DE102004031298A1

DE102004031298A1 - Wässrige Dispersionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe und daraus hergestellte Trockenpulver enthaltend mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid

Info

Publication number: DE102004031298A1
Application number: DE102004031298A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Auweter; Heribert Bohn; Nathalie Dr. Bouillo; Matthias Dr. Klüglein; Christian Dr. Krüger; Günter Dr. Oetter; Marianna Dr. Pierobon
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2006-01-12
Also published as: WO2006000383A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von DOLLAR A (a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und DOLLAR A (b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid.
Zahlreiche für den Lebensmittel- und Tierfuttermittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vitamine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidationsempfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungen einsetzbar. Eine direkte Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Lebensmitteln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zubereitungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe, beispielsweise Carotinoide in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassen sich bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einer höheren Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung.
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21, 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411, bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-0 410 236 beschrieben sind.
Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-0 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, in nerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekulardispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C ausgefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Dispersion liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Dispersion löst.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten wird in EP-A-0 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyllhaltige Trockenpulver.
Die US 4,847,410 und US 4,959,156 beschreiben die Herstellung von Copolymeren aus Allylalkoholalkoxylaten und (Meth)acrylsäure und deren Einsatz als Dispergiermittel.
In der EP-A-0 601 536 werden ferner wasserlösliche Propfcopolymere beschrieben, die als Dispergiermittel in wässrigen anorganischen Bindemitteln verwendbar sind.
Aus WO 01/96007 sind wasserlösliche Copolymere bekannt, die durch Copolymerisation von (Meth)acrylsäure oder von Maleinsäurehalbestern, einem alkylverkappten alkoxylierten Halbester und optional einer Dicarbonsäure sowie optional Styrol hergestellt werden, und ihre Verwendung als Dispergiermittel für Pigmente wie beispielsweise CaCO₃ ist beschrieben.
Darüber hinaus gibt es im Bereich der Wirkstoffe einschließlich des Pflanzenschutzbereichs zahlreiche Polymere mit den verschiedensten Anwendungsmöglichkeiten. Beispielhaft sei auf die WO 03/43420 verwiesen. Sie beschreibt die Verwendung von Copolymeren als Adjuvantien bei der Behandlung von Pflanzen. Die Copolymere bestehen aus Olefinen und/oder Vinylethern, sowie aus ethylenisch ungesättigten Dicarbonsäuren bzw. Dicarbonsäurederivaten und weiteren Comonomeren.
Hinzuweisen ist auch auf die DE 10338437 , die die Formulierung von Agrowirkstoffen mit Adjuvantien auf der Basis von Blockcopolymeren beschreibt.
Ebenso beschreibt die DE 10351004 statistische radikalische Polymerisate auf Basis von sulfonathaltigen Acrylaten und ihre Verwendung zur Wirkstofformulierung insbesondere im Pflanzenschutzbereich.
Aus der EP 002820951 sind ferner Depotpräparate für Wirkstoffe bekannt, die aus einem Copolymer bestehend aus Allylalkoholalkoxylaten und Maleinsäureanhydrid aufgebaut sind.
Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass aus der US 2,872,369 Copolymere bekannt sind, welche die Löslichkeit von schwer löslichen Komponenten in polaren Lösemitteln erhöhen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe mit Hilfe von Polymeren in stabile wässrige Dispersionen bzw. in stabile und gut redispergierbare Trockenpulver zu überführen.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Polymere zur Verfügung zu stellen, welche als Schutzkolloide insbesondere bei Kosmetika, Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Futtermitteln sowie für Pflanzenschutzmittel einsetzbar sind.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von

(a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und
(b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.

Unter der Bezeichnung wässrige Dispersionen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl wässrige Suspensionen als auch Emulsionen zu verstehen. Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüberhinaus auch die aus den obigen wässrigen Suspensionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsionen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere o/w/o-Emulsionen.
Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie Pflanzenschutzbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A-Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D₂ und Vitamin D₃ sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, β-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. Tocopheryl-C₁-C₂₀-Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine als auch Xanthophylle, wie z.B. ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo-8-carotinsäureethylester.
Phytosterole, Coenzym Q10.
Schwerlösliche Fungizide, wie z.B. Epoxiconazol.
Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotinoide, insbesondere ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin und Canthaxanthin sowie aus der Reihe der UV-Filtersubstanzen die Stoffklasse der Triazine, insbesondere Uvinul T150.
Die als Schutzkolloid erfindungsgemäß verwendeten Polymere sind bereits aus der DE 10333749 bekannt. In dieser Anmeldung wird jedoch nur die Verwendung für die Lederbearbeitung beschrieben. Weitere Verwendungsmöglichkeiten sind nicht erwähnt.
Erfindungsgemäß ist es nunmehr überraschend, dass die beschriebenen Copolymere sich auch als Schutzkolloide, insbesondere bei Kosmetika, Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Futtermitteln eignen.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden Polymerisate verwendet, welche durch Copolymerisation folgender Monomere erhältlich sind:

(a) mindestens ein alkoxylierter ungesättigter Ether der allgemeinen Formel I,
wobei die Variablen wie folgt definiert sind: R¹, R², R³ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt Methyl oder Wasserstoff, ganz besonders bevorzugt stehen R¹ und R³ für Wasserstoff und R² für Wasserstoff oder Methyl; R⁴, R⁵ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt Methyl oder Wasserstoff, ganz besonders bevorzugt ist R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff; R⁶ gewählt aus Wasserstoff, SO₃M, PO₃M₂ und vorzugsweise organische Reste wie C₁-C₃₀-Alkyl, bevorzugt linear oder verzweigt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl; CO-H (Formyl) oder CO-C₁-C₂₀-Alkyl, besonders bevorzugt Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, n-Stearyl, n-Lauryl; CO-C₆-C₁₄-Aryl wie beispielsweise alpha-Naphthoyl, beta-Naphthoyl und bevorzugt Benzoyl CO-C₆H₅, M Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder NH₄ ⁺ oder CH₃ n eine ganze Zahl von 3 bis 100, bevorzugt von 10 bis 40, y eine ganze Zahl von 0 bis 10, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 oder 2, und ganz besonders bevorzugt 1. und
(b) mindestens eine vinylaromatische Verbindung, beispielsweise der allgemeinen Formel VIII
in der R¹ ⁴ und R¹ ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, R¹⁶ Methyl oder Ethyl bedeutet und k eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; bevorzugt sind R¹ ⁴ und R¹ ⁵ jeweils Wasserstoff, und bevorzugt gilt k = 0. Bevorzugt wird als Monomer (b) alpha-Methylstyrol und ganz besonders bevorzugt Styrol eingesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die o.g. Polymerisate erfindungsgemäß als Schutzkolloid verwendet, die als weiteres Comonomer (c) mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure abgeleitetes Anhydrid, besonders bevorzugt mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitetes Anhydrid enthalten.
Beispiele für ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen sind Acrylsäure, (Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Crotonsäure; besonders bevorzugt ist Acrylsäure oder (Meth)acrylsäure, ganz besonders bevorzugt ist (Meth)acrylsäure.
Als von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitete Anhydride seien beispielsweise genannt: Maleinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid, Citraconsäureanhydrid, Methylenmalonsäureanydrid, bevorzugt Itaconsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid und ganz besonders bevorzugt Maleinsäureanhydrid.
Es kommen auch gemischte Anhydride in Frage, beispielsweise das gemischte Anhydrid aus (Meth)acrylsäure und Essigsäure.
Ferner können optional ein oder mehrere weitere monoethylenisch ungesättigte Monomere (d) einpolymerisiert werden.
Das oder die Monomere (d), das bzw. die optional in das polymere Schutzkolloid einpolymerisiert werden können, sind von (c) verschieden. Als bevorzugte Monomere (d) sind zu nennen:
Ethylenisch ungesättigte C₃-C₈-Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II,
Acrylamide der Formel III,
nicht-cyclische Amide der allgemeinen Formel IVa oder cyclische Amide der allgemeinen Formel IVb,
C₁-C₂₀-Alkyl-Vinylether wie Methyl-vinylether, Ethyl-vinylether, n-Propyl-vinylether, iso-Propyl-vinylether, n-Butyl-vinylether, iso-Butyl-vinylether, 2-Ethylhexyl-vinylether oder n-Octadecyl-vinylether;
N-Vinyl-Derivate von stickstoffhaltigen aromatischen Verbindungen, bevorzugt N-Vinylimidazol, 2-Methyl-1-vinylimidazol, N-Vinyloxazolidon, N-Vinyltriazol, 2-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin-N-oxid, N-Vinylimidazolin, N-Vinyl-2-methylimidazolin,
alkoxylierten ungesättigte Ester oder Amide der allgemeinen Formel V,
Ester oder Amide der allgemeinen Formel VI,
ungesättigte Ester der allgemeinen Formel VII,
Sulfonat-, Phosphat- oder Phosphonat-Gruppen-haltige Monomere, wie beispielsweise Vinylsulfonsäure und Vinylphosphonsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel IX
