Relatório Descritivo de Patente de Invenção
Processo para Produção de uma Composição, Processo para a Preparação de um Medicamento, Composição obtida pelo referido Processo, Uso de uma composição, e, Dispersão
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Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos relacionados a composições farmacêuticas. Em particular, se refere a composições farmaceuticamente ativas e a precursores para as mesmas que se enquadram no grupo dos analgésicos incluindo o paracetamol e agentes anti-inflamatórios não-esteroidais.
Antecedentes da Invenção
Anti-inflamatórios não-esteroidais, geralmente abreviado para AINEs, são drogas com efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Como analgésicos, os AINEs são incomuns embora eles sejam não-narcóticos. Os AINEs são por vezes também denominados como agentes / analgésicos anti- inflamatórios não-esteroidais (AAINEs) ou medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (MAINEs). Os membros mais proeminentes deste grupo de drogas são a aspirina e o ibuprofeno. O paracetamol (acetaminofeno) tem atividade anti-inflamatória negligenciável e, estritamente falando, não é um ΑΙΝΕ.
O mecanismo exato de ação do paracetamol é incerto, mas parece que este atua sobre o sistema nervoso central. A aspirina e outros AINEs inibem a ciclooxigenase, levando a uma diminuição na produção prostaglandina, o que também reduz a dor e inflamação (em contraste com paracetamol e opióides). Os AINEs podem ser globalmente classificadas com base em sua estrutura química. Os AINEs dentro de um grupo tendem a ter características e tolerabilidade semelhantes. Há uma pequena diferença na eficácia clínica entre os AINEs quando utilizados em doses equivalentes. Pelo contrário, as diferenças entre os compostos tendem a ser com relação aos regimes de doses (relacionado com a meia-vida de eliminação dos compostos), via de administração, e o perfil de tolerabilidade.
Os salicilatos incluem: aspirina, amoxiprin, benorilato, salicilato de magnésio colina, diflunisal, faislamine, salicilato de metil, salicilato de magnésio e salicilsalicilato (salsalato). Os ácidos arilalcanóicos incluem: diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco e tolmetina. Os ácidos 2-arilpropiônicos (profenos) incluem: ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofenico e suprofeno. Os ácidos N-arilantranilicos (ácidos fenâmicos) incluem: ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico. Derivados de pirazolidina incluem: fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona e sulfinprazona. Os oxicams incluem: piroxicam, lornoxicam, meloxicam e tenoxicam. Os inibidores COX-2 incluem: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib. As sulfonanilidas incluei a nimesulida e outros AINEs incluem: Iicofelona e ácidos graxos omega-3.
O paracetamol e muitos AINEs apresentam baixa solubilidade em água e são praticamente insolúveis em água. Isto impede alguns aspectos da sua utilização por administração oral, incluindo a rapidez para o início da ação.
O documento WO 2004/011537 descreve a formação de esferas porosas, sólidas compreendendo uma grade de célula aberta tridimensional de um material polimérico hidrossolúvel. Estas são tipicamente materiais "padronizados" formados pela remoção de fases, tanto aquosas como uma fase não dispersa em meio aquoso de uma emulsão de alta fase interna (HIPE), que possui um polímero dissolvido na fase aquosa. As esferas são formadas pelo gotejamento da emulsão HIPE em um fluido de baixa temperatura como o nitrogênio líquido, seguindo-se pela liofilização das partículas formadas para remover o volume da fase aquosa e fase dispersa. Isto deixa o polímero na forma de uma estrutura "de esqueleto" esferas dissolvem-se rapidamente em água e têm a propriedade notável de que um componente insolúvel em água disperso na fase dispersa da emulsão antes do congelamento e secagem pode também ser disperso em água na solução da estrutura de esqueleto do polímero das esferas.
O documento WO 2005/011636 apresenta um processo de secagem por pulverização com baseado em não emulsão para formação de "dispersões amorfas sólidas" de fármacos nos polímeros. Neste método um polímero e um fármaco de baixa solubilidade são dissolvidos num solvente e secos por pulverização para formar dispersões nas quais o fármaco está principalmente presente numa forma amorfa ao invés de numa forma cristalina.
Os pedidos co-pendentes não publicados (GB 0501835 de 28 de janeiro de 2005 e GB 0613925 depositado em 13 de julho de 2006) descrevem como podem ser preparados materiais que irão formar uma nanodispersão em água, de preferência por um processo de secagem por pulverização. Na primeira dessas aplicações os materiais insolúveis em água são dissolvidos na fase de solvente de uma emulsão. Na segunda, os materiais insolúveis e água são dissolvidos num sistema solvente misto e coexistem na mesma fase como um agente de estruturação hidrossolúvel. Em ambos os casos, o líquido é seco acima da temperatura ambiente (acima de 20°C) como por secagem por pulverização, produzindo partículas do agente de estruturação, como um carreador, com os materiais insolúveis em água ali dispersos. Quando essas partícula são colocadas em água elas dissolvem-se formando uma nanodispersão do material insolúvel em água com partículas tipicamente, abaixo de 300 nm. Esta escala é semelhante àquela das partículas de vírus, e o material insolúvel em água comporta-se como se estivesse em solução.
O documento WO 2007/53197 (Elan Pharma International Ltd) descreve formas de nanopartículas de acetaminofeno. Partículas de tamanho inferior a 2000 nm são descritas. As composições de nanopartículas de acetaminofeno, ou um sal ou derivado do mesmo, podem ser feitas utilizando, por exemplo, trituração, homogeneização, precipitação, congelamento, ou técnicas padrão de emulsão. No presente pedido o termo "temperatura ambiente" significa 20°C e todas as percentagens são percentagens por peso, a menos se indicado de outro modo.
Sumário da Invenção
Determinou-se que, tanto o método com base em emulsão como o método de fase única podem ser usados para a produção de uma forma de nanodispersão hidrossolúvel de paracetamol ou um ΑΙΝΕ.
Portanto, a presente invenção proporciona um processo para a produção
de uma composição compreendendo um paracetamol ou AINE insolúvel em água, compreendendo as etapas de:
a) obter uma mistura compreendendo:
i) um paracetamol ou AINE insolúvel em água,
ii) um carreador hidrossolúvel, e
iii) um solvente para cada um dos paracetamol ou AINE e para o
carreador; e
b) secar por pulverização a mistura para remover o solvente ou cada um dos solventes e obter uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do paracetamol ou AINE no carreador.
