TW200812694A

TW200812694A - Improvements relating to nanodispersions

Info

Publication number: TW200812694A
Application number: TW096125298A
Authority: TW
Inventors: Doris Angus; David John Duncalf; Andrew James Elphick; Alison Jayne Foster; James Long; Steven Paul Rannard; Dong Wang
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-11
Publication date: 2008-03-16
Also published as: WO2008006713A3; CL2010000516A1; ZA200900028B; EP2269581A1; CL2007002030A1; AU2007271828A1; CN101489532A; CN101489533A; US7691873B2; CA2656217A1; CN101849911A; CL2007002031A1; CN102631874A; IL195933A; AU2007271827A1; US20120135058A1; US20090304806A1; JP2010202665A; JP2009542764A; CN102671585A

Description

200812694 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本^明係關於乾燥之組合物，該等乾燥之組合物在被置 2水中或其他溶劑中時形成所謂之，，奈米分散液”且遞送通 ’不〉谷於水或該其他溶劑中之材料。【先前技術】 Ο Ο 許多潛在有用之材料不溶於水或最多僅稍微可溶於水。 =極大地限制該等材料之適用性或需要組合幾乎總比水昂貴且可能具有生理學不相容性或對環境有不良作用的溶劑來使用該等材料。吾人包括GB 0501835·3在内的同在申請中之申請案係關較用不互溶溶劑之乳液來製備呈可快速分散形式之較不可冷之材料。在±文所提及之中請案巾，將"錢"材料（諸如界面活性劑或聚合物）溶解於水性溶劑（通常為水）中且將水不溶性”酬載”㈣溶解於非水性溶财1備並繼而乾無（诸如’藉由冷;東或喷霧乾燥）水性溶液與非水性溶液之礼液以形成一材料，該材料被認為包含不可溶"酬載"材料在由”载劑”材料所形成之可溶性基質中之奈米級分散液。員似方法以藉由形成油不溶性酬载材料在油溶性奈米分散液來提供此等可在油及其他非水性溶劑中快速分散的酬載材料。當將自該乳液獲得之乾粉材料置入水中時，载基質溶解以釋放奈米分散酬載材 ,、、 ^ ^ Tt此形成據推測為溶性酬載材料的溶液狀”奈米分散液”。 … 122390.doc 200812694 為便於參考，在本說明書中將酬載與載劑稱作”可溶性相反"，其中，一者可溶於水（或水性溶液）且另一者事實上不溶於水（或水性溶液）但可溶於一些至少部分為非水性的溶劑中。需要藉由簡化乳液形成及乾燥步驟來改良此方法。 Ο Ο WO 20G5/(H脳揭示-種基於非乳液之噴霧乾燥處理以用於形成藥物於聚合物中之，，固體非晶系分散液"。在此方法中，將聚合物及低可溶性藥物溶解於溶财且經喷霧乾燥以形成分散液’其中藥物大多呈非晶型形式而非結晶形式。產物形式被認為係固體溶液。亦即，藥物及聚合物均呈皁-之無差別相。固體溶液被認為僅以特^組份比形成且因此此等系統幾乎不具有調配靈活性。【發明内容】 ::現已確定’若使用包含單一相之單—溶劑劑來替代可形成乳液之物，靜得tfP “ 水性溶劑之混合刃則獍侍對已知方法的改良。因此’本發明提供一種用於製備至多略可溶性載劑材料中的可溶性相反之夺米八:材料於方法包含以下步驟：不永刀散液的方法，該 ⑴提供以下物質之單—相混合物： a)办劑或互溶溶劑之混合物；至夕種可溶於溶劑Ο)中之載劑奸，、料亦ik _ ^ k 柯料，該載劑材付U载材料⑷可溶性相固體；且在周圍溫度下為 122390.<j〇c 200812694 ..C)至夕一種可溶於溶劑中之酬載材料；及 (ii)乾無混合物以轉险、、交添丨/ 八移除☆劑⑷且由此獲得呈固體形式且其中分散有作為奈米微粒之酬載⑷的载劑材料⑻。本I月之上下文中，應用於酬載之"不可溶”意謂其在周圍/皿度下在目標環境巾之溶解度小於Μ 。對於水不合f生酬載材料而5 ’其應為在水中小於Μ ^之溶解度。在本發明之上下文中，太 Ψ 不未政粒為小於一微米且大於1 nm

Ο 之微粒。酬載材料較佳在周圍溫度下（攝氏2G度）在其目標環境中具有小於5 g/L ’較佳小於！ g/L，尤佳小於l2〇 mg/L，更佳小於15 mg/L且最佳小於5 mg/L的正常溶解度（自固體或粉末形式）。在藉由本發明之方法而獲得的組合物中，載劑材料（匕) 與酬載（c)在乾燥之後不以同_相存在。酬載被認為呈現為分散在整個載劑材料之連續相中的奈米微粒相。用於對本發明之分散產物進行粒徑測定之較佳方法使用動悲光散射儀器（由Malvern Instruments UK製造的"Nano S )。特定言之，Malvern lnstruments之Nano S使用紅色 (63 3 nm)4 mW氦-氖雷射儀來照射含有材料之懸浮液的標準光學品質UV光析管。在本申請案中引用之粒徑為使用私準方案藉由彼裝置而獲得的粒徑。固體產物中之粒徑係由藉由固體形式之溶液而獲得之粒徑之量測及對粒徑之後續量測而推斷出的粒徑。在本申請案中’術語”周圍溫度，，意謂攝氏2〇度且除非另 122390.doc 200812694 有明’否則所有百分比均為重量百分比。 =用如本文中所描述之方法且恰當地選擇載劑，可溶劑中且經* 口體基貝可溶於特定之水性或非水性中载（該酬載不溶於溶解該基質之特定溶劑中)在^溶劑中形成酬載材料之液體奈米分散液。在本說明書中，"齡、鹿"立二田 ^ . u 乾知思明移除所存在之該等水性溶劑及非水性溶劑。通常乾一 ,^ 吊軌知處理在向於周圍溫度之溫度下進，、乾燥處理為噴霧乾燥方法。對喷霧乾燥之較 :乂之替代方案包括在低於周圍溫度之溫度下進行之冷 :乾>:&燥益之原料大體上不含固體(當在周圍溫度下時）。當固體存在於乾焊罘原枓中時，此等固體不應構成 …、+ 以上，較佳不應構成原料之5%以上。在本發明之—替代形式中使用酬载及载劑均可溶於其中之非水性洛劑。此溶劑可包含單一溶劑物質或溶劑物質之 Ο 混合物。較佳溶劑為極性溶劑、質子性溶劑或非質子性溶