wobei Phosphat-Gruppen, Sulfonat-Gruppen oder Phosphonat-Gruppen gegebenenfalls partiell oder vollständig in Form von Alkalimetallsalzen vorliegen können.
Die in den allgemeinen Formeln II bis VII und IX aufgeführten Variablen sind unabhängig voneinander wie folgt definiert:
R⁷, gewählt aus unverzweigten oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, und insbesondere Wasserstoff;
R⁸ gewählt aus unverzweigten oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, insbesondere Methyl und insbesondere Wasserstoff;
R⁹ C₁-C₂₂-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Eicosyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, ganz besonders bevorzugt Methyl;
R¹⁰ Wasserstoff und C₁-C₂₂-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Eicosyl; besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl;
A¹ C₂-C₆-Alkylen, beispielsweise -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, -CH₂-CH(C₂H₅)-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, vorzugsweise C₁-C₃-Alkylen; insbeson-dere -(CH₂)₂-, -CH₂-CH(CH₃)- und -CH₂-CH(C₂H₅)-;
x eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5;
a eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 2;
b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 40, bevorzugt 1 bis 10,
m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 200, bevorzugt 10 bis 40;
R¹¹, R¹²
gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff, unverzweigten oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkyl und wobei unverzweigtes und verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl wie oben stehend definiert ist;
X Sauerstoff oder N-R¹ ³;
R¹ ³ gewählt aus Wasserstoff und unverzweigten oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, -Hexyl; insbesondere Wasserstoff oder Methyl; Phenyl.
Die übrigen Variablen sind wie oben stehend definiert.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel III sind (Meth)Acrylamide wie Acrylamid, N-Methylacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N-Ethylacrylamid, N-Propylacrylamid, N-tert.-Butylacrylamid, N-tert.-Octylacrylamid, N-Undecylacrylamid oder die entsprechenden Methacrylamide.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel IV a sind N-Vinylcarbonsäureamide wie N-Vinylformamid, N-Vinyl-N-methylfomamid, N-Vinylacetamid oder N-Vinyl-N-methylacetamid; beispielhaft ausgewählte Vertreter für Verbindungen der Formel IV b sind N-Vinylpyrrolidon, N-Vinyl-4-piperidon und N-Vinyl-epsilon-caprolactam.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel VI sind (Meth)acrylsäureester und -amide wie N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylate oder N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)-acrylamide; Beispiele sind N,N-Dimethylaminoethylacrylat, N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, N,N-Diethylaminoethylacrylat, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, N,N-Di-methylaminopropylacrylat, N,N-Dimethylaminopropylmethacrylat, N,N-Diethylaminopropylacrylat, N,N-Diethylaminopropylmethacrylat, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylacrylamid, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylmethacrylamid, 2-(N,N-Diethylamino)ethylacrylamid, 2-(N,N-Diethylamino)ethylmethacrylamid, 3-(N,N-Dimethylamino)propylacrylamid und 3-(N,N-Dimethylamino)propylmethacrylamid.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel VII sind Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinyl-2-ethylhexanoat oder Vinyllaurat.
Ganz besonders bevorzugt wird als Monomer (d) eingesetzt: Methylacrylat, Methylmethacrylat, Acrylamid, Vinyl-n-butylether, Vinyl-iso-butylether, N-Vinylformamid, N-Vinylpyrrolidon, 1-Vinylimidazol, 4-Vinylpyridin, Vinylphosphonsäure, Vinylsulfonsäure.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Monomere (a) bis (d) wie folgt einpolymerisiert:

(a) 10 bis 90 Gew.-% mindestens eines alkoxylierten ungesättigten Ethers der allgemeinen Formel I, bevorzugt 40 bis 75 Gew.-%,
(b) 5 bis 80 Gew.-% mindestens eines hydrophoben Monomers, bevorzugt 8 bis 50 Gew.-%,
(c) 0 bis 50 Gew.-% mindestens einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens eines von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleiteten Anhydrids, bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%,
(d) 0 bis 20 Gew.-% mindestens eines weiteren Monomers, bevorzugt 0 bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0 bis 5 Gew.-%,

Die Herstellung der beschriebenen Polymerisate kann wie folgt durchgeführt werden. Es ist möglich, die Monomere (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) durch Lösungspolymerisation, Fällungspolymerisation oder vorzugsweise lösemittelfrei durch Massepolymerisation miteinander zu copolymerisieren. Dabei können (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) in Form von statistischen Copolymeren oder als Blockcopolymere copolymerisieren.
Druck- und Temperaturbedingungen für eine Copolymerisation von (a), (b) (c) und gegebenenfalls (d) sind im Allgemeinen unkritisch. Die Temperaturen liegen beispielsweise im Bereich von 60 bis 200°C, bevorzugt 90 bis 160°C, der Druck liegt beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 bar, bevorzugt 1 bis 3 bar.
Als Reaktionszeiten kommen beispielsweise 0,5 Stunden bis 12 Stunden in Frage, obwohl auch kürzere und längere Reaktionszeiten denkbar sind.
Als Lösemittel kommen vorzugsweise solche Lösemittel in Frage, die als inert gegenüber Anhydriden, die von Dicarbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitet sind, gelten, insbesondere Aceton, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan. Als Fällungsmittel eignen sich aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol oder Gemische von einem oder mehreren der vorstehend genannten aromatischen Kohlenwasserstoffe, n-Hexan, Petrolether oder Isododekan. Auch Mischungen von aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen sind geeignet. Außerdem kann auch Wasser als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Vorzugsweise polymerisiert man in Form einer Massepolymerisation ohne den Zusatz von Lösungsmitteln.
Wählt man R⁶ = Wasserstoff, so kann es vorteilhaft sein, gewisse Mengen, beispielsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse aller Monomere, an Wasser zuzusetzen und so die Bildung vernetzter Copolymerisate zu verhindern.
Man kann Regler einsetzen, beispielsweise Mercaptoethanol oder n-Dodecyl-mercaptan. Geeignete Mengen sind beispielsweise 0,1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Masse aller Monomeren.
Die Copolymerisation startet man vorteilhaft durch Initiatoren, beispielsweise Peroxide oder Hydroperoxide. Als Peroxide bzw. Hydroperoxide seien Di-tert.-butylperoxid, tert.-Butylperoctoat, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butylper-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, tert.-Butylperisobutyrat, Benzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succinylperoxid, p-Chlorbenzoylperoxid, Dicyclohexylperoxiddicarbonat, beispielhaft genannt. Auch der Einsatz von Redoxinitiatoren ist geeignet, außerdem Azoverbindungen wie 2,2'-Azobis(isobutyronitril), 2,2'-Azobis(2-methylpropion-amidin)dihydrochlorid und 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril). Im allgemeinen werden diese Initiatoren in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 15 Gew.-%, berechnet auf die Masse aller Monomeren, eingesetzt.
Durch die oben beschriebene Copolymerisation erhält man Polymerisate. Die anfallenden Polymerisate können Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, und man kann sie einer Reinigung nach konventionellen Methoden unterziehen, beispielsweise Umfällen oder extraktive Entfernung nichtumgesetzter Monomere. Man kann aber die Reinigung unterlassen und die oben beschriebenen Copolymerisate im Gemisch mit Verbindung I einsetzen. Wenn ein Lösemittel oder Fällungs-mittel eingesetzt wurde, so ist es möglich, dieses nach beendeter Copolymerisation zu entfernen, beispielsweise durch Abdestillieren.
Die Polydispersität der oben beschriebenen Polymerisate liegt im Allgemeinen zwischen 2 und 10, bevorzugt bis 7, kann aber höhere Werte annehmen.
Die K-Werte der oben beschriebenen Polymerisate betragen 6 bis 100, vorzugsweise 10 bis 60 (gemessen nach H. Fikentscher bei 25 °C in beispielsweise Wasser oder Tetrahydrofuran und einer Polymerkonzentration von 1 Gew.-%).
Die Herstellung von Monomeren der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt.
Wünscht man Derivate mit R⁶ gleich -CO-H (Formyl) oder -CO-C₁-C₂₀-Alkyl oder -CO-C₆-C₁ ₄-Aryl darzustellen, so geht man vorteilhaft von dem entsprechenden Derivat mit R⁶ gleich Wasserstoff aus und setzt es beispielsweise mit gemischten Anhydriden oder symmetrischen Anhydriden um. Besonders bevorzugte Anhydride sind Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder H-CO-O-COCH₃.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensionen handelt, die mindestens einen der eingangs genannten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Die mittlere Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen in der wässrigen Dispersion liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 μm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Dispersionen, insbesondere Suspensionen werden erfindungsgemäß so gewählt, dass die Zubereitungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 70 Gew.-% besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% eines oder mehrere der polymeren Schutzkolloide enthalten. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf die Trockenmasse der Formulierung.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, Ascorbinsäure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.
Weiterhin können die Dispersionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechanischen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glycerin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.
Weiterhin können die Dispersionen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentration von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl sowie kosmetische Öle, beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 500 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 300 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.-%, bezogen auf den oder die eingesetzten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe zu verwenden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer verwendet, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von