O método preferido de dimensionamento de partícula para os produtos
dispersos da presente invenção emprega um instrumento de difusão dinâmica da luz (Nano S, fabricado por Malvern Instruments, UK). De modo específico, o Malvern Instruments Nano S utiliza um laser de hélio-neon de 4 mW (633 nm) vermelho, para iluminar uma cubeta de UV de qualidade óptica padrão
contendo uma suspensão do material. O tamanho das partículas citados neste pedido são aqueles obtidos com o aparelho utilizando o protocolo padrão. Tamanhos de partícula em produtos sólidos são os tamanhos de partícula deduzidos da medição do tamanho de partícula obtido pela solução do sólido em água e medição do tamanho de partícula.
De preferência, o diâmetro de pico do agente ativo insolúvel em água
fica abaixo de 1500 nm. Preferencialmente, o diâmetro de pico do agente ativo insolúvel em água fica abaixo de 1000 nm, prioritariamente abaixo de 800 nm. Numa configuração particularmente preferencial da invenção o diâmetro médio do agente ativo insolúvel em água fica na faixa de 200 a 800 nm, mais preferivelmente 400 a 600 nm.
Composições vantajosas obtidas pelo processo da presente invenção compreendem um agente ativo (paracetamol ou ΑΙΝΕ) insolúvel em água e um carreador hidrossolúvel compreendendo partículas de tamanho médio de partícula de aproximadamente 500 nm dispersas no carreador.
Acredita-se que, a redução do tamanho de partícula na eventual nanodispersão tenha vantagens significativas na melhora da disponibilidade de outro material insolúvel em água. Acredita-se ser este fato particularmente vantajoso, onde se tem em mente uma melhor biodisponibilidade, ou em aplicações similares onde altas concentrações locais do material devem ser evitadas. Além disso, acredita-se que, nanodispersões com um tamanho de partícula pequeno são mais estáveis do que aquelas com um tamanho de partícula maior.
No contexto da presente invenção, "insolúvel em água" conforme aplicado ao paracetamol ou ΑΙΝΕ, significa que sua solubilidade em água é menos do que 25 g/L. "Paracetamol ou AINE insolúvel em água" também pode significar que a solubilidade é menor do que 20 ou menor do que 15 g/L. De preferência, o paracetamol ou AINE insolúvel em água possui solubilidade em água a temperatura ambiente (20°C) menor do que 5 g/L, preferivelmente menor do que 1 g/L, preferencialmente menor que 150 mg/L, prioritariamente menor que 100 mg/L. Este nível de solubilidade permite a interpretação pretendida do que significa insolúvel em água no presente relatório.
O paracetamol é muito pouco solúvel em água fria (Monografia Index Merck). AINEs insolúveis em água preferenciais incluem sais, ácidos e bases insolúveis de cetoprofeno, naproxeno, diclofenaco e ketoralac e seus derivados insolúveis em água. Materiais carreadores preferenciais são selecionados do grupo consistindo de materiais orgânicos e inorgânicos hidrossolúveis, tensoativos polímeros e misturas dos mesmos.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para preparação de uma composição de paracetamol ou AINE compreendendo um paracetamol ou AINE insolúvel em água e um carreador hidrossolúvel, compreendendo as etapas de:
a) formação de uma emulsão compreendendo:
i) uma solução do paracetamol ou AINE em um solvente imiscível em água para o mesmo, e
ii) uma solução aquosa do carreador e
b) secagem da emulsão a fim de remover a água e o solvente imiscível em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do paracetamol ou AINE no carreador.
Por motivo de conveniência, esta classe de método é aqui referida como
método de "emulsão".
Um aspecto adicional da presente invenção propicia um processo para preparação de uma composição de paracetamol ou AINE compreendendo um paracetamol ou AINE insolúvel em água e um carreador hidrossolúvel compreendendo as etapas de:
a) proporcionar uma mistura de fase única compreendendo:
i) pelo menos um solvente não aquoso,
ii) opcionalmente, água,
iii) um material carreador hidrossolúvel solúvel na mistura de (i) e (ii), e
iv) paracetamol ou AINE insolúvel em água que seja solúvel na mistura de (i) e (ii), e
b) secagem da solução para remover a água e os solventes miscíveis em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente isenta de
solvente do paracetamol ou AINE no carreador. Por motivo de conveniência, esta classe de método é aqui referida como método de "fase única".
No contexto da presente invenção substancialmente isento de solvente significa dentro de limites aceitos pelas corporações regulamentares farmacêuticas internacionais (por exemplo, FDA, EMEA) para níveis residuais de solvente num produto farmacêutico e/ou que o teor solvente livre do produto seja inferior a 15% por peso, preferivelmente abaixo de 10% por peso mais preferivelmente abaixo de 5% por peso e mais preferivelmente abaixo de 2% por peso.
No contexto da presente invenção é essencial que, tanto o carreador como o paracetamol ou AINE sejam essencialmente, completamente dissolvidos em seus respectivos solventes antes da etapa de secagem. Não se encontra no âmbito do presente relatório o ensino da secagem de suspensões aquosas. Para evitar qualquer dúvida, fica, por conseguinte estipulado que, o teor de sólidos da emulsão ou da mistura acima de 90% por peso, preferivelmente acima de 95% e mais preferivelmente, acima de 98% dos materiais solúveis presentes esteja em solução antes da etapa de secagem.
Em relação aos métodos supra mencionados, o agente ativo e o carreador preferencial, são como descritos anteriormente e como elaborados em mais detalhes a seguir. De modo similar, as características físicas preferenciais do material são como descritas anteriormente.
O método de "fase única" onde, tanto o paracetamol ou AINE e o carreador são dissolvidos em uma fase compreendendo pelo menos um outro solvente não aquoso (e opcionalmente, água) é o preferencial. Acredita-se que este seja mais eficaz na obtenção de um tamanho de partícula menor para o paracetamol ou AINE nanodisperso. De preferência, a etapa de secagem remove simultaneamente, tanto a água como outros solventes, e preferencialmente, a secagem é realizada por meio de secagem por pulverização acima da temperatura ambiente. Os produtos obteníveis pelos aspectos do processo da presente invenção são adequados para emprego na preparação de medicamentos para o tratamento da dor.