劑。大體而言，較佳溶劍且古I 1，合*彳具有大於1之偶極矩及大於4 · 5之介電常數。户尤佳溶劑係選自由以下各物組成之群：齒嫌佳為二氣甲烷、氯仿）、低碳（C1_C10)醇（較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇卜有機酸（較佳為甲酸、乙酸）、醯胺（較佳為甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺）、猜（較佳為乙猜）、酉旨（較佳為乙酸乙酉旨）、駿及_ (較佳為帀且 U罕乂佳為甲基乙基_、丙酮）及其他匕含與適當大之偶極鍵結之雜原子的水互溶物質（較佳為四氫呋喃、二烷基亞砜）。 122390.doc 200812694 在本發明之替代形式中使用酬载及基f均可溶於复互溶之溶劑的混合物，且其中該等溶劑中之至少一者 3溶劑且至少另-溶劑為非水性溶劑。較佳地，非水性溶诏係選自上文所列舉之極性質劑中之-或多者。 ^子陸4或極性非質子性溶 W亦可能使錢包含水相之溶劑，只要該溶劑可溶解洛性酬載材料及亦為油溶性之 Ο Ο 從4人丄此方法係用於製 =包含在油溶性載劑中之水溶性㈣之奈米分散液的材本發明中所制之溶㈣統不限於二元混合物，而可包口=種或三種以上之組份。可存在其他水不互溶性溶劑， /、要該等溶劑在整個溶劑混合物中互溶即可不互溶性溶劑無需滿足八7 人干A A 汀、口出之關於偶極矩及/或 "電吊數的條件且包括（例如）直鏈烴（較佳為已貌）、環狀座（較佳為環已燒）、齒烴（較佳為四氯化碳、二氯甲院）及醚(較佳為乙醚)。雖然”載劑"及”酬載”材料均可溶於：一二其八可：單一溶劑或溶劑之混合物)’但在乾燥處理中並 -王排除對乳液之使用’因為可料，口I左—4人1 卜丘岭之其他材 /、子在b3載劑及酬載的至少—個單—相即可。溶劑之混合物時’在將載劑及酬載材料溶解於溶二：：合物中之前不必混合溶劑。可能於=同溶劑中，接著在乾燥步驟之前將其混合。解杈佳在單個乾燥步驟中同時移除所存步移除。 /合剎，而非逐 122390.doc 200812694 理想地，當將不可溶之酬載遞送至水性材料可快速溶於水以及用以形成乾兄、，載劑〜取也森步驟所用之劑或溶劑混合物中。因此，在將固體產物置於水性淨^ 時丄載劑將快速溶解且以奈米分散形式釋放酬载材料？佳1=:=_遞送至非水性環境中時，载劑應較佳了决速>谷於彼環境中。在本說明書中’術語”油”係用以

C Λ u 指示非水性環境。因此，當將固體產物置於油中時^載劑將快速浴解且以奈米錢形式釋放酬载材料。如上文所註明，可在遞送之後藉由使用(例如)則V一 N_-S"裝置來判定酬載材料之分散形式的典 ^常在5“至2 nm之範圍内（以直徑來表示）且此㈣ :::乂佳’其中300咖至4 nm尤佳。出於比較之目的，該靶圍員似於病毒微粒之大小（其通常在45〇咖至2〇⑽之範圍内）。大小分布可能展示出一個以上之峰值。因此，如上文所註明，所獲得之"溶液”並非為包含以分子級分散之材料的真溶液’而為奈米級分散液，其中，,可溶性,，材料保持一些組織化結構，但以較小規模以使得其具有多種真溶液之特性。舉例而言’自本發明之產物中分散水不溶性漂㈣質使得該漂白物質更精細地分散且減少在較大漂白物質之水不溶性微粒與織物接觸時可見之污點損宝。咸信’尤其在非聚合物之情形中，以乾燥（不含溶劑）形式存在及存在於再分散產物中之"酬載，，材料之微粒中的許夕者為大體上結晶之好斗立曰曰之材枓。此可猎由X光粉末繞射而看見’其已展示出乾燥材料中表徵結晶結構之特徵的繞射圖 122390.doc -12- 200812694 案。較佳地’酬载材料中50%以上為結晶形式。對乾燥材料之差示掃描熱量測定亦已展示出指示組織化結構存在的炼融行為。根據此等結果，咸信，本發明之組 "物並非為固體溶液，而是包含奈米級之相分離混合物。此外’本發明之組合物可關於載劑與酬載之比率而變化， ^再次表明其並非為通常僅以特定組份比形成的固體溶液。 η ο 【實施方式】將參考特定較佳特徵在文所註明，本發明使用……本發明。如上相反"的# 1 β 在水中及在非水性溶劑中"可溶性相反的载劑及酬载。在本 ^ Μ - ^ ^ <概_中存在實施例之四個特疋子群。該等子群可簡要地描述如下. 四類型I : 詩使^合錢/#水性_纟可分散於水中之水不溶性材料的方法，種形式之類型II : 用於使用無水溶劑系統來製備—種之水不溶性材料的方法，式之可力散於水中類型III : 用於使用混合錢/非水性溶可分散於油中之油不溶性材料的方^/ ;備一種形式之類型IV : / ’及用於使用完全纽溶㈣_ 油中之油不溶性材料的方法。種形式之可分散於 122390.doc 200812694 方法類型ι至方法類型Ιν將各 , ®更洋細地描述於中。類型I及類型II為較佳 4於下文勹权住之方去。應注意，在丨及只用了水溶性載劑材料及水 =吏類型II之方4酬载材料。用於類型！及 =之方法的較佳酬載材料及載劑材料更詳細地描述於較佳之水不溶性，，酬載材料”：下文中給出水不溶性” _載"材料的一些 Ο 實例僅作為實例给出且不立^^ 一、貫1。此荨 , 出且不思欲限制本發明之適用性。但熟習此項技術者將認識到，本發 … Ι'明之材枓將在本文中未明確例不之其他領域中具有效用。在使用時自藉由本發明古曰田不心日月之方法而獲得之產物中釋放且可在本發明之方法中# 甲使用的水不溶性（疏水性）材料較佳包括·· •抗微生/勿劑：例如，TriclosanTM、甘寶素（climbazole)、八 °比氧（〇Ctapyr〇x)、酮康唑（ket〇c〇nazole)、普克利 (Pr〇PiC_Z〇le)、鄰苯二醯亞胺基-過氧己酸（PAP)、第四銨化合物； •去頭屑劑·例如，吡啶硫酮鋅； •皮膚增壳劑：例如，扣乙基間苯二酚； •螢光劑·例如’在洗滌產品中於織物(諸如，棉、耐論、聚棉或聚酿）上使用的2,5_雙（2_苯幷噁唑基）喧吩； •皮膚調理劑：例如，膽固醇； •消泡劑··例如，異烷烴； ·/閏4 ^ ·例如，帛四銨化合物、蛋白質水解產物、狀、 122390.doc -14 - 200812694 腦醯胺及疏水性潤髮油（例如之烴油、諸如單甘油酿、二酯、諸如聚一甲基石夕氧烧（例及其混合物）； ’諸如石蠛油及/或礦物油甘油酯及三甘油酯之脂肪如’二曱聚石夕氧烧）之石夕油織物調理劑：例如，第四銨化合物，丨具有⑴個(較佳2個）經-或多個醋基連接至氮原子的視情況經取代之 (C8-C24)烧基（晞基）鏈；諸如聽聚⑽（例如，賴四動

U 物油醋)之疏水性單微粒；聚石夕氧(例如，聚二甲基石夕氧烷）；增稠劑：例如，諸如改暫負之L乙基纖維素的經疏水性改質之纖維素醚；染料及著色劑：例如，意欲改變織物、纖維、皮膚或頭髮之顏色的染料； UV保護齊j :諸如防曬劑，例如：甲氧基肉桂酸辛酯 (Parsol MCX)、了基甲氧基二苯甲醯基甲烧 1789)及二苯甲綱-3(UvinulM_40)、阿魏酸；漂白劑或漂白前驅體：例如，6_N鄰苯二醯亞胺基過氧己酸（PAP)或光漂白化合物；抗氧化劑··例如’諸如維生素E、視黃醇之疏水性維生素XI基甲苯為主之諸如Irgan〇xTM之抗氧化劑，或諸如ΤΓ〇11〇χΤΜ系列之市售抗氧化劑；殺昆蟲劑（例如，λ-賽洛寧〇_&·_1(^η))、殺蟲劑、除草劑及其他農用化學品，尤其係在使用前作為固體組合物儲存’但配製為液體以用於喷灑（或其他應用） 122390.doc 200812694 杈蟲劑、除草劑及其至動物或作物上的彼等殺昆蟲劑他辰用化學品（例如，λ-赛洛寧）：香料或芳香劑或其前驅物；醫藥活性材料或獸醫活性材料；維生素/保健食品。將根據水不溶性酬載材料可溶於&入含水溶劑混合物中而確定使用類型是類中還是

