WO2020111238A1 - ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法 - Google Patents

ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法 Download PDF

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志央 小宮
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Definitions

  • the present invention relates to a method for deprotecting a peptide compound or an amide compound, a method for removing resin from a resin in a solid phase reaction, and a method for producing a peptide compound.
  • Peptides are molecules in which a large number of amino acids are linked, and in addition to research on peptide synthesis produced by living organisms, research on peptides having a desired function by artificially designing the structure of peptides has been actively carried out (non-patent literature). Reference 1).
  • an active ester obtained by activating the carboxyl group of a C-terminal unprotected amino acid having a protecting group at the N-terminal with a condensing agent or the like is applied to (ii) the N-terminal unprotected peptide.
  • a resin for solid phase synthesis such as CTC resin, Wang resin, SASRIN resin or the like containing a chlorotrityl group or a benzyl group is used for amino acid or its derivative (protected amino acid), or peptide or its derivative. It is carried out by a coupling reaction in which the amino group of the amino acid or peptide carrying the C-terminus is the nucleophilic point and the carbonyl group of the peptide or amino acid with the protected N-terminus is the electrophilic point.
  • the liquid phase method it is carried out by a coupling reaction in which the carbonyl group of an amino acid or peptide whose N-terminal is protected is the electrophilic point and the amino group of the amino acid or peptide is the nucleophilic point.
  • a coupling reaction in which the carbonyl group of an amino acid or peptide whose N-terminal is protected is the electrophilic point and the amino group of the amino acid or peptide is the nucleophilic point.
  • the side chain of the amino acid or peptide undergoes undesired conversion of the functional group due to these coupling reactions, it is necessary to introduce a protecting group into these side chains.
  • the protecting group protecting the C-terminal of the amino acid or peptide, the protecting group protecting the N-terminal of the amino acid or peptide, and the protecting group protecting the side chain of the amino acid or peptide include a Boc group, a t-Bu group, or a trityl group.
  • a protecting group that is removable under acidic conditions such as is widely used.
  • a resin for solid phase synthesis such as CTC resin, Wang resin, SASRIN resin that can be removed under acidic conditions is widely used. (Non-patent document 4).
  • the protecting group that is deprotected under acidic conditions includes a 3,5-dimethoxyphenylisopropoxycarbonyl (Ddz) group, a benzyloxycarbonyl (Cbz) group, a benzyl (Bn) group, or a cyclohexyl (cHx) group. And the like (Non-Patent Documents 4 and 5). Under the reaction conditions of these deprotection reactions or deresin reactions, side reactions such as cleavage of the amide bond of the peptide and unintended functional group conversion of the amino acid side chain may occur, and peptides with unintended sequences may May be a byproduct. Therefore, it is required that the target peptide can be obtained without causing the main chain damage reaction exemplified by the amide bond cleavage reaction and the main chain transfer reaction of the peptide.
  • Ddz 3,5-dimethoxyphenylisopropoxycarbonyl
  • Cbz benzyloxycarbony
  • Non-patent Documents 2, 3, 4 The protecting groups that can be removed under the acidic conditions described above are often removed by treatment with hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, or TFA (Non-patent Documents 2, 3, 4). Further, TFA is usually used for the resin removal reaction in solid phase synthesis (Non-Patent Document 6). However, it is described that the amide bond may be cleaved even under the acidic condition of TFA, which is a mild acid among these (Non-Patent Document 7).
  • Non-Patent Document 8 Patent Document 1
  • a method of removing a protective group of a protected amino acid by using TFE having weaker acidity has been reported (Non-patent document 5, Patent document 1). Since the reaction conversion rate is low in these documents, it is necessary to carry out the reaction under more severe reaction conditions such as addition of an acid in order to advance the reaction or increase of the reaction temperature. However, when a reaction condition in which an acid is added or a reaction temperature is increased is applied to the peptide, there is concern that the main chain of the peptide may be damaged.
  • Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl was reacted with hydrogen chloride in TFE to attempt de-Boc reaction, but the main chain was confirmed to be cut before the termination of de-Boc reaction. Was done.
  • Non-Patent Document 9 there is a report that amide bond cleavage can be suppressed by carrying out the reaction under low temperature conditions and stopping the reaction before side reactions occur.
  • this method requires strict control of the reaction time, and it is easily estimated that the control becomes difficult in mass production in which it is difficult to stop the reaction in a short time.
  • Non-Patent Document 10 As a deprotection method under acidic conditions, a cation scavenger is added in order to prevent side reactions of a coexisting t-Bu cation with a side chain during deprotection of a Boc group or a t-Bu group. It has been attempted (Non-Patent Document 10).
