BR102013002757A2 - Processo para produção de nanopartículas carregadas com filtros solares, produto resultante do processo e seu uso - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS CARREGADAS COM FILTROS SOLARES, PRODUTO RESULTANTE DO PROCESSO E SEU USO. O presente pedido de patente refere-se ao processo utilizado para a produção de nanopartículas (NP) carregadas com diferentes filtros solares, tais como benzofenona-3 - BZ3, mentil benzilideno cânfora - MBC e avobenzona - AVO, dentre outros, por polimerização in-situ em miniemulsão, o produto resultante do processo e seus respectivos usos farmacêuticos e cosméticos. O processo é caracterizado fundamentalmente pelo encapsulamento in-situ dos filtros solares por intermédio da técnica de polimerização em miniemulsão, sendo constituído pelas seguintes etapas fundamentais: i) preparação de misturas iniciais que contêm monômeros, filtros solares, emulsificantes, iniciadores e água; ii) preparação de uma emulsão a partir das misturas iniciais; iii) condução da reação de polimerização em condições apropriadas; iv) acondicionamento final do produto da reação; e v) formulação cosmética e farmacêutica para uso. Mostra-se de forma original que é possível desenvolver nanopartículas com filtros solares inclusos apresentandodimensões nanométricas e que os ativos incorporados não interagem com o sistema reacional, apresentando-se diluídos na matriz polimérica formada. Mostra-se também que os ativos encapsulados são menos liberados da preparação, quando comparados às formulações com filtros solares na forma livre, fato este que diminui as chances de efeitos tóxicos observados em preparações farmacêuticas e cosméticas a partir de nanopartículas de filtros solares obtidas pela técnica de polimerização em questão.

Description

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULAS CARREGADAS COM FILTROS SOLARES, PRODUTO RESULTANTE DO PROCESSO E

SEU USO Campo Técnico

O presente pedido de patente refere-se ao processo utilizado

para a produção de nanopartículas (NP) carregadas com diferentes filtros solares, tais como benzofenona-3 - BZ3, metil benzilideno cânfora - MBC e avobenzona - AVO, dentre outros, por polimerização in-situ em miniemulsão, o produto resultante do processo e seus respectivos usos farmacêuticos e 10 cosméticos. O processo é caracterizado fundamentalmente pelo encapsulamento in-situ dos filtros solares por intermédio da técnica de polimerização em miniemulsão, sendo constituído pelas seguintes etapas fundamentais: i) preparação de misturas iniciais que contêm monômeros, filtros solares, emulsificantes, iniciadores e água; ii) preparação de uma emulsão a 15 partir das misturas iniciais; iii) condução da reação de polimerização em condições apropriadas; iv) acondicionamento final do produto da reação; e v) formulação cosmética e farmacêutica para uso.

Antecedentes da Invenção O termo nanocosmético foi dado às formulações cosméticas carregadas com ativos ou outros ingredientes nanoestruturados com diâmetro menor que 1000 nm, atuando de forma controlada nas diversas camadas da pele. Estes compostos têm ganhado maior atenção entre os pesquisadores nos últimos anos, por potencializarem os efeitos dos ativos, tornando as formulações mais efetivas que os produtos convencionais (JAIN & JAIN, 2010). Estes sistemas nanoestruturados (SNE) contemplam formulações que contêm nanotubos, dendrímeros, lipossomas, nanoemulsões, nanopartículas lipídicas sólidas, nanopartículas poliméricas, entre outros (JIMÉNEZ, et al., 2004; STROHER et al., 2010).

Mais especificamente, nanopartículas poliméricas constituem potenciais sistemas para carregamento e liberação de ativos, podendo ser definidas como sistemas coloidais ou carreadores sólidos de fármacos, com diâmetro inferior a 1 pm, preparadas a partir de polímeros naturais ou sintéticos, sendo o produto dessa reação biocompatível, toxicologicamente seguro e eliminado pelas vias metabólicas normais (SCHAFFAZICK et ai, 2003).

As nanopartículas podem ser classificadas genericamente como 5 nanocápsulas ou nanoesferas. As nanoesferas são estruturas tipo matriciais, nas quais os compostos ativos podem estar adsorvidos na superfície, aprisionados ou dissolvidos na matriz. Já as nanocápsulas, por sua vez, têm uma casca polimérica e um núcleo interno; normalmente, as substâncias ativas ficam dissolvidas no núcleo, mas também podem estar adsorvidas na 10 superfície (SCHAFFAZICK et ai, 2003; KESISOGLOU et al., 2007).

Nos últimos anos, estudos têm procurado compreender a influência do nanoencapsulamento de fármacos e ativos cosméticos sobre a capacidade destes compostos permearem a pele. No caso específico dos filtros solares, sua função é otimizada se os compostos são mantidos na pele. Logo, 15 a utilização de nanopartículas poliméricas visa a alterar e/ou mascarar as propriedades de permeação de ativos encapsulados (OLVERA-MARTINEZ et ai, 2005). Entretanto, os polímeros empregados e os produtos resultantes de sua degradação devem ser atóxicos, para que seja possível a administração em seres humanos.

Particularmente, o uso do poli (metacrilato de metila) - PMMA

se destaca nessa área, por ser biocompatível e seu respectivo monômero (metacrilato de metila - MMA) apresentar baixa toxicidade. Por essa razão, tanto o MMA como o PMMA são amplamente empregados para preparação de cimentos dentais, cimentos ósseos, próteses ósseas e medicamentos usados 25 para administração oral. Além disso, essa classe de polímeros pode ser conjugada com proteínas, biomoléculas e ingredientes farmacêuticos ativos, resultando em produtos promissores na área de sistemas de carregamento ou liberação de fármacos, cultura de células, bioprocessos enzimáticos, dentre outros (UCHEGBU e SCHATZLEIN, 2006).

