JP2015205892A - 酵素送達システムならびに調製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第120条により、2009年4月13日に出願された米国特許出願第12/386,051号に係る優先権を主張する。米国特許出願第12/386,051号はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、概して、コーティングされた消化酵素/膵臓酵素調製物、ならびにこの調製物を含む薬学的組成物および酵素送達システム、ならびにこれらを調製する方法、酵素による治療に感受性の神経学的疾患もしくは神経学的状態または行動疾患もしくは行動状態を有する個体の治療において使用する方法および制御送達する方法に関する。
消化酵素は、唾液腺、胃腺、膵臓の腺、および小腸の腺によって産生される。例えば、膵臓によって産生され、胃および小腸に分泌される消化酵素は消化を助ける。膵臓よって産生される消化酵素は、pHが約5〜6の十二指腸または小腸上部に分泌され、炭水化物、脂質、タンパク質、および核酸を含む食物成分の消化を助ける。しかしながら、消化酵素が経口投与された時には、pHが約pH1〜2の胃の中で強酸性条件に曝露され、ならびに酵素を変性および分解する胃プロテアーゼに曝露される。
本発明は、コーティングされた消化酵素調製物、ならびにコーティングされた消化酵素調製物を含む薬学的組成物および酵素送達システムに関する。これらは、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、他の神経学的疾患または神経学的状態および行動疾患または行動状態を有する個体の治療において有用である。本発明のコーティングおよびカプセル化された消化酵素調製物を用いると、安定性が高く、投与性が向上した酵素を、消化酵素による治療に感受性の神経学的疾患および神経学的状態ならびに行動疾患および行動状態を有する患者に制御送達することが可能になる。
[本発明1001]
以下を含む、カプセル化された消化酵素調製物:
(a)消化酵素粒子を含有するコア;および
(b)乳化可能な脂質を含み、コアを連続的にコーティングするコーティングであって、該乳化可能な脂質は溶媒に曝露されると乳化し、酵素は調製物中に前記粒子の約5〜95重量%の量で存在する、コーティング。
[本発明1002]
コアが、膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の神経学的状態もしくは行動障害に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素をさらに含む、本発明1001の調製物。
[本発明1003]
コアが少なくとも約105μm〜最大で約425μmのコアである、本発明1001の調製物。
[本発明1004]
コアが最大で40メッシュおよび少なくとも140メッシュになるようにふるいにかけられている、本発明1001の調製物。
[本発明1005]
調製物がエアロゾル化されない、本発明1001の調製物。
[本発明1006]
脂質が、硬化ダイズ油、硬化ひましろう、およびカルナウバろうより選択される、本発明1001の調製物。
[本発明1007]
pH6.0で行われる溶出試験において酵素の少なくとも約80%が30分までに放出される、本発明1001の調製物。
[本発明1008]
コーティングが1種類または複数の種類のモノグリセリドから本質的になる、本発明1001の調製物。
[本発明1009]
コーティングがモノグリセリドを含む、本発明1001の調製物。
[本発明1010]
膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の神経学的状態もしくは行動障害に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素を含むコア;および
乳化可能な脂質を含むコーティング
を含む、カプセル化された酵素調製物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
[本発明1011]
カプセル、錠剤、腔坐剤、坐剤、カシェ剤、咀嚼錠、バッカル錠、舌下錠、速溶解性錠剤、発泡錠、顆粒剤、ペレット、ビーズ、丸剤、サシェ、スプリンクル、フィルム、ドライシロップ、再構成可能な固体、懸濁液、ロゼンジ、トローチ、インプラント、散剤、倍散剤、小板、または細片の形態である、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
粒子の約5〜95重量%の量で存在する膵臓酵素または消化酵素を含むコア;および
乳化可能な脂質を含み、酵素の徐放を提供する概して均一なコーティング
を含む、カプセル化された酵素調製物であって、
前記粒子がエアロゾル化されない、酵素調製物を含む、酵素送達システム、。
[本発明1013]
コアが、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および/または他の神経学的状態に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素をさらに含み、該酵素は粒子の約5〜95重量%の量で存在する、本発明1012の酵素送達システム。
[本発明1014]
カプセル化された酵素調製物の中に、約5、30、または50重量%で乳化可能な脂質が存在する、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1015]
カプセル化された酵素調製物に存在する膵臓酵素または消化酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約5〜95重量%である、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1016]
