WO2006000383A1 - Wässrige dispersionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver enthaltend mindestens ein polyethergruppen enthaltendes polymer als schutzkolloid - Google Patents

Wässrige dispersionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver enthaltend mindestens ein polyethergruppen enthaltendes polymer als schutzkolloid Download PDF

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WO2006000383A1
WO2006000383A1 PCT/EP2005/006716 EP2005006716W WO2006000383A1 WO 2006000383 A1 WO2006000383 A1 WO 2006000383A1 EP 2005006716 W EP2005006716 W EP 2005006716W WO 2006000383 A1 WO2006000383 A1 WO 2006000383A1
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water
soluble
aqueous
insoluble active
sparingly
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Application number
PCT/EP2005/006716
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French (fr)
Inventor
Helmut Auweter
Heribert Bohn
Nathalie Bouillo
Matthias KLÜGLEIN
Christian Krüger
Günter OETTER
Marianna Pierobon
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F216/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical
    • C08F216/12—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical by an ether radical
    • C08F216/14—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F216/1416—Monomers containing oxygen in addition to the ether oxygen, e.g. allyl glycidyl ether
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F212/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an aromatic carbocyclic ring
    • C08F212/02—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical
    • C08F212/04—Monomers containing only one unsaturated aliphatic radical containing one ring
    • C08F212/06—Hydrocarbons
    • C08F212/08—Styrene

Definitions

  • the present invention relates to aqueous dispersions comprising at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one polymer containing ether groups as protective colloid.
  • active ingredients suitable for the food and animal feed sector or for pharmaceutical and cosmetic applications for example fat-soluble vitamins, carotenoids, but also the natural dyes curcumin or carmine, as well as numerous UV filters are only in the form of their water-insolubility and / or their sensitivity to oxidation can be used especially stabilized preparations.
  • the high requirements with regard to bioavailability, coloring properties and dispersibility, in particular in aqueous but also in lipophilic media, can only be met by means of special formulations.
  • the preparation takes place by finely divided, pulverulent carotenoid in that, for example, beta-carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 5O 0 C and 200 0 C, if appropriate under elevated pressure, in- within a time of less than 10 seconds.
  • the beta-carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at from 0 0 C and 50 ° C from the obtained aus ⁇ molekular ⁇ disperse solution. This gives a colloidally disperse ⁇ -carotene hydrosol with orange-yellow color shade.
  • Subsequent spray-drying of the dispersion provides a free-flowing dry powder which dissolves in water to form a clear, yellow-orange colored dispersion.
  • WO 98/26008 relates to the use of a mixture of low molecular weight and high molecular weight protective colloids for the preparation of redispersible xanthophyll-containing dry powders.
  • EP-A-0 601 536 also describes water-soluble graft copolymers which are useful as dispersants in aqueous inorganic binders.
  • WO 01/96007 discloses water-soluble copolymers which are prepared by copolymerization of (meth) acrylic acid or maleic monoesters, an alkyl-capped alkoxylated monoester and optionally a dicarboxylic acid and optionally styrene, and their use as dispersants for pigments such as For example, CaCO 3 is described.
  • copolymers consist of olefins and / or vinyl ethers, and of ethylenically unsaturated dicarboxylic acids or dicarboxylic acid derivatives and further comonomers.
  • DE 10351004 describes random free-radical polymers based on sulfate-containing acrylates and their use for the formulation of active substances, in particular in the crop protection sector.
  • EP 002820951 also discloses depot preparations for active substances which are built up from a copolymer consisting of allyl alcohol alkoxylates and maleic anhydride.
  • the aim of the present invention is now to convert hydrophobic, sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients and effect substances with the aid of polymers into stable aqueous dispersions or into stable and readily redispersible dry powders.
  • stable means that the formulations have a duration and temperature range which is adequate for the respective application. oxidation and photostable and sedimentation and Aufrahmstabil are.
  • the object of the present invention was therefore to provide polymers which can be used as protective colloids, in particular in the case of cosmetics, medicaments, foods, dietary supplements and animal feeds, and also for crop protection agents.
  • the object according to the invention was achieved by aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one polymer containing polyether groups as protective colloid, the polymer being obtainable by copolymerization of
  • aqueous dispersions in the context of the present invention means both aqueous suspensions and emulsions. Preference is given to aqueous suspensions in which the dispersed phase contains at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles.
  • the dry powders or emulsions prepared from the above aqueous suspensions preferably double emulsions, in particular o / w / o emulsions.
  • the term "sparingly water-soluble organic active ingredients” refers to those compounds whose water solubility is ⁇ 5% by weight, preferably ⁇ 1% by weight, more preferably ⁇ 0.1% by weight, very particularly preferably ⁇ 0.01% by weight .-% is.
  • Verbindun gen As active substances which are suitable in the context of the present invention for the food and animal nutrition range as well as plant protection range or for pharmaceutical and cosmetic applications, are for example the following Verbindun gen called:
  • Fat-soluble vitamins such as the K vitamins, vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate, vitamin D 2 and vitamin D 3, and vitamin E and derivatives.
  • vitamin E is natural or synthetic ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -tocopherol, preferably natural or synthetic ⁇ -tocopherol and tocotrienol.
  • Vitamin E derivatives are, for example, tocopheryl-CrC 2 o carboxylic acid esters such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
  • Polyunsaturated fatty acids e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
  • Food colors such as curcumin, carmine or chlorophyll.
  • Carotenoids both carotenes and xanthophylls, e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • ⁇ -carotene e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • Pesticide Active ingredients from the plant protection sector, pesticides are known to those skilled in the literature.
  • pesticide means at least one active ingredient selected from the group of insecticides, fungicides, herbicides and / or safeners (see Pesticide Manual, 13th Ed. (2003)).
  • Organo (thio) phosphates such as azamethiphos, azinphos-methyl, chlorpyrifos, chloropriphos-methyl, chlorfenvinphos, diazinon, disulphoton, ethion, fenitrothion, fenthione, isoxathione, malathion, methidathion, methyl parathion, paraoxon, parathion, phenthoate, phosalone , Phosmet, phorates, phoxim, pirimiphos-methyl, profenofos, prothiofos, sulprophos, triazophos, Carbamates such as Benfuracarb, Bendiocarb, Carbaryl, Carbosulfan, Fenoxycarb, Fu- rathiocarb, Indoxacarb, Methiocarb, Pirimicarb, Propoxur, Thiodicarb, Triazamate; Pyrethroids such as allethrin,
  • B. benzoylureas such as chlorofluorazuron, cyromacin, diflubenzuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, teflubenzuron, triflumuron; Buprofezin, diofenolan, hexythiazox, etoxazole, clofentazine; b) ecdysone antagonists such as halofenozides, methoxyfenozides, tebufenozides; c) juvenoids such as pyriproxyfen, methoprenes, fenoxycarb; d) lipid biosynthesis inhibitors such as spirodiclofen; Neonicothinoids such as flonicamid, clothianidin, imidacloprid, thiamethoxam, nithiazine, thiacloprid; Pyraz
  • acylalanines eg benalaxyl, furalaxyl, metalaxyl, ofurace, oxadixyl, • amine derivatives eg aldimorph, dodine, dodemorph, fenpropimorph, fenpropidin, guazatine, iminoctadine, spiroxamine, tridemorph • anilinopyrimidines eg pyrimethanil, mepanipyrim or cyrodinyl, • antibiotics eg cycloheximide, griseofulvin, Kasugamycin, Natamycin, Polyoxin or Streptomycin, Validamycin A • Azoles eg Bitertanol, Bromuconazole, Cyazofamide, Cyproconazole, Difenoconazole, Dinitroconazole, Epoxiconazole, Etridazole, Fenbuconazole, Fluquiconazole, Flusilazole, Flutriafol, Fu
  • X is CHF 2 or CH 3 ; and R 1 , R 2 are independently halogen, methyl or halomethyl; stand
  • Strobilurins e.g. Azoxystrobin, dimoxystrobin, enestroburin, fluoxastrobin, kresoxim-methyl, metominostrobin, orysastrobin, picoxystrobin, pyraclostrobin or trifloxystrobin, • cinnemamides and analogs e.g. Dimethomorph, Flumetover or Flumorph, Amide Fungicides e.g. Cyclofenamide or (Z) -N- [ ⁇ - (cyclopropylmethoxyimino) -2,3-difluoro-6- (difluoromethoxy) benzyl] -2-phenylacetamide;
  • ALS inhibitors such as amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, chlorimuron, chlorosulfuron, cinosulfuron, cyclosulfamuron, ethametsulfuron, ethoxysuifuron, flazasulfuron, flupyrsulfuron, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfuron, lodosulfuron, mesosulfuron, metsulfuron, nicosulfuron, oxasulfuron, primisulfuron, prosulfuron, Pyrazosulfuron, rimsulfuron,.
  • Sulfometuron sulfosulfuron, thifensulfuron, triasulfuron, tribenuron, trifloxysulfuron, triflusulfuron, tritosulfuron, imazamethabenz, imazamox, imazapic, imazapyr, imazaquin, imazethapyr, cloransulam, diclosulam, florasulam, flumetsulam, metosulam, penoxsulam, bispyribac, pyriminobac, propoxycarbazone, flucarbazone, Pyribenzoxime, Pyriftalid and Pyrithiobac;
  • Compounds which inhibit photosynthesis such as Atraton, Atrazine, Ametryne, Aziprotron, Cyanazine, Cyanatryn, Chlorazine, Cyprazine, Desmetryne, Dimethametryne, Dipropetryn, Eglinazine, Ipazine, Mesoprazine, Methometon, Methoprotryne, Procyazine, Proglinazine, Prometon, Prometryne, Propazine Sebuthylazine, Secbumetone, Simazine, Simeton, Simetryne, Terbumeton, Terbuthylazine and Terbutryne;
  • Protoporphyrinogen IX oxidase inhibitors such as acifluorfen, bifenox, cchlomethoxyfen, chlornitrofen, ethoxyfen, fluorodifen, fluoroglycofen, fluoronitrofen, fomesafen, furyloxyfen, halosafen, lactofen, nitrofen, nitrofluorfen, oxyfluorfen, fluazolate, pyraflufen, cinidone-ethyl, flumiclorac , Flumioxazine, flumipropyne, fluthiacet, thidiazimine, oxadiazone, oxadiargyl, azafenidine, carfentrazone, sulfentrazone, pentoxazone, benzfendizone, butafenilacil, pyraclonil, profluazole, flufenpyr, flupropacil, nipyra
  • Herbicides such as metflurazon, norflurazon, flufenican, diflufenican, picolinafen, beflubutamide, fluridone, flurochloridone, flurtamone, mesotrione, sulcotrione, isoxachlortole, isoxafluto-1e, benzofenap, pyrazolynate, pyrazoxyfen, benzobicyclone, amitrole, clomazone, aclonfen, 4- (3 Trifluoromethylphenoxy) - 2- (4-trifluoromethylphenyl) pyrimidine, and 3-heterocyclyl-substituted benzoyl derivatives of the formula (see WO-A-96/26202, WO-A-97/41116, WO-A-97/41117 and WO-A-97/41118)
  • R 8 , R 10 are hydrogen, halogen, C r C 6 alkyl, C r C ⁇ haloalkyl, C r C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C r C 6 -alkylsulfinyl or C r C 6 -alkylsulfonyI;
  • R 12 C 1 -Ce-AIkYl
  • R 13 hydrogen or d-Ce-alkyl.
