Агд

А3р

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

А3п

А1а

35

40

45

- 69 026524

Αδη

Αδρ С1у 11е 5ег 11е Α^ С1п ТНг ТНг С1и С1у Α^

Ьеи

Αδη

С1и

50

55

60

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Αγε

7а1

Αγε

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

Α^

ТНг

65

70

75

80

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

^уδ

5ег

11е

С1п

Αδρ

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Αγε

Ьеи

С1и

С1и

11е

Αδρ

Αγε

7а1

5ег

Αδη

С1п

ТНг

С1п

РНе

100

105

110

Αδη

С1у

7а1

7а1

Ьеи

5ег

С1п

Αδρ

Αδη

С1п

Мек

^Υδ

11е

С1п

7а1

115

120

125

С1у

Α^

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

Ьеи

С1п

^Υδ

11е

11е

130

135

140

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Αδρ

5ег

Мек

С1у

ТНг

145

150

155

160

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

Α^

Α^

Α^

Α^

^уδ

^Υδ

5ег

ТНг

Α^

Αδη

Рго

165

170

175

Ьеи

Α^

5ег

11е

Αδρ

5ег

Α^

Ьеи

5ег

^уδ

7а1

Αδρ

Α^

7а1

Αγε

5ег

180

185

190

5ег

Ьеи

С1у

Α^

11е

С1п

Αδη

Αγε

РНе

Αδρ

5ег

Α^

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

195

200

205

С1у

Αδη

ТНг

7а1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

5ег

Α^

Αγε

5ег

Αγε

11е

С1и

Αδρ

210

215

220

Α^

Αδρ

Туг

Α^

ТНг

С1и

7а1

5ег

Αδη

Мек

5ег

^Υδ

Α^

С1п

11е

Ьеи

225

230

235

240

С1п

С1п

Α^

С1у

ТНг

5ег

7а1

Ьеи

Α^

С1п

Α^

Αδη

С1п

7а1

Рго

С1п

245

250

255

Αδη

7а1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Αγε

<210> 37 <211> 807

260

- 70 026524 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп

<400> 37 акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссда	кддсасаадк	саккаакаса	120
аасадсскдк	сдскдккдас	ссадаакаас	скдаасааак	сксадксскс	аскдадкксс	180
дскаккдадс	дкскдксскс	кддкскдсдк	аксаасадсд	сдааадасда	кдсддсаддс	240
саддсдаккд	скаассдскк	сасккскаак	аксаааддсс	кдасксаддс	кксссдкаас	300
дскаасдасд	дсакккскак	кдсдсадасс	аскдааддкд	сдскдаакда	ааксаасаас	360
аасскдсадс	дкдкдсдкда	дккдкскдкк	саддссаска	асдддаскаа	скскдакксс	420
дакскдааак	скакссадда	кдааакксад	саасдкскдд	аадаааксда	ксдсдкккск	480
ааксадаскс	аакккаасдд	кдккааадкс	сксксксадд	асаассадак	даааакссад	540
дккддкдска	асдакддкда	аассаккасс	аксдакскдс	ааааааккда	кдкдаааадс	600
сккддсскка	ксссдддаак	ккссддкддк	ддкддкддаа	ккскадаскс	сакдддкаса	660
ккааксаакд	аадасдскдс	сдсадссаад	аааадкассд	скаасссаск	ддскксаакк	720
даккскдсак	кдксаааадк	ддасдсадкк	сдкксккскс	кдддддсаак	ксаааассдк	780
кккдакксад	ссаккассаа	сскккад				807

<210> 38 <211> 268 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп

<400>

38

Мек

Агд

С1у

5ег

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

Ηΐ^

С1у

Мек

А1а

5ег

Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

- 71 026524

С1п А1а 11е А1а Азп

Агд

РНе

ТНг 5ег Азп 11е Ьуз С1у Ьеи Тпг С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

130

135

140

11е

С1п

Азр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

Уа1

5ег

145

150

155

160

Азп

С1п

ТНг

С1п

Рпе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Азр

Азп

С1п

165

170

175

МеТ

Ьуз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азр

180

185

190

Ьеи

С1п

Ьуз

11е

Азр

Уа1

Ьуз

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

11е

Рго

С1у

11е

5ег

195

200

205

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

5ег

МеТ

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

210

215

220

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

225

230

235

240

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

Уа1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

245

250

255

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

260

265

<210> 39 <211> 786 <212> ДНК <213> 5а1топе11а йиЬИп <400> 39 аТдсддддТТ сТсаТсаТса ТсаТсаТсаТ ддТаТддсТа дсаТдасТдд Тддасадсаа

- 72 026524

акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссда	кддсасаадк	саккаакаса	120
аасадсскдк	сдскдккдас	ссадаакаас	скдаасааак	сксадксскс	аскдадкксс	180
дскаккдадс	дкскдксскс	кддкскдсдк	аксаасадсд	сдааадасда	кдсддсаддс	240
саддсдаккд	скаассдскк	сасккскаак	аксаааддсс	кдасксаддс	кксссдкаас	300
дскаасдасд	дсакккскак	кдсдсадасс	аскдааддкд	сдскдаакда	ааксаасаас	360
аасскдсадс	дкдкдсдкда	дккдкскдкк	саддссаска	асдддаскаа	скскдакксс	420
дакскдааак	скакссадда	кдааакксад	саасдкскдд	аадаааксда	ксдсдкккск	480
ааксадаскс	аакккаасдд	кдккааадкс	сксксксадд	асаассадак	даааакссад	540
дккддкдска	асдакддкда	аассаккасс	аксдакскдс	ааааааккак	сссдддаакк	600
кссддкддкд	дкддкддаак	кскадасксс	акдддкасак	кааксаакда	адасдскдсс	660
дсадссаада	ааадкассдс	каасссаскд	дскксааккд	аккскдсакк	дксаааадкд	720
дасдсадккс	дкксккскск	дддддсаакк	саааассдкк	ккдакксадс	саккассаас	780

скккад 786 <210> 40 <211> 261 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а йиЬИп

<400> 40

Мек

Агд

С1у

5ег

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

С1у

Мек

А1а

5ег

Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Д5П

А5П

Ьеи

А5П

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

- 73 026524

А1а 5ег Агд Αδη А1а Αδη Αδρ С1у 11е 5ег 11е А1а С1п ТНг ТНг С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Αδη

С1и

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Агд

Уа1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

^у5

5ег

130

135

140

11е

С1п

Αδρ

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Αδρ

Агд

Уа1

5ег

145

150

155

160

Αδη

С1п

ТНг

С1п

РНе

Αδη

С1у

Уа1

^δ

Уа1

Ьеи

5ег

С1п

Αδρ

Αδη

С1п

165

170

175

Ме!

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Αδρ

180

185

190

Ьеи

С1п

^у5

11е

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

195

200

205

Αδρ

5ег

Ме!

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Αδη

С1и

Αδρ

А1а

А1а

А1а

А1а

^у5

^у5

210

215

220

5ег

ТНг

А1а

Αδη

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Αδρ

5ег

А1а

Ьеи

5ег

^у5

Уа1

225

230

235

240

Αδρ

А1а

Уа1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Αδη

Агд

РНе

Αδρ

5ег

245

250

255

А1а

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

260 <210> 41 <211> 849 <212> ДНК <213> 5а1тоηе11а 6ыЫ1п <400> 41 а!дсдддд!! с!са!са!са !са!са!са! дд!а!ддс!а дса!дас!дд !ддасадсаа а!ддд!сддд а!с!д!асда сда!дасда! аадда!ссда !ддсасаад! са!!аа!аса аасадсс!д! сдс!д!!дас ссадаа!аас с!даасааа! с!сад!сс!с ас!дад!!сс дс!а!!дадс д!с!д!сс!с !дд!с!дсд! а!саасадсд сдааадасда !дсддсаддс

120

180

240

- 74 026524 саддсдаГГд сГаассдсГГ сасГГсГааГ аГсаааддсс ГдасГсаддс ГГсссдГаас дсГаасдасд дсаГГГсГаГ Гдсдсадасс асГдааддГд сдсГдааГда ааГсаасаас аассГдсадс дГдГдсдГда дГГдГсГдГГ саддссасГа асдддасГаа сГсГдаГГсс даГсГдаааГ сГаГссадда ГдаааГГсад саасдГсГдд аадаааГсда ГсдсдГГГсГ ааГсадаГсс сдддааГГГс сддГддГддГ ддГддааГГс ГадасГссаГ дддГасаГГа аГсааГдаад асдсГдссдс адссаадааа адГассдсГа асссасГддс ГГсааГГдаГ

ГсГдсаГГдГ саааадГдда сдсадГГсдГ ГсГГсГсГдд дддсааГГса ааассдГГГГ даГГсадсса ГГассаассГ ГддсааГасд дГаассааГс ГдаасГссдс дсдГадссдГ аГсдаадаГд сГдасГаГдс аасддаадГГ ГсГааГаГдГ сГааадсдса даГГсГдсад саддсГддГа сГГссдГГсГ ддсдсаддсГ аассаддГГс сдсаааасдГ ссГсГсГГГа сГдсдГГад <210> 42 <211> 282 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 42

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

849

МеГ

Агд

С1у

5ег

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

ΗΪ3

С1у

МеГ

А1а

5ег

МеГ

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеГ

С1у

Агд

А3р

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

МеГ

А1а

С1п

Уа1

11е

А3п

ТНг

А3п

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

А3п

А3п

Ьеи

А3п

1_у3

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

А3п

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

А3п

Агд

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

А3п

А1а

А3п

А3р

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

- 75 026524

С1у

А1а

Беи 115

Азп

С1и

11е

Азп

Азп Азп 120

Беи

С1п

Агд 7а1 125

Агд

С1и

Беи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Беи

Буз

5ег

130

135

140

11е

С1п

Азр

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Беи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

5ег

145

150

155

160

Азп

С1п

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Беи

Азр

5ег

165

170

175

Мек

С1у

ТНг

Беи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Буз

Буз

5ег

ТНг

180

185

190

А1а

Азп

Рго

Беи

А1а

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Беи

5ег

Буз

7а1

Азр

А1а

195

200

205

7а1

Агд

5ег

5ег

Беи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

210

215

220

ТНг

Азп

Беи

С1у

Азп

ТНг

7а1

ТНг

Азп

Беи

Азп

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

225

230

235

240

11е

С1и

Азр

А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

Азп

Мек

5ег

Буз

А1а

245

250

255

С1п

11е

Беи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

7а1

Беи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

260

265

270

7а1

Рго

С1п

Азп

7а1

Беи

5ег

Беи

Беи

Агд

275 280 <210> 43 <211> 690 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 43 акдсддддкк сксаксакса ксаксаксак ддкакддска дсакдаскдд кддасадсаа акдддксддд акскдкасда сдакдасдак ааддакссдк ксасккскаа каксаааддс скдасксадд скксссдкаа сдскаасдас ддсакккска ккдсдсадас саскдааддк дсдскдаакд аааксаасаа саасскдсад сдкдкдсдкд адккдкскдк ксаддссаск

120

180

240

- 76 026524

аасдддасТа	асТсТдаТТс	сдаТсТдааа	ТсТаТссадд	аТдаааТТса	дсаасдТсТд	300
даадаааТсд	аТсдсдТТТс	ТааТсадаТс	ссдддааТТТ	ссддТддТдд	ТддТддааТТ	360
сТадасТсса	ТдддТасаТТ	ааТсааТдаа	дасдсТдссд	садссаадаа	аадТассдсТ	420
аасссасТдд	сТТсааТТда	ТТсТдсаТТд	ТсаааадТдд	асдсадТТсд	ТТсТТсТсТд	480
ддддсааТТс	аааассдТТТ	ТдаТТсадсс	аТТассаасс	ТТддсааТас	ддТаассааТ	540
сТдаасТссд	сдсдТадссд	ТаТсдаадаТ	дсТдасТаТд	саасддаадТ	ТТсТааТаТд	600
ТсТааадсдс	адаТТсТдса	дсаддсТддТ	асТТссдТТс	Тддсдсаддс	ТаассаддТТ	660
ссдсаааасд	ТссТсТсТТТ	асТдсдТТад				690

<210> 44 <211> 229 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 44

МеТ Агд С1у 1

5ег

Н1з Н1з Н1з Н1з 5

Нтз Нтз С1у МеТ А1а 5ег МеТ ТНг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеТ

