CN101516342A - 制备药学组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤：a)提供包含下列的混合物：i)不溶于水的曲普坦，ii)可溶于水的载体，和iii)用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。

Description

制备药学组合物的方法
技术领域
本发明涉及与药学组合物有关的改进。特别地其涉及药学上活性的组合物和其前体，其属于所谓的“曲普坦类”(triptans)。
背景技术
曲普坦类是用于例如治疗偏头痛和丛集性头痛的基于色胺的药物家族。它们是选择性5-羟色胺受体激动剂，其作用机理归于其在体内在5HT1B和5-HT1D受体的5-羟色胺激动剂活性，无论是否中枢性地，例如在大脑背角中，和/或末梢性地，例如在颅血管处。虽然其它剂量方案是可能的，但是感觉到曲普坦类优选在头疼开始的20分钟内给药于患者。
曲普坦类包括舒马普坦(Imitrex
Figure A20078003389400041
Imigran
Figure A20078003389400042
)，利扎曲普坦(Maxalt
Figure A20078003389400043
)，那拉曲坦(AmergeNaramig
Figure A20078003389400045
)，佐米曲坦(Zomig
Figure A20078003389400046
)，依来曲普坦(Relpax
Figure A20078003389400047
)，阿莫曲坦(AxertAlmogran
Figure A20078003389400049
)，和夫罗曲普坦(Frova
Figure A200780033894000410
Migard
Figure A200780033894000411
)。
许多曲普坦类显示低水溶解性并且实际上不溶于水。这阻碍其的有效使用，特别对于以碱形式的口腔递送且水溶性盐形式是优选的，比如舒马普坦琥珀酸盐，利扎曲普坦苯甲酸盐，那拉曲坦盐酸盐，依来曲普坦氢溴化物，阿莫曲坦苹果酸盐，夫罗曲普坦琥珀酸盐。
WO 2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些通常是通过从具有溶解于含水相的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的“模板”材料。通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下“骨架”结构形式的聚合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于水中。
WO 2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的“固体无定形分散体”的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非结晶形式存在的分散体。
未公开的共同待审申请(2005年1月28日的GB 0501835和2006年7月13日提交的GB 0613925)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分散体的材料，优选地通过喷雾干燥方法。在这些申请的第一个中，将不溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同一相中。这两种情形下，将液体在高于环境温度下(高于20℃)干燥，如通过喷雾干燥，由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材料表现的好像其在溶液中。
本申请中，术语“环境温度”含义为20℃，且所有百分比是以重量计的百分比，除非相反地指出。
发明概述
我们现在已确定，该基于乳液和单相的方法二者可以用于生产水溶性、纳米分散形式的曲普坦。
由此，本发明提供了生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤：
a)提供包含下列的混合物：
i)不溶于水的曲普坦，
ii)可溶于水的载体，和
iii)用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和
b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
用于本发明分散产物的颗粒筛分的优选方法采用动态光散射设备(Nano S，Malvern Instruments UK制造)。具体地，Malvern InstrumentsNano S采用红色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料悬浮体的标准光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中引用的粒度是采用标准规程通过该设备获得的那些。固体产物中的粒度是由将固体溶解于水并测量粒度获得的粒度测量值推断出的粒度。
优选地，不溶于水的曲普坦的峰值直径低于1500nm。更优选地，不溶于水的曲普坦的峰值直径低于1000nm，更优选低于800nm。本发明特别优选的实施方式中，不溶于水的曲普坦的中值直径为400-1000nm，最优选地500-800nm。
可通过本发明方法获得的有利组合物包含不溶于水的曲普坦和可溶于水的载体，其包含分散于载体中的平均粒度750nm的曲普坦颗粒。
认为，最后纳米分散体中粒度的降低在改进于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有显著优点。认为这点在寻求改进的生物利用度时、或者在要避免材料的高局部浓度时的类似应用中是特别有利的。另外，认为具有小粒度的纳米分散体比具有更大粒度的那些更稳定。
在本发明的上下文中，应用于曲普坦的“不溶于水的”含义为，其在水中的溶解度低于25g/L。“不溶于水的曲普坦”还可以指该曲普坦的溶解度低于20或者15g/L。优选地，不溶于水的曲普坦在环境温度(20℃)下水中的溶解度小于5g/L，优选小于1g/L，特别优选小于150mg/L，甚至更优选小于100mg/L。这样的溶解度水平提供了本说明书中何为不溶于水的含义的既定解释。