  • DHP synthase inhibitors such as asulam
  • Mitosis inhibitors such as benfluralin, butraline, dinitramine, ethalfluralin, fluchloralin, iSopropin, methalpropalin, nitralin, oryzalin, pendimethalin, prodiamine, profluralin, trifluralin, amiprofos-methyl, butamifos, dithiopyr, thiazopyr, propyzamide, tebutam, chlorothal, car- betamides, chlorobufam, chlorpropham and propham;
  • VLCFA inhibitors such as acetochlor, alachlor, butachlor, butenachlor, delachlor, diethatyl, dimethachlor, dimethenamid, dimethenamid-P, metazachlor, metolachlor, S-metolachlor, pretilachlor, propachlor, propisochlor, prynachlor, terbuchlor, thenylchlorine, xylachlor, allodiol, CDEA, Epronaz, Diphenamid, Napropamide, Naproanilide, Pethoxamide, Flufenacet, Mefenacet, Fentrazamide, Anilofos, Piperophos, cafenstrole, Indanofan and Tridiphan;
  • Cellulose biosynthesis inhibitors such as dichlobenil, chlorthiamide, isoxaben and flupoxam;
  • Herbicides such as dinofenate, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofen and medinoterb;
  • Auxin transport inhibitors such as Naptalam, Diflufenzopyr;
  • safener has the following meaning: It is known that in some cases better herbicidal compatibility can be achieved by the combined application of specific-acting herbicides with organic active compounds, which can themselves have a beneficial effect. In these cases, these compounds act as antidote or antagonist and are referred to as “safeners” due to the fact that they reduce or prevent damage to crops.
  • Water-insoluble or sparingly water-soluble organic UV filter substances such as e.g. Compounds from the group of triazines, anilides, benzophenones, triazoles, cinnamamides and the sulfonated benzimidazoles.
  • Preferred active substances are carotenoids, in particular .beta.-carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin and, from the series of UV filter substances, the substance classes of the triazines, in particular Uvinul T150.
  • copolymers described are also suitable as protective colloids, in particular in the case of cosmetics, medicaments, foodstuffs, food supplements and animal feeds.
  • polymers which are obtainable by copolymerization of the following monomers:
  • Butyl, particularly preferably methyl or hydrogen, very particularly preferably R 4 and R 5 are each hydrogen;
  • R 6 is selected from hydrogen, SO 3 M, PO 3 M 2 and preferably organic radicals such as C 1 -C 30 -alkyl, preferably linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n Butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, n-octa
  • the monomer (b) used is alpha-methylstyrene and very particularly preferably styrene.
  • the abovementioned polymers are used according to the invention as a protective colloid which contains, as further comonomer (c), at least one ethylenically unsaturated mono- or dicarboxylic acid or at least one anhydride derived from an ethylenically unsaturated mono- or dicarboxylic acid, especially preferably at least one ethylenically unsaturated mono- or Dicarbonkla ⁇ re with 3 to 8 carbon atoms or at least one of an ethylenically unsaturated mono- or dicarboxylic acid having 3 to 8 carbon atoms derived anhydride.
  • ethylenically unsaturated mono- or dicarboxylic acids having 3 to 8 carbon atoms are acrylic acid, (meth) acrylic acid, maleic acid, fumaric acid and crotonic acid; Particularly preferred is acrylic acid or (meth) acrylic acid, very particular preference is given to (meth) acrylic acid.
  • anhydrides derived from a mono- or dicarboxylic acid having 3 to 8 carbon atoms are: maleic anhydride, itaconic anhydride, citraconic anhydride, methylenemalonic anhydride, preferably itaconic anhydride and maleic anhydride, and most preferably maleic anhydride.
  • Mixed anhydrides are also suitable, for example the mixed anhydride of (meth) acrylic acid and acetic acid.
  • one or more further monoethylenically unsaturated monomers (d) can be copolymerized in.
  • the monomer or monomers (d) which can optionally be polymerized into the polymeric protective colloid are different from (c).
  • Preferred monomers (d) are:
  • C r C 2 o-alkyl vinyl ethers such as methyl vinyl ether, ethyl vinyl ether, n-propyl vinyl ether, iso-propyl vinyl ether, n-butyl vinyl ether, isobutyl vinyl ether, 2-ethylhexyl vinyl ether or n- octadecyl vinyl ether;
  • N-vinyl derivatives of nitrogen-containing aromatic compounds preferably N-vinylimidazole, 2-methyl-1-vinylimidazole, N-vinyloxazolidone, N-vinyltriazole, 2-vinylpyridine, 4-vinylpyridine, 4-vinylpyridine-N-oxide, N Vinylimidazoline, N-vinyl-2-methylimidazoline,
  • Sulfonate, phosphate or phosphonate group-containing monomers such as vinylsulfonic acid and vinylphosphonic acid and compounds of general formula IX
  • phosphate groups, sulfonate groups or phosphonate groups can optionally be present partially or completely in the form of alkali metal salts.
  • R 7 is selected from straight-chain or branched C 1 -C 10 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1, 2-dimethyl-propyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, and in particular hydrogen;
  • R 8 is selected from unbranched or branched C 1 -C 10 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethyl-propyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, se ⁇ -hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n decyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, in particular methyl and in particular
  • R 9 is C 1 -C 22 -alkyl, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n- Dodecyl, n-eicosyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and ter
  • R 10 is hydrogen and C 1 -C 22 -alkyl, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n Decyl, n-dodecyl, n-eicosyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and
  • a 1 C 2 -C 6 -alkylene for example -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, - (CHz) 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -, - (CH 2 J 3 -, -CH 2 -CH (C 2 H 5 ) -, - (CH 2 ) 4-> - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -, preferably CrC 3 alkylene; in particular - (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) - and -CH 2 -CH (C 2 H 5 ) -;
  • x is an integer in the range of 2 to 6, preferably 3 to 5;
  • a is an integer in the range of 0 to 6, preferably in the range of 0 to 2;
  • b is an integer in the range of 1 to 40, preferably 1 to 10,
  • n is an integer in the range of 2 to 200, preferably 10 to 40;
  • R 11 , R 12 are identical or different and are selected from among hydrogen, unbranched or branched C 1 -C 10 -alkyl and where unbranched and branched C 1 -C 10 -alkyl is as defined above;
  • X is oxygen or NR 13 ;
  • R 13 is selected from hydrogen and unbranched or branched C 1 -C 10 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethyl-propyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl , n-decyl, -hexyl; in particular hydrogen or methyl; Phenyl.
  • Examples of selected compounds of the formula III are (meth) acrylamides, such as acrylamide, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N-ethylacrylamide, N-propylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, N-tert-octylacrylamide, N- Undecylacrylamide or the corresponding methacrylamides.
  • acrylamides such as acrylamide, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N-ethylacrylamide, N-propylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, N-tert-octylacrylamide, N- Undecylacrylamide or the corresponding methacrylamides.
  • Exemplary selected compounds of the formula IV a are N-vinylcarboxamides such as N-vinylformamide, N-vinyl-N-methylformamide, N-vinylacetamide or N-vinyl-N-methylacetamide;
  • Examples of selected representatives of compounds of formula IV b are N-vinylpyrrolidone, N-vinyl-4-piperidone and N-vinyl-epsilon-caprolactam.
  • Exemplary selected compounds of formula VI are (meth) acrylic acid esters and amides such as N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates or N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylamides; Examples are N, N-dimethylaminoethyl acrylate, N, N-dimethylaminoethyl methacrylate, N, N-diethylaminoethyl acrylate, N, N-diethylaminoethyl methacrylate, N 1 N-di- methylaminopropylacrylat, N, N-dimethylaminopropyl methacrylate, N, N-diethylamino propyl acrylate, N, N-diethylaminopropyl methacrylate, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl acrylamide, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl methacrylamide
  • Exemplary selected compounds of formula VII are vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, vinyl 2-ethylhexanoate or vinyl laurate.
  • monomer (d) methyl acrylate, methyl methacrylate, acrylamide, vinyl n-butyl ether, vinyl isobutyl ether, N-vinylformamide, N-vinylpyrrolidone, 1-vinylimidazole, 4-vinylpyridine, vinylphosphonic acid, vinylsulfonic acid ,
  • the monomers (a) to (d) are copolymerized as follows:
  • the preparation of the described polymers can be carried out as follows. It is possible to copolymerize the monomers (a), (b), (c) and optionally (d) by solution polymerization, precipitation polymerization or, preferably, solvent-free by mass polymerization with one another.
  • (a), (b), (c) and optionally (d) can copolymerize in the form of random copolymers or as block copolymers.
  • Pressure and temperature conditions for a copolymerization of (a), (b) (c) and if appropriate (d) are generally not critical.
  • the temperatures are, for example, in the range from 60 to 200 ° C., preferably from 90 to 160 ° C.
  • the pressure is, for example, in the range from 1 to 10 bar, preferably from 1 to 3 bar.
  • reaction times are, for example, 0.5 hours to 12 hours in question, although shorter and longer reaction times are conceivable.
  • Suitable solvents are preferably those solvents which are considered inert to anhydrides derived from dicarboxylic acids having 3 to 8 carbon atoms, in particular acetone, tetrahydrofuran or 1, 4-dioxane.
