CN105663081B - 微囊化β-丙氨酸 - Google Patents

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Abstract

微囊化β‑丙氨酸，以β‑丙氨酸为芯材、以壁材和助剂的混合物为释放材料，所述的助剂包括脂肪酸基碳原子数为12‑22的饱和或不饱和脂肪酸甘油酯和磷脂；其中的脂肪酸甘油酯是单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯或二者按照任意比例的混合物本发明以微囊化技术克服了原料β‑丙氨酸在应用中所固有的缺陷，解决了其易吸潮、气味差、给药刺痛性等问题；并通过壁材助剂的选择和组合，平衡本发明微囊化β‑丙氨酸产品包埋与释放的关系，并有效优化产品的释放动力学，使产品的释放更加稳定，实现有效包埋及匀速缓释。基于此，本发明再一方面提供所述微囊化β‑丙氨酸在制备食品、药品、保健品、功能食品中的应用。

Description

微囊化β-丙氨酸
技术领域
本发明涉及缓释微囊化β-丙氨酸制剂及制备方法。
背景技术
β-丙氨酸和L-组氨酸及其甲基化类似物在人或动物体内形成二肽。由β-丙氨酸和组氨酸产生的二肽包括肌肽、鹅肌肽或鲸肌肽。肌肽是人体肌肉中含量最高的二肽。肌肉中β-丙氨酸的浓度低于L-组氨酸浓度，因此β-丙氨酸可能是肌肽合成的限速前体。现有研究表明，β-丙氨酸有提高肌肉中肌肽浓度从而提高肌肉耐力及工作能力、增强肌肉缓冲能力、减少酸中毒、增加肌肉力量、延缓疲劳的作用。但β-丙氨酸的摄入会产生感觉异常的副作用，包括灼热、麻刺或刺痛感。通常，摄入β-丙氨酸后数分钟至数小时内会产生麻刺、刺痛感觉。副作用的产生是由于β-丙氨酸血液浓度升高所引起，微囊化β-丙氨酸通过芯材的缓控释放降低β-丙氨酸进入血液的速度，减缓β-丙氨酸血液浓度升高，从而有效地减少或消除不良反应的发生，增加依从性。
制备缓控释微囊的方法有很多，制剂的释放速度由制备方法及缓释材料等诸多因素共同决定。缓控释微囊化常用的方法有流化包衣、湿法制粒、喷雾冷凝等。现有技术中也有诸多应用上述方法制备微囊化β-丙氨酸制剂的记载。同时，本领域技术人员对微囊化β-丙氨酸制备方法的优化探索也从未停止。在对微囊化β-丙氨酸的工艺优化中，向释放材料中加入合适的壁材助剂是提高包埋质量、优化微囊释放行为的重要手段。本申请的发明人在相关研究中也积极探索了助剂的选择和添加手段。然而，在对微囊化β-丙氨酸释放材料的优化过程中，加强包埋和促进释放始终呈现难以协调的矛盾性。如何使微囊化的β-丙氨酸具有较高的包埋效率、同时还保留令人满意的释放行为，是本申请发明人研究的重点。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种微囊化β-丙氨酸，所述的微囊化β-丙氨酸以β-丙氨酸为芯材、以壁材和助剂的混合物为释放材料，其中所述的助剂包括脂肪酸基碳原子数为12-22的饱和或不饱和脂肪酸甘油酯和磷脂；其中的脂肪酸甘油酯是单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯或二者按照任意比例的混合物。
本发明另一方面的目的在于提供上述微囊化β-丙氨酸的制备方法，所述方法包括释放材料制备的步骤:首先热融壁材，然后在热融温度下搅拌加入助剂并均匀混合。
本发明以微囊化技术克服了原料β-丙氨酸在应用中所固有的缺陷，解决了其易吸潮、气味差、给药刺痛性等问题；并通过壁材助剂的选择和组合，优化了其包埋和释放性能。基于此，本发明再一方面提供所述微囊化β-丙氨酸在制备食品、药品、保健品、功能食品中的应用。
本发明进一步提供一种补充β-丙氨酸但降低或不产生异常感觉的方法，所述方法是口服本发明的微囊化β-丙氨酸或含有本发明的微囊化β-丙氨酸的组合物，口服剂量以β-丙氨酸计，22.8-71.4mg/kg体重，1-2次/日。