优选的不溶于水的曲普坦类包括舒马普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦，依来曲普坦，阿莫曲坦，夫罗曲普坦和佐米曲坦的碱形式和这些化合物的不溶于水的衍生物。
优选的载体材料选自可溶于水的有机和无机材料、表面活性剂、聚合物及其混合物。
本发明的另一方面提供了制备包含不溶于水的曲普坦和可溶于水的载体的曲普坦组合物的方法，其包括步骤：
a)形成包含下列的乳液：
i)曲普坦在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和
ii)该载体的水溶液，和
b)将该乳液干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
为方便起见，这类方法在本文中称作“乳液”法。
本发明的另一方面提供了制备包含不溶于水的曲普坦和可溶于水的载体的曲普坦组合物的方法，其包括步骤：
a)提供包含下列的单相混合物：
i)至少一种非水溶剂，
ii)任选地，水，
iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和
iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的曲普坦，和
b)将该溶液干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
为方便起见，这类方法在本文中称作“单相”法。
本发明的上下文中，基本上无溶剂含义为，处于制定规章的国际药学机构(例如FDA、EMEA)针对药学产物中残余溶剂水平所接受的界限之内，和/或产物的游离溶剂含量小于15wt％，优选地低于10wt％，更优选地低于5wt％且最优选地低于2wt％。
本发明的上下文中，必要的是，载体材料和曲普坦二者在干燥步骤之前基本上完全溶解于它们各自的溶剂。本说明书范围之内并未教导淤浆的干燥。为了避免任何怀疑，由此其为这样的情形，乳液或混合物的固含量使得在干燥步骤之前溶液中存在超过90wt％、优选超过95％、且更优选超过98％的可溶材料。
与上述方法相关，优选的曲普坦和优选的载体材料如上所述且如下更详细地阐述。类似地，优选的材料物理特性如上所述。
优选其中曲普坦和载体材料均溶解于包含至少一种其它非水溶剂(和任选的水)的相中的“单相”法。认为这点在获得纳米分散体曲普坦的更小粒度方面更有效。优选地，干燥步骤同时除去水和其它溶剂二者且，更优选地，通过在高于环境温度下喷雾干燥实现干燥。
可通过本发明方法方面获得的产品适合用于制备用于治疗偏头痛和头痛，特别是丛集性头痛的药物。
本发明的进一步的方面提供用于治疗偏头痛和头痛，特别是丛集性头痛的药物的制备方法，其包括制备根据本发明的组合物的步骤。
发明详述
下面更详细地描述本发明的各种优选特征和实施方式。
曲普坦类
如上所述优选的不溶于水的曲普坦类包括舒马普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦，佐米曲坦，依来曲普坦，阿莫曲坦，夫罗曲普坦和其衍生物和混合物。这些可以作为单一药物活性成分存在于依据本发明的组合物中，或者与其它药物一起以提供所谓的“组合治疗”。
作为例证性的实例，有益的是提供曲普坦，如舒马普坦，和进一步的试剂的组合，该进一步的试剂例如NSAID如双氯芬酸，布洛芬或萘普生，对乙酰氨基酚，或其它止痛剂例如，可待因或其它抗恶心试剂例如，苯海拉明或昂丹司琼。
水可分散的产物形式
本发明提供了获得水可分散形式的在其它方面不溶于水的材料的方法。这点通过形成可溶于水的载体材料和不溶于水的曲普坦二者溶于其中的、非完全含水中间乳液或溶液来制备。除去溶剂之后，留下不可溶的曲普坦分散在整个可溶于水的载体材料之中。下面更详细地描述适宜的载体材料。
干燥步骤之后获得的材料的结构并未清楚理解。认为所获的干燥材料并非囊状物(encapsulate)，因为在干燥的产物中并不存在不溶于水的材料的离散宏观物体。该干燥材料也不是“干燥乳液”，因为干燥步骤之后保留很少或不保留构成乳液“油”相的挥发性溶剂。将水加到干燥产物中时并不再次形成乳液，就像“干燥乳液”那样。还认为，该组合物并非所谓的固体溶液，因为对于本发明来说可以改变存在的组分的比例，而不损失优点。另外由X-射线和DSC研究来看，认为本发明的组合物并非固体溶液，但是包括纳米尺度、相分离的混合物。进一步，根据X射线粉末衍射研究，据信产生的曲普坦纳米粒子材料为结晶形式而不是非晶态，且据信其主要地或完全地与原料结晶形式相同。
优选地，干燥步骤之后制得的组合物将包含重量比为1∶500～1∶1(曲普坦：载体)、优选1∶100～1∶1的曲普坦和载体。喷雾干燥之后可以获得大概10～50wt％不溶于水的曲普坦和90～50wt％载体的典型水平。
通过本发明方法，可以将曲普坦材料的粒度降到低于1000nm，且可以降到100nm左右。优选的粒度范围为400-800nm。
“乳液”制备法
依据本发明的一种优选方法中，用于不溶于水的曲普坦的溶剂与水不混溶。由此其在与水混合时可以形成乳液。
优选地，该非水相占该乳液的约10％～约95％v/v，更优选地约20％～约68％v/v。
典型地在本领域技术人员众所周知的条件下制备该乳液，例如，通过使用磁力搅拌棒、均化器、或旋转机械搅拌器。该乳液无需特别稳定，前提是它们在干燥之前不会发生大量相分离。
采用高剪切混合设备的均化是制备其中含水相为连续相的乳液的特别优选的方式。认为这样避免了粗滴乳液和乳液分散相液滴尺寸的缩小，导致干燥产物中“有效负载”材料的改进分散。
在依据本发明的优选方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰强度)在500nm～5000nm之间的水连续的乳液。我们已发现，Ultra-Turrux T25型实验室均化器(或等价物)在高于10 000rpm下操作超过1分钟时产生适宜的乳液。
乳液液滴尺寸与有效负载材料的粒度(其可以在本发明材料分散于水溶液中之后检测)之间存在直接关系。我们已确定，用于前体乳液的均化速率的增加可以降低再溶解之后的最终粒度。
