MX2009000309A - Mejoras que se refieren a composiciones biocidas. - Google Patents

Mejoras que se refieren a composiciones biocidas.

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Abstract

La invención proporciona una composición biocida libre de solvente de eficacia mejorada, que comprende al menos un biocida insoluble en agua (de preferencia un herbicida) y un material portador soluble en agua, en donde el biocida insoluble en agua es dispersado a través del material portador en forma nano-dispersa, teniendo un diámetro pico de la forma nano-dispersa por debajo de 1000 nm. La invención también proporciona un proceso, el cual comprende secar por aspersión una solución del biocida y una solución de un portador soluble en agua para obtener una dispersión libre de solvente del biocida en el portador, el cual, cuando se disuelve en agua, produce un biocida nano-disperso. La invención también proporciona una dispersión acuosa de un biocida insoluble en agua y un portador soluble en agua obtenido mediante la dispersión de la composición de la composición libre de solvente en agua.

Description

MEJORAS QUE SE REFI EREN A COMPOSICION ES BIOCIDAS CAMPO DE LA I NVENCION La presente invención concierne a mejoras que se refieren a composiciones biocidas. En particular se refiere a composiciones biocidas y precursores de las mismas, las cuales contienen una substancia biocida insoluble en agua.
ANTECEDENTES DE LA I NVENCION Los agentes biocidas son ampliamente usados en agricultura, sanitización y limpieza , conservación de madera y papel y otras diversas aplicaciones i ndustriales y de salud humana , animal y vegetal . La presente invención se cree que es generalmente aplicable a composiciones biocidas, pero será descrita con referencia paticular a agentes antimicrobianos, es decir, agentes antibacterianos y antifungales y también herbicidas, aunque otros aspectos y más amplios de la invención no pretenden ser excluidos. Muchos biocidas efectivos tienen pobre sol ubilidad en agua y varios propósitos se han hecho para cómo pueden hacerse estos materiales más efectivos. Por ejemplo, muchas formulaciones agrícolas contienen sales solubles en agua de biocidas insolubles o pobremente solubles. Estas sales, tales como sales de alqui lamina, generalmente no son tan activos como sus equivalentes ácidos. Como una ilustración de esto, el ácido 2,4-diclorofenoxiacético (ácido 2 ,4-D) es conocido por ser más herbicidamente activo que la sal de dimetilamina correspondiente de 2,4-D. Sin embargo, el ácido 2,4-D no es soluble en agua. Los solventes usados para formular, 2,4-D en su forma ácida son conocidos por ser fitotóxicos para plantas e intensifican la volatilidad de herbicida y subsecuente arrastre a áreas no objetivo. Nuestra solicitud de patente internacional co-pendiente PCT/GB03/03226 describe la formación de perlas porosas, sólidas, comprendiendo un látex de celda abierta tridimensional de un material polimérico soluble en agua. Estos son materiales normalmente "emplantillados" formados por la remoción tanto de agua como una fase dispersa no acuosa de una emulsión de fase interna alta (HPI E), la cual tiene un polímero disuelto en la fase acuosa. Las perlas macroscópicas son formadas al gotear la emulsión H I PE en un fluido de baja temperatura, tal como nitrógeno líquido, entonces secar por congelación las partículas formadas para remover el volumen de la fase acuosa y la fase dispersa. Esto deja atrás al polímero en la forma de una estructura "esquelética". Las perlas se disuelven rápidamente en agua y tienen la propiedad remarcable que un componente insoluble en agua disperso en la fase dispersa de la emulsión antes de la congelación y secado también puede dispersarse en agua sobre solución del esqueleto polimérico de las perlas. WO 2005/01 1636 describe un proceso de secado por aspersión basado no en emisión para formar "dispersiones amorfas sólidas" de medicamentos en polímeros. En este método, un polímero y un medicamento de baja solubilidad se disuelven en un solvente y se secan por aspersión para formar dispersiones, en las cuales el medicamento está mayormente presente en una forma amorfa en lugar de en una forma cristalina. Nuestras aplicaciones co-pendientes GB 0501 835 (presentada el 28 de enero de 2005, publicada el 3 de agosto de 2006) y GB 0613925 (presentada el 13 de julio de 2006), describe cómo materiales los cuales formarán una nano-dispersión en agua pueden ser preparados, de preferencia mediante un proceso de secado por aspersión. En ambos casos, el líquido es secado por arriba de la temperatura ambiente (por arriba de 20 Celsius), ta como mediante secado por aspersión, para producir partículas del agente estructurante, como un portador, con los materiales insolubles en agua dispersos en él. Cuando estas partículas son colocadas en agua se disuelven, formando una nano-dispersión del material insoluble en agua con partículas normalmente por debajo de 300 nm. Esta escala de tamaño es similar a aquélla de partículas de virus y el material insoluble en agua se comporta como si estuvieran en solución. En el proceso descrito en GB 0501 835 el material insoluble en agua es disuelto en la fase de solvente de una emulsión. Esta primera solicitud publicada antes, que el proceso puede ser aplicado a agentes antimicrobianos, por ejemplo: Triclosan R, climbazol, octapyrox, cetoconizol , ácido ftalimoperoxihexanoico (PAP) y compuestos de amonio cuaternario, o a insecticidas, pesticidas y herbicidas. Nuestra solicitud GB 0501835 publicada antes también mostró que materiales fluorescentes preparados mediante el método descrito exhibieron mejor desempeño que aquéllos preparados mediante un método de secado por congelación conocido. En G B 061 3925 los materiales insolubles en agua son disueltos en un sistema de solvente mixto y co-existen en la misma fase como un agente estructurante sol uble en agua. N uestra solicitud G B 061 3925 pone claro que una nano-dispersión de TriclosanM R tiene el beneficio adicional que peso por peso es más efectivo que es normalmente esperado de TriclosanM R aún a concentraciones muy bajas. En la presente solicitud, el término "temperatura ambiente" significa 20 grados Celsius y todos los porcentajes son porcentajes en peso a menos que se especifique de otra manera.
BREVE DESCRIPCION DE LA I NVENCION Hemos determinado ahora q ue tanto el método de fase simple como el basado en emulsión pueden ser usados para produci r una forma soluble en agua de substancias biocidas, las cuales muestran eficacia mejorada. De acuerdo con esto, un primer aspecto de la presente invención proporciona una preparación biocida de eficacia mejorada comprendiendo al menos un biocida insoluble en agua y un material portador soluble en agua , en donde el biocida insoluble en agua es dispersado a través del material portador en forma nano-dispersa teniendo un diámetro pico de la forma no-dispersa por debajo de 1 000 nm.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Hemos determinado ahora que tanto el método de fase simple con el basado en emulsión puede usarse para producir una forma soluble en agua de substancias biocidas, las cuales muestran eficacia mejorada. De acuerdo con esto, un primer aspecto de la presente invención proporciona una preparación biocida de eficacia mejorada comprendiendo al menos un biocida insoluble en agua y un material portador soluble en agua, en donde el biocida insoluble en agua es dispersado a través del material portador en forma nano-dispersa teniendo un diámetro pico de la forma nano-dispersa por debajo de 1000 nm. La presente invención proporciona además un proceso para mejorar la eficacia de un biocida insoluble en agua, el cual comprende el paso de secar por aspersión una solución del biocida y una solución de un portador soluble en agua para obtener una dispersión libre de solvente del biocida en el portador, el cual, cuando se disuelve en agua produce un biocida nano-disperso con un diámetro de partícula pico por debajo de 1000 nm. El método preferido de dimensionado de partícula para los productos dispersos de la presente invención emplea un instrumento de dispersión de luz dinámica (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Específicamente, el Nano S de Malvern Instruments usa un láser de Helio-Neón de 4mW rojo (633 nm) para iluminar una curva UV de calidad óptica estándar conteniendo una suspensión de material. Los tamaños de partícula citados en esta solicitud son aquéllos obtenidos con ese aparato usando el protocolo estándar. De preferencia, el diámetro pico del biocida insoluble en agua está por debajo de 800 nm. Más preferiblemente, el diámetro pico del biocida insoluble en agua está por debajo de 500 nm. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el diámetro pico del biocida insoluble en agua está por debajo de 200 nm , muy preferiblemente por debajo de 100 nm. Hemos determinado que para tamaños de partícula más pequeños, en particular para tamaños de partícula por debajo de 40 nm existe una mejora significativa adicional en la MIC de los biocidas insolubles en agua. Este efecto no es bien entendido (en comparación, el espesor de una pared celular bacteriana Gram-negativa es alrededor de 10 nm). Y puede involucrar alguna interacción específica de las nano-partículas de biocida con la pared celular. Este rango de tamaño también está cercano a una escala miscelar y otra explicación posible es que solo unas cuantas moléculas o en algunos casos una molécula simple de ciertos biocidas son necesarios para lograr un efecto y por lo tanto la entrega de un paquete muy pequeño de biocida insoluble en agua aumenta enormemente su eficiencia. En el contexto de la presente invención, "insoluble en agua" como es aplicado al biocida significa que su solubilidad en agua es menor que 10 g/l. De preferencia, el biocida insoluble en agua tiene solubilidad en agua a temperatura ambiente (20 Celsius) de menos de 5 g/l, de preferencia de menos de 1 g/l, especialmente de preferencia menos de 120 gm/l, aún más preferiblemente menos de 15 mg/l y muy preferiblemente menos de 5 mg/l. Este nivel de solubilidad proporciona la interpretación pretendida de lo que se quiere decir por insoluble en agua en la presente especificación. La presente invención es aplicable a un amplio rango de biocidas.