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азр

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

11е

С1п

Азр

С1и

11е

85

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

5ег

Азп

С1п

11е

Рго

С1у

100

105

110

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

5ег

МеТ

С1у

ТНг

Ьеи

11е

115

120

125

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

130

135

140

- 77 026524

5ег 145

11е Αδρ 5ег

ΑΗ

Ьеи 5ег ^уδ Уа1 Αδρ ΑΗ Уа1 Αι^ 5ег 5ег Ьеи

150

155

160

С1у

ΑΗ

11е

С1п

Αδη

Αι-д

РНе

Αδρ

5ег

ΑΗ

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

С1у

Αδη

165

170

175

ТНг

Уа1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

5ег

ΑΗ

Αι-д

5ег

Αι-д

11е

С1и

Αδρ

ΑΗ

Αδρ

180

185

190

Туг

ΑΗ

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Αδη

МеТ

5ег

^уδ

ΑΗ

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

195

200

205

ΑΗ

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

ΑΗ

С1п

ΑΗ

Αδη

С1п

Уа1

Рго

С1п

Αδη

Уа1

210

215

220

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Αι-д

225 <210> 45 <211> 684 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 45 аТдсддддТТ сТсаТсаТса ТсаТсаТсаТ ддТаТддсТа дсаТдасТдд Тддасадсаа аТдддТсддд аТсТдТасда сдаТдасдаТ ааддаТссда ТддсасаадТ саТТааТаса аасадссТдТ сдсТдТТдас ссадааТаас сТдаасаааТ сТсадТссТс асТдадТТсс дсТаТТдадс дТсТдТссТс ТддТсТдсдТ аТсаасадсд сдааадасда Тдсддсаддс саддсдаТТд сТаассдсТТ сасТТсТааТ аТсаааддсс ТдасТсаддс ТТсссдТаас дсТаасдасд дсаТТТсТаТ Тдсдсадасс асТдааддТд сдсТдааТда ааТсаасаас аассТдсадс дТдТдсдТда дТТдТсТдТТ саддссасТа асдддасТаа сТсТдаТТсс даТсТдаааТ сТаТссадда ТдаааТТсад саасдТсТдд аадаааТсда ТсдсдТТТсТ ааТсадаТсс сдддааТТТс сддТддТддТ ддТддааТТс ТадасТссаТ дддТасаТТа аТсааТдаад асдсТдссдс адссаадааа адТассдсТа асссасТддс ТТсааТТдаТ

ТсТдсаТТдТ саааадТдда сдсадТТсдТ ТсТТсТсТдд дддсааТТса ааассдТТТТ даТТсадсса ТТассаассТ ТТад <210> 46

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

684

- 78 026524 <211> 227 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 46

Мек 1

Агд

С1у 5ег ΗΪ3 5

ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 С1у Мек А1а 5ег Мек Тпг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

А3р

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

А3п

ТНг

А3п

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

А3п

А3п

Ьеи

А3п

1_у3

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

А3п

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

А3п

Агд

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

А3п

А1а

А3п

А3р

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

А3п

С1и

11е

А3п

А3п

А3п

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

А3п

С1у

ТНг

А3п

5ег

А3р

5ег

А3р

Ьеи

1_у3

5ег

130

135

140

11е

С1п

А3р

С1и

11е

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

А3р

Агд

7а1

5ег

145

150

155

160

А3п

С1п

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

А3р

5ег

165

170

175

Мек

С1у

ТНг

Ьеи

11е

А3п

С1и

А3р

А1а

А1а

А1а

А1а

1_у3

1_у3

5ег

ТНг

180

185

190

А1а

А3п

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

А3р

5ег

А1а

Ьеи

5ег

1_у3

7а1

А3р

А1а

195

200

205

- 79 026524

7а1 Агд 5ег 5ег Ьеи С1у А1а 11е С1п Азп Агд РНе Азр 5ег А1а 11е 210 215 220

ТНг Азп Ьеи 225 <210> 47 <211> 525 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп

<400> 47 акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссдк	ксасккскаа	каксаааддс	120
скдасксадд	скксссдкаа	сдскаасдас	ддсакккска	ккдсдсадас	саскдааддк	180
дсдскдаакд	аааксаасаа	саасскдсад	сдкдкдсдкд	адккдкскдк	ксаддссаск	240
аасдддаска	аскскдаккс	сдакскдааа	кскакссадд	акдаааккса	дсаасдкскд	300
даадаааксд	аксдсдкккс	кааксадакс	ссдддааккк	ссддкддкдд	кддкддаакк	360
скадасксса	кдддкасакк	ааксаакдаа	дасдскдссд	садссаадаа	аадкассдск	420
аасссаскдд	скксааккда	ккскдсаккд	ксаааадкдд	асдсадкксд	кксккскскд	480
ддддсааккс	аааассдккк	кдакксадсс	аккассаасс	кккад		525

<210> 48 <211> 174 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 48

Мек Агд С1у 5ег Н1з Н1з Н1з Н1з Н1з Н1з С1у Мек А1а 5ег Мек

ТНг

1

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

35

40

45

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

50

55

60

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

- 80 026524

Азп

С1у ТНг Азп 5ег 85

Азр 5ег Азр Ьеи

Ьуз 5ег 11е С1п Азр С1и

11е

90

95

С1п

С1п

Агд

Ьеи

С1и

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

5ег

Азп

С1п

11е

Рго

С1у

100

105

110

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

Ьеи

Азр

5ег

Мек

С1у

ТНг

Ьеи

11е

115

120

125

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

130

135

140

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

7а1

Азр

А1а

7а1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

145

150

155

160

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

165

170

<210> 49 <211> 762 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 49

акдсддддкк	сксаксакса	ксаксаксак	ддкакддска	дсакдаскдд	кддасадсаа	60
акдддксддд	акскдкасда	сдакдасдак	ааддакссда	кддсасаадк	саккаакаса	120
аасадсскдк	сдскдккдас	ссадаакаас	скдаасааак	сксадксскс	аскдадкксс	180
дскаккдадс	дкскдксскс	кддкскдсдк	аксаасадсд	сдааадасда	кдсддсаддс	240
саддсдаккд	скаассдскк	сасккскаак	аксаааддсс	кдасксаддс	кксссдкаас	300
дскаасдасд	дсакккскак	кдсдсадасс	аскдааддкд	сдскдаакда	ааксаасаас	360
аасскдсадс	дкдкдсдкда	дккдкскдкк	саддссаска	ксссдддаак	ккссддкддк	420
ддкддкддаа	ккскадаскс	сакдддкаса	ккааксаакд	аадасдскдс	сдсадссаад	480
аааадкассд	скаасссаск	ддскксаакк	даккскдсак	кдксаааадк	ддасдсадкк	540
сдкксккскс	кдддддсаак	ксаааассдк	кккдакксад	ссаккассаа	ссккддсаак	600
асддкаасса	акскдааскс	сдсдсдкадс	сдкаксдаад	акдскдаска	кдсаасддаа	660
дкккскаака	кдкскааадс	дсадаккскд	садсаддскд	дкасккссдк	кскддсдсад	720
дскаассадд	ккссдсаааа	сдксскскск	ккаскдсдкк	ад		762

- 81 026524 <210> 50 <211> 253 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 50

Мек Агд 1

С1у

5ег Η^з 5

Η^з Η^з Η^з Η^з Η^з С1у Мек А1а 5ег Мек Тпг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Мек

С1у

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Азр

Азр

Азр

Азр

Ьуз

Азр

20

25

30

Рго

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

Азп

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

130

135

140

Ьеи

Азр

5ег

Мек

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Азп

С1и

Азр

А1а

А1а

А1а

А1а

Ьуз

145

150

155

160

Ьуз

5ег

ТНг

А1а

Азп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Азр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

Ьуз

165

170

175

7а1

Азр

А1а

7а1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

180

185

190

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

Ьеи

С1у

Азп

ТНг

7а1

ТНг

Азп

Ьеи

Азп

5ег

А1а

195

200

205

- 82 026524

Агд 5ег

Агд

11е С1и

Αδρ А1а Αδρ 215

Туг А1а

ТНг

С1и Vа1 5ег 220

Αδη

Ме!

210

5ег

^у5

А1а

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Vа1

Ьеи

А1а

С1п

225

230

235

240

А1а

Αδη

С1п

Vа1

Рго

С1п

Αδη

Vа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

245

250

<210> 51 <211> 597 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬ11п <400> 51

а!дсдддд!!	с!са!са!са	!са!са!са!	дд!а!ддс!а	дса!дас!дд	!ддасадсаа	60
а!ддд!сддд	а!с!д!асда	сда!дасда!	аадда!ссда	!ддсасаад!	са!!аа!аса	120
аасадсс!д!	сдс!д!!дас	ссадаа!аас	с!даасааа!	с!сад!сс!с	ас!дад!!сс	180
дс!а!!дадс	д!с!д!сс!с	!дд!с!дсд!	а!саасадсд	сдааадасда	!дсддсаддс	240
саддсда!!д	с!аассдс!!	сас!!с!аа!	а!саааддсс	!дас!саддс	!!сссд!аас	300
дс!аасдасд	дса!!!с!а!	!дсдсадасс	ас!даадд!д	сдс!даа!да	аа!саасаас	360
аасс!дсадс	д!д!дсд!да	д!!д!с!д!!	саддссас!а	!сссдддаа!	!!ссдд!дд!	420
дд!дд!ддаа	!!с!адас!с	са!ддд!аса	!!аа!саа!д	аадасдс!дс	сдсадссаад	480
аааад!ассд	с!аасссас!	ддс!!саа!!	да!!с!дса!	!д!саааад!	ддасдсад!!	540
сд!!с!!с!с	!дддддсаа!	!саааассд!	!!!да!!сад	сса!!ассаа	сс!!!ад	597

<210> 52 <211> 198 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬ11п <400> 52

Ме! 1

Агд

С1у

5ег Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ С1у Ме! А1а 5ег Ме!

ТНг

5

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

Ме!

С1у

Агд

Αδρ

Ьеи

Туг

Αδρ

Αδρ

Αδρ

Αδρ

^Υ5

Αδρ

20

25

30

Рго

Ме!

А1а

С1п

Vа1

11е

Αδη

ТНг

Αδη

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

- 83 026524

Авп

Авп 50

Ьеи

Авп

1_ув

5ег

С1п 5ег 5ег Ьеи 5ег 5ег А1а 11е С1и Агд

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Авп

5ег

А1а

1_ув

Авр

Авр

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

Авп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Авп

11е

1_ув

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

Авп

А1а

Авп

Авр

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

100

105

110

С1у

А1а

Ьеи

Авп

С1и

11е

Авп

Авп

Авп

Ьеи

С1п

Агд

7а1

Агд

С1и

Ьеи

115

120

125

5ег

7а1

С1п

А1а

ТНг

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

С1у

11е

130

135

140

Ьеи

Авр

5ег

МеТ

С1у

ТНг

Ьеи

11е

Авп

С1и

Авр

А1а

А1а

А1а

А1а

1_ув

145

150

155

160

1_ув

5ег

ТНг

А1а

Авп

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

Авр

5ег

А1а

Ьеи

5ег

1_ув

165

170

175

7а1

Авр

А1а

7а1

Агд

5ег

5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Авп

Агд

РНе

Авр

180

185

190

5ег

А1а

11е

ТНг

Авп

Ьеи

195 <210> 53 <211> 672 <212> ДНК <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 53

аТдсддддТТ	сТсаТсаТса ТсаТсаТсаТ ддТаТддсТа дсаТдасТдд Тддасадсаа	60
аТдддТсддд	аТсТдТасда сдаТдасдаТ ааддаТссда ТддсасаадТ саТТааТаса	120
аасадссТдТ	сдсТдТТдас ссадааТаас сТдаасаааТ сТсадТссТс асТдадТТсс	180
дсТаТТдадс	дТсТдТссТс ТддТсТдсдТ аТсаасадсд сдааадасда Тдсддсаддс	240
саддсдаТТд	сТаассдсТТ сасТТсТааТ аТсаааддсс ТдасТсаддс ТТсссдТаас	300

- 84 026524

дсГаасдаса	ГсссдддааГ	ГГссддГддГ	ддГддГддаа	ГГсГадасГс	саГдддГаса	360
ГГааГсааГд	аадасдсГдс	сдсадссаад	аааадГассд	сГаасссасГ	ддсГГсааГГ	420
даГГсГдсаГ	ГдГсаааадГ	ддасдсадГГ	сдГГсГГсГс	ГдддддсааГ	ГсаааассдГ	480
ГГГдаГГсад	ссаГГассаа	ссГГддсааГ	асддГаасса	аГсГдаасГс	сдсдсдГадс	540
сдГаГсдаад	аГдсГдасГа	Гдсаасддаа	дГГГсГааГа	ГдГсГааадс	дсадаГГсГд	600
садсаддсГд	дГасГГссдГ	ГсГддсдсад	дсГаассадд	ГГссдсаааа	сдГссГсГсГ	660
ГГасГдсдГГ	ад					672

<210> 54 <211> 223 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а биЬИп <400> 54

МеГ Агд С1у 1

5ег

ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 ΗΪ3 5

ΗΪ3 ΗΪ3 С1у МеГ А1а 5ег МеГ Тпг

10

15

С1у

С1у

С1п

С1п

МеГ

С1у

Агд

А3р

Ьеи

Туг

А3р

А3р

А3р

А3р

1_у3

А3р

20

25

30

Рго

МеГ

А1а

С1п

Уа1

11е

А3п

ТНг

А3п

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

35

40

45

А3п

А3п

Ьеи

А3п

1_у3

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

50

55

60

Ьеи

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

А3п

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

65

70

75

80

С1п

А1а

11е

А1а

А3п

Агд

РНе

ТНг

5ег

А3п

11е

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

5ег

Агд

А3п

А1а

А3п

А3р

11е

Рго

С1у

11е

5ег

С1у

С1у

С1у

С1у

100

105

110

С1у

11е

Ьеи

А3р

5ег

МеГ

С1у

ТНг

Ьеи

11е

А3п

С1и

А3р

А1а

А1а

А1а

115

120

125

А1а

1_у3

1_у3

5ег

ТНг

А1а

А3п

Рго

Ьеи

А1а

5ег

11е

А3р

5ег

А1а

Ьеи

130

135

140

- 85 026524

5ег ^уδ 145

Уа1 Αδρ ΑΗ

Уа1 Αι^ 150

5ег

5ег Ьеи С1у ΑΗ 11е С1п Αδη Αι^

155

160

РНе

Αδρ

5ег

ΑΗ

11е

ТНг

Αδη

Ьеи

С1у

Αδη

ТНг

Уа1

ТНг

Αδη

Ьеи

Αδη

165

170

175

5ег

ΑΗ

Αι-д

5ег

Αι-д

11е

С1и

Αδρ

ΑΗ

Αδρ

Туг

ΑΗ

ТНг

С1и

Уа1

5ег

180

185

190

Αδη

МеТ

5ег

^δ

ΑΗ

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

ΑΗ

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

195

200

205

ΑΗ

С1п

ΑΗ

Αδη

С1п

Уа1

Рго

С1п

Αδη

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Αι-д

210

215

220

<210> 55 <211> 507 <212> ДНК <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 55