认为在均化速率从13500rpm增加到21500rpm时，再溶解的粒度可以降低接近一半。也认为均化时间在控制再溶解的粒度方面发挥作用。均化时间增加时粒度再次降低，且同时粒度分布变得更宽。
超声处理也是降低乳液体系的液滴尺寸的特别优选的方式。我们已发现Hert Systems Sonicator XL在10档下操作2分钟是适宜的。
认为降低了曲普坦与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。
“单相”制备法
在依据本发明的替换方法中，载体和曲普坦二者可溶于非水溶剂或该溶剂与水的混合物。本说明书此时和其它地方中非水溶剂可以是非水溶剂的混合物。
这种情形下，干燥步骤的进料可以是单相材料，其中可溶于水的载体和不溶于水的曲普坦溶于其中。这种进料也能够是乳液，前提是载体和曲普坦二者溶于同一相中。
通常认为“单相”法获得粒度比乳液法更小的更好的纳米分散体。
认为降低了曲普坦与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。
干燥
喷雾干燥是本领域技术人员众所周知的。在本发明的情形下，由于干燥的乳液中存在挥发性非水溶剂，必须特别小心。为了降低使用可燃溶剂时爆炸的风险，可以采用惰性气体例如氮气作为所谓的封闭喷雾干燥系统中的干燥介质。可以回收和再次使用该溶剂。
我们已发现Buchi B-290型实验室喷雾干燥设备是适宜的。
优选地，干燥温度应在100℃或更高、优选高于120℃且最优选高于140℃。已发现升高的干燥温度在再次溶解的纳米分散体材料中获得更小的颗粒。
载体材料：
载体材料是水溶性的，其包括结构化含水相的形成以及分子上单分散物质的真实离子溶液。该载体材料优选地包括无机材料、表面活性剂、聚合物，或者可以是两种或多种这些材料的混合物。
设想可以使用其它非聚合物、有机、可溶于水的材料如糖类作为载体。但是，优选本文中具体提及的载体材料。
适宜的载体材料(本文中称作“可溶于水的载体材料”)包括优选的可溶于水的聚合物、优选的可溶于水的表面活性剂和优选的可溶于水的无机材料。
优选的聚合物载体材料：
适宜的可溶于水的聚合物载体材料的实例包括：
(a)天然聚合物(例如天然存在的胶如瓜尔胶、藻酸盐、刺槐豆胶)或多糖如葡聚糖；
(b)纤维素衍生物例如黄原胶、木葡聚糖、醋酸纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基丁基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)，或者羧甲基羟乙基纤维素及其盐(例如钠盐)；
(c)由选自下列的两种或多种单体制得的均聚物或共聚物：乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撑二醇、环氧乙烷和其它环氧烷烃、亚乙基亚胺(ethyleneimine)、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；
(d)环糊精，例如β-环糊精；和
(e)其混合物。
当聚合物材料是共聚物时，其可以是统计共聚物(下文中也公知为无规共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚单体，如果它们的存在不会损坏所获聚合物材料的可溶于水或者可分散于水的本性。
适宜且优选的均聚物的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-吗啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-噁唑啉、聚亚乙基亚胺及其乙氧基化衍生物。
聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)和藻酸盐是优选的聚合物载体材料。
优选的表面活性剂载体材料：
载体材料为表面活性剂时，该表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子的。
适宜非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖链烷酸酯、乙基化山梨聚糖链烷酸酯、烷基乙氧基化物、PluronicsTM、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、和烷基聚糖苷。
适宜阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐、烷基醚羧酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基醚磷酸盐、磺基琥珀酸二烷基酯、肌氨酸盐、烷基磺酸盐、皂类、烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基磷酸酯、链烷烃磺酸盐、仲(secondary)正烷烃磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、和羟乙基磺酸盐磺酸盐。
适宜阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐、脂肪二胺盐、季铵化合物、磷鎓表面活性剂、锍表面活性剂、和sulfonxonium表面活性剂。
适宜两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性剂、胺氧化物、和酰氨基甜菜碱。
可以使用表面活性剂的混合物。在该混合物中可以存在为液体的单独组分，前提是该载体材料整体上为固体。
特别优选烷氧基化非离子物(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITONTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酯)和阳离子物(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)作为表面活性剂载体材料。
优选的无机载体材料：
