BRPI1013917A2 - sistemas de liberação de enzima e metódos de preparação e uso - Google Patents

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Abstract

PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA E SEUS USOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A COMPREENDENDO. A presente invenção refere-se às preparações de enzima digestia revestida e sistemas de liberação de enzima e composições farmacêuticas compreendendo as preparações. Esta invenção também refere-se aos métodos de preparação e uso dos sistemas, composições farmacêuticas e preparações para tratar pessoas tendo ADD, ADHD, autismo, fibrose cística e outros distúrbios neurológicos e comportamentais.

Description

* 1/62 ff Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA E SEUS USOS, BEM CO- o. MO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A COMPREENDENDO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. $ 120 para U.S. Número de Série 12/386.051, depositado em 13 de abril de 2009, incorpora- do por referência em sua totalidade aqui.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se geralmente a preparações de en- zima pancreática/digestiva revestida, e composições farmacêuticas e siste- mas de liberação de enzima compreendendo as preparações, bem como métodos para sua preparação, uso, e liberação controlada no tratamento de pacientes com condições ou doenças comportamentais ou neurológicas susceptíveis ao tratamento com enzimas.
ANTECEDENTES As enzimas digestivas são produzidas pelas glândulas salivares, glândulas no estômago, o pâncreas, e glândulas no intestino delgado. Por exemplo, as enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas e secretadas no estômago e intestino delgado ajudam na digestão. As enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas são secretadas no duodeno, ou segmento superi- or do intestino delgado, onde o pH é cerca de 5 a 6, e as enzimas ajudam na digestão de componentes alimentícios, incluindo carboidratos, lipídeos, pro- teínas e ácidos nucleicos. Entretanto, quando as enzimas digestivas são administradas oralmente, as enzimas são expostas a condições altamente ácidasno estômago, com um pH de cerca de pH 1-2, bem como proteases gástricas que desnaturam e degradam as enzimas.
As enzimas digestivas foram administradas aos mamíferos para tratar deficiências de enzima causadas por condições afetando o pâncreas, tal como pancreatite e deficiência de enzima pancreática. As enzimas pan- creáticas administradas a humanos são geralmente de origem porcina. Os fabricantes de preparações de enzima também utilizaram revestimentos en- téricos para composições de lipase em indivíduos com fibrose cística os quais requerem administração de lipases. As preparações para liberação de lipase utilizaram revestimentos entéricos contendo, por exemplo, hipromelo- 7 se ftalato, dimeticona 1000, e ftalato de dibutila. o Certos métodos para revestir substâncias bioativas sensíveis fo- N ram descritas. Patente U.S. No. 6.261.613 de Narayanaswamy e outros des- creve partículas que podem conter levedura, revestida em uma camada de uma gordura em uma forma principal beta (isto é, cristais de triglicerídeos tendo uma simetria em blocos). O material de revestimento pode também conter emulsificantes tais como aqueles encontrados em óleo vegetal hidro- genado. Entretanto, o revestimento somente permite a liberação da levedura emuma faixa de temperatura limitada de cerca de 40ºC a cerca de 55º C. À Patente U.S. No. 6.251.478 B1 de Pacífico e outros descrevem certas subs- tâncias sensíveis incluindo certos compostos bioativos encapsulados em um * material de lipídeo. Nenhuma descrição na seção de antecedentes deve ser consi- ' 15 derada como uma admissão que tal descrição constitui a técnica anterior à presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a preparações de enzima digesti- va revestida, e composições farmacêuticas e sistemas de liberação de enzi- ma compreendendo preparações de enzima digestiva revestida, que são úteis no tratamento de pacientes com autismo, ADD, ADHD, Doença de Par- kinson, fibrose cística, outras condições ou doenças comportamentais e neu- rológicas. As preparações de enzima digestiva encapsulada e revestida des- ta invenção permitem a liberação controlada de enzimas tendo propriedades de estabilidade aumentada e administração realçada, a pacientes com con- dições e doenças comportamentais e neurológicas susceptíveis ao tratamen- to com enzimas digestivas. Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se a uma pre- paração de enzima digestiva/pancreática encapsulada e/ou revestida que compreende um núcleo compreendendo enzimas pancreáticas e/ou digesti- vas e um revestimento que compreende um lipídeo emulsificável. O núcleo contém uma quantidade de enzima pancreática/digestiva eficaz para o tra-
tamento da condição do paciente, que pode ser, por exemplo, um distúrbio " neurológico tal como autismo, ADD, ADHD, CF e doença de Parkinson, ou " outras doenças para as quais uma quantidade eficaz de enzimas pancreáti- . cas/digestivas pode ser administrada. Entre outras propriedades, o revesti- mento protege a enzima pancreática/digestiva de desestabilizar fatores tais como solventes, calor, luz, umidade e outros fatores ambientais. O revesti- mento também fornece liberação controlada da pancreática/digestiva quando o compósito é exposto a um solvente. Além disso, em um aspecto desta in- venção, as preparações de enzima digestiva revestida desta invenção têm propriedades de derramamento melhoradas, e paladar e cheiro melhorados das partículas de enzima digestiva.
A invenção também refere-se a uma mistura específica de enzi- . mas e lipídeos para administração de enzima em indivíduos com doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo e fibrose cística e outras condições e do- : 15 enças comportamentais ou neurológicas. As preparações de enzima digesti- va revestida podem ser utilizadas para obter liberação em tempos de trânsito selecionados ou em locais selecionados do trato gastrointestinal de huma- nos. Em um aspecto, esta invenção refere-se a preparações de enzima de liberação controlada.
Em outro aspecto a invenção refere-se a uma preparação de en- Zima digestiva revestida compreendendo (a) um núcleo contendo uma partí- cula de enzima digestiva, onde a enzima está presente e em uma quantida- de de cerca de 5% ao 90% em peso das partículas; e (b) um revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável, onde o revestimento continuamen- te reveste o núcleo e o lipídeo emulsificável emulsifica sob exposição a um solvente.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma preparação de enzima encapsulada, que compreende (a) um núcleo que compreende uma quantidade de enzimas pancreáticas ou digestivas eficazes para tratar um paciente sofrendo de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outro distúrbio comportamental ou condição neurológica susceptível ao tratamento pelas enzimas; e (b) um revestimento 7 compreendendo um lipídeo emulsificável.
7 Em ainda outro aspecto, esta invenção refere-se a um sistema . de liberação de enzima compreendendo a preparação de enzima encapsu- ladatendo partículas que compreendem: (a) um núcleo compreendendo en- zimas pancreáticas ou digestivas presentes em uma quantidade de cerca de 5% a 95% em peso das partículas; e (b) um revestimento geralmente uni- forme para fornecer a liberação controlada das enzimas, o referido revesti- mento compreendendo um lipídeo emulsificável. Em um aspecto, a prepara- çãode partículas de enzima encapsulada do sistema de liberação de enzima são não aerolizáveis. Em certos aspectos, os métodos para preparação de enzimas de . acordo com esta invenção produzem preparações de enzima revestida ca- racterizadas, por exemplo, por taxas controladas de liberação, redução na ] 15 aerossolização e administração segura, capacidade de ser administrada por um método de liberação de pulverização/sachê, características de fluxo me- lhoradas, vida de prateleira e capacidade de armazenamento realçadas, e outras propriedades escritas aqui. Em outros aspectos, a preparação de en- zima revestida tem propriedades de derramamento melhoradas que facilitam os processos de fabricação e embalagem, por exemplo, embalagem em bol- sas e sachês.
Em alguns aspectos, a presente invenção é com base na sur- preendente e inesperada descoberta que certas preparações de enzima di- gestiva revestida que compreendem um revestimento de lipídeo emulsificá- veleum núcleo de enzima digestiva têm perfis de atividade e liberação favo- ráveis e permitem liberação alvejada de local específico e/ou tempo especí- fico ao longo do trato GI para o tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições neurológicas ou comportamentais suscep- tíveis ao tratamento com enzimas digestivas. Em alguns aspectos, as prepa- rações de enzima pancreática/digestiva encapsulada são preparadas para obter tempos de liberação específicos ou regiões específicas no trato gastro- intestinal (GI) humano. Em outros aspectos, a composição de lipídeo emulsi-
ficável é óleo de soja hidrogenado, porém pode ser qualquer lipídeo ou mis- ' tura de lipídeo adequada.
o A invenção também refere-se em alguns aspectos a prepara- . ções de enzima mais estáveis protegidas contra o ambiente para reduzir, por exemplo, a degradação e/ou desnaturação das enzimas. Isto permite a libe- ração de doses mais exatas da preparação de enzima aos pacientes trata- dos. O revestimento pode também, em alguns aspectos, fornecer emulsifica- ção quando as preparações de enzima são contatadas com solventes apro- priados, ao mesmo tempo em que também surpreendentemente fornecendo liberação controlada da enzima no sistema gastrointestinal (GI). As proprie- dades de emulsificação do revestimento em um solvente permitem a libera- ção controlada da enzima, preferivelmente em locais selecionados no trato . Gl, onde a utilização da enzima fornece o tratamento mais eficaz. A presente invenção também refere-se a métodos de fabricação ' 15 das preparações de enzima por encapsulação e/ou revestimento de lipídeo de enzimas digestivas. Os métodos compreendem fornecer um lipídeo emul- sificável, e revestir partículas de enzima pancreática/digestiva analisadas com o lipídeo. As enzimas digestivas compreendem 5-95% das preparações de enzima revestidas em peso.
Em outro aspecto, como descrito aqui, os inventores surpreen- dentemene descobriram que os métodos desta invenção podem ser utiliza- dos para produzir preparações de enzima digestiva revestida compreenden- do enzimas pancreáticas e/ou digestivas revestidas com um lipídeo emulsifi- cável sozinho, ou com uma mistura de lipídeo para obter uma taxa controla- dade liberação de enzima, com liberação aumentada da enzima pancreáti- ca/digestiva sob exposição da preparação encapsulada a um solvente ade- quado. Os inventores descobriram que preparações de enzima pacreáti- caldigestiva encapsulada tendo um revestimento consistindo essencialmente em um ou mais monoglicerídeos exibem liberação aumentada da enzima pancreática/digestiva sob exposição do compósito encapsulado a um solven- te, tal como água, ao mesmo tempo em que protegendo contra a liberação em HCl a 0,1 N.
A invenção também refere-se aos métodos para administrar as 7 preparações de enzima. Em alguns aspectos, os métodos incluem adminis- trar as enzimas pancreáticas/digestivas como preparações revestidas. Em . alguns aspectos, a invenção refere-se a um método de tratamento compre- endendo administrar a um paciente com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outra condição comportamental ou neurológica em necessidade do tratamento com enzimas digestivas, pelo menos duas doses de uma composição compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma preparação de enzima digestiva encapsulada compre- endendo um núcleo compreendendo uma enzima digestiva; e um revesti- mento compreendendo um lipídeo emulsificável. A determinação se um pa- ciente está em necessidade do tratamento com uma quantidade eficaz de 7 enzimas digestivas pode ser com base em uma determinação que o pacien- R te tem uma deficiência de enzima.
' 15 Além disso, a invenção refere-se à liberação a humanos de compósitos de enzima pancreática/digestiva, preparações, composições de liberação de enzima ou sistemas compreendendo nenhum ou poucos excipi- entes, veículos, aditivos, e/ou extensores, e/ou requerendo o uso de nenhum ou poucos solventes nas preparações de enzima. Em algumas modalidades, o revestimento consiste essencialmente em óleo de soja hidrogenado. Isto pode reduzir a exposição às substâncias potencialmente tóxicas e também reduzirá a possibilidade de formação de alergia. A invenção também refere- se à liberação de enzimas pancreativas e/ou digestivas com segurança me- lhorada de administração.
Além disso, a invenção refere-se a métodos de fabricação me- lhorada resultante das propriedades de fluxo realçado transmitidas para as preparações de enzima pela encapsulação de lipídeo. A encapsulação de lipídeo de enzimas pancreáticas/digestivas forma uma barreira de lipídeo para umidade que permite o fluxo melhorado das preparações de enzima encapsulada na máquina de embalagem.
O sumário da invenção não é pretendido ser uma recontagem completa e exaustiva de cada aspecto da invenção descrita aqui. Outros as-
' 7/62 pectos da invenção serão evidentes a partir de outra descrição apresentada " aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS . Figura 1 mostra um micrógrafo eletrônico de uma partícula de enzima digestivas bruta, não processada; Figura 2 mostra um micrógrafo eletrônico de uma preparação de enzima revestida seguinte a peneiração e revestimento de lipídeo da prepa- ração de enzima digestiva bruta; Figura 3 mostra um gráfico em barra análise de tamanho de par- tícula para uma partícula de enzima digestiva bruta com o % de partículas que pode passar através de uma peneira USSS, como indicado no eixo y; Figura 4 mostra um gráfico em barra do % de atividade de lipase ' nas partículas brutas de enzima digestiva, e em seguida a encapsulação, | . para preparações de enzima revestidas contendo 70%, 80% e 90% de enzi- mas digestivas em peso; Figura 5 mostra um gráfico em barra do % de liberação de enzi- ma para as preparações de enzima contendo 70%, 80% e 90% de enzimas digestivas em peso, nos tempos indicados no eixo y; Figura 6 mostra um gráfico em barra das distribuições de tama- nho de partícula da partícula bruta de enzima digestiva comparado com as distribuições de tamanho de partícula em preparações de enzima revestidas contendo 70% ou 80% de enzimas digestivas em peso; Figura 7 mostra o fluxograma para um processo que pode ser u- tilizado para encapsular partículas de enzima digestivas; Figura 8 mostra um cromatograma de área de pico (MAU) ver- sus tempo para padrão de funcionamento (linha de cima), diluente (linha que começa no terceiro a partir do topo quando o tempo é 4 minutos), fase móvel utilizada na HPLC (linha de base em 4 minutos) e placebo (segunda para a linha do topo quando o tempo é 4 minutos), que demonstra nenhuma interfe- — rênciacom o pico de tripsina padrão.
Figura 9 mostra um gráfico de áreas de pico (mAU) versus con- centração de amostra (mg/mL) para concentrações de tripsina conhecidas obtidas utilizando HPLC para medir tripsina na preparação de enzima diges- ' tiva revestida. o Figura 10 mostra os níveis de quimiotripsina fecal (FCT) medi- - dos em nove crianças com sintomas de autismo. Figura 11 mostra os níveis de FCT medidos em 26 crianças com sintomas de autismo.
Figura 12 mostra os níveis de FCT medidos em 46 crianças. 25 das crianças tiveram sintomas de autismo, ao mesmo tempo em que 21 cri- anças não tiveram sintomas de autismo.
Figura 13 mostra os níveis de quimiotripsina fecal medidos em 320 crianças de idade equiparada. A linha azul marinho (em escala cinza, a linha superior, preta) mostra os níveis de FCT para crianças com condições . conhecidas (condições genéticas ou outras). A linha roxa (na escala cinza, a linha cinza escuro, de cima), mostra os níveis de FCT para criança normal : 15 sem qualquer condição conhecida. A linha aqua, (em escala cinza, a linha cinza médio, inferior), mostra os níveis de FCT para crianças com autismo. A linha rosa (em escala cinza, a linha cinza escuro inferior), mostra as medi- ções de FCT para crianças com ADHD. A linha amarela (em escala cinza, a linha cinza claro inferior), mostra as medições de FCT para crianças com ADD.
Figura 14 mostra os níveis médios de quimiotripsina fecal no va- lor de referência, e 30, 60, 90 e 120 dias após a administração de substitui ção de enzima Viokas ou Ultrase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS Como descrito em toda parte, esta invenção refere-se em algu- mas modalidades às preparações de enzima digestiva revestida, e composi- ções farmacêuticas e sistemas de liberação de enzima compreendendo pre- parações de enzima digestiva revestida, que são úteis no tratamento de indi- víduos com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou- tras condições ou doenças comportamentais e neurológicas.
Autismo (algumas vezes chamado "autismo clássico") é a condi- ção mais comum em um grupo de distúrbios do desenvolvimento conhecidos como os distúrbios de espectro de autismo (ASDs). O autismo é caracteriza- : do por interação social prejudicada, problema com a comunicação verbal e 7 não verbal, e interesses e atividades gravemente limitadas, não usuais, re- - petitivas.
Outros ASDs incluem síndrome de Asperger, síndrome de Rett, transtorno desintegrante da infância, e transtorno invasivo do desenvolvi- mento não de outro modo especificado (geralmente referido como PDD-
NOS). Foi estimado que três a seis crianças de cada 1.000 terão autismo.
O transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD) é um transtorno neurocomportamental que afeta 3-5 por cento de todas as crian- çcasnoU.S.
Que interfere com a capacidade de uma pessoa de permanecer em uma tarefa e inibição apropriada à idade de exercício (cognitivo sozinho ou tanto cognitivo quanto comportamental). Alguns dos sinais de alerta de . ADHD incluem incapacidade de ouvir instruções, incapacidade de organizar- se e organizar trabalho escolar, inquietação com as mãos e pés, falar muito, : 15 projetos abandonados, tarefas e trabalhos de casa inacabados, e tendo difi- culdade em prestar atenção e responder a detalhes.
Há vários tipos de A- DHD: um subtipo predominantemente desatento, um subtipo predominante- mente hiperativo-impulsivo, e um subtipo combinado.
ADHD é geralmente diagnosticado em criança, embora a condição possa continuar na idade a-
dulta
Doença de Parkinson (PD) pertence a um grupo de condições chamado distúrbios do sistema motor, que estão associados com a perda de células cerebrais de produção de dopamina.
Os quarto sintomas principais de PD são tremor, ou tremor nas mãos, braços, pernas, joelhos, e rosto; rigi- dez, ou endurecimento dos membros e tronco; bradicinesia, ou lentidão do movimento; e instabilidade postural, coordenação ou equilíbrio prejudicado.
Como estes sintomas ficam mais pronunciados, os pacientes podem ter difi- culdade em andar, falar, ou concluir outras tarefas simples.
PD geralmente afeta pessoas com mais de 50. Os sintomas iniciais de PD são sutis e ocor- rem gradualmente.
Em algumas pessoas a doença progride mais rapida- mente do que em outras.
Quando a doença progride, a agitação, ou tremor, que afeta a maioria dos pacientes de PD pode começas a interferir com as atividades diárias. Outros sintomas podem incluir depressão e outras altera- ' ções emocionais; dificuldade ao engolir, mastigar e falar; problemas urinários o ou constipação; problemas com a pele; e distúrbios do sono. - Fibrose cística (CF) é uma das doenças genéticas de encurta- mentoda vida mais comuns. Nos Estados Unidos, 1 em 4.000 crianças nas- ce com CF. É mais comum entre populações da Europa Ocidental; uma em vinte e duas pessoas descendentes do Mediterrâneo é portadora de um ge- ne para CF, a tornando a doença genética mais comum nestas populações. CF é causado por uma mutação no gene, regulador condutância de trans- membrana de fibrose cística (CFTR). O produto deste gene é um canal de fon de cloreto importante na criação de suor, sucos digestivos, e mucos. Embora a maioria das pessoas sem CF têm duas cópias de funcionamento 7 (alelos) do gene de CFTR, somente um é necessário para prevenir fibrose . cística. A fibrose cística afeta as glândulas exócrinas (muco) dos pulmões, fígado, pâncreas, e intestinos, causando a desestabilidade progressiva devi- do à insuficiência do multissistema. CF pode ser caracterizado por, por e- xemplo, 1) produção de muco espresso que resulta em infecções pulmona- res frequentes; 2) secreção diminuída de enzimas pancreáticas causando fraco crescimento, fezes gordurosas, e deficiência em vitaminas solúveis em gordura; e 3) infertilidade nos machos devido à condição de ausência bilate- ral dos canais deferentes. Geralmente, os sintomas de CF parecem na in- fância e na primeira infância. leo meconial é uma descoberta típica em be- bês recém-nascidos com CF.
As preparações de enzima com revestimentos entéricos de não lipídeo foram utilizadas para liberar lipases em indivíduos requerendo admi- nistração de lipases a indivíduos com fibrose cística em necessidade de tra- tamento com enzima. Além disso, Fallon descreveu certos métodos e com- posições de enzima para uso no tratamento de crianças e outros indivíduos, com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições ou do- enças neurológicas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 7.138.123, 6.660.831,
6.632.429, 6.534.063, por meio das quais incorporadas por referência como se apresentada no presente documento completo.
A natureza do trato digestivo humano cria desafios para a libera- ' ção de enzimas digestivas a pacientes com condições neurológicas e com- o portamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas.
Múltiplas . alterações da temperatura e pH durante o curso do trato digestivo tornam a liberação específica uma necessidade e um desafio.
Por exemplo, o pH tão baixo quanto 1 é encontrado no estômago, porém rapidamente aumenta pa- ra um pH mais básico de 5-6 no intestino delgado proximal.
Por exemplo, geralmente o pH no estômago é aproximadamente 1,2, o pH no duodeno é cerca de 5,0 a 6,0; o pH no jejuno é cerca de 6,8, e o pH é cerca de 7,2 no íleo proximal e cerca de 7,5 no íleo distal.
O pH baixo no estômago que alte- ra rapidamente para um pH mais básico de 5-6 nos intestinos delgados pro- ximais, requerem um método de liberação específico dependendo de onde a ' enzima seve ser liberada. . Por exemplo, as crianças com fibrose cística cuja condição re- quer administração de lipases, requer liberação das lipases à última parte do intestino delgado.
Em contraste, os inventores determinaram que crianças com autismo as quais necessitassem de tratamento com proteases reque- rem liberação destas enzimas ao intestino delgado proximal.
A liberação de enzimas digestivas pode também ser desafiante devido à rápida degradação e desnaturação de enzimas em temperatura ambiente, bem como a desnaturação e degradação realçadas que podem ocorrer com temperatura elevada, pressão, umidade e/ou exposição à luz, À umidade e calor juntos podem rapidamente desestabilizar as enzimas, redu- zindo sua eficácia, e encurtando sua vida de prateleira, levando a dosagem não exata.
A desnaturação ou desestabilização das enzimas pode reduzir sua eficácia reduzindo-se a dose das enzimas ativas para menor do que a quantidade necessária para tratamento eficaz.
Alternativamente, ao tentar compensar quanto à desnaturização ou desestabilização aumentando-se a dose para garantir um nível eficaz de enzima ativa, corre o risco de uma su- perdose ou sobre carregamento de uma cápsula ou outra forma de dosa- gem.
Para proteger e estabilizar a enzima pancreática/digestiva de condi- ções desfavoráveis, tal penetração, decomposição, a enzima pancreáti-
ca/digestiva (núcleo) pode ser revestida ou encapsulada em um revestimen- ] to contínuo contendo um lipídeo emulsificável. Em outro aspecto, esta inven- e ção fornece novas preparações de enzima revestida com vida de prateleira . melhorada.
Os fabricantes de preparações de enzima utilizaram revestimen- tos entéricos para liberar lipases em indivíduos requerendo a administração de lipases, tais como indivíduos com fibrose cística. Por que as enzimas porcinas são liberadas em uma mistura de proteases, lipases e amílases, e porque estas composições para consume humano foram preparadas para a liberação de lipase, o uso destes revestimentos entéricos, que incluem tais substâncias com hipromelose ftalato, dimeticona 1000, e ftalato de dibutila, impedem a liberação de proteases no local apropriado no trato digestivo.
, Todas as outras preparações de enzima atualmente no mercado contêm . pelo menos uma destas substâncias de revestimento entérico e/ou outros i 15 aditivos na preparação. Alguns aditivos que permitem a fabricação, tal como aditivos para melhorar as propriedades de fluxo, correm também o risco de reatividade ou sensibilidade do paciente à preparação de enzima. Em uma modalidade a presente invenção inclui a preparação de compósito e/ou enzima digestiva revestida, que, em algumas modalidades é uma preparação de enzima pancreática/digestiva encapsulada. Em outros aspectos, a invenção inclui os sistemas de liberação de enzima e composi- ções farmacêuticas compreendendo preparações de enzima pancreáti- ca/digestiva revestida. Estas preparações de enzima encapsulada ou reves- tida contêm núcleos compreendendo partículas de enzima pancreática ou digestiva, eum revestimento compreendendo um lipídeo emulsificável.
Os revestimentos nas preparações de enzima digestiva/pan- creática criam uma barreira para a degradação e desnaturação, e permite níveis mais exatos de enzimas ativas para alcançar os indivíduo tratados. O revestimento de lipídeo desta invenção fornece uma barreira significante a umidade, calor, e exposição a luz permitindo-se uma barreira física bem co- mo uma que previna e ou reduza hidrólise. As preparações de enzima reves- tida passam por menos hidrólise como um resultado de proteção da umidade no ambiente pelo revestimento de lipídeo. Como um resultado da presente Ú invenção, as enzimas pancreáticas/digestivas são fornecidas a quais podem o tolerar condições de armazenamento (por exemplo, umidade, calor, oxigê- . nio, etc.) durante longos períodos de tempo desse modo permitindo vida de prateleira prolongada. O revestimento da preparação de enzima encapsula- da protege a enzima do ambiente e fornece emulsificação em um solvente sem diminuição da resistência à abrasão do revestimento. A invenção desse modo também refere-se a preparações de enzima mais estáveis. As preparações de enzima revestida, portanto, reduzem o so- brecarregamento da dosagem de enzima, e realçam à liberação de doses mais precisas da enzima a indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinsons, fibrose cística e outras condições ou doenças neurológicas ou ' comportamentais susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou . digestivas.
Além disso, por que crianças e outros indivíduos com autismo e ' outras condições geralmente têm múltiplas sensibilidades a alimentos, aditi- vos, corantes e outros veículos, excipientes ou substâncias utilizadas em formulações de fármacos, é um desafio fazer um sistema de liberação de enzima que evite o uso de alérgenos, e outros veículos, excipientes, exten- sores, corantes, etc. o que poderia potencialmente adicionar aos sintomas adversos ou a morbidade dos pacientes. Além disso, em crianças muito jo- vens um sistema de liberação de enzima que permite facilidade e tolerabili- dade, é superior. Um sistema de liberação de sachê para estas preparações de enzima, portanto, também não foi obtido.
É outro aspecto da presente invenção fazer uma preparação de enzima sem o uso de extensores, corantes, tintas, realçadores de fluxo e outros aditivos para reduzir o potencial para alérgenos e outras reação de sensibilidade em crianças e outros indivíduos tratados. Foi descoberto que em algumas modalidades, as enzimas digestivas podem de modo surpreen- dente ser encapsuladas com um único excipiente de lipídeo para melhorar a retenção da atividade de enzima, facilidade de administração, tolerabilidade, e segurança de administração entre outras propriedades. De modo surpre-
endente as partículas de enzima digestiva contendo lipases podem ser de ' modo bem sucedido encapsuladas com o revestimento consistindo essenci- *” almente em somente óleo de soja hidrogenado. . Além disso, as /enzimas pancreáticas/digestivas porcinas pos- suem um odor e paladar significantes, similar a carne de porco cura- da/defumada. Este paladar pode ser forte e ofensivo para alguns indivíduos que tomam a substituição de enzima, e especialmente para crianças. A adi- ção de um revestimento de lipídeo fornece paladar significante mascarando a preparação de enzima, que permite a tolerância do paladar, uma vez que o revestimento de lipídeo é sem odor e sem gosto. O uso deste método de mascaramento de paladar que não envolve o uso de cor, tintas, perfumes, recipientes, ou outras substâncias é preferível para a administração de me- ' dicações, que têm um odor e paladar desagradável ou indesejável. Em ou- . tras modalidades, esta invenção refere-se a preparações de enzima digesti- varevestida com paladar e cheiro melhorados.
" Em algumas modalidades, os revestimentos nos núcleos de par- tícula de enzima digestiva são preferivelmente revestimentos contínuos. Por "contínuo", é entendido que a enzima pancreática/digestiva é uniformemente protegida. O revestimento contínuo completamente cerca ou encapsula as enzimas pancreáticas/digestivas. A encapsulação fornece proteção da enzi- ma pancreática/digestiva de condições tais como umidade, temperatura, e condições encontradas durante o armazenamento.
Além disso, a encapsulação também fornece liberação controla- da da enzima pancreática/digestiva. As propriedades de emulsificação do revestimento em um solvente permite a liberação controlada da enzima no sistema gastrointestinal, preferivelmente a região do trato Gl onde as enzi- mas devem ser utilizadas. O revestimento do compósito encapsulado prote- ge a enzima do ambiente e fornece emulsificação em um solvente sem dimi- nuição da resistência à abrasão do revestimento. Por exemplo, para condi- ções requerendo o tratamento com proteases, a liberação da porção de pro- tease das enzimas é necessária no intestino delgado proximal, desse modo necessitando de uma encapsulação de lipídeo que tenha um perfil de disso-
lução entre 30-90 minutos. O perfil de dissolução pode também ser cerca de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, BO, 85 ou 90 minutos. Os perfis de dis- + solução podem ser obtidos utilizando os métodos e condições conhecidos * por aqueles de experiência na técnica. Por exemplo, os perfis de dissolução podem ser determinados em vários pH's, incluindo pH. 1, 2, 3, 4, 5, 6,7,8, 9, 10.
A taxa de liberação da substância bioativa pode também ser controlada pela adição de aditivos como descrito abaixo. Quando as prepa- rações são expostas a um solvente, o solvente interage com o lipídeo apazi- guável no revestimento e resulta na emulsificação do revestimento e libera- ção da substância bioativa.
“"Encapsulado" como utilizado aqui significa que o revestimento ' completamente abrange a enzima pancreática/digestiva. Em uma população : de partículas encapsuladas, as preparações de enzima encapsulada podem incluir porção pequena ou contaminante de partículas com um revestimento ' substancialmente contínuo contanto que os perfis de liberação das partículas encapsuladas não sejam significantemente alterados. Uma partícula revesti- da ou encapsulada pode conter uma ou mais partícula de enzima digestiva envolvida em um revestimento para formar uma partícula de enzima digesti- va revestida ou encapsulada na preparação de enzima digestiva revestida ou encapsulada.
A presente invenção também inclui um método para preparar as preparações de enzima, composições farmacêuticas, e sistemas de libera- ção para o tratamento de distúrbios neurológicos ou comportamentais tais como, ADD, ADHD, Doença de Parkinson, fibrose cística e outra condição ou doença comportamental ou neurológica susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou digestivas. Por "susceptíveis ao tratamento com enzimas pancreáticas ou digestivas" é entendido que um ou mais sintomas da doença ou condição podem ser aliviados, tratados, ou reduzidos por ad- ministração de uma quantidade eficaz de enzimas pancreáticas ou digesti- vas.
Em alguns aspectos, a invenção refere-se à produção de prepa-
rações selecionadas de enzima revestida feitas revestindo-se as partículas de enzima digestiva com lipídeos não previamente utilizados em prepara- a: ções de enzima digestiva revestida. A única mistura de lipídeos emulsificá- 1 veis e enzimas pode liberar certos componentes das enzimas pancreáti- cas/digestivas para locais selecionados e/ou em tempos selecionados duran- te o trânsito do trato GI. Em alguns aspectos, a invenção refere-se aos mé- todos de liberação de enzimas digestivas aos humanos com base nos perfis de dissolução.
O lipídeo emulsificável é qualquer lipídeo, mistura de lipídeo, ou combinação de lipídeo e emulsificantes cujos emulsificantes quando expos- tos a um solvente, tem um ponto de fusão que permite que o lipídeo seja um sólido em típicas temperaturas de armazenamento. O lipídeo emulsificável ' pode ser um lipídeo derivado de vegetal ou animal. Em algumas modalida- - des, o lipídeo emulsificável consiste essencialmente em, ou compreende, um ou mais monoglicerídeos, diglicerídeos ou triglicerídeos, ou outros compo- ' nentes incluindo, por exemplo, emulsificantes encontrados em óleos vege- tais hidrogenados. Em outra modalidade o lipídeo é um lipídeo não polar.
Como utilizado aqui, lipídeos "derivados" de animal e/ou vegetal podem incluir gorduras e óleo que se originam de tecidos e/ou fontes de planta ou animal, e/ou sinteticamente produzidos com base nas estruturas de gorduras e óleos que se originam de fontes de planta ou animal. O mate- rial de lipídeo pode ser refinado, extraído, ou purificado por processos quimi- cos ou mecânicos conhecidos. Certos ácidos graxos presentes em lipídeos, chamados ácidos graxos essenciais, devem estar presente na dieta de um mamífero. O lipídeo pode, em algumas modalidades, compreender um óleo vegetal USP-National Formulary Tipo |.