具体实施方式
本发明提供一种微囊化β-丙氨酸，以β-丙氨酸为芯材、以壁材和助剂的混合物为释放材料。所述的助剂包括脂肪酸基碳原子数为12-22的饱和或不饱和脂肪酸甘油酯和磷脂；其中的脂肪酸甘油酯是单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯或二者按照任意比例的混合物。
本发明中所述及的脂肪酸甘油酯优选脂肪酸基碳原子数是16-18的脂肪酸甘油酯；更优选十六烷酸甘油酯、十六碳一烯酸甘油酯、十八烷酸甘油酯、十八碳一烯酸甘油酯、十八碳二烯酸甘油酯或十八碳三烯酸甘油酯；尤其优选单、双硬脂酸甘油酯，单、双月桂酸甘油酯，单、双油酸甘油酯。更为具体的实施方式中，所述的脂肪酸甘油酯用量为壁材质量的0.2-5％，优选0.4-3％，更优选0.5-1％。
所述的磷脂是从植物油中提取的磷脂，包括浓缩磷脂、粉末磷脂(脱油磷脂)以及经结构改性的上述磷脂。磷脂的加入，可能因为在连续的包衣层中形成水溶性孔道，从而能够增加芯材的溶出，提高释放速度。本发明中所述的磷脂用量为壁材质量的0.5-10％；优选1-6％，更优选2-5％。优选使用大豆磷脂或葵花磷脂。
更为优选的，所述的脂肪酸甘油酯与磷脂的质量比是1:50-10:1，优选1:15-3:1，更选1:5-1:2。
另一具体实施方式中，本发明中所述及的壁材选自氢化棕榈油、氢化大豆油、氢化葵花油、氢化花生油、氢化棉籽油、氢化玉米油、硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡或其任意比例的混合物。优选氢化棕榈油、氢化大豆油、氢化葵花油、氢化花生油、氢化棉籽油、氢化玉米油或其任意比例的混合物。更加优选的，是氢化棕榈油与其他油脂组成的混合物。最为优选的壁材是氢化棕榈油。其中所述及的任意比例应当理解为：所形成的混合物中，任何一种或几种壁材的含量可能为零。
优选的实施方式中，本发明所述的微囊化β-丙氨酸，以β-丙氨酸为芯材，以氢化棕榈油为壁材，壁材中至少添加脂肪酸甘油酯和磷脂作为助剂，所述脂肪酸甘油酯优选单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，所述的磷脂优选葵花磷脂或大豆磷脂；其中，氢化棕榈油与β-丙氨酸的质量比为1:1-19，优选1:1.5-4，更优选1:2-3；脂肪酸甘油酯用量为壁材氢化棕榈油质量的0.2-5％，优选0.4-2％，更优选0.5-1％；磷脂用量为壁材氢化棕榈油质量的0.5-10％；优选1-6％，更优选2-5％。
本发明所述的微囊化β-丙氨酸，还可以按照本领域的常规用量选择性添加下述组分中的一种或几种：
(1)水溶性成分，所述的水溶性成分可举例但不限于葡萄糖、乳糖、低聚麦芽糖、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、固体葡萄糖浆。
(2)表面活性剂，用以解决水不溶性脂肪或蜡质材料制成的产品通常漂浮于水面的问题，增加产品的水分散性。所述的表面活性剂可举例但不限于吐温60、吐温80或蔗糖脂肪酸酯。
(3)粘合剂，可举例但不限于聚维酮、甘油、丙二醇、聚甘油脂肪酸酯、可溶性大豆多糖、羧甲基纤维素钠。
(4)悬浮剂，可举例但不限于阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、黄原胶、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，结冷胶、卡拉胶。
(5)稀释剂，可举例但不限于淀粉、低聚麦芽糖、麦芽糊精、蔗糖。
(6)稳定剂，可举例但不限于乳酸钠、柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、微晶纤维素。