カプセル化された酵素調製物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約80重量%である、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1017]
カプセル化された複合物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約70重量%である、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1018]
カプセル化された複合物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約70〜90重量%であり、かつ乳化可能な脂質が硬化ダイズ油、硬化ひましろう、またはカルナウバろうである、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1019]
カプセル化された酵素調製物が粒子を含み、かつさらに、カプセル化された酵素調製物の中にあるカプセル化された酵素調製物粒子の少なくとも約90%のサイズが約#40〜#140メッシュすなわち約105〜425μmであるか、または粒子の少なくとも約75%が約#40〜#80メッシュすなわち約180〜425μmである、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1020]
カプセル化された酵素調製物が粒子を含み、かつさらに、カプセル化された酵素調製物粒子の約20%未満または約15%未満が、#100メッシュすなわち約150μmによってふるい分けることができる、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1021]
サシェまたはパウチをさらに含む、本発明1012の酵素送達システム。
[本発明1022]
乳化可能な脂質が少なくとも1つの親水基および少なくとも1つの疎水基を含む、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1023]
脂質が親水性および疎水性の界面を形成することができる、本発明1022の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1024]
界面がミセル界面である、本発明1023の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1025]
界面が二重層界面である、本発明1024の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1026]
乳化可能な脂質が動物または植物起源に由来する、本発明1022の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1027]
脂質が、パーム核油、ダイズ油、綿実油、キャノーラ油、および家禽脂、硬化ダイズ油、硬化ひましろう、ならびにカルナウバろうからなる群より選択される、本発明1026の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1028]
乳化可能な脂質が、水素添加されているか、飽和しているか、または部分的に飽和している、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1029]
乳化可能な脂質が硬化ダイズ油から本質的になる、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1030]
乳化可能な脂質が、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸のエステル、リン脂質、その塩、およびその組み合わせからなる群より選択される、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1031]
乳化可能な脂質が食品用の乳化可能な脂質である、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1032]
食品用の乳化可能な脂質が、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ステアロイル乳酸カルシウム、またはステアロイル乳酸カルシウムを含む、本発明1031の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1033]
脂肪酸エステルが、モノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルからなる群より選択される、本発明1022の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1034]
pH6.0で行われる溶出試験において酵素の少なくとも約80%が30分までに放出される、本発明1010または1012の薬学的組成物または酵素送達システム。
[本発明1035]
コアが、カプセル化、圧縮、押出し、または成形からなる群より選択される技法によって処理される、本発明1001、1010、または1012の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
[本発明1036]
溶媒に曝露された時の、カプセル化された消化酵素調製物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)消化酵素粒子を乳化可能な脂質でコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、pH6.0で行われる溶出試験において酵素の約80%が30分までに放出される、工程。