A enzima digestiva utilizada na presente invenção pode ser qualquer combinação de enzimas digestivas de um tipo produzido pelo pân- creas, incluindo, porém não limitados às enzimas digestivas de uma fonte pancreáticas ou outras fontes. O escopo da invenção não está limitado às enzimas pancreáticas de origem porcina, porém pode ser de outra origem animal ou vegetal bem como aqueles que são sinteticamente derivados. À enzima digestiva pode ser derivada de fontes de mamífero, tal como enzi- mas digestivas derivadas de porcina.
A enzima pode incluir uma ou mais & enzimas, e também pode ser derivada de planta, sinteticamente derivada, ' recombinantemente produzida em células microbianas, de levedura ou de mamífero, e pode incluir uma mistura de enzimas de uma ou mais fontes.
À enzima digestiva pode incluir, por exemplo, uma ou mais enzimas de mais de uma fonte misturadas juntas.
Isto ínclui, por exemplo, a adição de enzi- mas digestivas únicas às enzimas digestivas derivadas de fontes pancreáti- cas para fornecer níveis apropriados de enzimas específicas que fornecem tratamento mais eficaz para uma condição ou doença selecionada.
Uma fon- te de enzimas digestivas pode ser obtida, por exemplo, de Laboratórios de Proteína Científica (veja, Tabela 6). A enzima digestiva pode ser, por exem- plo, uma composição de pancreatina/pancrelipase.
Em uma modalidade, as z enzimas digestivas compreenderão ou consistirão essencialmente em 25 USP unidades/mg de protease, 2 USP Unidade/mg, e 25 USP Unidades/mg ' de amilase.
O termo enzima digestiva pode ser referir a uma ou mais enzi- mas de um tipo produzido pelo pâncreas.
As partículas de enzima digestiva utilizadas como núcleos na presente invenção incluem partículas de enzima digestiva onde cerca de 90% das partículas são malha USSS entre cerca de Nº 40 e Nº 140 em ta- manho, ou entre cerca de 105 a 425 pum, ou onde pelo menos cerca de 75% das partículas são malha entre cerca de Nº 40 e Nº 80, ou cerca de 180 a 425 um em tamanho.
As partículas de malha entre Nº 40 e Nº 140 em tama- nho passam através da malha Nº 40, porém não passam através da malha Nº 140. As partículas de enzima digestiva revestidas ou encapsuladas em uma modalidade desta invenção podem compreender menos do que cerca de 35, 30, 25, 20, 15 ou 10% das partículas que podem ser peneirados atra- vés da malha Nº 100 (150 pm). Em algumas modalidades, o termo "não ae- rossolizáveis" refere-se a uma preparação de enzima encapsulada ou reves- tida onde menos do que cerca de 20% ou menos do que cerca de 15% das partículas pode ser peneirado através da malha Nº 100 (150 um). A prepara- ção de enzima digestiva encapsulada pode ser compósito de enzima digesti-
va encapsulada onde as partículas de enzima digestiva contêm duas ou mais enzimas.
“a A quantidade mínima de enzima pancreática presente no núcleo » é pelo menos cerca de 5% de enzimas ativas em peso da preparação de enzima revestida, porém em outras modalidades pode ser pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 50% em peso. A quantidade máxima de enzima pancreática/digestiva presente no compósito é no máximo cerca de 95% em peso, e em outras modalidades no máximo cerca de 90%, 85%, 80%, 75% ou 70% da preparação de enzima revestida. Em outras modalida- des,a quantidade de enzima pancreática presente no compósito é cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 87,5%, ou 92,5% em peso ou qualquer lugar entre eles. ' Pelo menos cerca de ou no máximo cerca de um % de enzima pode incluir , igual a ou cerca daquele % de enzima. O termo "cerca de" inclui igual a, e uma faixa que leva em conta o erro experimental em uma determinada me- ' dição. Quando utilizado em conjunto com os tamanhos de partícula, o termo "cerca de" pode referir-se a mais ou menos 10, 9, 8, 7, 6, 5,4, 3, 20u 1% ou qualquer lugar entre eles. Quando utilizado junto com % de partículas que podem ser peneiradas, o termo "cerca de" pode referir-se a mais ou menos 10,9,8,7,6,5,4,3,2 ou 1% ou qualquer lugar entre eles.
A composição que contém a compósito ou preparação de enzi- ma digestiva encapsulada pode ser liberada como uma forma de pulveriza- ção, pó, capsula, comprimido, pellet, selo ou outra forma. A embalagem da preparação de enzima encapsulada em um sistema de liberação de enzima quetambém compreende preparações de pulverização alojadas no sachê de dose permite a facilidade de liberação, e dosagem precisa da enzima, permi- tindo-se que uma quantidade específica de enzima seja liberada em cada dosagem. Ao permitir dosagem de unidade específica de uma preparação de enzima que mantém a atividade de enzima em parâmetros de estabilidade específicos em um realce sobre outras formulações de pulverização, que estão alojadas, em uma forma de dosagem de multiunidade que permite que o ar, umidade e calor depredem e desnaturem a preparação de enzima, Em uma modalidade preferida o pó ou sachê é alojado em uma bolsa de película ' trilaminar, ou barreira similar para manter a umidade e proteger a prepara- * ção de enzima de fatores ambientais adversos. A invenção também refere- ' se à uma melhora na estabilidade devido a uma redução na hidrólise devido aencapsulação de lipídeo.
Adicionalmente a metodologia de encapsulação de lipídeo reduz a aerossolização da preparação de enzima que pode ser cáustica para a criança se inalada pelos pulmões ou nariz. Em outra modalidade, a invenção inclui liberação de enzimas digestivas com segurança melhorada da admi- nistração, reduzindo-se a quantidade de aerossolização da enzima. A en- capsulação de lipídeo reduz a aerossolização e o potencial para queima cáustica, aspiração, e/ou pneumonias por aspiração em crianças e adminis- ' tradores da preparação de enzima, desse modo reduzindo o potencial de z doença em crianças já comprometias tais como aquelas com fibrose cística, elevando à administração mais segura.
' Como utilizado aqui, o termo "não aerossolizável" será utilizado para referir-se a uma preparação de enzima encapsulada ou revestida onde substancialmente todas as partículas são grandes o suficiente para eliminar ou reduzir a aerossolização no derramamento da preparação de enzima re- vestidacomparado com as partículas de enzima não revestidas. Por exem- plo, o termo "não aerossolizáveis" pode ser referir a uma preparação de en- zima encapsulada ou revestida onde pelo menos cerca de 90% das partícu- las são malha entre cerca de Nº 40 e Nº 140 no tamanho, ou entre cerca de 106 a 425 um, ou onde pelo menos cerca de 75% das partículas são malha entrecercade Nº 40 e Nº 80, ou cerca de 180 a 425 um. O termo "não ae- rossolizáveis" pode também referir-se a uma preparação de enzima encap- sulada ou revestida onde menos do que cerca de 35, 30, 25, 20, 15 ou 10% das partículas podem ser peneiradas através de malha Nº 100 (150 um). Em algumas modalidades, o termo "não aerossolizáveis" refere-se a uma prepa- ração de enzima encapsulada ou revestida onde menos do que cerca de 20% ou menos do que cerca de 15% das partículas podem ser peneirados através da malha Nº 100 (150 pum).
Como descrito e referido aqui, as enzimas pancreáticas/diges- tivas adequadas e revestimentos adequados podem ser utilizados nas com- . posições e métodos desta invenção. A escolha de enzimas adequadas e de . revestimentos de lipídeo adequados, incluindo a escolha do tipo ou quanti- dade de enzimas ou revestimento, é guiada pelas necessidades de enzima específicas dos indivíduos, e a doença selecionada a ser tratada. A prepara- ção de enzima encapsulada que é um aspecto desta invenção não foi previ- amente descrita.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a misturas es- pecíficas de enzimas e lipídeo selecionados para a liberação em indivíduos com doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo, fibrose cística e outros distúrbios neurológicos e comportamentais susceptíveis ao tratamento com ' enzimas digestivas/pancreáticas com base nos tempos de trânsito no trato : gastrointestinal humano. Pode também ser com base na necessidade do paciente a ser tratado de vários componentes das enzimas digestivas. Além ' disso, a invenção refere-se a melhora da liberação de enzimas digestivas a humanos com base especificamente nos tempos de liberação requeridos, e perfis de dissolução.
Ao mesmo tempo em que os métodos gerais para revestir certas substâncias biológicas sensíveis foram descritos, veja, por exemplo, Patente dos estados Unidos No. 6.251.478, desse modo incorporado por referência, a substância bioativa encapsulada desta invenção é uma preparação de en- zima compreendendo um núcleo contendo enzimas digestivas compreen- dendo ou consistindo em múltiplas proteases, lipases e amilases, e um re- vestimento que compreende ou consiste essencialmente em um lipídeo e- mulsificável.
Os aditivos podem ser misturados com o lipídeo emulsificável. A seleção do lipídeo(s) e aditivos controlará a taxa de liberação da substância bioativa. No caso das enzimas digestivas e pancreativas, o revestimento de lipídeo deve ser unicamente escolhido para liberar a substância bioativa na área do trato digestivo selecionado para liberação para otimizar o tratamen- to.
A invenção também refere-se à administração da preparação de i enzima encapsulada e/ou revestida em uma preparação de sachê ou bolsa . para facilitar a liberação à crianças e adultos.
Em algumas modalidades, a ' invenção especificamente refere-se à administração de uma preparação de — partículade enzima revestida, alojada em um sachê ou bolsa.
Isto facilita a administração, incluindo porém não limitado a, administração no alimento ou na bebida, administração direta na cavidade oral, ou administração direta- mente no sistema Gl através de um tubo NG, tubo G ou outras liberações ou entradas Gl.
Em algumas modalidades, cada dose contém cerca de 100 a 1500 mg de preparação de enzima encapsulada ou revestida, e cada dose pode conter cerca de 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, ' 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, . 1300, 1350, 1400, 1450, ou 1500 mg de preparação de enzima encapsulada ourevestida. "Cerca de" pode incluir 80 a 125% da preparação recitada.
Ca- da dose pode também ser mais ou menos 10% do peso recitado.
Em uma modalidade cada dose terá uma atividade de protease de não menos do que cerca de 156 USP unidades/mg mais ou menos 10%. A atividade de protea- se pode também ser não menos do que cerca de 100, 105, 110, 115, 120, 125,130,135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, ou 200 USP unidades/mg.
Em outras modalidades, a invenção refere-se a métodos de tra- tamento compreendendo administrar a um paciente com autismo, ADD, A- DHD, Doença de Parkinson, fibrose cística, ou outra condição comportamen- tal ou neurológica susceptível ao tratamento com enzimas digestivas, pelo menos duas doses de uma composição compreendendo a quantidade tera- peuticamente eficaz das preparações de enzima digestiva revestida.
Em cer- tas modalidades, cerca de 80% da enzima é liberado em cerca de 30 mínu- tos em um teste de dissolução realizado em pH 6,0. Em outras modalidades, cercade 80% da enzima é liberado em cerca de 30 minutos após as prepa- rações de enzima digestiva revestida alcançar o intestino delgado.
Outra modalidade da invenção refere-se à melhora da liberação de enzimas a humanos reduzindo-se o uso de excipientes, extensores e sol- : ventes atualmente utilizados nas preparações para liberação de enzimas o digestivas a humano. Por exemplo, a preparação de enzima digestiva en- - capsulada pode conter somente um excipiente, que aumenta a segurança da administração diminuindo-se a chance de uma resposta alérgica. Em uma modalidade, o excipiente é óleo de soja hidrogenado.
Por que, em algumas modalidades, o método de encapsulação de lipídeo não requer que a preparação de enzima seja tratada com solven- tes, extensores e excipientes para facilitar o fluxo ou melhorar a estabilidade, um aspecto da invenção inclui uma preparação "limpa" de substâncias GRAS (geralmente consideradas seguras) a serem administradas. A redu- ção no uso de solventes, extensores, excipientes e outros aditivos permitidos ' pelos métodos desta invenção reduz a exposição dos indivíduos tomando a . substituição de enzima para alérgenos potenciais, desse modo produzindo uma preparação de enzima hipoalergênica que também realça seu uso po- ' tencial no tratamento de indivíduos que podem de outro modo desenvolver uma resposta alérgica ao tratamento. A administração das preparações de enzima revestida desta invenção pode desse modo reduzir a exposição a substâncias potencialmente tóxicas e também reduzirão a possibilidade de formação de alergia. Consequentemente, em algumas modalidades, a pre- paração de enzima digestiva encapsulada é hipoalergência.
A invenção também refere-se em outro aspecto à liberação de enzimas digestivas com segurança melhorada de administração. O revesti- mento de lipídeo adiciona peso à preparação de enzima, que reduz o poten- cial para aerossolização. As enzimas não revestidas prévias foram mostra- das tornarem-se aerossolizadas, e podem, portanto, serem inaladas, conta- tar a cavidade nasal ou os pulmões, causando a lesão à mucosa daqueles que tomam e aqueles que administram a preparação de enzima.
A invenção também refere-se à melhora da administração de uma preparação de sachê para liberação às crianças. A invenção especifi- camente refere-se à administração de uma preparação de enzima digestiva revestida, alojada em um sachê que permite tipos particulares de adminis-
tração incluindo, porém, não limitado à administração em comida, bebida, ou administração direta na cavidade oral ou diretamente no sistema Gl através "x de um tubo NG, tubo G ou outras entradas Gl.
Uso de uma liberação de * sachê de enzimas, portanto, não foi utilizada nas preparações de enzima atualmente comercializadas.
O sachê representa uma dosagem de unidade ou doses múltiplas para um dia, e representa uma única dose de unidade.
O sachê de uma folha trilaminar permite que o pós de lipídeo/enzima permane- ça estável, e permite a fácil administração.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de con- troleda taxa de liberação da enzima pancreática/digestiva de uma prepara- ção de enzima encapsulada sob exposição a um solvente.
Em alguns aspec- tos, o método compreende misturar um lipídeo emulsificável com uma quan- ' tidade de um ou mais aditivos para obter uma mistura de lipídeo; e revestir a - partícula de enzima digestiva com a mistura para formar uma preparação de enzima digestiva encapsulada contendo partículas compreendendo um nú- : cleo que contém a enzima, e um revestimento que contém o lipídeo.
Em al- gumas modalidades, o lipídeo emulsificável é uma mistura onde o lipídeo emuilsificável e aditivo não são iguais, e onde a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado sob exposição a um solvente é diminuída quando a quantidade do aditivo é aumentada.
Em alternativa, a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado sob exposição a um solvente é aumenta- da quando a quantidade de aditivo é diminuída.
O revestimento de lipídeo de modo surpreendente não parece ser reduzido ou destruído pelo HCI (ácido clorídrico) presente no estômago, dessemodo protegendo a enzima de degradação em seguida a administra- ção até que a preparação de enzima alcance sua região alvo no trato Gl.
Adicionalmente o revestimento de lipídeo reduz a exposição da enzima ao ataque por água, desse modo reduzindo a hidrólise, e adicionalmente prote- gendo as enzimas digestivas de degradação.
Além disso, os inventores des- cobriram que um excipiente contendo somente lipídeo pode ser utilizado pa- ra revestir ou encapsular as partículas de enzima digestiva contendo lipase.
O uso de enzimas digestivas para o tratamento de alvos de do-
ença específica se torna possível, em um aspecto da invenção, preparando- se o compósito de enzima digestiva encapsulada tendo características de ” liberação diferentes. Uma vez que várias doenças neurológicas e comporta- . mentais podem impactar os sistemas gastrointestinais em humanos de vá- rios modos, o uso de preparações de enzima específicas e a encapsulação subsequente pode fazer a diferença a respeito de onde e para quê duração de tempo a preparação de enzima é liberada.
A invenção, portanto, refere-se a melhora da liberação de enzi- mas digestivas a humanos com base especificamente em tempos de libera- ção necessários, e perfis de dissolução. Por exemplo, em certos aspectos da invenção, a taxa de liberação e características de dissolução são únicas pa- ra as encapsulações de lipídeo desta invenção. A preparação de enzimas digestivas revestidas utilizando as enzimas e lipídeos selecionados para a- s perfeiçoar o tratamento de doenças e condições comportamentais e neuro- lógicas susceptíveis ao tratamento com enzimas digestivas não foi previa- , mente descrita.