O preparo de nanopartículas poliméricas pode ser realizado de

diferentes formas. A técnica de evaporação por solvente, a partir de polímeros prontos, é a mais conhecida na área farmacêutica. O processo se baseia na emulsificação inicial de uma mistura que contém solvente volátil, ingrediente ativo e polímero em uma fase externa, que pode ser água ou um óleo no qual o polímero é insolúvel. Posteriormente, a emulsão é submetida à agitação constante e evaporação do solvente por vácuo, geralmente levando à 5 precipitação do polímero e do composto ativo. As nanopartículas formadas são filtradas e secas sob condições apropriadas (JAIN et ai, 1998; VAUTHI ER E BOUCHEMAL, 2008; W02009/121997). As desvantagens desta técnica são a possibilidade de coalescência das nanogotículas durante o processo de evaporação do solvente, as restrições relacionadas ao tipo de material orgânico 10 que pode ser encapsulado e o longo tempo necessário para o preparo das nanopartículas.

A técnica da polimerização em miniemulsão permite obter uma emulsão homogênea e estável, formada por partículas de polímero a partir das gotas de monômero originais, que constituem o Iocus primário da polimerização 15 e se comportam como nano-reatores (ANTONIETTI e LANDFESTER, 2002). Por meio desta técnica é possível obter produtos diferenciados a partir dos mesmos compostos empregados na polimerização em emulsão clássica, uma vez que é possível incorporar substâncias orgânicas e inorgânicas na emulsão de monômero original (EL-JABY et ai, 2009).

A polimerização em miniemulsão difere de polimerização em

emulsão clássica porque na primeira as nanopartículas são previamente formadas e estabilizadas, com auxílio de estabilizantes e agitação e/ou cisalhamento rigoroso. Na emulsão clássica, as partículas poliméricas são formadas por intermédio de uma etapa de nucleação de uma fase polimérica, 25 por precipitação de cadeias poliméricas formadas na fase aquosa ou por nucleação das micelas originais formadas pelas moléculas do surfactante (ANTONIETTI E LANDFESTER, 2002; ROMIO et ai, 2009). O processo de polimerização em emulsão clássico não é adequado para a produção de nanocápsulas e/ou nanoesferas dopadas com fármacos porque, de forma 30 geral, não é possível transferir o ativo do meio reacional para o interior das nanopartículas poliméricas nucleadas. Além disso, a técnica de miniemulsão permite a obtenção de nanopartículas dopadas com a substância ativa em uma única etapa, diferentemente do processo de emulsão clássico (US2007/0292524A1; ROMIO et ai, 2009).

O processo de polimerização em miniemulsão tradicional é iniciado com a dispersão de uma fase orgânica (óleo que contém uma mistura de monômeros) em uma fase aquosa contínua, na presença de emulsificantes e coestabilizadores (geralmente hidrofóbicos). A etapa de dispersão utiliza um dispositivo adequado para promover o rompimento e estabilização das gotas de óleo (US2006/0281834 A1; LANDFESTER, 2006; EL-JABY et ai, 2007; LOPEZ etal., 2008; ROMIO et ai, 2009). Durante a etapa de polimerização, as gotículas são nucleadas e polimerizadas com auxílio de um catalisador, normalmente dissolvido na fase aquosa. O tamanho final das partículas depende da quantidade e do tipo de tensoativo, do tempo e intensidade da agitação e do tipo de dispositivo de dispersão utilizado (EL-JABY et al., 2009). Na polimerização em miniemulsão tradicional, o látex polimérico obtido é usualmente opaco e de coloração branca, sendo constituído por nanopartículas poliméricas, idealmente cópias das gotículas originais de monômero da dispersão original (LANDFESTER et ai, 1999).

Como não são formadas micelas e a tensão superficial se encontra acima da saturação da solução de tensoativo, a cobertura superficial 20 das gotículas da miniemulsão por moléculas de surfactantes não é completa (LANDFESTER et al., 2000; LANDFESTER et ai, 2001). Por isso, deve-se ter sempre cuidado com a manutenção da estabilidade do meio disperso, para que não ocorra coagulação maciça das partículas de polímero formadas.

Como filtros solares são em geral pouco solúveis em água, a 25 técnica de polimerização em miniemulsão permite que esses componentes sejam incorporados às partículas poliméricas in-situ e em uma única etapa, desde que o monômero seja capaz de dissolver os ativos ou que o material original insolúvel esteja suficientemente micronizado. É importante salientar que essa técnica de incorporação de compostos cosméticos ou farmacêuticos 30 ativos in-situ e em uma única etapa por intermédio da polimerização em miniemulsão não é usual. A revisão da literatura mostra que pouquíssimos trabalhos tratam da incorporação de fármacos in-situ por polimerização em miniemulsão, havendo poucas citações a respeito da possibilidade de aplicar essa técnica para a produção de composto ativos nanoencapsulados, como na patente US2007/02092524A1. Entretanto, os exemplos apresentados nessa patente utilizam o monômero n-butilcianoacrilato para produção do látex 5 polimérico e o produto final apresenta partículas dispersas com dimensão característica na faixa de micrômetros, caracterizando uma suspensão, não uma emulsão. Nas patentes EP 1661559A1 e W02006/056362A2, o processo de polimerização por miniemulsão também foi empregado, porém objetivando a produção de um sistema de liberação controlada de ativos, para uso em células 10 eucariotas. Portanto, essas patentes não tratam da produção de emulsões voltadas para usos cosméticos nem proteção solar.

Em se tratando especificamente de filtros solares e sistemas fotoprotetores, a patente EP2311844A1 utiliza ativos fotoprotetores, como por exemplo a avobenzona, para preparar suspensões poliméricas por 15 precipitação, não ocorrendo a incorporação in situ por polimerização em miniemulsão. Além disso, são usados materiais derivados do silicone para produzir as partículas poliméricas. A grande maioria das nanopartículas carregadas com filtros solares do tipo UVA e/ou UVB descritas na literatura técnica é originada da mistura entre uma solução polimérica e substâncias com 20 função fotoprotetora, de maneira que adição dos filtros solares não se dá antes do início da polimerização (in situ) (W02008/126971A1; W02010/040194A2).

A incorporação de ativos a sistemas poliméricos por polimerização in-situ não constitui matéria trivial, uma vez que os compostos químicos podem interagir fortemente com o meio de reação, tornando a 25 polimerização inviável (ODIAN, 2004; OLIVEIRA et ai., 2011; OLIVEIRA et ai., 2012). Portanto, não é possível garantir a priori com a tecnologia hoje disponível que um ativo particular possa ser incorporado a um látex polimérico in-situ por polimerização em miniemulsão sem o desenvolvimento do processo.