ϋ (混合水性/非水性㈣）。 “錢用類⑴方法如下文中之更詳細描述，合合物、較佳水溶性界面活性劑二:包=: :檸::清單並不詳盡，可使用其他—：用於類型I及類型II之方法 …WW仞行马水溶性溶於類型I方法之水性/非水 τ JW玍命剤糸統或類型η 水溶劑系統中之至少一 /之… 的，因此其通常將可溶於_方法性較佳聚合載劑材料：合適水溶性聚合載劑材料的實例包括： (a) 天然聚合物（例如，天然產生之膠狀物海藻酸刺槐豆膠或諸如聚㈣糖之多^爾膠、 (b) 纖維素衍生物：例如，三仙膠、*葡聚糖、乙酸纖維素、甲基纖維素、甲基·乙基纖維素n / 素、羥基_乙基甲基_纖維辛、羥A 土土、纟、維纖乍畜i丞·丙基纖維素、羥基· 122390.doc 200812694 丙基曱基纖維素、·基-丙基丁基纖維素、乙基經基_ 乙基纖維素、羧基-甲基纖維素及其鹽（例如，鈉鹽_ SCMC)、或羧基-甲基羥基乙基纖維素及其鹽（例如，鈉鹽）； • (c)由選自以下各物之兩種或兩種以上單體製備的均聚物 • 或共聚物：乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、丙烯醯胺甲基丙烷磺酸酯、胺基烧基丙烯酸S旨、胺基烧基·甲基丙烯酸g旨、經基乙基丙浠酸酯、羥基乙基甲基丙烯酸酯、乙稀η比洛啶酮、乙烯咪。坐、乙烯胺、乙烯吡啶、乙二醇及其他烷二醇、氧化乙烯及其他氧化烯、伸乙基亞胺、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙浠酸酯及乙二醇甲基丙烯酸酯； (d) 環糊精，例如β-環糊精； (e) 其混合物。當聚合材料為共聚物時，其可為統計學共聚物（迄今為〇止亦稱作無規共聚物）、嵌段共聚物、接枝共聚物或超分技共聚物。若上文所列出之共聚單體以外之共聚單體的存在不會破壞所得聚合材料之水溶性或水分散性性質，則除了所列舉之共聚單體以外還可包括該等在上文所列出之共 - 聚單體以外的共聚單體。合適且較佳之均聚物的實例包括··聚_乙稀醇、聚_丙烯酉文、聚-甲基丙烯酸、聚·丙烯醯胺（諸如，聚_N_異丙基丙烯醯胺）、聚·甲基丙烯醯胺；聚_丙烯醯胺、聚-甲基_丙烯酿胺（諸如聚二甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯及聚嗎啉基 122390.doc •17· 200812694 乙基甲基丙烯酸醋）、酮、聚-苯乙烯福酸醋、聚乙輸、聚乙稀吼咬、聚_2_乙基_噪哇琳、聚-伸乙基亞胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二酵（PEG)、聚乙烯醇（pvA)、聚乙稀吼洛咬酉同 ⑽）、經基丙基纖維素及/或經基丙基甲基'纖維素 (HPMC)為尤佳之聚合物載劑材料。較佳界面活性劑載劑材料：

U 當載劑材料為界面活性劑時，界面活性劑可為非離子型、陰離子型、陽離子型、兩性型或兩性離子型。合適之非離子型界面活性劑的實例包括：乙氧基化甘油一 S曰，月曰肪醇乙氧基化物；烷基苯酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪醯胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脫水山梨糖醇烧酸酯；乙基化脫水山梨糖醇烧酸酯；烧基乙氧基化物；Plur〇nicsTM ;烷基聚葡糖苷；硬脂醯乙氧基化物；烷基聚糖苷。合適之陰離子型界面活性劑的實例包括：烷基醚硫酸鹽；燒基醚羧酸鹽；烷基苯磺酸鹽；烷基醚磷酸鹽；二烷基績基琥珀酸鹽；烷基磺酸鹽；肥皂；烷基硫酸鹽；烷基緩酸鹽；烷基磷酸鹽；烷烴磺酸鹽；第二卜烷磺酸鹽；α_ 烯煙磺酸鹽；羥乙磺酸鹽磺酸鹽。合適之陽離子型界面活性劑的實例包括：脂肪胺鹽；脂肪二胺鹽；第四銨化合物；鱗界面活性劑；銃界面活性劑’亞ί風鹽界面活性劑。合適之兩性離子型界面活性劑的實例包括：胺基酸（諸 122390.doc -18 - 200812694 如甘胺酸、甜菜鹼、胺基丙酸）之N-烷基衍生物；味唾琳界面活性劑；胺氧化物；胺基甜菜鹼。可使用界面活性劑之混合物。在該等混合物中，可能存在呈液體之個別組份，只要載劑材料整體為固體即可。

U 尤佳以烷氧基化非離子物質（尤其為PEG/PPG，例如， PluronicTM材料及/或peg/醇類非離子物質及/或芳族非離子物夤）’包括苯酴-乙氧基化物（尤其為TritonTM材料）、燒芙石黃酸鹽（尤其為SDS)、醚硫酸鹽（包括SLES)、酯界面活性劑（較佳為SpanTM& 型之脫水山梨糖醇酯）及陽離子物質（尤其為溴化十六烷基三甲基銨_CTab)作為界面活性劑載劑材料。較佳無機載劑材料：在類型I及類型II方法中，載劑材料亦可為既非界面活相劑亦非聚合物之水溶性無機材料。已發現簡單之有機鹽秦為合適，尤其在與如上文所述之聚合載劑材料及/或界语活性劑載劑材料混合時更是如此。合適之鹽包括：碳酿鹽、碳酸氫鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽及乙酸鹽，尤為 f納、鉀及鎂之可溶性鹽。較佳材料包括：碳酸：、礙酿虱鈉及硫酸鈉。此等材料具有之優勢在於，其低廉且為连，^可接受之物質。其亦相對惰性，且與家用產品及馨樂產品中所存在之許多材料相容。載劑材料之較佳組合：載劑材料之混合物為有利的。對於類型1及類型11方法，較佳混合物包括無機鹽與界适 122390.doc •19- 200812694 /舌性劑之組合’且尤其為聚合物與界面活性劑之組合。尤佳之混合物包括界面活性劑與聚合物之組合，其包括以下物質中之至少一者： a) 聚乙二醇（peg)、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、聚（2•乙基-2_ 嚼。坐琳）、聚乙烯醇（PVA)、羥基丙基纖維素及羥基丙基-甲基纖維素（HPMC)、海藻酸鹽及其混合物，及，以下物質中之至少一者；

υ b) 烷氧基化非離子物質（尤其為pEG/ppG卩丨以⑽卜很材料），苯酚-乙氧基化物（尤其為TRIT〇NTM材料）、烷基磺酸鹽（尤其為SDS)、醚硫酸鹽（包括SLES)、醋界面活性劑（較佳為Span™及TweenTM類型之脫水山梨糖醇酉曰）’陽離子物質（尤其為溴化十六烷基三甲基銨_ctab)，及其混合物。在本發明之較佳形式中，界面活性劑載劑之含量為使得總載劑中之至少5G%為界面活性劑之含量4在相比其他載劑而言大多數為界面活性劑的混合物展現出增強之酬載較佳非水性溶劑：用非水性溶劑（或該等溶劑之類型I及類型π之方法均使混合物）。 /佳溶劑係選自由以下各物組成之群：齒仿(較佳鼠曱坑、氯仿）、低碳（C1_C10)醇（較佳為甲醇、乙醇丙醇、異丁醇)、有機酸(較佳為甲酸、乙酸)、醢胺( 為甲醯胺、NN--甲其田於…、（，甲基甲醯胺）、腈(較佳為乙腈）、s 122390.doc -20· 200812694 佳為乙酸乙酯）、醛及酮（較佳為曱基乙基酮、丙酮）及其他包含具適當大之偶極之雜原子鍵的水互溶性物質（較佳為四氫呋喃、二烷基亞砜）。亦可使用上述物質之混合物。較佳溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮及二甲基亞石風。