Como um exemplo, os revestimentos entéricos prévios para en- zimas digestivas e pancreativas retardaram a liberação de mistura de enzi- ma durante um período de tempo muito longo para liberação da porção de protease para o intestino delgado proximal. Por exemplo, na administração aos pacientes com fibrose cística onde a liberação de lipases é requerida para tratamento eficaz, o perfil de dissolução das enzimas digestivas enteri- camente revestidas necessita favorecer um retardamento mais longo na libe- ração das enzimas, bem como a liberação de uma formulação de lipase ele- vada.
Antes da presente invenção, a encapsulação de lipídeo não foi utilizada como um mecanismo retardado e/ou protetor para a liberação de lipase para tratar indivíduos com fibrose cística.
Os inventores também reconheceram que para o tratamento de pacientes com autismo que requerem a liberação de enzimas protease para o tratamento eficaz, o encapsulado de lipídeo pode ser modificado para libe- rar a protease durante uma janela de tempo de trânsito mais precoce, no intestino delgado proximal, para aperfeiçoar a digestão da proteína. Em ou- tro exemplo, os inventores reconheceram que para pacientes com doença * de Parkinson que tem tempos de trânsito de GI lentos devido a natureza di- . sautonômica de sua condição neurológica, ainda outro perfil de liberação é requerido para liberar as enzimas para tratamento eficaz. A seleção de lipí- deo e/ou aditivo será feita para obter a liberação de enzima em tempos pos- teriores após a administração.
Foi previamente apreciado que os tempos de trânsito para enzi- mas digestivas através do sistema digestivo podem ser controlados por for- mação de camada de lipídeos, ou através da encapsulação com tipos de lipídeos específicos. Em ainda outro aspecto, esta invenção refere-se a uma mistura selecionada de enzimas e lipídeos para liberação em indivíduos com ' a doença de Parkinson, ADD, ADHD, autismo e fibrose cística e outras con- r dições ou doenças comportamentais ou neurológicas susceptíveis ao trata- mento com enzimas pancreáticas/digestivas, com base nos tempos de trân- " sito nos sistemas gastrointestinais de humanos.
A invenção também refere-se a uma melhora na fabricação de- vido às propriedades de fluxo realçadas transmitias pela encapsulação de lipídeo. A melhora na fabricação pode também ser concluída através da en- casulação de lipídeo de uma enzima pancreática/digestiva devido a barreira de lipídeo para umidade desse modo permitindo fluxo melhorado na máqui- na de embalagem. As qualidades de fluxo melhorado podem facilitar a em- balagem das preparações de enzima digestiva revestida em, por exemplo, bolsas ou sachês.
Em um aspecto, esta invenção refere-se ao uso de um método de encapsulação de lipídeo para fazer a preparação de enzima digestiva revestida durante tempos de liberação específicos no trato gastrointestinal humano (GI) alvejado para uso no tratamento de uma condição ou doença específica. Esta doença ou condição pode ser causada por ou caraterizada porum déficit digestivo que pode ser tratado pela administração de enzimas digestivas a região apropriada do trato GI. A doença ou condição neurológi- ca ou comportamental é uma não tradicionalmente associada com o sistema digestivo, onde um ou mais sintomas podem ser tratados administrando-se uma quantidade eficaz de uma preparação de enzima digestiva e/ou pancre- - ática.
, Desse modo, a presente especificação está voltada na encapsu- lação delipídeo de enzimas específicas alvejadas para uso no tratamento de doenças específicas, e o método de encapsulação incluí a quantidade e o tipo de lipídeos utilizados nos métodos desta invenção para a preparação do compósito de enzima digestiva encapsulada. A presente invenção também refere-se aos métodos de fabricação das preparações de enzima por encap- sulação e/ou revestimento de lipídeo de enzimas digestivas e/ou pancreáti- cas. Os métodos compreendem fornecer um lipídeo emulsificável, e revestir as partículas de enzima pancreática/digestiva com o lipídeo, onde as enzi- mas pancreáticas/digestivas compreendem 5-90% das preparações de en- x zima revestida em peso. Em alguns aspectos as partículas de enzima pan- creática/digestiva não revestidas têm uma faixa de tamanho de cerca de ' 105425 um.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de pre- parar uma preparação de enzima digestiva encapsulada, o método compre- endendo a) peneirar as partículas de enzima digestiva não revestidas para obter partículas de um tamanho adequado para encapsulação; e b) revestir as partículas de enzima digestivas peneiradas com um lipídeo emulsificável para formar enzimas digestivas revestidas ou encapsuladas contendo um núcleo que contém a enzima pancreática/digestiva e um revestimento que contém o lipídeo emulsificável. Em algumas modalidades, a preparação de enzima digestiva encapsulada é uma preparação de enzima digestiva de liberação controlada, que pode ter propriedades de fluxo realçadas. As pre- parações podem ser úteis no tratamento de indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson, Fibrose cística e outras condições neurológi- cas.
O peneiramento das partículas pode incluir as etapas de controle de qualidade para melhorar a atividade, aparência ou tamanho de partícula da enzima digestiva. Por exemplo, as partículas podem ser analisadas para determinar o teor de atividade de enzima, e/ou visualizadas utilizando os métodos cromatográficos, microscópicos ou outros métodos analíticos. As + partículas também podem ser peneiradas para obter partículas de um tama- ' nho adequado para encapsulação removendo-se as partículas que são mui- tofinas ou muito grandes. Por exemplo, as partículas podem ser peneiradas para obter partículas de uma faixa de tamanho adequado ou faixa de tama- nho mais uniforme para encapsulação. Como um outro exemplo, as partícu- las podem ser peneiradas através de malha USSS Nº 40 e através de malha USSS Nº 140. As partículas que passam através da malha Nº 40 porém são retidas pela malha Nº 140 são de uma faixa de tamanho apropriado para revestimento ou encapsulação. As partículas também podem ser peneiradas peneirando-se através de malha USSS Nº 140, Nº 120, Nº 100, Nº 80, Nº 70, : Nº 60, Nº 50, Nº 45, ou Nº 40, ou qualquer combinação dos mesmos. : As preparações de enzima fornecidas pelo fornecedor API po- dem ser fornecidas como partículas de multitamanho de forma irregular, com ' bordas irregulares, e muita aglutinação, e contendo algumas partículas de sal cristalino. (Veja, por exemplo, figura 1). A forma e tamanho de partículas irregulares reduzem as propriedades de fluxo, e interferem com a embala- gem. Além disso, o derramamento da enzima não revestida na boca de um indivíduo seria difícil, e potencialmente poderia fazer com que muito ou pou- co da enzima fosse liberado. O processamento da partícula de enzima di- gestiva de acordo com os métodos de acordo com um aspecto desta inven- ção produz uma preparação particulada de fluxo livre, não poeirento, ade- quada para a embalagem de sachê e para derramamento sobre a comida ou bebida. Além disso, como descrito em toda parte, o uso de encapsulação de lipídeo para prevenir aerossolização, e, portanto, aumentar a segurança, para aumentar as propriedades de fluxo que realçam a fabricação de um farmacêutico é uma modalidade da presente invenção.
A distribuição de tamanho de partículas em uma preparação de enzima bruta exemplar é mostrada no gráfico na figura 3. As partículas grandes (>40 malha) e partículas muito pequenas (<140 malha) são geral- mente não adequadas para encapsulação apropriada e podem ser removi-
das por peneiramento. Para aumentar as propriedades de fluxo da prepara- ção de enzima pancreática encapsulada, partículas de enzima digestiva po- , dem ser peneiradas para remover partículas finas e completamente grandes, . por exemplo, incluindo-se somente as partículas de malhas de tamanhos 40- 140, ou cerca de 105 a 425 mícrons. Em algumas modalidades, a prepara- ção de enzima digestiva revestida contendo 80% de enzima digestiva em peso é feita revestindo-se as partículas de enzima pancreática peneiradas com um óleo vegetal hidrogenado utilizando 9,07 kg (20 lbs) de partículas de enzima e 2,27 kg (5 lbs) de óleo vegetal hidrogenado.
Em algumas modalidades, a temperatura do lipídeo e mistura de lipídeos é mantida a 43ºC (110ºF) antes da aplicação às enzimas digestivas, que não são aquecidas.
' Em algumas modalidades, o lipídeo deve estar presente na pre- 7 paração em uma quantidade mínima de cerca de 5% em peso do compósito encapsulado, preferivelmente cerca de 30%, e mais preferivelmente cerca ' de 50% em peso do compósito encapsulado. A quantidade máxima de enzi- ma pancreática/digestiva presente no compósito encapsulado é cerca de 95% em peso do compósito, preferivelmente cerca de 90%, e mais preferi- velmente cerca de 85% do compósito encapsulado. O lipídeo emulsificável pode ser qualquer lipídeo ou material derivado de lipídeo que emulsifica ou cria uma emulsão ainda tem um ponto de fusão que permite que o lipídeo emulsificável seja um sólido em temperaturas de armazenamento típicas, por exemplo, 23 graus Centígrados.
"Lipídeos emulsificáveis" como utilizado aqui significam aqueles lipídeos que contêm pelo menos um grupo hidrofílico e pelo menos um grupo hidrofóbico, e tem uma estrutura capaz de formar uma interface hidrofílica e hidrofóbica. Estas propriedades químicas e/ou físicas, mencionadas acima, de um lipídeo emulsificável permite a emulsificação. Os exemplos de interfa- ces incluem, por exemplo, micelas e bicamadas. O grupo hidrofílico pode ser um grupo polare pod ser carregado ou não carregado.
O lipídeo emulsificável pode ser derivado de origem animal ou vegetal, tal como, por exemplo, óleo de semente de palma, óleo de soja, ó-
leo de semente de algodão, óleo de canola, e gordura de aves domésticas, ' incluindo óleos vegetais Tipo | hidrogenados. Em algumas modalidades, o ” lipídeo é hidrogenado. O lipídeo pode ser saturado ou parcialmente satura- . do. Os exemplos de lipídeo emulsificáveis incluem, porém não estão limita- dosa,monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos graxos, ésteres de ácidos gra- xos, fosfolipídeos, sais dos mesmos, e combinações dos mesmos.
O lipídeo emulsificável é preferivelmente um lipídeo emulsificável de grau alimentício. Alguns exemplos de lipídeos emulsificáveis de grau ali- mentício incluem monoestearatos de sorbitano, triestearatos de sorbitano, estearoil lactilatos de cálcio, e estearoil lactilatos de cálcio. Os exemplos de ésteres de ácido graxo de grau alimentício que são lipídeos emulsificáveis incluem ésteres de ácido acético de mono- e diglicerídeos, ésteres de ácido Ú cítrico de mono- e diglicerídeos, ésteres de ácido láctico de mono- e digilce- . rídeos, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, e ésteres de ácido tartárico de diacetila de mono- e digli- ' cerídeos. Os lipídeos podem incluir, por exemplo, óleo de soja hidrogenado.
Qualquer lipídeo emulsificável pode ser utilizado nos métodos e produtos desta invenção. Em certas modalidades o lipídeo emulsificável utili- zado produzirá partículas de preparação de enzima não aglomerantes, não aerossolizantes.
Em outras modalidades, o método refere-se à preparação de uma preparação de enzima digestiva de liberação encapsulada, controlada com propriedades de fluxo realçadas úteis no tratamento de indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson, fibrose cística e outras condi- ções neurológicas, o método compreendendo: a) misturar um lipídeo emulsi- ficável com um ou mais aditivos para obter uma mistura; e b) revestir a en- zima digestiva peneirada com a mistura para formar uma enzima digestiva encapsulada contendo um núcleo que contém a enzima digestiva e um re- vestimento que contém a mistura de lipídeo emulsificável.
O revestimento da enzima com o lipídeo, como mostrado na fi- gura 2, permite a enzima se tornar mais uniforme no tamanho e forma, po- rém reduz as bordas irregulares associadas com a enzima bruta, e permite a facilidade de administração e facilidade de fabricação, uma vez que as pro- priedades de fluxo associadas com a enzima revestida permitirão que a má- a quina de produção facilmente encha o sachê/bolsa com a enzima e reduza o ' sobrecarregamento ou sob carregamento do sachê. A embalagem de dose de unidade reduz a capacidade de a criança abrir a lata/caixa ou outro reci- piente de muitidose. A bolsa ou sachê de folha trilaminar também reduz a capacidade de uma criança abrir p sachê/bolsa, e ainda utilizar a enzima. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método de con- trole da taxa de liberação de uma enzima digestiva da preparação encapsu- lada utilizando-se uma mistura de lipídeo para revestir a enzima digestiva. O método inclui misturar um lipídeo emulsificável com um ou mais aditivos para obter uma mistura, e revestir a enzima digestiva com a mistura para formar ' uma enzima digestiva encapsulada contendo um núcleo que contém a enzi- $ ma digestiva e um revestimento que contém a mistura de lipídeo emulsificá- vel A taxa de liberação da enzima da preparação encapsulada sob exposi- ' ção com um solvente é diminuída quando a quantidade de aditivo é aumen- tada. Em alternativa, a taxa de liberação da enzima do compósito encapsu- lado sob exposição com um solvente é aumentada quando a quantidade de aditivo é diminuída. Desse modo, a natureza do revestimento permite a libe- ração controlada da enzima do encapsulado.
Os lipídeos não emulsificáveis não possuem as propriedades químicas e/ou físicas relacionadas com a emulsificação como descrito acima e incluem qualquer lipídeo, material derivado de lipídeo, ceras, ésteres orgã- nicos, ou combinações dos mesmos. Os lipídeos não emulsificáveis geral- mente não emulsificam sozinhos. Os lipídeos não emulsificáveis podem ser utilizados como aditivos contanto que as propriedades do revestimento, e lipídeos constituintes, permitam a emulsificação. Os lipídeos não emulsificá- veis, tais como, por exemplo, triglicerídeos, podem ser misturados com um lipídeo emulsificável da presente invenção. O lipídeo não emulsificável pode ser derivado de animais, vegetais, minerais, ou origem sintética. O lipídeo não emulsificável é preferivelmente hidrogenado, e pode ser saturado ou parcialmente saturado, e inclui, porém não está limitado aos triglicerídeos.
Em uma modalidade preferida, o revestimento contém uma mistura de mo- noglicerídeos e triglicerídeos aplicados a uma enzima pancreática/digestiva.
” A inclusão de um ou mais aditivos com um lipídeo emulsificável . da presente invenção é utilizada para controlar a emulsificação do revesti- mentoe liberação da enzima. Por exemplo, o aditivo, triglicerídeo, pode ser misturado com monoglicerídeos (por exemplo, um lipídeo emulsificável), pa- ra controlar a emulsificação do revestimento e desse modo controlar (por exemplo, diminuir) a taxa de liberação da enzima do compósito. Como um outro exemplo, um ou mais aditivos, tal como um diglicerídeo e um triglicerí- deo podem ser misturados com o lipídeo emulsificável para controlar a taxa de liberação da enzima. Os óleos vegetais hidrogenados podem conter a- gentes emulsificantes, tais como lecitina de soja ou outros componentes. É As propriedades incluindo força mecânica, ponto de fusão, e hi- . drofobicidade podem ser consideradas ao escolher um revestimento de lipí- deo adequado para a enzima digestiva. Os lipídeos tendo pontos de fusão ' menores ou propriedades hidrofílicas mais polares foram geralmente menos adequados para encapsulação por que eles resultaram em produto que se aglutinaria sob condições de estabilidade de armazenamento acelerado. As preparações de enzima feitas utilizando, por exemplo, óleo de soja hidroge- nado, cera de rícino hidrogenada, e cera de carnaúba todos demonstraram bom derramamento e nenhuma aglutinação.
A cera pode ser cera de parafina; uma cera de petróleo; uma ce- ra mineral tal como ozocerita, ceresina, ou cera de montan; uma cera vege- tal, tal como, por exemplo, cera de carnaúba, cera de loureiro ou cera de linho; uma cera animal, tal como, por exemplo, espermaceti; ou uma cera de inseto tal como cera de abelha.
Adicionalmente, o material de cera pode ser um éster de um áci- do graxo tendo 12 a 31 átomos de carbono e um álcool graxo tendo 12 a 31 átomos de carbono, o éster tendo de um teor de átomo de carbono de 24 a 62,0ouuma misturado mesmo. Os exemplos incluem palmitato de miricila, palmitato de cetila, cerotato de miricila, miristato de cetila, palmitato de ceri- la, certato de cerila, melissato de muríicila, palmitato de estearila, miristato de estearila, e laurato de laurila. i Em outra modalidade, a invenção fornece um método para con- ” trolar a taxa de liberação de uma enzima pancreática/digestiva de um com- . pósito encapsulado sob exposição a um solvente.