Los biocidas insolubles en agua preferidos para usarse en la presente invención son antibacterianos (por ejemplo, clorofenoles incluyendo Triclosan), antifungales (por ejemplo, organocloros incluyendo Chlorothalonil e imidazoles, tales como cetoconazol y propiconazol), insecticidas (por ejemplo, piretroides, incluyendo ?-cyhalothrin) y/o herbicidas (por ejemplo, fenol-ureas incluyendo Isoproturon). La invención también se prevee que sea aplicable a acaricidas, algicidas, moluscicidas y nematacidas. Triclosan (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi-fenol) es un antibacteriano de clorofenol usado en jabones, desodorantes, pastas de dientes, enjuagues bucales y suministros de limpieza y es infusionado en un número creciente de productos de consumo, tales como utensilios de cocina, juguetes, ropa de cama, calcetines y bolsas de basura. Tiene una pobre solubilidad en agua de -17 mg/l y es un biocida antibacteriano adecuado para usarse en la presente invención. El cetoconazol (acetil-diclorofenil-imidazol) es un agente antifungal de imidazol de amplio espectro, que es usado en una variedad de formatos para tratar infecciones fúngales. Las cremas, lociones y champúes medicados están disponibles para infecciones tópicas tales como caspa, mientras que una tableta oral es usada para tratar infecciones fúngales sistémicas. Janssen - Cilag Ltd producen una variedad de formulaciones basadas en cetoconazol bajo el nombre comercial "Nizoral®". Tiene una solubilidad de menos de 0.1 mg/l. Propiconazol (1 -(2-(2,4-diclorofenil)-4-propil-1 -1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-1 H-1 ,2,4-tri azol) es otro agente antifungal de amplio espectro. El propiconazol es usado predominantemente en formulaciones agroquímicas antifungales, tal como "Tilt®" fabricado por Ciba. Tiene uns solubilidad de alrededor de 100 mg/l. Azoxystrobin (metil (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)piridimidin-4-iloxi] fenil}-3-metoxiacrilato) es un fungicida de estrobilurina de amplio espectro, sistémico, con actividad contra los cuatro grupos principales de hongos patogénicos de plantas incluyendo Ascomcetes (por ejemplo, mohos polvosos), Basidiomycetes (por ejemplo, mohos), Deutoromycetes (por ejemplo, ráfaga de arroz) y Oomycetes (por ejemplo, moho aterciopelado). Otras estrobilurinas son azoxystrobin, kresomixmetilo, picoxistrobina, fluoxastrobina, orizastrobina, dimoxistrobina, piraclostrobina y trifloxistrobina. La azoxystrobin tiene una solubilidad muy pobre en agua de ~6 mg/l. Chlorothalonil (2,4,5,6-tetracloroisoftalonitrilo) es un fungicida de organo-cloro de amplio espectro usado para controlar hongos que amenazan vegetales, árboles, pequeños frutos, trufas, plantas ornamentales y otras cosechas agrícolas. Tiene una solubilidad excepcionalmente baja en agua de -0.6 mg/l. El cetoconazol , propiconazol, azoxystrobin y chlorothalonil son cada uno biocidas antifungales adecuados para usarse en la presente invención. Isoproturon (3-(4-isopropilfenil)-1 , 1 -dimetilurea) es un herbicida común con una baja solubildiad en agua (-65 mg/l) y es usado ampliamente para el control de hierbas de hojas anchas que crecen en varios pastos anuales. Es un herbicida adecuado para uso en la presente invención . ?-cyhalothrin, es un insecticida adecuado para usarse en la presente invención y tiene una solubilidad acuosa de 0.005 mg/l. Como se nota antes, se cree que la reducción del tamaño de partícula en la nano-dispersión eventual tiene ventajas significativas para mejorar la efectividad del material de otra manera insoluble en agua. Se cree que es particularmente ventajoso donde se busca bio-disponibilidad significativamente mejorada, o en aplicaciones similares, donde altas concentraciones locales del material van a ser evitadas. Más aún, se cree que las nano-dispersiones con un tamaño de partícula pequeño son más estables que aquéllas con un tamaño de partícula mayor. Los materiales portadores preferidos son seleccionados del grupo que consiste de materiales inorgánicos solubles en agua, surfactantes, polímeros, azúcares y mezclas de los mismos. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona una dispersión acuosa de un biocida insoluble en agua y un material portador soluble en agua, en donde el biocida es una forma nano-dispersa teniendo un diámetro pico de la forma nano-dispersa por debajo de 1000 nm, de preferencia por debajo de 800 nm, más preferiblemente por debajo de 500 nm, aún más preferiblemente por debajo de 200 nm y en especial por debajo de 100 nm . Como se nota antes, es particularmente ventajoso cuando el tamaño de partícula del biocida está por debajo de 40 nm. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar una composición de biocida comprendiendo un biocida insoluble en agua y un portador soluble en agua, el cual comprende los pasos de: a) formar una emulsión comprendiendo: i) una solución del biocida en al menos un solvente inmiscible en agua para el mismo, y ii) una solución acuosa del portador, y, b) secar la emulsión para remover agua y el solvente inmiscible en agua para obtener una nano-dispersión substancialmente libre de solvente del biocida en el portador. Por conveniencia, esta clase de método es referida en la presente como el método de "emulsión". Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar una composición de biocida comprendiendo un biocida insoluble en agua y un portador soluble en agua, el cual comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla comprendiendo: i) al menos un solvente no acuoso, ii) opcionalmente, agua, Mi) un material portador soluble en agua soluble en la mezcla de (i) y (¡i) y iv) un agente biocida insoluble en agua, el cual es soluble en la mezcla de (i) y (M), y b) secar dicha mezcla para remover el solvente no acuoso y cualquier agua presente para obtener una nano-dispersión substancialmente libre de solvente del biocida en el portador. Por conveniencia, esta clase de método es referida en la presente como el método de "fase simple". En el contexto de la presente invención, substancialmente libre de solvente significa que el contenido de solvente libre del producto es menor que 15% en peso, de preferencia por debajo de 1 0% en peso y más preferiblemente por debajo de 5% en peso. En el contexto de la presente invención, es esencial que tanto el material portador como el biocida estén esencialmente disueltos por completo en sus solventes respectivos antes del paso de secado. No está dentro del ámbito de la presente especificación enseñar el secado de pastas. Para que no quede duda, por lo tanto es el caso de que el contenido de sólidos de la emulsión o la mezcla es tal que sobe 90% en peso, de preferencia sobre 95%, y más preferiblemente sobre 98% de los materiales solubles presentes esté en solución antes del paso de secado. En relación a los métodos mencionados antes, el biocida preferido y los materiales portadores preferidos son como se describe antes y como es elaborado en detalle adicional a continuación. De manera similar, las características físicas preferidas del material son como se descri be antes. El método de "fase si mple", donde tanto el biocida como el material portador se disuelven en una fase comprendiendo al menos un solvente no acuoso (y agua opcional) es preferido. Se cree que da un tamaño de partícula más pequeño para el biocida nano-disperso. De preferencia, el secado remueve de manera simultánea esencialmente todos los solventes y, más preferiblemente, se logra mediante secado por aspersión por arriba de la temperatura ambiente. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para la preparación de una composición de biocida para usarse en la profilaxis o tratamiento de infecciones o infestaciones, el cual comprende el paso de preparar una composición de acuerdo con la presente invención . De preferencia, el método es u no en el cual el tamaño de partícula del biocida insoluble en agua es reducido por debajo de 1 00 nm , más preferiblemente por debajo de 40 nm . Tales composiciones son adecuadas para usarse en métodos de tratamiento médico. Todavía un aspecto adicional de la presente invención proporciona el tratamiento de un substrato diferente de un tratamiento médico, el cual comprende el paso de contactar el substrato con una composición de acuerdo con la presente invención . Tal método pudiera comprender, por ejemplo, un método para conservar madera u otros materiales de origen natural.