载体材料也可以是可溶于水的无机材料，其既不是表面活性剂也不是聚合物。已发现简单的有机盐是适宜的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合时。适宜的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的可溶性盐。优选的材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料具有的优点是，它们是廉价的和生理学上可接受的。它们也是相对惰性的，且可与药物产品中发现的许多材料相容。
载体材料的混合物是有利的。优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，其包括下列的至少一种：
a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、和藻酸盐，和下列的至少一种：
b)烷氧基化的非离子物(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITONTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酯)和阳离子物(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)。
该载体材料也可以是可溶于水的小有机材料，其既非表面活性剂、聚合物，也非无机载体材料。已发现简单的有机糖类是适宜的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合时。适宜的小有机材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、右旋糖、糊精、右旋糖酐、麦芽糊精和菊糖等。
非水溶剂：
本发明的组合物包括挥发性的、第二非水溶剂。这可以是干燥之前在预混合物中与其它溶剂混溶或连同那些溶剂可以形成乳液。
本发明的一种替换形式中，采用单一非水溶剂，其中可以在曲普坦和载体的存在下与水形成单相。用于这些实施方式的优选溶剂为极性、质子或非质子溶剂。通常优选的溶剂具有大于1的偶极矩和大于4.5的介电常数。
特别优选的溶剂选自卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)，低级(C1-C10)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)，有机酸(优选甲酸、乙酸)，酰胺(优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)，腈(优选乙腈)，酯(优选乙酸乙酯)，醛和酮(优选甲乙酮、丙酮)，和其它包含具有适当大的偶极的杂原子键的与水混溶的物质(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。
卤仿、低级醇、酮和二烷基亚砜是最优选的溶剂。
本发明的另一替换形式中，该非水溶剂是与水不混溶的且形成乳液。
乳液的非水相优选地选自下列类别挥发性有机溶剂中的一种或多种：
·烷烃，优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷；
·环状烃，优选甲苯、二甲苯、环己烷；
·卤代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯甲烷和四氯乙烷；
·酯，优选乙酸乙酯；
·酮，优选2-丁酮；
·醚，优选二乙醚；
·挥发性环状硅酮，优选含有4～6个硅单元的线性或是环状聚二甲基硅氧烷。适宜实例包括DC245和DC345，二者可从Dow CorningInc.获得。
优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。
优选的非水溶剂，无论是否混溶，具有低于150℃的沸点、更优选地具有低于100℃的沸点，由此有利于实际条件下的干燥、特别是喷雾干燥且不使用专用设备。优选地，它们是不可燃的，或者具有高于本发明方法中遇到的温度的闪点。
优选地，该非水溶剂占形成的任意乳液的约10％～约95％v/v，更优选地约20％～约80％v/v。单相法中溶剂水平优选为20～100％v/v。
特别优选的溶剂为醇、特别是乙醇和卤代溶剂、更优选含氯的溶剂、最优选选自(二-或三-氯甲烷)的溶剂。
任选的助表面活性剂：
除了非水溶剂之外，在干燥步骤之前该组合物中可以采用任选的助表面活性剂。我们已确定，加入相对少量的挥发性助表面活性剂降低了制得的材料的颗粒直径。这点可以显著影响颗粒体积。例如，从297nm降低到252nm对应于粒度降低大约40％。由此，加入少量的助表面活性剂提供了用于降低依据本发明的材料的粒度的、简单且廉价的方法，无需改变最终产物配方。
优选的助表面活性剂为短链醇或胺，沸点小于220℃。
优选的助表面活性剂为线性醇。优选的助表面活性剂为伯醇和胺。特别优选的助表面活性剂选自3～6个碳原子的醇。适宜的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。
优选地，该助表面活性剂以低于溶剂的数量(以体积计)存在，优选地溶剂与助表面活性剂之间的体积比范围为100∶40～100∶2，更优选为100∶30～100∶5。
优选的喷雾干燥进料：
典型的喷雾干燥进料包括：
a)表面活性剂，
b)至少一种低级醇，
c)超过0.1％的至少一种不溶于水的曲普坦，溶于该进料中，
d)聚合物，和
e)任选的水。
优选的喷雾干燥进料包括：
a)至少一种非水溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮、及其混合物，
b)表面活性剂，选自PEG共聚物非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM类型的山梨聚糖酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)及其混合物，
c)超过0.1％的至少一种不溶于水的曲普坦，
d)聚合物，选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐及其混合物，和
e)任选地水。
