AT252211B - Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-benzaldehyden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten   4- (4'-Hydroxyphenoxy)-benzaldehyden   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung jodsubstituierter   4- (4'-Hydroxyphenoxy)-   benzaldehyde der allgemeinen Formel 
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 worin Ri und R2 Wasserstoff oder Jod bedeuten, das darauf beruht, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R.   die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base mit jodierenden Mitteln, beispielsweise wässeriger Jod-Jodkalilösung, behandelt und auf die dabei entstandenen jodierten 4'-Formylphenoxyphenolate eine Säure einwirken lässt. 



   Als Ausgangsstoffe für das Herstellungsverfahren dienen   4- (4'-Hydroxyphenoxy)-3-jod-benzaldehyd   und   4- (4'-Hydroxyphenoxy)-3, 5-dijod-benzaldehyd,   die in Anlehnung an die deutsche Patentschrift Nr. 1080536 dargestellt werden. Unter Einhaltung bestimmter Versuchsbedingungen gelingt es, die genannten Aldehyde in die Di-,   Tri-bzw. Tetrajod-4- (4'-hydroxyphenoxy)-benzaldehyde   überzuführen. 



   Zur Herstellung der Verfahrensprodukte werden die genannten Verbindungen zweckmässig mit einer wässerigen Lösung von Jod-Jodkali behandelt, wobei je nach der verwendeten Menge ein oder zwei Jodatome an den bezeichneten Stellen in das Molekül eingeführt werden. Man löst die in Frage kommenden Aldehyde in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methoxybutanol, Äthylenglykolmonoäthyläther oder Dimethylformamid, unter Zusatz von Alkali, vorzugsweise Lithiumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Methylamin, Äthylamin oder Triäthylamin, unter Rühren bei Raumtemperatur auf und lässt anschliessend die berechnete Menge einer wässerigen Lösung von Jod-Jodkali, zweckmässigerweise in geringem Überschuss, zutropfen.

   Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur sowie bei erhöhten Temperaturen (bis etwa   800 C) durchgeführt   werden. Es ist ebenso möglich, die Reaktion unter Aussenkühlung bei tieferen Temperaturen durchzuführen. 



   Nach vollendeter Reaktion wird angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Zur Reinigung des Reaktionsproduktes genügt oft einfaches Umkristallisieren, nötigenfalls wird es über die Bisulfitverbindung weiter gereinigt. An Stelle von Jod-Jodkali können auch andere Verbindungen, welche in wässeriger Lösung jodierend wirken, verwendet werden. 



   Beispielsweise seien   genannt : p- Toluolsulfonyljodkalium,   Pyridinjodchlorid, Natriumjoddichlorid, Jodacetamid oder Jodsuccinimid,   Jodphthalimid.   



   Diese Jodierungsmittel sind gut dosierbar. Die Arbeitsweise mit diesen Jodierungsmitteln entspricht der für die Verwendung von Jod-Jodkali beschriebenen. 

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   Es empfiehlt sich, bei der Umsetzung das Reaktionsgemisch durch Schütteln in Bewegung zu halten
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben hervorragende coronardilatorische Wirkung die vor allem schon bei minimalen Dosierungen eintritt. So genügt bereits eine Dosis von 4 y des 4- (4'   Hydroxy-3', 5'-dijodphenoxy)-3, 5-dijodbenzaldehyds (I)   gemäss Beispiel 4, um beim isolierten Meer schweinchenherzen nach der Methode von Langendorff nach 15 sec die Durchflussmenge um   25%   zu er 
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 Verbindungen wurden so durchgeführt, dass die Natriumsalze der entsprechenden Verbindungen 2-3 cn vor dem Herzen zur Durchströmungsflüssigkeit gegeben wurde. Gemessen wurde der Durchfluss durcl die Coronargefässe und die Herzaktion.

   Die beobachtete Erweiterung der Coronarien beruht nicht au einer passiven Erschlaffung der Gefässe, bedingt durch einen Tonusverlust, sondern auf einer   aktive !   Steigerung der Herzarbeit, hervorgerufen durch die positive inotrope und tonotrope Wirkung der er findungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf den Herzmuskel. Die Produkte haben daher einen   günstige !   Effekt bei Coronarverengung und Spasmen bzw. bei Angina Pectoris. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bekannten coronarerweiternden Mitteln   wi,   z. B. dem bekannten 2,6-Bis-(diäthylamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin (II) überlegen Diese Überlegenheit bezieht sich insbesondere auf die Dauer der coronarerweiternden Wirkung. Wi, aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, weist das bekannte coronarerweiternde Mittel zwar anfangs d. h. in den ersten Sekunden, eine etwas höhere Wirkung auf. Nach 1 min ist die coronarerweiternd Wirkung der bekannten Verbindung jedoch bereits stark abgefallen und nach 5 min ist diese Verbindung unwirksam. Dagegen bewirkt die Verbindung (I) noch nach 73 min eine Zunahme der Durchflussmeng um   45%.   