DESCRI PCION DETALLADA DE LA I NVENCION Varias características y modalidades preferidas de la presente invención se describen en más detalle a continuación.
Biocida: Como se nota antes, la presente invención es aplicable a un amplio rango de biocidas insolubles en agua. Los biocidas preferidos son biocidas no animales, en particular fungicidas, bactericidas y herbicidas. De preferencia, estos biocidas tienen solubilidad en agua de menos de 120 mg/l y más preferiblemente menos de 15 mg/l. En el contexto de la presente invención, el término biocida también incluye biostatos. Por ejemplo, propiconazol es "fungistático" en lugar de "fungicida" ya que su modo de acción involucra la inhibición de mitosis celular, en lugar de provocar muerte celular. Algunos herbicidas insolubles en agua conocidos son listados en la patente estadounidens e6849577 e incluyen diuron, lunuron, sulfometuron, clorsulfuron, metsulfuron, clorimuron, atrazina, simazina, quizalofop, butroxidim, nicosulfuron, primsulfuron, bensulfuron, ametrin, pendimetalin, isoproturon, clorotoluron, diflufenican, mesotriona, aclonifen, flurocloridona, oxifluorfen, isoxaflutol , imazamox y tifensulfuron. Otros herbicidas adecuados incluyen trifluralin, fluroxipir, fenamedifan, fenoxaprop-P-etil, acetoclor, alaclor, trialato y propanil. La presente invención, en su sentido más amplio, no depende críticamente de la naturaleza del herbicida insoluble en agua. La invención es adecuada para aplicación con la forma insoluble de esos herbicidas, como se menciona antes, los cuales son actualmente usados en forma de sal. Estos incluyen glifosfato (N-fosfonometilglicina), el cual es comúnmente usado en la forma de sus sales solubles en agua, tal como sales de trimetilsulfonio, isopropilamina, sodio o amonio, fomesafen, el cual es comúnmente usado en la forma de su sal de sodio soluble en agua, glufosinato, el cual es comúnmente usado en la forma de su sal de amonio soluble en agua, dicloruro paraquat y bentazona, la cual es comúnmente usada en la forma de su sal de sodio soluble en agua. Algunos fungicidas insolubles agua conocidos se describen en, por ejemplo, las patentes estadounidenses 6355675 y 61 1 3936 e incluyen compuestos de bencimidazol, tal como benomilo, carbendazim, tiabendazol y tifofanato-metilo; compuestos de fenilcarbamato, tal como dietofencarb; compuestos de dicarboximida, tal como procimidona, iprodiona y vinclozolin; compuestos de azol, tales como diniconazol, epoxiconazol, tebuconazol, difenoconazol, ciproconazol, flusilazol, flutriafol y triadimefon; compuestos de acilalanina, tal como metalaxilo; compuestos de carboxiamida, tales como furametipir, mepronil, flutolanil y tolifluanid; compuestos de organofosfato, tales como tolclofos-metilo, fosetil aluminio y pirazofos; compuestos de anilinopirimidina, tales como pirimetanilo, mepanipirim y ciprodinil; compuestos de cianopirrol, tales como fludioxonil y fenpiclonil; antibióticos, tales como blasticidin-S, kasugamicin, polioxin y validamicina; compuestos de metoxiacrilato, tales como azoxystrobin, kresoxim-metilo y metominostrobina; chlorothalonil; mazeb; captan; folpet; triciclazol ; piroquilon; probenazol; ftalida; cimoxanil; dimetomorf; S-metilbenzo[1 ,2,3]tiadiazol-7- carbotioato; famoxadona; ácido oxolínico; fluaziname; ferimzona; clobentiazona; isoavediona; tetracloroisoftalonitrilo; tioftalimidoxibisfenoxiarsina; 3-yodo-2-propilbutilcarbamato; éster parahidroxi benzoico. Otros tales como fenpropimorf (basado en morfolina) y (ditiocarbamato de tiram) también se creen adecuados. Los fungicidas preferidos incluyen aquéllos de los tipos polieno, imidazol y triazol. Los polienos particularmente preferidos incluyen Amphotericin, Nystatin y mezclas de los mismos. Los imidazoles preferidos incluyen: Bifonazol , Butoconazol; Clotrimazol, Econazol; Fenticonazol , Isoconazol, Cetoconazol, Metronidazol , Oxiconazol, Sertaconazol; Sulconazol, Tioconazol, Miconazol y mezclas de los mismos. Los tipos de triazol preferidos incluyen: Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, propiconazol, Ravuconazol, tebuconazol, Terconazol, Voriconazol y mezclas de los msmos. Otros biocidas antifungales adecuados para usarse en la presente invención incluyen: Amorolfine, Anidulafungin, Butenafine, Naftifine, Caspofungin, Ciclopirox, Fluctytosine, Griseofulvin, Haloprogin, Micafungin, parabenos, ácido salicílico, Terbinafine, tiabenazole, tolnaflato, ácido undecilénico y mezclas de los mismos. Insecticidas insolubles en agua incluyen cypermethrin, lambda-cyhalothrin, esfenvalerato, malthion y chlorpyrifos.
Forma dispersable en agua: La presente invención proporciona un método para obtener una forma dispersable rápidamente de un material de otra manera esencialmente insoluble en agua. Este es preparado al formar una emulsión o solución intermedia al menos parcialmente no acuosa en la cual tanto un material portador soluble en agua y el biocida insoluble en agua son disueltos. En la remoción de solventes, el biocida insoluble es dejado disperso a través del material portador soluble en agua. Los materiales protadores adecuados son descritos en más detalle más adelante. El método más preferido para secado de la emulsión o solución intermedia es uno que produce un polvo directamente, tal como secado por aspersión. El secado por aspersión es particularmente efectivo para remover tanto los componentes volátiles no acuosos como cualquier agua presente para dejar el portador y el material de "carga útil" detrás en una forma de polvo. El paso de secado es descrito con más detalle más adelante. La estructura del material obtenido después del paso de secado no es bien entendida. Se cree que los materiales de polvo seco resultantes no son encapsulados, ya que cuerpos macroscópicos discretos de los materiales insolubles en agua no están presentes en el producto seco ni son los materiales secos "emulsiones secas", ya que poco o nada del solvente volátil comprendiendo la fase "oleosa" de la emulsión permanece después del paso de secado. Además del agua al producto seco, la emulsión no es reformada, como sería con una "emulsión seca". También se cree que las composiciones no son así llamadas soluciones sólidas, ya que con la presente invención las proporciones de componentes presentes pueden variarse sin pérdida de los beneficios. También a partir de estudios de rayos X y DSC, se cree que las composiciones de la invención no serán soluciones sólidas, pero comprenden mezclas separadas en fases, de nano-escala. De preferencia, las composiciones producidas después del paso de secado comprenderán el biocida y el portador en una proporción en peso desde 1 :500 hasta 1 : 1 como biocida:portador, con 1 : 1 00 hasta 1 : 1 siendo preferida. Los niveles normales de alrededor de 1 0-30% en peso de biocida ¡nsoluble en agua y 90-70% de portador pueden obtenerse por secado por aspersión. Los niveles de biocida por debajo de 40%, más preferiblemente por debajo de 30% en peso y muy preferiblemente por debajo de 25% en peso son preferidos ya que muestran la MIC mejorada como se discute antes.