本发明中使用的干燥进料为乳液或是溶液，其优选地不含任何固体物质且特别优选地不含任何未溶解的曲普坦。
组合物中曲普坦的水平可以是至多95％重量，至多90％，至多85％，至多80％，至多75％，至多70％，至多65％，至多60％，至多55％，至多50％，至多45％，至多40％，至多35％或至多30％。特别优选地，该组合物中的曲普坦的水平应是使得干燥组合物中负载量低于40wt％、且更优选地低于30wt％。该组合物具有如上所讨论的小粒度和高效率的优点。
水分散形式：
在可溶于水的载体材料与水混合时，载体溶解且不溶于水的曲普坦以足够细小的形式分散在整个水中，其在许多方面表现为类似可溶材料。干燥产物中不溶于水的材料的粒度优选使得，溶解时在水中不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通过本文中所述的Malvern方法测量)。认为对于曲普坦来说在固体形式分散于水中时不存在显著的粒度降低。
通过应用本发明，可以使“不溶于水的”材料的显著水平达到基本上很大程度上等同于真实溶液的状态。将干燥产品溶于水时，能够实现包含大于0.1％、优选大于0.5％且更优选地大于1％的不溶于水的材料的光学透明溶液。
预期该溶液形式将是适用于“原样”或是进一步稀释之后向患者给药的形式。替换地，本发明实施方式的溶液形式可以与其它活性材料组合以获得适合用于组合疗法的药物。
实施例
为了本发明可以进一步理解和付诸实施，进一步参考非限制性实施例如下所述。
一系列的制剂是基于不同的赋形剂，不同的活性负载，和不同的工艺条件而产生。制剂包括舒马普坦作为曲普坦的例证性实例，但是可以同样地使用其它可获得的不溶于水的曲普坦类之一制备。
赋形剂选自羟基丙基纤维素(Klucel EF，Herlus)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP k30，Aldrich)，羟基丙基甲基纤维素(HPMC，Mw 10k，5cps，Aldrich)，聚乙二醇(PEG，Mw 6,000，Fluka)，吐温80(Aldrich)，pluronicF68(BASF)，pluronic F127(Aldrich)，司盘80(Aldrich)，cremphorRH40(BASF)，甘露醇(Aldrich)，和海藻酸钠(Aldrich)。
这些制剂的细节列举如下：
实施例1：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.00克Klucel EF，0.44克HPMC，和0.16克Pluronic F68全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。
溶液然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在120℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和500nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例2：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.00克Klucel EF，0.34克HPMC，0.16克PluronicF127，和0.10克吐温80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在120℃以2.5ml/min液体进料速率喷雾干燥溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100至500nm之间的结晶透明的纳米分散体。
基于20毫克舒马普坦剂量和80毫克舒马普坦剂量的两个溶解测试使用标准USP2测试进行。预计20毫克剂量的50％在小于10分钟内溶解且80毫克剂量的50％在30分钟内溶解。预计20毫克剂量的95％在小于60分钟内溶解且80毫克剂量的95％在小于150分钟内溶解。
实施例3：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.00克Klucel EF，和0.60克HPMC全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和500nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例4：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.44克Klucel EF，和0.16克PEG 6000全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在300和800nm之间的半透明的纳米分散体。
实施例5：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.00克Klucel EF，0.18克HPMC，0.16克PEG6000，0.16克Pluronic F127，和0.10克吐温80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100至200nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例6：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.34克Klucel EF，0.16克Pluronic F127，和0.10克Cremphor RH40全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加60毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和200nm之间的结晶透明的纳米分散体。
遵循标准USP2测试针对制剂进行基于20毫克舒马普坦剂量和80毫克舒马普坦剂量的两个溶解测试。预计20毫克剂量的50％在小于10分钟内溶解且80毫克剂量的50％在小于5分钟内溶解。预计20毫克剂量的95％在小于25分钟内溶解且80毫克剂量的95％在小于90分钟内溶解。