Sumário da Invenção O objetivo fundamental do presente pedido de patente é

apresentar um processo viável para a produção comercial de nanopartículas carregadas com filtros solares por polimerização in-situ em miniemulsão, para uso em formulações cosméticas e farmacêuticas fotoprotetoras. As nanopartículas resultantes do processo e os usos farmacêuticos e cosméticos do produto, em especial na obtenção de formulações fotoprotetoras, podem ser muito úteis, pois impedem que os filtros solares sejam absorvidos pela 5 circulação sanguínea e causem eventos adversos indesejados, como a atividade estrogênica (MUELLER et ai, 2003; SCHLUMPF et ai, 2004; SUZUKI et ai, 2005). O processo é caracterizado fundamentalmente pelo encapsulamento in-situ dos filtros solares por intermédio da técnica de polimerização em miniemulsão, sendo constituído pelas seguintes etapas 10 fundamentais: i) preparação de misturas iniciais que contêm monômeros, filtros solares, emulsificantes, iniciadores e água; ii) preparação de uma emulsão a partir das misturas iniciais; iii) condução da reação de polimerização em condições apropriadas; iv) acondicionamento final do produto da reação; e v) formulação cosmética e farmacêutica para uso.

Descrição Detalhada da Invenção

o processo proposto para a produção de nanopartículas poliméricas carregadas com filtros solares, como benzofenona-3, avobenzona e metil benzilideno cânfora, dentre outros, é caracterizado fundamentalmente pelo encapsulamento in-situ dos filtros solares por intermédio da técnica de 20 polimerização em miniemulsão, sendo constituído pelas seguintes etapas fundamentais: i) preparação de misturas iniciais que contêm monômeros, filtros solares, emulsificantes, iniciadores e água; ii) preparação de uma emulsão a partir das misturas iniciais; iii) condução da reação de polimerização em condições apropriadas; iv) acondicionamento final do produto da reação; e v) 25 formulação cosmética e farmacêutica para uso.

A primeira etapa consiste na preparação de uma fase oleosa, que contém os ativos fotoprotetores (como benzofenona-3, avobenzona e metil benzilideno cânfora, dentre outros, e suas misturas) e monômeros biocompatíveis capazes de reagir para formar o material polimérico (como 30 metacrilato de metila, ácido acrílico, acetato de vinila, ácido metacrílico, dentre outros, e suas misturas, mas preferencialmente o metacrilato de metila por causa de sua conhecida biocompatibilidade). Além destes, a fase oleosa pode ainda conter polímeros (como polimetacrilato de metila, PMMA, poliacetato de vinila, PVAc, gelatinas e seus derivados, celulose e seus derivados, quitosana e seus derivados, dentre outros, e suas misturas, mas preferencialmente o PMMA por causa de sua conhecida biocompatibilidade) para controle da 5 viscosidade inicial e do tamanho final das partículas; óleos naturais ou sintéticos (como óleos vegetais, alcanos, dentre outros hidrocarbonetos líquidos, e suas misturas) para controle da estabilidade das miniemulsões; iniciadores radicalares (como peróxido de benzoíla, azo-bis-isobutironitrila, dentre outros, e suas misturas) para promoção da reação de polimerização; e 10 outros aditivos (como glicerol, isopropanol, etanol, etilenoglicoldimetacrilato, dentre outros e suas misturas) usados para controlar as distribuições de massas molares do polímero produzido. As concentrações dos filtros solares podem variar de 1 a 50% em massa, mas preferencialmente na faixa de 20 a 35% em massa. A mistura de monômeros, polímeros, óleos, iniciadores 15 radicalares e aditivos pode conter concentrações variadas dos diferentes reagentes sem qualquer prejuízo da generalidade da presente invenção, mas preferencialmente uma mistura de MMA e PMMA contendo de 0 a 15% em massa de PMMA. A solução orgânica pode ser preparada em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 25 a 50 0C. Os 20 tipos de vaso de mistura e de estratégias de mistura usadas para o preparo da fase orgânica, incluindo tempos e velocidade de agitação, não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. A forma e ordem de adição dos componentes na solução também não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção.

A solução aquosa deve conter, além da água, ao menos um

agente emulsificante, podendo também conter iniciadores radicalares solúveis na fase aquosa e outros aditivos usados para controlar as propriedades da fase aquosa (como pH e capacidade de dissolver os componentes da fase orgânica). O agente emulsificante pode ser um composto anfótero, como o 30 Iauril sulfato de sódio (LSS), ou compostos poliméricos polares, como poli(ácido acrílico) e poli(álcool vinílico), e suas misturas, mas preferencialmente LSS. A concentração de emulsificantes pode variar na faixa de 0.02% a 10% em massa, mas preferencialmente na faixa de 0.1 a 5% em massa. Os iniciadores radicalares solúveis na fase aquosa podem ser persulfatos, como o persulfato de amônio e o persulfato de potássio, peróxidos, como a água oxigenada, e azocompostos, dentre outros, e suas misturas, mas 5 preferencialmente persulfato de potássio. A concentração de iniciadores pode variar na faixa de 0.01% a 5% em massa, mas preferencialmente na faixa de 0.1 a 2% em massa. A solução aquosa pode ainda conter aditivos, com o objetivo de controlar o pH, como ácido fosfórico ou bicarbonato de sódio, modificar as propriedades corrosivas e incrustantes do meio, como agentes 10 antieletrostáticos e anticorrosivos, e a solvência dos compostos da fase orgânica, como cloreto de sódio, mas a concentração desses componentes deve ser preferencialmente nula. A solução orgânica pode ser preparada em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 25 a 50 0C. Os tipos de vaso de mistura e de estratégias de mistura usados 15 para o preparo da solução aquosa, incluindo o tempo e velocidade de agitação, não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. A forma e ordem de adição dos componentes na solução também não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção.