  • Suitable precipitating agents are aromatic and aliphatic hydrocarbons, for example toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, ethylbenzene or mixtures of one or more of the abovementioned aromatic hydrocarbons, n-hexane, petroleum ether or isododecane. Also mixtures of aromatic and aliphatic hydrocarbons are suitable.
  • water can also be used as a solvent.
  • R 6 hydrogen
  • regulators for example mercaptoethanol or n-dodecylmercaptan. Suitable amounts are, for example, 0.1 to 6 wt .-%, based on the mass of all monomers.
  • the copolymerization is advantageously started by initiators, for example peroxides or hydroperoxides.
  • Suitable peroxides or hydroperoxides are di-tert-butyl peroxide, tert-butyl peroctoate, tert-butyl perpivalate, tert-butyl per-2-ethylhexanoate, tert-butyl permalate, tert-butyl perisobutyrate, benzoyl peroxide, diacetyl peroxide, succinyl peroxide, p Chlorobenzoyl peroxide, dicyclohexyl peroxide dicarbonate, exemplified.
  • redox initiators is also suitable, as well as azo compounds such as 2,2'-azobis (isobutyronitrile), 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride and 2,2'-azobis (4-methoxy -2,4-dimethylvaleronitrile).
  • these initiators are used in amounts of 0.1 to 20 wt .-%, preferably 0.2 to 15 wt .-%, calculated on the mass of all monomers.
  • the copolymerization described above gives polymers.
  • the polymers obtained can contain compounds of the general formula I, and they can be subjected to purification by conventional methods, for example overturning or extractive removal of unreacted monomers. But you can omit the cleaning and use the copolymers described above in a mixture with compound I. If a solvent or precipitant has been used, it is possible to remove it after completion of the copolymerization, for example by distillation.
  • the polydispersity of the polymers described above is generally between 2 and 10, preferably up to 7, but may assume higher values.
  • the K values of the polymers described above are from 6 to 100, preferably from 10 to 60 (measured according to H. Fikentscher at 25 ° C. in, for example, water or tetrahydrofuran and a polymer concentration of 1% by weight).
  • R 6 is hydrogen and reacts with, for example, mixed anhydrides or symmetrical anhydrides.
  • Particularly preferred anhydrides are acetic anhydride, benzoic anhydride or H-CO-O-COCH 3 .
  • a particularly preferred embodiment of the aqueous dispersions according to the invention is characterized in that these are aqueous suspensions which contain at least one of the abovementioned sparingly water-soluble or water-insoluble active compounds as nanoparticulate particles.
  • the average particle size of the nanoparticulate particles in the aqueous dispersion is in the range from 0.01 to 100 ⁇ m, preferably in the range from 0.01 to 10 ⁇ m, particularly preferably in the range from 0.01 to 2 ⁇ m. most preferably in the range of 0.02 to 1 micron.
  • the amounts of the various components of the dispersions according to the invention, in particular suspensions, are chosen according to the invention such that the preparations comprise from 0.1 to 90% by weight, preferably from 2 to 40% by weight, particularly preferably from 3 to 30% by weight, most preferably 5 to 25 wt .-% of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, 0.1 to 99.9 wt .-%, preferably 5 to 70 wt .-% particularly preferably 10 to 60 wt .-%, very particularly preferably 15 to 35 wt .-% of one or more of the polymeric protective colloids.
  • the percentages by weight in each case relate to the dry mass of the formulation.
  • the preparations may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate.
  • the antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry matter of the formulation.
  • the dispersions may also comprise plasticizers for increasing the mechanical stability of a dry powder which may be produced therefrom.
  • plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose, glucose, lactose, invert sugar, sorbitol, mannitol, xylitol or glycerol.
  • lactose is used as the plasticizer.
  • the plasticizers may be present in amounts of from 0.1 to 70% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight, based on the dry weight of the formulation.
  • the dispersions low molecular weight surface-active compounds in a concentration of 0.01 to 70 wt .-%, preferably 0.1 to 50 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, based on the Dry matter of the formulation.
  • Particularly suitable as such are amphiphilic compounds or mixtures of such compounds.
  • all surfactants with an HLB value of 5 to 20 come into consideration.
  • Suitable surface-active substances are, for example: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, polyglycerol fatty acid esters, such as e.g. the monostearate of triglycerol, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and lecithin. Ascorbyl palmitate is preferably used.
  • a physiologically approved oil such as sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and cosmetic oils, for example, paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, cetylstearyl 2-ethylhexanoate, hydrogenated polyisobutene, Vaseline, caprylic / capric triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid in a concentration of 0.1 to 500 wt .-%, preferably 10 to 300 wt .-%, particularly preferably 20 to 100 wt .-%, based to use on the one or more used sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients.
  • a physiologically approved oil such as sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and cosmetic oils, for example, paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diis
  • the invention also provides a process for preparing an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients in an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a protective colloid, characterized in that the protective colloid used is at least one polymer containing polyether groups, the polymer being obtainable by copolymerization of
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is characterized in that the dispersing step is the preparation of a suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in an aqueous molecular dispersion or colloidal disperse solution of at least one polymer containing polyether groups.
  • a particularly preferred embodiment of the process is characterized in that the dispersing, in particular suspending, comprises the following steps:
  • ⁇ i) dissolving at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance in one or more water-miscible organic solvents or in a mixture of water and one or more water-miscible organic solvents or
  • the water-miscible solvents used in stage ai) are above all water-immiscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals.
  • solvents which are water immiscible at least 10% is used, have a boiling point below 200 0 C and / or less than 10 Koh ⁇ lenscher have.
  • Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1, 2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
  • a water-immiscible organic solvent is Sin ⁇ ne of the present invention for an organic solvent having a solubility Wasserlös ⁇ at atmospheric pressure of less than 10%.
  • solvents come u.a. halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic acid esters such as dimethyl carbonate, diethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, methyl, ethyl or isopropyl acetate and ethers such as methyl tert. butyl ether in question.
  • Preferred organic solvents which are immiscible with water are the following compounds from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 ° C and 24O 0 C, in particular 100 0 C to 200 0 C, more preferably 140 0 C to 18O 0 C, optionally under pressure, produces and then immediately in step b) ver ⁇ sets with the aqueous solution of the protective colloid, wherein a mixture temperature of 35 ° C to 120 0 C. established.
  • the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase.
  • the invention also provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles, characterized in that the above described aqueous dispersions, especially suspensions freed from water and dried.
  • the transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in the fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material.
  • Suitable coating agents are u.a. Corn starch, silica or tricalcium phosphate.
  • a preferred embodiment of the o.g. Process is characterized in that the prepared suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is ground before being converted into a dry powder.
  • the grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. This is carried out according to the type of mill used until the particles have a mean particle size D [4,3] of from 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 0.2 to 50 ⁇ m, determined by Fraunhofer diffraction preferably 0.2 to 20 microns, most preferably 0.2 to 5 microns, in particular 0.2 to 0.8 microns.
  • D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.
  • the invention also provides powdered preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable by one of the abovementioned processes.
  • the invention likewise provides a process for preparing an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active compound, characterized in that the aqueous dispersions described in the introduction are emulsified in oil.
  • An emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one organic UV filter substance which is sparingly soluble in water or insoluble in water.
  • Suitable emulsifiers are known W / O emulsifiers having an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 into consideration (see H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 1996, pages 753 ff).
  • Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g.
  • the dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, maize germ oil, cotton seed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, cetylstearyl 2-ethylhexanoate, hydrogenated polyisobutene, vaseline, caprylic / capric triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid ,
  • the amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
  • the emulsification can be carried out continuously or batchwise.
  • the physical stability of the double dispersion system is achieved by a very good fine distribution of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at temperatures of 20 to 80, preferably 40 to 7O 0 C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high-pressure homogenizer such as the Microfluidizer in the pressure range from 700 to 1000 bar.
  • the achievable mean diameters of the aqueous-disperse phase are less than 500 microns, preferably less than 100 microns, more preferably less than 10 microns, especially less than 1 micron.
  • the invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable according to above-mentioned process, characterized in that they are present as a double dispersion onsystems an aqueous-dispersed phase having a particle diameter less than 500 microns, dispersed in the protective colloid-stabilized particles of one or more sparingly ement ⁇ soluble or water-insoluble active ingredients, in an oil as Dis Contain - persists.
  • the invention also relates to the use of the o.g. aqueous dispersions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharma ⁇ ceutical and cosmetic preparations and pesticides.
  • the invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations and crop protection agents.
  • the invention also relates to the use of the o.g. liquid, mixable with oil ren preparations as an additive to foods, dietary supplements, animal feeders, pharmaceutical and cosmetic preparations and convincedgeber ⁇ means.
  • the particles formed in the mixture had a particle size of 52 nm in the THF / water mixture. This was followed by concentration of the dispersion to a solids content of 6.22%. The particle size in this dispersion was 82 nm.
  • the solid of the dispersion is composed of 13.73% astaxanthin, 2.75% ⁇ -tocoperol and 83.52% terpolymer.
  • crystalline astaxanthin and 0.1 g of ⁇ -tocopherol were dissolved in 125 g of THF.
  • the active substance solution was continuous at room temperature and a flow rate of 2.31 g / min with an aqueous solution consisting of 10.7 g of terpolymer (prepared according to Example 2) and 2189.3 g of distilled water, and a flow rate of 25, 3 g / min mixed.
  • the particles of active substance formed in the mixture had a particle size of 41 nm in the THF / water mixture. This was followed by concentration of the dispersion to a solids content of 6.10%. The particle size in this dispersion was 134 nm.
  • the solid of the dispersion is composed of 16.12% astaxanthin, 3.22% ⁇ -tocoperol and 80.66% terpolymer.
  • aqueous solution consisting of 10.7 g of terpolymer (prepared according to Example 2) and 2189.3 g of distilled water, and a flow rate according to Example 2) and 2189.3 g of distilled water, and a flow rate of 25.6 g / min mixed.
  • the drug particles formed during the mixing had a particle size of 61 nm in the THF / water mixture. This was followed by concentration of the dispersion to a solids content of 16.16%. The particle size in this dispersion was 100 nm.
  • the solid of the dispersion is composed of 14.89% ⁇ -carotene, 2.98% ⁇ -tocoperole and 82.14% terpolymer.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von (a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und (b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.