  • Non-Patent Document 7 In this case, in order to capture the t-Bu cation derived from the t-Bu group, a method of adding a sulfur-containing additive such as dimethyl sulfide or thioanisole and performing deprotection under acidic conditions has been attempted. At that time, it has been reported that a side reaction in which the amide bond is cleaved occurs, resulting in a decrease in yield and purity (Non-Patent Document 7).
  • a sulfur-containing additive such as dimethyl sulfide or thioanisole
  • Non-Patent Document 12 a method of reacting thioanisole and TfOH in a TFA solution or thioanisole and trimethylsilyl bromide or trimethylsilyl triflate in a TFA solution has been reported (Non-Patent Document 12).
  • Non-patent Document 11 it has been reported that the peptide chain cleavage increased even when water was used as a cation trap.
  • TFA:iPr 3 SiH triisopropylsilane
  • iPr 3 SiH triisopropylsilane
  • the intramolecular hydrogen bonding mode and stable peptide alignment can be determined. Affect the seat. Then, depending on these changes in conformation, the basicity of carbonyl oxygen may be increased, and it may be susceptible to protonation (Non-patent Documents 18 and 19). In some cases, it is known that oxazolone is formed to damage the amide bond (Non-Patent Document 17).
  • Non-Patent Documents 11, 17, 20 a peptide containing an N-Me amino acid in which the nitrogen atom of an amino acid is methylated may undergo cleavage of an amide bond under acidic conditions.
  • Non-Patent Documents 11, 17, 20 a peptide having a N-Me amino acid at the C-terminus
  • a peptide in which the amide bond between the first residue and the second residue of the peptide is cleaved by subjecting it to TFA acidic conditions, and the C-terminal residue is deleted It is known that by-product may occur (Non-Patent Document 21). That is, it is known that the amide bond containing the N-Me group of the N-Me amino acid is easily cleaved.
  • Non- Patent Document 11 it is known that peptides having a sequence of two or more residues of N-Me amino acids are often unstable to acid, and amide bond cleavage occurs during the deresin reaction in solid phase synthesis. That is, it is known that the amide bond containing the N-Me group of the N-Me amino acid and/or the amide bond containing the carbonyl group of the N-Me amino acid is easily cleaved.
  • Non-patent Documents 22 and 23 peptides containing Asp and Gln are acid-labile depending on the sequence.
  • an Asp-containing peptide sequence is treated with an acid such as hydrogen fluoride or methanesulfonic acid, nucleophilic attack of the nitrogen atom of the main chain amide with respect to the side chain carbonyl group will progress, and aspartimide (Aspartimide) will form as a by-product.
  • an acid such as hydrogen fluoride or methanesulfonic acid
  • Non-patent Documents 25 and 26 when a peptide derivative containing Asp-Pro in the sequence is subjected to acidic conditions such as trifluoroacetic acid, hydrofluoric acid, formic acid, and acetic acid, the Asp side chain reacts with the nitrogen atom of Pro as in the above-mentioned side reaction. It is also known that the amide bond is cleaved (Non-patent Documents 25 and 26).
  • the aspartic acid side should be prevented so that the nucleophilic attack of the nitrogen atom of the main chain amide does not proceed under the desired deprotection conditions of the protecting group.
  • a carboxyl group-protecting group of a chain with a cyclohexyl group there is known an example of protecting a carboxyl group-protecting group of a chain with a cyclohexyl group, and it has been reported that aspartimide formation is significantly suppressed as compared with the case where a benzyl protecting group is used as a side chain protecting group (non- Patent document 27).
  • subsequent removal of the cyclohexyl group requires highly corrosive and highly acidic conditions such as hydrofluoric acid, and it is easily assumed that neither the reaction nor post-treatment is simple.
  • Non-patent Document 28 Also known is a method of treating with 1M trimethylsilyl bromide/TFA in the presence of thioanisole (Non-patent Document 28).
  • this condition is problematic in that it requires the use of a solvent amount of TFA and, as described above, uses thioanisole, which is not suitable for mass production.
  • the use of trimethylsilyl triflate instead of trimethylsilyl bromide significantly increased the by-product aspartimide, suggesting that trimethylsilyl bromide is superior to trimethylsilyl bromide.
  • a method is known in which the peptide de-Boc reaction and the ester de-t-Bu reaction are performed in the presence of a tertiary amine and in the presence of trimethylsilyl triflate or TBDMSOTf.
  • TMSOTf/2 trimethylsilyl triflate
  • de-N-Boc conversion is performed in the presence of other functional groups to selectively deprotect Boc.
  • Non-Patent Documents 20, 22, 37 when a peptide containing an unnatural amino acid represented by N-Me amino acid is treated by a conventional method to perform a resin removal reaction or a deprotection reaction, the main chain cleavage or Despite the fact that the transition (backbone damage) progresses and that large amounts of reagents are required, these solutions are not known (Non-Patent Documents 20, 22, 37). ..