A segunda etapa do processo consiste no preparo da miniemulsão propriamente dita. Nessa etapa, podem ser utilizados misturadores de alto cisalhamento (turrax), aplicação de ondas sonoras de alta freqüência, mas preferencialmente técnicas de homogeneização por queda de pressão. A forma e ordem de adição dos componentes na solução tratada não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. Da mesma forma, o tempo de tratamento, o número de ciclos de tratamento, a freqüência de sonicação, a velocidade de agitação e a queda de pressão aplicada não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. O processo de preparação da emulsão pode ser executado em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 25 a 50 0C. A emulsão final obtida pode ser armazenada por 0 a 360 h, mas deve ser usada preferencialmente de forma imediata para conduzir a reação. O armazenamento pode ser mantido em estado de repouso ou de agitação, mas preferencialmente com agitação na faixa de 1 a 100 rpm, na faixa de temperatura de 0 a 150 0C1 mas preferencialmente na temperatura ambiente.

A terceira etapa do processo consiste na polimerização em miniemulsão via radicais livres. A miniemulsão é adicionada ao reator, onde 5 ocorre a formação da nanopartícula polimérica. O processo de polimerização pode ser executado em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 50 a 100 0C. Os tipos de vaso de mistura e de estratégias de mistura, incluindo o tempo e velocidade de agitação, não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. A forma e ordem de 10 adição dos componentes no meio de reação também não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção. A eventual adição de reagentes ao longo do processo de polimerização, como monômeros, iniciadores ou água, também não afetam a originalidade nem a generalidade da presente invenção.

A quarta etapa do processo consiste no condicionamento do látex

polimérico final produzido, para uso posterior. O material produzido pode ser armazenado na forma de látex, pode ser tratado com vapor para remoção de monômeros voláteis, pode ser coagulado e filtrado para manipulação como pó, pode ser Iiofilizado para manipulação como pó, pode ser tratado em spray-drier 20 para manipulação como pó, dentre outras possibilidades. O tipo de acondicionamento final do látex produzido não afeta a originalidade nem a generalidade da presente invenção.

A quinta etapa do processo consiste no preparo da formulação cosmética ou farmacêutica para uso posterior como formulação fotoprotetora. A 25 formulação cosmética ou farmacêutica pode ser preparada na forma de emulsão, hidrogel, loção, creme, dentre outras, sem qualquer prejuízo da originalidade nem a generalidade da presente invenção. De forma similar, o uso de diferentes componentes para preparação da formulação cosmética ou farmacêutica para uso posterior como formulação fotoprotetora não causam 30 qualquer prejuízo da originalidade nem a generalidade da presente invenção, admitindo-se que a formulação apresenta nanopartículas poliméricas carregadas com filtros solares na proporção de 5 a 50% em massa, mas preferencialmente de 15 a 30% em massa.

Descrição da Figuras Figura 1 - Distribuição de tamanhos de partícula de nanopartículas de PMMA carregadas com filtro solar.

Figura 2 - Análises de calorimetria diferencial de varredura de filtros solares, de misturas físicas (MF) teóricas de filtros solares com nanopartículas de polímero puro (Branco) e de MF experimentais de filtros solares com nanopartículas de polímero puro.

Figura 3 - Microscopia eletrônica de varredura de nanopartículas de PMMA carregadas com filtro solar.

Figura 4 - Cromatogramas das amostras obtidas no doseamento dos filtros solares (BZ3, AVO, MBC) presentes nas nanopartículas frente ao seu respectivo padrão.

Exemplos

Preparo das Soluções Iniciais

A não ser nos casos explicitamente descritos de forma distinta nos próximos parágrafos, as formulações básicas empregadas nos Exemplos são descritas a seguir. O tensoativo utilizado foi uma solução de 5,0 g de LSS 20 em 50,0 g de água destilada. Como agente tamponante, utilizou-se uma solução de bicarbonato de sódio a partir de 0,3 g de NaHC03 em 31,0 g de água destilada. A solução de iniciador foi preparada com a dissolução de 0,6 g de K2S208em 31,0 g de água destilada. Em todas as formulações preparadas foram ainda adicionados 115 g de água destilada, 70 a 100 g de monômero 25 MMA puro, 10 a 50% dos filtros solares (benzofenona, BZ3, avobenzona, AVO, e metil benzilideno cânfora, MBC) e 10 g de PMMA. A solução aquosa foi preparada na temperatura ambiente, assim como a solução oleosa. Porém, esta última precisou ser mantida sob leve agitação por 24 horas antes do início do preparo da emulsão.

Preparo das Emulsões

As emulsões foram preparadas com auxílio da técnica de homogeneização por queda de pressão. O homogeneizador de alta pressão (APLAB-10 / 1.000 Bar da Artepeças) - Figura 1 - foi o equipamento usado para a obtenção da miniemulsão, por permitir o escalonamento comercial mais fácil. A pressão utilizada nesta etapa foi de 100 bar por um período de 20 minutos. Testes realizados em outras condições e com outros sistemas de 5 emulsificação levam a resultados semelhantes aos apresentados nessa patente.

Polimerização

A polimerização foi conduzida a 90 0C em um reator encamisado de vidro com volume final de 1 litro (Figura 2). O fechamento do reator foi feito 10 com auxílio de uma tampa de aço inoxidável com seis orifícios, onde o furo central apresentava função de permitir a passagem do impelidor. As demais entradas foram utilizadas para adição dos componentes da receita, inserção de termômetro, conexão do condensador e retirada de alíquotas durante o processo. Os orifícios não utilizados permaneceram tampados durante a 15 reação, evitando entrada de ar no meio reacional.

O agitador utilizado na reação de polimerização foi impelidor tipo hélice, com diâmetro total de 4,5 cm. O controle da agitação foi realizado por meio de agitador mecânico modelo RW20D2Mn, da marca IKA Labortechnik, alimentado por um motor de corrente contínua com comando digital e 20 possibilidade de operar em uma faixa de rotação de 288 a 2400 rpm. A manutenção da temperatura do meio reacional foi feita por intermédio de circulação de água através da camisa do reator. A água foi aquecida através de banho termostático modelo HAAKE C35P, da marca Thermo. Para evitar perda de monômero do meio reacional por evaporação e arraste, acoplou-se um 25 condensador a base de água destilada resfriada a um dos orifícios do reator. A conversão de monômero em todas as reações realizadas foi calculada por gravimetria e ficou em torno de 100%.