Descrição Detalhada da Invenção
Vários aspectos e configurações preferenciais da presente invenção estão descritas em mais detalhes a seguir.
Paracetamol ou AINEs
Como citado acima, o paracetamol ou AINEs insolúveis em água preferenciais incluem sais, ácidos e bases insolúveis de cetoprofeno, naproxeno, diclofenaco e ketoralac, seus derivados insolúveis em água e suas misturas. Em uma configuração da presente invenção, o AINE não é a aspirina ou ibuprofeno.
O paracetamol ou AINEs insolúveis em água podem estar presentes como o único ingrediente farmaceuticamente ativo em composições de acordo com a presente invenção ou estar junto com outras drogas para fornecer a denominada "combinação terapêutica".
Como um exemplo ilustrativo, seria benéfico fornecer uma combinação de paracetamol ou um ΑΙΝΕ, como diclofenaco, ibuprofeno ou naproxeno com mais um agente ativo terapeuticamente, como o triptano, como o sumatriptano, para tratar a enxaqueca e dores de cabeça, tais como a cefaléia em salvas. Em uma configuração, a presente invenção não inclui a combinação de um AINE ou paracetamol e um triptana tal como o sumatriptano. Como um segundo exemplo ilustrativo, seria benéfico para proporcionar um tratamento para a DRGE (Doença do Refluxo Gastroesofágico) que compreende uma combinação de paracetamol ou um ΑΙΝΕ, como diclofenaco, ibuprofeno ou naproxeno com mais um agente ativo terapeuticamente conhecido para ser útil no tratamento da DRGE, tais como um inibidor da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol ou esomeprazol) ou um antagonista H2 (por exemplo, ranitidina ou famotidina).
Forma do produto dispersível em água A presente invenção propicia um método para obtenção de uma forma dispersável em água de um material, de outro modo, insolúvel em água. Este é preparado pela formação de uma emulsão ou solução intermediária não completamente aquosa, em que, tanto o carreador hidrossolúvel e o paracetamol ou AINE insolúvel em água são dissolvidos. Com a remoção dos solvente o paracetamol ou AINE insolúvel é deixado disperso através do material carreador hidrossolúvel. Materiais carreadores adequados são descritos em mais detalhes a seguir.
A estrutura do material obtido após a etapa de secagem não é bem entendida. Acredita-se que, os materiais secos resultantes não são encapsulados, porque os corpos macroscópicos separados dos materiais insolúveis em água, não estão presentes no produto seco. Nem os materiais secos, tão pouco as "emulsões secas" ou nenhum dos solventes voláteis que compreendem a fase "oleosa" da emulsão permanecem após a etapa de secagem. Com adição de água ao produto seco a emulsão não é reformulada, como seria o caso com uma "emulsão seca". Acredita-se ainda que, as composições não são denominadas soluções sólidas, porque com a presente invenção os coeficientes dos componentes presentes podem variar sem perda dos benefícios. Também, a partir de estudos com raios-X e DSC, acredita-se que as composições da invenção não são soluções sólidas, mas compreendem escala nanométrica, em misturas de fases separadas. Alem disso, a partir de testes de difração de pó por raio-X, acredita-se que, o material nanoparticulado de paracetamol ou AINE produzido esteja na forma cristalina e não na forma amorfa, e acredita-se ser predominantemente ou inteiramente a mesma forma cristalina do material de partida.
De preferência, as composições produzidas após a etapa de secagem compreenderão o agente ativo e o carreador numa proporção por peso de 1:500 a 1:1 (como ativo:carreador), e preferencialmente 1:100 a 1:1. Níveis típicos em torno de 10 a 50% por peso de paracetamol ou AINE insolúvel em água e de 90 a 50% por peso de carreador podem ser obtidos por secagem por pulverização. Pelo método da presente invenção o tamanho de partícula dos agentes ativos podem ser reduzidos abaixo de 1000 nm e ainda serem reduzidos para em torno de 100 nm. Tamanhos de partícula preferidos estão na faixa de 400 a 800 nm.
Método de Preparação de "Emulsão"
Num método preferencial de acordo com a presente invenção o solvente para o paracetamol ou AINE insolúvel em água não é miscível com água. Misturando-se com água ele pode, portanto, formar uma emulsão.
De preferência, a fase não aquosa compreende de cerca de 10% a cerca de 95% v/v da emulsão, preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 68% v/v.
As emulsões são tipicamente preparadas sob condições que são do conhecimento dos versados na técnica, por exemplo, mediante uso de uma barra de agitação magnética, um homogeneizador, ou um agitador mecânico giratório. As emulsões não precisam ser particularmente estáveis, contanto que elas não passem por uma fase extensa de separação antes da secagem.
A homogeneização usando um dispositivo de misturação de alto cisalhamento é um modo particularmente preferido de fazer uma emulsão em que a fase aquosa é a fase contínua. Acredita-se que, isto evita a emulsão grosseira e reduz o tamanho da gotícula da fase dispersa da emulsão, resultando em uma dispersão aperfeiçoada do material de "carga útil" no produto seco.
Num método preferido de acordo com a invenção uma emulsão contínua em água é preparada com um tamanho de gotícula na fase dispersa médio (usando a intensidade de pico Malvern) entre 500 nm e 5000 nm. Descobriu-se que, um homogeneizador de laboratório tipo Ultra-Turrux T25 (ou equivalente) oferece uma emulsão adequada quando operado por mais de um minuto acima de 10.000 rpm.
Há uma relação direta entre o tamanho da gotícula da emulsão e o tamanho das partículas do material de carga útil que pode ser detectada após dispersão dos materiais da invenção em uma solução aquosa. Determinou-se que, um aumento na velocidade da homogeneização pra emulsões precursoras pode diminuir o tamanho final da partícula após nova dissolução.
Acredita-se que, o tamanho de partícula novamente dissolvido possa ficar reduzido quase pela metade, quando a velocidade de homogeneização aumenta de 13.500 rpm para 21.500 rpm. O tempo de homogeneização é tido ainda por desempenhar um papel no controle do tamanho de partícula redissolvido. O tamanho de partícula diminuiu novamente com o aumento no tempo de homogeneização, e, ao mesmo tempo, a distribuição do tamanho de partícula torna-se mais ampla.