[本発明1037]
溶媒に曝露された時の、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る工程;および
(c)消化酵素粒子を脂質ブレンドによってコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、乳化可能な脂質および添加物は同じではなく、かつ添加物の量が多くなるにつれて、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度は遅くなる、工程。
[本発明1038]
溶媒に曝露された時の、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程;
(b)乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る工程;ならびに
(c)消化酵素粒子を脂質ブレンドでコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、乳化可能な脂質および添加物は同じではなく、かつ添加物の量が少なくなるにつれて、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度は速くなる、工程。
[本発明1039]
乳化可能な脂質が硬化ダイズ油である、本発明1036〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
粒子が少なくとも約105μm〜最大で約425μmの粒子である、本発明1036〜1038のいずれかの方法。
[本発明1041]
溶媒に曝露された時の、カプセル化された消化酵素調製物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)消化酵素粒子を乳化可能な脂質によってコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、カプセル化された消化酵素調製物は本質的に約150μm未満の粒子からなる、工程。
[本発明1042]
消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の行動状態もしくは神経学的状態を有する被験体に、
(a)消化酵素を含むコア;および
(b)乳化可能な脂質を含むコーティング
を含む、カプセル化された消化酵素調製物の治療的有効量を含む、少なくとも2用量の組成物を投与する工程を含む、治療方法。
[本発明1043]
消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の行動状態もしくは神経学的状態を有する被験体に、消化酵素を、少なくとも2用量のカプセル化された酵素調製物を投与する方法であって、pH6.0で行われる溶出試験において酵素の約80%が30分までに放出される、方法。
[本発明1044]
カプセル化された消化酵素調製物を含むサシェまたはパウチを、それを必要とする患者に投与する方法であって、以下の工程を含む方法:
サシェまたはパウチに入れた強化調製物を提供する工程であって、調製物は、食物または飲料に添加することによって、口腔への直接投与を介して、あるいは経鼻胃(NG)管、胃(G)管、または他の胃腸(GI)への入口もしくは送達を介して胃腸(GI)系に直接投与することによって投与される、工程。
[本発明1045]
カプセル化された消化酵素調製物が1種類の賦形剤しか含有せず、それによって、投与の安全性が上昇する、本発明1042〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
賦形剤が硬化ダイズ油である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
カプセル化された消化酵素調製物が低アレルギー性である、本発明1045の方法。
[本発明1048]
消化酵素による治療に感受性の個体が酵素欠損症を有する、本発明1044の方法。
[本発明1049]
生化学マーカーを用いて、個体が酵素欠損症を有するかどうかが決定される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
生化学マーカーがFCTレベルである、本発明1049の方法。
[本発明1051]
生化学マーカーがMET遺伝子変異である、本発明1049の方法。
[本発明1052]
個体が胃腸機能不全の病原性マーカーを有する、本発明1048の方法。
[本発明1053]
自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、流動性の高いカプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)コーティングされていない消化酵素粒子を選別して、カプセル化に適したサイズの粒子を得る工程;および
(b)選別された消化酵素粒子を乳化可能な脂質によってコーティングして、消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質を含有するコーティングを含有するカプセル化された消化酵素を形成する工程。
[本発明1054]
自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、カプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)約105〜450ミクロンの消化酵素粒子を得る工程;および
(b)膵臓酵素/消化酵素を乳化可能な脂質によってコーティングして、膵臓酵素/消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有する、カプセル化された膵臓酵素/消化酵素を形成する工程。