Description

Wässrige Dispersionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe und daraus hergestellte Trockenpulver enthaltend mindestens ein Polyethergruppen enthal¬ tendes Polymer als Schutzkolloid
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Poly¬ ethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid.
Zahlreiche für den Lebensmittel- und Tierfuttermittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vita¬ mine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidations- empfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungen einsetzbar. Eine direk¬ te Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Lebensmit¬ teln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zubereitungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe, beispielsweise Carotinoide in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassenden bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einerjnöheren Biover¬ fügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung. \
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21 , 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411 , bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-O 410 236 beschrieben sind.
Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-O 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 5O0C und 2000C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, in- nerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekular¬ dispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 00C und 50°C aus¬ gefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Dispersion liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Dispersion löst.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyll- haltige Trockenpulver.
Die US 4,847,410 und US 4,959,156 beschreiben die Herstellung von Copolymeren aus Allylalkoholalkoxylaten und (Meth)acrylsäure und deren Einsatz als Dispergiermit¬ tel.
In der EP-A-O 601 536 werden ferner wasserlösliche Propfcopolymere beschrieben, die als Dispergiermittel in wässrigen anorganischen Bindemitteln verwendbar sind.
Aus WO 01/96007 sind wasserlösliche Copolymere bekannt, die durch Copolymerisa- tion von (Meth)acrylsäure oder von Maleinsäurehalbestern, einem alkylverkappten al- koxylierten Halbester und optional einer Dicarbonsäure sowie optional Styrol herge¬ stellt werden, und ihre Verwendung als Dispergiermittel für Pigmente wie beispielswei¬ se CaCO3 ist beschrieben.
Darüber hinaus gibt es im Bereich der Wirkstoffe einschließlich des Pflan∑enschutzbe- reichs zahlreiche Polymere mit den verschiedensten Anwendungsmöglichkeiten. Bei¬ spielhaft sei auf die WO 03/43420 verwiesen. Sie beschreibt die Verwendung von Co¬ polymeren als Adjuvanten bei der Behandlung von Pflanzen. Die Copolymere beste¬ hen aus Olefinen und/oder Vinylethern, sowie aus ethylenisch ungesättigten Dicarbon- säuren bzw. Dicarbonsäurederivaten und weiteren Comonomeren.
Hinzuweisen ist auch auf die DE 10338437, die die Formulierung von Agrowirkstoffen mit Adjuvanten auf der Basis von Blockcopolymeren beschreibt.
Ebenso beschreibt die DE 10351004 statistische radikalische Polymerisate auf Basis von sulfathaltigen Acrylaten und ihre Verwendung zur Wirkstofformulierung insbe¬ sondere im Pflanzenschutzbereich. Aus der EP 002820951 sind ferner Depotpräparate für Wirkstoffe bekannt, die aus ei¬ nem Copolymer bestehend aus Allylalkoholalkoxylaten und Maleinsäureanhydrid auf¬ gebaut sind.
Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass aus der US 2,872,369 Copolymere bekannt sind, welche die Löslichkeit von schwer löslichen Komponenten in polaren Lösemitteln erhöhen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe mit Hilfe von Polymeren in stabile wässri- ge Dispersionen bzw. in stabile und gut redispergierbare Trockenpulver zu überführen.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Polymere zur Verfügung zu stellen, welche als Schutzkolloide insbesondere bei Kosmetika, Arzneimitteln, Nahrungsmit- teln, Nahrungsergänzungsmitteln und Futtermitteln sowie für Pflanzenschutzmittel ein¬ setzbar sind.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und min- destens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Po¬ lymer erhältlich ist durch Copolymerisation von
(a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und
(b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen auf¬ weist.
Unter der Bezeichnung wässrige Dispersionen sind im Rahmen der vorliegenden Er- findung sowohl wässrige Suspensionen als auch Emulsionen zu verstehen. Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindes¬ tens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartiku- läre Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüberhinaus auch die aus den obigen wässrigen Suspensionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsio- nen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere o/w/o-Emulsionen. Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie Pflanzenschutzbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindun¬ gen genannt:
Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A- Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D2 und Vitamin D3 sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, ß-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. Tocopheryl-CrC2o- Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine als auch Xanthophylle, wie z.B. ß-Carotin, Lycopin, Lu- tein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo-8- carotinsäureethylester.
Phytosterole, Coenzym Q10.
Wirkstoffe aus dem Pflanzenschutzbereich, Pestizide sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt. Der Begriff "Pestizid" bedeutet hier mindestens ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der Insektizide, Fungizide, Herbizide und/oder Safener (s. Pesticide Manual, 13th Ed. (2003)).
Die folgende Liste von Insektiziden zeigt mögliche Wirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
• Organo(thio)phosphate wie Azamethiphos, Azinphos-methyl, Chlorpyrifos, Chlorpy- riphos-methyl, Chlorfenvinphos, Diazinon, Disulfoton, Ethion, Fenitrothion, Fenthion, Isoxathion, Malathion, Methidathion, Methyl-Parathion, Paraoxon, Parathion, Phenthoate, Phosalone, Phosmet, Phorate, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Prothiofos, Sulprophos, Triazophos, • Carbamate wie Benfuracarb, Bendiocarb, Carbaryl, Carbosulfan, Fenoxycarb, Fu- rathiocarb, Indoxacarb, Methiocarb, Pirimicarb, Propoxur, Thiodicarb, Triazamate; • Pyrethroide wie Allethrin, Bifenthrin, Cyfluthrin, Cyphenothrin, Cypermethrin sowie die alpha-, beta-, theta- und zeta-lsomere, Deltamethrin, Esfenvalerate, Ethofenprox, Fenpropathrin, Fenvalerate, Cyhalothrin, Lambda-Cyhalothrin, Imiprothrin, Permethrin, Prallethrin, Pyrethrin I, Pyrethrin II, Silafluofen, Tau- Fluvalinate, Tefluthrin, Tetramethrin, Tralomethrin, Transfluthrin, Zeta-Cypermethrin; • Arthropode Wachstumsregulatoren wie a) Chitinsyntheseinhibitoren; z. B. Benzoyl- harnstoffe wie Chlorfluazuron, Cyromacin, Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxu- ron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Teflubenzuron, Triflumuron; Buprofezin, Diofenolan, Hexythiazox, Etoxazole, Clofentazine; b) Ecdysone Antagonisten wie Ha- lofenozide, Methoxyfenozide, Tebufenozide; c) Juvenoide wie Pyriproxyfen, Me¬ thoprene, Fenoxycarb; d) Lipidbiosynthese-Inhibitoren wie Spirodiclofen; • Neonicothinoide wie Flonicamid, Clothianidin, Imidacloprid, Thiamethoxam, Nithia- zin, Thiacloprid; • Pyrazol-Insektizide wie Acetoprole, Ethiprole, Fipronil, Tebufenpyrad, Tolfenpyrad und Vaniliprole; • Weiterhin Abamectin, Acequinocyl, Amitraz, Azadirachtin, Bifenazate, Cartap, Chlor- fenapyr, Chlordimeform, Cyromazine, Diafenthiuron, Diofenolan, Emamectin, Endo- sulfan, Fenazaquin, Formetanate, Formetanate-Hydrochlorid, Hydramethylnon Indo¬ xacarb, Piperonylbutoxid, Pyridaben, Pymetrozine, Spinosad, Thiamethoxam, Thio- cyclam, Pyridalyl, Pyridalyl, Flonicamid, Fluacypyrim, Milbemectin, Spiromesifen, Flupyrazofos, NC 512, Tolfenpyrad, Flubendiamide, Bistrifluron, Benclothiaz, Py- rafluprole, Pyriprole, Amidoflumet, Flufenerim, Cyflumetofen, Acequinocyl, Lepimec- tin, Profluthrin, Dimefluthrin, Metaflumizone, Säure der folgenden Formel
Figure imgf000006_0001
Aminoiso-thiazol der Formel
Figure imgf000006_0002
worin R = -CH2O CH3 oder H und R = -CF2CF2 CF3; Anthranilamid der Formel
Figure imgf000007_0001
Die folgende Liste von Fungiziden zeigt mögliche Wirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
