BRPI0714176A2 - aperfeiÇoamentos relacionados À nanodispresço - Google Patents

Abstract

APERFEIÇOAMENTOS RELACIONADOS À NANODISPERSçO. A invenção fornece processo para realização de nanodispersões contra-solúveis a partir da maioria dos materiais parcimoniosamente solúveis em material carreador solúvel, compreendendo as etapas de: (i) fornecer uma mistura de fase única de: (a) solvente ou mistura de solventes miscíveis, b) pelo menos um material solúvel carreador no solvente (a), o dito material carreador sendo também contra-solúvel para o material carregado (c) e sólido m temperatura ambiente, c) pelo menos um material carregado, o qual é solúvel no solvente (a), e (ii) secar a mistura para remover o solvente (a) e, portanto, obter o material carreador (b) na forma sólida carregada (c), dispersa no mesmo local como nanopartículas.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Aperfeiçoamentos relacionados à Nanodispersão

Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada a composições secas, as quais

formam as chamadas "nanodispersões" quando colocadas na água ou em outros solventes e entregam material que não é normalmente solúvel em água ou no outro solvente referido.

Antecedentes da Invenção

Muitos materiais potencialmente úteis são insolúveis em água ou, na melhor das hipóteses, somente parcimoniosamente solúveis em água. Isto coloca limites significativos na sua utilidade ou requer que eles sejam usados em combinação com solventes que, quase sempre, são mais caros do que a água e podem ter incompatibilidades fisiológicas ou negativas com o meio- ambiente.

Nosso pedido também pendente GB 0501835.3, relacionado ao uso de emulsões de solventes imiscíveis para preparar uma forma que seja rapidamente dispersível de material pouco solúvel. No pedido citado acima, um material 'carreador' (como um surfactante ou um polímero) é dissolvido em um solvente aquoso (tipicamente água) e um material "importante" insolúvel em água é dissolvido em um solvente não-aquoso. Uma emulsão de soluções aquosa e não-aquosa é preparada e então seca, por congelamento ou por atomização, para formar um material que se acredita que compreenda uma dispersão em nanoescala de material "importante" insolúvel em uma matriz solúvel, formada a partir do material 'carreador'.

Uma abordagem similar pode ser usada para proporcionar materiais "importante" insolúveis em água, que são rapidamente dispersos em óleos e outros solventes não-aquosos através da formação de nanodispersões desses materiais "importante" em carreador solúvel em óleo. ι 2/40

Quando ο material em pó seco, obtido a partir da emulsão, é colocado na água, a matriz do material carreador se dissolve, liberando o material "importante" nanodisperso. Isso forma uma 'nanodispersão' similar a uma solução do material "importante" supostamente insolúvel.

Para facilitar a referência, o material "importante" e o carreador são

referidos na presente especificação como 'contra-solúveis', onde um é solúvel em água (ou solução aquosa) e o outro é efetivamente insolúvel em água (ou solução aquosa), mas é solúvel, pelo menos parcialmente, em alguns solventes não-aquosos.

Há a necessidade de realizar aperfeiçoamentos sobre esse processo

pela simplificação da formação da emulsão e da etapa de secagem.

O documento WO 2005/011636 descreve um processo de secagem por atomização baseado em uma não-emulsão para formar 'dispersões sólidas amorfas' de fármacos em polímeros. Nesse método, o polímero e o fármaco de baixa-solubilidade são dissolvidos em um solvente e secos por atomização para formar dispersões, nas quais o fármaco está principalmente presente de maneira amorfa ao invés de na forma cristalina. Acredita-se que o produto está na forma de uma solução sólida. Isto é, tanto o fármaco quanto o polímero estão presentes em uma fase única, indiferenciada. Acredita-se que soluções sólidas sejam formadas somente em determinadas proporções de componentes e, portanto, há pouca flexibilidade de formulação nesses sistemas.

Breve Descrição da Invenção

Determinamos agora que o aperfeiçoamento de um processo conhecido

é obtido se solventes únicos ou miscíveis, os quais compreendem uma fase única, são utilizados ao invés de misturas de solventes aquosos/não aquosos imiscíveis que podem formar uma emulsão.

Dessa forma, a presente invenção fornece processos para fazer nanodispersões contra-solúveis a partir da maioria dos materiais parcimoniosamente solúveis em um material carreador solúvel, compreendendo as etapas de:

(i) fornecer a mistura de fase única de:

a) solvente ou mistura de solventes miscíveis,

b) pelo menos um material carreador solúvel no solvente (a), sendo o referido material carreador também contra-solúvel para o material "importante" de (c) e sólido em temperatura ambiente,

c) pelo menos um material "importante" que seja solúvel no solvente (a), e,

(ii) secar a mistura para remover o solvente (a) e obter o material carreador (b) na forma sólida com material "importante" (c) disperso como nanopartículas.

No contexto da presente invenção, "insolúvel", como aplicado para o material "importante", significa que sua solubilidade no meio desejado é menor do que 10 g/L em temperatura ambiente. Para materiais "importantes" insolúveis em água, estes poderiam ter uma solubilidade menor que 10 g/L em água. No contexto da presente invenção, nanopartículas são partículas menores que um mícron e maiores que 1 nm.

Materiais "importantes", preferencialmente, têm uma solubilidade normal (a partir de uma forma sólida ou em pó) em temperatura ambiente (20 Celsius) no seu meio desejado menor do que 5 g/L, preferencialmente menor do que 120 mg/L, mais preferencialmente menor do que 15 mg/L e mais preferencialmente menor do que 5 mg/L.

Nas composições obtidas pelo processo da presente invenção, o material carreador (b) e o material "importante" (c) não estão presentes na mesma fase após a secagem. Acredita-se que o material "importante" está presente como disperso como uma fase de nanopartículas dispersa através de uma fase contínua do material carreador.

O método preferido de medição do tamanho de partícula para os produtos dispersos da presente invenção emprega um instrumento de espalhamento dinâmico da luz (Nano S1 produzido por Malvern Instruments UK). Especificamente, o Malvern Instruments Nano S usa um laser 4mW Hélio- Neônio vermelho para iluminar uma cubeta de qualidade padrão contendo uma suspensão de material. O tamanho de partícula citado neste pedido são obtidos com este aparato através de um protocolo padrão. Os tamanhos de partícula em produtos sólidos são os tamanhos de partícula deduzidos a partir da medição do tamanho de partícula obtido de uma solução de um sólido na água e medição do tamanho de partícula.

No presente pedido, a expressão "temperatura ambiente" significa 20 graus Celsius e todos os percentuais são percentuais por peso, a menos que seja especificado de outra forma.

Utilizando o processo aqui descrito, e uma escolha de carreador apropriado, é possível formar uma matriz sólida que é solúvel em um determinado solvente aquoso ou não-aquoso e o qual libera o material "importante" (que é insolúvel no solvente determinado o qual solubiliza a matriz) para formar uma nanodispersão líquida do material "importante" no solvente.

No presente pedido, 'seco' significa a remoção de tais solventes aquosos ou não-aquosos que estão presentes. Tipicamente, o processo de secagem é conduzido acima da temperatura ambiente. Mais preferencialmente, o processo de secagem é um processo de secagem por atomização. Alternativas menos preferidas à secagem por atomização inclui a liofilização, o qual é conduzido abaixo da temperatura ambiente. A matéria-prima do secador é essencialmente livre de sólidos (quando em temperatura ambiente). Caso sólidos estejam presentes na matéria prima de secagem, estes não devem compreender mais do que 10%, preferencialmente não mais que 5% da matéria prima.

Em uma forma alternativa da invenção, um solvente não aquoso é aplicado, no qual tanto o material "importante" (doravante denominado carregamento) quanto o carreador são solúveis. Este solvente pode compreender um solvente de um único tipo ou uma mistura de tipos de solventes. Solventes preferidos são solventes polares, práticos ou apróticos. Geralmente, solventes preferidos possuem um momento de dipolo maior do que 1 e constante dielétrica maior que 4,5.

Solventes particularmente preferidos são selecionados do grupo que compreende halofórmios (de preferência diclorometano e clorofórmio), alcoóis C1-C10 (de preferência metanol, etanol, isopropanol e isobutanol), ácidos orgânicos (de preferência ácido fórmico e ácido acético), amidas (de preferência formamida, Ν,Ν-dimetilformamida), nitrilas (de preferência acetonitrila), ésteres (de preferência acetato de etila), aldeídos e cetonas (de preferência metil etil cetona e acetona), e outras espécies solúveis em água compreendendo uma ligação com um heteroátomo com um dipolo grande (de preferência tetrahidrofurano e dialquilsulfóxido).