[本発明1055]
40メッシュおよび140メッシュを用いて消化酵素粒子をふるい分けることによって、選別された酵素粒子が得られる、本発明1053の方法。
[本発明1056]
40メッシュおよび140メッシュを用いて消化酵素粒子をふるい分けることによって、酵素粒子が得られる、本発明1054の方法。
[本発明1057]
乳化可能な脂質が硬化ダイズ油である、本発明1053または1054の方法。
[本発明1058]
自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、カプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、ブレンドを得る工程;
(b)選別された消化酵素粒子を得る工程;
(c)膵臓酵素/消化酵素を脂質ブレンドによってコーティングして、膵臓酵素/消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有する、カプセル化された膵臓酵素/消化酵素を形成する工程;ならびに
(d)噴霧プロセスの間に周期的な時間間隔でバッチおよび油の温度を調整し、それによって、該プロセスの間に最適な噴霧条件が維持される工程。
[本発明1059]
選別された酵素粒子が約105〜450ミクロンである、本発明1058の方法。
全体にわたって説明されるように、本発明は、ある態様において、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、他の神経学的疾患または神経学的状態および行動疾患または行動状態を有する個体の治療において有用な、コーティング消化酵素調製物ならびにコーティング消化酵素調製物を含む薬学的組成物および酵素送達システムに関する。
脆弱X
ハーラーマン・ストライフ症候群
21トリソミー
9番染色体への転座(tranlocation)
ベックウィズ・ヴィーデマン症候群
21トリソミー
18トリソミー
ルビンスタイン・テイビ症候群
脆弱X
プラダー・ウィリー症候群
21トリソミー
レット症候群
クリッペル・フェイユ症候群
レット症候群
デュシェンヌ型筋ジストロフィー
トゥレット症候群
子宮内脳卒中
21トリソミー
脆弱X
若年性関節リウマチ
子宮内脳卒中
6トリソミー
デュシェンヌ型筋ジストロフィー
若年性糖尿病
I型糖尿病
副腎白質ジストロフィー
ウィルソン病
子宮内脳卒中
I型糖尿病
プラダー・ウィリー症候群
22q13
トゥレット症候群
脳回欠損
好中球免疫不全症候群
I型糖尿病
トゥレット症候群
18pテトラソミー
高IgE症候群
アンジェルマン症候群
I型糖尿病
レット症候群
脆弱X
マルファン症候群
ワールデンブルグ症候群
グルタチオン合成酵素欠損症
I型糖尿病
ルビンシュタイン・テイビ
アンジェルマン症候群
クラインフェルター症候群
出生時の脳出血
ターナー症候群
甲状腺機能低下症
I型糖尿病
未熟児の脳損傷
本開示の例示的な方法および調製物が適用される前に、処理されていない未加工の酵素調製物(Scientific Protein Laboratories (SPL), Wanakee, WI)の検査から、図1に示した粒子の電子顕微鏡写真に示したように、粒径にかなりのばらつきあり、形が不規則であることが明らかになった。結晶性塩粒子の中には目で見えるものもあった。未加工の酵素は凝集するにつれて流動せず、表面が平らでなく、端がぎざぎざしているために測定しにくい。未加工の調製物はまた、適切なカプセル化には大きすぎる粒子と小さすぎる粒子を含んでいるので、さらに処理しなければ脂質カプセル化に適さない。ふるい分けられた酵素はサイズがさらに均一になったが、注入の間に平らでない表面および凝集を示し続ける。
さらに例示的な態様では、複数のタイプおよび重量パーセントの脂質を使用して、ふるい分けられた酵素コアをコーティングした。膵臓酵素に適した脂質コーティングの選択において、機械的強度、融点、および疎水性を含む特性を考慮に入れた。複数の脂質コーティング例を以下で調べ、これらの物理的外観を25℃および40℃で調べた。従って、機械的強度、融点、および疎水性などのある範囲の物理的性質を有する脂質を膵臓酵素コーティングについて評価した。本実施例では、コーティングの融点の低下または親水性の増大は促進保管安定性条件下で固まる産物をもたらすので、カプセル化に適していないことが見出された。硬化ダイズ油、硬化ひましろう、およびカルナウバろうを用いて作られた、ふるい分けられ、カプセル化された酵素調製物は全て良好な注入性を示し、ケーキングを示さなかった。
さらなる態様において、以下の方法に従って酵素安定性を確かめた。促進試験のために、標準的なICHガイドラインを使用した。コーティングされた調製物をプラスチック容器に入れ、40℃および75%相対湿度で湿度が管理されたキャビネットの中で保管した。酵素活性は、コーティング酵素調製物を粉砕し、適切な緩衝液に溶解して分散させ、リパーゼ活性を試験することによって測定した。
さらなる態様において、カプセル化したものを、以下に記載の方法に従って調製した。40メッシュより小さいが、140メッシュより大きな粒子を得、細粒を取り除き、腸溶コーティングにに適したさらに均一な混合物を得るように、未加工の酵素材料をふるい分けた。
70重量%の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティング;
80重量%の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティング;および
90重量%の活性酵素と、標準的な安定したダイズコーティング。
さらなる態様において、図6に示したように、70重量%または80重量%の活性膵臓酵素を含有し、ダイズ油によってカプセル化された調製物を、粒径に関して未加工の膵臓酵素材料と比較した。