   Tabelle : 
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<tb> 
<tb> Zunahme <SEP> der
<tb> Zeit <SEP> Durchflussmenge <SEP> in <SEP> %
<tb> Verbindg. <SEP> I <SEP> Verbindg. <SEP> II
<tb> (loir) <SEP> I <SEP> (10,) <SEP> 
<tb> 15 <SEP> sec <SEP> 60 <SEP> 67
<tb> 1 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> 22
<tb> 5min <SEP> 60 <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> 0
<tb> 20 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> 0
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> 0
<tb> 45 <SEP> min <SEP> 48 <SEP> 0
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 48 <SEP> 0
<tb> 73 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> 0
<tb> 
 
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 3 h 330 ml 0, 4 n wässerige Jod-Jodkalilösung zutropfen. Nach längerem Stehen wird mit   konzentriert !   Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Verdampfen des Lösungsmitte wird der Rückstand in wenig Methanol gelöst und mit gesättigter Natriumbisulfitlösung geschüttelt. I bildet sich rasch die Bisulfitverbindung.

   Sie wird abgesaugt, zweimal aus Methanol umkristallisiert un mit 2 n-Salzsäure zerlegt. Man erhält 10 g 4-(4'-Hydroxy-3'-jodphenoxy)-3-jodbenzaldehyd vom Fp 142   (
Beispiel2 :4-(4'-Hydroxy-3',5'-dijodphenoxy)-3-jodbenzaldehyd:
Unter Rühren trägt man   10,     2g 4- (4'-Hydroxyphenoxy)-3-jodbenzaldehyd   in eine Lösung von 5 Lithiumhydroxyd in 300 ml wässerigem Methanol ein. Bei Raumtemperatur lässt man innerhalb   3     300ml 0, 4n-wässerige Jod-Jodkalilösung   zutropfen. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter   Salzsäu]   scheidet sich der Aldehyd kristallin ab. Es wird abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert. Man erhä   10,   3 g 4-(4'-Hydroxy-3',5'-dijodphenoxy)-3-jodbenzaldehyd vom Fp   1630 C.   



   Beispiel 3 : 4-(4'-Hydroxy-3'-jodphenoxy)-3,5-dijodbenzaldehyd;
In einer Mischung von 60 ml Methanol und 9 ml Triäthylamin löst man unter Rühren 4, 5 g 4- (4   Hydroxyphenoxy)-3, 5-dijodbenzaldehyd.   Dann lässt man innerhalb einer halben Stunde   48,     mol 0,4   wässerige Jod-Jodkalilösung zutropfen. Mit Eisessig stellt man nun auf   pli =   6. Es scheidet sich ei syrupöse Masse aus, die von der wässerigen Phase abgetrennt wird. Nach Verreiben mit wenig Eisess wird die Masse kristallin. Es wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute   : 4, 6 g 4- (4   
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 tragen. Zu der klaren Lösung lässt man innerhalb 3 h 600 ml n-wässerige Jod-Jodkalilösung zutropfen. 



  Es scheidet sich bald das Natriumsalz der Tetrajodverbindung aus, das nach Beendigung der Reaktion abgesaugt und mit 2 n-Salzsäure verrührt wird. Die ausgeschiedencn Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformamid und Eisessig im Verhältnis 1 : 1 umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 50 g 4- (4'-   Hydroxy-3', 5'-dijodphenoxy)-3, 5-dijodbenzaldehyd   vom Fp 234  C. 



   Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn an Stelle von 600 ml einer n-wässerigen Jod-Jodkalilösung 600 ml einer n-wässerigen   Pyridin-jodchloridlösung   oder 600 ml einer molaren wässerigen Lösung von Jodsuccinimid oder 600 ml einer molaren wässerigen Lösung von   p- Toluolsulfonyl-jodkalium   verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten 4- (4'-Hydroxyphenoxy)-benzaldehyden der allgemeinen Formel EMI3.1 in der Ri und R2 Wasserstoff oder Jod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Rl die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base mit jodierenden Mitteln, beispielsweise wässeriger Jod-Jodkalilösung, behandelt und auf die dabei entstandenen jodierten 4'-Formylphenoxyphenolate eine Säure einwirken lässt.