O método inclui revestir a enzima com uma quantidade de um lipídeo emulsificável para formar um compósito de substância de enzima pancreática encapsulada, onde a taxa de liberação da enzima do compósito encapsulado é diminuída como a quantidade de lipídeo emulsificável com base no peso total do compósito encapsulado é aumentada.
Em alternativa, a taxa de liberação da enzima —pancreática do compósito encapsulado é aumentada quando a quantidade de lipídeo emulsificável com base no peso total do compósito encapsulado é diminuída.
O lipídeo emulsificável útil nesta modalidade pode consistir es- ' sencialmente em um ou mais monoglicerídeos. > O solvente no qual um lipídeo emulsifica pode ser um solvente aquoso.
O solvente aquoso interage com os grupos hidrofílicos presentes no : lipídeo emulsificável e rompe a continuidade do revestimento, resultando em uma emulsão entre o solvente aquoso e os lipídeos no revestimento, desse modo liberando a substância bioativa dos compósitos.
Os métodos desta, utilizados para encapsular núcleos de enzima — pancreática ou digestiva para tratamento de condições ou doenças neuroló- gicas, não foram previamente descritos.
Os métodos para encapsulação de lipídeo, de medicações para consumo humano que têm as características de uma medicação liberada com o tempo, e que utilizam a encapsulação de lipídeo para estabilidade não foram previamente descritos.
Antes dos expe- rimentos descritos aqui, não houve nenhum protocolo publicado que permi- tisse a preparação de uma preparação de enzima encapsulada compreen- dendo um revestimento de lipídeo emulsificável e uma enzima digestiva a- dequada para a liberação alvejada específica de tempo e/ou específica de sítio ao longo do trato GI para o tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doen- çade Parkinson e outras condições neurológicas ou comportamentais sus- ceptíveis ao tratamento com as enzimas digestivas.
Os aspectos e modalidades da presente descrição derivam da
. surpreendente e inesperada descoberta que certas preparações de dosa- gem farmacêutica compreendendo um revestimento de lipídeo emulsificável - e uma enzima digestiva podem ter nova atividade potencializada e perfis de ' dissolução e liberação inesperados favoráveis e parâmetros cinéticos de ab- sorção ao longo das várias partes do trato de Gl.
Estas características são úteis para formular uma enzima bioativa específica para liberação alvejada específica de sítio ao longo do trato de GI para o. tratamento de autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras condições neurológicas.
A determinação se um paciente está em necessidade de trata- mentocom uma quantidade eficaz de enzimas digestivas pode ser com base em uma determinação que o paciente tem uma deficiência de enzima.
Em um aspecto da invenção, o método compreende utilizar as Ú formulações de enzima desta invenção para tratar crianças e outros indiví- À duos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas, que também têm uma deficiência de enzima.
A defi- ' ciência de enzima pode ser determinada por qualquer método utilizado na determinação ou diagnóstico de uma deficiência de enzima.
Em um aspecto a determinação ou diagnóstico podem ser feitos avaliando-se os sintomas, incluindo hábitos alimentares, restrições alimentares autoimpostas, sintomas de distúrbios alimentares e/ou distúrbios gastrointestinais.
Em outros aspec- tos, a determinação pode ser feita com base em um teste bioquímico para detectar, por exemplo, os níveis ou atividades de enzimas secretadas, excre- tadas ou presentes no trato GI, e/ou determinando-se a presença de uma mutação em um gene ou expressão aberrante de um gene codificando uma oumais enzimas digestivas.
A deficiência de enzima pode também ser de- terminada, por exemplo, detectando-se uma mutação ou expressão aberran- te de um gene codificando um produto regulando ou de outro modo afetando a expressão ou atividade de uma ou mais enzimas digestivas.
Em alguns aspectos, o indivíduo a ser tratado pode também ser testado quanto à presença de uma comorbidade, que é uma comorbidade que não afeta a atividade ou expressão da enzima digestiva.
Em certos as- pectos, os indivíduos que são determinados terem autismo com base em
: sintomas clínicos, porém, não uma comorbidade tal como uma comorbidade genética, são tratados com os sistemas de liberação de enzima descritos - aqui.
Entretanto, os indivíduos que são determinados terem autismo com ' base nos sintomas clínicos e uma comorbidade, que, todavia, também testa anormalmente baixo para o nível de FCT ou positivo utilizando outro indica- dor de patógenos de Gl e/ou expressão ou atividade de enzima digestiva baixa pode também ser tratada com os sistemas de liberação de enzima desta invenção.
As seguintes comorbidades são apresentadas como comorbida- des exemplares: X Frágil Síndrome de Hallermann-Streiff Trissomia 21 Ê Translocação em 9 Síndrome de Beckwith-Wiedemann ' Trissomia 21 Trissomia 18 Síndrome de Rubenstein-Tabi X Frágil Síndrome de Prader-Willi Trissomia 21 Síndrome de Rett Klippel-Feil síndrome Síndrome de Rett Distrofia muscular de Duchenne Síndrome de Tourette Embolia no útero Trissomia 21 X Frágil RA Juvenil Embolia no útero Trissomia6
. Distrofia muscular de Duchenne Diabete juvenil & Diabete tipo | ' Adrenoleucodistrofia Doença de Wilson Embolia no útero Diabete tipo | Síndrome de Prader-Willi 22913 Síndrome de Tourette Lissencefalia Síndrome da imunodeficiência de Neutrófilos Diabete tipo | : Síndrome de Tourette Tetrassomia 18p ' Síndrome de Hiper IgE Síndrome de Angelman Diabete tipo | Síndrome de Rett X Frágil Síndrome de Marfan Síndrome de Waardenburg Deficiência da glutation sintetase Diabete tipo | Rubinsteína-Taybi Síndrome de Angelman Síndrome de Klinefelter Hemorragia cerebral ao nascer Síndrome de Turner Hipotiroidismo Diabete tipo | Lesão cerebral de prematuridade
. Em um aspecto, a determinação de uma deficiência de enzima : pode ser feita utilizando um teste para níveis de quimiotripsina fecal. Os mé- " todos tais como PCR ou outra amplificação, detecção de SNP, sequencia- ' mento, e/ou combinação de DNA podem ser utilizados para detectar a pre- sençade uma mutação ou a presença de sequências de RNA curtas que interferem com a expressão de um ou mais genes codificando uma enzima digestiva. Por exemplo, a mutação pode em um gene codificar uma enzima digestiva que diminui ou elimina a atividade da enzima. Como outro exem- plo, a mutação pode ser mutação no gene MET, um gene codificando a tiro- sina cinase de receptor MET pleiotrópico. Veja, Campbell e outros, PNAS 103(46), 16834-39 (2006). Estas mutações podem incluir, por exemplo, o alelo de variante C de promotor MET rs 1858830, e ou mutações na série de reações de sinalização de MET tal como um halotipo do gene SERPINE1, ou : o alelo de variante T de promotor de rs 344781 PLAUR. As formulações de enzima desta invenção são adequadas para ' uso na liberação de enzimas digestivas a indivíduos com autismo, ADD, ADHD, doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas em necessidade de tratamento de enzima. Fallon descreveu certos métodos e composições de enzima para usono tratamento de crianças e outros indi- víduos, com autismo, ADD, ADHD, Doença de Parkinson e outras doenças ou condições neurológicas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 7.138.123,
6.660.831, 6.632.429, 6.534.063, desse modo incorporadas por referência como se apresentado em complete aqui.
A presente invenção agora será descrita mais completamente comreferência aos exemplos e figuras acompanhantes, que são pretendidos serem lidos em conjunto com ambos estes sumário, a descrição detalhada, e qualquer modalidade preferida e/ou particular especificamente descrita ou de outro modo descrita. Esta invenção pode, entretanto, ser incorporada em muitas formas diferentes e nãodeve ser considerada como limitada às moda- lidades apresentadas aqui; de preferência, estas modalidades são forneci- das por modo de ilustração somente e para que esta descrição seja apro- fundada, completa, e completamente transmita o escopo total da invenção
. para aqueles versados na técnica. : Nos experimentos descritos aqui, vários fatores foram descritos . os quais permitiram a propriedade e eficácia realçada/potencializada inespe- ' rada. Por exemplo, descobriu-se que certas preparações enzimáticas de en- capsulação compreendendo óleo de soja exibiram certas características sur- preendentes que levou a melhorias na atividade específica de sítio, perfil de liberação/dissolução, e facilidade de fabricação, embalagem e armazena- mento. Sem estarem ligados a uma teoria particular de operação, os técni- cos versados apreciarão que outros métodos da formulação e/ou preparação de amostra que podem também produzir estes parâmetros vantajosos são também contemplados aqui. Os seguintes experimentos descrevem procedimentos exempla- i res de acordo com a invenção. Deve ser entendido que estes experimentos Z e resultados correspondentes são apresentados por modo de ilustração so- mente, e nada nesse aspecto deve ser considerado com uma limitação do ' escopo total da invenção. Por modo de exemplo, estes estudos mostram algumas melhorias inesperadas realizadas pelas preparações de enzima encapsulada exemplares da presente descrição. EXEMPLO 1: PROPRIEDADES DE FLUXO AUMENTADAS E ESCOABI- LIDADE DE UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULA-
DA EXEMPLAR Antes dos métodos exemplares e preparações da presente des- crição serem aplicadas, o exame de uma preparação de enzima bruta não processada (Scientific Protein Laboratories (SPL) de Wanakee, WI) revelou que conteve variabilidade significante em tamanho de partícula e morfologia irregular, como mostrado em um micrografo eletrônico das partículas como descrito na Figura 1. Algumas partículas de sal cristalino são também visíveis. A enzima bruta não derrama quando se aglutina e fica difícil de me- dir devido às superfícies desiguais, e bordas irregulares. A preparação bruta também não é adequada para encapsulação de lipídeo sem outro proces- samento por que o produto bruto contém partículas tanto muito grandes quanto muito pequenas para encapsulação apropriada. A enzima peneirada,
: ao mesmo tempo em que mais uniforme no tamanho, continua exibir super- fícies desiguais e se aglutina ao mesmo tempo em que derramando. É Figura 2 mostra a preparação de enzima revestida produzida em ' seguida ao peneiramento e revestimento de lipídeo do material bruto. Neste exemplo, a morfologia de partículas é significantemente melhorada, com su- perfícies redondas. Isto leva a um produto não poeirento com boas proprie- dades organolépticas e de fluxo. A morfologia da enzima é agora grandemente melhorada devido ao arredondamento das superfícies, que leva a um produto que é menos poeirento, não aerossoliza e tem boas propriedades de fluxo e organolépti- cas melhoradas. A distribuição de tamanho de partículas na preparação de enzi- : ma bruta é mostrada no gráfico na figura 3. Em geral, as partículas grandes F (> malha 40) e partículas muito pequenas (<malha 140) não são adequadas para encapsulação apropriada. Para aumentar as propriedades de fluxo da ' preparação de enzima pancreática encapsulada, as partículas de enzima bruta foram peneiradas para incluir somente partículas de tamanhos de ma- Ilha 40-140, ou cerca de 106 a 425 mícrons. EXEMPLO 2: ESTABILIDADE DE UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DI- GESTIVA ENCAPSULADA EXEMPLAR: ARMAZENAMENTO DA TEM-
PRATURA Em outra modalidade exemplar, múltiplos tipos e porcentagens de peso de lipídeos foram utilizados para revestir os núcleos de enzima pe- neirada. As propriedades incluindo força mecânica, ponto de fusão, e hidro- fobicidade foram levadas em consideração na escolha de um revestimento de lipídeo adequado para a enzima pancreática. Múltiplos exemplos de re- vestimentos de lipídeo foram examinados abaixo e suas aparências físicas foram emanadas em 25 ºC e a 40 ºC. Consequentemente, os lipídeos com uma faixa de propriedades físicas tais como forças mecânicas, ponto de fu- sãoe hidrofobicidade foram avaliados quanto ao revestimento das enzimas pancreáticas. Neste exemplo, descobriu-se que a diminuição do ponto de fusão ou aumento da hidrofilicidade dos revestimentos não foram adequados
. para encapsulação por que eles resultaram em produto que aglutinaria em : condições de estabilidade de armazenamento acelerada. As preparações de ' enzima encapsulada e peneirada utilizando óleo de soja hidrogenado, cera ' de rícino hidrogenada, e cera de carnaúba todas demonstraram bom derra- mamentoe nenhuma aglutinação. Tabela 1 fornece os resultados das alterações físicas visíveis que ocorreram em 25ºC e 40ºC: 25ºC de armazena- | 40ºC de armazena- mento mento Alibec)
OK . Ambos os monoglicerídeos hidrogenados e misturas de óleo de : soja/monoglicerídeo demonstraram aglutinação na temperatura mais eleva- da Portanto está claro que o ponto de fusão mais baixo ou revestimentos mais hidrofílicos não foram adequados para encapsulação por que eles re- sultaram em um produto que aglutinaria sob condições de armazenamento prolongado como evidenciado por nosso teste de condição de armazena- mento acelerado a 40 graus Centígrados.
Ambos os monoglicerídeos hidrogenados e a mistura de óleo de soja/monoglicerídeo demonstraram aglutinação na temperatura mais eleva- da. Portanto fica claro que a diminuição do ponto de fusão ou aumento da hidrofilicidade dos revestimentos não foram adequados para encapsulação por que eles resultaram em um produto que aglutinaria sob condições de armazenamento armazenamento prolongado como evidenciado por nosso teste de condição de armazenamento acelerado em 40 graus centígrados. EXEMPLO 3: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSU- LADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: ATI- —VIDADE DE ENZIMA MEDIDA COMO UMA FUNÇÃO DE ESTABILIDADE.
Em outra modalidade, a estabilidade da enzima foi determinada de acordo com o seguinte método: para o teste acelerado, as orientações de ' ICH padrões foram utilizadas: as preparações revestidas foram colocadas ' em um recipiente plástico, que foi armazenado em um gabinete de umidade controlada a40ºC e 75% de umidade relativa. A atividade enzimática foi me- dida moendo-se as preparações de enzima revestidas, dispersando em tam- pões apropriados, e testando quanto à atividade de lipase. TABELA 2: PERCENTUAL DE ESTABILIDADE DE ENZIMAS ENCAPSULADAS QUANDO ARMAZENADAS A 40C/75% DE RH, EM RE-
CIPIENTESFECHADOS Ativr— Ativ Ativi Ativi- dade dade dade dade 1semana 2semanas 1mês - Amostra Lote Nº ou RT tampado — tampado tampado e Tevestimento PEC bruto Novembro de 2005 — 1206-1369A 116% 126% 75% Í PEC encapsulado 70%, mono- — RIC-0890 118% 112% glicerídeo PEC encapsulado 50%, soja/ = RIC-O891 116% 110% 88% M mono PEC bruto Janeiro 2007 1206-1382B8 113% 61% PEC encapsulado 70% R1C-0898 carnaúba PEC encapsulado 50% R1C-0898 68% camaúba PEC encapsulado 70%, Cera de 108% 78% 87% Cera de rícino rícino PEC encapsulado 80%, soja — =soja 29% 89% 87% Como ilustrado acima nos dados sumarizados na Tabela 2, o ó- leo de soja 80% pareceu transmitir a maior quantidade de todos os lipídeos, um efeito que de modo surpreendente foi maior para preparações de enzima armazenadas em recipientes tampados do que em recipientes não tampa- dos. Os testes de estabilidade para preparações de enzima de umidade rela- tiva a 75% armazenadas a 40ºC em potes abertos não mostrou diferenças significantes na estabilidade entre as preparações revestidas e não revesti- das. EXEMPLO 4: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSU- LADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: ATI-
VIDADE DE ENZIMA E TAXA DE LIBERAÇÃO DE MÚLTIPLAS ENZIMAS
: PANCREÁTICAS ENCAPSULADAS DE SOJA . . Em outra modalidade, os encapsulados foram preparados de " acordo com os métodos descritos abaixo. O material de enzima bruta foi pe- ' neirado para obter partículas menores do que malha 40, porém maiores do que malha 140, para remover os finos, e obter uma mistura mais uniforme mais adequada para revestimento entérico.
As seguintes preparações foram feitas: 70% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja es- tável padrão; 80% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja es- tável padrão; e 90% de enzima ativa em peso, com um revestimento de soja es- tável padrão. : A atividade em cada preparação de enzima encapsulada foi me- didamoendo-se os encapsulados, dispersando-se o material moido em tam- Ú pões apropriados, e testando quanto à atividade de lipase.