70重量%、80重量%、および90重量%の酵素を含有する例示的なカプセル化酵素調製物の味および臭いを、Sucanat(商標)およびブラウンシュガーならびに未加工の酵素と比較して確かめるために、これらを調べた。結果を以下の表4に示した。Sucanat(商標)は有機ホールフード甘味料である。
本発明の酵素調製物の作製において有用な製造プロセスを概説したフローチャートを図7に示した。
さらに別のさらなる態様において、酵素の安定性はカプセル化が一因であり、三層箔の包装が一因である。以下は、単回投与サシェ/パウチ用の包装プロセスを証明する。
様々なレベルの脂質コーティング(粒子総重量当たりの%脂質コーティングとして表した)を有する粒子を用いて、ダイズ油を含む脂質カプセル化粒子からのパンクレアターゼ(Pancreatase)の放出の影響を研究した。コーティングレベルは10%〜30%であった。この範囲の脂質コーティングが、60分にわたる粒子から水性環境へのパンクレアターゼの放出に及ぼす影響は大きくなかった。全ての製剤は、溶解開始後、最初の30分以内で酵素の80%以上を放出する。90%、80%、および70%の粒子の最大放出は、60分までにそれぞれ85%、88%、および83%であった。
プロテアーゼ成分によるタンパク質消化が起こる近位小腸における酵素放出に適するように、放出プロファイルに基づいて、70%〜90%のカプセル化膵臓酵素調製物(重量での活性酵素)が選択された。
物理的外観および感覚上の特徴:
材料はフレークまたは散剤の形で提供され、異物および不快な臭気が無い。
臨床(行動)症状に基づいて自閉症と診断された小児において、自閉症小児における消化酵素欠損症との相関関係を確かめた。自閉症および遺伝的共存症があると診断された小児においても、この相関関係を確かめた。自閉症小児がタンパク質の自己食事制限をしていると最初に発見した後で、異常に低い便キモトリプシン(FCT)レベルが自閉症バイオマーカーとして有用であることを示す研究を行った。
この初期研究は、自閉症小児の小さなコホートの便キモトリプシン(FCT)レベルが実際に異常に低い(<9.0)かどうかどうか確かめる試験的研究であった。研究001の結果を図10に示した。
自閉症小児(26人の小児)のさらに大きなコホートも異常に低いFCTレベルに罹患しているかどうか確かめるために、研究2を行った。膵機能不全において低量で存在する別の膵臓消化酵素である便エラスターゼ-1のレベルも確かめた。今回も、26人の小児のうち25人において、8U/g以下とFCTレベルが異常に低かった。1人の小児のFCTレベルは9U/gであった。他方で、便エラスターゼ-1レベルは全員の小児において正常であった。
研究3では、25人の自閉症小児、21人の自閉症のない小児からなる46人の2歳〜14歳の小児においてFCTレベルを確かめた。このデータから、自閉症小児のFCTレベルは異常に低く、自閉症のない小児のFCTレベルは12U/g以上で正常であることが証明された。結果を図12にまとめた。図12の一番上の線は、自閉症のない被験者のFCTレベルを示すのに対して、一番下の線は自閉症被験者のFCTレベルを示す。
研究4では、自閉症および共存症遺伝的障害と診断された54人の小児のFCTレベルを調べた。データから、自閉症および共存症遺伝的障害のある小児のFCTレベルは正常であることが分かった。
研究5では、自閉症と診断された266人の小児および自閉症が無いと診断された197人の小児からなる2歳〜8歳の463人の小児についてFCTレベルを、複数の病院の医師が行った研究において確かめた。データから、自閉症小児の便キモトリプシンレベルは異常に低く、自閉症のない小児の便キモトリプシンレベルは正常であることが分かった。
研究6では、64人の自閉症小児、64人のADD小児、64人のADHD小児、64人の既知の遺伝的状態の小児、および64人の正常小児(既知の状態なし)からなる320人の2歳〜18歳の小児について、FCTレベルを確かめた。データから、自閉症小児、ADD小児、およびADHD小児のFCTレベルは、既知の遺伝的状態の小児および正常小児と比較して異常に低いことが分かった。複数の状態を有する同年齢小児の複数の病院での臨床試験中に、FCTデータを集めた。図13は、自閉症小児、ADHD(注意欠陥多動障害)小児、ADD(注意欠陥障害)小児、自閉症とも診断された既知の遺伝的障害の小児、または既知の状態の無い小児(正常)からなる6歳〜18歳の5つの別個の群におけるFCTレベルを示す。
研究7では、自閉症と診断され、FCTレベルが異常に低い33人の小児を研究に登録した。小児を、2種類の膵臓酵素/消化酵素サプリメントの1つによって治療するか、治療しなかった。時間0、30日目、60日目、90日目、および120日目に、小児1人1人のFCTレベルを測定した。
リパーゼ.....................20,000 U.S.P.単位
アミラーゼ...................65,000 U.S.P.単位
プロテアーゼ.................65,000 U.S.P.単位
リパーゼ、USP単位16,800
プロテアーゼ、USP単位70,000
アミラーゼ、USP単位70,000
を含有していた。
研究8では、25人の自閉症小児および17人の自閉症も他の共存症状態も無い小児からなる42人の同年齢小児を、複数の病原体ならびにFCTレベルを含む胃腸機能不全マーカーが存在するかどうか便検査を用いて調べた。自閉症小児に存在する便病原体の数は多く、FCTレベルは異常に低かった。
研究9では、FCTレベルが異常に低い、自閉症と診断された3〜8歳の68人の小児に、膵臓酵素/消化酵素の組み合わせを90日間投与した。結果から、自閉症のコア症状および非コア症状を示す5つの領域のうち5つにおいて有意な改善が証明された。
10 小児がこのタスクを遂行する能力は0%