实施例7：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.18克Klucel EF，0.16克Pluronic F68，0.16克Pluronic F127，和0.10克司盘80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加10毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例8：(20wt％负载)
0.40克舒马普坦，1.40克Klucel EF，0.10克吐温80，和0.10克司盘80全部分散入100毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例9：(30wt％负载)
0.30克舒马普坦，0.57克Klucel EF，0.05克PEG 6000，0.05克Pluronic F127，和0.03克吐温80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例10：(30wt％负载)
0.30克舒马普坦，0.65克Klucel EF，0.025克吐温80，和0.025克司盘80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在200和400nm之间的半透明的纳米分散体。
实施例11：(20wt％负载)
0.20克舒马普坦，0.40克Klucel EF，0.10克Pluronic F127，0.10克吐温80，和0.20克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在140℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。
遵循标准USP2测试针对从实施例11中获得的制剂进行基于20毫克舒马普坦剂量的溶解测试。预计20毫克剂量的50％在小于5分钟内溶解和95％在小于10分钟内溶解。
实施例12：(20wt％负载)
0.20克舒马普坦，0.50克Klucel EF，0.10克Pluronic F127，和0.20克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在140℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。
遵循标准USP2测试进行基于20毫克舒马普坦剂量的溶解测试。预计20毫克剂量的95％在小于5分钟内溶解。
实施例13(20wt％负载)
0.20克舒马普坦，0.60克Klucel EF，0.05克Pluronic F127，0.05克吐温80，和0.10克甘露醇全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时，随后添加30毫升蒸馏水。获得透明溶液。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥该溶液。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和300nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例14：(20wt％负载)
0.20克舒马普坦，0.60克Klucel EF，0.10克Pluronic F127，0.025克吐温80，和0.025克司盘80全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时且形成透明乙醇溶液。0.05克海藻酸钠溶解入30毫升蒸馏水。乙醇溶液和含水溶液一起混合且获得透明的混合物。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥混合物。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在100和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。
实施例15：(20wt％负载)
0.20克舒马普坦，0.60克Klucel EF，0.15克Pluronic F127全部分散入50毫升无水乙醇。用磁力棒强烈地搅拌乙醇悬浮液约半小时。0.05克海藻酸钠溶解入30毫升蒸馏水。乙醇分散体和含水分散体一起混合且获得透明的混合物。
然后用BUCHI Mini B-290喷雾干燥器在160℃以2.5ml/min的液体进料速率喷雾干燥混合物。获得白色自由流动粉末。
20毫克干燥粉末分散入10毫升蒸馏水，产生粒度在200和400nm之间的结晶透明的纳米分散体。
遵循标准USP2测试针对实施例15中制备的制剂进行基于20毫克舒马普坦剂量的溶解测试。预计20毫克剂量的50％在小于5分钟内溶解和95％在小于90分钟内溶解。
实施例16
本实施例概述用于产生三个连续批料的喷雾干燥的舒马普坦USP制剂(包含40％(w/w)舒马普坦)的实验条件。使用Niro Mobile Minor喷雾干燥批料并且相同的喷雾干燥状况用于各批料。制备舒马普坦制剂的单一溶液并且用于产生批料，喷雾干燥在2天的时期出现。
用于喷雾干燥研究的全部化学品来源于Iota NanoSolutions。这些包括，对于舒马普坦批料SMT/0706003和SMT/0602002：
·吐温80，Croda Iota Batch E0028D供应供应
·甘露醇，Roquette Iota Batch E0010供应
·聚葡糖，Danisco Iota Batch E0025供应
·Lutrol F127，BASF Iota Batch E0014供应
·HPMC，Colorcon Iota Batch E0017供应
·乙醇(无水)，VWR散装供应
制备舒马普坦溶液用于喷雾干燥
第1天：
称出以下量的粉末(至0.01g精度(to within 0.01g))：19.9克舒马普坦批料SMT/0706003(所需量是20g)。舒马普坦被添加到1.0升乙醇且留待在室温在去盖的瓶子中搅拌过夜。
第2天：