A sonicação também é um modo particularmente preferencial de se reduzir o tamanho da gotícula para sistemas de emulsão. Descobriu-se que, um Hert Systems Sonicatos XL operado a nível 10 por dois minutos é adequado.
Acredita-se que, proporções dos componentes que diminuem a concentração relativa do paracetamol ou AINE para os solventes e/ou carreador oferecem um tamanho menor de partícula.
Método de Preparação de "Fase Única"
Num método alternativo de acordo com a presente invenção, tanto o carreador como o paracetamol ou AINE são solúveis num solvente não aquoso ou numa mistura deste solvente com água. Tanto aqui como em qualquer outra parte do relatório descritivo o solvente não-aquoso pode ser uma mistura de solventes não-aquosos.
Neste caso, a matéria-prima da etapa de secagem compreende um material de fase única em que, tanto o carreador hidrossolúvel como o paracetamol ou AINE insolúvel em água são dissolvidos. Também é possível que esta matéria-prima possa ser uma emulsão, desde que ambos o carreador e o agente ativo sejam dissolvidos na mesma fase.
Acredita-se que o método "fase única" geralmente dá uma melhor nano- dispersão, com um tamanho menor de partículas do que o método de emulsão. Acredita-se que, proporções dos componentes que diminuem a concentração relativa do paracetamol ou AINE para os solventes e/ou carreador oferecem um tamanho menor de partícula.
Secagem
A secagem por pulverização é do conhecimento dos versados na arte. No caso da presente invenção deve-se tomar algum cuidado, devido à presença de um solvente não aquoso volátil na emulsão que está sendo seca. De modo a reduzir-se o risco de explosão quando um solvente inflamável é usado, pode-se empregar um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, como o meio de secagem, no denominado sistema de secagem por pulverização fechado. O solvente pode ser recuperado e reutilizado.
Descobriu-se que o aparelho de secagem por pulverização de laboratório Buchi B-290 é adequado.
É preferível que a temperatura de secagem fique em 100°C ou acima desta, preferivelmente acima de 120°C, e mais preferivelmente acima de 140°C. Verificou-se que, temperaturas de secagem elevadas conferem partículas menores no material nanodisperso redissolvido.
Material Carreador
O material carreador é hidrossolúvel, o que inclui a formação de fases aquosas estruturadas, bem como solução iônica verdadeira de espécies moleculares monodispersas. O carreador de preferência, compreende um material inorgânico, um tensoativo, um polímero ou pode ser uma mistura de dois ou mais destes.
Considera-se que outros materiais não poliméricos, orgânico, hidrossolúveis tais como açúcares, possam ser usados como o carreador. Contudo, dá-se preferência para os carreadors, de modo específico, aqui mencionados.
Materiais carreadores adequados (referidos aqui como "materiais carreadores hidrossolúveis") incluem polímeros hidrossolúveis preferidos, tensoativos hidrossolúveis preferidos e materiais inorgânicos hidrossolúveis preferidos. Carreadors Poliméricos Preferidos
Exemplos de carreadors poliméricos hidrossolúveis adequados incluem:
(a) polímeros naturais por exemplo, gomas de ocorrência natural tais como goma guar, alginato, goma de alfarroba ou um polissacarídeo
como dextrana,
(b) derivados de celulose por exemplo, goma xantana, xiloglucano, acetato de celulose, metilcelulose, metil etil celulose, hidróxi- etilcelulose, hidróxi-etilmetil-celulose, hidróxi-propilcelulose, hidróxi- propil metilcelulose, hidróxi-propil butil celulose, etil-hidróxi-
etilcelulose, carbóxi-metilcelulose e seus sais (por exemplo, o sal de
sódio -SCMC) ou carbóxi-metil-hidroxi-etilcelulose e seus sais (por exemplo, o sal de sódio),
(c) homopolímeros de ou copolímeros preparados de dois ou mais monômeros selecionados dentre: álcool vinílico, ácido acrílico, ácido
metacrílico, acrilamida, metacrilamida, sulfonatos de metilpropano
acrilamida, acrilatos de aminoalquila, metacrilatos de aminoalquila, acrilato de hidroxietila, acrilato de hidroxietil metila, vinil pirrolidona, vinil imidazol, vinil amina, vinilpiridina, etilenoglicol e outros alquileno glicóis, óxido de etileno e outros óxidos de alquileno, etilenoimina, sulfonatos de estireno, acrilatos de etilenoglicol e metacrilato de
etilenoglicol.
(d) ciclodextrinas, por exemplo, β-ciclodextrina, e
(e) misturas dos mesmos.
Quando o material polimérico for um copolímero, ele pode ser um copolímero estatístico (até aqui conhecido como um copolímero aleatório), um copolímero de bloco, um copolímero de enxerto ou um copolímero hiper- ramificado. Co-monômeros diferentes daqueles supra relacionados também podem ser incluídos além dos relacionados, caso sua presença não destrua a natureza hidrossolúvel ou dispersível em água do material polimérico resultante. Exemplos de homopolímeros adequados e preferidos incluem álcool polivinílico, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poliacrilamidas (como poli- N-isopropilacrilamida), polimetacrilamida, poliacrilaminas, polimetil acrilaminas (tais como metacrilato de polidimetilaminoetila e metacrilato de poli-N- morfolinoetila), polivinilpirrolidona, poli-estirenossulfonato, polivinilimidazol, polivinil-piridina, poli-2-etil-oxazolina, poli-etilenoimina e os derivados etoxilados destes.
Polietileno glicol (PEG)1 polivinilpirrolidona (PVP), poli(2-etil-2-oxazalina), álcool polivinílico (PVA), hidroxipropil celulose e hidroxipropil-metil celulose (HPMC) e alginatos são carreadores poliméricos preferidos.
Carreadores tensoativos preferenciais
Onde o carreador for um tensoativo, o tensoativo pode ser não iônico, aniônico, catiônico, anfotérico ou zwitteriônico.
Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem triglicérides etoxilados, etoxilatos de álcool graxo, etoxilatos de alquilfenil, etoxilatos de ácido graxo,m etoxilatos de amida graxa, etoxilatos de amina graxa, alcanoatos de sorbitan, alcanoatos de sorbitan etilado, etoxilatos de alquila, Pluronics™, alquil poliglicosídeos, etoxilatos de estearol, e alquil poliglicosídeos.