9 小児は、10%の確率でこのタスクを遂行することができる
8 小児は、20%の確率でこのタスクを遂行することができる
7 小児は、30%の確率でこのタスクを遂行することができる
6 小児は、40%の確率でこのタスクを遂行することができる
5 小児は、50%の確率でこのタスクを遂行することができる
4 小児は、60%の確率でこのタスクを遂行することができる
3 小児は、70%の確率でこのタスクを遂行することができる
2 小児は、80%の確率でこのタスクを遂行することができる
1 小児は、90%の確率でこのタスクを遂行することができる
0 小児は、100%の確率でこのタスクを遂行することができる
研究10および11では、便キモトリプシンレベルが異常に低い225人の2〜4歳の小児および171人の5〜11歳の小児に、膵臓酵素/消化酵素の組み合わせを、1日3回、150日間、投与した。自閉症の総体症状(symptomotology)のうち9つ全てのコアおよび非コアの測定値をベースラインで、および150日間にわたって得た。全ての年齢レベルにわたって、コア症状および非コア症状の改善を示す有意な変化が見られた。最大の変化は最初の90日にわたって起こった。
本発明によるカプセル化消化酵素調製物を、900mg/パウチを含有するパウチに入れて包装し、投与の直前に1個のパウチの内容物を食物に振りかけることによって、カプセル化消化酵素調製物を必要とする患者に投与し、1日に3回投与した。患者が、カプセル化消化酵素調製物、例えば、本発明のカプセル化消化酵素調製物を含む消化酵素による治療の投与を必要とするかどうかは、任意の検査、または消化酵素欠損症のマーカーとして有用な指標を用いて確定することができる。この確定は、例えば、FCTレベル、行動症状(自閉症のコア症状もしくは非コア症状)、または消化酵素の活性および/もしくは発現に影響を及ぼす遺伝子変異、例えば、MET遺伝子変異の検出を用いて行われる。
Claims (59)
- 以下を含む、カプセル化された消化酵素調製物:
(a)消化酵素粒子を含有するコア;および
(b)乳化可能な脂質を含み、コアを連続的にコーティングするコーティングであって、該乳化可能な脂質は溶媒に曝露されると乳化し、酵素は調製物中に前記粒子の約5〜95重量%の量で存在する、コーティング。 - コアが、膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の神経学的状態もしくは行動障害に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素をさらに含む、請求項1記載の調製物。
- コアが少なくとも約105μm〜最大で約425μmのコアである、請求項1記載の調製物。
- コアが最大で40メッシュおよび少なくとも140メッシュになるようにふるいにかけられている、請求項1記載の調製物。
- 調製物がエアロゾル化されない、請求項1記載の調製物。
- 脂質が、硬化ダイズ油、硬化ひましろう、およびカルナウバろうより選択される、請求項 1記載の調製物。
- pH6.0で行われる溶出試験において酵素の少なくとも約80%が30分までに放出される、請求項1記載の調製物。
- コーティングが1種類または複数の種類のモノグリセリドから本質的になる、請求項1記載の調製物。
- コーティングがモノグリセリドを含む、請求項1記載の調製物。
- 膵臓酵素または消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の神経学的状態もしくは行動障害に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素を含むコア;および
乳化可能な脂質を含むコーティング
を含む、カプセル化された酵素調製物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。 - カプセル、錠剤、腔坐剤、坐剤、カシェ剤、咀嚼錠、バッカル錠、舌下錠、速溶解性錠剤、発泡錠、顆粒剤、ペレット、ビーズ、丸剤、サシェ、スプリンクル、フィルム、ドライシロップ、再構成可能な固体、懸濁液、ロゼンジ、トローチ、インプラント、散剤、倍散剤、小板、または細片の形態である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 粒子の約5〜95重量%の量で存在する膵臓酵素または消化酵素を含むコア;および
乳化可能な脂質を含み、酵素の徐放を提供する概して均一なコーティング
を含む、カプセル化された酵素調製物であって、
前記粒子がエアロゾル化されない、酵素調製物を含む、酵素送達システム、。 - コアが、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および/または他の神経学的状態に罹患している被験体を治療するのに有効な量の膵臓酵素または消化酵素をさらに含み、該酵素は粒子の約5〜95重量%の量で存在する、請求項12記載の酵素送達システム。
- カプセル化された酵素調製物の中に、約5、30、または50重量%で乳化可能な脂質が存在する、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された酵素調製物に存在する膵臓酵素または消化酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約5〜95重量%である、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された酵素調製物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約80重量%である、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された複合物