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Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen aus Sulfonamiden und Azoverbindungen
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine neben ausgezeichneten antibakieriellen Eigenschaften auch eine gute Depotwirksamkeit besitzen. Unter diesen ist vor allem das 2-Sulfanilamido- - 5-methoxypyrimidin als lang wirksames Sulfonamid gut eingeführt. Ein Nachteil dieses Sulfonamids ist in seinem unangenehmen Geschmack zu erblicken.
Es ist ferner schon seit längerer Zeit üblich, bakterielle Infektionen und Entzündungen der abführenden Harnwege mit Azoverbindungen der allgemeinen Formel I :
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Azogruppe durch eine Alkoxygruppe substituiert sein können und B einen durch zwei Aminogruppen substituierten 3-Pyridylrest oder einen durch zwei Aminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet, zu be- handeln ; auch die inzwischen für den gleichen Zweck in die Therapie eingeführten Sulfonamide haben die Verwendung dieser Verbindungen nicht ausschalten können. Auch bei diesen Verbindungen macht sich ein schlechter Geschmack störend bemerkbar.
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass die neuen Salze der Azoverbindungen der Formel I mit den Sulfonamiden der allgemeinen Formel n :
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worin R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, eine, nicht nur gegenüber den rasch aus dem Körper ausgeschiedenen Azoverbindungen der Formel I, sondern auch gegenüber den an sich lang wirksamenSulfonamiden derFormel II, erheblich gesteigerte Depotwirksamkeit besitzen, die es ermöglicht, noch längere Zeit einen wirksamen Blutspiegel zu erzielen, als es bisher bei Sulfonamiden zu erreichen war.
Die neuen Salze zeichnen sich ferner durch eine gesteigerte Staphylokokkenwirksamkeit aus und zeigen in vitro antibakterielle Hemmwerte, die die des 2-Sulfanilamidopyrimidins in manchen Fällen sogar übertreffen. Schliesslich bedeutet es auch einen Fortschritt, dass die neuen Salze geschmackfrei sind.
Die neuen Salze der Azoverbindungen der rormel I mit Sulfonamiden der Formel n zeigen auch im Gegensatz zu den bekannten Sulfonamiden einen langsameren Anstieg der Blutspiegelwerte. Aus diesem Grunde sind sie besonders auch zur Kombination mit sehr rasch und intensiv, jedoch nur kurz wirksamen Sulfonamiden, wie beispielsweise dem 2-Sulfanilamidopyrimidin, geeignet. Bei solchen Kombinationen findet man dann eine hohe Sofortwirkung mit einer sehr lange anhaltenden Dauerwirkung gepaart, was eine besonders wirkungsvolle Bekämpfung von Infektionen ermöglicht. Auch Kombinationen der neuen Salze mit 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin und dessen N4-Aminoacetylderivat bringen Vorteile mit sich, da dadurch eine Erweiterung des antibakteriellen Wirkungsspektrums erzielt wird.
Die Herstellung der neuen Salze von Azoverbindungen der Formel I mit Sulfonamiden der Formel Il gelingt auf an sich übliche Weise durch Umsetzung der freien Verbindungen oder der Salze der Verbin-
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Formel n um, so ist bevorzugt Wasser als Lösungsmittel zu empfehlen. Das Salz des Sulfonamids oder der Azoverbindung muss dabei nicht als solches vorliegen, es kann auch in situ aus dem Sulfonamid und der
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Dimethylsulfoxyd usw., vorzuziehen. Die Salze der Sulfonamide kristallisieren bei verweindung von Wasser direkt aus derReaktionslösung aus. Sind sie im verwendeten Lösungsmittel löslich, so können sie unschwer durch Zusatz von Wasser gefällt werden.
Bei der Umsetzung äquimolarer Mengen erhält man Salze aus 1 Mol Sulfonamid und 1 Mol Azoverbindung ; setzt man 2 Mol Sulfonamid mit 1 Mol Azoverbindung um, so bildet sich ein echtes Salz aus 2 Molen Sulfonamid mit 1 Mol Azoverbindung.