进一步的1.5升的乙醇被添加到悬浮液且搅拌1小时以完全地溶解舒马普坦(乙醇的总体积是2.5升)。产生浅黄溶液。
然后添加18克HPMC到乙醇的舒马普坦溶液且快速搅拌1小时以生产均匀的悬浮液。
以下含水溶液的制备分别地通过添加以下溶质至2.5升的去离子水并搅拌1小时：3克甘露醇，3克聚葡糖，3克Lutrol F127，和3克吐温80。然后添加含水溶液到舒马普坦/HPMC悬浮液且搅拌30mins。所得的溶液变得“透明”但随后随着添加了最终量的含水溶液而变得“混浊”。在该阶段的总固体含量是5.0升50％(v/v)乙醇/水溶液中50g固体(即1％(w/v))
为了回到“透明”溶液，决定调节溶质浓度和溶剂浓度使得固含量保留在～1％(w/v)但是乙醇浓度提升到60％(v/v)。
称出以下量的粉末(至0.01g精度(to within 0.01g))：10克舒马普坦批料SMT/0602002。舒马普坦被添加到1.25升乙醇并且留待在室温搅拌2小时。当舒马普坦已经溶解时，添加9g的HPMC且搅拌1小时以产生均匀悬浮体。另外的溶质被添加到现有的5升体积的舒马普坦溶液且该溶液搅拌30mins，即：1.5克甘露醇，1.5克聚葡糖，1.5克Lutrol F127和1.5克吐温80。含水溶液然后添加到1.25升的乙醇的舒马普坦/HPMC悬浮液且搅拌30mins。所得的溶液为透明，浅黄。
最终溶液包含6.25升的60％(v/v)乙醇/水中75克固体即1.2％(w/v)固体。
用于制备舒马普坦喷雾溶液的方法概括在图1所示流程图。
喷雾干燥法
使用备有两个流体喷嘴的Niro Mobile Minor喷雾干燥2升体积的舒马普坦溶液。通过校准的齿轮泵提供液体进料以提供25毫升/分钟的流量。使用以下喷雾干燥条件：
入口温度         100℃
出口温度(开始)   57℃
液体进料速率     25ml/min
雾化压力         0.5巴
在全部溶液已经雾化后，暂停干燥且回收喷雾干燥的粉末(批料号INS089-UT04)。喷雾干燥器然后在进一步使用之前清洁和干燥。
使用备有二流体式喷嘴的Niro Mobile Minor喷雾干燥2升体积的舒马普坦溶液。通过校准的齿轮泵提供液体进料以提供25毫升/分钟的流量。使用以下喷雾干燥状况：
入口温度        100℃
出口温度(开始)  59℃
液体进料速率    25ml/min
雾化压力        0.5巴
在全部溶液已经雾化后，暂停干燥且回收喷雾干燥的粉末(批料号INS089-UT05)。喷雾干燥器然后在进一步使用之前清洁和干燥。
使用备有二流体式喷嘴的Niro Mobile Minor喷雾干燥2升体积的舒马普坦溶液。通过校准的齿轮泵提供液体进料以提供25毫升/分钟的流量。使用以下喷雾干燥状况：
入口温度        100℃
出口温度(开始)  58℃
液体进料速率    25ml/min
雾化压力        0.5巴
在全部溶液已经雾化后，暂停干燥且回收喷雾干燥的粉末(批料号INS089-UT06)。
获得的回收物在表1中表示。各喷雾干燥运行使用2.0L的1.2％(w/v)溶液即24克喷雾干燥物。
表1-喷雾干燥的粉末的回收
  批料号   回收的材料数量(原材料的％)
  INS089-UT04   12.3g(51％)
  INS089-UT05   15.3g(64％)
  INS089-UT06   16.4g(68％)
三个喷雾干燥批料的粒度分析的进行是使用Sympatec Laser Sizer，备有Rodos空气分配器。粉末在5.0巴分散。
图2是显示舒马普坦批料INS089-UT04的粒度分析的曲线图，其中：
x10＝2.81μm x50＝11.67μm   x90＝35.99μm
SMD＝5.79μm                 VMD＝16.98μm
x16＝4.17μm x84＝28.41μm   x99＝96.35μm
SV＝1.04m2/cm3               Sm＝7681.35cm2/g
图3是显示舒马普坦批料INS089-UT05的粒度分析的曲线图，其中：
x10＝2.51μm x50＝9.38μm   x90＝27.39μm
SMD＝5.16μm                VMD＝12.79μm
x16＝3.67μm x84＝21.73μm  x99＝56.73μm
SV＝1.16m2/cm3              Sm＝8619.08cm2/g
图4是显示舒马普坦批料INS089-UT06的粒度分析的曲线图，其中：
x10＝2.42μm x50＝8.90μm     x90＝26.09μm
SMD＝5.01μm                 VMD＝12.29μm
x16＝3.52μm x84＝20.55μm   x99＝57.62μm
SV＝1.20m2/cm3               Sm＝8875.92cm2/g
图5是显示舒马普坦批料INS089-UT04，INS089-UT05和INS089-UT06的粒度分析的曲线图。
实施例17
以下材料如购买那样使用，无需进一步纯化：
·1-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-甲烷磺酰胺(舒马普坦，98％，MW 295.402克/摩尔，PharmaKodex供应)
·羟基丙基甲基纤维素(HPMC，Mw 10,000，Aldrich)
·聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP，Mw 45,000，Aldrich)
·麦芽糖醇(MW 344.32克/摩尔，Fluka)
·聚葡萄糖(Litessse
Figure A20078003389400241
II，Danisco)
·Pluronic F-127(Aldrich)
·吐温80(MW 1309.68g/mol，Aldrich)
舒马普坦和赋形剂溶解入水/乙醇助溶剂且所得溶液然后于BUCHIB-290微型喷雾干燥器上喷雾干燥。
以100℃的入口温度和2.5ml/min的泵速率进行喷雾干燥。各批料的构成如表2所述。
表2
  批料号   舒马普坦(wt％)   HPMC(wt％)   PVP(wt％)   聚葡萄糖(wt％)   麦芽糖醇(wt％)   PluronicF-127(wt％)   吐温80(wt％)   水∶EtOH