ϋ 較佳非水性溶劑具有低於攝氏150度之彿點，且更佳具有低於攝氏100度之沸點，以便有助於在實施條件下進行乾燥（特定言之為喷霧乾燥）且無需使用專用設備。其較佳不可燃，或具有高於在本發明之方法中所能遇到之閃點。下文中更詳細地描述類型J及類型Η之方法·· 類型1:使用混合溶刺系統製備之奈米可分散形式的水不溶性材料性之此態樣提供一種用於製備水不溶性材料於水溶二載咖中之奈米分散液的方法，其包含以下步驟： (1)提供以下物質之混合物·· a) 載劑材料之水性溶劑； b) 可溶於水性溶劑⑷與第二溶劑⑷之混合下為固體；材科’該載劑材料在周圍溫度 C)至少一種非水性第二溶溶劑A w w亥弟一洛劑可與水性命M (a)互溶以形成能的混合溶劑；及 W解載劑材料⑻及酬載⑷ d)酬載材料，其可分放切溶於水性㈣⑹與非水 122390.doc -21. 200812694 性溶劑（C)之混合物中，但不能單獨分散或溶於水性溶劑（a)中；及 (11)在1¾於周圍溫度之溫度下乾燥混合物以移除溶劑（a)及溶劑（C)且由此獲得呈固體形式且其中分散有奈米微粒形式之酬載（d)的載劑材料（b)，其中乾燥步驟之產物為水为散性的以得到（b)之水溶液及（句之水性奈米分散液。 Ο 較佳水性溶劑：較佳水性溶劑為水。亦可使用電解質溶液作為水性溶劑0 以下之表1中提供了水互溶非水性溶劑、可溶於該溶劑中之酬載材料及亦可溶於該溶劑與水性溶液之混合物中之水溶性載劑材料的特定實例。表1 製備水溶性產物之水互溶性溶劑 Ο 液之混合物中的水溶性載劑个个 >谷性_戰材料之非限制性實例二氯沙(Triclosmi) 溶性非水性溶劑 ----SDS_ ^' 類型II :使用i 分散（於統製備之水*溶性材料的奈4 刀散（於水中）形式本發明之此態樣接種用於製備至多稍具水溶性 122390.doc •22- 200812694 之水’谷性奈米分散液的方法，其包料於水溶性栽劑材料中含以下步驟： ⑴提供以下物質之混合物： )非欠丨生，合劑或互溶非水性溶劑之混合物； b) 至〆-種可溶於非水性溶劑⑷中之載劑材料，該載劑材料亦可溶於水中且在周圍溫度下為固體；

U c) 至少-種可溶於非水性溶劑⑷中之水不溶性酬載材料；及 (")在尚於周圍溫度之溫度下乾燥混合物以移除溶劑⑷且由此獲得呈固體形式且其中分散有奈米微粒形式之酬載材料⑷的載劑材料（b)，其中乾燥步驟之產物為水分散性的以得到（b)之水性溶液及⑷之水性奈米分散液。合適之制材料包括上文所提及之較佳水溶性聚合物及較佳水溶性界面活性劑，其亦可溶於無水非水性溶劑（或溶劑混合物）中。用於在方法類型II中使用之尤佳載劑材料為： a) 聚乙二醇（PEG)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇 (PVA)、羥基丙基纖維素（Hpc)及羥基丙基·甲基纖維素 (HPMC)，其較佳與以下物質中之至少一者組合· b) 烷氧基化非離子物質（尤其為pEG/ppG ρι此时“ΤΜ材料），苯酚-乙氧基化物（尤其為TRIT〇ntm材料）、烷基石頁酸鹽（尤其為SDS)、驗硫酸鹽（包括SLES)、酯界面活性劑（較佳為Span™及TweenTM類型之脫水山梨糖醇酯）及陽離子物質（尤其為溴化十六烷基三甲基銨。 122390.doc -23- 200812694 尤佳溶劑為用於在方法類型π中使用之函仿（較佳為二氯甲烷、氯仿）、低碳（Cl-C10)醇（較佳為曱醇、乙醇、異丙醇、異丁醇）、有機酸（較佳為甲酸、乙酸）、醯胺（較佳為甲醯胺、N，N-二曱基甲醯胺）、腈（較佳為乙腈）、酯（較佳為乙酸乙酯）、醛及酮（較佳為曱基乙基酮、丙酮）及包含與適當大之偶極鍵結之雜原子的物質（較佳為四氫呋喃、二烷基亞砜）。亦可使用上述物質之混合物。不排除在非水性溶劑中存在一些低含量之水，因為可使用溶劑之較為低廉之技術等級而非較為昂貴之分析等級。水之含量較佳低於1 %。以下之表2中提供了非水性溶劑、可溶於該溶劑中之酬載材料及亦可溶於該溶劑中之載劑材料的特定實例。表2 製備水”溶性”產物之單一相溶劑/載劑

水不溶性酬載材料之非限制性實例水不互溶非水性溶劑可溶於溶劑中之水溶性載劑四氯異苯腈(Chlorothalonil) (殺真菌劑）氣仿 PVP PEG-PPG Amphomer樹月旨(樹脂AM) 乙醇羥基丙基纖維素亞托敏(Azoxystrobin) 二氯甲烷 PVP 苯酚-乙氧基化物亞托敏二氣曱烷 PVP PEG-PPG 二香蘭素(Divanillin) DMSO PVP HPC 聚己内酯 DCM PVP PEG-PPG 1-萘胺 DCM PVP PEG-PPG λ-赛洛寧 DCM PPV PEG-PPG 高聖草素(Homoeriodictol) DMSO PVP HPC 蘇丹紅油紅0(染料）氯仿二氣甲烷 PEG-PPG PVP 122390.doc -24- 200812694 此等材料組合得到可分散料之奈米分散液之產物。宁以形成水不溶性酬載柯一些材料在水性溶劑及溶性（實例為高聖草音刀，洛劑中均展現出較低之可

方咿系香蘭素），其均不溶於欢、7 C 及聚丙二醇中。然 “於水、乙醇 #摆介-Γ材科均可溶於DMSO令。运擇亦可溶於DMs〇且 ur糟由 PVP/HPC)中之一者 :於水、乙醇及咖（例如， Ο I T的载齊/，可銥猶彡曰該载劑中之奈米分散形式 &W -酬载材料於作為/ ㈣”水mppG中。 ▲ + 噴霧乾燥為精通此項技術者戶" 知。在本發明之情形中，歸因 ==熟發性非水性溶劑，因此㈣料2 =之原科中存在揮時發生爆炸的危險，之為务低在使用可燃溶劑在所萌之封閉式喷霧乾燥系統中使用^性乳體（例如’氮氣）再使用。勹钇屎"為。洛劑可回收並 υ 吾人已發現1丨Buchif丨；Β 9〇λ·»丨丨a 適。 1貫驗室噴霧乾燥裝置較為合乾燥溫度較佳應處於或 12〇产且减攝氏刚度，較佳高於攝氏度。已發現，升高之乾燥溫度使侍在再溶解之奈米分散材料中產生較小之微粒。除非水性溶劑以外，、夢7 W上、可於乾燥步驟之前在組合物中使用可選之共界面活性劑。五人p p 發性共界面活性劑使得所方4 " 里心伴 ", 侍所產生之材料的微粒直徑減小。此可對微粒體積產生顯著f彡^ … °舉例而S ’自297 nm減小至 252⑽㈣㈣”小大約儀。因此，添加少量共界面 122390.doc -25 · 200812694 活性劍提供一種用於減小根據本發明之材料的粒徑而不會改變最終產物調配物的簡單且低廉之方法。車父佳之共界面活性齋]為且古/ 〇〇 Λ 〇 ^ w為具有<220 C之沸點的短鏈醇或胺。較佳之共界面活性劑為直鏈醇。較佳之丑x ^ μ & 第一醇及胺。尤佳之共界面活性劑為八界面活性劑係選自由3至6碳醇組成 Ο Ο ，適之醇共界面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊酉子、正己醇、已胺及其混合物。共界面活性劑較佳以小於溶劑之量（以體積計）存在，溶劑與共界面活性劑之問& _ Γ Μ之間的體積比較佳在100:40至100:2之範圍内，更佳在⑽:⑼至100:5之範圍内。類型111及類型IV方法：除載^為水溶性且酬載為水不溶性的方法以外，亦可能使用油溶性載劑來將可溶送至非水性環境中。4目反（亦即’油不溶性）酬載遞去如Γ於製備水溶性/水分散性產物之類型I及類型π方 Η用以獲得油溶性產物之方法可使用混合水性/非水'h谷劑用於水溶性酬載材料（如在類型附）。在施例中，其可僅使用水（如在類型^中），只要亦可溶於水中即可。下文中 /丨载诏