Em uma forma alternativa da invenção, uma mistura de solventes miscíveis é usada, em que o carregamento e a matriz da mistura são solúveis, e onde pelo menos um dos solventes é um solvente aquoso e pelo menos um outro solvente é um solvente não-aquoso. Preferencialmente, o solvente não- aquoso é selecionado de um ou mais solventes polares práticos ou apróticos listados acima.

Também é possível usar um solvente que compreenda somente uma fase aquosa, desde que ele possa dissolver tanto o material carregado insolúvel em óleo quanto um carreador, que também é solúvel em óleo. Esse método é usado para a produção de materiais que compreendem nanodispersão de um material solúvel em água em um carreador solúvel em óleo.

Sistemas de solventes aplicados na presente invenção não estão

limitados a misturas binárias, mas podem incluir três ou mais componentes. Solventes adicionais miscíveis em água podem estar presentes desde que eles sejam miscíveis na mistura do solvente como um todo. Esses solventes adicionais miscíveis em água não precisam preencher as condições de momento dipolo e/ou constante dielétrica dadas acima e incluem, por exemplo, hidrocarbonetos lineares (preferencialmente hexano), hidrocarbonetos cíclicos (preferencialmente ciclohexano), halocarbonetos (preferencialmente tetracloreto de carbono, cloreto de metileno) e éteres (preferencialmente dietil éter). Enquanto o 'carreador' e o material 'carregado' são ambos solúveis em uma fase única (que pode compreender um solvente único ou uma mistura de solventes), o uso de uma emulsão no processo de secagem não está completamente descartada, pois outros materiais podem estar presentes que não são miscíveis, desde que exista pelo menos uma fase única, a qual compreenda tanto o carreador quanto o carregamento.

Onde for utilizada uma mistura de solventes, não é necessário que os solventes estejam misturados antes que o carreador e o material carregado estejam dissolvidos neles. É possível dissolver o carreador e o carregamento em diferentes solventes, sendo ambos então misturados antes da etapa de secagem.

Preferencialmente, os solventes apresentados são removidos simultaneamente, ao invés de seqüencialmente, em uma única etapa de secagem.

Idealmente, no caso onde um carregamento insolúvel está sendo distribuído em um ambiente aquoso, o material carreador é rapidamente solúvel em água, assim como no solvente ou na mistura de solventes usados para formar a alimentação da etapa de secagem. Portanto, quando o produto sólido é colocado em um ambiente aquoso, o carreador irá rapidamente se dissolver e liberar o material carregado na forma nanodispersa.

Onde o carreador irá entregar um material que é solúvel em água dentro de um ambiente não-aquoso, o carreador poderá preferencialmente ser rapidamente solúvel nesse ambiente. Na presente especificação, o termo 'óleo' é usado para indicar um ambiente não-aquoso. Portanto, quando o produto sólido é colocado no óleo, o carreador irá rapidamente se dissolver e liberar o material carregado em uma forma nanodispersa.

Como notado acima, os tamanhos típicos das partículas para a forma dispersa do material de carregamento após entrega pode ser determinado pelo uso, por exemplo, do aparato Malvern™ 'Nano-S'. Resultados geralmente ficam na faixa de 500-2nm (expressos como diâmetros), sendo esta a faixa de tamanho de partícula preferida, com 300-4nm sendo particularmente preferido. Para propósitos comparativos, a faixa é análoga ao tamanho de uma partícula de vírus (que está tipicamente na faixa de 450-20nm). O tamanho de distribuição pode mostrar mais que um pico. Portanto, como dito acima, as "soluções" obtidas não são soluções verdadeiras compreendendo material disperso em uma escala molecular, mas são dispersões em nanoescala, nas quais o material 'solúvel' permanece com alguma estrutura organizada, mas em uma escala muito menor, tendo muitas das propriedades de uma solução verdadeira. Por exemplo, dispersar um branqueador insolúvel em água a partir do produto da presente invenção, resultará em um branqueador sendo mais finamente disperso e na redução dos danos de manchas, vistos quando grandes partículas insolúveis em água do branqueador entram em contato com tecido.

Acredita-se que, especialmente no caso de não-polímeros, muitas das

partículas de materiais carregados presentes tanto na forma seca (sem solvente) e no produto re-disperso são materiais substancialmente cristalinos. Isto pode ser visto através de pó de difração de raios-X, o qual tem mostrado padrões de difração no material seco característicos de uma estrutura cristalina. Preferencialmente mais do que 50% do material carregado está na forma cristalina.

Calorimetria diferencial do material seco também tem mostrado comportamento de fusão, o que é indicativo da presença de estruturas organizadas. A partir desses resultados, acredita-se que as composições da invenção não são soluções sólidas, mas compreendem uma mistura separada por fases, em nanoescala. Além disso, as composições da presente invenção podem variar a respeito das proporções do carreador e do carregamento, novamente indicando que eles não são soluções sólidas, as quais são geralmente somente formadas em proporções específicas de componentes.

30 Descrição Detalhada da Invenção

A invenção será adicionalmente descrita a seguir, com referência a determinadas características preferidas. Como notado acima, a invenção utiliza carreador e carregamento, os quais são "contra-solúveis" na água e em solventes não-aquosos. Dentro da generalização da presente invenção, existem quatro sub-grupos específicos de realizações. Estes podem ser brevemente descritos como se segue: Tipo I:

Processo para preparação de uma forma de material insolúvel em água, o qual é dispersível em água usando um sistema de solvente aquoso/não- aquoso misturado, Tipo II:

Processo para preparação de uma forma de material insolúvel em água, o qual é dispersível em água usando um sistema de solvente anidro, Tipo III:

Processo para preparação de uma forma de material insolúvel em óleo, o qual é dispersível em óleo usando uma mistura de sistemas de solvente aquosos/não-aquosos, e, Tipo IV:

Processo para preparação de uma forma de material insolúvel em óleo,

o qual é dispersível em óleo usando um sistema de solvente completamente aquoso.

Os processos dos tipos I a IV irão, cada um, ser descritos em detalhes adicionais a seguir. Os tipos I e Il são os processos preferidos. Será notado que em ambos (I e II), os materiais carreadores solúveis em água e materiais carregados insolúveis em água são utilizados. Carregamentos preferidos e materiais carreadores para os processos dos tipos I e Il estão descritos mais detalhadamente a seguir.

'Materiais carregados' preferidos insolúveis em água:

Alguns exemplos específicos de materiais carregados insolúveis em

água são dados a seguir. Estes são exemplos dados somente e não têm a intenção de limitar a aplicabilidade da presente invenção. Os técnicos no assunto irão verificar que os materiais da presente invenção terão utilidade em outras áreas não especificamente exemplificadas aqui.

Materiais insolúveis em água (hidrofóbicos) que são liberados a partir de produtos obtidos pelo processo da presente invenção na hora do uso e podem ser utilizados no processo da presente invenção preferencialmente incluem:

• agentes antimicrobianos: por exemplo: Triclosan™, climbazol, octopiroxi, cetoconazol, propiconazol, ácido ftalimido-peroxihexanóico (PAP), compostos de amônio quaternários;

· agentes anticaspa: por exemplo: zinco piritiona;

• agentes clareadores de pele, por exemplo, 4-etilresorcinol;

• agentes fluorescentes: por exemplo: 2,5-bis (2-benzoxazolil) tiofeno para uso em tecidos (como algodão, nylon, polycotton ou poliéster) em produtos de lavanderia;

· agentes condicionadores de pele: por exemplo: colesterol;

• agentes antiespumantes: por exemplo: isoparafina

• agentes condicionadores de cabelo: por exemplo: compostos de amônio quaternário, hidrolisatos de proteína, peptídeos, ceramidas, e óleos de condicionamento hidrofóbicos, por exemplo, óleos hidrocarbonetos como

querosene e/ou óleos minerais, ésteres de ácido graxo como mono-, di- e triglicerídeos, óleos de silicone como polidimetilsiloxanos (por exemplo, dimeticona) e misturas dos mesmos;

• agentes condicionadores de tecidos: por exemplo: compostos de amônio quaternário tem 1 a 3, preferencialmente 2, opcionalmente cadeias

alqu(en)il substituídas (C8-C24) ligadas a átomo de nitrogênio por um ou mais grupos éster; monopartículas hidrofóbicas como poliéster de sacarose, por exemplo, tetra-sebato de sacarose; silicones, por exemplo, polidimetilsiloxano;

• agentes espessantes: por exemplo: éteres de celulose hidrofobicamente modificados como hidroxietil-celuloses modificados;

· agentes pigmentadores e corantes:por exemplo: pigmentos com a

intenção de modificar a cor de tecidos, fibras, pele ou cabelo; • agentes de proteção UV: como proterores solares, por exemplo: octil metoxicinamato (Parsol MCX), butil metoxidibenzoilmetano (Parsol 1789) e benzofenona-3 (Uvinil M-40), ácido ferúlico;

• branqueadores ou precursores branqueadores: por exemplo: ácido 6-N-ftalimido peroxihexanóico (PAP) ou compostos fotobranqueadores.