• Acylalanine z.B. Benalaxyl, Furalaxyl, Metalaxyl, Ofurace, Oxadixyl, • Amin Derivate z.B. Aldimorph, Dodine, Dodemorph, Fenpropimorph, Fenpropidin, Guazatine, Iminoctadine, Spiroxamin, Tridemorph • Anilinopyrimidine z.B. Pyrimethanil, Mepanipyrim oder Cyrodinyl, • Antibiotika z.B. Cycloheximid, Griseofulvin, Kasugamycin, Natamycin, Polyoxin oder Streptomycin, Validamycin A • Azole z.B. Bitertanol, Bromuconazole, Cyazofamide, Cyproconazole, Difenoconazole, Dinitroconazole, Epoxiconazole, Etridazole, Fenbuconazole, Fluquiconazole, Flusilazole, Flutriafol, Fuberidazole, Hexaconazole, Hymexazole, Imazalil, Imibenconazole, Metconazole, Myclobutanil, Penconazole, Perfurazoate, Propiconazole, Prochloraz, Prothioconazole, Simeconazole, Tebuconazole, Tetraconazole, Thiabendazole Triadimefon, Triadimenol, Triflumizol, Triticonazole, 5- Chloro-7-(4-methyl-piperidin-1-yl)-6-(2,4,6-trifluoro-phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine, 2-Butoxy-6-iodo-3-propyl-chromen-4-one, 3-(3-Bromo-6-fluoro-2-methyl- indole-1-sulfonyl)-[1 ,2,4]triazole-1-sulfonic acid dimethylamide, • Dicarboximides z.B. Iprodion, Myclozolin, Procymidon, Vinclozolin, • heterocyclische Verbindungen wie z.B. Anilazine, Benomyl, Boscalid, Carbendazim, Carboxin, Oxycarboxin, Cyazofamid, Dazomet, Dithianon, Ethirimol, Dimethirimol, Famoxadon, Fenamidon, Fenarimol, Fuberidazole, Flutolanil, Furametpyr, Isoprothiolane, Mepronil, Nuarimol, Octhilinone, Probenazole, Proquinazid, Pyrifenox, Pyroquilon, Quinoxyfen, Silthiofam, Thiabendazole, Thifluzamid, Thiophanate-methyl, Tiadinil, Tricyclazole, Triforine, 3-[5-(4-Chloro-phenyl)-2,3-dimethyl-isoxazoIidin-3-yl]- pyridine, Bupirimate • Nitrophenyl Derivate z.B. Binapacryl, Dinocap, Dinobuton, Nitrophthalisopropyl • Phenylpyrrole z.B. Fenpiclonil oder Fludioxonil, • andere .Fungizide z.B. Acibenzolar-S-methyl, Benthiavalicarb, Carpropamid, Chlorothalonil, Cyflufenamid, Cymoxanil, Dazomet, Diclomezin, Diclocymet, Diethofencarb, Ethaboxam, Fenhexamid, Fentin-acetate, Fenoxanil, Ferimzone, Fluazinam, Fosetyl, Fosetyl-aluminum, Iprovalicarb, Hexachlorobenzene, Metrafenon, Pencycuron, Propamocarb, Phthalide, Toloclofos-methyl, Quintozene, Zoxamid, Isoprothiolane, Probenfos, Zoxamide, Fluopicolide (Picobenzamid); Carpropamid, Mandipropamid, N-(2-{4-[3-(4-Chloro-phenyi)-prop-2-ynyloxy]-3-methoxy-phenyl}- ethyl)-2-methanesulfonyIamino-3-methyl-butyramide, N-(2-{4-[3-(4-Chloro-phenyl)- prop-2-ynyloxy]-3-methoxy-phenyl}-ethyl)-2-ethanesulfonylamino-3-methyl-butyramide; Furametpyr, Thifluzamide, Penthiopyrad, Fenhexamide, 3,4-Dichloro-isothiazole-5- carboxylic acid (2-cyano-phenyl)-amide, Flubenthiavalicarb, 3-(4-Chloro-phenyl)-3-(2- isopropoxycarbonylamino-3-methy!-butyrylamino)-propionsäure methyl ester, {2- Chloro-5-[1 -(6-methyl-pyridin-2-ylmethoxyimino)-ethyl]-benzyl}-carbamic acid methyl ester, {2-Chloro-5-[1-(3-methyl-benzyloxyimino)-ethyl]-benzyl}-carbamic acid methyl ester, Flusulfamide, Phthalide, Hexachlorbenzol Amide der Formel
Figure imgf000008_0001
worin X für CHF2 oder CH3; und R1 ,R2 unabhängig voneinander für halogen, methyl oder halomethyl; stehen
• Strobilurine z.B. Azoxystrobin, Dimoxystrobin, Enestroburin, Fluoxastrobin, Kresoxim- methyl, Metominostrobin, Orysastrobin, Picoxystrobin, Pyraclostrobin oder Trifloxystrobin, • Cinnemamides und Analoga z.B. Dimethomorph, Flumetover oder Flumorph, Amid Fungizide z.B. Cyclofenamid oder (Z)-N-[α-(Cyclopropylmethoxyimino)-2,3- difluoro-6-(difluoromethoxy)benzyl]-2-phenylacetamid;
Die folgende Liste von Herbizden zeigt mögliche Wirkstoffe auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
Verbindungen, die die Biosynthese von Lipiden inhibieren, z.B. Chlorazifop, Clodinafop, Clofop, Cyhalofop, Ciclofop, Fenoxaprop, Fenoxaprop-p, Fenthiaprop, Fluazifop, Fluazifop- P, Haloxyfop, Haloxyfop-P, Isoxapyrifop, Metamifop, Propaquizafop, Quizalofop, Quizalo- fop-P, Trifop, Alloxydim, Butroxydim, Clethodim, Cloproxydim, Cycloxydim, Profoxydim, Sethoxydim, Tepraloxydim, Tralkoxydim, Butylate, Cycloat, Diallat, Dimepiperat, EPTC1 Esprocarb, Ethiolatejsopolinate, Methiobencarb, Molinate, Orbencarb, Pebulate, Prosulfo- carb, Sulfallat, Thiobencarb, Thiocarbazil, Triallat, Vernolat, Benfuresat, Ethofumesat und Bensulid;
ALS-Inhibitoren wie Amidosulfuron, Azimsulfuron, Bensulfuron, Chlorimuron, Chlorsulfuron, Cinosulfuron, Cyclosulfamuron, Ethametsulfuron, Ethoxysuifuron, Flazasulfuron, Flupyrsul- furon, Foramsulfuron, Halosulfuron, Imazosulfuron, lodosulfuron, Mesosulfuron, Metsulfu- ron, Nicosulfuron, Oxasulfuron, Primisulfuron, Prosulfuron, Pyrazosulfuron, Rimsulfuron, . Sulfometuron, Sulfosulfuron, Thifensulfuron, Triasulfuron, Tribenuron, Trifloxysulfuron, Triflusulfuron, Tritosulfuron, Imazamethabenz, Imazamox, Imazapic, Imazapyr, Imazaquin, Imazethapyr, Cloransulam, Diclosulam, Florasulam, Flumetsulam, Metosulam, Penoxsu- lam, Bispyribac, Pyriminobac, Propoxycarbazone, Flucarbazone, Pyribenzoxim, Pyriftalid und Pyrithiobac;
Verbindungen, die die Photosynthese inhibieren wie Atraton, Atrazine, Ametryne, A- ziprotryne, Cyanazine, Cyanatryn, Chlorazine, Cyprazine, Desmetryne, Dimethametryne, Dipropetryn, Eglinazine, Ipazine, Mesoprazine, Methometon, Methoprotryne, Procyazine, Proglinazine, Prometon, Prometryne, Propazine, Sebuthylazine, Secbumeton, Simazine, Simeton, Simetryne, Terbumeton, Terbuthylazine und Terbutryne;
Protoporphyrinogen-IX Oxidase-Inhibitoren wie Acifluorfen, Bifenox, Cchlomethoxyfen, Chlornitrofen, Ethoxyfen, Fluorodifen, Fluoroglycofen, Fluoronitrofen, Fomesafen, Furyloxy- fen, Halosafen, Lactofen, Nitrofen, Nitrofluorfen, Oxyfluorfen, Fluazolate, Pyraflufen, Cini- don-ethyl, Flumiclorac, Flumioxazin, Flumipropyn, Fluthiacet, Thidiazimin, Oxadiazon, O- xadiargyl, Azafenidin, Carfentrazone, Sulfentrazone, Pentoxazone, Benzfendizone, Butafe- nacil, Pyraclonil, Profluazol, Flufenpyr, Flupropacil, Nipyraclofen und Etnipromid;
Herbizide wie Metflurazon, Norflurazon, Flufenican, Diflufenican, Picolinafen, Beflubutamid, Fluridone, Flurochloridone, Flurtamone, Mesotrione, Sulcotrione, Isoxachlortole, Isoxafluto- Ie, Benzofenap, Pyrazolynate, Pyrazoxyfen, Benzobicyclon, Amitrole, Clomazone, Acloni- fen, 4-(3-Trifluormethylphenoxy)- 2-(4-trif!uoromethylphenyl)pyrimidin, und 3-heterocyclyl- substituierte Benzoylderivate der Formel (vgl. WO-A-96/26202, WO-A-97/41116, WO-A- 97/41117 und WO-A-97/41118)
Figure imgf000009_0001
worin die Substituenten R8 to R13 folgende Bedeutung haben:
R8, R10 Wasserstoff, Halogen, CrC6-Alkyl, CrCβ-Haloalkyl, CrC6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C1 -C6-Al kylthio, CrC6-Alkylsulfinyl oder CrC6-AlkylsulfonyI;
R9 bedeutet ein heterocyclisches Radikal aus der Gruppe bestehend aus Thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, lsoxazol-3-yl, lsoxazol-4-yl, lsoxazol-5-yl, 4,5-dihydroisoxazol-3-yl, 4,5-dihydroisoxazol-4-yl und 4,5-dihydroisoxazol-5-yl, worin die genannten Radikale einen oder mehrere Substituenten tragen können z.B. mono-, di-, tri- or tetrasubstituiert sein kön¬ nen durch Halogen, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Haloalkoxy oder C1- C4-Alkylthio; R11 = Wasserstoff, Halogen oder CrC6-Alkyl;
R12 = C1-Ce-AIkYl;
R13 = Wasserstoff oder d-Ce-Alkyl.
DHP-Synthase-Inhibitoren wie Asulam;
Mitose-Inhibitoren wie Benfluralin, Butralin, Dinitramine, Ethalfluralin, Fluchloralin, iSopro- palin, Methalpropalin, Nitralin, Oryzalin, Pendimethalin, Prodiamine, Profluralin, Trifluralin, Amiprofos-methyl, Butamifos, Dithiopyr, Thiazopyr, Propyzamide, Tebutam, Chlorthal, Car- betamide, Chlorbufam, Chlorpropham and Propham;
VLCFA-Inhibitoren wie Acetochlor, Alachlor, Butachlor, Butenachlor, Delachlor, Diethatyl, Dimethachlor, Dimethenamid, Dimethenamid-P, Metazachlor, Metolachlor, S-Metolachlor, Pretilachlor, Propachlor, Propisochlor, Prynachlor, Terbuchlor, Thenylchlor, Xylachlor, AIIi- dochlor, CDEA, Epronaz, Diphenamid, Napropamide, Naproanilide, Pethoxamid, Flufena- cet, Mefenacet, Fentrazamide, Anilofos, Piperophos, Cafenstrole, Indanofan und Tridiphan;
Inhibitoren für die Biosynthese von Cellulose wie Dichlobenil, Chlorthiamid, Isoxaben und Flupoxam;
Herbizide wie Dinofenat, Dinoprop, Dinosam, Dinoseb, Dinoterb, DNOC, Etinofen und Me- dinoterb;
Auxin-Transport-Inhibitoren wie Naptalam, Diflufenzopyr;
außerdem: Benzoylprop, Flamprop, Flamprop-M, Bromobutide, Chlorflurenol, Cinmethylin, Methyldymron, Etobenzanid, Fosamine, Metam, Pyributicarb, Oxaziclomefone, Dazomet, Triaziflam und Methyl bromide.
Der Begriff "Safener" hat die folgende Bedeutung: Es ist bekannt, dass in einigen Fällen bessere Herbizidverträglichkeit durch die gemeinsame Applikation spezifisch wirkender Herbizide mit organischen aktiven Verbindungen erreicht werden kann, welche selber her- bizid wirken können. In diesen Fällen wirken diese Verbindungen als Antidot oder Antago¬ nist und werden aufgrund der Tatsache, dass sie Schaden von Nutzpflanzen reduzieren bzw. verhindern als "Safener" bezeichnet.