аТдсддддТТ	сТсаТсаТса	ТсаТсаТсаТ	ддТаТддсТа	дсаТдасТдд	Тддасадсаа	60
аТдддТсддд	аТсТдТасда	сдаТдасдаТ	ааддаТссда	ТддсасаадТ	саТТааТаса	120
аасадссТдТ	сдсТдТТдас	ссадааТаас	сТдаасаааТ	сТсадТссТс	асТдадТТсс	180
дсТаТТдадс	дТсТдТссТс	ТддТсТдсдТ	аТсаасадсд	сдааадасда	Тдсддсаддс	240
саддсдаТТд	сТаассдсТТ	сасТТсТааТ	аТсаааддсс	ТдасТсаддс	ТТсссдТаас	300
дсТаасдаса	ТсссдддааТ	ТТссддТддТ	ддТддТддаа	ТТсТадасТс	саТдддТаса	360
ТТааТсааТд	аадасдсТдс	сдсадссаад	аааадТассд	сТаасссасТ	ддсТТсааТТ	420
даТТсТдсаТ	ТдТсаааадТ	ддасдсадТТ	сдТТсТТсТс	ТдддддсааТ	ТсаааассдТ	480
ТТТдаТТсад	ссаТТассаа	ссТТТад				507

<210> 56 <211> 168 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а 0иЬИп <400> 56

МеТ Αι^ С1у 5ег Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ Ηίδ С1у МеТ ΑΗ 5ег МеТ ТНг

5 10 15

С1у С1у С1п С1п МеТ С1у Αι^ Αδρ Ьеи Туг Αδρ Αδρ Αδρ Αδρ ^уδ Αδρ 20 25 30

- 86 026524

Рго Мек Α^ С1п	7а1	11е	Αδη	ТНг Αδη 5ег Ьеи 5ег Ьеи	Ьеи ТНг С1п
	35	40	45
Αδη Αδη	Ьеи Αδη	^Υδ	5ег	С1п	5ег 5ег Ьеи	5ег 5ег Α^	11е С1и Αγε
50				55		60
Ьеи 5ег	5ег С1у	Ьеи	Αγε	11е	Αδη 5ег Α^	^уδ Αδρ Αδρ	Α^ Α^ С1у
65			70			75	80
С1п Α^	11е Α^	Αδη	Αγε	РНе	ТНг 5ег Αδη	11е ^уδ С1у	Ьеи ТНг С1п
		85			90		95
Α^ 5ег	Αγε Αδη	Α^	Αδη	Αδρ	11е Рго С1у	11е 5ег С1у	С1у С1у С1у
	100				105		110
С1у 11е	Ьеи Αδρ	5ег	Мек	С1у	ТНг Ьеи 11е	Αδη С1и Αδρ	Α^ Α^ Α^
	115				120	125
Α^ ^уδ	^уδ 5ег	ТНг	Α^	Αδη	Рго Ьеи Α^	5ег 11е Αδρ	5ег Α^ Ьеи
130				135		140
5ег ^уδ	7а1 Αδρ	Α^	7а1	Αγε	5ег 5ег Ьеи	С1у Α^ 11е	С1п Αδη Αγε
145			150			155	160
РНе Αδρ	5ег Α^	11е	ТНг	Αδη	Ьеи
		165
<210>	57
<211>	174
<212>	ПРТ
<213>	5а1топе11а епкегтса
<400>	57
Мек Α^	С1п 7а1	11е	Αδη	ТНг	Αδη 5ег Ьеи	5ег Ьеи Ьеи	ТНг С1п Αδη
1		5			10		15
Αδη Ьеи	Αδη ^уδ	5ег	С1п	5ег	5ег Ьеи 5ег	5ег Α^ 11е	С1и Αγε 1-еи
	20				25		30
5ег 5ег	С1у Ьеи	Αγε	11е	Αδη	5ег Α^ ^уδ	Αδρ Αδρ Α^	Α^ С1у С1п
	35				40	45
Α^ 11е	Α^ Αδη	Αγε	РНе	ТНг	5ег Αδη 11е	^уδ С1у Ьеи	ТНг С1п Α^

- 87 026524

	50	55	60
5ег	Агд	Азп А1а Азп Азр С1у 11е	5ег 11е А1а С1п ТНг ТНг С1и С1у
65		70	75 80
А1а	Беи	Азп С1и 11е Азп Азп Азп	Беи С1п Агд 7а1 Агд С1и Беи 5ег
		85	90 95
7а1	С1п	А1а ТНг Азп С1у ТНг Азп	5ег Азр 5ег Азр Беи Буз 5ег 11е
		100	105 110
С1п	Азр	С1и 11е С1п С1п Агд Беи	С1и С1и 11е Азр Агд 7а1 5ег Азп
		115 120	125
С1п	ТНг	С1п РНе Азп С1у 7а1 Буз	7а1 Беи 5ег С1п Азр Азп С1п Мек
	130	135	140
Буз	11е	С1п 7а1 С1у А1а Азп Азр	С1у С1и ТНг 11е ТНг 11е Азр Беи
145		150	155 160
С1п	Буз	11е Азр 7а1 Буз 5ег Беи	С1у Беи Азр С1у РНе Азп
		165	170
<210>	58
<211>	189
<212>	ПРТ
<213>	Рзеи^отопаз аегидБпоза
<400>	58
Мек	А1а	Беи ТНг 7а1 Азп ТНг Азп	11е А1а 5ег Беи Азп ТНг С1п Агд
1		5	10 15
Азп	Беи	Азп А1а 5ег 5ег Азп Азр	Беи Азп ТНг 5ег Беи С1п Агд Беи
		20	25 30
ТНг	ТНг	С1у Туг Агд 11е Азп 5ег	А1а Буз Азр Азр А1а А1а С1у Беи
		35 40	45
С1п	11е	5ег Азп Агд Беи 5ег Азп	С1п 11е 5ег С1у Беи Азп 7а1 А1а
	50	55	60
ТНг	Агд	Азп А1а Азп Азр С1у 11е	5ег Беи А1а С1п ТНг А1а С1и С1у
65		70	75 80

- 88 026524

А1а	Ьеи	С1п С1п	5ег ТНг Азп 11е Ьеи С1п Агд 11е Агд Азр Ьеи А1а
85	90	95
Ьеи	С1п	5ег А1а	Азп С1у 5ег	Азп 5ег Азр А1а	Азр Агд А1а А1а Ьеи
		100		105	110
С1п	Ьуз	С1и 7а1	А1а А1а С1п	С1п А1а С1и Ьеи	ТНг Агд 11е 5ег Азр
		115		120	125
ТНг	ТНг	ТНг РНе	С1у С1у Агд	Ьуз Ьеи Ьеи Азр	С1у 5ег РНе С1у ТНг
	130		135		140
ТНг	5ег	РНе С1п	7а1 С1у 5ег	Азп А1а Туг С1и	ТНг 11е Азр 11е 5ег
145			150	155	160
Ьеи	С1п	Азп А1а	5ег А1а 5ег	А1а 11е С1у 5ег	Туг С1п 7а1 С1у 5ег
			165	170	175
Азп	С1у	А1а С1у	ТНг 7а1 А1а	5ег 7а1 А1а С1у	ТНг А1а
		180		185
<210>	59
<211>	179
<212>	ПРТ
<213>	1_ед1опе11а рпеиторНИа
<400>	59
Мек	А1а	С1п 7а1	11е Азп ТНг	Азп 7а1 А1а 5ег	Ьеи ТНг А1а С1п Агд
1			5	10	15
Азп	Ьеи	С1у 7а1	5ег С1у Азп	Мек Мек С1п ТНг	5ег 11е С1п Агд Ьеи
		20		25	30
5ег	5ег	С1у Ьеи	Агд 11е Азп	5ег А1а Ьуз Азр	Азр А1а А1а С1у Ьеи
		35		40	45
А1а	11е	5ег С1п	Агд Мек ТНг	А1а С1п 11е Агд	С1у Мек Азп С1п А1а
	50		55		60
7а1	Агд	Азп А1а	Азп Азр С1у	11е 5ег Ьеи А1а	С1п 7а1 А1а С1и С1у
65			70	75	80
А1а	Мек	С1п С1и	ТНг ТНг Азп	11е Ьеи С1п Агд	Мек Агд С1и Ьеи 5ег
			85	90	95

- 89 026524

7а1 С1п А1а А1а	Азп 5ег ТНг	Азп Азп 5ег 5ег Азр Агд А1а 5ег 11е
	100	105	110
С1п 5ег С1и	11е	5ег С1п Ьеи	Ьуз 5ег С1и	Ьеи С1и Агд 11е А1а С1п
115			120	125
Азп ТНг С1и	РНе	Азп С1у С1п	Агд 11е Ьеи	Азр С1у 5ег РНе 5ег С1у
130		135		140
А1а 5ег РНе	С1п	7а1 С1у А1а	Азп 5ег Азп	С1п ТНг 11е Азп РНе 5ег
145		150		155 160
11е С1у 5ег	11е	Ьуз А1а 5ег	5ег 11е С1у	С1у 11е А1а ТНг А1а ТНг
		165	170	175
С1у ТНг С1и
<210> 60
<211> 174
<212> ПРТ
<213> ЕзсНег1сН1а соИ
<400> 60
Мек А1а С1п	7а1	11е Азп ТНг	Азп 5ег Ьеи	5ег Ьеи Ьеи ТНг С1п Азп
1		5	10	15
Азп Ьеи Азп	Ьуз	5ег С1п 5ег	5ег Ьеи 5ег	5ег А1а 11е С1и Агд Ьеи
	20		25	30
5ег 5ег С1у	Ьеи	Агд 11е Азп	5ег А1а Ьуз	Азр Азр А1а А1а С1у С1п
35			40	45
А1а 11е А1а	Азп	Агд РНе ТНг	А1а Азп 11е	Ьуз С1у Ьеи ТНг С1п А1а
50		55		60
5ег Агд Азп	А1а	Азп Азр С1у	11е 5ег 7а1	А1а С1п ТНг ТНг С1и С1у
65		70		75 80
А1а Ьеи Азп	С1и	11е Азп Азп	Азп Ьеи С1п	Агд 7а1 Агд С1и Ьеи ТНг
		85	90	95
7а1 С1п А1а	ТНг	Азп С1у ТНг	Азп 5ег Азр	5ег Азр Ьеи 5ег 5ег 11е
	100		105	110

- 90 026524

С1п

А1а С1и 115

11е ТНг

С1п Агд

Ьеи С1и С1и 120

11е Азр Агд 125

Уа1

5ег

С1и

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

А1а

С1и

Азп

Азп

С1и

Мек

130

135

140

Ьуз

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Азп

Азр

С1у

С1и

ТНг

11е

ТНг

11е

Азп

Ьеи

145

150

155

160

А1а

Ьуз

11е

Азр

А1а

Ьуз

ТНг

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

С1у

РНе

Азп

165

170

<210>

61

<211>

173

<212>

ПРТ

<213>

5еггак1а

тагсезсепз

<400>

61

Мек

А1а

С1п

Уа1

11е

Азп

ТНг

Азп

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Мек

А1а

С1п

Азп

1

5

10

15

Азп

Ьеи

Азп

Ьуз

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

С1у

ТНг

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

С1п

35

40

45

А1а

11е

5ег

Азп

Агд

РНе

ТНг

А1а

Азп

11е

Ьуз

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

Ьеи

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

Азп

С1и

Уа1

Азп

Азр

Азп

Ьеи

С1п

Азп

11е

Агд

Агд

Ьеи

ТНг

85

90

95

Уа1

С1п

А1а

С1п

Азп

С1у

5ег

Азп

5ег

ТНг

5ег

Азр

Ьеи

Ьуз

5ег

11е

100

105

110

С1п

Азр

С1и

11е

ТНг

С1п

Агд

Ьеи

5ег

С1и

11е

Азп

Агд

11е

5ег

С1и

115

120

125

С1п

ТНг

Азр

РНе

Азп

С1у

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

5ег

5ег

Азр

С1п

Ьуз

Ьеи

- 91 026524

130 135 140

ТНг 11е С1п 7а1 С1у А1а Азп Азр С1у С1и ТНг ТНг Азр 11е Азр Ьеи 145 150 155 160

Ьуз Ьуз 11е Азр А1а Ьуз С1п Ьеи С1у МеТ Азр ТНг РНе 165 170 <210> 62 <211> 168 <212> ПРТ <213> ВасШиз зиЬТШз <400> 62