Método de preparación de "emulsión" En un método preferido de acuerdo con la invención, el solvente para el biocida insoluble en agua no es miscible con agua. En la mezcla con agua, por lo tanto puede formar una emulsión. De preferencia, la fase no acuosa comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95% v/v de la emulsión, más preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 68% v/v. Las emulsiones son preparadas normalmente bajo condiciones las cuales son bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica, por ejemplo, al usar una barra de agitación magnética, un homogeneizador, o un agitador mecánico rotacional. Las emulsiones no necesitan ser particularmente estables, siempre que no experimenten una separación de fase extensa antes del secado. La homogeneización usando un dispositivo de mezclado de corte alto es una manera particularmente preferida para hacer una emulsión en la cual la fase acuosa sea la fase continua. Se cree que esto evita una emulsión gruesa y la reducción del tamaño de gotitas de la fase dispersa de la emulsión, resulta en una dispersión mejorada del biocida en el producto seco. En un método preferido de acuerdo con la invención, una emulsión continua en agua es preparada con un tamaño de gotita de fase dispersa promedio (usando la intensidad pico de Malvern) de entre 500 nm y 5000 nm. Hemos encontrado que un homogeneizador de laboratorio tipo "Ultra-Turrux" T25 (o equivalente) da una emulsión adecuada cuando se opera por más de un minuto por arriba de 10,000 rpm. Existe una relación direccional entre el tamaño de gotita de emulsión y el tamaño de las partículas del biocida, lo cual puede ser detectado después de la dispersión de los materiales de la invención en solución acuosa. Hemos determinado que un aumento en la velocidad de homogeneización para emulsiones precursoras puede disminuir el tamaño de partícula final después de la re-disolución. Se cree que el tamaño de partícula re-disuelto puede ser reducido por casi una mitad cuando la velocidad de homogeneización incrementó desde 13,500 rpm hasta 21 ,500 rpm. El tiempo de homogeneización también se cree que juega un papel en controlar el tamaño de partícula re-disuelto. El tamaño de partícula nuevamente disminuye con aumento en el tiempo de homogeneización y la distribución de tamaño de partícula se vuelve más amplia al mismo tiempo. Tal mezclado intenso no es un paso esencial en el método de la presente invención, pero es ventajoso. La sonicación también es una manera particularmente preferida de reducir el tamaño de gotita para sistemas de emulsión. Hemos encontrado que un Hert Systems Sonicator XL operado a nivel 10 por dos minutos es adecuado.
Método de preparación de "fase simple" En un método alternativo de acuerdo con la presente invención tanto el portador como el biocida son solubles ya sea en un solvente no acuoso o en una mezcla de agua y un solvente no acuoso. Tanto aquí como en otra parte en la especificación, el solvente no acuoso puede ser una mezcla de solventes no acuosos. En este caso, la alimentación del paso de secado comprende un material de fase simple, en el cual tanto el portador soluble en agua como el biocida insoluble en agua se disuelven. También es posible para esta alimentación ser una emulsión, siempre que tanto el portador como el biocida se disuelvan en la misma fase. El método de "fase simple" se cree generalmente que da una mejor nano-dispersión con un tamaño de partícula más pequeño que el método de emulsión. Como se nota antes, los tamaños de partícula más pequeños dan efectos biocidas intensificados. Se cree que las proporciones de componentes las cuales disminuyen la concentración relativa del biocida a los solventes y/o el portador dan un tamaño de partícula más pequeño.
Secado: El secado por aspersión, el método más preferido para secar la emulsión o solución, es bien conocido para aquéllos versados en la técnica. En el caso de la presente invención, algún cuidado debe tomarse debido a la presencia de un solvente no acuoso volátil en el material siendo secado. Con el fin de reducir el riesgo de explosición cuando un solvente flamable está siendo usado, un gase inerte, por ejemplo, nitrógeno, puede ser empleado como el medio de secado en un sistema así llamado de secado por aspersión cerrado. El solvente puede ser recuperado y re-usado. Hemos encontrado que el aparato de secado por aspersión de laboratorio tipo "Buchi" B-290 es adecuado para el desempeño de la presente invención. Es preferible que la temperatura de secado debería estar a o por arriba de 100 Celsius, de preferencia por arriba de 120 Celsius y muy preferiblemente por arriba de 140 Celsius. Las temperaturas de secado elevadas han sido encontradas para dar partículas más pequeñas en el material nano-disperso re-disuelto. Secado por congelación también puede usarse. Se prefiere usar un solvente no acuoso con un punto de fusión por arriba de -120 Celsius, de preferencia por arriba de -80 Celsius. El cloroformo es un solvente particularmente preferido debido a sus características físicas. Es un punto de fusión relativamente alto (aproximadamente -63.5aC). El secado por congelación puede ser empleado tanto con el método de emulsión como el método de fase simple.
Material portador El material portador es soluble en agua, el cual incluye la formación de fases acuosas estructuradas así como solución iónica verdadera de especies molecularmente mono-dispersas. El material portador de preferencia comprende un material inorgánico, surfactante, un polímero o puede ser una mezcla de dos o más de estos. Se prevé que otros materiales solubles en agua, orgánicos, no poliméricos, tales como azúcares, pueden usarse como el portador. Sin embargo, los materiales portadores específicamente mencionados en la presente son preferidos. Los materiales portadores adecuados (referidos en la presente, como "materiales portadores solubles en agua") incluyen polímeros solubles en agua preferidos, surfactantes solubles en agua preferidos y materiales inorgánicos solubles en agua preferidos. Los materiales particularmente preferidos son sólidos, como se oponen a sólidos suaves o semi-sólidos a temperatura ambiente, de manera que se obtienen buenas propiedades de polvo en el producto secado por aspersión. La elección particular de material portador dependerá del uso final propuesto de la composición y portadores deberían ser seleccionados de manera que no son perjudicialmente reactivos hacia el biocida y compatible con el uso propuesto. El portador también puede tener una actividad en su propio derecho o contener materiales solubles en agua, los cuales tienen tal actividad. Por ejemplo, en aplicaciones agrícolas de la presente invención, el portador puede comprender materiales teniendo una actividad agroquímica.
Materiales portadores poliméricos preferidos: Ejemplos de materiales portadores poliméricos solubles en agua adecuados incluyen: (a) polímeros naturales (por ejemplo, gomas que ocurren de manera natural, tales como goma guar, goma de algarroba de algínato o un polisacárido, tal como dextrano; (b) derivados de celulosa, por ejempo, goma xantana, xiloglucano, acetato de celuosa, metilcelulosa, metil-etilcelulosa, hidroxi-etilcelulosa, hidroxi-etilmetil-celulosa, hidroxi-propilcelulosa, hidroxi-propil metilcelulosa, hidroxi-propilbutilcelulosa, etil hidroxi-etilcelulosa, carboxi-metilcelulosa y sus sales (por ejemplo, la sal de sodio - SCMC) o carboxi-metilhidroxietilcelulosa y sus sales (por ejemplo, la sal de sodio); (c) homopolímeros de o copolímeros preparados de dos o más monómeros seleccionados de: alcohol vinílico, ácido acrílico, ácido matacrílico, acrilamida, metacrilamida, sulfonatos de acrilamida metilpropano, aminoalquilacrilatos, aminoalquil-metacnlatos, hidroxietilacrilato, hidroxietilmetilacrilato, vinil pirrolidona, vinil imidazol, vinil aminas, vinil piridína, etilenglicol y otros alquilen glicoles, óxido de etileno y otros óxidos de alquileno, etilenimina, estirensulfonatos, etilenglicolacrilatos y etilenglicol metacrilato (d) ciclodextrinas, por ejemplo, beta-ciclodextrina (e) mezclas de los mismos. Cuando el material polimérico es un copolímero puede ser un copolímero estadístico (hasta ahora también conocido como un copolímero aleatorio), un copolímero de bloque, un copolímero de injerto o un copolímero hiper-ramificado. Los comonómeros diferentes de aquéllos listados antes también pueden ser incluidos además de aquéllos listados si su presencia no destruye la naturaleza soluble en agua o dispersable en agua del material polimérico resultante. Ejemplos de homopolímeros adecuados y preferidos incluyen alcohol poli-vinílico, ácido poli-acrílico, ácido poli-metacrílico, poli-acrilamidas (tal como poli-N-isopropilacrilamida), poli-metacrilamida; poli-acrilaminas, poli-metil-acrilaminas, (ti como polidimetilaminoetilmetacrilato y poli-N-morfol i noetil metacrilato), polivinilpirrolidona, poli-estirensulfonato, polivinilimidazol, polivinilpiridina, poli-2-etil-oxazolina poli-etilenimina y derivados etoxilados de los mismos. Polietilenglicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulosa y/o hidroxipropil meti-celulosa (HPMC) son materiales portadores poliméricos particularmente preferidos.
Materiales portadores surfactantes preferidos: Donde el material portador es un surfactante, el surfactante puede ser no iónico, aniónico, catiónico, anfotérico o zwitteriónico. Ejemplos de surfactantes no iónicos adecuados incluyen triglicéridos etoxilados; etoxilados de alcohol graso; etoxilados de alquilfenol; etoxilados de ácido graso; etoxilados de amida grasa; alcanoatos de sorbitán; alcanoatos de sorbitán etilados; etoxilados de alquilo; PluronicsM R; alquil poliglucósidos; etoxilados de estearol; poliglicósidos de alquilo. Ejemplos de surfactantes aniónicos adecuados incluyen alquiléter sulfatos; alquiléter carboxlatos; alquilbenceno sulfonatos; alquiléter fosfatos; dialquil sulfosuccinatos; alquil sulfonatos; jabones; alquil sulfatos; alquil carboxlatos; alquil fosfatos; parafina sulfonatos; n-alcano secundario sulfonatos; alfa-olefina sulfonatos; isetionato sulfonatos. Ejemplos de surfactantes catiónicos adecuados incluyen sales de aminas grasas; sales de diaminas grasas; compuestos de amonio cuaternario; surfactantes de fosfonio; surfactantes de sulfonio; surfactantes de sulfonxonio. Ejemplos de surfactantes zwitteriónicos adecuados incluyen N-alquil derivados de aminoácidos (tales como, glicina, betaína, ácido aminopropiónico), surfactantes de imidazolina; óxidos de amina; amidobetaínas. Mezclas de surfactantes pueden ser usadas. En tales mezclas, puede haber componentes individuales los cuales son líquidos, siempre que el material portador global sea un sólido.