Die folgende Liste zeigt mögliche Safener auf, soll aber nicht auf diese beschränkt sein:
Benoxacor, Cloquintocet, Cyometrinil, Dichlormid, Dicyclonon, Dietholate, Fenchlorazole, Fenclorim, Flurazole, Fluxofenim, Furilazole, Isoxadifen, Mefenpyr, Mephenate, Naphthalic anhydride, 2,2,5-Trimethyl-3-(dichloroacetyl)-1 ,3-oxazolidine (R-29148), 4-(Dichloroacetyl)- 1-oxa-4-azaspiro[4.5]decane (AD-67; MON 4660) und Oxabetrinil.
Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotinoide, insbesondere ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Asta- xanthin und Canthaxanthin sowie aus der Reihe der UV-Filtersubstanzen die Stoffklas- se der Triazine, insbesondere Uvinul T150.
Die als Schut∑kolloid erfindungsgemäß verwendeten Polymere sind bereits aus der DE 10333749 bekannt. In dieser Anmeldung wird jedoch nur die Verwendung für die Le¬ derbearbeitung beschrieben. Weitere Verwendungsmöglichkeiten sind nicht erwähnt.
Erfindungsgemäß ist es nunmehr überraschend, dass die beschriebenen Copolymere sich auch als Schutzkolloide, insbesondere bei Kosmetika, Arzneimitteln, Nahrungsmit¬ teln, Nahrungsergänzungsmitteln und Futtermitteln eignen.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden Polymerisate ver¬ wendet, welche durch Copolymerisation folgender Monomere erhältlich sind:
(a) mindestens ein alkoxylierter ungesättigter Ether der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000011_0001
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
R1, R2, R3 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C1- C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt Methyl oder Wasser¬ stoff, ganz besonders bevorzugt stehen R1 und R3 für Wasserstoff und R2 für Wasserstoff oder Methyl; R4, R5 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C1- C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, besonders bevorzugt Methyl oder Wasser¬ stoff, ganz besonders bevorzugt ist R4 und R5 jeweils Wasserstoff; R6 gewählt aus Wasserstoff, SO3M, PO3M2 und vorzugsweise organi¬ sche Reste wie C1-C30-AIkVl, bevorzugt linear oder verzweigt, wie Me¬ thyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1,2- Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n- Eicosyl; besonders bevorzugt CrC4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl; CO-H (For- myl) oder CO-CrC20-Alkyl, besonders bevorzugt Acetyl, Propionyl, n- Butyryl, n-Stearyl, n-Lauryl; CO-C6-C14-Aryl wie beispielsweise alpha- Naphthoyl, beta-Naphthoyl und bevorzugt Benzoyl CO-C6H5, M Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder NH4 + oder CH3 n eine ganze Zahl von 3 bis 100, bevorzugt von 10 bis 40, y eine ganze Zahl von 0 bis 10, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevor- zugt 1 oder 2, und ganz besonders bevorzugt 1.
und
(b) mindestens eine vinylaromatische Verbindung, beispielsweise der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000012_0001
in der R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, R16 Methyl oder Ethyl bedeutet und k eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; bevorzugt sind R14 und R15 jeweils Wasserstoff, und bevorzugt gilt k = 0. Bevorzugt wird als Monomer (b) alpha-Methylstyrol und ganz besonders be¬ vorzugt Styrol eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die o.g. Polymerisate erfin- dungsgemäß als Schutzkolloid verwendet, die als weiteres Comonomer (c) mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure oder mindestens ein von ei¬ ner ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure abgeleitetes Anhydrid, be¬ sonders bevorzugt mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäu¬ re mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mo- no- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitetes Anhydrid enthalten. Beispiele für ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäuren mit 3 bis 8 C- Atomen sind Acrylsäure, (Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Crotonsäure; besonders bevorzugt ist Acrylsäure oder (Meth)acrylsäure, ganz besonders bevorzugt ist (Meth)acrylsäure.
Als von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitete Anhydride seien beispielsweise genannt: Maleinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid, Citracon- säureanhydrid, Methylenmalonsäureanydrid, bevorzugt Itaconsäureanhydrid und Ma¬ leinsäureanhydrid und ganz besonders bevorzugt Maleinsäureanhydrid.
Es kommen auch gemischte Anhydride in Frage, beispielsweise das gemischte An¬ hydrid aus (Meth)acrylsäure und Essigsäure.
Ferner können optional ein oder mehrere weitere monoethylenisch ungesättigte Mo- nomere (d) einpolymerisiert werden.
Das oder die Monomere (d), das bzw. die optional in das polymere Schutzkolloid ein¬ polymerisiert werden können, sind von (c) verschieden. Als bevorzugte Monomere (d) sind zu nennen:
Ethylenisch ungesättigte C3-C8-Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000013_0001
Acrylamide der Formel III,
Figure imgf000013_0002
nicht-cyclische Amide der allgemeinen Formel IVa oder cyclische Amide der allgemei¬ nen Formel IVb,
Figure imgf000014_0001
CrC2o-Alkyl-Vinylether wie Methyl-vinylether, Ethyl-vinylether, n-Propyl-vinylether, iso- Propyl-vinylether, n-Butyl-vinylether, iso-Butyl-vinylether, 2-Ethylhexyl-vinylether oder n-Octadecyl-vinylether;
N-Vinyl-Derivate von stickstoffhaltigen aromatischen Verbindungen, bevorzugt N-Vinyl- imidazol, 2-Methyl-1-vinylimidazol, N-Vinyloxazolidon, N-Vinyltriazol, 2-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin-N-oxid, N-Vinylimidazolin, N-Vinyl-2-methylimidazolin,
alkoxylierten ungesättigte Ester oder Amide der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000014_0002
Ester oder Amide der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000014_0003
ungesättigte Ester der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000014_0004
Sulfonat-, Phosphat- oder Phosphonat-Gruppen-haltige Monomere, wie beispielsweise Vinylsulfonsäure und Vinylphosphonsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000015_0001
wobei Phosphat-Gruppen, Sulfonat-Gruppen oder Phosphonat-Gruppen gegebenen¬ falls partiell oder vollständig in Form von Alkalimetallsalzen vorliegen können.
Die in den allgemeinen Formeln Il bis VII und IX aufgeführten Variablen sind unabhän¬ gig voneinander wie folgt definiert:
R7, gewählt aus unverzweigten oder verzweigten C1-C10-AIKyI, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec- Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C1-C4-AIKyI wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, und insbesondere Wasserstoff;
R8 gewählt aus unverzweigten oder verzweigten C1-C10-AIKyI, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, seα- Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt C1-C4-AIKyI wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, insbesondere Methyl und insbesondere Wasserstoff;
R9 CrC22-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo- Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Eicosyl; besonders bevorzugt C1-C4-AIKyI wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.- Butyl, ganz besonders bevorzugt Methyl;
R10 Wasserstoff und C1-C22-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.- Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Eicosyl; besonders be¬ vorzugt C1-C4-AIKyI wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl;
A1 C2-C6-AIKylen, beispielsweise -CH2-, -CH(CH3)-, -(CHz)2-, -CH2-CH(CH3)-, -(CH2J3-, -CH2-CH(C2H5)-, -(CH2)4-> -(CH2)5-, -(CH2)6-, vorzugsweise CrC3-Alkylen; insbeson-dere -(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)- und -CH2-CH(C2H5)-;
x eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5;
a eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 2; b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 40, bevorzugt 1 bis 10,
m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 200, bevorzugt 10 bis 40;
R11, R12 gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff, unverzweigten oder verzweigten C-i-Cio-Alkyl und wobei unverzweigtes und verzweigtes Ci-C10-Alkyl wie oben stehend definiert ist;
X Sauerstoff oder N-R13;
R13 gewählt aus Wasserstoff und unverzweigten oder verzweigten Ci-C10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n- Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethyl-propyl, iso-Amyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl,-Hexyl; insbe¬ sondere Wasserstoff oder Methyl; Phenyl.
Die übrigen Variablen sind wie oben stehend definiert.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel III sind (Meth)Acrylamide wie Acry- lamid, N-Methylacrylamid, N.N-Dimethylacrylamid, N-Ethylacrylamid, N-Propylacryl- amid, N-tert.-Butylacrylamid, N-tert.-Octylacrylamid, N-Undecylacrylamid oder die ent- sprechenden Methacrylamide.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel IV a sind N-Vinylcarbonsäureamide wie N-Vinylformamid, N-Vinyl-N-methylfomamid, N-Vinylacetamid oder N-Vinyl-N- methylacetamid; beispielhaft ausgewählte Vertreter für Verbindungen der Formel IV b sind N-Vinylpyrrolidon, N-Vinyl-4-piperidon und N-Vinyl-epsilon-caprolactam.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel VI sind (Meth)acrylsäureester und -amide wie N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylate oder N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)- acrylamide; Beispiele sind N,N-Dimethylaminoethylacrylat, N.N-Dimethylaminoethyl- methacrylat, N,N-Diethylaminoethylacrylat, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, N1N-Di- methylaminopropylacrylat, N,N-Dimethylaminopropylmethacrylat, N,N-Diethylamino- propylacrylat, N,N-Diethylaminopropylmethacrylat, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl- acrylamid, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylmethacrylamid, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl- acrylamid, 2-(N,N-Diethylamino)ethylmethacrylamid, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl- acrylamid und 3-(N,N-Dimethylamino)propylmethacrylamid.
Beispielhaft ausgewählte Verbindungen der Formel VII sind Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinyl-2-ethylhexanoat oder Vinyllaurat.
Ganz besonders bevorzugt wird als Monomer (d) eingesetzt: Methylacrylat, Methyl- methacrylat, Acrylamid, Vinyl-n-butylether, Vinyl-iso-butylether, N-Vinylformamid, N- Vinylpyrrolidon, 1-Vinylimidazol, 4-Vinylpyridin, Vinylphosphonsäure, Vinylsulfonsäure.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Monomere (a) bis (d) wie folgt einpolymerisiert:
(a) 10 bis 90 Gew.-% mindestens eines alkoxylierten ungesättigten Ethers der all¬ gemeinen Formel I, bevorzugt 40 bis 75 Gew.-%,
(b) 5 bis 80 Gew.-% mindestens eines hydrophoben Monomers, bevorzugt 8 bis 50 Gew.-%,
(c) 0 bis 50 Gew.-% mindestens einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicar- bonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens eines von einer Mono- oder Di- carbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleiteten Anhydrids, bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%,
(d) 0 bis 20 Gew.-% mindestens eines weiteren Monomers, bevorzugt 0 bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0 bis 5 Gew.-%,
wobei die Monomere wie oben stehend definiert sind.