Exemplos de tensoativos aniônicos adequados incluem sulfatos de éter alquílicos, carboxilatos de éter alquílico, sulfonatos de alquilbenzeno, fosfatos de éter alquílico, sulfossuccinatos de dialquila, sarcosinatos, sulfonatos de alquila, sabões, sulfatos de alquila, carboxilatos de alquila, fosfatos de alquila, sulfonatos de parafina, sulfonatos de n-alcano secundário, sulfonatos de alfa- olefina e sulfonatos de isetionato.
Exemplos de tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amina graxa, sais de diamina graxa, compostos quaternários de amônio, tensoativos fosfônio, tensoativos sulfônio, e tensoativos sulfonxônio.
Exemplos de tensoativos zwitteriônicos incluem derivados N-alquila de aminoácidos (como glicina, betaína, ácido aminopropiônico), tensoativos de imidazolina, óxidos de amina e amidobetaínas. Misturas de tensoativos podem ser usadas. Nessas misturas pode haver componentes individuais que são líquidos, contanto que o carreador total seja um sólido.
Não iônicos alcoxilados (especialmente os materiais PEG/PPG Pluronic™), fenol-etoxilados (especialmente materiais TRITON ™) alquil sulfonatos especialmente SDS), tensoativos de éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span™ e Tween ™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) são particularmente preferidos como carreadores tensoativos.
Carreadors inorgânicos preferenciais
O carreador também pode ser um material inorgânico hidrossolúvel que não é nem um tensoativo nem um polímero. Sais orgânicos simples foram vistos serem adequados, particularmente em mistura com carreador poliméricos e/ou tensoativos conforme acima. Sais adequados incluem carbonatos, bicarbonatos, halogenetos, sulfatos, nitratos e acetatos, sais particularmente solúveis de sódio, potássio e magnésio. Materiais preferidos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Esses materiais tem a vantagem de serem baratos e fisiologicamente aceitáveis. Eles também são relativamente inertes, bem como compatíveis com muitos materiais encontrados em produtos farmacêuticos.
Misturas de materiais carreador são vantajosas. Misturas preferenciais incluem combinações de tensoativos polímeros incluindo, pelo menos um dentre:
a) polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose (HPMC) e alginatos, e pelo menos um dentre:
b) não iônicos alcoxilados (especialmente os materiais PEG/ PPG Pluronic™) fenol etoxilatos (especialmente TRITON ™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), tensoativos éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrime-tilamônio - CTAB). O material carreador também pode ser um material orgânico pequeno hidrossolúvel que não é nem um tensoativo, um polímero tampouco um carreador inorgânico. Açúcares orgânicos simples foram vistos como adequados, particularmente em mistura com um carreador polimérico e/ou tensoativo, conforme descrito supra. Materiais orgânicos pequenos adequados incluem manitol, polidextrose, xilitol, maltitol, dextrose, dextrinas, dextranas, maltodextrina e inulina, etc.
Solvente não aquoso
As composições da invenção compreendem um segundo solvente não aquoso, volátil. Este pode ser ou miscível com os outros solventes em pré- mistura antes da secagem, ou juntamente com os solventes pode formar uma emulsão.
Numa alternativa da invenção, um único solvente não aquoso é empregado podendo formar uma fase única com água na presença de paracetamol ou AINE e o carreador. Solventes preferidos para essas modalidades são solventes polares, práticos ou apróticos. Solventes geralmente preferidos têm um momento dipolar maior que 1 e uma constante dielétrica maior que 4,5.
Solventes particularmente preferidos são selecio-nados do grupo consistindo de haloformas (preferivelmente diclorometano, clorofórmio), álcoois (C1-C10) inferiores (preferivelmente metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgânicos (preferivelmente ácido fórmico, ácido acético), amidas (preferivelmente formamida, Ν,Ν-dimetilformamida), nitrilas (preferivelmente acetonitrila), ésteres (preferivelmente acetato de etila), aldeídos e cetonas, (preferivelmente metil etil cetona,, acetona) e outras espécies miscíveis em água compreendendo ligação de heteroátomo com um dipolo adequadamente grande (de preferência tetraidrofurano, dialquilsulfóxido).
Haloformas, álcoois inferiores, cetonas e dialquilsulfóxidos são os solventes mais preferidos.
Numa modalidade alternativa da presente invenção o solvente não aquoso não é miscível com água e forma uma emulsão. A fase não aquosa da emulsão é preferivelmente selecionada de um ou mais do seguinte grupo de solventes orgânicos voláteis:
• alcanos, preferivelmente heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano,
• hidrocarbonetos cíclicos, preferivelmente tolueno, xileno, cicloexano, alcanos halogenados, preferivelmente diclo-rometano, dicloroetano, triclorometano (clorofórmio), flúor-triclorometano e tetracloroetano,
• ésteres, preferivelmente acetato de etila,
• cetonas, preferivelmente 2-butanona,
• éteres, preferivelmente éter dietílico,
• silicones cíclicos voláteis, preferivelmente ciclometiconas lineares contendo de 4 a 6 unidades silício. Exemplos adequados incluem DC245 e DC345, ambos os quais disponíveis de Dow Corning Inc.
Solventes preferidos incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.
Solventes não aquosos preferidos, sejam estes miscíveis ou não, têm um ponto de ebulição inferior a 150°C e mais preferivelmente têm um ponto de ebulição inferior a 100°C, de modo a facilitar a secagem, particularmente secagem por pulverização sob condições práticas e sem emprego de equipamento especializado. Preferivelmente, eles não são inflamáveis ou têm um ponto de fulgor acima das temperaturas encontradas no método da invenção.
De preferência, o solvente não aquoso compreende de cerca de 10% a cerca de 95% v/v de qualquer emulsão formada, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 80% v/v. No método de fase simples o nível do solvente é preferivelmente de 20 a 100% v/v.
Solventes particularmente preferidos são álcoois, particularmente etanol e solventes halogenados, mais preferivelmente solventes contendo cloro, mais preferivel-mente solventes selecionados de (di- ou triclorometano).