Los no iónicos alcoxilados (en especial materiales PEG/PPG, por ejemplo, PluronicM R y/o los no iónicos de PEG/alcohol), fenol-etoxilados (en especial materiales Triton R), alquil sulfonatos (en especial SDS), éter-sulfatos (incluyendo SLES), surfactantes de éster) de preferencia ésteres de sorbitán de los tipos Span R y TweenM R) y catiónicos (en especial bromuro de cetiltrimetilamonio - CTAB) son particularmente preferidos como materiales portadores surfactantes. Los materiales portadores surfactantes son particularmente adecuados para modalidades de la invención, en los cuales el tamaño de partícula re-disperso en agua está por debajo de 100 nm y en particular por debajo de 40 nm.
Materiales portadores inorgánicos preferidos: El material portador también puede ser un material inorgánico soluble en agua, el cual no es un surfactante ni un polímero. Las sales orgánicas simples han sido encontradas adecuadas, en particular en mezcla con materiales portadores poliméricos y/o surfactantes como se describe antes. Las sales adecuadas incluyen carbonatos, bicarbonatos, haluros, sulfatos, nitratos y acetatos, en particular sales solubles de sodio, potasio y magnesio. Los materiales preferidos incluyen, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y sulfato de sodio. Estos materiales tienen la ventaja de que son baratos y fisiológicamente aceptables. También son relativamente inertes así como compatibles con muchos materiales encontrados en productos caseros y farmacéuticos.
Las mezclas de materiales portadores son ventajosas. Mezclas preferidas incluyen combinaciones de sales inorgánicas y surfacantes y, en particular, mezclas de polímeros y surfactantes. Las mezclas particularmente preferidas incluyen combinaciones de surfactantes y polímeros, las cuales incluyen al menos una de: a) polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), poli(2-etil-2-oxazalina), alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropil celulosa e hidroxipropil-metil celulosa (HPMC), alginatos y mezclas de los mismos, b) no iónicos alcoxilados (en especial los materiales de PEG/PPG PluronicM R), fenol-etoxilados (en especial materiales TRITONM R), alquil sulfonatos (en especial SDS), éter-sulfatos (incluyendo SLES), surfactantes de éster (de preferencia ésteres de sorbitán de los tipos Span R y TweenM R), catiónicos (en especial bromuro de cetiltrimetilamonio - CTAB) y mezclas de los mismos. El material portador también puede ser un material orgánico pequeño soluble en agua, el cual no es un surfactante, un polímero ni un material portador inorgánico. Los azúcares orgánicos simples han sido encontrados adecuados, en particular en mezcla con un material portador polimérico y/o surfactante como se describe antes. Los materiales orgánicos pequeños adecuados incluyen manitol, polidextrosa, xilitol e inulina, tec. En formas preferidas de la invención, el nivel de portador surfactante es tal que al menos 50% del portador total es surfactante. Mezclas teniendo una mayoría de surfactante presente sobre los otros portadores exhiben efectos de biocida mejorados.
Solventes no acuosos: Las composiciones de la invención comprenden un solvente no acuoso, volátil. Como se nota antes, esto puede ser una mezcla de solventes. Este puede ser ya sea miscible con esos otros solventes (incluyendo agua), el cual puede estar presente en la pre-mezcla antes de secado o, junto con aquellos solventes pueden formar una emulsión.
En una forma alternativa de la invención, un solvente no acuoso es empleado, en el cual puede formar una fase simple con agua en la presencia del biocida y el portador. Los solventes preferidos de estas modalidades son solventes polares, próticos o apróticos. Los solventes generalmente preferidos tienen un momento dipolo mayor que 1 y una constante dieléctrica mayor que 4.5. Los solventes particularmente preferidos son seleccionados del grupo que consiste de haloformas (de preferencia di-clorometano, cloroformo), alcoholes menores (C1 -C10) (de preferencia metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgánicos (de preferencia, ácido fórmico, ácido acético), amidas (de preferencia formamida, N, N-dimetilformamida, nitrilos (de preferencia aceto-nitrilo), ésteres (de preferencia acetato de etilo), aldehidos y cetonas (de preferencia metil etil cetona, acetona) y otras especies miscibles en agua comprendiendo enlace de heteroátomo con un dipolo adecuadamente grande (de preferencia tetrahidrofurano, dialquilsulfóxido). Mezclas de los antes mencionados también pueden ser empleadas. En otra forma alternativa de la invención, el solvente no acuoso es no miscible con agua y forma una emulsión.
La fase no acuosa de la emulsión es seleccionada de preferencia de uno o más del siguiente grupo de solventes orgánicos volátiles: • aléanos, tales como heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano; · hidrocarburos cíclicos, tales como tolueno, xileno, ciclohexano; • aléanos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano (cloroformo), fluoro-triclorometano y tetracloroetano; • ésteres tal como acetato de etilo; · cetonas tal como 2-butanona; • éteres tal como dietil éter; • silicones cíclicos volátiles, tal como ya sea lineales o ciclometiconas conteniendo desde 4 hasta 6 unidades de silicón. Ejemplos adecuados incluyen DC245 y DC345, ambos disponibles de Dow Corning Inc. Los solventes preferidos incluyen diclorometano, cloroformo, etanol, acetona y dimetil sulfóxido. Los solventes no acuosos preferidos los cuales son miscibles o no tienen un punto de ebullición de menos de 1 50 Celsius y, más preferiblemente, tienen un punto de ebullición de menos de 100 Celsius, con el fin de facilitar el secado, en particular secado por aspersión bajo condiciones prácticas y sin el uso de equipo especializado. De preferencia, existen no inflamables o tienen un punto de inflamación por arriba de las temperaturas encontradas en el método de la invención. De preferencia, el solvente no acuoso comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95% v/v de cualquier emulsión formada, más preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% v/v. En el método de fase simple, el nivel de solvente es de preferencia 20-100% v/v. Los solventes particularmente preferidos son alcoholes, en particular etanol y solventes halogenados, más preferiblemente solventes conteniendo cloro, muy preferiblemente solventes seleccionados de (di- o tri-clorometano).
Cosurfactante opcional: Además del solvente no acuoso, un co-surfactante opcional puede ser empleado en la composición antes del paso de secado. Hemos determinado que la adición de una cantidad relativamente pequeña de un cosurfactante volátil redujo el diámetro de partícula del material producido. Esto puede tener un impacto significativo en el volumen de partícula. Por ejemplo, la reducción desde 297 nm hasta 252 nm corresponde a una reducción de tamaño de partícula de aproximadamente 40%. De esta manera, la adición de una pequeña cantidad de co-surfactante ofrece un método simple y no costoso para reducir el tamaño de partícula de materiales de acuerdo con la presente invención sin cambiar la formulación de producto final. Los co-surfactantes preferidos son alcoholes de cadena corta o amina con un punto de ebullición de <220°C. Los co-surfactantes preferidos son alcoholes lineales. Los co-surfactantes preferidos son alcoholes y aminas primarios. Los co- surfactantes particularmente preferidos son seleccionados del grupo que consiste de los alcoholes de 3-6 carbonos. Los co-surfactantes de alcoholes adecuados incluyen n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, hexilamina y mezclas de los mismos. De preferencia, el co-surfactante está presente en una cantidad (en volumen) menor que el solvente de preferencia la proporción de volumen entre el solvente y el co-surfactante cae en el rango de 100:40 hasta 100:2, más preferiblemente 100:30 hasta 100: 5.