МеТ 1

Агд

11е

Азп Н1з 5

Азп

11е А1а

А1а

Ьеи Азп ТНг 5ег Агд С1п

Ьеи

10

15

Азп

А1а

С1у

5ег

Азп

5ег

А1а

А1а

Ьуз

Азп

МеТ

С1и

Ьуз

Ьеи

5ег

5ег

20

25

30

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

Агд

А1а

С1у

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

Ьеи

А1а

11е

35

40

45

5ег

С1и

Ьуз

МеТ

Агд

5ег

С1п

11е

Агд

С1у

Ьеи

Азр

МеТ

А1а

5ег

Ьуз

50

55

60

Азп

А1а

С1п

Азр

С1у

11е

5ег

Ьеи

11е

С1п

ТНг

5ег

С1и

С1у

А1а

Ьеи

65

70

75

80

Азп

С1и

ТНг

Н1з

5ег

11е

Ьеи

С1п

Агд

МеТ

5ег

С1и

Ьеи

А1а

ТНг

С1п

85

90

95

А1а

А1а

Азп

Азр

ТНг

Азп

ТНг

Азр

5ег

Азр

Агд

5ег

С1и

Ьеи

С1п

Ьуз

100

105

110

С1и

МеТ

Азр

С1п

Ьеи

А1а

5ег

С1и

7а1

ТНг

Агд

11е

5ег

ТНг

Азр

ТНг

115

120

125

С1и

РНе

Азп

ТНг

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

С1у

ТНг

А1а

С1п

Азп

Ьеи

ТНг

130

135

140

РНе

С1п

11е

С1у

А1а

Азп

С1и

С1у

С1п

ТНг

МеТ

5ег

Ьеи

5ег

11е

Азп

145

150

155

160

- 92 026524

1_у3 Мек А3р 5ег С1и 5ег Ьеи 1_у3 165 <210> 63 <211> 192 <212> ПРТ <213> 113кег1а топосукодепе3 <400> 63

Мек 1

1_у3 7а1 А3п ТНг 5

А3п 11е 11е 5ег Ьеи 10

1_у3

ТНг С1п

С1и

Туг 15

Ьеи

Агд

1_у3

А3п

А3п

С1и

С1у

Мек

ТНг

С1п

А1а

С1п

С1и

Агд

Ьеи

А1а

5ег

20

25

30

С1у

1_у3

Агд

11е

А3п

5ег

5ег

Ьеи

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

Ьеи

А1а

7а1

35

40

45

7а1

ТНг

Агд

Мек

А3п

7а1

1_у3

5ег

ТНг

С1у

Ьеи

А3р

А1а

А1а

5ег

1_у3

50

55

60

А3п

5ег

5ег

Мек

С1у

11е

А3р

Ьеи

Ьеи

С1п

ТНг

А1а

А3р

5ег

А1а

Ьеи

65

70

75

80

5ег

5ег

Мек

5ег

5ег

11е

Ьеи

С1п

Агд

Мек

Агд

С1п

Ьеи

А1а

7а1

С1п

85

90

95

5ег

5ег

А3п

С1у

5ег

РНе

5ег

А3р

С1и

А3р

Агд

1_у3

С1п

Туг

ТНг

А1а

100

105

110

С1и

РНе

С1у

5ег

Ьеи

11е

1_у3

С1и

Ьеи

А3р

ΗΪ3

7а1

А1а

А3р

ТНг

ТНг

115

120

125

А3п

Туг

А3п

А3п

11е

1_у3

Ьеи

Ьеи

А3р

С1п

ТНг

А1а

ТНг

С1у

А1а

А1а

130

135

140

ТНг

С1п

7а1

5ег

11е

С1п

А1а

5ег

А3р

1_у3

А1а

А3п

А3р

Ьеи

11е

А3п

145

150

155

160

11е

А3р

Ьеи

РНе

А3п

А1а

1_у3

С1у

Ьеи

5ег

А1а

С1у

ТНг

11е

ТНг

Ьеи

165

170

175

С1у

5ег

С1у

5ег

ТНг

7а1

А1а

С1у

Туг

5ег

А1а

Ьеи

5ег

7а1

А1а

А3р

180

185

190

- 93 026524 <210> 64 <211> 174 <212> ПРТ <213> 5Н1де11а δоηηе^ <400> 64

Ме! 1

А1а С1п

Уа1 11е Αδη Тпг Αδη 5ег Ьеи 5ег Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п 15

Αδη

5

10

Αδη

Ьеи

Αδη

^у5

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

5ег

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Αδη

5ег

А1а

^уδ

Αδρ

Αδρ

А1а

А1а

С1у

С1п

35

40

45

А1а

11е

А1а

Αδη

Агд

РНе

ТНг

А1а

Αδη

11е

^δ

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

5ег

Агд

Αδη

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

Уа1

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

5ег

С1и

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Агд

11е

Агд

С1и

Ьеи

5ег

85

90

95

Уа1

С1п

А1а

ТНг

Αδη

С1у

ТНг

Αδη

5ег

Αδρ

5ег

Αδρ

Ьеи

Αδη

5ег

11е

100

105

110

С1п

Αδρ

С1и

11е

ТНг

С1п

Агд

Ьеи

5ег

С1и

11е

Αδρ

Агд

Уа1

5ег

Αδη

115

120

125

С1п

ТНг

С1п

РНе

Αδη

С1у

Уа1

^у5

Уа1

Ьеи

А1а

5ег

Αδρ

С1п

ТНг

Ме!

130

135

140

11е

С1п

Уа1

С1у

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

С1и

11е

А1а

Ьеи

145

150

155

160

Αδρ

^у5

11е

Αδρ

А1а

^у5

ТНг

Ьеи

С1у

Ьеи

Αδρ

Αδη

РНе

5ег

165

170

<210> 65 <211> 174 <212> ПРТ <213> ЕСиагс^1е11а !агСа <400> 65

- 94 026524

МеТ А1а 1	С1п Уа1 11е Азп Тпг Азп 5ег Ьеи 5ег Ьеи МеТ А1а С1п	Азп
5	10	15
Азп Ьеи	Азп Ьуз 5ег С1п 5ег А1а	Ьеи С1у	ТНг А1а 11е С1и Агд	Ьеи
	20	25	30
5ег 5ег	С1у Ьеи Агд 11е Азп 5ег	А1а Ьуз	Азр Азр А1а А1а С1у	С1п
	35 40		45
А1а 11е	5ег Азп Агд Рпе Тпг А1а	Азп 11е	Азп С1у Ьеи Тпг С1п	А1а
50	55		60
5ег Агд	Азп А1а Азп Азр С1у 11е	5ег Ьеи	А1а С1п ТНг Тпг С1и	С1у
65	70		75	80
А1а Ьеи	Азп С1и Уа1 Азп Азр Азп	Ьеи С1п	Азп 11е Агд Агд Ьеи	ТНг
	85	90	95
Уа1 С1п	А1а С1п Азп С1у 5ег Азп	5ег 5ег	5ег Азр Ьеи С1п 5ег	11е
	100	105	110
С1п Азр	С1и 11е Тпг С1п Агд Ьеи	5ег С1и	11е Азр Агд 11е 5ег	С1п
	115 120		125
С1п ТНг	Азр РНе Азп С1у Уа1 Ьуз	Уа1 Ьеи	5ег Ьуз Азр С1п Ьуз	Ьеи
130	135		140
ТНг 11е	С1п Уа1 С1у А1а Азп Азр	С1у С1и	ТНг 11е Азр 11е Азр	Ьеи
145	150		155	160
Ьуз Азп	11е Азп А1а С1п 5ег Ьеи	С1у Ьеи	Азр Ьуз РНе Азп
	165	170
<210>	66
<211>	186
<212>	ПРТ
<213>	АсШоуогах ауепае
<400>	66
МеТ А1а	5ег ТНг 11е Азп Тпг Азп	Уа1 5ег	5ег Ьеи ТНг А1а С1п	Агд
1	5	10	15
Азп Ьеи	5ег Ьеи 5ег С1п 5ег 5ег	Ьеи Азп	ТНг 5ег 11е С1п Агд	Ьеи
	20	25	30

- 95 026524

5ег 5ег С1у Ьеи Агд

11е Αδη

5ег А1а 40

^уδ Αδρ Αδρ А1а А1а С1у Ьеи 45

35

А1а

11е

5ег

С1и

Агд

РНе

ТНг

5ег

С1п

11е

Агд

С1у

Ьеи

Αδη

С1п

А1а

50

55

60

Vа1

Агд

Αδη

А1а

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

Ьеи

А1а

С1п

ТНг

А1а

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

^у5

5ег

ТНг

С1у

Αδρ

11е

Ьеи

С1п

Агд

Vа1

Агд

С1и

Ьеи

А1а

85

90

95

Vа1

С1п

5ег

А1а

Αδη

А1а

ТНг

Αδη

5ег

5ег

С1у

Αδρ

Агд

^Υδ

А1а

11е

100

105

110

С1п

А1а

С1и

Vа1

С1у

С1п

Ьеи

Ьеи

5ег

С1и

Ме!

Αδρ

Агд

11е

А1а

С1у

115

120

125

Αδη

ТНг

С1и

РНе

Αδη

С1у

С1п

^Υδ

Ьеи

Ьеи

Αδρ

С1у

5ег

РНе

С1у

5ег

130

135

140

А1а

ТНг

РНе

С1п

Vа1

С1у

А1а

Αδη

А1а

Αδη

С1п

ТНг

11е

ТНг

А1а

ТНг

145

150

155

160

ТНг

С1у

Αδη

РНе

Агд

ТНг

Αδη

Αδη

Туг

С1у

А1а

С1п

Ьеи

ТНг

А1а

5ег

165

170

175

А1а

5ег

С1у

А1а

А1а

ТНг

5ег

С1у

А1а

5ег

180

185

<210>

67

<211>

173

<212>

ПРТ

<213> Уе^1п1а

ρеδ!^δ

<400>

67

Ме!

А1а

Vа1

11е

Αδη

ТНг

Αδη

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

Αδη

Αδη

1

5

10

15

Ьеи

Αδη

^Υδ

5ег

С1п

5ег

5ег

Ьеи

С1у

ТНг

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

5ег

20

25

30

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Αδη

5ег

А1а

^Υδ

Αδρ

Αδρ

А1а

А1а

С1у

С1п

А1а

- 96 026524

40 45

11е ΑΗ Αδη 50

Αι^ РНе

ТНг 5ег Αδη 11е ^уδ С1у Ьеи ТНг С1п ΑΗ ΑΗ

55

60

Αι-д

Αδη

ΑΗ

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

11е

ΑΗ

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

5ег

65

70

75

80

Ьеи

Αδη

С1и

11е

Αδη

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Αι-д

Уа1

Αι-д

С1и

Ьеи

ТНг

Уа1

85

90

95

С1п

ΑΗ

С1п

Αδη

С1у

5ег

Αδη

5ег

5ег

5ег

Αδρ

Ьеи

Αδρ

5ег

11е

С1п

100

105

110

Αδρ

С1и

11е

5ег

Ьеи

Αι-д

Ьеи

ΑΗ

С1и

11е

Αδρ

Αι-д

Уа1

5ег

Αδρ

С1п

115

120

125

ТНг

С1п

РНе

Αδη

С1у

^у5

^у5

Уа1

Ьеи

ΑΗ

С1и

Αδη

ТНг

ТНг

МеТ

5ег

130

135

140

11е

С1п

Уа1

С1у

ΑΗ

Αδη

Αδρ

С1у

С1и

ТНг

11е

Αδρ

11е

Αδη

Ьеи

С1п

145

150

155

160

^уδ

11е

Αδρ

5ег

5ег

Ьеи

С1у

Ьеи

С1у

5ег

Туг

5ег

165

170

<210>

68

<211>

174

<212>

ПРТ

<213>

РНоТогНаЬдью

1ит^ηеδсеηδ

<400>

68

МеТ

ΑΗ

С1п

Уа1

11е

Αδη

ТНг

Αδη

5ег

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

ТНг

С1п

Αδη

1

5

10

15

Αδη

Ьеи

Αδη

Αι-д

5ег

С1п

С1у

ТНг

Ьеи

С1у

5ег

ΑΗ

11е

С1и

Αι-д

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Αι-д

11е

Αδη

5ег

ΑΗ

^уδ

Αδρ

Αδρ

ΑΗ

ΑΗ

С1у

С1п

35

40

45

ΑΗ

11е

ΑΗ

Αδη

Αι-д

РНе

ТНг

ΑΗ

Αδη

Уа1

Αι-д

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

ΑΗ

50

55

60

- 97 026524

А1а Агд Азп 65	А1а	Азп Азр С1у 11е 5ег 11е А1а С1п ТНг ТНг С1и С1у
70	75	80
А1а Беи Азп	С1и	11е Азп ТНг Азп	Беи С1п Агд	11е Агд С1и Беи ТНг
		85	90	95
7а1 С1п 5ег	С1п	Азп С1у 5ег Азп	5ег С1и 5ег	Азр 11е Буз 5ег 11е
	100		105	110
С1п С1и С1и	7а1	ТНг С1п Агд Беи	Буз С1и 11е	Азр Агд 11е 5ег С1и
115		120		125
С1п ТНг С1п	РНе	Азп С1у 7а1 Агд	7а1 Беи Агд	С1и Азр 5ег Буз Мек
130		135		140
ТНг 11е С1п	7а1	С1у А1а Азп Азр	Азп С1и 7а1	11е Азр 11е Азр Беи
145		150	155	160
Буз Буз 11е	Азр	Буз С1и А1а Беи	Азп Беи С1у	Буз РНе ТНг
		165	170
<210> 69
<211> 189
<212> ПРТ
<213> КНо^оЬаскег зрНаегоШез
<400> 69
Мек ТНг ТНг	11е	Азп ТНг Азп 11е	С1у А1а 11е	А1а А1а С1п А1а Азп
1		5	10	15
Мек ТНг Буз	7а1	Азп Азр С1п РНе	Азп ТНг А1а	Мек ТНг Агд Беи 5ег
	20		25	30
ТНг С1у Беи	Агд	11е Азп А1а А1а	Буз Азр Азр	А1а А1а С1у Мек А1а
35		40		45
11е С1у С1и	Буз	Мек ТНг А1а С1п	7а1 Мек С1у	Беи Азп С1п А1а 11е
50		55		60
Агд Азп А1а	С1п	Азр С1у Буз Азп	Беи 7а1 Азр	ТНг ТНг С1и С1у А1а
65		70	75	80
Η^з 7а1 С1и	7а1	5ег 5ег Мек Беи	С1п Агд Беи	Агд С1и Беи А1а 7а1
		85	90	95