之此等方法。更砰細地描述類型III及類型IV 類型III ··使用混合溶劑系衣W乏油不溶性材料的奈米可分散（於油中）形式、本發明之此態樣提供-種用於製備油不溶性材料於油溶 122390.doc -26 - 200812694 性載劑材料中之奈米分散液的方法，其包含以下步驟·· (i)提供以下物質之混合物： a) 用於載劑材料之非水性溶劑； b) 亦可溶於非水性溶劑⑷與水性溶劑⑷之混合的油溶性載劑材料，該載劑材料在周圍固體； ^ Ο Ο 〇用於酬龍料之第二水性溶劑，該水性溶劑水性溶劑（a)互溶，·及 d)酬載材料，可、、交％★丨/、t ，、了命於洛劑（a)與溶劑⑷之混合物中，但不能單獨溶於溶劑（a)中；及 ()在二周圍溫度之溫度下乾燥混合物以同時移除溶劑 a)溶劑⑷且由此獲得呈固體形式且其中分散有 =形式之酬載⑷的載劑材料㈨，其中乾燥步驟：產 ^為油分散性的以得到（b)之油溶液及⑷之奈米分散合適之水性溶劑包括水及電解質溶液。合適之载劑材料（本文中稱作”水溶性載劑材佳水溶性聚合物、較佳水純界面活㈣ 2 機材料。在上文所提及之較佳載劑材料中，^水办性無聚合物為較佳載~p 界面活性劑及 ^佳載Μ ’因為其在水中具有適當非水性溶劑巾具㈣#之可溶性。 U且在尤佳載劑包括：聚-乙二醇（PEG)、聚-乙樣 (PVP) - ^ m ^ n u 场°比咯啶酮疋虱基化非離子物質（尤其為PEG/PPG ρ 材料）及其混合物。 G Pl_lc™ 122390.doc •27- 200812694 以下之表3中提供了非水性溶劑、可溶於水性溶劑中之酬載材料及亦可溶於該溶劑中之載劑材料的特定實例。表3 製備”油溶性”產物之溶劑/載劑

油不溶性酬載材料之非限制性實例用於載劑之溶劑亦可溶於水中之油溶性載劑硫酸納水 PVP PEG-PPG-PPG 聚乙烯醇水 PEG-PPG-PEG PVP 此等產物可分散於諸如氯仿及乙醇之非水性溶劑Γ油’’）中以形成酬載於非水性溶劑中之奈米分散液。舉例而言，若使用類型III之方法將硫酸鈉分散在為PVP與PEG/PPG之混合物的載劑中，則所得產物可溶解於油（諸如氯仿，其中硫酸鈉不溶）中以獲得硫酸鈉於載劑在氯仿中之溶液中的奈米分散液。類型IV :使用單一溶劑系統製備之油不溶性材料的油溶性形式本發明之此態樣提供一種用於製備至多梢具油溶性之材料於油溶性載劑材料中之油溶性奈米分散液的方法，其較佳包含以下步驟： (i)提供以下物質之混合物： a) 水性溶劑； b) 可溶於水性溶劑（a)中之載劑材料，該載劑材料亦可溶於油中且在周圍溫度下為固體； 122390.doc -28- 200812694 ·· '可溶於水性溶劑⑷中之油不溶性酬載材料；及 (11)在咼於周圍溫度之溫度、獲得呈固體形式且Α中八Hr物以移除⑷且由此八中刀政有奈米微粒形式之料（b)，其中乾燥步驟之產压初馮油为散性的以得到油溶液及（C)之奈米分散液。侍）之以下之表4中提供了非水性溶劑、可溶於該載材料及亦可溶於該溶财之載劑材㈣較實例。_

表4 製備油溶性產物之單一相溶劑

，此等材料能夠形成油不溶性酬载材料可自其中分散於”油”(諸如丙二醇)中以形成奈米分散液的材料。 ϋ 為使得可進—步理解本發明，下文中參考特定實例及實施例來進一步說明本發明。實例：所有粒徑量度均相同；其中將】mg經喷霧乾燥之粉末分散至1 nd蒸餾水中。在進行DLS量测之前將分散液渦旋混合。所有粒徑資料均以z-平均形式弓I用。實例1 :來自以PVP及PEG_PPG_PEG穩定之單一相氣仿溶液之四氣異苯腈（一種水不溶性殺真菌劑）的奈米分散液由下列物質來製備溶液： 122390.doc -29- 200812694 組成四氯異苯腈 PEG-PPG-PEG PVP(90 kDa) 氯仿 0.2 g (l〇 wt.%) 0.4 g (20 wt.°/〇) 1.4 g (70 wt.%) 40 ml

Q 在此等濃度下，固體組份易於在經量測之室溫下 (21.5C)可溶於氯仿中。使用在負壓力模式下操作之Buchi b_29〇tm臺式噴霧乾燥器來對溶液進行噴霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質且操作條件如下：泵速率 10% (3.6 ml/min)

入口溫度 105°C 抽氣 100% A流速（霧化）最大（大約55 L/hr)

獲得乾燥白色粉末。此材料以10 mg/ml(1()U wt〇/❹四氯異苯腈）之濃度再分散於脫礦質水中。此產生不透明之白色分散液。在此濃度下，材料分散相對較慢（大約5 分鐘）。所得溶液具有以下性質：

I占度 1.95 cP 粒徑 437 nm(直徑）標準偏差土25.5 nm

PdI 0.385 122390.doc -30- 200812694 實例2 : 來自經PVP及PEG-PPG-PEG穩定之單一相氣仿溶液之四氣異苯腈（一種殺真菌劑）之奈米分散液

0.2 g (10 wt.%) 0.4 g (20 wt.%) 1.4 g (70 wt.%) 40 ml η 四氣異苯腈 PEG-PPG-PEG PVP(55 kDa) 氣仿在此等濃度下氯仿中。乾燥固體組份易於在室溫下（21.5°C)可溶於使用在負壓力模式下操作之Buchi B-290臺式喷霧乾燥器來對溶液進行噴霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質。泵速率 1 5%(5·4 ml/min)

入口溫度 90°C

抽氣 100% 仏流速（霧化）最大（大約55 L/hr) 產物獲得乾燥白色粉末。此材料以1 mg/ml (0.1 wt〇/。，001 wt%四氣異苯腈）之濃度再分散於脫礦質水中。此產生不透明之白色分散液。在此濃度下，材料分散相對較快（快於實例1)(少於3 0秒）。

黏度 1.0 CP 粒徑 452 nm(直徑） 122390.doc 200812694 標準偏差士5.72 nm

Pdl 實例3 : 0.181 來自經PVP及PEG-PPG-PEG穩定之單一相氯仿溶液之四氯異苯腈（一種殺真菌劑）之奈米分散液

四氯異苯腈 PEG-PPG-PEG PVP(55 kDa) 氯仿在此等濃度下氣仿中。乾燥〇 0.05 g (10 wt.%) 0.1 g (20 wt.%) 0.35 g (70 wt.%) 30 ml 固體組份易於在室溫下（21.5。〇可溶於使用在負壓力模式下操作之Buchi B-290臺式噴霧乾燥器來對溶液進行喷霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質。