Como mostrado na figura 4, a atividade de enzima nas prepara- ções revestidas não mostra qualquer perda significante de atividade no re- vestimento (diminuição de 110 a 100% de atividade, normalizado para ativi- dadede enzima declarada do material de enzima bruta).
A liberação de enzima foi medida suspendendo-se cada encap- sulado em um mecanismo de dissolução em tampão de pH 6,0 durante 30, 60, e 90 minutos (100rpm, como por orientações de USP). Como mostrado na figura 5, todos os encapsulados mostram entre 80-90% de liberação em 30e60 minutos. Em 90 minutos, a atividade de enzima medida obtida com estas preparações diminui. EXEMPLO 5: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSU- LADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: TA-
MANHO DE PARTÍCULA DE MÚLTIPLAS ENZIMAS PANCREÁTICAS —“ENCAPSULADAS DE ÓLEO DE SOJA.
Em uma outra modalidade, as preparações contendo 70% ou 80% de enzima pancreática ativa em peso, encapsuladas com óleo de soja
. foram comparadas com material de enzima pancreática bruta com respeito : ao tamanho de partícula, como mostrado na figura 6. ' Todos os níveis de lipídeo demonstram um impacto do tamanho " de partícula.
O PEC a 80% demonstra o mais uniforme já que nenhum apa- receno nível de malha 200. EXEMPLO 6: UMA PREPRAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULA- DA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: CHEIRO E PALADAR . O exame de preparações de enzima encapsulada exemplares contendo 70%, 80% e 90% de enzima em peso foram realizados para de- terminar seu paladar e cheiro quando comparado com Sucanatº e açúcar mascavo, bem como comparados com a enzima bruta.
Os resultados são i mostrados na Tabela 4, abaixo.
Sucanatº é um adoçante alimentício integral : orgânico.
TABELA 4: 180% [Não Não | EXEMPLO 7: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSU- LADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: FA- BRICAÇÃO.
O fluxograma descrevendo o processo de fabricação útil na fa- bricaçãodas preparações de enzima desta invenção é mostrado na figura 7. Os ingredientes utilizados na preparação de uma batelada de uma preparação de enzima pancreática encapsulada exemplar incluíram 9,07 kg (20,0 l|bs) de enzima pancreática peneirada e 2,27 kg (5,0 lbs) de óleo vegetal hidrogenado, por exemplo, óleo de soja.
O concenirado de enzima pancreática foi primeiro peneirado a- través de uma peneira malha 40 USSS, e o material que passou através da
. malha foi retido. O material retido foi então peneirado através de uma penei- : ra de malha 140 USSS (ou o equivalente), e o material que não passou atra- ' vés da malha ficou retido como as partículas ou material de enzima pancreá- ' tica peneirada.
No processo de encapsulação, o material de revestimento apro- priado é carregado para o pote derretido, e trazido para e mantido a 110º F para o processo de vaporização. Qualquer temperatura que forneça consis- tência apropriada durante o processo de vaporização pode ser usada. Em algumas modalidades, a temperatura é também selecionada com base nos pontos de fusão dos lipídeos usados no revestimento, e/ou de modo que após contato do material ou partículas de enzima pancreática peneirados com o revestimento, a atividade da preparação de enzima permanece quase i a mesma. : O material de revestimento liquefeito é pesado e transferido para opotede spray. A enzima pancreática peneirada foi adicionada ao vaso de ] fabricação de encapsulação. As partículas de enzima pancreática são en- capsuladas com material de revestimento para o nível de revestimento sele- cionado. O material encapsulado é peneirado com uma peneira de malha 14 USSS (ou equivalente), e o material que passa através da peneira é reti- do. Após a peneiração, o material é coletado e as amostras são removidas para QC.
Se duas sub-bateladas devem ser misturadas, o material penei- rado carregado é adicionado a um misturador adequado e misturado durante 7a10minutos. As amostras são obtidas para teste de produto acabado. O material encapsulado é empacotado a granel e colocado em quarentena até os resultados do teste. Na obtenção dos critérios de aceitação, o produto acabado é liberado pelo grupo de Qualidade. Posteriormente, o produto po- de ser expedido como orientado.
As amostras são coletadas para teste do produto acabado, inclu- indo teste analítico e ensaios microbianos, que podem ser testados por tem- po prolongado.
. EXEMPLO 8: UMA PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSU- : LADA EXEMPLAR ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: EM- ' PACOTAMENTO. ' Todavia, em outra modalidade, a estabilidade da enzima é devi- daem parte à encapsulaçãoe em parte ao empacotamento com folha fina de metal trilaminar.
O seguinte demonstra o processo de empacotamento para os sachês/bolsas de dose única.
Primeiro, após a fabricação o produto é dispensado em tambo- res duplos, limpos, revestidos com sacos de polietileno de grau alimentar, e os tambores são selados.
Se os critérios de especificação são atendidos, o lote é então liberado da quarentena, e o material é então expedido para um empacotador adequado para colocação em sachês para dosagem individual para o paciente, : Por exemplo, uma embalagem impressa resistente a crianças PD-73272 ("Printed Child Resistant (CR) Pouch") que consiste em Papel 26H ] C1S/ 7.54 LDPE/Folha fina de alumínio .0007"/15% com um revestimento Surlyn é utilizado para empacotamento.
Preferivelmente película/folha fina de metal pré-impressa, impressão exterior será com marca de olho de olho de 1 cor sobre fundo branco enquanto impressão alinhada de um número de lote, data de expiração e código do produto também será em 1 cor, preta.
À dimensão do sachê total é: W 2.50" x H 3.50". O sachê é de tamanho a reter 900 mg de grânulos de produto de fármaco encapsulado por lipídeo Pancre- lipase com uma tolerância de +10% em uma bolsa/sachê de dose única.
O produto final terá uma atividade de protease não menor do que 156 unidades USP/mg.
EXEMPLO 9: UM EXEMPLO DE PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAPSULADA ADEQUADA PARA ENZIMAS PANCREÁTICAS: DISSO- LUÇÃO.
O efeito da liberação de Pancreatase de partículas encapsula- das por lipídeo com óleo de soja foi estudado usando partículas com níveis variáveis de revestimento de lipídeo (expressos como % de revestimento de lipídeo por peso de partícula total.
O nível de revestimento foi variado de
. 10% a 30%. Não houve nenhum efeito significante de revestimento de lipí- . deo nesta faixa na liberação de pancreatase em um ambiente aquoso das ' partículas durante um período de 60 minutos.
Todas as formulações liberam : mais de 80% da enzima dentro dos primeiros 30 minutos após o início da dissolução.
A liberação máxima para os 90%, 80% e 70% de partículas foi de 85%, 88% e 83% respectivamente durante 60 minutos.
EXEMPLO 10: UM EXEMPLO DE SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE ENZIMA PARA O TRATAMENTO DE AUTISMO.
A escolha de 70% a 90% de preparação de enzima pancreática encapsulada (enzima ativa por peso) foi selecionada com base em seu perfil de liberação, quando adequado para liberação da enzima nos intestinos pe- : quenos proximais, em que a digestão pelo componente de protease ocorrerá.
O óleo de soja foi selecionado como o revestimento de lipídeo, 1 por sua ausência de componentes de proteína, e correspondente ausência de propriedades antigênicas, para minimizar ou eliminar a possibilidade de uma reação alérgica ao revestimento de lipídeo em pacientes tratados e cri- anças com autismo.
O uso de 70 a 90% da preparação aumenta a capacidade de derramamento e propriedades de fluxo ao mesmo tempo que diminui a ae- rossolização, que permite o uso de sistema de liberação de sachê ou bolsa.
A adição da caixa de folha fina de metal trilaminar assegura que a formulação de borrifo será estável, transportável, e será liberada por um mecanismo de dose unitária individual.
A formulação com baixo teor de lipase provê também a proteção reduzindo o potencial de estenoses colônicas, e realça a utilização da por- ção de protease da enzima.
Tabela 5: Composição de preparação de enzima digestiva encapsulada LUMINENZ-AT, Sachês de 900 mg. concisa creática (origem porcina) 156 USP/m: Essen mes Óleo de soja mento de lipídeo
. A substância de fármaco, concentrado de enzima pancreática (o- rigem porcina) e adquirida de um fornecedor apropriado.
As propriedades do ' concentrado de enzima pancreática (pancreatina/pancrelipase) adequado " para uso nos produtos desta invenção são descritas na tabela abaixo.
Especificação USP Protease (USP' NLT 25 Unidades USP /mg Lipase (USP NLT 2 Unidades USP/mg Amilase (USP) NLT 25 Unidades USP/mg *Gordura (USP NMT 6,0% * *Perda no secamento (USP) | NMT 5,0% Escherichia coli (USP) Neg/10 g Salmonella species (USP Neg/10 g * Se menos do que 75 U/mg de Protease, 8U/mg de Lipase ou 75U/mg Amilato, então a especificação é NMT 3,0% - Tabela 6 As especificações para óleo vegetal hidrogenado (óleo de soja) í Aparência Física e Características Sensórias: Material fornecido em forma de flocos ou pó, livre de matéria es- tranha e odor desagradável.
Especificação Procedimento Analítico 67 a69C USP/NF <741> Classe || Valor de Ácido USP/NF <401> Valor de lodo 5,0 Max.
USP/NF<401> Método |! 0,1% Max.
USP/NF <731> Valor de Saponificação 175 a 200 USP/NF <401> 0,001% Max.
USPINF <231> Impurezas Voláteis Orgânicas USP/NF<467>Método IV Solventes Residuais USP/NF <467> Matéria não saponificável 0,8% Max.
USP/NF <401> Parâmetros Microbianos Contagem Microbiana Aeróbica | 2000 cífu/g max.
USP/NF <61> Total Staphylococcus aureus Ausente em 10g | USP/NF <61> Ausente em 10g | USP/NF <61> Salmonella Species Ausente em 10g | USP/NF <61> Escherichia coli Ausente em 10g | USP/NF <61> Mofo e levedura 200 cfu/g max.
USP/NF <61> Tabela 7 Cromatogramas de padrão de trabalho, diluente, fase móvel B, e placebo não demonstram nenhuma interferência com o pico padrão (veja Cromatograma, figura 9). O placebo analítico e composições de comprimido
. ativas são dados na Tabela 8. Composição de Placebo Analítico e Pó Ativo o . z Placebo Analítico — | Ativo . Enzima pancreática concentrada Pe 720.0 Encapsulado de Lipídeo 180.0 180.0
180.0 900.0 Tabela 8 A linearidade do método foi avaliada por analizar diversos níveis de amostra da concentração padrão na presença da matriz de placebo. Es- tes níveis foram 50%, 70%, 100%, 130%, e 150%. Três injeções de cada amostra foram usadas para calcular a resposta média (área / concentração) para aquele nível. Em seguida o desvio padrão relativo para as relações de ' resposta geradas foi calculado juntamente com as estatísticas de regressão - linear de quadrados mínimos para a área de pico média vs. concentração (vejaas Tabelas9e10). Um pote de área de pico média vs. concentração , com a linha de regressão linear é dado na figura 10. Tabela 9 Informações de Linearidade Média da area — | Resposta Injeção 3 | do pico (MAU s) | média 0,100 709,4 712,9 710,5 710,9 7109,3 0,140 10412 [10400 |10029 |10280 7343,1 0,200 100 | 1529,0 1499,0 1523,1 1517,0 7585,2 0,260 19694 [20103 |19962 19920 7661,4 0,300 2336,2 [23226 |23506 |2336,5 7788,2 Tabela 10 Resultados de Linearidade Resultado Coeficiente de correlação > 0,997 0,999 112,9 RSD de Relações de Resposta aa near | sm | Erro padrão de interceptação Lo - 1 88 ee Ps g1391 EXEMPLO 11: BIOMARCADORES BIOQUÍMICOS, E SINTOMAS DE NÚ- CLEOENÃONÚCLEO COMPORTAMENTAIS DE AUTISMO. A correlação entre as deficiências de enzima digestiva em crian-
' ças autísticas foi determinada em crianças diagnosticadas com autismo com ' base em sintomas clínicos (comportamentais). Esta correlação foi também , estudada em crianças diagnosticadas com autismo e uma co ' morbidez genética.
Seguindo a descoberta inicial de que crian- ças autísticas exibiram restrições dietéticas de proteína autoimpostas, estu- dos foram conduzidos que indicaram que anormalmente baixos níveis de quimiotripsina fecal (FCT) é útil como um biomarcador para autismo.
Além disso, o número de pacientes autísticos que respondem à substituição de enzima pancreática foi também determinado, com base em medições de biomarcador e sintomas clínicos.
Alterações no sistema gastro- intestinal bem como uma alteração nos sintomas de núcleo de autismo fo- ram examinadas.
A tabela abaixo fornece uma vista geral dos estudos con- duzidos por múltiplos médicos com sítios de base. 1 Tabela 11 FORMATAR TABELA Número do Estudo Número de Indivíduos Autismo — Não autismo . 1 9 9 2 26 26 3 46 25 21 4 54 54 5 463 266 197 6 320 64 256 7 33 33 8 42 25 7 9 68 68 10 225 225 n 175 175 Observações iniciais foram com base em observação de restri- ção de dieta autoimposta por quase todas as crianças com autismo.
Múlti- plos estudos foram então conduzidos para avaliar a capacidade de crianças autísticas digerirem proteína.
Um estudo da fisiologia de digestão de proteí- na induziu a um exame da cascata do sistema gastrointestinal de enzimas digestivas, especialmente aquelas envolvidas em degradação de proteína, tal como quimiotripsina.
Como uma medida de disfunção, foi determinado que os níveis de quimiotripsina fecal (FCT) em crianças sofrendo de autismo foram anormalmente baixos.
ESTUDO 1
' Este estudo inicial foi um estudo explorador para determinar se . um pequeno corte de criança com autismo de fato teria níveis anormalmente . baixos (<9.0) de quimíiotripsina fecal. (FCT). Os resultados de estudo 001 : são mostrados na figura 10.
Todas as 9 crianças com autismo evidenciaram um nível de FCT anormalmente baixo de abaixo de 7 Unidades/grama. ( Normal > 9.0). Esta observação em um pequeno grupo de crianças levou a outro exame do po- tencial para uma ligação fisiológica ao autismo até agora desconhecido. ESTUDO 2 O estudo 2 foi empreendido para determinar se um corte maior de crianças (26 crianças) com autismo também experimentou níveis de FCT anormalmente baixos. Os níveis de elastase-1 fecal, outra enzima digestiva pancreática presente em baixas quantidades em insuficiência pancreática, : foram também determinados. Novamente, os níveis de FCT foram anor- malmente baixos em 25 das 26 crianças, incluindo-se em 8 U/g ou abaixo. ' Uma criança teve um nível de FCT de 9 U/g. Por outro lado, todas as crian- ças tiveram níveis normais de elastase-1 fecal. ESTUDO 3 No Estudo 3, os níveis de FCT foram determinados em 46 crian- çascom idade de 2 anos a 14 anos de idade, 25 com autismo e 21 sem au- tismo. Os dados demonstraram que as crianças com autismo tiveram níveis de FCT anormalmente baixos e aquelas crianças que não tiveram autismos tiveram níveis de normais, de 12 U/g ou maiores. Os resultados são sumari- ados na figura 12. A linha de topo na figura 12 mostra os níveis de FCT em indivíduos que não tiveram autismo, enquanto que a linha de base mostra os níveis de FCT em indivíduos que não tiveram autismo.
ESTUDO 4 No estudo 4, 54 crianças diagnosticadas com autismo e um dis- túrbio genético comórbido foram examinadas quanto aos níveis de FCT. Os dados mostraram que as crianças com autismo e um distúrbio genético co- mórbido testaram normal quanto ao nível de FCT.
Como o autismo é determinado por estimativa comportamental,
. foi hipotetizado que o autismo devido a, ou presente com um distúrbio gené- . tico conhecido pode ter uma fisiologia divergente de outros apenas com au- ' tismo, ou não devido a um distúrbio genético conhecido.
Alguns distúrbios : genéticos têm sintomas típicos, enquanto outros podem ser mais variáveis e sobrepõem-se com a sintomologia autística.
Este estudo examinou crianças com autismo que foram também diagnosticadas com outra condição conhe- cida, para determinar se os níveis de FCT eram anormalmente baixos nestas crianças.