• antioxidantes: por exemplo: vitaminas hidrofóbicas como vitamina E1 retinol, antioxidantes baseados em hidroxitolueno, como Irganox™ ou antioxidantes comercialmente disponíveis, como séries Trollox™.

• inseticidas (por exemplo lambda-cialotina), pesticidas, herbicidas e outros agroquímicos, em particular, aqueles que estão estocados como

composições sólidas antes do uso mas que são feitos na forma de líquido ou spray (ou outras aplicações) em animais ou colheitas (por exemplo lambda- cialotina).

• perfumes ou flavorizantes ou precursores dos mesmos; · materiais ativos veterinários ou farmacêuticos;

• vitaminas/nutracêuticos.

A escolha pelo uso dos processos do tipo I ou do tipo Il irá depender do quanto o material carregado insolúvel em água é solúvel em solvente completamente não-aquoso ou em uma mistura de solventes contendo água. Se o material carregado é somente solúvel em uma mistura contendo água, então o processo do tipo I (mistura de solventes aquosos/não-aquosos) deve ser usado.

Materiais carreadores adequados incluem os polímeros solúveis em água preferidos, surfactantes solúveis em água preferidos e materiais inorgânicos solúveis em água preferidos, como descrito em detalhes a seguir. Essas listas não são exaustivas sendo que outros materiais solúveis em água, por exemplo ácido cítrico, podem ser utilizados.

Materiais carreadores para processos dos tipos I e Il são solúveis em água, assim como são solúveis em pelo menos um sistema de solventes aquoso/não-aquoso do tipo I ou no sistema de solvente anídrico do tipo II. Como esses materiais são todos solúveis em água, eles irão geralmente ser solúveis nas combinações de solvente do processo do tipo I.

Materiais carreadores poliméricos preferidos:

Exemplos de materiais carreadores solúveis em água poliméricos

adequados incluem:

(a) polímeros naturais (por exemplo, gomas de ocorrência natural, como goma de guar, goma alginata de alfarroba ou polissacarídeos como dextran;

(b) derivados de celulose, por exemplo, goma xantana, xiloglucan,

acetato de celulose, metilcelulose, metil-etilcelulose, hidroxi- etilcelulose, hidroxi-etil-metilcelulose, hidroxi-propilcelulose, hidroxi- propil-butilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, carboxi-metilcelulose e seus sais (como sal de sódio - SCMC), ou carboxi-

metilhidroxietilcelulose e seus sais (por exemplo, sal de sódio);

(c) homopolímeros de ou co-polímeros preparados a partir de dois ou mais monômeros selecionados de: álcool vinil, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, sulfonatos de metilpropano acrilamida, aminoalquilacrilatos, aminoalquil-metacrilatos,

hidroxietilacrilato, hidroxietil-metilacrilato, vinil pirrolidona, vinil

imidazola, vinil piridina, etilenoglicol e outros alquilenos glicóis, oxido etileno e outros óxidos alquilenos, etilenoimina, estireno sulfonatos, etilenoglicol acrilatos e etilenoglicol metacrilato;

(d) ciclodextrinas, por exemplo beta-ciclodextrina;

(e) misturas dos mesmos.

Quando o material polimérico é um co-polímero, ele pode ser um co- polímero estatístico (também conhecido como co-polímero randômico), bloco de co-polímeros, co-polímeros unidos ou co-polímero hiper-ramificado. Outros co-monômeros, além daqueles listados acima, também podem ser incluídos em

adição aos listados, se sua presença não destruir a natureza solúvel em água ou dispersível em água do material polimérico resultante. Exemplos de homopolímeros adequados e preferidos incluem álcool polivinil, ácido poliacrílico, ácido poli-metacrílico, poliacrilamidas (como poli-N- isopropilacrilamida), poli-metacrilamida; poliacrilaminas; poli-metilacrilaminas, (como poli-dimetilamino-etilmetacrilato) e poli-N-morfolino-etil-metacrilato), polivinilpirrolidona, poli-estireno sulfonato, polivinilimidazola, polivinilpiridina, poli-2-etil-oxazolina, poli-etilenoimina e derivados etoxilados dos mesmos.

Polietileno glicol (PEG), álcool polivinil (PVA)1 polivinilpirrolidona (PVP)1 hidroxipropil celulose e/ou hidroxipropil metil-celulose (HPMC) são materiais carreadores de polímero particularmente preferidos. Materiais carreadores surfactantes preferidos:

Onde o material carreador é surfactante, o surfactante pode ser não- iônico, aniônico, catiônico, anfotérico ou zwiteriônico.

Exemplos de surfactantes não-iônicos adequados incluem triglicerídeos etoxilados; álcoois graxos etoxilados; alquilfenol etoxilados; ácidos graxos etoxilados; amidas graxas etoxiladas; aminas graxas etoxiladas; sorbitan alcanoatos; sorbitan alcanoatos etilados; alquil etoxilados; Pluronics™; alquil poliglucosídeos; estearol etoxilado; alquil poliglicosídeos.

Exemplos de surfactantes aniônicos adequados incluem alquil éter sulfatos; alquil éter carboxilatos; alquil benzeno sulfonatos; alquil éter fosfatos; dialquil sulfoccinatos, alquil sulfonatos; sabões; alquil sulfatos; alquil carboxilatos; alquil fosfatos; sulfonatos de parafina; sulfonatos secundários de n-alcano; sulfonatos alfa-oleina; sulfonatos isotianato.

Exemplos de surfactantes catiônicos adequados incluem sais de amina graxos; sais de diamina graxos; compostos de amônio quaternário; surfactantes fosfônios; surfactantes sulfônio; surfactantes sulfonxonio.

Exemplos de surfactantes zwiteriônicos adequados incluem derivados de aminoácidos N-alquil (como glicina, betaína, ácido aminopropiônico); surfactantes de imidazola; oxido de aminas; amidobetaínas.

Misturas de surfactantes podem ser usadas. Em tais misturas, podem haver componentes individuais que são líquidos, de forma que o material carreador, como um todo, seja sólido. Alcoxilatos não-iônicos (especialmente PEG/PPG, como materiais Pluronic™ e/ou PEG/álcool não-iônicos e/ou aromáticos não-iônicos, incluindo fenol-etoxilados (especialmente materiais Triton™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluindo SLES), surfactantes éster (preferencialmente ésteres de sorbitan dos tipos Span ™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) são particularmente preferidos como materiais carreadores surfactantes. Materiais carreadores inorgânicos preferidos:

Os processos dos tipos I e Il do material carreador podem também ser materiais inorgânicos solúveis em água que não sejam surfactantes ou polímeros. Sais orgânicos simples têm sido encontrados como adequados, particularmente misturados com materiais poliméricos e/ou materiais surfactantes carreadores, como descritos acima.

Sais adequados incluem carbonato, bicarbonato, haletos, sulfatos, nitratos e acetatos, particularmente sais solúveis de sódio, potássio e magnésio. Materiais preferidos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Esses materiais têm a vantagem de serem baratos e fisiologicamente aceitáveis. Eles também são relativamente inertes, assim como compatíveis com muitos materiais encontrados em produtos de limpeza caseira ou farmacêuticos.