Alimentaciones de secado preferidas: Las alimentaciones de secado usadas en la presente invención son ya sea emulsiones o soluciones, las cuales de preferencia no contienen materia sólida y en particular de preferencia no contienen algún biocida disuelto. Es particularmente preferible que el nivel del biocida en la composición debería ser tal que la carga en la composición seca esté por debajo de 40% en peso, y más preferiblemente por debajo de 30% en peso. Tales composiciones tienen las ventajas de un tamaño de partícula pequeño y alta efectividad como se discute antes. Las alimentaciones de secado por aspersión normales comprenden: a) un surfactante, b) al menos un alcohol menor, c) más de 0.1 % de al menos un biocida insoluble en agua disuelto en la alimentación, d) un polímero, y e) agua opcional. Las alimentaciones de secado por aspersión preferidas comprenden: a) al menos un solvente no acuoso seleccionado de diclorometano, cloroformo, etanol, acetona y mezclas de los mismos, b) un surfactante seleccionado de no iónicos alcoxilados (especialmente los materiales PluronicM R PEG/PPG), fenol-etoxilatos (especialmente materiales de TRITONMR), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluyendo SLES), surfactantes de éster (de preferencia ésteres de sorbitán de los tipos SpanM R y TweenM R) y catiónicos (especialmente bromuro de cetiltrimetilamonio - CTAB) y mezclas de los mismos, c) más de 0.1 % de al menos un agente biocida insoluble en agua, d) un polímero seleccionado de polietilenglicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA), polivinil-pirrolidona (PVP), hidroxipropil celulosa e hidroxipropil-metil celulosa (HPMC), alginatos y mezclas de los mismos, y e) opcionalmente agua.
Forma dispersa en agua: Las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención (de preferencia aquéllas obtenidas mediante secado por aspersión) son adecuadas para usarse en el tratamiento de una infestación. Pueden usarse "como-son" en la forma sólida, pero es preferido que se disuelvan en agua antes de usarse. En mezcla del material portador soluble en agua con agua, el portador se disuelve y el biocida insoluble en agua es dispersado a través del agua en forma suficientemente fina que se comparte como un material soluble en muchos aspectos. El tamaño de partícula de los materiales insolubles en agua en el producto seco es de preferencia de manera que, en solución en agua los materiales insolubles en agua tienen un tamaño de partícula de menos de 1 miera como es determinado por el método Malvern descrito en la presente. De preferencia, el tamaño de partícula determinado es menor que 800 nm, más preferiblemente menor que 500 nm. En las modalidades normales de la invención, el tamaño de partícula está en el rango de 250-50 nm y está muy preferiblemente en el rango de 200-75 nm. Para fines comparativos, el rango más amplio es análogo al tamaño de una partícula de virus (la cual normalmente varía desde 450-20 nm). Los diámetros de menos de 200 nm son muy preferidos. Se cree que no existe reducción significativa de tamaño de partícula para el agente biocida en dispersión de la forma sólida en agua. Tamaños de partícula muy pequeños tan bajos como 4 nm pueden ser obtenidos mediante el método de la invención. En el rango de tamaño de 4-40 nm, las composiciones de la invención muestran una mejora adicional en eficacia. Al aplicar la presente invención, niveles significativos de materiales "insolubles en agua" pueden ser llevados a un estado el cual es en muchos aspectos equivalente a una solución verdadera. Cuando el producto seco es disuelto en agua, también es posible lograr "soluciones" trasnparentes, visualmente claras, comprendiendo más de 0.1 %, de preferencia más de 0.5% y más preferiblemente más de 1 % del material "insoluble en agua". Para "soluciones" translúcidas y opacas", mayores niveles de material nano-disperso pueden ser tolerados. Ventajosamente, estas "soluciones" pueden hacerse usando agua y no necesitan contener otros solventes. Esto significa que los biocidas "insolubles" pueden ser entregados mediante atomización acuosa, lavado o infusión, sin el objetivo del biocida siendo expuesto a solventes. Se prevee que la forma de solución será una forma adecuada para usarse ya sea "como es" o siguiendo dilución o mezcla adicional con otros componentes. La presente invención por lo tanto, también se refiere a un método para la entrega de un biocida insoluble en agua, el cual comprende los pasos de: a) disolver en agua una nano-dispersión de un biocida insoluble en agua en un material portador soluble en agua, en donde el biocida insoluble en agua es dispersado en el material portador en partículas teniendo un tamaño de partícula promedio por debajo de una miera, b) opcionalmente, adicionar otros componentes a la dispersión, y c) tratar un substrato con la nano-dispersión acuosa del biocida. El substrato puede ser el sujeto a ser tratado directamente con el biocida (tal como una planta, donde el objetivo es la erradicación de, por ejemplo, hongos, o un objetivo de madera que no requiere tratamiento de prevención a descomposición) o puede ser asociado con el sujeto (tal como estratificación o suelo). Los substratos preferidos son seleccionados de una planta (o parte de ella, incluyendo semillas, bulbos, frutos, raíces, hojas), suelo, un animal, estratificación para animales, forrajes o un artíclo fabricado a partir de una planta o un animal. Los métodos de tratamiento preferidos incluyen atomización, inmersión y lavado. Con el fin de que la presente invención pueda ser entendida y llevada a la práctica, se describe adicionalmente a continuación con referencia a ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS Un método de dimensionamiento de partículas para los productos dispersos de la presente invención usado en los siguientes ejemplos, emplea un instrumento de dispersión de luz dinámica (Nano S, fabricado por Malvern Instruments UK). Específicamente, el Nano S de Malvern Instruments usa un láser de Helio-Neón de 4mW rojo (633 nm) para iluminar una curva UV de calidad óptica estándar conteniendo una suspensión de material.
EJEMPLO 1 Nano-dispersiones de chlorothalonil (un fungicida insoluble en agua) a partir de una solución de cloroformo de fase simple estabilizada con PVP y PEG-PPG-PEG Se preparó una solución de los siguientes: Composición Chlorothalonil 0.2 g (10% en PEG-PPG-PEG 0.4 g (20% en peso) PVP (90 kDa) 1 .4 g (70% en peso) Cloroformo 40 mi A estas concentraciones, los componentes sólidos fueron fácilmente solubles en cloroformo a la temperatura ambiente medida (21 .5°C). La solución se secó por aspersión usando un secador por aspersión de parte superior de mesa de trabajo Buchi B-290 R, operado en un modo de presión negativo. Aire arrastrado del laboratorio fue usado como el medio de secado y las condiciones de operación fueron como sigue: Velocidad de bomba 10% (3.6 ml/min) Temperatura de entrada 1 05°C Aspiración 1 00% Flujo de N2 (atomización) Max. (aproximadamente 55 l/h) Se obtuvo un polvo blanco seco. Este material fue redispersado en agua desmineralizada a una concentración de 10 mg/ml (1 .0% en peso, 0.1 % en peso de chlorothalonil). Esto produjo una dispersión blanca opaca. A esta concentración, el material fue relativamente lento para dispersar (aproximadamente 5 minutos).
La solución resultante tuvo las siguientes propiedades: Viscosidad 1 .95 cP Tamaño de partícula 437 nm (diámetro) Desviación estándar ± 25.5 nm Pdl 0.385 EJEMPLO 2: Nano-dispersión de chlorothalonil (fungicida insoluble en agua) a partir de una solución de cloroformo de fase simple estabilizada con PVP y PEG-PPG-PEG Composición Chlorothalonil 0.2 g (10% en peso) PEG-PPG-PEG 0.4 g (20% en peso) PVP (55 kDa) 1 .4 g (70% en peso) Cloroformo 40 mi A estas concentraciones, los componentes sólidos son fácilmente solubles en cloroformo a temperatura ambiente (21 .5°C).
Secado La solución fue secada por aspersión usando un secador por aspersión de parte superior de mesa de trabajo Buchi B-290, operado en un modo de presión negativa. El aire arrastrado del laboratorio fue usado como el medio de secado.
Velocidad de bomba 1 5% (5.4 ml/min) Temperatura de entrada 90°C Aspi ración 1 00% Flujo de N2 (atomización) Max (aproximadamente 55 l/h) Producto Se obtuvo polvo blanco. Este material fue redispersado en agua desmineralizada a u na concentración de 1 mg/ml (0. 1 % en peso, 0.01 % en peso de chlorothalonil) . Esto produjo una dispersión blanca opaca. A esta concentración , el material fue considerablemente más rápido (que en el ejemplo 1 ) para dispersar (menos de 30 segundos) .
Viscosidad 1 .0 cP Tamaño de partícula 452 nm (diámetro) Desviación estándar ± 5.72 nm Pdl 0.1 81 EJEMPLO 3: Nano-dispersión de chlorothalonil (fungicida insoluble en agua) a partir de una solución de cloroformo de fase simple estabilizada con PVP y PEG-PPG-PEG Composición Chlorothalonil 0.05 g ( 1 0% en peso) PEG-PPG-PEG 0.1 g (20% en peso) PVP (55 kDa) 0.35 g (70% en peso) Cloroformo 30 mi A estas concentraciones, los componentes sólidos son fácilmente solubles en cloroformo a temperatura ambiente (21 .5°C).