Co-tensoativos opcionais Além do solvente não aquoso um co-tensoativo opcional pode ser empregado na composição antes da etapa de secagem, determinou-se que, a adição de uma quantidade relativamente pequena de um co-tensoativo volátil reduziu o diâmetro da partícula do material produzido. Isto pode ter um impacto significativo no volume da partícula. Por exemplo, a redução de 297 nm para 252 nm corresponde a uma redução no tamanho de partícula de aproximadamente 40%. Assim, a adição de uma pequena quantidade do co- tensoativo oferece um método simples e barato de reduzir o tamanho de partícula dos materiais, de acordo com a presente invenção sem alterar a formulação do produto final.
Co-tensoativos preferidos são álcoois ou amina de cadeia curta com um ponto de ebulição <220°C.
Co-tensoativos preferidos são álcoois lineares. Co-tensoativos preferidos são álcoois primários e aminas. Co-tensoativos particularmente preferidos são selecionados dentre o grupo consistindo de álcool de 3 a 6 carbonos. Co- tensoativos de álcool adequados incluem n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n- hexanol, hexilamina e misturas destes.
De preferência, o co-tensoativo está presente numa quantidade (em volume) inferior ao solvente, preferivelmente a relação volumétrica entre o solvente e o co-tensoativo enquadra-se na faixa de 100:40 a 100:2, mais preferivelmente 100:30 a 100:5.
Matérias-primas da secagem por pulverização preferenciais
Matéria-prima de secagem por pulverização típicas compreendem:
a) um tensoativo;
b) pelo menos um álcool inferior;
c) mais de 0,1% de pelo menos um paracetamol ou AINE insolúvel em água dissolvido na matéria-prima;
d) um polímero; e
e) opcionalmente, água.
Matérias-primas da secagem por pulverização preferenciais compreendem: a) pelo menos um solvente não aquoso selecionado dentre diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e misturas destes,
b) um tensoativo selecionado de não iônicos copoliméricos de PEG/PPG Pluronic™), alquil sulfonatos especialmente SDS), tensoativos de éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span™ e Tween ™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) e misturas destes,
c) mais de 0,1% de pelo menos um paracetamol ou AINE insolúvel em água,
d) um polímero selecionado dentre polietileno glicol (PEG), álcool polivinílico (PVA), polivinilpirro-lidona (PVP(, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose (HPMC), alginatos e misturas destes, e
e) opcionalmente, água.
A matéria-prima da secagem usadas na presente invenção são ou emulsões ou soluções que, de preferência, não contém qualquer matéria sólida e, em particular, e preferivelmente não contém qualquer agente ativo não dissolvido.
O nível de paracetamol ou AINE na composição pode ser de até 95% por peso, até 90%, até 85%, até 80%, até 75%, até 70%, até 65%, até 60%, até 55%, até 50%, até 45%, até 40%, até 35% ou até de 30%. Em algumas configurações, é particularmente preferencial que o nível do agente ativo na composição seja tal que, a carga na composição seca fique abaixo de 40% por peso e mais preferivelmente abaixo de 30% por peso. Essas composições têm a vantagem de um tamanho de partícula pequeno e alta eficácia como acima exposto.
Forma Dispersa em Água
Na mistura com o carreador hidrossolúvel com água, o carreador dissolve-se e o paracetamol ou AINE insolúvel em água é disperso pela água em forma suficientemente fina que se comporta como um material solúvel em muitos aspectos. O tamanho de partícula dos materiais insolúveis em água no produto seco é preferivelmente tal que, quando em solução em água os materiais insolúveis em água têm um tamanho de partícula inferior a 1 μηη como determinado pelo método de Malvern descrito aqui. Acredita-se que, não há uma redução significativa do tamanho de partícula para o agente ativo na dispersão da forma sólida em água.
Aplicando-se a presente invenção níveis significa-tivos de materiais "insolúveis em água" podem ser levados a um estado que é em grande parte, equivalente a uma solução verdadeira. Quando o produto seco é dissolvido em água é possível conseguir soluções opticamente límpidas compreendendo mais que 0,1%, preferivelmente mais de 0,5% e mais preferivelmente ainda mais de 1 % do material insolúvel em água.
Considera-se que a forma de solução será uma forma adequada para administração a um paciente, seja "como tal" ou seguinte posterior diluição. Na alternativa, a forma de solução das modalidades da invenção podem ser combinadas com outros materiais ativos para produzir um medicamento adequado para uso na combinação terapêutica.
EXEMPLOS
De modo a que a presente invenção possa ser melhor entendida e realizada na prática, descreve-se abaixo com referência aos exemplos não limitantes.
Uma faixa de formulações foram produzidas com base em diferentes excipientes, diferentes cargas ativas, e diferentes condições de processo. As formulações incluem paracetamol como um exemplo ilustrativo de um agente ativo de acordo com a presente invenção, porém poderia igualmente ter sido preparada usando um dos outros AINE insolúveis em água disponíveis.
Os excipientes foram escolhidos de hidroxipropil celulose (Klucel EF1 Herlus), polivinilpirrolidona (PVP k30, Aldrich), hidroxipropil metil celulose (HPMC, Peso molecular 10k, 5cps, Aldrich), polietileno glicol (PEg, peso molecular 6.000 Fluka), Tween 80 (Aldrich), Pluronic F68 (BASF), Pluronic F127 (Aldrich, span 80 (Aldrich), Cremphor RH40 (BASF), manitol Aldrich) e alginato de sódio (Aldrich). Detalhes dessas formulações são relacionados como segue:
EXEMPLO 1: (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,00 g de klucel EF1 0,44 g de HPMC1 e 0,16 g de Pluronic F68 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A seguir a solução é seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 120 0C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/minutos. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 500 nm.
EXEMPLO 2: (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,00 g de Klucel EF, 0,34 g de HPMC1 e 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Tween 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A seguir a solução é seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 120 0C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 500 nm.
Dois testes de dissolução com base em uma dose de paracetamol de 20 mg e uma dose de paracetamol de 80 mg são realizados usando o teste padrão USP2. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de minutos e 50% da dose de 80 mg dentro de 30 minutos. 95% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 60 minutos e 95% da dose de 80 mg em menos de 150 minutos.
EXEMPLO 3 (Carga de 20% por peso) 0,40 g de paracetamol, 1,00 g de Klucel EF, e 0,60 g de HPMC foram
todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A seguir a solução é seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160 0C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 500 nm.
15
EXEMPLO 4 (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,44 g de Klucel EF, e 0,16 g de PEG 6000 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora obtendo-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão translúcida com um tamanho de partícula entre 300 e 800 nm.