(7)助流剂，可举例但不限于二氧化硅、玉米淀粉、硅酸钙。
(8)抗氧化剂，可举例但不限于维生素E、维生素C及其衍生物。
本发明所述的微囊化β-丙氨酸，因释放材料中促包埋与促释放助剂的适当选择，使所获得的微囊化β-丙氨酸产品表面氨基酸含量小于10％；在pH6.8磷酸缓冲液中的释放度1h≤50％，18h完全释放。此处按照本领域通常理解，完全释放为测量值100±10％。
更为具体的描述，本发明所述的微囊化β-丙氨酸，其粒径100-1000μm；微囊化产品中β-丙氨酸质量百分含量50-95％；
本发明另一方面公开上述本发明的微囊化β-丙氨酸的制备方法，所述方法包括如下释放材料制备的步骤：首先热融壁材，然后在热融温度下搅拌加入助剂并均匀混合。此处所述的热融，按照本领域的通常理解，即通过加热使常温下呈固态的壁材成为熔融状态。所需的温度可以根据具体壁材的熔点来设定，本领域的技术人员应当可以毫无疑问地选择和实施。
优选的实施方式中，所述微囊化β-丙氨酸的制备方法包括如下释放材料制备的步骤：热融壁材，然后在热融温度下搅拌加入助剂并均匀混合，所得的混合物骤降温度至0-5℃，并在该温度条件下保持至少24小时后用作释放材料。其中所述的骤降温度，可以使用常规的温度控制办法，使混合物所处的环境温度保持在所需温度范围。具体实施方式中，将热融温度下所得的混合物至于0-5℃冷冻液中，放置24小时以上即可。
在芯材及释放材料制备完毕的基础上，本领域常用的微囊化包衣方法均可用于本发明中微囊化制剂的制备:
具体实施方式之一，是将作为芯材的β-丙氨酸分散在上述方法制备的热融的释放材料中，然后雾化、冷却。
具体实施方式之二，是将上述方法制备的释放材料热融，在流化床中对芯材β-丙氨酸进行包衣。更为具体地，可以采用顶喷或底喷工艺进行包衣，其中：
所述顶喷工艺为：进风温度45-73℃，风量20-50m3/h，使β-丙氨酸处于良好的流化状态，雾化压力0.1-0.3MPa，流速3-20ml/min，为了防止粘连，流速要逐步升高至合适水平。
所述底喷工艺为：进风温度45-73℃，风量20-50m3/h，调节导流管下端与分布板间距，使β-丙氨酸处于良好的流化状态，雾化压力0.1-0.3MPa，流速3-20ml/min，为了防止粘连，流速要逐步升高至合适水平。
具体实施方式之三，是将芯材β-丙氨酸与热融释放材料在高速搅拌器中混合至释放材料均匀涂于β-丙氨酸表面，然后冷却。进一步具体的工艺可描述为：释放材料与β-丙氨酸置于配有夹套保温系统的高速搅拌器中，升温至45-73℃，并以1000-2000RPM转速搅拌，熔化的释放材料随搅拌均匀的涂覆于β-丙氨酸表面，降低转速并降温，冷却固化。
本发明通过壁材和助剂的选择及比例调整，使微囊化β-丙氨酸产品的释放度和包埋率进行了协同优化。使所获得的产品同时在该两方面具有令人满意的表现。具体而言，脂肪酸甘油酯的加入可以促进本发明微囊化β-丙氨酸的促包埋效率；而磷脂的使用则促进本发明微囊化β-丙氨酸中芯材的释放；二者以本发明限定比例添加，则平衡本发明微囊化β-丙氨酸产品包埋与释放的关系，并有效优化产品的释放动力学，使产品的释放更加稳定，实现有效包埋及匀速缓释。
本发明的微囊化β-丙氨酸制剂可作为一种原料，进一步加工成片剂、胶囊形式的膳食补充剂，或制成固体饮料、能量棒或糖果形式的食品及功能食品。
下述非限制性实施例将进一步阐明本发明，但不应当理解为对本发明任意形式的限定，如无特殊说明，本申请中采用下述方法对产品进行测量和评价。
本发明中，采用表面氨基酸含量表示微囊化效率，表面氨基酸含量越高，微囊化效率越低，未包埋的芯材越多，同时释放的也越快。本发明所述的表面氨基酸含量的测定方法为：5g待测微囊产品加入到锥形瓶中，向其中加入50ml纯净水，转摇20s后过滤，重复洗涤一次，合并滤液，旋蒸脱除纯净水，剩余固体的干重与待测微囊产品的质量比即为表面活性成分的含量，以百分比表示。