Caracterização: Cromatoarafia Líquida

A técnica de cromatografia líquida foi usada com o objetivo de determinar a quantidade de filtro solar que foi encapsulado. As amostras foram preparadas a partir das formulações com as nanopartículas carregadas com os filtros solares. Foi utilizada uma coluna de 3,9 mm x 150 cm, empacotada com sílica quimicamente modificada com octadecilsilano (Cie). A fase móvel usada foi uma mistura de acetonitrila e água (93:07 em volume) com pH 2,7 por ácido fosfórico. A temperatura do forno de coluna foi mantida a 30 0C e a vazão foi mantida em 1,0 mL/min. Para detecção, foi utilizado um detector de Iuz ultravioleta (PDA) em 304 nm e 330 nm.

Caracterização: Análise de Tamanhos de Partícula

A determinação da distribuição de tamanhos das nanopartículas foi realizada por espectroscopia de correlação fotônica. A medida de tamanho de partícula foi medida utilizando equipamento de Dispersão Dinâmica de Luz, 10 ZETASIZER NANO ZS modelo ZEN 3600 da Malvern Instruments, que determina o diâmetro médio das partículas através da taxa de difusão das partículas através do fluido.

Caracterização: Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

O método termoanalítico, calorimetria exploratória diferencial (DSC), foi empregado para investigar interações entre os polímeros e os fármacos nas diferentes formulações de nanopartículas, conforme preconizado na literatura (GAMISANS et ai, 1999; MAINARDES et ai, 2006). Esta técnica objetiva demonstrar a ocorrência de algum tipo de interação entre o ativo (filtro solar) e o polímero, além de verificar se o primeiro foi realmente incorporado às nanopartículas. As análises foram realizadas em equipamento DSC 1822e Mettler Toledo. As amostras foram submetidas a uma faixa de aquecimento de a 200 0C com taxa de aquecimento de 10 °C/min em cadinho de alumínio com tampa furada. O nitrogênio foi utilizado como gás de arraste. Os termogramas, obtidos para as amostras que continham as nanopartículas, foram comparados aos obtidos para amostras do polímero, dos filtros solares (BZ3, AVO e MBC) isolados e das misturas físicas (1:1) entre os ativos e o polímero.

Caracterização: Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)

A análise morfológica foi realizada por MEV no equipamento Quanta 200 da FEI Company. O detector empregado foi de elétrons secundários (ETD). As amostras foram preparadas pelo processo de metalização com ouro em atmosfera de argônio e alto vácuo. A espessura final da camada de ouro foi aproximadamente igual a 300 μιτι.

Exemplo 1

O primeiro Exemplo trata da demonstração de que a adição de polímero (PMMA) à fase orgânica antes do início da obtenção da mini-emulsão pode ser muito importante para o controle das características finais do sistema emulsificado, em particular da distribuição de tamanhos de partícula. Para filtros solares, observa-se a indicação de sistemas nanoestruturados na faixa de 100 e 1000 nm, para que haja menor risco de permeação cutânea (GARCIA, 1998; SCALIA, 1998; PERUGINI, 2002; SCALIA, 2002; YENER, 2003; JIMÉNEZ, 2004; MOTA, 2005; MONTEIRO, 2008; JAIN & JAIN, 2010) e vê-se claramente, na Tabela 1, as diferenças de tamanho de partículas encontradas nas reações com e sem uso de PMMA. Observa-se que o aumento do teor de polímero provoca aumento dos tamanhos médios das partículas, permitindo modular a faixa de tamanhos desejada.

Tabela 1: Comparativo de tamanhos médios de partículas resultantes de diferentes reações de polimerização.

Amostras DTP final (nm) R1 sem filtro solar 43,5 R2 + AVO 62,3 R3 + MBC 59 R4 + BZ3 60 R5 + 5% PMMA 87,5 R6 + BZ3 + 10% PMMA 113,7 Exemplo 2

O segundo Exemplo trata da demonstração de que as condições

reacionais são fundamentais para determinação das propriedades finais das nanopartículas carregadas com filtro solar. A Tabela 2 demonstra as conversões de monômero nas emulsões preparadas a diferentes temperaturas, ficando evidente que o melhor desempenho para sistemas formados por MMA como monômero e persulfato de patássio como iniciador foi obtido em reações realizadas a 90 0C1 por causa das altíssimas conversões (iguais a 100%, na precisão das técnicas de caracterização usadas) observadas na presença de quaisquer dos filtors solares analisados.

Tabela 2: Conversões de monômero nas reações de polimerização conduzidas em diferentes temperaturas.

Amostra Temperatura Conversão (0C) (%) R1 sem filtro solar 70 75 R2 + AVO 70 74 R3 + MBC 80 84 R4 + BZ3 80 75 R5 + AVO 90 100 R6 + MBC 90 100 R7 + BZ3 90 100 Exemplo 3

O terceiro Exemplo trata das características das nanopartículas preparadas nas condições consideradas como mais adequadas, descritas nos 10 Exemplos 1 e 2. A distribuição de tamanhos de partícula é essencial para as operações de produção e processamento de materiais particulados. De forma geral, as nanopartículas obtidas devem apresentar uma distribuição unimodal, com baixo índice de polidispersão (LANGER et ai, 1996; GOVENDER et ai, 1999; AVGOUSTAKIS et ai, 2002). A Figura 3 apresenta a distribuição de 15 tamanhos de partícula de uma amostra preparada com benzofenona-3, apresentando tamanho superior a 100 nm.

Em todos os casos analisados, a taxa de encapsulamento dos filtros solares foi satisfatória, conseguindo-se uma incorporação de pelo menos 99% do ativo adicionado. O teor nas nanopartículas foi avaliado pela técnica de cromatografia líquida.