U 果速率 15%(5·4 ml/min)

入口溫度 90°C 抽氣 100% N2流速（霧化）最大（大約55 L/hr) 產物獲得乾燥白色粉末。此材料以i mg/mi (〇 ι州 wt%四氯異苯猜)之濃度再分散於脫礦質水中。此產生不透明之白色分散液。在此濃度下，率分散(少於30秒)。枓乂與實例2相似之速 122390.doc -32- 200812694 黏度 0.93 cP 粒徑 402 nm(直徑）標準偏差士 15 · 1 nm Pdl 0.228 實例4至實例8:蘇丹紅7B(水不溶性染料）之奈米分散液實例4 將〇·50 g蘇丹紅7B(Aldrich)及4.50 g聚（乙二醇族授-聚 Ο (丙二醇）-兹段-聚（乙二醇）(Mw 8,400，Aldrich)溶解於50 ml氣仿中。接著在9〇下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nan〇-S 來量測奈米微粒之粒徑。實例5 將150 g蘇丹紅7B(Aldrich)及3.50 g聚（乙二醇）-族授-聚 (丙一酉手卜族瘦-聚（乙二醇）(Mw 8,400，Aldrich)溶解於50 mi二氣甲燒（DCM)中。接著在7(rc下對溶液進行喷霧乾〇燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S 來量測奈米微粒之粒徑。實例6 將〇·5〇 g蘇丹紅7B、uo g聚（乙二醇）_兹段_聚（丙二酵卜欲沒-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及3.50 g聚乙烯吡咯咬酬I (Mw 55,〇〇〇，Aldrich)全部溶解於50 ml二氣曱烷 (DCM)中。接著在9〇艺下對溶液進行喷霧乾燥。

接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S 122390.doc •33 - 200812694 來量測奈米微粒之粒徑。實例7 將0.50 g蘇丹紅7B、1.00 g聚（乙二醇）-兹段-聚（丙二醇）-兹段-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及3.50 g聚乙烯σ比略 • 啶酮（Mw 5 5,000，Aldrich)全部溶解於5 0 ml DCM中。接著 . 在60°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸鶴水中且藉由Malvern Nano-S f $ 來量測奈米微粒之粒徑。發現其具有兩個峰值。實例8 將1.50 g蘇丹紅7B、1.00 g聚（乙二醇）-兹段-聚（丙二醇）-兹段-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及2.50 g聚乙烯吡咯啶酮（Mw 5 5,000，Aldrich)全部溶解於50 ml DCM中。接著在90°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S 來量測奈米微粒之粒徑。（WP-123) 〇表6中給出關於實例4至實例8及其結果之詳情。表6 實驗蘇丹紅7B， mg/ml Pluronic 5 mg/ml PVP， mg/ml 溶劑，ml 喷霧乾燥溫度， °C PS，nm 4 30.0 70.0 — 氯仿，50.0 70 203 5 30.0 70.0 — DCM，50.0 70 290 6 10.0 20.0 70.0 DCM » 50.0 90 66 7 10.0 20.0 70.0 DCM，50.0 60 172,50 8 30.0 20.0 50.0 DCM » 50.0 90 110 喷霧3 抽氣a 泵速i 吃燥條件： ψ ： 100% ; 參：3.62 ml/min 〇 122390.doc -34- 200812694 實例9至實例10 :油紅0(水不溶性染料）之奈米分散液實例9 將1.50 g油紅O(Aldrich)、1.00 g聚（乙二醇）-族段-聚（丙二醇）-族段-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及 2.50 g聚乙烯吡咯啶酮（Mw 55,000，Aldrich)全部溶解於50 ml DCM ^ 中。接著在90°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S fX 來量測奈米微粒之粒徑。實例10 將1.50 g油紅O(Alddch)、1.00 g聚（乙二醇）-族段-聚（丙二醇）-族段-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及 2.50 g聚乙稀口比嘻咬酮（Mw 55,000，Aldrich)全部溶解於50 ml DCM 中。接著在70°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S 來量測奈米微粒之粒徑。（WP-134) 〇表7中給出關於此等實驗及其結果之詳情。表7 實驗油紅〇， mg/ml Pluronic 5 mg/ml PVP， mg/ml 溶劑，ml 喷霧乾燥溫度，°C PS » nm~ 9 30.0 20.0 50.0 DCM » 50.0 90 192 10 30.0 20.0 50.0 DCM » 50.0 70 281 噴霧乾燥條件：抽氣率：100% ; 栗速率：3.62 ml/min。實例11至實例12 :亞托敏（水不溶性殺真菌劑）之奈米分散液實例11 122390.doc -35- 200812694 將 1·10 g Azoxystrobin™、2.00 g Brij⑧ 58(Aldrich)及 6.90 g聚乙烯°比洛σ定酮（Mw 45，000，Aldrich)全部溶解於 200 ml DCM中。接著在70°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中以給出於分散液中1 wt% AzB，且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。實例12

Ο 將5.00 g亞托敏、10.00 g聚（乙二醇）-族授·聚（丙二醇）-族段-聚（乙二醇）（Mw 8,400，Aldrich)及35.00 g聚乙烯吡咯啶酮（Mw 45,000，Aldrich)全部溶解於1.0公升DCM中。接著在70°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中以給出於分散液中1 wt% AzB，且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。表8中給出關於此等實驗及其結果之詳情。表8 噴霧乾燥條件：抽氣率：100% ; 栗速率：1.80 ml/min。實驗 AzB， mg/ml 界面活性劑， mg/ml PVP， mg/ml 溶劑，ml 喷霧乾燥溫度，°C PS，nm 11 5.5 Brij 58 » 10.0 34.5 DCM，200 70 532 12 5.0 Pluronic，10.0 35.0 DCM，1000 70 356 實例13至實例14 :聚_己内酯（生物可降解聚酯）之奈米分散液實例13 122390.doc -36- 200812694 將 0·50 g聚己内酯（pCL ’ Mw 14,000 ’ Aldrich)、1.00 g 聚（乙二醇）-族授-聚（丙二醇）_族授-聚（乙二醇）(Mw 8,400， Aldrich)及3.50 g聚乙烯吡咯唆酮（Mw 55,000，Aldrich)全部溶解於50 ml DCM中。接著在90°C下對溶液進行喷霧乾燥。 . 接著將乾燥粉末分散於蒸餾水、乙醇及水/乙醇混合物 (體積為50/50)中且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之 Q 粒徑。實例14 將 1.00 g聚己内酯（PCL，Mw 14,000，Aldrich)、2.00 g 聚（乙二醇）-族廣-聚（丙二醇）_族段-聚（乙二醇）（Mw 8,400， Aldrich)及 2.00 g 聚乙稀°比洛 17定酮（Mw 55,000，Aldrich)全部溶解於1〇〇 ml DCM中。接著在90°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水、乙醇及水/乙醇混合物 (體積為50/50)中且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之 Q 粒徑。表9中給出關於此等實驗及其結果之詳情。表9 PCL， mg/ml 嵌段共聚物，g/ml g/ml PVP， mg/ml mo DCM， ml 喷霧乾燥溫度，°C PS » nm 在水中在水/ EtOH 中在EtOH中 13 10.0 20.0 50.0 90 106 242 389 14 10.0 20.0 20.0 100.0 90 407 678 832 喷霧i 吃燥條件：抽氣率：100°/〇 ; 栗速率：3.62 ml/min 〇實例15 ·· Amphomer樹脂（用於發膠中）之奈米分散液 122390.doc -37- 200812694 將 0.25 g 之 Amphomer 樹脂（28-4910，ex ICI)、0.25 g Klucel® EF(經基丙基纖維素，Mw 80,000，Hercules Inc.) 及4.5 0 g聚乙稀比洛n定酮（Mw 45,000，Aldrich)全部溶解於 100 ml乙醇中。接著在100°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於蒸餾水中且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。表1 0中給出關於此等實驗及其結果之詳情。表10 實驗 AM， mg/ml KlucelEF， mg/ml PVP， mg/ml EtOH，ml 喷霧乾燥溫度，°c PS，nm 15 2.5 2.5 45.0 100 100 445 喷霧乾燥條件：抽氣率：100% ; 泵速率：3.62 ml/min。實例16至實例18 :來自經SDS穩定之共溶劑之單一相混合物之三氣沙（一種抗菌劑）的奈米分散液組成三氣沙 2.0 g(20 wt.0/〇) SDS 8.0 g(80 wt.%) 水互溶溶劑 125 ml (50/50\混合物）使用三種不同之水互溶有機溶劑（乙醇、丙酮及異丙醇）。在此等濃度下，固體組份易於在室溫下（21.5°C)可溶於共溶劑混合物中。乾燥使用在負壓力模式下操作之Buchi B-290臺式喷霧乾燥器 122390.doc -38- 200812694 來對溶液進行喷霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質。泵速率 7% (2.5 ml/min)