A tabela 12 abaixo representa 54 crianças diagnosticadas com autismo que também tinham uma comorbidez genética.
Tabela 12 Crianças diagnosticadas com autismo que também têm uma comorbidez genética.
Í Nível de FCT U/g CoMorbidez 1 12 X frágil 2 22 Síndrome Hallermann-Streiff . 3 25,2 Trisomia 21 4 15,8 Translocação em 9 5 18 Síndrome Beckwith-Wiedemann 6 26,6 Trissomia 21 7 39,2 Trissomia 18 8 16,6 Síndrome Rubenstein-Tabi 9 25,4 X Frágil 10 20,6 Síndrome Prader-VWilli 1" 14,6 Trissomia 21 12 25,6 Sindrome Rett 13 21,4 Síndrome Klippel-Feil 14 20,6 Síndrome Rett ? 15 24,8 Distrofia Muscular Duchenne 16 12,2 Síndrome de Tourette 17 14,8 Acidente Vascular Cerebal In-utero 18 30 Trissomia 21 19 18,8 X Frágil 17,6 RA juvenil 21 18,8 Acidente Vascular Cerebal dentro do útero 22 34 Trisomia 6 23 22,2 Distrofia Muscular Duchenne 24 18,8 Diabetes juvenil! 28,4 Diabetes Tipo | 26 13,8 Adrenoleucodistrofia 27 44 Doença de Wilson 28 19,6 Acidente vascular cerebral dentro do útero 29 7A Diabetes Tipo | 23,4 Síndrome Prader-Willi 31 14,4 220913
Nível de FCT U/g CoMorbidez - 32 154 Síndrome de Tourette 33 17,6 Lissencefalia ' 34 22,4 Síndrome da Imunodeficiência de Neutrófilo 7 35 18,4 Diabetes Tipo | - 36 32,2 Síndrome de Tourette 37 14,6 Tetrassomia 18p 38 31 Síndrome Hiper IgE 39 26,6 Síndrome Angelman 40 17,4 Diabetes Tipo | 414 12,6 Síndrome Rett 42 34 X frágil 43 17,4 Síndrome Marfan 44 21,2 Sindrome Waardenburg 45 21,8 deficiência de glutationa sintetase 46 6,0 Diabetes Tipo | 47 26,6 Rubinstein-Taybi 48 34 Síndrome Angelman 49 25,2 Síndrome Klinefelter 50 21,4 Sangramento cerebral no nascimento " 51 16,8 Síndrome Turner 52 23,4 Hipotiroidismo : 53 15,8 Diabetes Tipo | 54 7,8 Dano cerebral de prematuridade ' Apenas duas das 54 crianças diagnosticadas tanto com autismo quanto uma comorbidez genética tiveram níveis anormalmente baixos de FCT. Aquelas crianças tiveram Diabetes tipo |. 52 das 54 crianças registra- ram níveis de FCT na faixa normal.
Isto também sustenta que baixos níveis de FCT estão presentes em crianças diagnosticadas com autismo na ausência de outra morbidez genética conhecida. ' ESTUDO 5 No Estudo 5, os níveis de FCT foram determinados para 463 cri- anças com idade de 2 anos a 8 anos de idade, 266 diagnosticadas com au- tismo e 197 diagnosticadas sem autismo, em um estudo conduzido por mé- dico de múltiplos consultórios. Os dados mostraram que as crianças com autismo tiveram níveis de quimiotripsina fecal anormalmente baixos e aque- las crianças que não tiveram autismo tiveram níveis normais de quimiotripsi- nafecal. Os dados são sumariados na tabela 13 abaixo.
: Tabela 13 ' Níveis de Quimiotripsina Fecal Médios em Crianças com e ' sem Autismo. ' Crianças com Crianças sem N= 463 Autismo Autismo Números totais de crianças 266 197 FCT Média (U/g) 4,4 23,2 Total de Crianças com Níveis Anormais de 203 3 ds (p<0,001) 76,34% 1,50% Total de Crianças com Níveis Normais de 63 194 FCT (p <0,01) - % 23,68% 98,50% Í Estes dados também estabeleceram que crianças diagnostica- dascom autismo que também não têm uma comorbidez genética conhecida : têm níveis anormalmente baixos de FCT. Os níveis de FCT podem portanto ser úteis em diagnóstico de crianças com autismo, se a criança também não tem uma comorbidez genética conhecida (a menos que a comorbidez seja a Diabetes tipo |).
A quimiotripsina é uma enzima pancreática. A quimiotripsina é uma serina protease e é única pelo fato de que ela cliva apenas aminoácidos essenciais durante o processo digestivo. Especificamente, quimiotripsina cliva a ligação de peptídeo no lado carboxila de aminoácidos aromáticos. Uma ausência de digestão de proteína como evidenciado por níveis anor- maisde FCT deixa a criança com uma carência de aminoácidos adequados para novas sínteses de proteina. Sem níveis suficientes de aminoácidos es- senciais, novas proteínas requeridas para várias funções corporais podem ser sintetizadas. Por exemplo, uma carência ou ausência de proteínas en- volvidas em processos neurológicos pode então dar origem a sintomas de autismo.
ESTUDO 6 No estudo 6, níveis de FCT foram determinados para 320 crian-
: ças com idade de 2 anos a 18 anos de idade, 64 com autismo, 64 com ADD. . 64 com ADHD, 64 com condições genéticas conhecidas, e 64 normais (ne- " nhuma condição conhecida). Os dados mostraram que as crianças com au- " tismo, ADD e ADHD exibiram níveis anormalmente baixos de FCT em com- paração às crianças com condições genéticas conhecidas e crianças nor- mais. Os dados de FCT foram reunidos durante uma experiência de consul- tório de múltiplos médicos de crianças comparadas pela idade com múltiplas condições. A figura 13 representa níveis de FCT em 5 grupos separados de crianças com idade de 6 anos a 18 anos que têm Autismo, ADHD (Distúrbio de Hiperatividade por Déficit de Atenção), ADD (Distúrbio de Déficit de Aten- ção), distúrbio genético conhecido também diagnosticadas com autismo, ou nenhuma condição conhecida (normais).
As duas linhas superiores na figura 13 corresponde aos níveis 1 de FCT em crianças sem qualquer condição conhecida e crianças com con- dições comórbidas conhecidas (genéticas e outras). As três linhas de base ' correspondem a níveis de FCT nas crianças com autismo, ADD e ADHD.
As crianças com autismo, ADD, e ADHD tiveram níveis signifi- cantemente menores de FCT do que aquelas sem qualquer condição conhe- cida, ou aquelas com uma comorbidez genética conhecida ou condição traumática (p <0,01). ESTUDO 7 No estudo 7, 33 crianças que foram diagnosticadas com autismo e níveis anormalmente baixos de FCT foram arroladas no estudo. As crian- ças foram tratadas com um dos dois suplementos de enzima pancreáti- ca/digestiva, ou administradas nenhum tratamento. Os níveis de FCT foram medidos para cada criança no tempo de 0, 30, 60, 90 e 120 dias.
Onze (11) crianças foram administradas uma dose terapêutica baixa de cápsulas de ULTRASE? MT20 (pancrelipase) (abertas para borrifo no alimento) (veja abaixo); 11 crianças foram administradas pó de Viokaseº (pancrelipase) para borrifo sobre o alimento em um nível de dosagem míni- mo de 4 de colher de chá; 11 crianças exatamente tiveram seus níveis de quimiotripsina fecal medidos. Todas as crianças foram comparadas pela
' idade e sem um diagnóstico neurológico e/ou genético comórbido. . Cada cápsula de ULTRASE foi oralmente administrada e conti- , nha 371 mg de minicomprimidos revestidos por entérico de concentrado ' pancreático de porcino, continha: LÍIpasEiisanaesinnssssenanmenseninesnaaçte 20,000 Unidade U.S.P. AMIÍASE...... ensina. 65,000 Unidades U.S.P. PrOtease.......iscssnmsinsnsssana.. 65,000 Unidades U.S.P.
Cada 0,7 g (1/4 de colher de chá) de Pó de Viokase continha: Lipase, unidades USP 16,800 Protease, unidades USP 70,000 Amilase, unidades USP 70,000 Os níveis foram monitorados durante 120 dias para determinar se os níveis de FCT alterou em resposta para o tratamento com quaisquer Í das formulações de enzima, em comparação às crianças que não receberam tratamento com a enzima. Os resultados dos níveis de FCT, medidos duran- ] te um período de 120 dias são mostrados na tabela 14 abaixo. Tabela 14 Níveis de Quimiotripsina Fecal Médios em Referência, 30, 60, 90 e 120 dias Após a Administração de Múltiplas Reposições de En- zimaPancreática Ultrase Viokase Nenhum tratamento FCT Média (unidades) 3,49 3,81 31 Na Referência FCT Média (unidades) 5,05 7,02 3,15 Dias FCT Média (unidades) 4,82 8,96 3,18 60 Dias FCT Média (unidades) 4,91 13,73 3,25 90 Dias FCT Média (unidades) 5,38 15,1 3,13 120 Dias N=33 Os resultados são mostrados no gráfico de barras na figura 14.
. A barra de topo (barra muito pálida) para cada ponto do tempo mostra o ní- : vel de FCT para as crianças não tratadas. A barra mediana mostra o nível de ' FCT para crianças tratadas com Viokase, e a barra de base em cada ponto ' do tempo mostra o nível de FCT seguindo tratamento com Ultrase. Os resul- tados na tabela e grafados na figura 14 indicam que uma mudança signifi- cante no nível de FCT foi observada apenas seguindo a administração da fórmula de enzima revestida por entérico de Viokase, a partir da referência no tempo de 0 a 120 dias. A maior mudança foi observada nos primeiros 90 dias. As mudanças nos primeiros 90 dias foram significantes em compara- çãocom as mudanças observadas entre 90 e 120 dias. Enquanto o grupo de Ultrase mostrou alguma mudança a partir da referência até 120, a mudança não foi significante.
l As lipases em Ultrase são muito sensíveis às mudanças no pH e à degradação em condições acídicas, tais como asquelas encontradas no estômago. O revestimento entérico sobre Ultrase permite as enzimas desvia- ' rem do estômago. A Ultrase foi mostrada ser útil para liberação de lipases suficientes para tratar adultos com fibrose cística e pancreatite crônica que sofrem de deficiência de enzima pancreática. Entretanto, o revestimento en- térico sobre Ultrase e outros produtos similares aparentemente não permiti- rama porção de protease daquelas composições serem liberadas no intesti- no delgado proximal. em que é necessário para a degradação de proteína. Como demonstrado no estudo piloto pequeno, a Ultrase não proveu a libera- ção da porção de protease da enzima, especificamente a quimiotripsina, como determinado pelos níveis de FCT medidos após a administração de Ultrase. Os níveis de FCT no grupo tratado com Ultrase foram similares à- queles encontrados no grupo de NENHUM TRATAMENTO.
O tempo e localização de liberação ideal para a porção de pro- tease da enzima é a partir da última porção do tempo o bolo de alimento de alimento que está no estômago, através do tempo que a digestão do alimen- togastano intestino delgado proximal. ESTUDO 8 No estudo 8, 42 crianças comparadas pela idade, 25 com autis-
. mo, e 17 sem autismo ou outra condição comórbida, foram examinadas u- . sando um teste de evacuação quanto à presença de múltiplos patógenos, " bem como marcadores de disfunção gastrointestinal, incluíndo os níveis de : FCT. As crianças com autismo tiveram um maior número de patógenos de evacuação presentes, bem como níveis de FCT anormalmente baixos.
Este pequeno estudo piloto foi empreendido para examinar a flora gastrointestinal de crianças com autismo versus aquelas sem autismo. Mar- cadores múltiplos de saúde gastrointestinal foram examinados para determi- nar se existe uma apresentação gastrointestinal anormal nestas crianças.
42 crianças comparadas pela idade, 25 com autismo e 17 sem autismo ou outra condição comórbida foram analisadas usando um teste de evacuação quanto à presença de múltiplos patógenos, bem como marcado- res de disfunção gastrointestinal. Outros patógenos de Gl ou marcadores de í evacuação conhecidos por aqueles versados na técnica podem também ser testados como um marcador de disfunção de Gl. A tabela 15 abaixo mostra ' a incidência de presença de um patógeno de Gl ou outro marcador de eva- cuação. Tabela 15 Incidência da Presença de Patógenos e outros Marcadores de Evacuação Representando Disfunção Gastrointestinal . AUTISMO —%TOTAL NÁÃOAUTISMO — %TOTAL BAIXO FCT 25 100% o 0% Antígeno dec. difficile 15 60% 1 6% Elastase fecal <200 o o% o 0% antígeno de H. pylori 117 67% o 0% antígeno de E. Histolytica 8 32% o 0% antígeno de Glardia 9 36% 1 6% crescimento de levedura 4 16% o 0% Cryptosporidium 9 36% 1 6% N=25 N=17 A presença de marcadores de evacuação positivos nas crianças
. com autismo, incluindo baixos níveis de quimiotripsina fecal indicou proble- . mas gastrointestinais adicionais em pacientes com autismo. , ESTUDO 9 ' No estudo 9, 68 crianças com idade de 3 anos a 8 anos de ida- de,diagnosticadas com autismo que apresentaram níveis de FCT anormal- mente baixos foram administradas uma combinação de enzimas pancreáti- cas/digestivas durante 90 dias. Os resultados demonstraram significante me- lhora em 5 das 5 áreas que representam tanto os sintomas de núcleo quanto não núcleo de autismo. Exame das múltiplas áreas de sintomologia nas crianças com autismo neste estudo incluiu ambos os sintomas gastrointestinais, bem como . os sintomas de núcleo de autismo. É bem documentado na literatura que crianças com autismo não mudam em tempo prolongado, e que seu nível de ? autismo é estático independente da idade da criança. Além disso, supõe-se não existir nenhuma mudança de maturação acompanhando aqueles com ' autismo.
Neste estudo, 68 crianças com idade de 3 a 8 diagnosticadas com autismo que apresentaram níveis de FCT anormalmente baixos, foram administradas 4 de colher de chá de Viokase, e uma enzima papaia masti- gável (Original Papaya Enzyme Brand) em cada refeição durante um período de 90 dias.
ENZIMA PAPAIA ORIGINAL Realidades de Suplemento Quantidade servida: 3 Tabelas Quantidades por Recipiente: 33 Carboidratos <1g <1% Açúcares <tg Papaína asmg * Amilase 6 mg ” Protease 6 mg ” Fruto Papaia (papaia Carica) 3 mg ” * com base em uma dieta de 2.000 calorias ** Valores diários não estabelecidos O médico e os pais foram questionados para completar uma es- calade classificação para cada dos sintomas examinados no estudo. Cada sintoma foi classificado na escala abaixo com (0) indicando que a criança é . capaz de realizar a tarefa, desse modo não demonstrando nenhum prejuízo, ' a (10) representando a completa incapacidade da criança para realizar a : tarefa.
Com respeito a comportamentos indesejáveis, tais como hiperativida- de oucomportamento obsessivo compulsivo, uma mudança de uma classifi- cação inferior para uma classificação superior indica uma melhora, porque a criança está demonstrando o comportamento indesejável menos frequente- mente.
A escala de classificação foi como segue: A criança experimenta uma capacidade de 0% de realizar esta tarefa 9 A criança pode realizar esta tarefa 10% do tempo 8 A criança pode realizar esta tarefa 20% do tempo 7 A criança pode realizar esta tarefa 30% do tempo 6 A criança pode realizar esta tarefa 40% do tempo 5 A criança pode realizar esta tarefa 50% do tempo 7 4 A criança pode realizar esta tarefa 60% do tempo 3 A criança pode realizar esta tarefa 70% do tempo - 2 A criança pode realizar esta tarefa 80% do tempo ' 1 A criança pode realizar esta tarefa 90% do tempo o A criança pode realizar esta tarefa 100% do tempo ' A média dos dois escore tomados em cada intervalo: referência 10 egodias.
Os escores obtidos são mostrados na Tabela 16 abaixo: Tabela 16 Escores de Sintoma para Crianças com Autismo Pré- e Pós- Administração de Enzimas Digestivas Soma Total Classificação — Soma Total Classificação Média Média Paciente Paciente Classificações Classificações Pré-Enzima Pré-Enzima — 90 Dias Após 90 Dias Após digestiva digestiva Admin.Enzima — Admin.Enzima Hiperatividade 300 4,41 568 8,35 Comportamento 255 3,75 554 8,15 Obsessivo Compulsivo Contato do Olho 552 8,12 206 3,03 Linguagem 553 8,13 223 3,28 Treinamento de 515 757 197 2,9 Toalete Parcial N=68
. As classificações CARS foram usadas para os sintomas de nú- . cleo do estudo de autismo.