- 98 026524

С1п

5ег

5ег

А3п

А3р

ТНг

А3п

ТНг

А1а

А1а

А3р

Агд

С1у

5ег

Ьеи

А1а

100

105

110

А1а

С1и

С1у

1_у3

С1п

Ьеи

11е

А1а

С1и

11е

А3п

Агд

7а1

А1а

С1и

5ег

115

120

125

ТНг

ТНг

РНе

А3п

С1у

Мек

1_у3

7а1

Ьеи

А3р

С1у

5ег

РНе

ТНг

С1у

1_у3

130

135

140

С1п

Ьеи

С1п

11е

С1у

А1а

А3р

5ег

С1у

С1п

ТНг

Мек

А1а

11е

А3п

7а1

145

150

155

160

А3р

5ег

А1а

А1а

А1а

ТНг

А3р

11е

С1у

А1а

ΗΪ3

1_у3

11е

5ег

5ег

А1а

165

170

175

5ег

ТНг

7а1

7а1

А1а

А3р

А1а

А1а

Ьеи

ТНг

А3р

ТНг

ТНг

180 185 <210> 70 <211> 175 <212> ПРТ <213> ХепогНаЬ0и3 петакорНИа

<400> 70

Мек

А1а

5ег

7а1

11е

А3п

ТНг

А3п

А3р

5ег

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

С1п

А3п

1

5

10

15

А3п

Ьеи

ТНг

1_у3

5ег

1_у3

С1у

11е

Ьеи

С1у

5ег

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

А3п

5ег

А1а

1_у3

А3р

А3р

А1а

А1а

С1у

С1п

35

40

45

А1а

11е

А1а

А3п

Агд

РНе

ТНг

А1а

А3п

7а1

1_у3

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

А1а

Агд

А3п

А1а

А3п

А3р

С1у

11е

5ег

11е

А1а

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

А3п

С1и

11е

А3п

А3п

А3п

Ьеи

С1п

Агд

11е

Агд

С1и

Ьеи

ТНг

85

90

95

7а1

С1п

5ег

С1и

А3п

С1у

5ег

А3п

5ег

1_у3

5ег

А3р

Ьеи

А3р

5ег

11е

100

105

110

- 99 026524

С1п

Ьуз

С1и 7а1 ТНг 115

С1п Агд

Ьеи С1и С1и 11е Азр Агд 11е 5ег ТНг

120

125

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

11е

Ьуз

7а1

Ьеи

Азп

С1у

Азр

7а1

ТНг

С1и

130

135

140

Мек

Ьуз

11е

С1п

7а1

С1у

А1а

Азп

Азр

Азп

С1и

ТНг

11е

С1у

11е

Ьуз

145

150

155

160

Ьеи

С1у

Ьуз

11е

Азп

5ег

С1и

Ьуз

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьуз

С1и

РНе

5ег

165

170

175

<210>

71

<211>

175

<212>

ПРТ

<213>

Ргокеиз т1гаЫ11з

<400>

71

Мек

А1а

С1п

7а1

11е

Азп

ТНг

Азп

Туг

Ьеи

5ег

Ьеи

7а1

ТНг

С1п

Азп

1

5

10

15

Азп

Ьеи

Азп

Агд

5ег

С1п

5ег

А1а

Ьеи

С1у

Азп

А1а

11е

С1и

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Мек

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

Ьуз

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

С1п

35

40

45

А1а

11е

А1а

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

Азп

11е

Азп

С1у

Ьеи

ТНг

С1п

А1а

50

55

60

5ег

Агд

Азп

А1а

Азп

Азр

С1у

11е

5ег

7а1

5ег

С1п

ТНг

ТНг

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

Азп

С1и

11е

Азп

Азп

Азп

Ьеи

С1п

Агд

11е

Агд

С1и

Ьеи

ТНг

85

90

95

7а1

С1п

А1а

Ьуз

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

Азп

5ег

Азр

11е

Азп

5ег

11е

100

105

110

С1п

Азп

С1и

7а1

Азп

С1п

Агд

Ьеи

Азр

С1и

11е

Азп

Агд

7а1

5ег

С1и

115

120

125

С1п

ТНг

С1п

РНе

Азп

С1у

7а1

Ьуз

7а1

Ьеи

5ег

С1у

С1и

Ьуз

5ег

Ьуз

- 100 026524

130

135

140

Мек

ТНг

11е

С1п

7а1

С1у

ТНг

Азп

Азр

Азп

С1и

7а1

11е

С1и

РНе

Азп

145

150

155

160

Ьеи

Азр

Ьуз

11е

Азр

Азп

Азр

ТНг

Ьеи

С1у

7а1

А1а

5ег

Азр

Ьуз

165

170

175

<210>

72

<211>

200

<212>

ПРТ

<213>

ЗыкугШтЬгто

Т1Ьг1зо1уепз

<400>

72

Мек

7а1

7а1

С1п

Н1з

Азп

Мек

С1п

А1а

А1а

Азп

А1а

5ег

Агд

Мек

Ьеи

1

5

10

15

С1у

11е

ТНг

ТНг

С1у

Азр

С1п

5ег

Ьуз

5ег

ТНг

С1и

Ьуз

Ьеи

5ег

5ег

20

25

30

С1у

РНе

Ьуз

11е

Азп

Агд

А1а

А1а

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

Ьеи

5ег

11е

35

40

45

5ег

С1и

Ьуз

Мек

Агд

Ьуз

С1п

11е

Агд

С1у

Ьеи

Азр

С1п

А1а

5ег

ТНг

50

55

60

Азп

А1а

5ег

Азр

С1у

11е

5ег

А1а

7а1

С1п

ТНг

А1а

С1и

С1у

А1а

Ьеи

65

70

75

80

ТНг

С1и

7а1

Н1з

5ег

Мек

Ьеи

С1п

Агд

Мек

Азп

С1и

Ьеи

А1а

7а1

С1п

85

90

95

А1а

А1а

Азп

С1у

ТНг

Азп

5ег

С1и

5ег

Азр

Агд

5ег

5ег

11е

С1п

Азр

100

105

110

С1и

11е

Азп

С1п

Ьеи

ТНг

ТНг

С1и

11е

Азр

Агд

7а1

А1а

С1и

ТНг

ТНг

115

120

125

Ьуз

РНе

Азп

С1и

ТНг

Туг

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1у

С1у

Азп

С1у

Азр

Агд

ТНг

130

135

140

7а1

Агд

7а1

Туг

А1а

Н1з

Азр

А1а

С1у

Ьеи

7а1

С1у

5ег

Ьеи

5ег

С1п

145

150

155

160

- 101 026524

А3п ТНг	ТНг	1_у3 А1а ТНг Рпе С1п МеГ Агд	1_у3	Ьеи	С1и	11е	С1у А3р 175
165	170
5ег Туг	ТНг	11е С1у С1у	ТНг ТНг Туг 1_у3	11е	С1у	А1а	С1и	ТНг Уа1
		180	185				190
1_у3 С1и	А1а	МеГ ТНг А1а	Ьеи 1_у3
	195		200
<210>	73
<211>	177
<212>	ПРТ
<213>	ВогбеГе11а регГи3313
<400>	73
МеГ А1а	А1а	Уа1 11е А3п	ТНг А3п Туг Ьеи	5ег	Ьеи	Уа1	А1а	С1п А3п
1		5	10					15
А3п Ьеи	А3п	1_у3 5ег С1п	5ег А1а Ьеи С1у	5ег	А1а	11е	С1и	Агд Ьеи
		20	25				30
5ег 5ег	С1у	Ьеи Агд 11е	А3п 5ег А1а 1_у3	А3р	А3р	А1а	А1а	С1у С1п
	35		40			45
А1а 11е	А1а	А3п Агд РНе	ТНг А1а А3п Уа1	1_у3	С1у	Ьеи	ТНг	С1п А1а
50			55		60
А1а Агд	А3п	А1а А3п А3р	С1у 11е 5ег 11е	А1а	С1п	ТНг	ТНг	С1и С1у
65		70		75				80
А1а Ьеи	А3п	С1и 11е А3п	А3п А3п Ьеи С1п	Агд	11е	Агд	С1и	Ьеи ТНг
		85	90					95
Уа1 С1п	А1а	5ег А3п С1у	ТНг А3п 5ег А1а	5ег	А3р	11е	А3р	5ег 11е
		100	105				110
С1п С1п	С1и	Уа1 А3п С1п	Агд Ьеи С1и С1и	11е	А3п	Агд	11е	А1а С1и
	115		120			125
С1п ТНг	А3р	РНе А3п С1у	11е 1_у3 Уа1 Ьеи	1_у3	5ег	А3п	А1а	ТНг А3р
130			135		140
МеГ ТНг	Ьеи	5ег 11е С1п	Уа1 С1у А1а 1_у3	А3р	А3п	С1и	ТНг	11е А3р
145		150		155				160

- 102 026524

11е Ьуз 11е Азр Агд Азп 5ег Азп Тгр Азп Ьеи Туг Азр А1а 7а1 С1у 165 170 175

ТНг <210> 74 <211> 167 <212> ПРТ <213> С1озкг1б1ит спаиуое!