入口溫度 120°C 抽氣 100% ^流速（霧化）最大（大約55 L/hr) 產物對於每一不同共溶劑系統，獲得乾燥白色粉末。此等材料以1 mg/ml(0.1 wt%)之濃度再分散於脫礦質水中，以迅速產生保持穩定超過12小時以上的澄清透明分散液。所有分散液均看似產生具有相似大小及分布之微粒。表11中給出關於此等實驗及其結果之詳情。表11 共溶劑黏度粒徑 SD 聚分散度指數粒徑 SD 聚分散度指數殘餘 TCN (cP) 峰值1 (d.nm) 峰值1 (d.nm) 峰值1 峰值2 (d.nm) 峰值2 (d.nm) 峰值2 wt.% (UV) 乙醇 0.9 3.5 0.088 0.0674 187 28.2 0.1829 13.6 丙酮 0.9 3.01 0.061 0.0504 127 15.8 0.2605 14.8 IPA 0.9 3.06 0.045 0.0487 179 16.5 0.1957 17 實例19 :蘇丹紅7B(染料）之奈米分散液，僅由SDS穩定，自共溶劑之混合物中喷霧乾燥組成蘇丹紅 7B 0.2 g (4.8 wt.%) SDS 4.0 g (95.2 wt.%) 水/丙酮 200 ml (5 0/5 (^“混合物）添加共溶劑產生暗紅色溶液。然而，仍看似存在極少量 122390.doc -39- 200812694 未溶解之蘇丹紅。因此’溶液在進行噴霧乾燥之前經標準沃特曼（Whatman) 1號濾紙過濾。乾燥使用在負壓力模式下操作之Buchi B-290臺式噴霧乾燥器來對溶液進行喷霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質。泵速率 7% (2.5 ml/min)

Ο

入口溫度 120°C 抽氣 100% N2流速（霧化）最大（大約55 L/hr) 產物

在喷霧乾燥之後獲得乾燥粉紅色粉末。此粉末以i mg/ml(0.1 wt.%)之濃度迅速地再分散以產生暗紅/紫色之透明溶液。此分散液之粒徑測定揭示出兩種粒徑分布。黏度： 0.90 cP 39.3 nm(直徑） ±5.27 nm 0.0542 266 nm(直徑） ±45.7 nm 粒徑（峰值1) 才示準偏差（峰值1) Pdl(峰值◦ 粒徑（峰值2) 才示準偏差（峰值2) pdl(峰值 2) 0.0482 實例20 :可分散於氣仿中之硫酸鈉（油不溶性鹽）的奈米分散液 $

122390.doc 200812694 硫酸鈉 PEG-PPG-PEG PVP(30 kDa) 水在此等濃度下水中。 !·〇 g (10 wt.%) 2.0 g (20 wt.%) 7·〇 g (70 wt.%) 200 ml 固體組份易於在室溫下（21.5°C)可溶於 Γ 乾燥使用在負壓力模式下操作之Buchi B-290臺式喷霧乾燥器來對溶液進行喷霧乾燥。自實驗室中抽取之空氣被用作乾燥介質。 10% (3.7 ml/min) 120°C 100% 最大（大約55 L/hr) 泵速率入口溫度抽氣 N2流速（霧化） ϋ 產物獲付乾知白色粉末。此材料以大約1 mg/ml (0.1 wt%， 0.01 wt%硫酸鈉）之濃度再分散於氣仿中。此產生光學上澄清/透明之分散液。黏度粒徑 0.80 cP 366 nm(直徑)Ν·Β·明顯存在約為1〇 nm及60 nm之兩種其他較小之粒徑分布。然而，較大之366 nm峰值代表微粒主體之大多數。標準偏差 ±53.4 nm 實例21至實例23 :乙醇、氣仿及丙二醇中聚乙稀醇（ργ^，油不溶性聚合物）之奈米分散液 122390.doc -41 - 200812694 實例21 將 0·50 g 聚乙烯醇（PVA，Mw 10,000，Aldrich)、1 ·00 g 聚（乙二醇）-兹段-聚（丙二醇）-族段-聚（乙二醇）（Mw 8,400， Aldrich)及 8.50 g聚乙烯吡咯啶酮（Mw 45,000，Aldrich)全 - 部溶解於50 ml水與50 ml乙醇共溶劑中。接著在90°C下對 . 溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於乙醇（EtOH)中且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。（SP-1) π 實例22 將 0.50 g聚乙烯醇（PVA，Mw 10,000，Aldrich)、1.00 g Klucel⑧ EF(Mw 80,000，Hercules Incorporated)及 8·50 g聚乙烯σ比洛咬酮（Mw 45，000，Aldrich)全部溶解於1 00 ml蒸餾水中。接著在1 50°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分散於丙二醇（PPG)中且藉由Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。（SP-2) 表12中給出關於此等實驗及其結果之詳情。 Ο 表12 實例 PVA， mg/ml 界面活性劑， mg/ml PVP，~ mg/ml 溶劑，ml 喷霧乾燥溫度，°c PS，nm EtOH PPG 21 5.0 Pluronic， 10.0 85.0 H20， 50/EtOH， 50 90 250 N/A 22 5.0 HPC，10.0 85.0 H20 ， 100 150 N/A 326 噴霧乾燥條件：抽氣率：100% ; 果速率：1.80 ml/min。實例23至實例24:高聖草素（HED)及二香蘭素奈米微粒於乙醇或丙二醇中之奈米分散液 122390.doc -42- 200812694 實例23 將3.00 g高聖草素、2.00 g Klucel'EF(羥基丙基纖維素，Mw 80,000，Hercules Incorporated)及 15.00 g聚乙烯 σ比略17定酮（Mw 45，000，Aldrich)全部溶解於600 ml二曱亞 " 砜（DMSO)中。接著在210°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著 • 將乾燥粉末分別分散於蒸餾水、乙醇及丙二醇中且藉由

Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。（SY-12) Q 實例24 將0.25 g二番蘭素、0.25 g Klucel® EF(羥基丙基纖維素，Mw 80,000，Hercules Incorporated)及 4.50 g聚乙稀 ϋ比咯啶酮（Mw 45,000，Aldrich)全部溶解於100 ml二甲亞颯 (DMSO)中。接著在210°C下對溶液進行喷霧乾燥。接著將乾燥粉末分別分散於蒸餾水、乙醇及丙二醇中且藉由 Malvern Nano-S來量測奈米微粒之粒徑。（SY-10) 表13中概述了關於此等實驗及其結果之詳情。 Ο 表13 實例活性物質， mg/ml Klucel EF， mg/ml PVP， mg/ml 溶劑，ml 喷霧乾燥溫度， °C PS，nm H20 EtOH PPG 23 HED，5.0 3.3 25.0 DMSO，600 210 849 678 324 24 二香蘭素， 2.5 2.5 45.0 DMSO，100 210 627 520 396 喷霧乾燥條件：抽氣率：100% ; 栗速率：1.80 ml/min。實例25 :水可分散之1-萘胺將 70% PVP(3 0K)、20% Pluronic F68及 10% 1-萘胺溶解 122390.doc -43- 200812694 於 DCM 中（10% w/v)。接著在50°C下以3.02 ml/min之液體饋給速率來對溶液進行噴霧乾燥。獲得具有10 wt%(理論值）之1-萘胺的灰白色粉末。 - 該粉末可再分散於水中，其中粒徑Z平均量測值為19.8 . nm ° 實例26 ··水可分散甘寶素〇將 70% PVP(30K)、20% Pluronic F68及 10°/。甘寶素溶解 I / 於氣仿中（2.5% w/v)。接著在l〇〇°C下以3.32 ml/min之液體饋給速率來對溶液進行喷霧乾燥。獲得具有10 wt%(理論值）之甘寶素的白色粉末。該粉末可再分散於水中，其中粒徑Z平均量測值為166 nm 〇實例27 :水可分散λ-赛洛寧： (J 將 400 mg λ-赛洛寧（20%)、360 mg Pluronic F68(18%)及 1240 mg PVP-k3 0(62%)溶解於20 ml DCM中以產生淡棕色半透明液體。接著以160°C之入口溫度及3.6 ml/min之泵速率來對此溶 ' 液進行喷霧乾燥。所得乾燥白色/淡棕色粉末以1 mg/ml之濃度再分散於水中以產生澄清分散液。藉由DLS來量測分散液粒徑（見以下之粒徑記錄曲線）。發現Z-平均值（基於質量之大小）為94.2 122390.doc -44- 200812694 實例28 : Tinopal SOP™(三種溶劑系統/界面活性劑載劑）將18 g之C0C0PAS溶解於240 ml水中且接著添加185 ml乙醇。將2 g之Tinopal™ SOP溶解於240 ml二氯甲烧中，且接著向所得溶液中添加1 85 ml乙醇。 ' 使用Buchi mini B_290將兩種溶液組合並噴霧乾燥，其 - 中入口溫度被設定為125t且泵速率為10%以得到淡黃色粉末。 f 1 藉由將1 mg粉末分散至1 ml水中，獲得219 nm之奈米微粒之粒徑（Zave)。實例29 :維生素E(單一溶劑/聚合物+界面活性劑載劑）將 0.6 g PVP(Mw 30K)、0.3 g Tween™ 40及〇·1 g維生素 E溶解於70 ml乙醇中。使用Buchi mini B-290系統來對所得溶液進行噴霧乾燥。入口溫度被設定為150°C且泵速率被調節為大約3 6 ml/min ° CJ 回收乾燥白色粉末狀之產物，其以1 mg/ml之濃度再分散於水中’且使用Malvern Nano-S來量測粒徑且發現粒徑為 1 7 nm(Zave) 〇實例3〇 :維生素E乙酸鹽（單一溶劑/聚合物+界面活性劑載劑）將0.6 g HPC、0.3 g TweenTM 4〇及〇」g維生素£乙酸鹽溶解於70 ml乙醇中。使用Buchi mini B-290系統來對所得溶液進行噴霧乾燥。入口溫度被設定為150。〇且泵速率被調節為大約36 122390.doc -45- 200812694

〇 ml/min 〇回收乾燥白色粉末狀之產物，其以1 mg/ml之濃度再分散於水中，且使用Malvern Nano-S來量測粒徑且發現粒徑為 94 nm (Zave) 〇 122390.doc 46-

Claims

200812694 1申請專利範圍： 1· 一種用於製備至多略微可溶的可溶性相反之奈米分散：於::容性載劑材料中 ⑴提供以下物質之單-相包^下步驟： a) 溶劑或互溶溶劑之混合物； b) 至少一種可溶於山 , M(a)中之載劑材料，該載劑 η ο =:酬載材_可溶性相反且在周圍溫度 )至〃射溶於溶劑⑷中之酬載材料；及 ⑻“該混合物以移除溶劑⑷且由此獲得呈固 =中分散有作為奈来微粒之酬載⑷的該載劑二 2.如請求们之方法，其中該溶劑⑷包含二氯甲 :、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、甲酸、乙酸、甲酿胺Ν,Ν- _甲基甲醯胺、乙腈、乙酸乙酉旨、甲基乙基 ’、丙_、四氫tm基亞财之—或多者。 3·㈣求項1之方法，其中該載劑（b)包含聚乙二醇（PEG)、聚乙稀酉予（PVA)、聚乙稀ϋ比略咬_ (PVP)、經基丙基纖維素&基丙基曱基-纖維素（HPMC)、海藻酸PEG/PPG烷氧基化非離子型界面活性劑、pEG/醇非離子型界面活性 ^芳私非離子型界面活性劑、烷基磺酸鹽界面活性 ^醚硫酸鹽界面活性劑、酯界面活性劑及陽離子型界面活性劑中之一或多者。 4·如请求項1之方法，其中該載劑包含： 122390.doc 200812694 a)聚乙二醇（peg)、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、聚（2·乙基_ 2-噁唑啉）、聚乙烯醇（PVA)、羥基丙基纖維素及羥基丙基-曱基纖維素（HPMC)、海藻酸鹽中之至少一者；及 * b)絲基化非離子物質、苯乙氧基化物、烧基續酸 . 鹽（較佳為SDS)、醚硫酸鹽（較佳為SLES)、酯界面活性劑、陽離子物質（較佳為漠化十六烧基三甲基敍_ f CTAB)中之至少一者。 5·如請求項…中任—項之用於製備水不溶性材料於水溶性載劑材料中之奈米分散液的方法，該方法包含以下步驟： a) 用於載劑材料之水性溶劑； b) 至少-種可溶於水性溶劑⑷與第二溶劑⑷之混合物中的水溶性載劑材料，該載劑材料在周圍溫度下為固體；〇至少-種非水性第二溶劑，該第二溶劑與水性溶劑⑷互溶以形成能夠溶解㈣㈣的混合溶劑；及秋、’ CO ^材料，其可分散或可溶於水性溶水性溶劑⑷之該混合物中，但不能單獨分散戈溶於水性溶劑（a)中；及荀刀放或 ⑼在高㈣圍溫度之溫度下乾㈣混合物劑⑷及溶劑⑷且由此獲得呈固體形式且其卜^有谷 J22390.doc 200812694 ==之酬載⑷的該载劑材料(b)，其中該乾 ⑷之水性奈米分散:以得物之水溶液及 6. 如請求項1至4中杯_ τΕ 性載劑材料中之水製備水不溶性材料於水溶以下步驟： ““米分散液的方法’該方法包含 (i)提供以下物質之混合物： f/ Ο a)非水性溶劑或互溶非水性溶劑之混合物； W 可溶於非水性溶劑⑷中之载劑材料，體載蝴亦可溶於水中且在周圍溫度下為固 C)種可溶於非水性溶劑⑷中之水不溶性酬載材料；及 ⑼：高於周圍溫度之溫度下乾燥該混合劑⑷且由此獲得^體形式且㈣♦ 、且T刀政有奈米微粒 /式之酬載材料⑷的該載劑材料驟之產物為水分散性的，步水性奈米分散液。^到（b)之水溶液及⑷之 7·如請求項丨至4中任一霧乾燥。、方法，其中該乾燥步驟包含喷 8·:睛求項!至4中任一項之方法，其中當使用―m 置量測時’該乾燥步驟之再分散產物具有5。。 nm(以直徑表示）之粒度。 9·如請求項1至4中任一頊、 / ，其中該酬载材料具有低 122390.doc 200812694 於5 g/L之水溶性。 1 0 ·如請求項1至4中任一項之且有小於ς壬田。/ 、法’其中該乾燥步驟之原料 ”百小於5重量％之固體含量。乂 11 ·如明求項1至4中任一項之方、去^ 物包含其中至少5〇番直。/氐# 祀岛步驟之該產宁至ν 50重里/〇為結晶形式之酬载材料。 122390.doc 200812694 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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