EXEMPLO 5 (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,00 g de Klucel EF, 0,18 g de HPMC, 0,16 g de PEG 6000, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Tween 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 60 mL de água destilada, obtendo-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 200 nm.
EXEMPLO 6 (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,34 g de Klucel EF, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Cremophor RH40 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 60 mL de água destilada. Obteve-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 200 nm.
Dois testes de dissolução com base em uma dose de paracetamol de 20 mg e uma dose de paracetamol de 80 mg são realizados para formulações seguindo o teste padrão USP2. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 10 minutos e 50% da dose de 80 mg dentro de 5 minutos. 95% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 25 minutos e 95% da dose de 80 mg em menos de 90 minutos.
EXEMPLO 7 (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,18 g de Klucel EF, 0,16 g de Pluronic F68, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Span 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 10 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.
EXEMPLO 8 (carga de 20% por peso)
0,40 g de paracetamol, 1,40 g de Klucel EF, 0,10 g de Tween 80 e 0,10 g de Span 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora, obtendo-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.
EXEMPLO 9 (carga de 30% por peso)
0,30 g de paracetamol, 0,57 g de Klucel EF, 0,05 de PEG 6000, 0,05 g de Pluronic F127 e 0,03 g de Tween 80 foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre. mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 400 nm.
EXEMPLO 10 (carga de 30% por peso)
0,30 g de paracetamol, 0,65 g de Klucel EF, 0,025 g de Tween 80 e 0,025 g de Span 80 foram todos dispersos em 50 ml_ de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora, obtendo-se uma solução límpida. A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de
pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão translúcida com um tamanho de partícula entre 200 e 400 nm.
EXEMPLO 11 (carga de 20% por peso)
0,20 g de paracetamol, 0,40 g de Klucel EF, 0,10 de Pluronic F127, 0,10 g de Tween 80 e 0,20 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 140°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.
Um teste de dissolução com base em uma dose de paracetamol de 20 mg é realizado para a formulação obtida do Exemplo 11 seguindo o teste USP2 padrão. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 5 minutos e 95% dentro de menos 10 minutos.
EXEMPLO 12 (carga de 20% por peso) 0,20 g de paracetamol, 0,50 g de Klucel EF, 0,10 de Pluronic F127, e
0,20 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de
pulverização BUCHI Mini B-290 a 140°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.
Um teste de dissolução com base em uma dose de paracetamol de 20 mg é realizado seguindo o teste USP2 padrão. 95% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 5 minutos.
EXEMPLO 13 (carga de 20% por peso)
0,20 g de paracetamol, 0,40 g de Klucel EF, 0,05 g de Pluronic F127, 0,05 g de Tween 80 e 0,10 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm. EXEMPLO 14 (carga de 20% por peso)
0,20 g de paracetamol, 0,60 g de Klucel EF1 0,10 g de Pluronic F127, 0,025 g de Tween 80 e 0,025 g Span 80 foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora sendo formada uma solução de etanol límpida. 0,05 g de alginato de sódio é dissolvido em 30 mL de água destilada. A solução de etanol e a solução aquosa são misturadas junto obtendo-se uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 400 nm.
EXEMPLO 15 (carga de 20% por peso)
0,20 g de Paracetamol, 0,60 g de Klucel EF1 0,15 de Pluronic F127, foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora. 0,05 g de alginato de sódio é dissolvido em 30 mL de água destilada. A dispersão de etanol e a solução aquosa são misturadas junto sendo obtida uma solução límpida.
A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 mL/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.
mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 200 e 400 nm.
Um teste de dissolução com base em uma dose de paracetamol de 20 mg é realizado para a formulação obtida do Exemplo 15 seguindo o teste USP2 padrão. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 5 minutos e 95% dentro de menos 90 minutos.
EXEMPLO 16
Este exemplo resume as condições experimentais usadas para produzir
formulações de paracetamol secas por pulverização.
Todos os materiais foram usados como comprados, sem purificações adicionais:
• 4-Acetamidofenol (paracetamol, 98%, 151,17 Mw, Aldrich) · hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, 10.000 Mw, Aldrich)
• dodecilsulfato de sódio (SDS, 98%, 288,18 Mw, BDH)
• Tween 80 (1309 Mw, Aldrich),
• Pluronic F-127 (Sigma) Manitol (Mw 182,17, Aldrich)
O paracetamol e os excipientes foram dissolvidos em 200 ml de co-
solvente água/etanol (50% v/v) e a solução resultante foi então seca por pulverização em uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290. A concentração típica de sólidos na solução de alimentação foi de 2,5%. A secagem por pulverização foi realizada com uma temperatura de entrada de 120 0C e uma taxa de bomba de 3,6 mL/min. A composição de cada lote está definida na Tabela 1.
Tabela 1
n° do lote Paracetamol HPMC (% SDS (% Tween 80 Puronic F- Manitol (% (% por por peso) por peso) (% por 127 (% por por peso) peso) peso) peso) 1 50 40 1 - - 0 2 50 - 1 - - 49 3 50,3 20,1 - 0,5 - 29,1 4 50,0 20 - - 1 29,0 70 - 1 - - 29 6 80 - 1 - - 19 7 90 - 1 - - 9
A fim de medir a distribuição do tamanho da partícula de paracetamol (PSD), uma amostra de 0,5 g dos lotes de paracetamol secos por pulverização foi dissolvida em 30 ml 0,1 mol/L de solução de ácido clorídrico (HCI) por agitação (barra magnética) durante 10 minutos antes das medições que foram tomadas utilizando Dimensionador de Partícula Malvern Nano-S. As dispersões foram corrigidas para a viscosidade.
Para estudar a caracterização da dissolução, uma amostra de 1,0 g (equivalente a 500 mg de paracetamol), dos lotes de paracetamol secos por pulverização foi dissolvida em 1000 ml_ de 0,1 M HCI a 37 0C com agitador a 50 rpm. Alíquotas de cada solução foram tomadas em 1, 5 e 10 minutos. As dispersões foram então diluídas com solução de HCI 0,1 M para caracterização UV. A dissolução é expressa como uma percentagem da concentração inicial de paracetamol que se dissolveu após intervalos de tempo específico, para cada formulação.