A interação fármaco-polímero foi avaliada por DSC e os resultados das análises são mostrados na Figura 4. O pico da transição endotérmica (fusão) dos filtros solares é observado tanto na amostra livre quanto nas amostras de misturas físicas entre o polímero e os filtros solares. Nas misturas físicas, a menor intensidade da faixa de fusão dos ativos ocorre em função da menor massa presente. O abaixamento da faixa de fusão na 5 mistura física entre os filtros e o polímero é esperado, pois nesse sistema o PMMA se comporta como um “contaminante”, mostrando que o filtro solar não está puro. Este resultado comprova que não há interação química do filtro solar com o polímero PMMA na mistura física. As nanopartículas produzidas em miniemulsão não apresentam a transição endotérmica característica do ativo, 10 demonstrando que os filtros não estão presentes como uma fase distinta, mas sim incorporado na matriz polimérica.

Conforme pode ser observado na Figura 5, as nanopartículas apresentam morfologia esférica e tamanho uniforme, na faixa de 100 a 150 nm. A caracterização da forma das partículas é relevante para gerar maior 15 confiabilidade dos resultados de distribuição de tamanho de partícula. Pode-se verificar agregação das partículas, devido ao processo de secagem (liofilização e estufa a 50 0C). Porém, não houve rompimento das nanopartículas em função do processo de secagem empregado, conforme comentado em alguns trabalhos como o de ABDELWAHED et ai (2006). Fica, portanto, demonstrado 20 que o condicionamento final das partículas é capaz de alterar a estrutura final do material.

Exemplo 4

O quarto Exemplo trata das propriedades das nanopartículas carregadas com diferentes filtros solares. A Figura 6 apresenta os 25 cromatogramas dos ativos dosados a partir das nanopartículas e o espectro de absorção dos ativos nas nanopartículas frente ao padrão de cada um. Como pode ser observado, BZ3, AVO e MBC apresentam o mesmo pico do padrão e o mesmo espectro de absorção, não havendo indicações de alteração do tempo de retenção nem o aparecimento de outros picos, que caracterizariam 30 possíveis produtos de degradação. Esses resultados garantem que as substâncias ativas continuam íntegras no interior das partículas poliméricas. Exemplo 5

O quinto Exemplo trata da característica não-irritante que as formulações obtidas a partir das nanopartículas de filtros solares apresentaram. A Tabela 3 mostra a formulação básica do creme em que foi dispersa a carga 5 de até 30% em massa das nanopartículas contendo os agentes fotoprotetores. Os testes de irritabilidade foram realizados em coelhos, segundo as normas e padrões recomendados pela ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária para formulações cosméticas e fotoprotetoras (MANSUR et ai, 1986). Assim como nas formulações contendo filtros solares livres, mostra-se na 10 Tabela 4 que não se observou potencial irritante nas amostras adicionadas de nanopartículas dopadas com BZ3, AVO e MBC. Este resultado demonstra que o sistema escolhido é seguro e não causa nenhum tipo de incompatibilidade com a pele e nem possíveis eritemas ou edemas ao ser aplicado.

Tabela 3: Formulação do creme básico.

Componente Teor (massa%) Álcool Cetoestearílico Etoxilado 3% Ácido Esteárico 8% Estearato de Isoctila 7% Monoestearato de Glicerila 3% Solução de Metilisotiazolinona e Fenoxietanol 0,3% Aminometilpropanol - 95% 0,3% Glicerina 5% Fosfato de Hidroxipropilamido 1% Água Purificada qsp 100 g 15 Tabela 4: Testes de segurança em formulações com e sem nanopartículas de

filtros solares.

Irritação Dérmica Irritação Dérmica Formulação Primária Cumulativa NP AVO + MBC não-irritante não-irritante AVO + MBC (livres) não-irritante não-irritante NP BZ3 + MBC não-irritante não-irritante BZ3 + MBC (livres) não-irritante não-irritante Exemplo 6

O sexto Exemplo trata da eficácia das formulações obtidas a

partir das nanopartículas carregadas com filtros solares (Tabelas 5 e 6).

A eficácia de uma formulação contendo filtro solar é comumente determinada através da maior ou menor proteção proporcionada contra a queimadura (PETRAZZUOLI, 2000; SCHULZ et al., 2002). De acordo com a ANVISA, o FPS é definido pela razão de tempo de exposição à radiação ultravioleta necessário para produzir dose mínima de eritema (DME) na pele protegida pelo tempo de aparecimento do mesmo eritema na pele desprotegida (BRASIL, 2012), podendo ser avaliado empregando metodologias in vivo, pela determinação do FPS a seco e após imersão em água, em voluntários sadios (10 a 20) com diferentes tipos de pele (I, II, Ill e IV), de ambos os sexos, com sensibilidade mediana à radiação ultravioleta. Já em estudos preliminares de desenvolvimento de novos produtos e rotina de controle de qualidade de formulações já comercializadas, é possível empregar a metodologia in vitro (MANSUR et al., 1986; DIFFEY, 1997; SPRINGSTEEN et al., 1999; RIBEIRO, 2004).

Os testes in vitro foram realizados de acordo com teste já largamente conhecido e aplicado (MANSUR et al., 1986) e os ensaios in vivo foram realizados por empresa especializada usando o protocolo COLIPA, CTFA SA, JCIA, CTFA, International Sun Protection Factor Test Method, 2006. Na Tabela 5 são apresentados resultados de FPS in vitro e in vivo de formulações contendo as nanopartículas carregadas com filtros solares em questão e formulações adicionadas dos mesmos filtros solares sob a forma livre, mantendo-se os teores de filtro solar constantes. Ao comparar formulações contendo nanopartículas carregadas com misturas AVO + MBC 5 com os mesmos filtros solares livres, observa-se que o resultado in vitro é praticamente igual (FPS = 11), enquanto o FPS in vivo (ensaio obrigatório e aceito pela ANVISA) apresentou valores superiores na formulação contendo as nanopartículas, caracterizando superior eficácia da formulação desenvolvida. Esses resultados podem ser considerados excelentes, pois a presença das 10 nanopartículas assegura um fator adicional de proteção.