No estudo 9, medidas de sintomas de núcleo e ' não núcleo de autismo foram obtidas (hiperatividade, comportamento obses- : sivo compulsivo, contato do olho, linguagem, treinamento de toalete parcial). Enquanto o diagnóstico de autismo foi rigorosamente feito com base em uma estimativa comportamental dos sintomas de núcleo de autismo, o estu- do indica que outros sintomas de não núcleo tal como uma ausência de trei- namento de toalete, levarão à significante morbidez nesta população.
Os 5 parâmetros medidos neste estudo indicaram que o aumento em treinamento de toalete, contado do olho, e linguagem, bem como o decréscimo em hipe- ratividade e comportamentos obsessivos compulsivos são sintomas de nú- : cleo e não núcleo que foram melhorados por tratamento com enzimas diges- tivas. 1 ESTUDO 10 e ESTUDO 11
Nos estudos 10 e 11, 225 crianças entre 2 a 4 anos de idade, e ] 171 crianças 5 a 11 anos de idade cada das quais apresentou-se com níveis anormalmente baixos de quimiotripsina fecal, foram administradas uma combinação de enzimas pancreáticas/digestivas 3 vezes ao dia durante um período de 150 dias.
Nove medidas totais de sintomologia autística, tanto de núcleo quanto não núcleo, foram obtidas na referência e durante um período de 150 dias.
Mudanças significantes representando melhoras em sintomas tanto de núcleo quanto não núcleo foram observadas em todos os níveis de idade, com a maior mudança ocorrendo durante os primeiros 90 dias.
Cada um destes estudos foi conduzido similarmente ao protoco- lonoESTUDO 8. As crianças foram divididas em grupos de idade de 2 a 4 e 5 a 11. Nestes estudos, 225 crianças com idade entre 2 a 4 e 171 com i- dade entre 5 a 11 previamente diagnosticadas com autismo que se apresen- taram com níveis de quimiotripsina fecal anormalmente baixos foram admi- nistradas 4 de colher de chá de Viokase, e uma enzima de papaia mastigá- vel (Original Papaya Enzyme Brand) em cada refeição durante um período de 150 dias.
A mesma escala de classificação usada no ESTUDO 9 foi utili- zada nestes dois estudos.
Adicionalmente os níveis de treinamento de toale-
. te, agitação da mão, hábitos de jogo, e evacuação formados foram estima- ' dos. O % dos cortes que experimentaram mudanças foi calculado também. " Este estudo foi estendido para 150 dias, sem nenhuma significância obser- , vada entre o dia 90 e o dia 150.
E) A tabela 17 abaixo mostra as medições obtidas para a percenta- gem de crianças em cada grupo que exibiu a característica ou comporta- mento indicado, incluindo hiperatividade, comportamento obsessivo compul- sivo, agitação da mão, contato do olho, linguagem, treinamento de toalete parcial, treinamento de toalete total, evacuação formada e desempenhando bemcom outras. Tabela 17 PERCENTUAL (%) COM CARACTERÍSTICA OU SINTOMA SEGUINDO REPOSIÇÃO - DE ENZIMA | Idade 24, N=225 Idade 5-11, Nef71 | [| — bideTerapa — | - DiadeTeraia — | í [Medição — | bao] Diaso] Diaiso f Diao ]Diaso] Diaiso| Teve algum contato como olho | 4 | 6 | 8 | 1 | so | 8& | [Teve alguma linguagem — — | 29 | 585 [| 7 | 16 (4 | e) ' Foram parcialmente treinados | 61 75 1 47 72 | toalete | | Foram totalmente treinados toale- | 4 pn ps pes | 20 | | te k + | Tiveram evacuação formada —— | 15 | 88 | 100 | 16 | 18 | & | Experimentaram hiperatividade =| 85 | 38 | 19 | o8 | 57 | 33 | | Desempenha bem com outras — | 12 | 38 | 6 | 36 | 43 | 7 ) Experimentaram agitação damão | 81 | 46 | 31 | 76 | 36 | 28 | [ Experimentaram outro OCD [| so | 73 | 3 [eo] s8 | 2 | Nos estudos 9, 10, e 11, as medições de sintomas de núcleo e não núcleo de autismo foram obtidas. Enquanto o diagnóstico de autismo foi feito rigorosamente como um resultado de uma estimativa comportamental dos sintomas de núcleo de autismo, outros sintomas de não núcleo levaram à significante morbidez nesta população. A ausência de treinamento de toa- lete e evacuação formada, por exemplo, cria uma adversidade para os pais, e frequentemente leva a uma ausência de integração social, também contri- buindo para os sintomas de núcleo de autismo. Este isolamento adicional, devido aos sintomas de não núcleo de autismo também impede a capacida- de da criança para aprender e integrar-se socialmente. Esta dinâmica está continuamente presente nesta população. Este efeito pode ser um condutor significante dos sintomas de núcleo de autismo. Isto demonstra que estes . sintomas de não núcleo podem também ser valiosos como indicadores de ' autismo. ' EXEMPLO 12: SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE ENZIMA USADO NO TRA-
TAMENTO DE AUTISMO Preparações de enzima digestiva encapsulada de acordo com esta invenção são empacotadas em bolsas contendo 900 mg/bolsa, e são administradas a um paciente em necessidade das mesmas borrifando-se o conteúdo de uma bolsa sobre o alimento imediatamente antes de servir, ad- ministradas três vezes ao dia. Determinação de se um paciente está em ne- cessidade de administração de tratamento com enzimas digestivas incluindo preparações de enzima digestiva encapsuladas, tais como aquelas desta invenção, pode ser feita usando qualquer teste ou indicador que seja útil f como um marcador de uma deficiência de enzima digestiva. Esta determina- ção é feita, por exemplo, usando níveis de FCT, sintomas comportamentais : (sintomas de núcleo ou não núcleo de autismo), ou detecção de uma muta- ção em um gene afetando a atividade e/ou expressão de enzimas digestivas, por exemplo, uma mutação de gene MET. Sintomas relevantes da condição ou doença do paciente são medidos antes e após um período de tratamento. A porcentagem de pacien- tes exibindo algum contato com o olho, alguma linguagem, treinamento de toalete parcial, treinamento de toalete total, evacuações, e capacidade para desempenhar bem com outras aumenta em 60 dias, ou antes de 60 dias, com um outro aumento em 150 dias. As mudanças observadas no tratamen- tocomas enzimas digestivas desta invenção ocorrem durante um curso de tempo menor, e/ou resulta em maior melhora em cada indivíduo em qualquer ponto do tempo dado e/ou melhoras em sintomas de núcleo e não núcleo em uma maior percentagem de indivíduos tratados. Além disso, um aumento corresponde no número de paciente exibindo um decréscimo em hiperativi- dade, agitaçãoda mão, ou outro OCD é observado em 60 dias, com um ou- tro aumento no número de pacientes exibindo um decréscimo naqueles comportamentos em 150 dias.
Outros sintomas de núcleo de autismo tais como aqueles medi- . dos em um teste de CARS são também observados e mostrados melhorar ' seguindo o tratamento.

Claims (20)

. 13 e REIVINDICAÇÕES
1. Preparação de enzima digestiva encapsulada, caracterizada E pelo fato de que compreende: (a) um núcleo contendo uma enzimas digestivas compreen- dendouma protease, uma amilase e uma lipase; e (b) um revestimento compreendendo um lipídeo emuisificável, em que o revestimento continuamente reveste o núcleo e o lipídeo emuisifi- cável emulsifica em exposição a um solvente, em que a enzima está presen- te na preparação em uma quantidade de cerca de 5% a 95% em peso na preparação de enzima.
2. Preparação de enzima de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que as enzimas digestivas estão presente em uma quantidade de cerca de 70% a 90% em peso da preparação de enzima.
3. Preparação de enzima de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que o revestimento permite a liberação controlada das enzimas digestivas no intestino delgado.
4. Preparação de enzima de acordo com a reivindicação 3, ca- racterizada pelo fato de que o revestimento permite a liberação controlada das enzimas digestivas no duodeno, jejuno e íleo.
5. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável está presente a cerca de 5% a cerca de 30% em peso da preparação de enzima.
6. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável compreende pelo menos um grupo hidrofílico e pelo menos um grupo hidro- fóbico
7. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o lipídeo é capaz de formar uma interface hidrofílica e hidrofóbica.
8. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável é selecionado do grupo consistindo em monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos
Á 23 E i graxos, ésteres de ácidos graxos, fosfolipídeos, sais dos mesmos, e combi- nações dos mesmos. = 9. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável é hidrogenado, saturado ou parcialmente saturado
10. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável é um lipídeo emulsificável de grau alimentício.
11. Preparação de enzima de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o lipídeo emulsificável de grau alimentício compreende de monoestearatos de sorbitano, triestearatos de sorbitano, estearoil lactilato de cálcio, ou estearoil lactilato de cálcio.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende partículas, em que cada partícula compreende uma preparação de enzima digestiva como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a
11.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende partículas, em que cada partícula compreende uma preparação de enzima digestiva como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; em que o revestimento continuadamente reveste o núcleo e os lipídeos emulsificantes emulsionam quando exposto a um solvente, e em que as enzimas digestivas estão presentes em uma quantidade de cerca de 70% a 90% em peso na preparação de enzima, ou em que pelo menos cer- cade75% das partículas são malha entre cerca de Nº 40 e Nº 80, ou cerca de 180 a 425 um de tamanho.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende partículas, em que cada partícula compreende uma preparação de enzima digestiva como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; em que o revestimento continuadamente reveste o núcleo e os lipídeos emulsificantes emulsionam quando exposto a um solvente, e em í 3/3 tr que as enzimas digestivas estão presentes em uma quantidade de cerca de 70% a 90% em peso na preparação de enzima, ou em que pelo menos cer- -. ca de 90% das partículas são malha entre cerca de Nº 40 e Nº 140, ou cerca de 105 a 425 um de tamanho.
15. Uso de uma preparação de enzima como definida em qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de uma sujeito possuindo deficiência enzimática.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fa- tode que o sujeito possui distúrbios de espectro de autismo (ASDs), trans- torno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD) ou transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD).
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fa- to de que os ditos distúrbios de espectro de autismo é autismo.
18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fa- to de que a determinação de se o sujeito possui uma deficiência enzimática é feita pela determinação do nível de presença ou ausência de um nível quimiotripsina fecal (FCT) do sujeito.
19. Uso de uma preparação de enzimas digestivas como defini- daem qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar distúrbios de espectro de autismo (ASDs), transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD) ou transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD) em um sujeito.
20. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, reve- lada ou ilustrada no pedido de patente.
1114 | | ? 4 Y rd ma, | EE: »
2. Y ” ] » Pa ; | ã a *. ) 4 " 4 ' bu FIG. 1 |
OS UR . " e :.. E ! i . ” ' Ê CE oo, O >>. t A K * E O | á E” lies NA " ! "SA É 2 FTUIA O ( A» à É, “a wW ' FIG. 2 | |
| |
Análise do tamanho de partícula | 100% Lote No. 1206-1406A 7 | ê 80% 7 d 3 60% VÁ 7 7 | & 40% é 7 7 7 uL 3 20% = 7 7 7 7 IPA A a nm 4325 — tHi140 80 *60 H40 420 (45um) (106 (180 (250 (425 (850 um) um) um) um) um) FIG. 3 :
| Ensaio de PEC: % de Atividade de Lipase 120% TosEEEcTEESTE 5 " ETA $ 110%] Dm. : : ã í | v 100% + — S ” | pi 8 90%) | o Es | | E E | Z so%i | << | = É 70%) | : & | ' Es Es E | 60% + | | É | É . so% 1 o : ; o O o Ou & E &Ê& do FE so Sã SS
O S e EE EA 100%
HAIA Fo% NM Er | | FMF e. NA HH NI An AoAQo do, - "MM o o RNA RNA
E E EEE ESSES EEE
JISELISISEES
VC FIG. 5 |
| 70% PEC
45% D 80% PEC |
40% O PEC Bruto (42 USP U/mg) ; 35%
2 30% |
= E 25% < 20% 15% 10% 5% 0% Nº40 Nº60 Nº80 —Nº100 Nº 140 Nº 200 i 7II4 Corporação de Balchem Fluxograma para Produtos Encapsulados Material Bruto- Material Bruto — Revestimento Ingrediente Ativo Aceito no it AE aao CoA e ensaio de T VO To Pancrelipase USP Es. para Atividade de Protease Liberação Liberação para uso para uso (QC) Pote de (Q0) Pulverização Encapsulação Pote de fusão MFG - Recipiente Amostra QC Resultado do teste de liberação de OA Embalagem pendente de quarentena para: Aparência, PSD, ensaio ÚSP para atividade de Protease, e ensaio Microbiológico Liberação para uso CoA BalChem (QA)
) | 8/14 Cromatogramas de Especificidade
300
275 —— Padrão as —— Placebo
225
200 —— Diluente
175 —— Fase Móvel B
150 2 125 Ê 100
75 so
TE—————éÉ A rt tt o -25 -5o o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Tempo (min.) FIG. 8
Plote de Linearidade para Ensaio de Concentrado de Enzima Pancreática 2400 2200 2000 — 1800 o 2 = 1600 E 1400 8 1200 a E 1000 S 800 “* 600 400 200 o
0.000 0.050 0.100 0.150 0.200 0.250 0.300 0.350 Concentração de Amostra (mg/mL) |
Níveis de Quimiotripsina Fecal em Crianças com Autismo [E a TE TES Co USED LATE AUT SAN oo cao ONE TE TM oberA CET RIOT] 9 EEE | l Sato aaa | PP | e | | |
TF | ã a í Po e 6 | A | : | ses E RA 4 ESSA DRA Ao E e 3 E ia L e - o 1 pisca esa o Ro ARA A Ea AA ANTE e o 1 2 3 4 5 6 7
Níveis de Quimiotripsina Fecal em Unidades/grama N=9
Níveis de Quimiotripsina Fecal em Crianças com Autismo Janes | = 22 qnd — ameno caes aaa ara & 8 CE RS NA
FE 13 fas O encanada 7 q Ea rE aaa a— Saens nd e aeee eee] 4 assess | aeee aaa aaa aaa aa) 1 pia o ao SS o 2 4 6 8 10 Níveis de Quimiotripsina Fecal em Unidades/grama N=26 | | |
Níveis de Quimiotripsina Fecal em Crianças com e sem Autismo
SEE 35 su lee RN aa 25 FHC ADA 20 IRL VIVE VWV | —— autismo VAZ o e semauismo 4
EAD
ETTA EL 1 4 7 10 13 16 19 22 25 Pacientes N=46 FIG. 12
Medições do Nível de Quimiotripsina em Cinco Grupos de Crianças de 6-8 Anos de Idade Níveis de Quimiotripsina Fecal o RR 2 50 O CU do Tese culatra tela ê so Teen A Aee É 29 IA AAA MA, VANIA TD
SS ACAENA AVADARVARNOAMEVAV NAN o a INS CADA Ea EIN, VA NA d ON TRA 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 Pacientes de Idade Pareada N=320 Legenda - Roxo — Normais (crianças sem qualquer condição conhecida) - Azul Marinho — Crianças com condição conhecida (Genética e outras) - Aqua — Criança Autista - Rosa — Criança ADHD | FIG. 13
Níveis de Quimiotripsina Fecal Médios em Valor de Referência (BL), e 30, 60, 90 e 120 dias Pós-Administração de Substituição de Enzima Pancreática o e a o o Nenhum Tratamento 8 NE VIOKASE
O ULTRASE o mm a o 5 10 15 20 Níveis de FCT |
: 1 fo RESUMO Patente de Invenção: "PREPARAÇÃO DE ENZIMA DIGESTIVA ENCAP- i SULADA E SEUS USOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A COMPREENDENDO",
A presente invenção refere-se às preparações de enzima diges- tiva revestida e sistemas de liberação de enzima e composições farmacêuti- cas compreendendo as preparações.
Esta invenção também refere-se aos métodos de preparação e uso dos sistemas, composições farmacêuticas e preparações para tratar pessoas tendo ADD, ADHD, autismo, fibrose cística e outros distúrbios neurológicos e comportamentais.
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