Tabela 2
n° do lote PSD (nm) Dissolução em HCI 0,1 M (1 min) Dissolução em HCI 0,1 M (5 min) 1 230 48 78 2 145 92 99 3 323 95 99 4 310 96 99 - 72 99 6 - 62 95 7 - 45 93
O PSD não determinado para os lotes n° 5, 6 ou 7 pois distribuições multi-modais foram obtidas.
A curva de calibração UV também foi obtida por dissolução de diferentes quantidades de paracetamol em solução 0,1 M HCI. A tabela 3 lista os valores de difração DRX para diferentes amostras de paracetamol. A primeira coluna (Para-cristais) é para cristais de paracetamol não tratados, a segunda coluna (Para-22) é para amostras de paracetamol secas por pulverização, a terceira coluna (Para-22-branco) é para a amostra "branca" seca por pulverização sem paracetamol, e a quarta coluna (Para-22- misturada) é para a amostra misturada mecanicamente com paracetamol. Valores em negrito são os de padrão da difração XRD do paracetamol.
Tabela 3
Para-cristais Para-22 Para-22-branco Para-22-misturado 9,12 9,33 8,5 8 8,05 7,25 7,25 7,25 6,4 6,4 6,4 6,4 6 5,65 5,65 5,62 5,28 5,26 5,27 5,1 5,1 4,85 4,85 4,86 4,72 4,7 4,7 4,47 4,47 4,63 4,36 4,32 4,33 4,34 4,26 4,15 4,15 4,2 4,0 4,0 3,86 3,84 3,78 3,77 3,78 3,65 3,65 3,64 3,6 3,52 3,52 3,43 3,35 3,35 3,35 3,28 3,28 3,3 3,27 3,2 3,2 3,22 3,19 3,13 3,16 3,16 3,15 3,08 3,05 3,05 3,05 Os dados da tabela 3 mostram que as nano-partículas de paracetamol preparada pelo processo de fase única acima descrito são completamente cristalinas sem conteúdo amorfo, e que elas mantêm essencialmente, a mesma cristalinidade e forma cristalina como as dos compostos iniciais de paracetamol.
EXEMPLO 17: Ibuprofeno
Este exemplo resume as condições experimentais usadas para produzir formulações de ibuprofeno secas por pulverização.
Todos os materiais foram usados como comprados, sem purificações adicionais:
• ibuprofeno (206,29 Mw1 Aldrich)
• álcool polivinílico (PVA, 13.000-23.000 Mw1 98% hidrolisado, Aldrich)
• hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, 10.000 Mw1 Aldrich)
• Tween 40 (Aldrich)
• Pluronic F-127 (Sigma)
Para cada formulação, o ibuprofeno foi dissolvido em etanol (15 mL) e os outros excipientes foram dissolvidos em água destilada (10 mL). A solução aquosa a solução de etanol e foram misturadas para dar uma solução clara com um teor de sólidos de 4%. A solução foi seca por pulverizção (secadora por pulverização BUCHI Mini B-290) a 120 °C, com taxa de alimentação líquida de 2,5 mL/min. Um pó branco foi obtido e foi coletado em um frasco de amostras para análise.
Amostras em pó foram adicionados à água deionizada a uma concentração de 5% do ibuprofeno. As dispersões foram agitadas (barra magnética) durante 10 minutos antes de as medições serem feitas pelo dimensionador de partícula Malvern Nano-S. As dispersões foram corrigidas para a viscosidade. A concentração e distribuições do tamanho de partículas das amostras estão descritas na Tabela 4. Tabela 4
Amostra Ibuprofeno PVA (% HPMC(% Pluronic F- Tween 40 PSD (nm) (% por por peso) por peso) 127 (% por (% por peso) peso) peso) 1 15 85 - - - 23 2 30 - 70 - - 18 3 30 55 - 15 - 51 4 30 - 55 - 15 177
EXEMPLO 18: Aspirina Todos os materiais foram usados como comprados, sem purificações
adicionais:
• aspirina (180,16 Mw1 Aldrich)
• álcool polivinílico (PVA, 9.000-10.000 Mw, 80% hidrolisado, Aldrich)
· hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, 10.000 Mw1 Aldrich)
• Tween 80 (Aldrich)
• dodecilsulfato de sódio (SDS, 98%, 288,18 Mw1 BDH)
• Manitol (Mw 182,17, Aldrich)
Amostras em pó foram adicionados à água deionizada em concentração mostradas a seguir. As dispersões foram agitadas (barra magnética) durante minutos antes de as medições serem feitas pelo dimensionador de partícula Malvern Nano-S. As dispersões foram corrigidas para a viscosidade.
Procedimento da Emulsão
PVA (0,45 g) e SDS (1,0 g) foram dissolvidas em água (24 mL) por agitação usando agitador de pá superior. Em um balão separado a aspirina (0,4 g) foi dissolvida em clorofórmio (24 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a solução aquosa agitada. A emulsão formada foi em seguida homogeneizada em 20.500 rpm por 2 minutos, seguida de 24.000 rpm por 2 minutos e depois foi seca por pulverização (secadora por pulverização BUCHI Mini B-290) a 130 °C, com taxa de alimentação líquida de 3,6 mL/min. Um pó branco foi obtido e foi coletada em um frasco de amostras para análise. Este material teve um tamanho de partículas (Zave) de 82 nm medido a 4 mg/ml de amostra.
Procedimento da fase única (ver tabela 5) Para cada formulação, a aspirina foi dissolvida em acetona e os outros
excipientes foram dissolvidos em água destilada. A solução aquosa e a solução de acetona foram misturadas para dar uma solução clara com um teor de sólidos descrito na tabela. A solução foi seca por pulverizção (secadora por pulverização BUCHI Mini B-290) a 100 0C1 com taxa de alimentação líquida de 3,6 mL/min. Um pó branco foi obtido e foi coletado em um frasco de amostras para análise. A medição do tamanho de partículas foi realizada em concentrações de 2,4 mg/mL em todos os casos.
Tabela 5
Amostra Aspirina (% por peso) HPMC (% por peso) Manitol (% por peso) | SDS (% por peso) Tween 80 (% por peso) Água:Acetona % de sólidos PSD (nm) 1 85 - 5 - 10 1,1:1 1,4 20 2 85 5 5 - 5 1:1,45 1,7 53 3 85 7,5 7,5 - - 1:1,5 3 129