本发明所述的释放度测定，参照USP〈711〉DISSOLUTIO，采用Apparatus 2，转速50rpm，按DELAYED-RELEASE DOSAGE FORMS方法B进行0.1N盐酸溶液及和pH6.8磷酸缓冲液中的释放度实验。
本发明所述的刺痛感评价方法为：受试者分别服用含一定量的β-丙氨酸的未缓释微囊化原料和缓释微囊化β-丙氨酸。记录产生异常感觉的时间、强度及持续时间。强度：0为无感觉，1-5为有感觉但可接受(强度逐渐增加)，6-10为不愿接受(程度逐渐增强)。
实施例1
(1)将氢化棕榈油600g加热熔融，β-丙氨酸600g置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度73℃，风量20m3/h，雾化压力0.1MPa，流速3ml/min，获得缓释微囊化的β-丙氨酸产品B，其β-丙氨酸含量为50.0％，参数评价如表1。
(2)将氢化棕榈油933g加热熔融，β-丙氨酸1400g置于流化床中采用底喷工艺进行包衣。流化床进风温度70℃，风量15m3/h，雾化压力0.2MPa，流速10ml/min，获得缓释微囊化的β-丙氨酸产品C，其β-丙氨酸含量为60.2％，参数评价如表1。
(3)将氢化棕榈油200g加热熔融，β-丙氨酸3800g置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度66℃，风量17m3/h，雾化压力0.2MPa，流速12ml/min，获得缓释微囊化的β-丙氨酸产品D，其β-丙氨酸含量为95.0％参数评价如表1。
表1.缓释微囊化前后β-丙氨酸粒径变化为：
表1中，产品A为未微囊化的β-丙氨酸，产品B、C和D为微囊化的β-丙氨酸产品。
根据刺痛感评价方法，对表1中的β-丙氨酸产品A和D进行口服后的刺痛感评价，服用计量为以β-丙氨酸计22.8mg/Kg体重。
表2.未缓释微囊化β-丙氨酸服用评价
表3.缓释微囊化β-丙氨酸产品D服用评价
实施例2：微囊化β-丙氨酸产品E的制备及表征
将205g氢化棕榈油加热熔融，820gβ-丙氨酸置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度55℃，风量35m3/h，雾化压力0.3MPa，流速20ml/min，操作100min，获得缓释β-丙氨酸微囊粉E，其β-丙氨酸含量80.1％，其表面氨基酸含量为9.2％。根据释放度测定方法，测定在0.1N盐酸溶液及pH6.8磷酸缓冲液中的释放度，结果如表4所示。
表4.缓释微囊化β-丙氨酸50％释放度
时间 0.1N盐酸溶液 pH6.8磷酸缓冲液
1h 2.7％ 15.0％
2h 2.7％ 23.8％
3h 4.0％ 25.5％
4h 5.3％ 30.4％
5h 6.7％ 33.9％
6h 6.7％ 38.6％
结果显示：β-丙氨酸易溶于水，在0.1N盐酸溶液或pH6.8磷酸缓冲液中很快完全释放。β-丙氨酸经微囊化处理后，释放速度明显减缓：在模拟胃液的0.1N盐酸溶液中释放度很小，而在模拟肠液的pH6.8磷酸缓冲液释放速度加快，通过对释放速率的调节可获得引起不同强度异常感觉强度的产品。
实施例3：微囊化β-丙氨酸产品F的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将700g氢化棕榈油加热熔融，1400gβ-丙氨酸置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度45℃，风量50m3/h，雾化压力0.2MPa，流速12ml/min，操作时间120min，获得β-丙氨酸微囊粉F，其β-丙氨酸含量66.6％，其表面氨基酸含量为9.0％，其6h释放度为38.2％，18h释放度为47.5％，刺痛感评价强度为2分。