Combinações preferidas de materiais carreadores: Misturas de materiais carreadores são vantajosas. Para os processos do tipo I e do tipo II, misturas preferidas incluem combinações de sais inorgânicos e surfactantes e, em particular, misturas de polímeros e surfactantes. Misturas particularmente preferidas incluem combinações de surfactantes e polímeros, os quais incluem pelo menos um:

a) Polietileno glicol (PEO), polivinilpirrolidona (PVP), poli(2-etil-2- oxazalina), álcool polivinil (PVA), hidroxipropil celulose e hidroxipropil-metil celulose (HPMC), alginatos e misturas dos mesmos,

e, pelo menos um dos; b) Alcoxilados não-iônicos (especialmente materiais Pluronic™ PEG/PPG), fenol etoxilatos (especialmente materiais TRITON™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter-sulfatos (incluindo SLES), surfactantes éter (preferencialmente ésteres de sorbitan dos tipos Span™ e Tween™), catiônicos (especialmente brometo

cetiltrimetilamônio - CTAB) e misturas dos mesmos. Em formas preferidas da invenção, o nível de carreador surfactante é tal que pelo menos 50% do carreador total é surfactante. Misturas tendo principalmente surfactantes presentes, em relação a outros carreadores, exibem os efeitos de carregamento.

Solventes não-aquosos preferidos:

Ambos processos dos tipos I e Il usam solventes não-aquosos (ou uma mistura desses solventes).

Solventes particularmente preferidos são selecionados do grupo que compreende halofórmios (preferencialmente di-clorometano, clorofórmio), álcoois de cadeia curta (C1-C10) (preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgânicos (preferencialmente ácido fórmico, ácido acético), amidas (preferencialmente formamida, N,N-dimetilformamida), nitrilas (preferencialmente aceto-nitrila), ésteres (preferencialmente etil acetato) aldeídos e cetonas (preferencialmente metil etil cetona, acetona), e outras espécies miscíveis em água compreendendo ligações de heteroátomo com um grande dipolo adequado (preferencialmente tetrahidrofurano, dialquilsulfóxido). Misturas dos componentes citados acima também podem ser feitas.

Solventes preferidos incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

Solventes não-aquosos preferidos possuem um ponto de ebulição de menos que 150 Celsius e, mais preferencialmente, tem um ponto de ebulição de menos que 100 Celsius, a fim de facilitar a secagem, particularmente usando secagem por pulverização sob condições práticas e sem uso de equipamento especializado. Preferencialmente, eles não são inflamáveis, ou tem ponto de fulgor acima das temperaturas encontradas no método da invenção.

Processos dos tipos Iell são descritos em mais detalhes a seguir:

Tipo I: Formas nanodispersas de material insolúvel em água preparado usando um sistema de mistura de solventes.

Esse aspecto da invenção fornece um processo para fazer nanodispersões de material insolúvel em água em material carreador solúvel compreendendo as etapas de:

(i) fornecer a mistura de:

a. solvente aquoso para material carreador;

b. pelo menos um material carreador solúvel em água, solúvel na mistura de solventes aquosos (a) e segundo solvente (c), sendo o dito material carreador sólido em temperatura ambiente,

c. pelo menos um segundo solvente não-aquoso, dito segundo solvente sendo miscível em solvente aquoso (a) para formar uma mistura de solventes capaz de dissolver o material carreador (b) e carregamento (d), e;

d. material carregado, o qual é dispersível ou solúvel na mistura de solventes aquosos (a) e solventes não- aquosos (c), mas não em solventes aquosos (a) sozinhos, e;

(ii) secar a mistura na temperatura ambiente referida acima para remover solventes (a) e (c) e, portanto, obter o material carreador (b) na forma sólida com carregamento (d) disperso nele na forma de nanopartículas, onde o produto da etapa de secagem é dispersível em água para dar uma solução aquosa de (b) e uma nanodispersão aquosa de (d). Solventes aquosos preferidos

O solvente aquoso preferido da presente invenção é a água. Soluções com eletrólitos também podem ser usadas para o solvente aquoso.

Exemplos particulares de solventes não-aquosos miscíveis em água, materiais carregados solúveis no solvente e materiais carreadores solúveis em água também solúveis em uma mistura de solventes e solução aquosa são dados na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1

Solventes miscíveis em água para fazer produtos solúveis em água

Exemplos não- Iimitantes de materiais carregados solúveis em água Solventes não- aquosos miscíveis em água para o material carregado Carreadores solúveis em água na mistura de solvente e solução aquosa Triclosan Etanol Acetona Álcool Isopropil SDS Sudan Red 7B Acetona SDS

Tipo Il - Formas nanodispersas (em água) de material insolúvel em água usando um sistema único de solventes

Esse aspecto da invenção proporciona um processo para fazer

nanodispersões solúveis em água da maioria dos materiais pouco solúveis em água em materiais carreadores solúveis em água, compreendendo as etapas de:

(i) fornecer uma mistura de: a. solvente não-aquoso ou mistura de solventes não-aquosos,

b. pelo menos um material carreador solúvel em solvente não- aquoso (a), dito material carreador sendo também solúvel em água e sólido em temperatura ambiente, c. pelo menos um material carregado insolúvel em água, o qual é solúvel em solvente não-aquoso (a), e,

(ii) secar a mistura acima da temperatura ambiente para remover o solvente (a) e, portanto, obter o material carreador (b) na forma sólida com o material carregado (c) disperso no mesmo lugar na forma nanoparticulada, onde o produto da etapa de secagem é dispersível em água para dar a solução aquosa de (b) e a nanodispersão aquosa de (c).

Materiais carreadores adequados incluem os polímeros solúveis em água preferidos e surfactantes solúveis em água preferidos, como mencionado acima, os quais também são solúveis em solvente não-aquoso anidro (ou mistura de solventes).

Materiais carreadores particularmente preferidos para uso nos processos do tipo Il são:

a) polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinil (PVA), hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropil-metil celulose (HPMC), preferencialmente em combinação com pelo menos um de:

b) alcoxilados não-iônicos (especialmente materiais Pluronic™ PEG/PPG), fenol-etoxilatos (especialmente materiais TRITON™), alquil sulfonatos (especialmente SDS), éter sulfatos (incluindo SLES), surfactantes éter (preferencialmente ésteres sorbitan dos tipos Span ™ e Tween ™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio-CTAB).

Solventes particularmente preferidos são halofórmios para uso nos processos do tipo Il (preferencialmente di-clorometano, clorofórmio), álcoois de cadeia curta (C1-C10)(preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgânicos (preferencialmente ácido fórmico, ácido acético), amidas (preferencialmente formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, nitrilas (preferencialmente aceto-nitrila), ésteres (preferencialmente etil-acetato) aldeídos e cetonas (preferencialmente metil etil cetona, acetona), e espécies compreendendo ligação de heteroátomo com dipolo grande adequado (preferencialmente tetrahidrofurano, dialquilsulfóxido). Misturas dos componentes mencionados acima também podem ser aplicadas.

A presença de alguns níveis baixos de água no solvente não-aquoso não está excluída, de forma que um solvente de grau técnico, mais barato, pode ser mais usado do que um solvente de grau analítico, mais caro. Preferencialmente, o nível de água está abaixo de 1%.

Exemplos particulares de solventes não-aquosos, materiais carregados solúveis no solvente e materiais carreadores também solúveis no solvente são proporcionados na tabela 2 a seguir:

Tabela 2

Carreadores/Solventes de fase única para fazer produtos "solúveis" em água

Exemplos não- Iimitantes de materiais payload insolúveis em água Solventes não- aquosos imiscíveis em água Carreadores solúveis em água solúveis no solvente Clorotalonil (fungicida) Clorofórmio PVP PEG-PPG Resina Amphomer (Resina-AM) Etanol Hidroxi propil Celulose Azoxistrobina Diclorometano PVP Fenol-etoxilado Azoxistrobina Diclorometano PVP PEG-PPG Divanilina DMSO PVP HPC Policaprolactona DCM PVP PEG-PPG 1 -NaftiIamina DCM PVP PEG-PPG Lambda Cialotrina DCM PVP PEG-PPG Homoeriodictol DMSO PVP HPC Sudan Red Clorofórmio PEG-PPG Oil Red O (pigmentos) Diclorometano PVP

Essas combinações de materiais dão um produto o qual é dispersível em água para formar a nanodispersão do material carregado insolúvel em água.

Alguns materiais exibem uma baixa solubilidade tanto em solventes aquosos quanto em não-aquosos (exemplos são Homoeriodictol e divanilina), ambos dos quais são insolúveis em água, etanol e polipropileno glicol. Entretanto, estes materiais são solúveis em DMSO. Pela seleção de um dos carreadores, que também seja solúvel tanto em DMSO e um composto dentre água, etanol e PPG (por exemplo PVP/HPC), é possível obter a forma nanodispersa do material carregado no carreador, o qual pode ser "dissolvido" em água, etanol ou PPG.