  39   20   24   24   8   8   8   8   1∶1.6
  42   40   18   18   6   6   6   6   1∶1.2
  54   40   36   -   6   6   6   6   1∶1
  55   40   -   36   6   6   6   6   1∶1
  58   40   42   -   6   6   -   6   1∶1
  60   40   40   -   6   6   -   8   1∶1
为了测量舒马普坦粒度分布(PSD)，25毫克喷雾干燥的舒马普坦批料样品在搅拌下(涡流)溶解入26毫升蒸馏水，之后使用Malvern Nano-S粒度分级机进行测量。校正分散体的粘度。
为研究溶解特征，50毫克喷雾干燥的批料样品(相当于20毫克舒马普坦)在37℃通过在50rpm搅拌的顶置桨溶解入1000ml的蒸馏水。在5，10，和15分钟取等份试样的各溶液。分散体然后用0.1M HCl溶液稀释用于UV表征。溶解表达为特定的时间间隔后已经溶解的初始舒马普坦浓度的百分数，针对各制剂。
表3
  批料号   溶液中固体百分率   PSD(nm)   H2O中的溶解(5min)   H2O中的溶解(10min)
  39   1.5％   354   89   100
  42   0.9％   306   98   100
  54   0.8％   414   91   101
  55   0.8％   598   99   99
  58   0.8％   1030   76   99
  60   0.8％   492   97   98
通过溶解不同的量的舒马普坦进入0.1M HCl溶液也获得UV校准曲线。
图6和7显示X射线粉末衍射结果。这些表明产生的舒马普坦纳米粒子材料为结晶形式而不是非晶态且据信主要地或完全地与原材料的结晶形式相同。

Claims (21)

1.生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤：
a)提供包含下列的混合物：
i)不溶于水的曲普坦，
ii)可溶于水的载体，和
iii)用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和
b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
2.权利要求1的方法，其包括下列步骤：
a)提供包含下列的乳液：
i)曲普坦在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和
ii)该载体的水溶液，和
b)将该乳液喷雾干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
3.权利要求1的方法，其包括下列步骤：
a)提供包含下列的单相混合物：
i)至少一种非水溶剂，
ii)任选地，水，
iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和
iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的曲普坦，和
b)将该溶液喷雾干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中该喷雾干燥法在120℃或高于120℃的温度进行。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中该载体材料包括聚合物和/或表面活性剂。
6。根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素和羟基丙基-甲基纤维素和藻酸盐中的至少一种。
7.根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括烷氧基化非离子表面活性剂，醚硫酸盐表面活性剂，阳离子表面活性剂或酯表面活性剂中的至少一种。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中该非水溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的至少一种。
9.前述权利要求中的任一项的方法，其中不溶于水的曲普坦是舒马普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦，佐米曲坦，依来曲普坦，夫罗曲普坦或阿莫曲坦。
10.一种用于治疗偏头痛或头痛的药物的制备方法，其包括通过根据权利要求1-9中任一项的方法制备组合物的步骤。
11.组合物，包括不溶于水的曲普坦和水溶性的载体，其包括平均粒度在100和1500nm之间的分散在该载体中的曲普坦粒子。
12.根据权利要求11的组合物，其中该组合物通过权利要求1-9任一项的方法获得或可通过权利要求1-9任一项的方法获得。
13.根据权利要求11或12的组合物，其中曲普坦粒子的平均粒度在200和1000nm之间，400和1000nm之间或500和800nm之间。
14.根据权利要求11-13中任一项的组合物，其中曲普坦粒子基本上为结晶。
15.根据权利要求11-14中任一项的组合物，其中曲普坦粒子保留用于制备该组合物的原始曲普坦材料的结晶度。
16.根据权利要求11-15中任一项的组合物，其中曲普坦粒子基本上没有非结晶材料。
17.根据权利要求11-16中任一项的组合物，进一步包括一种或多种进一步的治疗活性试剂。
18.根据权利要求17的组合物，其中该组合物包括止痛剂，比如NSAID或对乙酰氨基酚。
19.根据权利要求17或18的组合物，其中该组合物包括抗恶心试剂，比如苯海拉明或昂丹司琼。
20.根据权利要求11-19中任一项的组合物，用于治疗偏头痛和/或头痛。
21.治疗偏头痛和/或头痛的方法，包括向患者给药治疗有效量的根据权利要求11-19中任一项的组合物。
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