<400> 74

Мек 1

11е

11е Азп Η^з Азп 5

Мек

Азп

А1а

Ьеи Азп А1а Η^з Агд Азп Мек

10

15

Мек

С1у

Азп

11е

А1а

ТНг

А1а

С1у

Ьуз

5ег

Мек

С1и

Ьуз

Ьеи

5ег

5ег

20

25

30

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

Агд

А1а

С1у

Азр

Азр

А1а

А1а

С1у

Ьеи

А1а

11е

35

40

45

5ег

С1и

Ьуз

Мек

Агд

С1у

С1п

11е

Агд

С1у

Ьеи

Азр

С1п

А1а

5ег

Агд

50

55

60

Азп

А1а

С1п

Азр

С1у

11е

5ег

Ьеи

11е

С1п

ТНг

А1а

С1и

С1у

А1а

Ьеи

65

70

75

80

А1а

С1и

ТНг

Ηΐ^

5ег

11е

Ьеи

С1п

Агд

Мек

Агд

С1и

Ьеи

5ег

7а1

С1п

85

90

95

5ег

А1а

Азп

Азр

ТНг

Азп

7а1

А1а

7а1

Азр

Агд

ТНг

А1а

11е

С1п

Азр

100

105

110

С1и

11е

Азп

5ег

Ьеи

ТНг

С1и

С1и

11е

Азп

Агд

11е

5ег

С1у

Азр

ТНг

115

120

125

С1и

РНе

Азп

ТНг

С1п

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

С1у

С1у

РНе

Ьуз

С1у

С1и

РНе

130

135

140

С1п

11е

С1у

А1а

Азп

5ег

Азп

С1п

ТНг

7а1

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

С1у

Азп

145

150

155

160

Мек

5ег

А1а

А1а

5ег

Ьеи

С1у

165

- 103 026524 <210> 75 <211> 178 <212> ПРТ <213> XаηкНотоηаδ сатρеδк^^δ <400> 75

Мек 1

Α^ С1п

Уа1 11е 5

Αδη ТНг Αδη 7а1 Мек 5ег Ьеи Αδη Α^ С1п Αγε

10

15

Αδη

Ьеи

Αδη

ТНг

Αδη

5ег

5ег

5ег

Мек

Α^

Ьеи

5ег

11е

С1п

С1п

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

^Υδ

Αγε

11е

ТНг

5ег

Α^

5ег

7а1

Αδρ

Α^

Α^

С1у

Ьеи

35

40

45

Α^

11е

5ег

С1и

Αγε

РНе

ТНг

ТНг

С1п

11е

Αγε

С1у

Ьеи

Αδρ

7а1

Α^

50

55

60

5ег

Αγε

Αδη

Α^

Αδη

Αδρ

С1у

11е

5ег

Ьеи

Α^

С1п

ТНг

Α^

С1и

С1у

65

70

75

80

Α^

Мек

7а1

С1и

11е

С1у

Αδη

Αδη

Ьеи

С1п

Αγε

11е

Αγε

С1и

Ьеи

5ег

85

90

95

7а1

С1п

5ег

Α^

Αδη

Α^

ТНг

Αδη

5ег

Α^

ТНг

Αδρ

Αγε

С1и

Α^

Ьеи

100

105

110

Αδη

5ег

С1и

7а1

^Υδ

С1п

Ьеи

ТНг

5ег

С1и

11е

Αδρ

Αγε

7а1

Α^

Αδη

115

120

125

С1п

ТНг

5ег

РНе

Αδη

С1у

ТНг

^Υδ

Ьеи

Ьеи

Αδη

С1у

Αδρ

РНе

5ег

С1у

130

135

140

Α^

Ьеи

РНе

С1п

7а1

С1у

Α^

Αδρ

Α^

С1у

С1п

ТНг

11е

С1у

11е

Αδη

145

150

155

160

5ег

11е

7а1

Αδρ

Α^

Αδη

7а1

Αδρ

5ег

Ьеи

С1у

^Υδ

Α^

Αδη

РНе

Α^

165

170

175

Α^ 5ег <210> 76

- 104 026524 <211> 161 <212> ПРТ <213> ИьТговотопав еигораеа <400> 76

МеТ Рго 1

С1п 7а1

11е Авп ТНг Авп 11е А1а 5ег Ьеи Авп А1а С1п Агд

5

10

15

Авп

Ьеи

Авп

7а1

5ег

С1п

Авп

5ег

Ьеи

5ег

ТНг

А1а

Ьеи

С1п

Агд

Ьеи

20

25

30

5ег

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Авп

5ег

А1а

1_ув

Авр

Авр

А1а

А1а

С1у

Ьеи

35

40

45

А1а

11е

5ег

С1и

Агд

МеТ

ТНг

5ег

С1п

11е

Агд

С1у

МеТ

Авп

С1п

А1а

50

55

60

А1а

Агд

Авп

А1а

Авп

Авр

С1у

11е

5ег

Ьеи

А1а

С1п

ТНг

А1а

С1и

С1у

65

70

75

80

А1а

Ьеи

7а1

С1и

11е

С1у

Авп

Авп

Ьеи

С1п

Агд

11е

Агд

С1и

Ьеи

А1а

85

90

95

7а1

С1п

5ег

А1а

Авп

А1а

ТНг

Авп

5ег

С1и

Авр

Авр

Агд

С1и

А1а

Ьеи

100

105

110

С1п

1_ув

С1и

7а1

ТНг

С1п

Ьеи

11е

Авр

С1и

11е

С1п

Агд

7а1

С1у

С1и

115

120

125

С1п

ТНг

5ег

РНе

Авп

С1у

ТНг

1_ув

Ьеи

Ьеи

Авр

С1у

5ег

РНе

А1а

5ег

130

135

140

С1п

11е

РНе

С1п

7а1

С1у

А1а

Авп

С1и

С1у

С1и

ТНг

11е

Авр

РНе

ТНг

145

150

155

160

Авр <210> 77 <211> 178 <212> ПРТ <213> Сатру1оЬасТег 1агь <400> 77

С1у РНе Агд 11е Авп Тпг Авп С1у А1а 5ег Ьеи Авп А1а С1п 7а1 Авп

- 105 026524

1

5

10

15

А1а

С1у

Ьеи

Азп

5ег

Агд

Азп

Ьеи

Азр

5ег

5ег

Ьеи

А1а

Агд

Ьеи

5ег

20

25

30

5ег

С1у

Ьеи

Агд

11е

Азп

5ег

А1а

А1а

Азр

Азр

А1а

5ег

С1у

Ьеи

А1а

35

40

45

11е

А1а

Азр

5ег

Ьеи

Ьуз

ТНг

С1п

А1а

Азп

5ег

Ьеи

С1у

С1п

А1а

11е

50

55

60

Азп

Азп

А1а

Азп

Азр

А1а

Азп

5ег

МеТ

Ьеи

С1п

11е

А1а

Азр

Ьуз

А1а

65

70

75

80

МеТ

Азр

С1и

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Ьеи

Азр

ТНг

11е

Ьуз

7а1

Ьуз

А1а

ТНг

85

90

95

С1п

А1а

А1а

С1п

Азр

С1у

С1п

ТНг

А1а

Ьуз

ТНг

Агд

А1а

МеТ

11е

С1п

100

105

110

С1у

С1и

11е

Азп

Ьуз

Ьеи

МеТ

С1и

С1и

Ьеи

Азр

Азп

11е

А1а

Азп

ТНг

115

120

125

ТНг

ТНг

Туг

Азп

С1у

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

5ег

С1у

5ег

РНе

5ег

Азп

А1а

130

135

140

С1п

РНе

С1п

11е

С1у

Азр

Ьуз

А1а

Азп

С1п

ТНг

7а1

Азп

А1а

ТНг

11е

145

150

155

160

С1у

5ег

ТНг

Азп

5ег

А1а

Ьуз

7а1

С1у

С1п

ТНг

Агд

РНе

С1и

ТНг

С1у

165

170

175

А1а 7а1 <210> 78 <211> 88 <212> ПРТ <213> 5а1топе11а епТег1са <400> 78

Рго Ьеи А1а 5ег 11е Азр 5ег А1а Ьеи 5ег Ьуз 7а1 Азр А1а 7а1 Агд
1	5	10	15

- 106 026524

5ег 5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

А3п

Агд

РНе

А3р

5ег

А1а

11е

ТНг

А3п

20

25

30

Ьеи С1у

А3п

ТНг

7а1

ТНг

А3п

Ьеи

А3п

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

35

40

45

А3р А1а

А3р

Туг

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

А3п

Мек

5ег

1_у3

А1а

С1п

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

7а1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

А3п

С1п

7а1

Рго

65

70

75

80

С1п А3п

7а1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

85

<210>

79

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

Р3еи0отопа3 аегид1по3а

<400>

79

А1а 11е

А1а

7а1

7а1

А3р

А3п

А1а

Ьеи

А1а

А1а

11е

А3р

А1а

С1п

Агд

1

5

10

15

А1а А3р

Ьеи

С1у

А1а

7а1

С1п

А3п

Агд

РНе

1_у3

А3п

ТНг

11е

А3р

А3п

20

25

30

Ьеи ТНг

А3п

11е

5ег

С1и

А3п

А1а

ТНг

А3п

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

1_у3

35

40

45

А3р ТНг

А3р

РНе

А1а

А1а

С1и

ТНг

А1а

А1а

Ьеи

5ег

1_у3

А3п

С1п

7а1

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

А1а

11е

Ьеи

А1а

С1п

А1а

А3п

С1п

Ьеи

Рго

65

70

75

80

С1п А1а 7а1 Ьеи 5ег Ьеи Ьеи Агд

85
<210>	80
<211>	89
<212>	ПРТ
<213>	1_ед1опе11а рпеиторНИа
<400>	80

- 107 026524

А1а 11е

Ьуз

Агд

11е

Азр

А1а

А1а

Ьеи

Азп

5ег

Уа1

Азп

5ег

Азп

Агд

1

5

10

15

А1а Азп

МеТ

С1у

А1а

Ьеи

С1п

Азп

Агд

РНе

С1и

5ег

ТНг

11е

А1а

Азп

20

25

30

Ьеи С1п

Азп

Уа1

5ег

Азр

Азп

Ьеи

5ег

А1а

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1п

35

40

45

Азр А1а

Азр

Туг

А1а

А1а

С1и

МеТ

А1а

5ег

Ьеи

ТНг

Ьуз

Азп

С1п

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

А1а

МеТ

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

5ег

Ьеи

Рго

65

70

75

80

С1п 5ег

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

С1у

Агд

85

<210>

81

<211>

89

<212>

ПРТ

<213>

ЕзсНегьсЫа соИ

<400>

81

Рго Ьеи

С1и

ТНг

11е

Азр

Ьуз

А1а

Ьеи

А1а

Ьуз

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

Агд

1

5

10

15

5ег Азр

Ьеи

С1у

А1а

Уа1

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

20

25

30

Ьеи С1у

Азп

ТНг

Уа1

Азп

Азп

Ьеи

5ег

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

35

40

45

Азр А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Азп

МеТ

5ег

Агд

А1а

С1п

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

ТНг

ТНг

65

70

75

80

С1п Азп Уа1 Ьеи 5ег Ьеи Ьеи С1п С1у 85

<210>	82
<211>	88
<212>	ПРТ

- 108 026524 <213> 5еггак1а тагсезсепз <400> 82

Рго Ьеи А1а 1

ТНг

Ьеи 5

Азр Ьуз А1а

Ьеи А1а С1п Уа1 Азр С1у Ьеи

Агд

10

15

5ег 5ег

Ьеи

С1у

А1а

Уа1

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

Уа1

11е

Азп

Азп

20

25

30

Ьеи Азп

5ег

ТНг

Уа1

Азп

Азп

Ьеи

5ег

А1а

5ег

С1п

5ег

Агд

11е

С1п

35

40

45

Азр А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Азп

Мек

5ег

Агд

А1а

Азп

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

5ег

ТНг

65

70

75

80

С1п Азп

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

85

<210>

83

<211>

89

<212>

ПРТ

<213>

ВасШиз

зиЬкШз

<400>

83

А1а Ьеи

ТНг

ТНг

11е

Ьуз

ТНг

А1а

11е

Азр

ТНг

Уа1

5ег

5ег

С1и

Агд

1

5

10

15

А1а Ьуз

Ьеи

С1у

А1а

Уа1

С1п

Азп

Агд

Ьеи

С1и

Н1з

ТНг

11е

Азп

Азп

20

25

30

Ьеи С1у

ТНг

5ег

5ег

С1и

Азп

Ьеи

ТНг

5ег

А1а

С1и

5ег

Агд

11е

Агд

35

40

45

Азр Уа1

Азр

Мек

А1а

5ег

С1и

Мек

Мек

С1и

Туг

ТНг

Ьуз

Азп

Азп

11е

50

55

60

Ьеи ТНг

С1п

А1а

5ег

С1п

А1а

Мек

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

С1п

Рго

65

70

75

80

С1п С1п

Уа1

Ьеи

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1у

85

- 109 026524 <210> 84 <211> 90 <212> ПРТ <213> Беркозр1га 1пкеггодапз <400> 84

Уа1 11е 1

С1у

Беи А1а 5

Азр А1а А1а

Беи

ТНг Буз 10

11е Мек

Буз С1п Агд 15

А1а Азр

Мек

С1у

А1а

Туг

Туг

Азп

Агд

Беи

С1и

Туг

ТНг

А1а

Буз

С1у

20

25

30

Беи Мек

С1у

А1а

Туг

С1и

Азп

Мек

С1п

А1а

5ег

С1и

5ег

Агд

11е

Агд

35

40

45

Азр А1а

Азр

Мек

А1а

С1и

С1и

7а1

7а1

5ег

Беи

ТНг

ТНг

Буз

С1п

11е

50

55

60

Беи 7а1

С1п

5ег

С1у

ТНг

А1а

Мек

Беи

А1а

С1п

А1а

Азп

Мек

Буз

Рго

65

70

75

80

Азп 5ег

7а1

Беи

Буз

Беи

Беи

С1п

С1п

11е

85

90

<210>

85

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

5Н1де11а

зоппе!

<400>

85

Рго Беи

5ег

Буз

Беи

Азр

С1и

А1а

Беи

А1а

Буз

7а1

Азр

Буз

Беи

Агд

1

5

10

15

5ег 5ег

Беи

С1у

А1а

7а1

С1п

Азп

Агд

РНе

Азр

5ег

А1а

11е

ТНг

Азп

20

25

30

Беи С1у

Азп

ТНг

7а1

Азп

Азр

Беи

5ег

5ег

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

35

40

45

Азр А1а

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

Азп

Мек

5ег

Агд

А1а

С1п

11е

50

55

60

Беи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

7а1

Беи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

ТНг

ТНг

65

70

75

80

- 110 026524

61η Αδη

Уа1

Ьеи

5ег 85

Ьеи Ьеи Агд

<210>

86

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

ЕСиа^Сδ^е11а

!агСа

<400>

86

Рго Ьеи

А1а

ТНг

Ьеи

Αδρ

^у5

А1а

Ьеи

5ег

С1п

Уа1

Αδρ

Αδρ

Ьеи

Агд

1

5

10

15

5ег С1у

Ьеи

С1у

А1а

Уа1

С1п

Αδη

Агд

РНе

Αδρ

5ег

Уа1

11е

Αδη

Αδη

20

25

30

Ьеи Αδη

5ег

ТНг

Уа1

Αδη

Αδη

Ьеи

5ег

А1а

5ег

Агд

5ег

Агд

11е

С1п

35

40

45

Αδρ А1а

Αδρ

Туг

А1а

ТНг

С1и

Уа1

5ег

Αδη

Ме!

5ег

Агд

А1а

С1п

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

Уа1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Αδη

С1п

5ег

ТНг

65

70

75

80

С1п Αδη

Уа1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

85

<210>

87

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

АстСоуогах аνеηае

<400>

87

А1а Ьеи

11е

11е

Αδρ

А1а

А1а

Ьеи

5ег

А1а

Уа1

Αδη

С1у

С1п

Агд

1

5

10

15

А1а 5ег

РНе

С1у

А1а

Ьеи

С1п

5ег

Агд

РНе

С1и

ТНг

ТНг

Уа1

Αδη

Αδη

20

25

30

Ьеи С1п

5ег

ТНг

5ег

С1и

Αδη

Ме!