Secado La solución fue secada por aspersión usando un secador por aspersión de parte superior de mesa de trabajo Buchi B-290, operado en un modo de presión negativa. El aire arrastrado del laboratorio fue usado como el medio de secado.
Velocidad de bomba 1 5% (5.4 ml/min) Temperatura de entrada 90°C Aspiración 100% Flujo de N2 (atomización) Max (aproximadamente 55 l/h) Producto Se obtuvo polvo blanco. Este material fue redispersado en agua desmineralizada a una concentración de 1 mg/ml (0.1 % en peso, 0.01 % en peso de chlorothalonil). Esto produjo una dispersión blanca opaca. A esta concentración, el material se dispersó a una velocidad similar al ejemplo 2 (menos de 30 segundos) .
Viscosidad 0.93 cP Tamaño de partícula 402 nm (diámetro) Desviación estándar ± 15.1 nm Pdl 0.228 EJEMPLO 4-5: ano-dispersión de cetoconazol (fungicida insoluble en agua) a partir de una solución de cloroformo de fase simple estabilizada con PVA/PEG (método de fase simple) 2 g (10% de cetoconazol y 18 g (90%) de alcohol polivinílico (10kDA, Aldrich) se disolvieron en 500 mi de tanol y 360 mi de agua. La solución resultante fue secada por aspersión a una temperatura de entrada de 150°C y una velocidad de bomba de aproximadamente 3.6 ml/minuto. El polvo blanco seco recuperado se redispersó en agua para dar una suspensión clara de tamaño de partícula promedio de 24.2 nm (promedio Z). 100 mg (10%) de cetoconazol, 500 mg (50%) polietilenglicol (10 kDa, Fluka) y 400 mg (40%) de lauril éter sulfato de sodio (SLES) se disolvieron en 60 mi de etanol y 60 mi de agua. La solución resultante fue secada por aspersión a una temperatura de entrada de 1 80°C y una velocidad de bomba de aproximadamente 3.6 ml/minuto. El polvo blanco seco recuperado se redispersó en agua para dar una suspensión clara de tamaño de partícula promedio de 16.1 nm (promedio Z).
EJEMPLO 6 Nano-dispersión de propiconazol (fungicida insoluble en agua) a partir de una solución de cloroformo de fase simple estabilizada con SLES/PEG (método de fase simple) Normalmente entre 20 mg y 800 mg (entre 1 % y 40%) de propiconazol, entre 600 mg y 1 100 mg (entre 32% y 55%) de polietilenglicol (1 0 kDa, Fluka) y entre 600 mg y 880 mg (entre 28% y 44%) de lauril éter sulfato de sodio (SLES) se disolvieron entre 30 mi y 80 mi de etanol y 30 mi de agua. Las soluciones resultantes fueron secadas por aspersión a una temperatu ra de entrada de 1 80°C y una velocidad de bomba aproximada de 3.6 ml/minuto . Los productos fueron recuperados como polvos blancos secos.
EJ EMPLOS 7-9 Actividad biocida de cetoconazol y propiconazol producida en los Ejemplos 4-6 Estos materiales producidos de acuerdo con los Ejemplos 4-6 fueron exami nados por su eficacia biocida al seg ui r una prueba de concentración inhibitoria m ínima (M IC) estandarizada . La prueba consistió de un número conocido de células de una cepa de Candida albicans (CA) en YEME (medio de extracto de malta de extracto de levadura) , i noculando concentraciones del material activo y blancos contenidos en una placa de 96 cavidades. Las placas fueron incubadas a 37°C durante la noche y entonces se examinaron con un lector de placa UV a una longitud de onda de 550 nm . Las concentraciones de biocida que inhibió el crecimiento celular resultó en una cavidad con densidad óptica muy baja (visualmente clara), mientras que las cavidades en las cuales el crecimiento celular ocurrió tuvo una densidad óptica muy alta (visualmente opaca) . La M IC fue definida como la concentración más baja de biocida que reusitó en inhibición total de crecimiento celular, cuando se incubaron durante la noche.
Los experimentos equivalentes también fueron conducidos para determinar la MIC para el activo biocida disuelto en un solvente miscible en agua. En estos casos el material de referencia de "blanco" fue simplemente una muestra del solvente no conteniendo compuesto activo. Todos los experimentos fueron repetidos 4 veces. Los resultados son presentados en las tablas a continuación.
EJEMPLO 7: Cetoconazol A partir de estos resultados puede verse que los materiales de la presente invención (mostrados en negritas en la tabla) fueron más efectivos al inhibir el crecimiento de CA en YEME que una solución equivalente del activo en DMSO. Se determinó que a las concentraciones involucradas, la M IC registrada fue atribuible al activo y no al solvente. También se mostró que la preparación con un tamaño de partícula más pequeño fue más activa que una dispersión equ ivalente de partículas más grandes. En ambos casos, no se encontró que el material de matriz exhibiera alguna actividad biocida a estas concentraciones.
EJEMPLO 8: Propiconazol Todos los experimentos fueron conducidos en medio YEME contra un cultivo de CA.
Material ref Concentración Carga de Tamaño de M IC (mg/l) (14/22/..) inicial (mg/ml activo (%) partícula de activo) (prom Z, nm) 16 0.25 1 6.45 4 1 7 0.25 3 4.97 1 1 1 1 0.25 5 6.08 14 04 0.25 1 0 4.84 23 1 2 0.25 1 5 6.90 27 1 3 0.25 20 4.66 32 14 0.25 25 6.85 31 1 5 0.25 30 1 6.4 38 1 8 0.25 35 40.8 46 1 9 0.25 40 245 46 La M IC de propiconazol disuelta en una mezcla de cosolventes de agua/propi lenglicol es para comparación 91 .6 mg/l . En todos los casos, se mostró que la actividad biocida de las preparaciones de acuerdo con la presente invención fue mucho mayor que aquélla de la solución equivalente de activo en solvente miscible en agua. A las concentraciones equivalentes, ninguna inhibición de crecimiento celular fue observada para el material de matriz de blanco, con la excepción de las cargas de activo muy bajas. En estos casos, alguna inhibición fue atribuible al material de matriz, pero en órdenes de magnitud menores que la formulación de activo. La mayor eficacia fue observada con material 1 4/22/16, la cual fue más de 20 veces más efectiva que la preparación equivalente de activo soluble.
EJEMPLO 9: Efecto de la proporción S LES/PEG en la matriz (carga de activo fija) Material ref Concentración PEG (% en SLES (% en MIC (mg/l) (14/22/..) inicial (mg/ml peso) peso) de activo) 34 0.25 0 90 16 28 0.25 1 0 80 14 29 0.25 20 70 16 30 0.25 30 60 16 31 0.25 40 50 23 04 0.25 50 40 23 32 0.25 60 30 27 33 0.25 70 20 31 35 0.25 80 1 0 46 También se ha demostrado que la actividad biocida de los materiales de acuerdo con la presente invención es influenciada por la composición de su matriz. En este caso, la actividad de la formulación (y de ahí la eficacia del activo) aumentó 3 veces cuando la proporción de surfactante es incrementada desde 1 0% en peso hasta 80% en peso.
EJEMPLOS 10-1 2: Nano-dispersión de Triclosan (antibacteriano insoluble en agua) a partir de una mezcla de fase simple de cosolventes estabilizados por SDS solamente Composición Triclosan 2.0 g (20% en peso) SDS 8.0 g (80% en peso) Solvente 125 mi (mezcla 50/50 v/v) Tres solventes orgánicos miscibles en agua diferentes fueron empleados (etanol, acetona y alcohol isopropílico). A estas concentraciones, los componentes sólidos son fácilmente solubles en la mezcla de cosolventes a temperatura ambiente (21 .5°C).
Secado La solución se secó por aspersión usando un secado por aspersión de parte superior de mesa de trabajo Buchi B-290, operado en un modo de presión negativa. El aire arrastrado del laboratorio fue usado como el medio de secado.