实施例4：微囊化β-丙氨酸产品G的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将600g氢化棕榈油和12g大豆磷脂加热熔融，1400gβ-丙氨酸置于流化床中采用底喷工艺进行包衣。流化床进风温度45℃，风量50m3/h，雾化压力0.3MPa，流速20ml/min，操作时间120min，获得β-丙氨酸微囊粉G，其β-丙氨酸含量70.5％，其表面氨基酸含量为12.4％，其6h释放度为88.7％，18h释放度为95.5％，刺痛感评价强度为3分。
实施例5：微囊化β-丙氨酸产品H的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将700g氢化棕榈油、21g葵花磷脂和10.5g单月桂酸甘油酯加热熔融，骤然冷却至3℃，保持24h后备用，再将1400gβ-丙氨酸分散于热熔的释放材料中，然后雾化、冷却、筛分，获得β-丙氨酸微囊粉H，其β-丙氨酸含量65.9％，其表面氨基酸含量为5.0％，其6h释放度为71.4％，18h释放度为99.6％，刺痛感评价强度为1分。
实施例6：微囊化β-丙氨酸产品I的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将480g氢化棕榈油、24g葵花磷脂和4.8g单油酸甘油酯加热熔融，骤然冷却至0℃，保持24h后备用，再将1400gβ-丙氨酸置于流化床中采用底喷工艺进行包衣。流化床进风温度51℃，风量47m3/h，雾化压力0.2MPa，流速19ml/min，操作时间120min，获得β-丙氨酸微囊粉I，其β-丙氨酸含量73.3％，其表面氨基酸含量为4.7％，其6h释放度为73.7％，18h释放度为98.4％，刺痛感评价强度为1分。
实施例7：微囊化β-丙氨酸产品J的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将600g氢化棕榈油、6g粉末葵花磷脂和18g单月桂酸甘油酯加热熔融，骤然冷却至0℃，保持24h后备用，再将1246gβ-丙氨酸置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度57℃，风量45m3/h，雾化压力0.2MPa，流速15ml/min，操作时间150min，获得β-丙氨酸微囊粉J，其β-丙氨酸含量67.5％，其表面氨基酸含量为4.5％，其6h释放度为71.7％，18h释放度为97.0％，刺痛感评价强度为1分。
实施例8：微囊化β-丙氨酸产品K的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将500g氢化棕榈油、100g氢化棉籽油、36g大豆磷脂、2.4g双月桂酸甘油酯加热熔融，1400gβ-丙氨酸置于流化床中采用底喷工艺进行包衣。流化床进风温度62℃，风量45m3/h，雾化压力0.1MPa，流速10ml/min，操作时间150min，获得β-丙氨酸微囊粉K，其β-丙氨酸含量70.3％，其表面氨基酸含量为5.4％，其6h释放度为71.1％，18h释放度为96.5％，刺痛感评价强度为1分。
实施例9：微囊化β-丙氨酸产品L的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将400g氢化棕榈油、200g氢化葵花油、3g粉末葵花磷脂、30g单棕榈酸甘油酯加热熔融，1470gβ-丙氨酸置于流化床中采用顶喷工艺进行包衣。流化床进风温度62℃，风量45m3/h，雾化压力0.1MPa，流速10ml/min，操作时间150min，获得β-丙氨酸微囊粉L，其β-丙氨酸含量70.9％，其表面氨基酸含量为5.4％，其6h释放度为70.1％，18h释放度为95.9％，刺痛感评价强度为1.5分。