A secagem por pulverização (spray drying), o método preferido de secagem da presente invenção, é bem conhecido para um técnico no assunto. No caso da presente invenção, alguns cuidados devem ser tomados devido a presença de solventes não-aquosos voláteis na matéria prima que está sendo seca. A fim de reduzir o risco de explosão quando um solvente inflamável é usado, como um gás inerte, por exemplo nitrogênio, pode ser aplicado como meio de secagem em um então chamado sistema de secagem por pulverização fechado. O solvente pode ser recuperado e usado novamente. Encontramos que o aparato de secagem por pulverização adequado

pode ser o 'Buchi' B-290 de laboratório. É preferível que a temperatura de secagem possa ser de até, ou acima de, 100 Celsius1 preferencialmente acima de 120 Celsius, mais preferencialmente acima de 140 Celsius. Temperaturas de secagem elevadas têm sido encontradas como gerando partículas menores no material nanodisperso re-dissolvido.

Adicionalmente ao solvente não-aquoso, um co-surfactante opcional pode ser aplicado na composição antes da etapa de secagem. Determinamos que a adição de uma quantidade relativamente pequena de co-surfactante volátil reduz o diâmetro da partícula do material produzido. Isso pode ter um impacto significativo no volume da partícula. Por exemplo, redução de 297 nm para 252 nm corresponde a uma redução de tamanho de partícula de, aproximadamente, 40%. Portanto, a adição de uma pequena quantidade de co- surfactante oferece um método simples e barato para reduzir o tamanho de partículas de materiais, de acordo com a presente invenção, sem mudar a formulação final do produto.

Surfactantes preferidos são cadeias curtas de álcool ou amina, com um ponto de ebulição de <220°C.

Co-surfactantes preferidos são álcoois lineares. Co-surfactantes preferidos são álcoois primários e aminas. Co-surfactantes particularmente preferidos são selecionados a partir do grupo compreendendo álcoois de 3-6 carbonos. Co-surfactantes álcoois adequados incluem n-propanol, n-butanol, n- pentanol, n-hexanol, hexilamina e misturas dos mesmos.

Preferencialmente, o co-surfactante está presente em uma quantidade (por volume) menor do que o solvente, preferencialmente a proporção de volume entre o solvente e o co-surfactante fica na faixa de 100:40 até 100:2, mais preferencialmente 100:30 até 100:5.

Processos do tipo Ill e IV:

Adicionalmente ao processo no qual o carreador é solúvel em água e o carregamento é insolúvel em água, também é possível utilizar um carreador solúvel em água para entregar um carregamento contra-solúvel (como insolúvel em óleo) em um meio não-aquoso. Assim como os processos dos tipos I e Il podem ser usados para fazer produtos solúveis em água/dispersíveis, o processo usado para obter um produto solúvel em óleo pode ser uma mistura de solventes aquosos/não- aquosos para o material carregado solúvel em água (como no tipo III).

Alternativamente, pode simplesmente ser usada água (como no tipo IV), de forma que o carreador solúvel em óleo também seja solúvel em água. Esses processos dos tipos Ill e IV estão descritos em mais detalhes a seguir.

Solventes aquosos adequados incluem água e soluções eletrólitas.

Materiais carreadores adequados (referidos aqui como 'materiais carreadores solúveis') incluem polímeros solúveis em água preferidos, surfactantes solúveis em água preferidos e materiais inorgânicos solúveis em água preferidos.

Dos materiais carreadores preferidos mencionados acima, os surfactantes e os polímeros são os carreadores preferidos, uma vez que estes têm solubilidade em água e solubilidade adequada em solventes não-aquosos.

Carreadores particularmente preferidos incluem polietileno glicol (PEG), polivinil pirrolidona (PVP), não-iônicos alcoxilados (especialmente os materiais Pluronic™ PEG/PPG) e misturas dos mesmos.

Exemplos particulares de solventes não-aquosos, materiais payload solúveis no solvente aquoso e materiais carreadores também solúveis em solvente são proporcionados na tabela 3 a seguir.

Tabela 3

Solventes/carreadores para realizar produtos "solúveis em óleo"

Exemplos não- Iimitantes de materiais carregados insolúveis em óleo Solventes para o carreador Carreadores solúveis em óleo e também solúveis em água Sulfato de Sódio Agua PVP PEG-PPG-PPG Álcool polivinil Agua PEG-PPG-PEG PVP

Esses produtos são dispersíveis em solventes não-aquosos (óleos), como clorofórmio e etanol para formar uma nanodispersão do material carregado no solvente não-aquoso. Por exemplo, se o processo do tipo Ill é usado para dispersar sulfato de sódio em um carreador, o qual é uma mistura de PVP e PEG/PPG, então o produto resultante pode ser dissolvido em óleo, (como clorofórmio, no qual o sulfato de sódio é insolúvel) para obter uma nano- dispersão do sulfato de sódio em solução do carreador no clorofórmio.

Tipo IV: Formas solúveis em óleo de material insolúvel em óleo usando um sistema de solvente único

Esse aspecto da invenção proporciona um método para realizar nanodispersões solúveis em óleo da maioria dos materiais parcimoniosamente solúveis em óleo em material carreador solúvel em óleo, preferencialmente

compreendendo as etapas de:

(i) fornecer mistura de:

a) solvente aquoso;

b) material carreador solúvel em solvente aquoso (a), sendo o dito material carreador também solúvel em óleo e sólido em

temperatura ambiente,

c) material carregado insolúvel em óleo, o qual é solúvel em solvente aquoso (a), e,

(ii) secar a mistura acima da temperatura ambiente para remover (a) e, dessa forma, obter o material carreador (b) na forma sólida com o

carregamento (d) disperso no mesmo local na forma nanoparticulada,

onde o produto da etapa de secagem é dispersível em óleo para dar uma solução oleosa de (b) e a nanodispersão de (c). Exemplos particulares de solventes não-aquosos, materiais carregados solúveis no solvente e materiais carreadores também solúveis no solvente são proporcionados na Tabela 4 a seguir.

Tabela 4

Solventes de fase única para realizar produtos solúveis em óleo.

Exemplos não- Iimitantes de materiais caregados insolúveis em óleo Solventes aquosos Carreadores solúveis em óleo solúveis no solvente Álcool Polivinil Agua Hidroxipropil celulose PVP

Esses materiais permitem a formação de material a partir do qual o

material carregado insolúvel em óleo é dispersível em 'óleo' (como propileno glicol) para formar a nanodispersão.

A fim de que a presente invenção seja melhor entendida, a seguir tem-se explicações adicionais com referência a exemplos específicos e configurações.

Exemplos

Todas as medidas do tamanho da partícula são idênticas; onde 1mg de pó seco por pulverização (spray dried) foi disperso em 1ml de água destilada. A dispersão foi misturada por vórtice antes das medidas de DLS. Todos os dados de tamanho da partícula foram cotados como média-Z.

20

Exemplo 1: Nanodispersões de Clorotalonil (fungicida insolúvel em água) a partir de uma fase única de solução de clorofórmio estabilizada com PVP e PEG-PPG-PEG

A solução foi preparada da seguinte forma:

25 Composição Clorotalonil PEG-PPG-PEG PVP (90kDa) Clorofórmio

0,2g (10% p/p) 0,4g (20% p/p) 1,4g (70% p/p) 40 ml

Nessas concentrações, os componentes sólidos foram prontamente solúveis no clorofórmio na temperatura ambiente medida (21,5°C).

A solução foi seca por pulverização usando um Buchi B-290™, operado no modo de pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi usado como meio de secagem e as condições da operação foram as seguintes:

Taxa de bombeamento 10% (3,6 ml/min)

Temperatura de Entrada 105°C

Aspiração 100°C

Fluxo de N2 (atomização) Max (aprox. 55L/hr)

Pó branco seco foi obtido. Esse material foi redisperso em água desmineralizada em uma concentração de 10 mg/ml (1,0% p/p, 0,1% p/p clorotalonil). Isso produziu uma dispersão branca opaca. Nessa concentração, o material foi, relativamente, lento para dispersar (aprox. 5 minutos). A solução resultante tem as seguintes propriedades:

Viscosidade 1,95 cP

Tamanho de partícula 437 nm (diâmetro)

Desvio Padrão ± 25,5 nm

Pdl 0,385

Exemplo 2 - Nanodispersão de Clorotalonil (funqicida) a partir de uma solução de clorofórmio de fase única, estabilizado com PVP e PEG-PPG- PEG Composição

Clorotalonil 0,2g(10%p/p)

PEG-PPG-PEG 0,4g (20% p/p)

PVP (55 kDa) 1,4g (70% p/p)

Clorofórmio 40 ml

Nessas concentrações, os componentes sólidos são prontamente solúveis em clorofórmio em temperatura ambiente (21,5°C).