Velocidad de bomba 7% (2.5 ml/min) Temperatura de entrada 120°C Aspiración 100% Flujo de N2 (atomización) Max. (aproximadamente 55 l/h) Productos Para cada sistema de cosolventes diferentes, se obtuvo un polvo blanco seco. Este material fue redispersado en agua desmineralizada a una concentración de 1 mg/ml (0.1 % en peso), produciendo rápidamente una dispersión transparente que que permaneció estable durante más de 12 horas. Todas las dispersiones parecieron producir partículas de los tamaños y distribuciones similares. Detalles concernientes con estos experimentos y sus resultados están dados en la tabla a continuación: EJEMPLO 13: Nano-dispersión de Isoproturon (ISP - herbicida insoluble en agua, método de emulsión) La formulación consistió de: Fase 1 : 10% ISP (28) 500 mg en 1 0 mi de cloroformo Fase 2: 60% PVA (1 0 kDA) 3000 mg 30% SDS 1500 mg en 75 mi de agua Las dos fases fueron enfriadas continuamente usando un vaso de laboratorio enchaquetado con agua mientras que se emulsifica. La emulsificación fue lograda al sonicar durante 5 minutos a 50% de energía, entonces durante unos 2 minutos adicionales a 1 00% de energía (usando un sonicador tipo sonda de 1 kW) . La emulsión resultante fue secada por aspersión a una temperatura de entrada de 1 50°C y una velocidad de bomba de 5.6 ml/min . La aspiración y el gas de atomización se fijaron al máximo. El polvo blanco seco resultante se redispersó para dar una suspensión ligeramente nebulosa a una concentración de 1 mg/ml . El tamaño de partícula se midió como 297 +/- 8.66 n m .
EJEMPLO 14: Nano-disperión de Isoproturon (ISP - herbicida insoluble en agua) con co-surfactante (método de emulsión) La formulación fue como el Ejemplo 1 3, pero conten ía una pequeña cantidad de cosurfactante volátil adicional (n-butanol) .
Fase 1 : 1 0% ISP (28) 500 mg en 1 0 mi de cloroformo 2 mi de n-butanol Fase 2: 60% PVA (1 0 kDa) 3000 mg 30% SDS 1 500 mg en 75 mi de agua Las dos fases fueron enfriadas continuamente usando un vaso de laboratorio enchaquetado con agua mientras que es emulsificada. La emulsificación fue lograda al sonicar durante 5 minutos a 50% de energía, entonces durante unos 2 minutos adicionales a 100% de energía (usando un sonicador tipo sonda de 1 kW). La emulsión resultante fue secada por aspersión a una temperatura de entrada de 150°C y una velocidad de bomba de 5.6 ml/min. La aspiración y el gas de atomización se fijaron al máximo. El polvo blanco seco resultante se redispersó para dar una suspensión ligeramente nebulosa a una concentración de 1 mg/ml, aunque notablemente más clara que aquélla del ejemplo 13. El tamaño de partícula fue medido como 252 +/- 14.0 nm.
EJEMPLO 15-16: ano-dispersión de Azoxystrobin (fungicida insoluble en agua), método de fase simple EJEMPLO 15 1.10 g de AzoxystrobinMR (Aldrich), 2.00 g de Brij® 58 (Aldrich) y 6.90 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich), se disolvieron todos en 200 mi de DCM. La solución se secó por aspersión entonces a 70°C.
El polvo seco se dispersó entonces en agua destilada dando 1% en peso de AzB en dispersión y el tamaño de nanopartícula fue medido con Malvern Nano-S. (SG-15) EJEMPLO 16 5.00 g de Azoxystrobin, 10.00 g de poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol) (Mw 8,400, Aldrich) y 35.00 g de polivinilpirrolidona (Mw, 55,000, Aldrich) se disolvieron todos en 1.0 I de DCM . La solución se secó por aspersión entonces a 70°C. El polvo seco se dispersó entonces en agua destilada dando 1 % en peso de AzB en dispersión y el tamaño de nanopartícula fue medido con Malvern Nano-S . (SG-16) Detalles concernientes a estos experi mentos y sus resultados están dados en la Tabla 8.
EJ EMPLO 17A-L: Nano-dispersión de ?-cyhalothrin (insecticida insoluble en agua) , secado por congelación , método de fase simple Una solución de fase simple del insecticida ?-cyhalothrin , PEG y los surfactantes basados en PEG PluronicM R F68 y PluronicM R F 1 27 se preparó en cloroformo. Esta se secó por congelación usando un secador por congelación "Christ alpha 2-4 LSC" en lotes simples en una escala de 5 mi por muestra (es decir, 250 mg , de sólidos en cada muestra). Tanto la muestra como el anaquel de secado por congelación se pre-enfriaron en nitrógeno l íquido, a una temperatura final por debajo de -140°C (l ímite de operación de las sondas de temperatura de secadores por congelación) . Una vez que se había alca nzado el vacío (-0.080 mbar) , las muestras permanecieron congeladas debido al efecto de auto-enfriamiento producido por la propia sublimación de la muestra. Los resultados y composiciones están dados en la tabla a conti nuación: Ejemplo F68 F 1 27 PEG Activo Tamaño 1 7 de partícula A 0.9 0 0 0.1 66.19 B 0 0.9 0 0.1 44.24 C 0 0 0.9 0.1 168.2 D 0.7 0 0 0.3 102 E 0 0.7 0 0.3 80.99 F 0 0 0.7 0.3 240.5 G 0 0.4 0.4 0.2 94.59 H 0.4 0 0.4 0.2 127.5 I 0.3 0.3 0.3 0.1 51 .87 J 0.26667 0.26667 0.2667 0.2 90.91 K 0.26667 0.26667 0.2667 0.2 93.54 L 0.26667 0.26667 0.2667 0.2 72.5

Claims (1)

  1. REIVINDICACION ES 1 . Una composición biocida libre de solvente de eficacia mejorada, que comprende al menos un biocida insoluble en agua y un material portador soluble en agua , en donde el biocida insolu ble en agua es dispersado a través del material portador en forma nano-diospersa teniendo un diámetro pico de la forma nano-dispersa por abajo de 1 000 nm. 2. U na composicón de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el diámetro pico del biocida insoluble en agua está por debajo de 800 nm, de preferencia por debajo de 500 nm, más preferiblemente por debajo de 200 nm y muy preferiblemente por debajo de 1 00 nm . 3. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el biocida insoluble en agua tiene solublidad en agua a temperatura ambiente de menos de 5 g/l , de preferencia de menos de 1 g/l, más preferiblemente menos de 1 00 mg/l y muy preferiblemente menos de 1 5 mg/l . 4. Una composición de acuerdo con cualquier reivi ndicación precedente, en donde la dispersión libre de solvente comprende cuando mucho 40% , de preferencia cuando mucho 30% en peso y muy preferiblemente cuando mucho 25% en peso de biocida. 5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el biocida es un herbicida. 6. U na dispersión acuosa de un biocida insoluble en agua y un portador soluble en agua obtenido por la dispersión de la composición de cualquier reivindicación precedente en agua. 7. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -67, el cual comprende secar por aspersión una solución del biocida y una solución de un portador soluble en agua para obtener una dispersión libre de solvente del biocida en el portador, el cual, cuando se disuelve en agua, produce un biocida nano-disperso. 8. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, el cual comprende los pasos de: a) proporcionar una emulsión comprendiendo: i) una solución del agente biocida en al menos un solvente inmiscible en agua para el mismo, y ii) una solución al menos parcialmente acuosa del portador, y b) secar la emulsión para remover el agua y el solvente inmiscible en agua para obtener una nano-dispersión del biocida en el portador. 9. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, el cual comprende los pasos de: a) proporcionar una mezcla que comprende: i) al menos un solvente no acuoso, ii) opcionalmente, agua, un material portador soluble en agua soluble en la mezcla de (i) y (¡i) y iv) un agente biocida insoluble en agua, el cual es soluble en la mezcla de (i) y (ii), y b) secar dicha mezcla para remover el solvente no acuoso y cualquier agua presente para obtener una nano-dispersión del biocida en el portador. 10. Un proceso para la preparación de una composición biocida para usarse en la profilaxis o tratamiento de infecciones o infestaciones, el cual comprende el paso de preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6. 1 1 . Una composición obtenible mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 7-10. 12. Un proceso para el tratamiento de un substrato diferente a un tratamiento médico, el cual comprende el paso de contactar el substrato con una composición de acuerdo con cualquiera de las reivndicaciones 1 -6 u 1 1 . 1 3. Un proceso para la entrega de un biocida insoluble en agua, el cual comprende los pasos de: a) disolver en agua una nano-dispersión de un biocida insoluble en agua en un material portador soluble en agua, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 u 1 1 , b) opcionalmetne, adicionar otros componentes a la dispersión, y c) tratar un substrato con la nano-dispersión acuosa del biocida. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el paso (c) comprende atomizar, sumergir o lavar el substrato. 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde el substrato es seleccionado de una planta, suelo, un animal, estratificación para animales, forraje o un artículo fabricado a partir de una planta o un animal. 16. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 11 para el tratamiento de una infestación. 17. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en donde el paso de secado comprende secado por aspersión.
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