实施例10：微囊化β-丙氨酸产品M的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将450g氢化棕榈油、150g氢化大豆油、3g双油酸甘油酯、1400gβ-丙氨酸混合，然后升温至45℃，并以2000RPM转速搅拌，熔化的释放材料随搅拌，均匀的涂覆在β-丙氨酸表面，操作时间为60min，获得β-丙氨酸微囊粉M，其β-丙氨酸含量70.8％，其表面氨基酸含量为2.8％，其6h释放度为18.7％，18h释放度为23.9％，刺痛感评价强度为0分。
实施例11：微囊化β-丙氨酸产品N的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将390g氢化棕榈油、210g氢化棉籽油、60g浓缩磷脂、1.2g单棕榈酸甘油酯、1540gβ-丙氨酸混合，然后升温至73℃，并以1000RPM转速搅拌，熔化的释放材料随搅拌，均匀的涂覆在β-丙氨酸表面，操作时间为50min，获得获得β-丙氨酸微囊粉N，其β-丙氨酸含量71.7％，其表面氨基酸含量为5.5％，其6h释放度为65.6％，18h释放度为91.7％，刺痛感评价强度为1.5分。
实施例12：微囊化β-丙氨酸产品P的制备及表征
微囊化β-丙氨酸制备方法：将600g氢化花生油、0.6葵花磷脂和60g双月桂酸甘油酯加热熔融，1540gβ-丙氨酸置于流化床中采用底喷工艺进行包衣。进风73℃，风量20m3/h，雾化压力0.1MPa，流速3ml/min，操作时间150min，获得获得β-丙氨酸微囊粉P，其β-丙氨酸含量70.6％，其表面氨基酸含量为19.7％，其4h释放度为100％，刺痛感评价强度为6分。
上述实施例2-12所制备的微囊化β-丙氨酸产品18小时内产品释放数据如表5所示，从表5的数据可以看出，
表5
表5中刺痛评价实验，受试者的服用剂量为45.7mg/kg体重。
从表5的释放度数据可见，脂肪酸甘油酯的加入可以促进本发明微囊化β-丙氨酸的促包埋效率；而磷脂的使用则促进本发明微囊化β-丙氨酸中芯材的释放；二者以本发明限定比例添加，则平衡本发明微囊化β-丙氨酸产品包埋与释放的关系，并有效优化产品的释放动力学，使产品的释放更加稳定，实现有效包埋及匀速缓释。

Claims (5)

1.微囊化β-丙氨酸，以β-丙氨酸为芯材、以壁材和助剂的混合物为释放材料，其特征在于，所述的助剂是脂肪酸甘油酯和磷脂；其中，
所述的脂肪酸甘油酯选自十六烷酸甘油酯、十六碳一烯酸甘油酯、十八烷酸甘油酯、十八碳一烯酸甘油酯、十八碳二烯酸甘油酯和十八碳三烯酸甘油酯；
所述的壁材选自氢化棕榈油、氢化大豆油、氢化葵花油、氢化花生油、氢化棉籽油、氢化玉米油或其任意比例的混合物；
所述的脂肪酸甘油酯用量为壁材质量的0.2-5％；
所述的磷脂用量为壁材质量的0.5-10％；
所述的脂肪酸甘油酯与磷脂的质量比是1:50-10:1。
2.权利要求1所述的微囊化β-丙氨酸，其特征在于，所述的壁材是氢化棕榈油。
3.权利要求1所述的微囊化β-丙氨酸，其特征在于，所述的壁材与β-丙氨酸的质量比为1:1-19。
4.权利要求1所述的微囊化β-丙氨酸，其特征在于，其表面氨基酸含量小于10％；在pH6.8磷酸缓冲液中的释放度1h≤50％，18小时完全释放。
5.权利要求1所述的微囊化β-丙氨酸的制备方法，包括制备释放材料的步骤：热融壁材，在热融温度下搅拌加入助剂并均匀混合，所得的混合物骤降温度至0-5℃，混合物在0-5℃条件下放置至少24小时后用作释放材料。
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