Secagem

A solução foi seca por pulverização usando Buchi B-290, operando no

modo de pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi usado como meio de secagem.

Taxa de bombeamento 15% (5,4ml/min)

Temperatura de Entrada 90°C

Aspiração 100%

Fluxo de N2 (atomização) Max (aprox. 55L/hr)

Produto

Pó seco branco foi obtido. Esse material foi redisperso em água

desmineralizada na concentração de 1 mg/ml (0,1 %p/p, 0,01 %p/p de clorotalonil). Isto produziu uma dispersão opaca branca. Nessa concentração, o material foi consideradamente mais rápido (do que o exemplo 1) para dispersar (menos que 30 segundos).

25

Viscosidade 1,00 cP

Tamanho de partícula 452 nm (diâmetro)

Desvio Padrão ± 5,72 nm

Pdl 0,181

30 Exemplo 3 - Nanodispersão de Clorotalonil (funqicida) a partir de uma solução de clorofórmio de fase única estabilizada com PVP e PEG-PPG- PEG

10

Composição

Clorotalonil 0,05g (10%p/p)

PEG-PPG-PEG 0,1 g (20% p/p)

PVP (55 kDa) 0,35g (70% p/p)

Clorofórmio 30 ml

Nessas concentrações, os componentes sólidos são prontamente solúveis em clorofórmio em temperatura ambiente (21,5°C). Secagem

A solução foi seca por pulverização usando Buchi B-290, operando no modo de pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi usado como meio de secagem.

Taxa de bombeamento 15% (5,4ml/min)

Temperatura de Entrada 90°C

Aspiração 100%

Fluxo de N2 (atomização) Max (aprox. 55L/hr)

Produto

Um pó seco branco foi obtido. Esse material foi redisperso em água desmineralizada na concentração de 1 mg/ml (0,1%p/p, 0,01 %p/p de clorotalonil). Isto produziu uma dispersão opaca branca. Nessa concentração, o material foi disperso em uma taxa semelhante ao exemplo 2 (menos que 30 segundos).

Viscosidade 0,93 cP

Tamanho de partícula 402 nm (diâmetro) Desvio Padrão ±15,1 nm

Pdl 0,228

Exemplos 4-8: Nanodispersões de Sudan Red 7B (pigmento insolúvel em água)

Exemplo 4

0,50 g de Sudan red 7B (pigmento Aldrich) e 4,50 g de poli(etileno glicol)

- bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich) foram dissolvidos em 50 ml de clorofórmio. A solução foi então seca à 90°C. O

pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Exemplo 5

1,50g de Sudan Red 7B (Aldrich) e 3,50g Poli(etileno glicol)-bloco- poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich) foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano (DCM), A solução foi então seca por pulverização a 70°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Exemplo 6

0,50 g de Sudan red 7B (pigmento Aldrich) e 1,00 g de poli(etileno glicol)

- bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 3,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 50 ml de diclorometano (DCM). A solução foi então seca por pulverização à 90°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de

nanopartícula foi medida com Malvern Nano-S. Exemplo 7

0,50 g de Sudan red 7B (pigmento Aldrich) e 1,00 g de poli(etileno glicol)

- bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 3,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em

50 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 60°C. O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de nanopartícula foi medida com Malvern Nano-S. Nesse pó foram encontrados dois picos. Exemplo 8

1,50 g de Sudan red 7B (pigmento Aldrich), 1,00 g de poli(etileno glicol)

- bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 2,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 50 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 90°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de nanoparticula foi medida com Malvern Nano-S. (WP-123)

Detalhes sobre os exemplos 4-8 e seus resultados são dados na tabela 6.

Tabela 6

Ex Sudan Red 7B, mg/ml Pluronic mg/ml PVP, mg/ml Solvente, ml Temp. da secagem por pulv., 0C PS, nm 4 30,0 70,0 Clorofórmio, 50,0 70 203 30,0 70,0 — DCM, 50,0 70 290 6 10,0 20,0 70,0 DCM, 50,0 90 66 7 10,0 20,0 70,0 DCM, 50,0 60 172, 50 8 30,0 20,0 50,0 DCM, 50,0 90 110 Condições de da secagem por pulverização: Taxa de Aspiração: 100%; Taxa de Bombeamento: 3,62 ml/min.

Exemplos 9-10: Nanodispersão de óleo Red O (pigmento insolúvel em

água)

Exemplo 9 1,50 g de óleo Red O (AIdrich)1 1,00 g de poli(etileno glicol) - bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 2,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 50 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 90°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de

nanopartícula foi medida com Malvern Nano-S. Exemplo 10

1,50 g de Óleo red O (Aldrich), 1,00 g de poli(etileno glicol) - bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 2,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 50 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 70°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada e o tamanho de nanopartícula foi medida com Malvern Nano-S.

(WP-134)

Detalhes a respeito dos experimentos e seus resultados são dados na

Tabela 7.

Tabela 7

Ex Sudan Red 7B, Pluronic pvp1 Solvente, ml Temp. da secagem ps, mg/ml mg/ml mg/ml por pulv., 0C nm 9 30,0 20,0 50,0 DCM, 50,0 90 192 30,0 20,0 50,0 DCM, 50,0 70 281 Condições da secagem por pulverização: Taxa de Aspiração: 100%; Taxa de Bombeamento: 3,62 ml/min

Exemplos 11-12: Nanodispersão de Azoxistrobina (fungicida insolúvel em água)

Exemplo 11

1,10 g de Azoxistrobina™, 2,00 g de Brij 58 (Aldrich), e 6,90 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 200 ml de DCM. A solução foi então seco por pulverização a 70°C. O pó seco foi então disperso em água destilada, dando 1% p/p de AzB na dispersão e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Exemplo 12

5,00 g de Azoxistrobina, 10,00 g de poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 35,00 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 1,0 litro de DCM. A solução foi então seco por pulverização a 70°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada dando 1% p/p de AzB na dispersão e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Detalhes sobre esses experimentos e seus resultados são dados na

tabela 8.

Tabela 8

Ex Sudan Red 7B, mg/ml Pluronicmg/ml PVP, mg/ml Solvente, ml Temp. da secagem por pulv., 0C PS, nm 11 5,5 Brij 58, 10,0 34,5 DCM, 200 70 532 12 5,0 Pluronic, 10,0 35,0 DCM, 1000 70 356 Condições da secagem por pulverização: Taxa de Aspiração: 100%; Taxa de Bombeamento: 1,80 ml/min.

Exemplos 13-14: Nanodispersão de poli-caprolactona (poliéster biodegradável) Exemplo 13

0,50 g de policaprolactona (PCL, Mw 14,000, Aldrich), 1,00 g de poli(etileno glicol) - bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 3,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todas dissolvidas em 50 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 90°C. O pó seco foi então disperso em água destilada, etanol, e mistura de água/etanol (50/50 em volume) e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Exemplo 14

1,00 g de policaprolactona (PCL, Mw 14,000, Aldrich), 2,00 g de poli(etileno glicol) - bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 2,OOg de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todas dissolvidas em 100 ml de DCM. A solução foi então seca por pulverização à 90°C.

O pó seco foi então disperso em água destilada, etanol, e mistura de água/etanol (50/50 em volume) e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S.

Detalhes a respeito desses experimentos e seus resultados são dados na tabela 9.

Tabela 9

Ex PCL, mg/ml Bloco copol, mg/ml PVP, mg/ml DCM, ml Temp. da secagem por pulv. 0C PS1 nm Agua Água/EtOH EtOH 13 10,0 20,0 70,0 50,0 90 106 242 389 14 10,0 20,0 20,0 100,0 90 407 678 832 Conc Taxa Taxa ições da secagem por pu de Aspiração: 100%; de Bombeamento: 3,62 η verização: ι l/min.

Exemplo 15: Nanodispersão de Resina Amphomer (usada em spray para cabelos)

0,25g de Resina Amphomer (28-4910, ex ICI), 0,25g de Klucel EF (Hidroxipropilcelulose, Mw 80,000, Hercules Inc.), e 4,50 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 100 ml de etanol. A solução foi então seca por pulverização a 100°C. O pó seco foi então disperso em água destilada, e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. Detalhes a respeito desses experimentos e seus resultados são dados na tabela 10.