5ег

А1а

5ег

Агд

5ег

Агд

11е

С1п

35

40

45

Αδρ А1а

Αδρ

РНе

А1а

А1а

С1и

ТНг

А1а

Αδη

Ьеи

5ег

Агд

5ег

С1п

11е

50

55

60

- 111 026524

Ьеи 65	С1п	С1п	А1а	С1у	ТНг А1а Ме! Vа1 А1а С1п А1а Αδη С1п	Ьеи	Рго 80
70	75
С1п С1у Vа1	Ьеи	5ег	Ьеи Ьеи ^уδ
				85
<210>	88
<211>	88
<212>	ПРТ
<213>	Уе^1п1а	ρеδ!^δ
<400>	88
Рго	Ьеи	С1и	ТНг	Ьеи	Αδρ Αδρ А1а 11е ^уδ	С1п Vа1 Αδρ С1у	Ьеи	Агд
1				5	10		15
5ег	5ег	Ьеи	С1у	А1а	Vа1 С1п Αδη Агд РНе	С1и 5ег А1а Vа1	ТНг	Αδη
			20		25	30
Ьеи	Αδη	Αδη	ТНг	Vа1	ТНг Αδη Ьеи ТНг 5ег	А1а Агд 5ег Агд	11е	С1и
		35			40	45
Αδρ	А1а	Αδρ	Туг	А1а	ТНг С1и Vа1 5ег Αδη	Ме! 5ег Агд А1а	С1п	11е
	50				55	60
Ьеи	С1п	С1п	А1а	С1у	ТНг 5ег Vа1 Ьеи 5ег	С1п А1а Αδη С1п	Vа1	Рго
65					70	75		80
С1п	ТНг	Vа1	Ьеи	5ег	Ьеи Ьеи Αδη
				85
<210>	89
<211>	88
<212>	ПРТ
<213>	РНо!огНаЬСьщ	1ит^ηеδсеηδ
<400>	89
Рго	Ьеи	С1и	ТНг	Ьеи	Αδρ 5ег А1а Ьеи А1а	С1п Vа1 Αδρ 5ег	Ьеи	Агд
1				5	10		15
5ег	5ег	Ьеи	С1у	А1а	11е С1п Αδη Агд Ьеи	С1и 5ег ТНг Vа1	Αδη	Αδη
			20		25	30
Ьеи	Αδη	Αδη	ТНг	Vа1	Αδη Αδη Ьеи 5ег А1а	А1а Агд 5ег Агд	11е	С1и
		35			40	45

- 112 026524

Αδρ	ΑΗ Αδρ Туг ΑΗ ТНг С1и	Уа1 5ег Αδη МеТ	5ег Αι^ С1у С1п 60	11е
50	55
Ьеи	С1п	С1п ΑΗ С1у ТНг ΑΗ	Уа1 Ьеи ΑΗ С1п	ΑΗ Αδη С1п Уа1	Рго
65		70	75		80
С1п	Αδη	Уа1 МеТ 5ег Ьеи Ьеи	Αι-д
		85
<210>	90
<211>	89
<212>	ПРТ
<213>	КНо^оЬасТег δρНае^о^άеδ
<400>	90
ΑΗ	11е	С1у Уа1 11е Αδρ Уа1	ΑΗ Ьеи 5ег ^уδ	11е 5ег С1п 5ег	Αι-д
1		5	10	15
5ег	С1и	Ьеи С1у ΑΗ Уа1 5ег	Αδη Αι^ Ьеи Αδρ	5ег ТНг 11е 5ег	Αδη
		20	25	30
Ьеи	ТНг	Αδη 11е 5ег ТНг 5ег	Уа1 С1п ΑΗ ΑΗ	^уδ 5ег С1п Уа1	МеТ
		35	40	45
Αδρ	ΑΗ	Αδρ РНе ΑΗ ΑΗ С1и	5ег ТНг Αδη Ьеи	ΑΗ Αι^ 5ег С1п	11е
	50	55		60
Ьеи	5ег	С1п ΑΗ 5ег ТНг ΑΗ	МеТ Ьеи ΑΗ С1п	ΑΗ Αδη 5ег 5ег
65		70	75		80
С1п	Αδη	Уа1 Ьеи 5ег Ьеи Ьеи	Αι^ С1у
		85
<210>	91
<211>	88
<212>	ПРТ
<213>	ХепогНаЬбью ηетаТоρН^1а
<400>	91
Рго	Ьеи	Αδρ ТНг Ьеи Αδρ ^уδ	ΑΗ Ьеи ΑΗ С1п	Уа1 Αδρ Αδρ МеТ	Αι-д
1		5	10	15
5ег	5ег	Ьеи С1у ΑΗ Уа1 С1п	Αδη Αι^ Ьеи С1и	5ег ТНг Уа1 Αδη	Αδη
		20	25	30

- 113 026524

Ьеи	Азп Азп ТНг 35	7а1 Азп	Азп	Ьеи 5ег А1а А1а Агд 5ег Агд 11е	С1и
40	45
Азр	А1а Азр Туг	А1а 7а1	С1и	7а1 5ег Азп Мек 5ег	Агд С1у С1п	11е
	50		55	60
Ьеи	С1п С1п А1а	С1у ТНг	5ег	7а1 Ьеи А1а С1п А1а	Азп С1п 7а1	Рго
65		70		75		80
С1п	ТНг 7а1 Ьеи	5ег Ьеи	Ьеи	Агд
		85
<210> 92
<211> 88
<212> ПРТ
<213> Ргокеиз т1гаЫ11з
<400> 92
А1а	Ьеи А1а ТНг	Ьеи Азр	Азп	А1а 11е 5ег Ьуз 7а1	Азр С1и 5ег	Агд
1		5		10	15
5ег	Ьуз Ьеи С1у	А1а 11е	С1п	Азп Агд РНе С1п 5ег	ТНг 11е Азп	Азп
	20			25	30
Ьеи	Азп Азп ТНг	7а1 Азп	Азп	Ьеи 5ег А1а 5ег Агд	5ег Агд 11е	Ьеи
	35			40	45
Азр	А1а Азр Туг	А1а ТНг	С1и	7а1 5ег Азп Мек 5ег	Ьуз Азп С1п	11е
	50		55	60
Ьеи	С1п С1п А1а	С1у ТНг	А1а	7а1 Ьеи А1а С1п А1а	Азп С1п 7а1	Рго
65		70		75		80
С1п	ТНг 7а1 Ьеи	5ег Ьеи	Ьеи	Агд
		85
<210> 93
<211> 88
<212> ПРТ
<213> Викуг1у1Ьг1о Т1Ьг1зо1уепз
<400> 93
А1а	11е Азр А1а	11е 5ег	Азр А1а Ьеи А1а Ьуз 7а1	5ег А1а С1п	Агд
1		5		10	15

- 114 026524

5ег А1а

Ьеи

С1у

5ег

11е

С1п

Азп

Агд

Ьеи

С1и

Н1з

5ег

11е

А1а

Азп

20

25

30

Ьеи Азр

Азп

7а1

7а1

С1и

Азп

ТНг

Азп

А1а

А1а

С1и

5ег

Агд

11е

Агд

35

40

45

Азр ТНг

Азр

МеТ

А1а

Азр

С1и

МеТ

7а1

ТНг

Туг

5ег

Ьуз

Азп

Азп

11е

50

55

60

Ьеи МеТ

С1п

А1а

С1у

С1п

5ег

МеТ

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

А1а

ТНг

65

70

75

80

С1п С1у

7а1

Ьеи

5ег

11е

Ьеи

С1п

85

<210>

94

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

ВогбеТе11а регТизз1з

<400>

94

А1а Ьеи

5ег

Ьуз

Ьеи

Азр

Азр

А1а

МеТ

Ьуз

А1а

7а1

Азр

С1и

С1п

Агд

1

5

10

15

5ег 5ег

Ьеи

С1у

А1а

11е

С1п

Азп

Агд

РНе

С1и

5ег

ТНг

7а1

А1а

Азп

20

25

30

Ьеи Азп

Азп

ТНг

11е

ТНг

Азп

Ьеи

5ег

А1а

А1а

Агд

5ег

Агд

11е

С1и

35

40

45

Азр 5ег

Азр

Туг

А1а

ТНг

С1и

7а1

5ег

Азп

МеТ

ТНг

Ьуз

Азп

С1п

11е

50

55

60

Ьеи С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

5ег

7а1

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Азп

С1п

7а1

Рго

65

70

75

80

С1п Азп

7а1

Ьеи

5ег

Ьеи

Ьеи

Агд

<210>	95	85
<211>	88
<212>	ПРТ
<213>	С1озТг1б1ит сНаи7ое1
<400>	95

- 115 026524

5ег 1

11е Ьуз ТНг 11е Азп 5ег А1а 11е С1и С1п 7а1 5ег ТНг С1п

Агд

5

10

15

5ег

Ьуз

Ьеи

С1у

А1а

7а1

С1п

Азп

Агд

Ьеи

С1и

Н1з

ТНг

11е

Азп

Азп

20

25

30

Ьеи

Азп

ТНг

5ег

5ег

С1и

Азп

Ьеи

ТНг

А1а

А1а

С1и

5ег

Агд

7а1

Агд

35

40

45

Азр

7а1

Азр

Мек

А1а

Ьуз

С1и

Мек

Мек

А1а

РНе

5ег

Ьуз

Азп

Азп

11е

50

55

60

Ьеи

5ег

С1п

А1а

А1а

С1п

А1а

Мек

Ьеи

С1у

С1п

А1а

Азп

С1п

С1п

Рго

65

70

75

80

С1п

С1у

7а1

Ьеи

С1п

Ьеи

Ьеи

Агд

<210> 96 <211> 88 <212> ПРТ <213> ХапкНотопаз сатрезкг1з

<400> 96

А1а

Ьеи

С1и

11е

7а1

Азр

Ьуз

А1а

Ьеи

ТНг

5ег

7а1

Азп

5ег

5ег

Агд

1

5

10

15

А1а

Азр

Мек

С1у

А1а

7а1

С1п

Азп

Агд

РНе

ТНг

5ег

ТНг

11е

А1а

Азп

20

25

30

Ьеи

А1а

А1а

ТНг

5ег

С1и

Азп

Ьеи

ТНг

А1а

5ег

Агд

5ег

Агд

11е

А1а

35

40

45

Азр

ТНг

Азр

Туг

А1а

Ьуз

ТНг

ТНг

А1а

С1и

Ьеи

ТНг

Агд

ТНг

С1п

11е

50

55

60

Ьеи

С1п

С1п

А1а

С1у

ТНг

А1а

Мек

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Ьуз

5ег

7а1

Рго

65

70

75

80

С1п Азп 7а1 Ьеи 5ег Ьеи Ьеи С1п 85 <210> 97 <211> 84

- 116 026524 <212> ПРТ <213> N^к^оδотоηаδ еи^оρаеа <400> 97

11е Αδρ

Αδρ

Α^

Ьеи

11е

7а1

Αδη

5ег

ТНг

Αγε

Α^

Αδρ

Ьеи

С1у

1

5

10

15

Α^ 11е

С1п

Αδη

Αγε

РНе

5ег

5ег

Α^

11е

Α^

Αδη

Ьеи

С1п

ТНг

5ег

20

25

30

Α^ С1и

Αδη

Ьеи

5ег

Α^

5ег

Αγε

5ег

Αγε

11е

С1п

Αδρ

Α^

Αδρ

РНе

35

40

45

Α^ Α^

С1и

ТНг

Α^

Α^

Ьеи

ТНг

Αγε

Α^

С1п

11е

Ьеи

С1п

С1п

Α^

50

55

60

С1у 7а1

Α^

Мек

Ьеи

5ег

С1п

Α^

Αδη

Α^

Ьеи

Рго

Αδη

Αδη

7а1

Ьеи

65

70

75

80

5ег Ьеи

Ьеи

Αγε

<210>

98

<211>

88

<212>

ПРТ

<213>

Сатρу1оЬаскег 1аг1

<400>

98

7а1 Мек

Αδρ

11е

Α^

Αδρ

ТНг

Α^

11е

Α^

Αδη

Ьеи

Αδρ

ТНг

11е

Αγε

1

5

10

15

Α^ Αδη

11е

С1у

Α^

ТНг

С1п

Αδη

С1п

11е

ТНг

5ег

ТНг

11е

Αδη

Αδη

20

25

30

11е 5ег

7а1

ТНг

С1п

7а1

Αδη

7а1

^Υδ

Α^

Α^

С1и

5ег

С1п

11е

Αγε

35

40

45

Αδρ 7а1

Αδρ

РНе

Α^

5ег

С1и

5ег

Α^

Αδη

Туг

5ег

^Υδ

Α^

Αδη

11е

50

55

60

Ьеи Α^

С1п

5ег

С1у

5ег

Туг

Α^

Мек

Α^

С1п

Α^

Αδη

Α^

Α^

5ег

65

70

75

80

С1п Αδη 7а1 Ьеи Αγε 1-еи Ьеи С1п 85

- 117 026524 <210> 99 <211> 20 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 99 адксссссад скссадкккс 20 <210> 100 <211> 20 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 100 ддадссссск адсадкдадк 20 <210> 101 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> лидер <400> 101 акдскдскдс кдскдскдск дскдддсскд аддскасадс кскссскддд с 51 <210> 102 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 102 асксдсдсаа ссакскссас ас 22