Die Herstellung der beschriebenen Polymerisate kann wie folgt durchgeführt werden. Es ist möglich, die Monomere (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) durch Lösungspoly¬ merisation, Fällungspolymerisation oder vorzugsweise lösemittelfrei durch Massepoly¬ merisation miteinander zu copolymerisieren. Dabei können (a), (b), (c) und gegebenen- falls (d) in Form von statistischen Copolymeren oder als Blockcopolymere copolymeri¬ sieren.
Druck- und Temperaturbedingungen für eine Copolymerisation von (a), (b) (c) und ge¬ gebenenfalls (d) sind im Allgemeinen unkritisch. Die Temperaturen liegen beispielswei- se im Bereich von 60 bis 2000C, bevorzugt 90 bis 1600C, der Druck liegt beispielswei¬ se im Bereich von 1 bis 10 bar, bevorzugt 1 bis 3 bar. Als Reaktionszeiten kommen beispielsweise 0,5 Stunden bis 12 Stunden in Frage, obwohl auch kürzere und längere Reaktionszeiten denkbar sind.
Als Lösemittel kommen vorzugsweise solche Lösemittel in Frage, die als inert gegen- über Anhydriden, die von Dicarbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen abgeleitet sind, gelten, insbesondere Aceton, Tetrahydrofuran oder 1 ,4-Dioxan. Als Fällungsmittel eignen sich aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol oder Gemische von einem oder mehreren der vor¬ stehend genannten aromatischen Kohlenwasserstoffe, n-Hexan, Petrolether oder Iso- dodekan. Auch Mischungen von aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen sind geeignet. Außerdem kann auch Wasser als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Vorzugsweise polymerisiert man in Form einer Massepolymerisation ohne den Zusatz von Lösungsmitteln.
Wählt man R6 = Wasserstoff, so kann es vorteilhaft sein, gewisse Mengen, beispiels¬ weise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse aller Monomere, an Wasser zuzuset¬ zen und so die Bildung vernetzter Copolymerisate zu verhindern.
Man kann Regler einsetzen, beispielsweise Mercaptoethanol oder n-Dodecyl- mercaptan. Geeignete Mengen sind beispielsweise 0,1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Masse aller Monomeren.
Die Copolymerisation startet man vorteilhaft durch Initiatoren, beispielsweise Peroxide oder Hydroperoxide. Als Peroxide bzw. Hydroperoxide seien Di-tert.-butylperoxid, tert- Butylperoctoat, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butylper-2-ethylhexanoat, tert.-Butylper- maleinat, tert.-Butylperisobutyrat, Benzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succinylperoxid, p-Chlorbenzoylperoxid, Dicyclohexylperoxiddicarbonat, beispielhaft genannt. Auch der Einsatz von Redoxinitiatoren ist geeignet, außerdem Azoverbindungen wie 2,2'-Azo- bis(isobutyronitril), 2,2'-Azobis(2-methylpropion-amidin)dihydrochlorid und 2,2'-Azo- bis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril). Im allgemeinen werden diese Initiatoren in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 15 Gew.-%, berechnet auf die Masse aller Monomeren, eingesetzt.
Durch die oben beschriebene Copolymerisation erhält man Polymerisate. Die anfallen¬ den Polymerisate können Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, und man kann sie einer Reinigung nach konventionellen Methoden unterziehen, beispielsweise Umfallen oder extraktive Entfernung nichtumgesetzter Monomere. Man kann aber die Reinigung unterlassen und die oben beschriebenen Copolymerisate im Gemisch mit Verbindung I einsetzen. Wenn ein Lösemittel oder Fällungs-mittel eingesetzt wurde, so ist es möglich, dieses nach beendeter Copolymerisation zu entfernen, beispielsweise durch Abdestillieren. Die Polydispersität der oben beschriebenen Polymerisate liegt im Allgemeinen zwi¬ schen 2 und 10, bevorzugt bis 7, kann aber höhere Werte annehmen.
Die K-Werte der oben beschriebenen Polymerisate betragen 6 bis 100, vorzugsweise 10 bis 60 (gemessen nach H. Fikentscher bei 25 0C in beispielsweise Wasser oder Tetrahydrofuran und einer Polymerkonzentration von 1 Gew.-%).
Die Herstellung von Monomeren der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt.
Figure imgf000019_0001
Wünscht man Derivate mit R6 gleich -CO-H (Formyl) oder -CO-CrC2o-Alkyl oder -CO- C6-C14-Aryl darzustellen, so geht man vorteilhaft von dem entsprechenden Derivat mit R6 gleich Wasserstoff aus und setzt es beispielsweise mit gemischten Anhydriden oder symmetrischen Anhydriden um. Besonders bevorzugte Anhydride sind Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder H-CO-O-COCH3.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Dis- persionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensio¬ nen handelt, die mindestens einen der eingangs genannten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Die mittlere Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen in der wässrigen Dispersion liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 //m, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Dispersionen, insbesondere Suspensionen werden erfindungsgemäß so gewählt, dass die Zuberei¬ tungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 70 Gew.-% besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% eines oder mehrere der polymeren Schutzkolloide enthalten. Die Ge¬ wichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf die Trockenmasse der Formulierung. Zusätzlich können die Zubereitungen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antio- xidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeig¬ nete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, As- corbinsäure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.
Weiterhin können die Dispersionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechani¬ schen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccha¬ rose, Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glycerin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.
Weiterhin können die Dispersionen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentration von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylwein- säure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitan- fettsäureester, Propylenglykolfettsäureester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpal- mitat eingesetzt. . Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelas¬ senes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl o- der Erdnußöl sowie kosmetische Öle, beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, I- sopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 500 Gew.-%, vor¬ zugsweise 10 bis 300 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.-%, bezogen auf den oder die eingesetzten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe zu verwenden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dis¬ persion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlösli¬ cher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid mindestens ein Polyethergruppen enthaltendes Polymer verwendet, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von
(a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und
(b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funktionen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen auf¬ weist.
Bezüglich einer näheren Beschreibung des Polymers sei auf die eingangs erfolgten Erläuterungen hingewiesen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspen¬ sion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers handelt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Dispergieren, insbesondere Suspendieren folgende Schritte um- fasst:
a^i ) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö¬ sungsmitteln,
b) Mischen der nach a-0 oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekular¬ dispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlösli¬ chen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels. Die in der Stufe a-i) verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem was¬ sermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wasser- mischbar sind, einen Siedepunkt unter 2000C aufweisen und/oder weniger als 10 Koh¬ lenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro- panol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1 ,2-Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sin¬ ne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlös¬ lichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage. Bevorzugte, mit Wasser nicht misch¬ bare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, be¬ stehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropy¬ lacetat und Methyl-tert. butylether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt ver¬ wendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organi¬ schen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 3O0C, vorzugsweise zwischen 50°C und 24O0C, insbesondere 1000C bis 2000C, besonders bevorzugt 1400C bis 18O0C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und un¬ mittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids ver¬ setzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 1200C einstellt.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hyd- rophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase.
Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trocken¬ pulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Dispersionen, insbesondere Suspensionen vom Wasser befreit und trocknet.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprüh- kühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbeibett, gegebenenfalls auch in Ge¬ genwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Mais¬ stärke, Kieselsäure oder auch Tricalciumphosphat.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfol¬ gen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be¬ zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloiddisper- sen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers, definiert gemäß Anspruch 1 mischt und
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
Gegenstand der Erfindung sind auch pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Dispersionen in Öl emul- giert.
Dabei wird unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-ÖI-Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV-Filtersubstanz ent¬ hält. Als Emulgatoren kommen an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB- Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Al- kohole z.B. Glycerolmonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polygly- cerols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirksttoffe, verwendet werden.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Maiskeimöl, Baum- wollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Trig!yceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimen¬ tationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 80, bevorzugt 40 bis 7O0C oder mit einem Hochdruckhomo¬ genisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt kleiner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindes¬ tens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersi¬ onssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasser¬ löslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dis- persionsmittel enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Dispersionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma¬ zeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zuberei¬ tungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischba¬ ren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut¬ termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutz¬ mitteln.
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrie¬ ben.
Herstellung der Polymere
Beispiel 1 :
Herstellung eines Terpolymers (Pluriol® A10R/Acrylsäure/Styrol) (1:1:1)
373,5 g (0,75 mol) Pluriol A010R (Allylalkoholethoxylat, Fa. BASF AG) und 78 g (0,77 mol) Essigsäureanhydrid wurden unter Rühren auf 1500C erhitzt und eine Stunde bei 15O0C gehalten. Anschließend wurden innerhalb von 5 Stunden 54 g (0,7 mol) Acrylsäure, 78,0 g (0,75 mol) Styrol und 10,1 g Di-tert.-Butylperoxid zudosiert. An¬ schließend wurde eine halbe Stunde bei 15O0C nacherhitzt.
K-Wert = 17 (1 % in Wasser)
Beispiel 2:
Herstellung eines Terpolymers (Pluriol® A10R/Acrylsäure/Styrol) (1 :1 :3)
373,5 g (0,75 mol) Pluriol® A010R (Allylalkoholethoxylat, Fa. BASF AG) wurden in ei¬ nem 2-l-Kessel vorgelegt und im schwachen Stickstoffstrom auf 15O0C erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden innerhalb von 5 Stunden 54 g (0,75 mol) Acryl- säure, 234,0 g (2,25 mol) Styrol und 13,23 g Di-tert.-Butylperoxid zudosiert. Anschlie¬ ßend wurde der Ansatz eine halbe Stunde bei 15O0C gehalten.