Es ist bereitsfrüher schon vorgeschlagen worden, Salze vonSulfonamidenmit 2, 6-Diamino-2-phenylazopyridin herzustellen und zur Behandlung von Infektionen einzusetzen. So wurde in dem 2,6-Diamino- - 3-phenylazopyridinsalz des 2-Sulfanilamido-5-methyl-1, 3,4-thiadiazol ein wirksames Mittel zur Behandlung von Infektionen der abführendenHarnwege erkanntundfandmanin dem 2, 6-Diamino-3-phenyl- azopyridinsalz des 2-Sulfanilamido-4,6-dimethoxytriazins eine Substanz, die auch gegen antibiotikaresistente Bakterienstämme gut wirksam war. Bei keinem dieser Salze trat aber eine Verlängerung der Depotwirksamkeit auf, wie sie bei den neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Salzen zu verzeichnen ist.
Eine solche Verlängerung war auch gar nicht zu erwarten, da das 2, 6-Diamino-3-phenylazo-pyridin vom Körper rasch ausgeschieden wird.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel l : 4,2 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyridmidin werden in 15 Vol. -Teilen 1 n-Na- tronlaugeund 50 Vol.-Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von 3, 8 Tei-
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Temperatur 600C nicht übersteigen. Das 2, 6-Diamino-3-phenylazopyridinsalz des Sulfonamids fällt aus, es wird isoliert und getrocknet. Man erhält 45 Teile, das entspricht einer Ausbeute von 91, 8% der Theorie.
Beispiel 3: 28 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden in 300 Vol.-Teilen 1 n-Natronlauge gelöst und in die heisse Lösung von 64 Teilen 2, 6-Diamino-3-phenylazopyridin in 300 Vol. Teilen 1 n-Salzsäure getropft, wobei die Temperatur 500C nicht überschreiten soll. Das 2, 6-Diamino- - 3-phenylazopyridinsalz fällt aus, wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 140 Teile, das entspricht einer Ausbeute von 94, 3% der Theorie.
Beispiel 4 : 28 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden in 200 Vol.-Teilen Aceton und 50 Vol.-Teilen Wasser heiss gelöst und mit einer Lösung von 25 Teilen 2, 6-Diamino-3-phenylazopy- ridin in 150 Vol.-Teilen Aceton vereinigt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend in 2500 Vol.-Tei- len Wasser von einer Temperatur von 50C gegossen, wobei das 2, 6-Diamino-3-phenylazopyridinsalz des Sulfonamids auskristallisiert, das isoliert und getrocknet wird. Man erhält 50 Teile, das entspricht einer Ausbeute von 91% der Theorie.
Beispiel 5 : 14, 3 Teile 2-Butyloxy-2',6'-diamino-3,3'-azopyridin werden in 10 Vol.-Teilen
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tronlauge und 50 Vol. -Teilen Wasser gelöst und mit einer heissen Lösung von 6 Teilen 2, 4-Diamino- - 4'-äthoxy-azobenzol in 750 Teilen Wasser vereinigt. Das anfangs ölig ausfallende 2, 4-Diamino- - 4'-äthoxy-azobenzolsalz des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins kristallisiert bald ; es wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 6 Teile, d. s. 5rP/o der Theorie. Schmelzpunkt 120 - 1600C (Zersetzung).
Beispiel 7 : 5, 6 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden gemeinsam mit 2,2 Teilen
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2,6-Diamino-3-phenylazopyridin in 15 Vol. -Teilen warmem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird dann in 200 Teile Wasser gegossen, wobei eine gelb gefärbte, feste Substanz ausfällt, die abgesaugt und getrocknet wird. M & n erhält so 7,7 Teile Bis-2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidin-2, 6-diamino-3-phe- nylazopyridinsalz vom Schmelzpunkt 195-1960C. Die Ausbeute beträgt 98, eo der Theorie.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen aus Sulfonamiden und Azoverbindungen, dadurch gekennzeichet,dass1MoleinerAzoverbindungderallgemeinenFromelI : B. N = N. A, (I) in der A für einen 3-Pyridyl-oder einen Phenylrest steht, wobei die genannten Reste in p-Stellung zur Azogruppe durch eine Alkoxygruppe substituiert sein können und B einen durch zwei Aminogruppen substituierten S-Pyridylrest oder einen durch zwei Aminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit 1 oder 2 Mol eines Sulfonamids der allgemeinen Formel 11 :
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worin R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, oder mit einem Salz eines derartigen Sulfonamids in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt werden.