<210>	103
<211>	22
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	праймер

- 118 026524 <400> 103 сксдсассад дкасссаксс ак 22 <210> 104 <211> 20 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 104 каддкдддса дсадсадкса 20 <210> 105 <211> 20 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 105 скссаккссд ссдкакссак 20 <210> 106 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 106 кскаддкддд садсадсадк с 21 <210> 107 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 107 аккссдссдк акссаккскс с 21

<210>	108
<211>	22
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>

- 119 026524 <223> праймер <400> 108

Гдаадссаад ддГасасаад аГ 22 <210> 109 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 109 ддасасссаа асааасааас аГ 22 <210> 110 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 110 дадсдсадад саГсддсада ад 22 <210> 111 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 111

ГГдадааддд дсадддГдаа дд 22 <210> 112 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> праймер <400> 112 адсссГддса дссГдГсГсГ ас 22 <210> 113 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 120 026524 <220>

<223> праймер <400> 113 дкдаксасдс сдккдскдкк дд

<210>	114
<211>	20
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	праймер
<400>	114
ассасадксс акдссаксас

<210>	115
<211>	20
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	праймер
<400>	115
кссассасса кдккдскдка

<210> 116 <211> 58 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> 3ήΚΝΛ <400> 116 ссддссккдс скасаасаад акааасксда дкккаксккд ккдкаддсаа ддкккккд <210> 117 <211> 858 <212> ПРТ <213> Ηото 3ар1еп3 <400> 117

Мек С1у А3р ΗΪ3 Ьеи А3р Ьеи Ьеи Ьеи С1у 7а1 7а1 Ьеи Мек А1а С1у 1 5 10 15

Рго 7а1 РНе С1у 11е Рго 5ег Су3 5ег РНе А3р С1у Агд 11е А1а РНе 20 25 30

- 121 026524

Туг Агд

РНе Сув Авп 35

Ьеи

ТНг

С1п 7а1 40

Рго

С1п

7а1

Ьеи 45

Авп

ТНг

ТНг

С1и

Агд

Ьеи

Ьеи

Ьеи

5ег

РНе

Авп

Туг

11е

Агд

ТНг

7а1

ТНг

А1а

5ег

50

55

60

5ег

РНе

Рго

РНе

Ьеи

С1и

С1п

Ьеи

С1п

Ьеи

Ьеи

С1и

Ьеи

С1у

5ег

С1п

65

70

75

80

Туг

ТНг

Рго

Ьеи

ТНг

11е

Авр

1_ув

С1и

А1а

РНе

Агд

Авп

Ьеи

Рго

Авп

85

90

95

Ьеи

Агд

11е

Ьеи

Авр

Ьеи

С1у

5ег

5ег

1_ув

11е

Туг

РНе

Ьеи

Ньв

Рго

100

105

110

Авр

А1а

РНе

С1п

С1у

Ьеи

РНе

Ньв

Ьеи

РНе

С1и

Ьеи

Агд

Ьеи

Туг

РНе

115

120

125

Сув

С1у

Ьеи

5ег

Авр

А1а

7а1

Ьеи

1_ув

Авр

С1у

Туг

РНе

Агд

Авп

Ьеи

130

135

140

1_ув

А1а

Ьеи

ТНг

Агд

Ьеи

Авр

Ьеи

5ег

1_ув

Авп

С1п

11е

Агд

5ег

Ьеи

145

150

155

160

Туг

Ьеи

Ньв

Рго

5ег

РНе

С1у

1_ув

Ьеи

Авп

5ег

Ьеи

1_ув

5ег

11е

Авр

165

170

175

РНе

5ег

5ег

Авп

С1п

11е

РНе

Ьеи

7а1

Сув

С1и

Ньв

С1и

Ьеи

С1и

Рго

180

185

190

Ьеи

С1п

С1у

1_ув

ТНг

Ьеи

5ег

РНе

РНе

5ег

Ьеи

А1а

А1а

Авп

5ег

Ьеи

195

200

205

Туг

5ег

Агд

7а1

5ег

7а1

Авр

Тгр

С1у

1_ув

Сув

МеТ

Авп

Рго

РНе

Агд

210

215

220

Авп

МеТ

7а1

Ьеи

С1и

11е

Ьеи

Авр

7а1

5ег

С1у

Авп

С1у

Тгр

ТНг

7а1

225

230

235

240

Авр

11е

ТНг

С1у

Авп

РНе

5ег

Авп

А1а

11е

5ег

1_ув

5ег

С1п

А1а

РНе

245

250

255

5ег

Ьеи

11е

Ьеи

А1а

Ньв

Ньв

11е

МеТ

С1у

А1а

С1у

РНе

С1у

РНе

Ньв

- 122 026524

260

265

270

А3п

11е

1_у3

А3р

Рго

А3р

С1п

А3п

ТНг

РНе

А1а

С1у

Ьеи

А1а

Агд

5ег

275

280

285

5ег

7а1

Агд

ΗΪ3

Ьеи

А3р

Ьеи

5ег

ΗΪ3

С1у

РНе

7а1

РНе

5ег

Ьеи

А3п

290

295

300

5ег

Агд

7а1

РНе

С1и

ТНг

Ьеи

1_у3

А3р

Ьеи

1_у3

7а1

Ьеи

А3п

Ьеи

А1а

305

310

315

320

Туг

А3п

1_у3

11е

А3п

1_у3

11е

А1а

А3р

С1и

А1а

РНе

Туг

С1у

Ьеи

А3р

325

330

335

А3п

Ьеи

С1п

7а1

Ьеи

А3п

Ьеи

5ег

Туг

А3п

Ьеи

Ьеи

С1у

С1и

Ьеи

Туг

340

345

350

5ег

5ег

А3п

РНе

Туг

С1у

Ьеи

Рго

1_у3

7а1

А1а

Туг

11е

А3р

Ьеи

С1п

355

360

365

1_у3

А3п

ΗΪ3

11е

А1а

11е

11е

С1п

А3р

С1п

ТНг

РНе

1_у3

РНе

Ьеи

С1и

370

375

380

1_у3

Ьеи

С1п

ТНг

Ьеи

А3р

Ьеи

Агд

А3р

А3п

А1а

Ьеи

ТНг

ТНг

11е

ΗΪ3

385

390

395

400

РНе

11е

Рго

5ег

11е

Рго

А3р

11е

РНе

Ьеи

5ег

С1у

А3п

1_у3

Ьеи

7а1

405

410

415

ТНг

Ьеи

Рго

1_у3

11е

А3п

Ьеи

ТНг

А1а

А3п

Ьеи

11е

ΗΪ3

Ьеи

5ег

С1и

420

425

430

А3п

Агд

Ьеи

С1и

А3п

Ьеи

А3р

11е

Ьеи

Туг

РНе

Ьеи

Ьеи

Агд

7а1

Рго

435

440

445

ΗΪ3

Ьеи

С1п

11е

Ьеи

11е

Ьеи

А3п

С1п

А3п

Агд

РНе

5ег

5ег

Су3

5ег

450

455

460

С1у

А3р

С1п

ТНг

Рго

5ег

С1и

А3п

Рго

5ег

Ьеи

С1и

С1п

Ьеи

РНе

Ьеи

465

470

475

480

С1у

С1и

А3п

Мек

Ьеи

С1п

Ьеи

А1а

Тгр

С1и

ТНг

С1и

Ьеи

Су3

Тгр

А3р

485

490

495

- 123 026524

Уа1 РНе С1и С1у Ьеи

5ег ΗΪ3

Ьеи С1п Уа1 505

Ьеи Туг

Ьеи

А3п 510

ΗΪ3

А3п

500

Туг

Ьеи

А3п

5ег

Ьеи

Рго

Рго

С1у

Уа1

РНе

5ег

ΗΪ3

Ьеи

ТНг

А1а

Ьеи

515

520

525

Агд

С1у

Ьеи

5ег

Ьеи

А3п

5ег

А3п

Агд

Ьеи

ТНг

Уа1

Ьеи

5ег

ΗΪ3

А3п

530

535

540

А3р

Ьеи

Рго

А1а

А3п

Ьеи

С1и

11е

Ьеи

А3р

11е

5ег

Агд

А3п

С1п

Ьеи

545

550

555

560

Ьеи

А1а

Рго

А3п

Рго

А3р

Уа1

РНе

Уа1

5ег

Ьеи

5ег

Уа1

Ьеи

А3р

11е

565

570

575

ТНг

ΗΪ3

А3п

1_у3

РНе

11е

Су3

С1и

Су3

С1и

Ьеи

5ег

ТНг

РНе

11е

А3п

580

585

590

Тгр

Ьеи

А3п

ΗΪ3

ТНг

А3п

Уа1

ТНг

11е

А1а

С1у

Рго

Рго

А1а

А3р

11е

595

600

605

Туг

Су3

Уа1

Туг

Рго

А3р

5ег

РНе

5ег

С1у

Уа1

5ег

Ьеи

РНе

5ег

Ьеи

610

615

620

5ег

ТНг

С1и

С1у

Су3

А3р

С1и

С1и

С1и

Уа1

Ьеи

1_у3

5ег

Ьеи

1_у3

РНе

625

630

635

640

5ег

Ьеи

РНе

11е

Уа1

Су3

ТНг

Уа1

ТНг

Ьеи

ТНг

Ьеи

РНе

Ьеи

МеГ

ТНг

645

650

655

11е

Ьеи

ТНг

Уа1

ТНг

1_у3

РНе

Агд

С1у

РНе

Су3

РНе

11е

Су3

Туг

1_у3

660

665

670

ТНг

А1а

С1п

Агд

Ьеи

Уа1

РНе

1_у3

А3р

ΗΪ3

Рго

С1п

С1у

ТНг

С1и

Рго

675

680

685

А3р

МеГ

Туг

1_у3

Туг

А3р

А1а

Туг

Ьеи

Су3

РНе

5ег

5ег

1_у3

А3р

РНе

690

695

700

ТНг

Тгр

Уа1

С1п

А3п

А1а

Ьеи

Ьеи

1_у3

ΗΪ3

Ьеи

А3р

ТНг

С1п

Туг

5ег

705

710

715

720

А3р

С1п

А3п

Агд

РНе

А3п

Ьеи

Су3

РНе

С1и

С1и

Агд

А3р

РНе

Уа1

Рго

- 124 026524

725

730

735

С1у

С1и

Азп

Агд

11е

А1а

Азп

11е

С1п

Азр

А1а

11е

Тгр

Азп

5ег

Агд

740

745

750

Ьуз

11е

7а1

Суз

Ьеи

7а1

5ег

Агд

Ηΐ^

РНе

Ьеи

Агд

Азр

С1у

Тгр

Суз

755

760

765

Ьеи

С1и

А1а

РНе

5ег

Туг

А1а

С1п

С1у

Агд

Суз

Ьеи

5ег

Азр

Ьеи

Азп

770

775

780

5ег

А1а

Ьеи

11е

Мек

7а1

7а1

7а1

С1у

5ег

Ьеи

5ег

С1п

Туг

С1п

Ьеи

785

790

795

800

Мек

Ьуз

Ηΐ^

С1п

5ег

11е

Агд

С1у

РНе

7а1

С1п

Ьуз

С1п

С1п

Туг

Ьеи

805

810

815

Агд

Тгр

Рго

С1и

Азр

РНе

С1п

Азр

7а1

С1у

Тгр

РНе

Ьеи

Ηΐ^

Ьуз

Ьеи

820

825

830

5ег

С1п

С1п

11е

Ьеи

Ьуз

Ьуз

С1и

Ьуз

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азп

Азп

835

840

845

11е

Рго

Ьеи

С1п

ТНг

7а1

А1а

ТНг

11е

5ег

850 855

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста То11-подобного рецептора (ТЬР), содержащего аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует ТЬР5.
2. 2. Способ снижения рецидивов рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, агониста ТЬР, содержащего аминокислотную последовательность §ЕЦ ГО N0: 8, причем указанный рак присутствует в ткани, которая экспрессирует ТЬР5.
3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные рецидивы выбраны из группы, состоящей из метастаза и возобновления роста опухоли.
4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный рак не экспрессирует ТЬР.
5. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанная ткань выбрана из группы, состоящей из ткани печени, легких, мочевого пузыря и кишечника.
6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный рак является метастатическим.
7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из меланомы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы и рака крови.
8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный рак является раковой опухолью.
9. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанным раком крови является лимфома.
10. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный агонист вводят в

    - 125 026524 виде монотерапии.
11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное млекопитающее не получает химиотерапию или лучевую терапию.
12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что у указанного млекопитающего количество лейкоцитов находится в пределах диапазона клинической нормы.
13. 13. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный агонист ТЬК вводят указанному млекопитающему до удаления опухоли, одновременно или после удаления опухоли.
14. 14. Способ по п.5, где ткань является тканью печени.
15. 15. Способ по п.14, где рак представляет собой метастатический рак толстой кишки.
16. 16. Способ по п.14, где рак представляет собой метастатическую лимфому.