Bezüglich einer näheren Beschreibung des Polymers sei auf die eingangs erfolgten Erläuterungen hingewiesen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers handelt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren, insbesondere Suspendieren folgende Schritte umfasst:

a₁) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder
a₂) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln,
b) Mischen der nach a₁) oder a₂) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.

Die in der Stufe a₁) verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetate zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 200°C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1,2-Butandiol-1-methylether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage. Bevorzugte, mit Wasser nicht misch bare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Methyl-tert. butylether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt verwendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 30°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 240°C, insbesondere 100°C bis 200°C, besonders bevorzugt 140°C bis 180°C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 120°C einstellt.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hydrophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase.
Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-0 065 193 Bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Dispersionen, insbesondere Suspensionen vom Wasser befreit und trocknet.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprühkühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Maisstärke, Kieselsäure oder auch Tricalciumphosphat.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] bezeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-0 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 30°C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, definiert gemäß Anspruch 1 mischt und
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.

Gegenstand der Erfindung sind auch pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Dispersionen in Öl emulgiert.
Dabei wird unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-Öl-Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV-Filtersubstanz enthält. Als Emulgatoren kommen an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB-Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole z.B. Glycerolmonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polygly cerols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirksttoffe, verwendet werden.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimentationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 80, bevorzugt 40 bis 70°C oder mit einem Hochdruckhomogenisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt kleiner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Dispersionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrieben.
Herstellung der Polymere
Beispiel 1:
Herstellung eines Terpolymers (Pluriol^® A10R/Acrylsäure/Styrol) (1:1:1)
373,5 g (0,75 mol) Pluriol A010R (Allylalkoholethoxylat, Fa. BASF AG) und 78 g (0,77 mol) Essigsäureanhydrid wurden unter Rühren auf 150°C erhitzt und eine Stunde bei 150°C gehalten. Anschließend wurden innerhalb von 5 Stunden 54 g (0,7 mol) Acrylsäure, 78,0 g (0,75 mol) Styrol und 10,1 g Di-tert.-Butylperoxid zudosiert. Anschließend wurde eine halbe Stunde bei 150°C nacherhitzt.
K-Wert = 17 (1 % in Wasser)
Beispiel 2:
Herstellung eines Terpolymers (Pluriol^® A10R/Acrylsäure/Styrol) (1:1:3)
373,5 g (0,75 mol) Pluriol^® A010R (Allylalkoholethoxylat, Fa. BASF AG) wurden in einem 2-I-Kessel vorgelegt und im schwachen Stickstoffstrom auf 150°C erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden innerhalb von 5 Stunden 54 g (0,75 mol) Acrylsäure, 234,0 g (2,25 mol) Styrol und 13,23 g Di-tert.-Butylperoxid zudosiert. Anschließend wurde der Ansatz eine halbe Stunde bei 150°C gehalten.
K-Wert (1 % in Wasser) = 23
Herstellung der wässrigen Dispersionen
Beispiel 3:
2 g kristallines Astaxanthin und 0,4 g α-Tocopherol wurden in 500 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,11 g/min kontinuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 2 g Terpolymer (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 1098 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 28,1 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Teilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 52 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Dispersion auf einen Feststoffgehalt von 6,22 %. Die Teilchengröße in dieser Dispersion betrug 82 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 13,73 % Astaxanthin, 2,75 % α-Tocoperol und 83,52 % Terpolymer.
Beispiel 4:
0,5 g kristallines Astaxanthin und 0,1 g α-Tocopherol wurden in 125 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,31 g/min kontinuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 10,7 g Terpolymer (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 2189,3 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 25,3 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 41 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Dispersion auf einen Feststoffgehalt von 6,10 %. Die Teilchengröße in dieser Dispersion betrug 134 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 16,12 Astaxanthin, 3,22 % α-Tocoperol und 80,66 % Terpolymer.
Beispiel 5:
0,5 g kristallines ß-Carotin und 0,1 g α-Tocopherol wurden in 125 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,12 g/min kontinuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 10,7 g Terpolymer (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 2189,3 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 25,6 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 61 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Dispersion auf einen Feststoffgehalt von 16,16 %. Die Teilchengröße in dieser Dispersion betrug 100 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 14,89 ß-Carotin, 2,98 % α-Tocoperol und 82,14 % Terpolymer.