Tabela 10

Ex AM, mg/ml Klucel EF, mg/ml PVP1 mg/ml EtOH1 ml Temperatura de secagem por pulverização, 0C PS, nm 2,5 2,5 45,0 100 100 445 Condições da secagem por pu verização: Taxa de Aspiração: 100%; Taxa de Bombeamento: 3,62 ml/min.

Exemplos 16-18: Nanodispersão de Triclosan (antimicrobiano) formado a partir de mistura de fase única de co-solventes estabilizados por SDS.

Composição

Triclosan 2,Og (20%p/p)

SDS 8,Og (80% p/p)

Solvente miscível em água 125 ml (mistura 50/50 v/v)

Três diferentes solventes orgânicos miscíveis em água foram utilizados (etanol, acetona e álcool isopropílico). Nessas concentrações, os componentes sólidos foram prontamente solubilizados na mistura de co-solventes em temperatura ambiente (21,5°C).

Secagem

A solução foi então seca por pulverização usando um Buchi B-290, operando no modo pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi utilizado como meio de secagem

Taxa de bombeamento 7% (2,5ml/min)

Temperatura de Entrada 120°C

Aspiração 100%

Fluxo de N2 (atomização) Max (aprox. 55L/hr) Produtos

Para cada sistema de co-solventes diferente, um pó seco branco foi obtido. Esse material foi redisperso em água desmineralizada na concentração de 1 mg/ml (0,1 %p/p), produzindo rapidamente uma dipersão cristal clara que permaneceu estável por mais que 12 horas. Todas as dispersões aparentaram produzir partículas de tamanhos e distribuições similares.

Detalhes a respeito desses experimentos e seus resultados são dados na tabela 11. TabeIaH

Co-solvente Viscosidade Tamanho de partícula Q CO índice de dispersividade Tamanho de partícula O </) índice de dispersividade TCN Residual (cP) Pico 1 (d.nm) Pico 1 (d.nm) Pico 1 Pico 2 (d.nm) Pico 2 (d.nm) Pico 2 % p/p (UV) Etanol 0,9 3,5 0,088 0,0674 187 28,2 0,1829 13,6 Acetona 0,9 3,01 0,061 0,0504 127 15,8 0,2605 14,8 IPA 0,9 3,06 0,045 0,0487 179 16,5 0,1957 17

15

Exemplo 19: Nanodispersão de Sudan Red 7B (pigmento) estabilizado somente com SDS, seco por pulverização a partir de uma mistura de co- solventes

Composição

Sudan Red 7B 2,0g (4,8%p/p)

SDS 4,Og (95,2% p/p)

Água/Acetona 200 ml (mistura 50/50 v/v)

20 ίο

15

20

Adição de co-solventes produziu uma solução vermelho escura. Entretanto, ainda parece haver uma quantidade mínima de Sudan Red não- dissolvido. Portanto, a solução foi filtrada através de um filtro de papel Whatman Número 1 padrão, antes de ser submetida a secagem por pulverização.

Secagem

A solução foi então seca por pulverização usando um Buchi-290, operando no modo de pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi utilizado como meio de secagem.

Taxa de bombeamento Temperatura de Entrada Aspiração

Fluxo de N2 (atomização)

7% (2,5ml/min) 120°C

100%

Max (aprox. 55L/hr)

Produto

Pó seco rosa foi obtido após a secagem por pulverização. Esse material foi redisperso em água desmineralizada na concentração de 1 mg/ml (0,1%p/p), produzindo uma solução vermelho escura/púrpura, transparente. A separação por tamanho das partículas da dispersão revelou duas distribuições de tamanhos de partículas.

25

Viscosidade

Tamanho de partícula (pico 1) Desvio Padrão (pico 1) Pdl (pico 1)

Tamanho de partícula (pico 2) Desvio Padrão (pico 2) Pdl (pico 1)

0,90 cP

39,3 nm (diâmetro) ± 5,27 nm 0,0542

266 nm (diâmetro) ± 45,7 nm 0,0482

30 Exemplo 20: Nanodispersão de sulfato de sódio (sal insolúvel em óleo) o qual pode ser disperso em clorofórmio

Composição

Sulfato de sódio 1 ,Og (10%p/p)

PEG-PPG-PEG 2,Og (20% p/p) PVP (30 kDa) 7,Og (70% p/p)

Água 200 ml

Nessas concentrações, os componentes sólidos são prontamente

solúveis em água em temperatura ambiente (21,5°C). Secagem

A solução foi então seca por pulverização usando um Buchi-290, operando no modo de pressão negativa. Ar sugado do laboratório foi utilizado como meio de secagem.

Taxa de bombeamento 10% (3,7ml/min)

Temperatura de Entrada 120°C

Aspiração 100%

Fluxo de N2 (atomização) Max (aprox. 55L/hr)

Produto

Um pó seco branco foi obtido após a secagem por pulverização. Esse material foi redisperso em clorofórmio na concentração de aproximadamente 1 mg/ml (0,1%p/p, 0,01 %p/p de sulfato de sódio). Isso produziu uma dispersão opticamente clara/transparente. A separação por tamanho das partículas da dispersão revelou duas distribuições de tamanhos de partículas.

30

Viscosidade

Tamanho de partícula (pico 1)

0,80 cP

366 nm (diâmetro) N.B. existem claramente duas outras distribuições de Desvio Padrão (pico 1)

tamanho de partículas menores de cerca de 10 nm e 60 nm. Entretanto, o pico mais largo de 366 nm representa a maioria da massa de partículas. ± 53,4 nm

Exemplo 21-23: Nanodispersão de álcool polivinil (PVA, polímero insolúvel em óleo) em etanol, clorofórmio e propileno glicol Exemplo 21

0,50 g de álcool polivinil (PVA, Mw 10,000, Aldrich), 1,00 g de poli(etileno

glicol) - bloco - poli(propileno glicol) - bloco - poli(etileno glicol) (Mw 8,400, Aldrich), e 8,50g de polivinilpirrolidona (MW 55,000, Aldrich) foram todas dissolvidas em 50 ml de água e 50 ml de co-solvente etanol. A solução foi então seca por pulverização à 90°C. O pó seco foi então disperso em etanol (EtOH), e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. (SP-1) Exemplo 22

0,50g de álcool polivinil (PVA, Mw 10,000, Aldrich), 1,00 g de Klucel® EF (Mw 80,000, Hercules lncorporated), e 8,50 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 100 ml de água destilada. A solução foi então seca por pulverização a 150°C. O pó seco foi então disperso em propileno glicol (PPG) e o tamanho da nanopartícula foi então medida com Malvern Nano-S. (SP-2)

Detalhes a respeito desses experimentos e seus resultados são dados na tabela 12.

25

Tabela 12 o Cl PS, nm E D> E ω D) TO d) O Exemplo PVA, mg/ml E <D C ro υ •i W PVP, mg/ml Solvente, ml Temp. de s pulverização,' EtOH PPG 21 5,0 Pluronic, 10,0 85,0 H20, 50/EtOH, 50 90 250 N/A 22 5,0 HPC, 10,0 85,0 H20 150 N/A 326 Condições de secagem por pulverização: Taxa de Aspiração: 100% Taxa de Bombeamento: 1,80 ml/min

Exemplo 23-24: Nanodispersão de homoeriodictol (HED) e nanopartículas de Divanilina em etanol ou propileno glicol Exemplo 23

3,OOg de Homoeriodictol, 2,OOg de Klucel EF (Hidroxipropilcelulose, Mw

80,000, Hercules Inc.), e 15,00 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 600 ml de DMSO (dimetilsulfóxido). A solução foi então seca porpulverização a 2100C. O pó seco foi então disperso em água destilada, etanol e propileno glicol, respectivamente, e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. (SY-12). Exemplo 24

0,25g de Divanilina (28-4910, ex ICI), 0,25g de Klucel EF (Hidroxipropilcelulose, Mw 80,000, Hercules Inc.), e 4,50 g de polivinilpirrolidona (Mw 45,000, Aldrich) foram todos dissolvidos em 100 ml de DMSO. A solução foi então seca por pulverização a 2100C. O pó seco foi então disperso em água destilada, etanol e propileno glicol e o tamanho da nanopartícula foi medido com Malvern Nano-S. (SY-10)

Detalhes a respeito desses experimentos e seus resultados são dados na tabela 13.