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約70重量%である、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された複合物に存在する酵素の量が、カプセル化された酵素調製物の約70〜90重量%であり、かつ乳化可能な脂質が硬化ダイズ油、硬化ひましろう、またはカルナウバろうである、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された酵素調製物が粒子を含み、かつさらに、カプセル化された酵素調製物の中にあるカプセル化された酵素調製物粒子の少なくとも約90%のサイズが約#40〜#140メッシュすなわち約105〜425μmであるか、または粒子の少なくとも約75%が約#40〜#80メッシュすなわち約180〜425μmである、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- カプセル化された酵素調製物が粒子を含み、かつさらに、カプセル化された酵素調製物粒子の約20%未満または約15%未満が、#100メッシュすなわち約150μmによってふるい分けることができる、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- サシェまたはパウチをさらに含む、請求項12記載の酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が少なくとも1つの親水基および少なくとも1つの疎水基を含む、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 脂質が親水性および疎水性の界面を形成することができる、請求項22記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 界面がミセル界面である、請求項23記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 界面が二重層界面である、請求項24記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が動物または植物起源に由来する、請求項22記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 脂質が、パーム核油、ダイズ油、綿実油、キャノーラ油、および家禽脂、硬化ダイズ油、硬化ひましろう、ならびにカルナウバろうからなる群より選択される、請求項26記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が、水素添加されているか、飽和しているか、または部分的に飽和している、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が硬化ダイズ油から本質的になる、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸のエステル、リン脂質、その塩、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 乳化可能な脂質が食品用の乳化可能な脂質である、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 食品用の乳化可能な脂質が、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ステアロイル乳酸カルシウム、またはステアロイル乳酸カルシウムを含む、請求項31記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 脂肪酸エステルが、モノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルからなる群より選択される、請求項22記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- pH6.0で行われる溶出試験において酵素の少なくとも約80%が30分までに放出される、請求項10または12記載の薬学的組成物または酵素送達システム。
- コアが、カプセル化、圧縮、押出し、または成形からなる群より選択される技法によって処理される、請求項1、10、または12記載の酵素調製物、薬学的組成物、または酵素送達システム。
- 溶媒に曝露された時の、カプセル化された消化酵素調製物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)消化酵素粒子を乳化可能な脂質でコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、pH6.0で行われる溶出試験において酵素の約80%が30分までに放出される、工程。 - 溶媒に曝露された時の、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る工程;および
(c)消化酵素粒子を脂質ブレンドによってコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、乳化可能な脂質および添加物は同じではなく、かつ添加物の量が多くなるにつれて、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度は遅くなる、工程。 - 溶媒に曝露された時の、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程;
(b)乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る工程;ならびに