Claims

Wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von (a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und (b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.
Wässrige Dispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von (a) mindestens einem alkoxylierten ungesättigten Ether der allgemeinen Formel I,
wobei die Variablen wie folgt definiert sind: R¹, R², R³ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus C₁-C₄-Alkyl und Wasserstoff; R⁴, R⁵ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus C₁-C₄-Alkyl und Wasserstoff; R⁶ gewählt aus Wasserstoff, SO₃M, PO₃M₂, C₁-C₃₀-Alkyl, CO-H (Formyl), CO-C₁-C₂₀-Alkyl, CO-C₆-C₁ ₄-Aryl, M Alkalimetall oder NH₄ ⁺ oder CH₃ n eine ganze Zahl von 3 bis 100, y eine ganze Zahl von 0 bis 10 und (b) mindestens einer vinylaromatischen Verbindung.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer als weiteres Comonomer (c) mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure abgeleitetes Anhydrid enthält.
Wässrige Dispersionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Comonomer (c) mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen ist.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer als weiteres Comonomer (d) mindestens eine monoethylenisch ungesättigte Verbindung enthält.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer 10 bis 90 Gew.-% der Komponente (a) 5 bis 80 Gew.-% der Komponente (b) 0 bis 50 Gew.-% der Komponente (c) 0 bis 20 Gew.-% der Komponente (d) enthält.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei (b) um Styrol handelt.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei (c) um Acrylsäure, (Meth)acrylsäure oder Maleinsäureanhydrid handelt.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei (d) um Monomere handelt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ethylenisch ungesättigten C₃-C₈-Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II,
Acrylamiden der Formel III,
nicht-cyclischen Amiden der allgemeinen Formel IVa oder cyclischen Amiden der allgemeinen Formel IVb,
C₁-C₂₀-Alkyl-Vinylethern, N-Vinyl-Derivaten von stickstoffhaltigen aromatischen Verbindungen, alkoxylierten ungesättigten Estern der allgemeinen Formel V,
Estern oder Amiden der allgemeinen Formel VI,
ungesättigten Estern der allgemeinen Formel VII,
Sulfonat-, Phosphat- oder Phosphonat-Gruppen-haltigen Monomeren, wobei in den allgemeinen Formeln II bis VII die Variablen wie folgt definiert sind: R⁴, R⁵ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl, R⁷, R⁸ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl, R⁹ C₁-C₂₂-Alkyl, R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff oder C₁-C₂₂-Alkyl, A¹ C₂-C₆-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt; x eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 100, a eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6, m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 200, R¹¹, R¹ ² gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl, X Sauerstoff oder N-R¹ ³ R¹ ³ gewählt aus Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Phenyl.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Suspensionen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, enthaltend 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-% mindestens eines polymeren Schutzkolloids, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Dispersion beziehen.
Wässrige Dispersionen nach Anspruch 11, enthaltend zusätzlich 0,1 bis 70 Gew.-% mindestens eines Weichmachers, 0,01 bis 70 Gew.-% mindestens eines Emulgators, und/oder 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Antioxidants und/oder Konservierungsmittels.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer verwendet, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von (a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und (b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren folgende Schritte umfasst: a₁) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder a₂) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln, b) Mischen der nach a₁) oder a₂) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel für den Dispergierschritt mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 30°C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 120°C einstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1, vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wässrigen Dispersion um eine wässrige Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs handelt.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Suspension vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 30°C löst, b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, definiert gemäß Anspruch 1 mischt und c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21.
Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.
Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
Verwendung der wässrigen Dispersionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 22 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 24 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.