K-Wert (1 % in Wasser) = 23
Herstellung der wässrigen Dispersionen
Beispiel 3:
2 g kristallines Astaxanthin und 0,4 g α-Tocopherol wurden in 500 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,11 g/min konti¬ nuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 2 g Terpolymer (hergestellt ge¬ mäß Beispiel 2) und 1098 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 28,1 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Teilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 52 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Disper¬ sion auf einen Feststoffgehalt von 6,22 %. Die Teilchengröße in dieser Dispersion be- trug 82 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 13,73 % Asta¬ xanthin, 2,75 % α-Tocoperol und 83,52 % Terpolymer.
Beispiel 4:
0,5 g kristallines Astaxanthin und 0,1 g α-Tocopherol wurden in 125 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,31 g/min konti¬ nuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 10,7 g Terpolymer (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 2189,3 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 25,3 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 41 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Dispersion auf einen Feststoffgehalt von 6,10 %. Die Teilchengröße in dieser Dispersi¬ on betrug 134 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 16,12 % Astaxanthin, 3,22 % α-Tocoperol und 80,66 % Terpolymer.
Beispiel 5:
0,5 g kristallines ß-Carotin und 0,1 g α-Tocopherol wurden in 125 g THF gelöst. Die Wirkstofflösung wurde bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 2,12 g/min kontinuierlich mit einer wässrigen Lösung, bestehend aus 10,7 g Terpolymer (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 2189,3 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate gemäß Beispiel 2) und 2189,3 g destilliertem Wasser, und einer Flussrate von 25,6 g/min vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im THF/Wasser-Gemisch eine Teilchengröße von 61 nm auf. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentration der Dispersion auf einen Feststoffgehalt von 16,16 %. Die Teilchengröße in dieser Disper¬ sion betrug 100 nm. Der Feststoff der Dispersion setzt sich zusammen aus 14,89 % ß-Carotin, 2,98 % α-Tocoperol und 82,14 % Terpolymer.

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Polyethergruppen enthal- tendes Polymer als Schutzkolloid, wobei das Polymer erhältlich ist durch Co- polymerisation von
(a) mindestens einem Allylalkoholaikoxylat und
(b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funkti¬ onen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.
2. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von
(a) mindestens einem alkoxylierten ungesättigten Ether der allgemeinen For¬ mel I,
Figure imgf000028_0001
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
R1, R2, R3 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus CrC4-Alkyl und Wasserstoff; R4, R5 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus CrC4-Alkyl und Wasserstoff; R6 gewählt aus Wasserstoff, SO3M, PO3M2, CrC30-Alkyl, CO-H (Formyl), CO-C1 -C20-Al ky I, CO-C6-C14-Aryl, M Alkalimetall oder NH4 + oder CH3 n eine ganze Zahl von 3 bis 100, y eine ganze Zahl von 0 bis 10
und
(b) mindestens einer vinylaromatischen Verbindung.
3. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Polymer als weiteres Comonomer (c) mindestens eine ethyle- nisch ungesättigte Mono- oder Dicarbonsäure oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure abgeleitetes Anhydrid ent- hält.
4. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Comonomer (c) mindestens eine ethylenisch ungesättigte Mono- oder Dicarbon¬ säure mit 3 bis 8 C-Atomen oder mindestens ein von einer ethylenisch ungesät- tigten Mono- oder Dicarbonsäure mit 3 bis 8 C-Atomen ist.
5. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Polymer als weiteres Comonomer (d) mindestens eine monoethylenisch ungesättigte Verbindung enthält.
6. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Polymer
10 bis 90 Gew.-% der Komponente (a)
5 bis 80 Gew.-% der Komponente (b)
0 bis 50 Gew.-% der Komponente (c)
0 bis 20 Gew.-% der Komponente (d)
enthält.
7. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn- zeichnet, dass es sich bei (b) um Styrol handelt.
8. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass es sich bei (c) um Acrylsäure, (Meth)acrylsäure oder Maleinsäu¬ reanhydrid handelt.
9. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass es sich bei (d) um Monomere handelt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ethylenisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäurederivaten der allge¬ meinen Formel II,
Figure imgf000030_0001
Acrylamiden der Formel III,
Figure imgf000030_0002
nicht-cyclischen Amiden der allgemeinen Formel IVa oder cyclischen Amiden der allgemeinen Formel IVb,
Figure imgf000030_0003
CrC2o-Alkyl-Vinylethern, N-Vinyl-Derivaten von stickstoffhaltigen aromatischen Verbindungen, alkoxylierten ungesättigten Estern der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000030_0004
Estern oder Amiden der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000030_0005
ungesättigten Estern der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000031_0001
Sulfonat-, Phosphat- oder Phosphonat-Gruppen-haltigen Monomeren,
wobei in den allgemeinen Formeln Il bis VII die Variablen wie folgt definiert sind:
R4, R5 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und CrC4-AIkVl, R7, R8 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C1-C10-AIkVl, R9 CrC22-Alkyl, R10 jeweils gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff oder C1-C22-AIkYl, A1 C2-C6-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt; x eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 100, a eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6, m eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 200, R11, R12 gleich oder verschieden und gewählt aus Wasserstoff und C1-C10-AIkYl, X Sauerstoff oder N-R13 R13 gewählt aus Wasserstoff, CrCi0-Alkyl, Phenyl.
10. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass es sich um Suspensionen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
11. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, enthaltend 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-% mindestens eines polymeren Schutzkolloids, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Dispersion beziehen.
12. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 11 , enthaltend zusätzlich 0,1 bis 70 Gew.-% mindestens eines Weichmachers, 0,01 bis 70 Gew.-% mindestens eines Emulgators, und/oder 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Antioxidants und/oder Konservierungsmittels.
13. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkol¬ loids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid mindestens ein PoIy- ethergruppen enthaltendes Polymer verwendet, wobei das Polymer erhältlich ist durch Copolymerisation von
(a) mindestens einem Allylalkoholalkoxylat und
(b) mindestens einem hydrophoben Monomeren, welches aromatische Funkti¬ onen oder aliphatische Funktionen oder aromatische und aliphatische Funktionen aufweist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekular¬ dispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes Polymers handelt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren folgende Schritte umfasst:
a-i) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehre¬ ren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organi¬ schen Lösungsmitteln,
b) Mischen der nach a-,) oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen mo- lekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Poly¬ ethergruppen enthaltendes Polymers, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodis- perse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als organi¬ sches Lösungsmittel für den Dispergierschritt mindestens ein mit Wasser misch¬ bares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindes¬ tens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 12O0C einstellt.
18. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 , vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wässrigen Dispersion um eine wässrige Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs handelt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Suspensi¬ on vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organi¬ schen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 3O0C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloid¬ dispersen Lösung mindestens eines Polyethergruppen enthaltendes PoIy- mers, definiert gemäß Anspruch 1 mischt und
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
22. Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21.
23. Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.
24. Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlösli¬ chen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren defi¬ niert gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dis¬ persionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
25. Verwendung der wässrigen Dispersionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermit¬ teln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzen¬ schutzmitteln.
26. Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 22 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma¬ zeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzenschutzmitteln.
27. Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 24 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut- termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Pflanzen¬ schutzmitteln.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8821932B2 (en) 2006-07-13 2014-09-02 David John Duncalf Pharmaceutical compositions

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532295A (en) * 1983-07-01 1985-07-30 Wacker-Chemie Gmbh Polymerization process for aqueous polymer dispersions of vinyl esters and ethylenic monomers
US4847410A (en) * 1987-07-30 1989-07-11 Olin Corporation Block co-polymers useful as aqueous dispersants
EP0350040A2 (de) * 1988-07-07 1990-01-10 Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica Wässrige Dispersionen von Urethanacrylatpolymeren und ihre Verwendung in Farben
EP0574776A1 (de) * 1992-06-16 1993-12-22 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Polymerisierbare, hochvernetzende Lackbindemittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Lacken
US5565504A (en) * 1994-05-31 1996-10-15 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Aqueous reactive microgel dispersions, a method of preparing them and their use
US5973073A (en) * 1998-04-06 1999-10-26 Arco Chemical Technology, L.P. Two-component aqueous polyurethane coatings
US5994531A (en) * 1997-03-03 1999-11-30 Clariant Gmbh Cellulose ethers containing 2-propenyl groups and use thereof as protective colloids in polymerizations
US6277910B1 (en) * 1996-01-18 2001-08-21 Akzo Nobel Industrial Coatings, Ab Water-borne hybrid binder composition and use thereof
US20040097688A1 (en) * 2000-10-31 2004-05-20 Wilma Locken Polyurethanes containing sulphide groups, polymeric mixtures based thereon, production and use thereof
WO2004055088A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Basf Aktiengesellschaft Allylgruppen-haltiges polyetherurethan

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532295A (en) * 1983-07-01 1985-07-30 Wacker-Chemie Gmbh Polymerization process for aqueous polymer dispersions of vinyl esters and ethylenic monomers
US4847410A (en) * 1987-07-30 1989-07-11 Olin Corporation Block co-polymers useful as aqueous dispersants
EP0350040A2 (de) * 1988-07-07 1990-01-10 Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica Wässrige Dispersionen von Urethanacrylatpolymeren und ihre Verwendung in Farben
EP0574776A1 (de) * 1992-06-16 1993-12-22 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Polymerisierbare, hochvernetzende Lackbindemittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Lacken
US5565504A (en) * 1994-05-31 1996-10-15 Wolff Walsrode Aktiengesellschaft Aqueous reactive microgel dispersions, a method of preparing them and their use
US6277910B1 (en) * 1996-01-18 2001-08-21 Akzo Nobel Industrial Coatings, Ab Water-borne hybrid binder composition and use thereof
US5994531A (en) * 1997-03-03 1999-11-30 Clariant Gmbh Cellulose ethers containing 2-propenyl groups and use thereof as protective colloids in polymerizations
US5973073A (en) * 1998-04-06 1999-10-26 Arco Chemical Technology, L.P. Two-component aqueous polyurethane coatings
US20040097688A1 (en) * 2000-10-31 2004-05-20 Wilma Locken Polyurethanes containing sulphide groups, polymeric mixtures based thereon, production and use thereof
WO2004055088A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Basf Aktiengesellschaft Allylgruppen-haltiges polyetherurethan

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8821932B2 (en) 2006-07-13 2014-09-02 David John Duncalf Pharmaceutical compositions
US8945626B2 (en) 2006-07-13 2015-02-03 Andrew James Elphick Preparation of pharmaceutical compositions
US9060937B2 (en) 2006-07-13 2015-06-23 David John Duncalf Pharmaceutical compositions

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