(c)消化酵素粒子を脂質ブレンドでコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、乳化可能な脂質および添加物は同じではなく、かつ添加物の量が少なくなるにつれて、カプセル化された複合物からの消化酵素の放出速度は速くなる、工程。 - 乳化可能な脂質が硬化ダイズ油である、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 粒子が少なくとも約105μm〜最大で約425μmの粒子である、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒に曝露された時の、カプセル化された消化酵素調製物からの消化酵素の放出速度を制御するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)消化酵素粒子を提供する工程、
(b)消化酵素粒子を乳化可能な脂質によってコーティングして、カプセル化された消化酵素調製物を形成する工程であって、カプセル化された消化酵素調製物は本質的に約150μm未満の粒子からなる、工程。 - 消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の行動状態もしくは神経学的状態を有する被験体に、
(a)消化酵素を含むコア;および
(b)乳化可能な脂質を含むコーティング
を含む、カプセル化された消化酵素調製物の治療的有効量を含む、少なくとも2用量の組成物を投与する工程を含む、治療方法。 - 消化酵素による治療に感受性の、自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、または他の行動状態もしくは神経学的状態を有する被験体に、消化酵素を、少なくとも2用量のカプセル化された酵素調製物を投与する方法であって、pH6.0で行われる溶出試験において酵素の約80%が30分までに放出される、方法。
- カプセル化された消化酵素調製物を含むサシェまたはパウチを、それを必要とする患者に投与する方法であって、以下の工程を含む方法:
サシェまたはパウチに入れた強化調製物を提供する工程であって、調製物は、食物または飲料に添加することによって、口腔への直接投与を介して、あるいは経鼻胃(NG)管、胃(G)管、または他の胃腸(GI)への入口もしくは送達を介して胃腸(GI)系に直接投与することによって投与される、工程。 - カプセル化された消化酵素調製物が1種類の賦形剤しか含有せず、それによって、投与の安全性が上昇する、請求項42〜44のいずれか一項記載の方法。
- 賦形剤が硬化ダイズ油である、請求項45記載の方法。
- カプセル化された消化酵素調製物が低アレルギー性である、請求項45記載の方法。
- 消化酵素による治療に感受性の個体が酵素欠損症を有する、請求項44記載の方法。
- 生化学マーカーを用いて、個体が酵素欠損症を有するかどうかが決定される、請求項48記載の方法。
- 生化学マーカーがFCTレベルである、請求項49記載の方法。
- 生化学マーカーがMET遺伝子変異である、請求項49記載の方法。
- 個体が胃腸機能不全の病原性マーカーを有する、請求項48記載の方法。
- 自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、流動性の高いカプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)コーティングされていない消化酵素粒子を選別して、カプセル化に適したサイズの粒子を得る工程;および
(b)選別された消化酵素粒子を乳化可能な脂質によってコーティングして、消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質を含有するコーティングを含有するカプセル化された消化酵素を形成する工程。 - 自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、カプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)約105〜450ミクロンの消化酵素粒子を得る工程;および
(b)膵臓酵素/消化酵素を乳化可能な脂質によってコーティングして、膵臓酵素/消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有する、カプセル化された膵臓酵素/消化酵素を形成する工程。 - 40メッシュおよび140メッシュを用いて消化酵素粒子をふるい分けることによって、選別された酵素粒子が得られる、請求項53記載の方法。
- 40メッシュおよび140メッシュを用いて消化酵素粒子をふるい分けることによって、酵素粒子が得られる、請求項54記載の方法。
- 乳化可能な脂質が硬化ダイズ油である、請求項53または54記載の方法。
- 自閉症、ADD、ADHD、パーキンソン病、嚢胞性線維症、および他の神経学的状態を有する個体の治療において有用な、カプセル化された徐放性消化酵素調製物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、ブレンドを得る工程;
(b)選別された消化酵素粒子を得る工程;
(c)膵臓酵素/消化酵素を脂質ブレンドによってコーティングして、膵臓酵素/消化酵素を含有するコアおよび乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングを含有する、カプセル化された膵臓酵素/消化酵素を形成する工程;ならびに
(d)噴霧プロセスの間に周期的な時間間隔でバッチおよび油の温度を調整し、それによって、該プロセスの間に最適な噴霧条件が維持される工程。 - 選別された酵素粒子が約105〜450ミクロンである、請求項58記載の方法。
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