20 Tabela 13

ro o PS, nm E E D) (TI o o o" Exemplos CT E <n o > Sc E Ll LU ω o ^ PVP, mg/ml Solvente, m Temperatur secagem >ro o ro N *l_ Φ > Q. H20 EtOH PPG 23 HE D 5,0 3,3 25,0 DMSO, 600 210 849 678 324 24 Diva nilin a 2,5 2,5 45,0 DMSO, 1000 210 627 520 396 Cond ições da secagem por pulverização: Taxa de Aspiração: 100%; Taxa de Bombeamento: 1,80 ml/min.

Exemplo 25:L-naftilamina dispersível em água

70% de PVP (30K), 20% Pluronic F68 e 10% l-naftilamina dissolvida em

DCM (10% p/v).

A solução foi então seca por pulverização a 50°C com líquido em uma taxa de alimentação de 3,02 ml/min. Um pó de cor próxima ao branco com 10% p/p (teoricamente) de l-naftilamina foi obtido, O pó foi então re-disperso em água com tamanho de partícula Z,

medindo em média 19,8 nm. Exemplo 26: Climbazola disperso em água

70% de PVP (30K), 20% de Pluronic F68 e 10% de climbazola dissolvidos em clorofórmio (2,5% p/v). A solução foi então seca por pulverização a IOO0C com taxa de alimentação líquida de 3,32 ml/min. Um pó branco com 10% p/p (teoricamente) de climbazola foi obtido.

O pó foi então redisperso em água com tamanho de partícula Z, medindo em média 166 nm.

Exemplo 27: λ-cialotrina disperso em água

400 mg de λ-cialotrina (20%), 360 mg de Pluronic F68 (18%) e 1240 mg PVP-k30 (62%) foram dissolvidos em 20 ml DCM para produzir um líquido translúcido marrom pálido, Essa solução foi então seca em spray em uma temperatura de entrada

de 160°C e uma taxa de bombeamento de 3,6 ml/min.

O pó resultante, branco/marrom pálidofoi redisperso em água para produzir uma dispersão clara em uma concentração de 1 mg/ml. As dispersões de tamanho de partícula foram medidas por DLS (veja o traço de tamanho de partícula abaixo). A média Z (massa baseada no tamanho) foi encontrada como sendo 94,2 nm.

Exemplo 28: Tinopal SOP™ (três sistemas de solvente/surfactante carreadores)

18 g de cocoPAS foram dissolvidos em 240 ml de água e então foram adicionados 185 ml de etanol. 2g de Tinopal™ SOP foram dissolvidos em 240 ml de diclorometano e então 185 ml de etanol foram adicionados a solução resultante.

As duas soluções foram combinadas e secas por pulverização usando um Buchi mim B-290 com temperatura de entrada ajustada para 125°C e uma taxa de bombeamento de 10% para gerar um pó amarelo pálido.

Na dispersão de 1 mg de pó dentro de 1 ml de água, foi obtido um tamanho de nanopartícula de 219 nm (Zave).

Exemplo 29: Vitamina E (carreador único de solvente/polímero + surfactante)

0,6g de PCP (Mw 30k), 0,3g de Tween™ 40 e 0,1 g de vitamina E foram

dissolvidos em 70 ml de etanol. A solução resultante foi então seca por pulverização usando um sistema Buchi mini B-290. A temperatura de entrada foi ajustada para 150°C e a taxa de bombeamento ajustada para aproximadamente 3,6 ml/min.

O produto foi recuperado como pó branco seco, o qual foi re-disperso em água em uma concentração de 1 mg/ml e o tamanho de partícula foi medido usando um Malver Nano-S e encontrado como tendo 17 nm (Zave). Exemplo 30: Acetato de vitamina E (carreador único solvente/polímero + surfactante)

0,6g de HPC, 0,3g de Tween™ 40 e 0,1g de acetato de vitamina E foram dissolvidos em 70 ml de etanol.

A solução resultante foi seca por pulverização usando um sistema Buchi mini B-290. A temperatura de entrada foi ajustada para 150°C e a taxa de bombeamento foi ajustada para aproximadamente 3,6 ml/min.

O produto foi recuperado como pó seco branco, o qual foi redisperso em água em uma concentração de 1 mg/ml e o tamanho da partícula foi medido usando um Malvern Nano-S e encontrado como sendo 94 nm (Zave).

Claims (11)

Aperfeiçoamentos relacionados à Nanodispersão

1. Processo para realizar nanodispersões contra-solúveis de, em sua maioria, materiais parcimoniosamente solúveis em material carreador solúvel caracterizado por compreender as etapas de: (i) fornecer mistura de fase única de: a. solvente ou mistura de solventes miscíveis; b. pelo menos um material carreador solúvel em solvente (a), onde o dito material carreador também é contra-solúvel para o material carregado (c) e sólido em temperatura ambiente, c. pelo menos um material carregado o qual é solúvel em solvente (a), e (ii) secar a mistura para remover o solvente (a) e, dessa forma, obter o material carreador (b) na forma sólida com carregamento (c) disperso no mesmo como nanopartículas.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente de (a) compreender um ou mais componentes escolhidos dentre diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, ácido fórmico, ácido acético, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, aceto-nitrila, etil acetato, metil etil cetona, acetona, tetrahidrofurano, e dialquilsulfóxido.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo carreador de (b) compreender um ou mais componentes escolhidos dentre polietileno glicol (PEG), álcool polivinil (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), surfactante não- iônico alcoxilado PEG/PPG alginato, surfactante não-iônico PEG/álcool, surfactante não-iônico aromático, surfactante alquil sulfonato, surfactantes éter- sulfatos, surfactante éster e surfactante catiônico.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo carreador de (b) compreender: a) pelo menos um dentre: polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP)1 poli(2-etil-2-oxazalina), álcool polivinil (PVA), hidroxipropil celulose e hidropropil-metil celulose (HPMC), alginato, e, b) pelo menos um dentre: alcoxilados não-iônicos, etoxilados fenóis, alquil sulfonados (preferencialmente SDS), éter sulfatos (preferencialmente SLES), surfactantes éster, catiônicos (preferencialmente brometo cetilmetilamônio-CTAB).

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizado por realizar nanodispersão de material insolúvel em água em material carreador solúvel em água compreendendo as etapas de: (i) fornecer uma mistura de: a. solvente aquoso para material carreador; b. pelo menos um material carreador solúvel em água solúvel na mistura de solventes aquosos (a) e segundo solvente (c), onde o dito material é sólido em temperatura ambiente, c. pelo menos um segundo solvente não-aquoso, sendo o dito segundo solvente miscível em solvente aquoso (a) a fim de formar uma mistura de solvente capaz de dissolver material carreador (b) e carregamento (d), e d. material carregado, o qual é dispersível ou solúvel na mistura de solventes aquoso (a) e solventes não-aquosos (c) mas não em solvente aquoso (a) sozinho, e; (Πι) secar a mistura em temperatura ambiente para remover solventes (a) e (c) e, dessa forma, obter o material carreador (b) na forma sólida com carregamento (d) disperso na forma de nanopartículas, onde o produto da etapa de secagem é dispersível em água de solução aquosa de (b) e nanodispersão aquosa de (d).

6. Processo, de acordo com as reivindicações 1-4, para realizar nanodispersões solúveis em água de materiais insolúveis em água em materiais carreadores solúveis em água caracterizado por compreender as etapas de: (i) fornecer uma mistura de: a. solvente não-aquoso ou mistura de solventes não-aquosos miscíveis; b. pelo menos um material carreador solúvel em solvente não- aquoso (a), onde o dito material carreador também é solúvel em água e sólido em temperatura ambiente, c. pelo menos um material insolúvel em água carregado o qual é solúvel em solvente não-aquoso(a), e, (ii) secar a mistura acima da temperatura ambiente para remover o solvente (a) e, dessa forma, obter o material carreador (b) na forma sólida com carregamento (c) disperso no mesmo na forma nanoparticulada, onde o produto da etapa de secagem é dispersível em água para dar a solução aquosa de (b) e nanodispersão aquosa de (c).

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pela etapa de secagem compreender a secagem por pulverização.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo produto re-disperso da etapa de secagem ter um tamanho de partícula de 500-2nm (expresso em diâmetro) quando medido usando um aparato Malvern™ 'Nano-S'.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo material carregado ter uma solubilidade em água abaixo de 5g/L.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pela matéria-prima da etapa de secagem ter conteúdo sólido de menos que 5% p/p.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo produto da etapa de secagem compreender material carregado, do qual pelo menos 50% p/p está na forma cristalina.