Resultados um pouco diferentes foram observados na formulação contendo nanopartículas carregadas com misturas BZ3 + MBC, já que foram encontrados valores um pouco inferiores tanto para o FPS in vivo como para o in vitro na presença das nanopartículas, caracterizando que neste caso existe 15 eficácia fotoprotetora nas nanopartículas, mas não igual ou superior a das substâncias já utilizadas e conhecidas pelas indústrias cosméticas. No entanto, os valores são muito próximos e podem ser facilmente compensados com o ligeiro aumento da carga de nanopartículas, que pode ser justificado pelo melhor desempenho de liberação, como mostrado no Exemplo 7.

Tabela 5: Valores de FPS in vitro e in vivo de diferentes produtos.

Formulações FPS in vitro FPS in vivo NP AVO + MBC 11,7 13,8 AVO + MBC (livres) 11,1 12,7 NP BZ3 + MBC 16,5 13,8 BZ3 + MBC (livres) 19,3 16,2 A Tabela 6 mostra que as formulações contendo nanopartículas carregadas com filtros solares apresentam fator de proteção solar maior de que o fator de proteção solar dos filtros puros, quando são utilizadas as radiações características UVA, as mais nocivas para a saúde da pele humana. Esses resultados mostram que o uso das nanopartículas carregadas com os filtros pode ser extremamente benéfico para a formulação de produtos comerciais voltados à proteção da pele.

Tabela 6: Valores de FPS-UVA in vitro e in vivo de diferentes produtos.

Formulações FPS in vitro FPS in vivo λ crítico (nm) NP AVO + MBC 3,11 13,8 359 AVO + MBC (livres) 2,08 16,2 349 NP BZ3 + MBC 17,43 13,8 378 BZ3 + MBC (livres) 9,76 12,7 378 Exemplo 7

O sétimo Exemplo trata da eficácia das formulações obtidas a partir das nanopartículas carregadas com filtros solares (Tabela 7) para reduzir as taxas de liberação dos princípios ativos nos meios de ensaio. A Tabela 7 mostra que a presença de princípios ativos no creme base na forma livre (ou 10 seja, que pode ser extraída por uma solução aquosa salina posta em contato com a formulação fotoprotetora por intermédio de uma membrana protetora permeável em um sistema padrão de extração) é sempre muito maior do que no caso em que os princípios ativos estão contidos nas nanopartículas poliméricas. Isso comprova que as nanopartículas aumentam a segurança do 15 uso das formulações fotoprotetoras, retardando a liberação dos princípios ativos e reduzindo a absorção pela pele. As diferenças são particularmente grandes nos tempos mais curtos, que podem ser mais bem relacionados com as aplicações reais. Tabela 7: Perfis de liberação dos princípios ativos na presença e ausência das

nanopartículas poliméricas.

Formulação 1 BZ3 Formulação 2 ............... BZ3................. MBC...... (FS livres) % de ¬ % % liberação liberação .tepjpo (min) liberação liberação ...... . media ,..... jitédia, : Y ’ Θ 0,00 1,24 d 26,53 35,52 2,91 36,54 ■■Ι 46,57 45,23 8,43 38,95 61,56 60,54 17,57 42,56 71,11 66,35 34,69 54,36 120 77,65 78,23 150 53,31 58,57 150 84,83 89,54 61,80 70,12 INO 92,16 97.52 Í»ftriiulâção3 AVO MBC Formulação 4 AVO MBC (NPFS) (FS livres) ' - Is J ’ ' % · ■; o/· - % % f J - r liberação liberação tempo (min) liberação liberação tempo (min) média média média - média 0 0,00 0,00 - , - Θ 11,27 16,35 '"'"-30" ‘ 2,60 2,25 - 30 - -- 34,53 17;~65 6.Ò Λ 8,18 8,69 60 35,69 23,56 17,41 23,56 90 i 72,75 49?61 34,72 48,7-2 - 150 ' 81,58 65,23 53,54 53,32 86,06 64,43 ‘ 180 62,12 60,53 180 95,36 65,32 Exemplo 8

O oitavo Exemplo trata da estabilidade das emulsões preparadas com as nanopartículas carregadas com filtros solares. Todas as emulsões preparadas nas condições anteriormente descritas foram armazenadas em frascos de vidro (Figura 7) e mantidas em repouso em ambiente seco e na 10 temperatura ambiente. Não foi observada qualquer mudança significativa dos tamanhos médios das partículas nem separação de fases por um prazo de pelo menos seis meses, mostrando a estabilidade do meio polimérico preparado.

Claims (40)

1. Processo para a produção de nanopartículas poliméricas carregadas com filtros solares, caracterizado pelo encapsulamento in-situ dos filtros solares por intermédio da técnica de polimerização em miniemulsão, sendo constituído pelas seguintes etapas fundamentais: i) preparação de misturas iniciais que contêm monômeros, filtros solares, emulsificantes, iniciadores e água; ii) preparação de uma emulsão a partir das misturas iniciais; iii) condução da reação de polimerização em condições apropriadas; iv) acondicionamento final do produto da reação; e v) formulação cosmética e farmacêutica para uso.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a de fase oleosa preparada na primeira etapa contém ativos fotoprotetores, monômeros biocompatíveis capazes de reagir para formar o material polimérico, polímeros para controle da viscosidade inicial e do tamanho final das partículas, óleos naturais ou sintéticos para controle da estabilidade das miniemulsões, iniciadores radicalares para promoção da reação de polimerização e outros aditivos usados para controlar as distribuições de massas molares do polímero produzido.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que os agentes fotoprotetores podem ser benzofenona-3, avobenzona, metil benzilideno cânfora, dentre outros, e suas misturas.

4. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos filtros solares podem variar de 1 a 50 % em massa, mas preferencialmente na faixa de 20 a 35% em massa.

5. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os monômeros podem ser metacrilato de metila, ácido acrílico, acetato de vinila, ácido metacrílico, dentre outros, e suas misturas, mas preferencialmente o metacrilato de metila por causa de sua conhecida biocompatibilidade.

6.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos monômeros podem variar de 50 a 99 % em massa, mas preferencialmente na faixa de 60 a 80% em massa.

7. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que os polímeros podem ser polimetacrilato de metila, poliacetato de vinila, gelatinas e seus derivados, celulose e seus derivados, quitosana e seus derivados, dentre outros, e suas misturas, mas preferencialmente o PMMA por causa de sua conhecida biocompatibilidade.

8. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos polímeros podem variar de 0 a 30 % em massa, mas preferencialmente na faixa de 5 a 15% em massa.

9.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que os óleos podem ser óleos vegetais, alcanos, dentre outros hidrocarbonetos líquidos, e suas misturas.

10.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos óleos podem variar de 0 a 30 % em massa, mas preferencialmente na ausência dos óleos.

11.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os iniciadores podem ser o peróxido de benzoíla, o -bis-isobutironitrila, dentre outros peróxidos e azocompostos, e suas misturas.

12.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos iniciadores podem variar de 0 a 5 % em massa, mas preferencialmente na ausência dos iniciadores.

13.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que os aditivos podem ser o glicerol, isopropanol, etanol, etilenoglicoldimetacrilato, dentre outros e suas misturas.

14.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que as concentrações dos aditivos podem variar de 0 a 5 % em massa, mas preferencialmente na ausência dos aditivos.

15. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a fase oleosa pode ser preparada em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C1 mas preferencialmente na faixa de 25 a50 0C.

16. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa deve conter, além da água, ao menos um agente emulsificante, podendo também conter iniciadores radicalares solúveis na fase aquosa e outros aditivos usados para controlar as propriedades da fase aquosa.

17.Processo de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o agente emulsificante pode ser um composto anfótero, como o Iauril sulfato de sódio (LSS), ou compostos poliméricos polares, como poli(ácido acrílico) e poli(álcool vinílico), e suas misturas, mas preferencialmente LSS.

18. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a concentração de emulsificantes pode variar na faixa de 0.02% a 10% em massa, mas preferencialmente na faixa de 0.1 a 5% em massa.

19. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que os iniciadores radicalares solúveis na fase aquosa podem ser persulfatos, como o persulfato de amônio e o persulfato de potássio, peróxidos, como a água oxigenada, e azocompostos, dentre outros, e suas misturas, mas preferencialmente persulfato de potássio.

20. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a concentração de iniciadores pode variar na faixa de 0.01% a 5% em massa, mas preferencialmente na faixa de 0.1 a 2% em massa.

21. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa pode conter aditivos, com o objetivo de controlar o pH, como ácido fosfórico ou bicarbonato de sódio, modificar as propriedades corrosivas e incrustantes do meio, como agentes antieletrostáticos e anticorrosivos, e controlar a solvência de compostos da fase oleosa, como o cloreto de sódio, mas a concentração desses componentes deve ser preferencialmente nula.

22. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a fase aquosa pode ser preparada em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 25 a 50 0C.

23. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o preparo da miniemulsão na segunda etapa do processo pode utilizar misturadores de alto cisalhamento (turrax), aplicação de ondas sonoras de alta freqüência, mas preferencialmente técnicas de homogeneização por queda de pressão.

24. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o processo de preparação da emulsão pode ser executado em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na preferencialmente na faixa de 25 a 50 0C.

25. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a emulsão final obtida pode ser armazenada por 0 a 360 h, mas deve ser usada preferencialmente de forma imediata para conduzir a reação.

26. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o armazenamento pode ser feito em estado de repouso ou sob agitação, mas preferencialmente com agitação na faixa de 1 a 100 rpm.

27. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o armazenamento pode ser feito na faixa de temperaturas de 0 a 150 0C, mas preferencialmente a temperatura ambiente.

28. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que a terceira etapa do processo, de polimerização em miniemulsão via radicais livres, pode ser executada em ampla faixa de temperaturas, de 0 a 150 0C, mas preferencialmente na faixa de 50 a 100° C.

29. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que é feito um acondicionamento do látex polimérico final produzido, para uso posterior na quarta etapa do processo, na forma de látex, na forma tratada com vapor para remoção de monômeros voláteis, numa forma coagulada e filtrada para manipulação como pó, numa forma Iiofilizada para manipulação como pó, numa forma tratada em spray-drier para manipulação como pó, dentre outras possibilidades.

30. Produto resultante do Processo descrito nas reivindicações 1 a 29, caracterizado por apresentar-se disperso em água na forma de um látex polimérico contendo os filtros solares ou na forma de um pó.

31. Produto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de apresentar morfologia esférica.

32. Produto de acordo com as reivindicações 30 a 31, caracterizado pelo fato de apresentar diâmetro característico na faixa de 100 nm a 400 nm.

33. Produto de acordo com as reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que os filtros solares encontram-se encapsulados nas nanopartículas poliméricas com eficiência superior a 98%.

34. Processo conforme as Reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o Produto conforme as reivindicações 30 a 33 pode ser usado para o preparo da formulação cosmética ou farmacêutica para uso posterior como formulação fotoprotetora na quinta etapa do processo.

35. Produto resultante do Processo descrito na reivindicação 34, caracterizado por apresentar-se na forma de emulsão, hidrogel, loção, creme, dentre outras, contendo nanopartículas poliméricas carregadas com filtros solares na proporção de 5 a 50% em massa, mas preferencialmente de 15 a 30% em massa.

36. Produto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o FPS das formulações contendo concentração máxima permitida das nanopartículas carregadas com os filtros solares pode apresentar ampla faixa de valores, mas preferencialmente 10 a 20.

37. Produto de acordo com as reinvindicações 35 e 36, caracterizado pelo fato de que o potencial irritante das formulações contendo nanopartículas com filtros solares pode apresentar diferentes níveis de toxicidade, mas preferencialmente caracterizar-se como não irritante.

38.Produto de acordo com as reinvindicações 35 a 37, caracterizado pelo fato de que a taxa de liberação dos filtros solares encapsulados é menor que a taxa de liberação dos filtros solares adicionados na forma livre na formulação fotoprotetora, com percentual de liberação inferior a 10% após 60 minutos nas condições do ensaio padrão.

39.Uso do Produto descrito nas reivindicações 35 a 38, caracterizado pela ação fotoprotetora.

40. Uso do Produto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por utilizar as formulações contendo nanopartículas com filtro solar para fins de tratamento médico, aplicações cosméticas e farmacêuticas.