  • the present inventors have used a TFA that is commonly used in a deprotection step for removing a protecting group of an amino acid or a peptide that is commonly used in conventional peptide synthesis, or a resin removal step for cleaving a peptide from a resin in a solid-phase reaction.
  • a TFA that is commonly used in a deprotection step for removing a protecting group of an amino acid or a peptide that is commonly used in conventional peptide synthesis
  • a resin removal step for cleaving a peptide from a resin in a solid-phase reaction.
  • the amide bond of the portion containing the amino acid or the amide bond of the portion containing aspartic acid of the peptide compound containing the amino acid in which the nitrogen atom is N-substituted is not acidic under acidic conditions.
  • the backbone is a bond that is susceptible to damage.
  • the present inventor has also found more amino acid sequences that cause backbone damage under conventional acidic conditions.
  • the present invention is a method of suppressing a side reaction such as cleavage or transfer of an amide bond contained in a peptide compound to remove a protecting group that can be removed under acidic conditions, and a method of removing a resin in a solid phase reaction. It is an object of the present invention to provide a method for obtaining a deprotected and/or deresinated peptide compound by a simple operation in high yield and high purity.
  • the present inventors suppress a side reaction such as cleavage or transfer of an amide bond in a peptide compound containing an amino acid that is mainly N-substituted (eg, N-alkylated), and thus can be removed under acidic conditions.
  • Energetic research was conducted on the reaction of removing groups or the resin removal reaction in solid-phase reaction.
  • a close examination of the method of acting a silyl compound in the presence of an electrophilic species-capturing agent revealed that a peptide compound having an acid-labile amide bond was treated with a silyl compound or an acid in combination with an electrophilic-species capturing agent.
  • Ketenealkoxyhemiaminal (formula 4), enol ether (formula 4), enol ester (formula 4), imine (formula 5), amine (formula 6), diamine (formula 7), dialkylcarbodiimide (formula 8), It has been found that compounds exemplified by urea (formula 9), urethane (formula 10) and the like can be used in combination as an electrophilic species scavenger. By using the present invention, the target peptide compound can be obtained more efficiently and in a higher yield and a higher purity than conventional methods without causing amide bond cleavage.
  • a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue and a silylating agent are brought into contact with each other in a solvent to form a protecting group that can be deprotected by the silylating agent.
  • a method for producing a peptide compound in which the protecting group is deprotected comprising the step of deprotecting from the compound,
  • the silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting peptide compound comprises at least one deprotectable protecting group, and The method wherein the starting peptide compound comprises at least one N-substituted amino acid residue.
  • a resin for solid phase synthesis which is deresinable by a silylating agent by contacting a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue with a silylating agent in a solvent.
  • the starting peptide compound has the following general formula (I): [In the formula, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R Four Or R Two And R 4' Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, hydroxy or C 1 -C Four Form a 3 to 7 membered heterocycle optionally substituted by alkoxy, wherein R Two And R Four R together when forming a heterocycle, R 4' Is hydrogen and R Two And R 4' R together when forming a heterocycle, R Four Is hydrogen, R Four And R 4' Is R Two And R Four Or R Two And R 4' Except when forms a heterocycle together (A) R 4' Is hydrogen and R Four Is hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 Alkyl, C Three -C 6 Cycloalkyl, C Three -C 6 Cycloalkyl,
  • the starting peptide compound has the following general formula (II) at its C-terminal: [In the formula, R 1' Is a group represented by the formula (III), * Means connecting point, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R 10 Or R Two And R 10' Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, hydroxy or C 1 -C Four Form a 3 to 7 membered heterocycle optionally substituted by alkoxy, wherein R Two And R 10 R together when forming a heterocycle, R 10' Is hydrogen and R Two And R 10' R together when forming a heterocycle, R 10 Is hydrogen, R 10 And R 10' Is R Two And R 10 Or R Two And R 10' Except
  • a method for producing a protected amide compound comprising: The silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting amide compound has the following general formula (II): [In the formula, R 1' Is a hydrogen atom or PG 7 And R 12 And R 12' Independently, hydrogen, PG 10 -O-methyl, -(CH Two ) n COO-PG 10 ,-(CH Two ) n COO-RES, and -(CH Two ) n Selected from the group consisting of CONH-RES, RES is a resin for solid phase synthesis, n is 0, 1, or 2, R 6 Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, R Thirteen Is C 1 -C Four Alkyl, or
  • the resin for solid phase synthesis is deresined, including the step of deresinating the starting amide compound from the resin for solid phase synthesis by contacting the starting amide compound with a silylating agent in a solvent.
  • a method for producing an amide compound comprising: The silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting amide compound has the following general formula (II): [In the formula, R 1' Is a hydrogen atom or PG 7 And R 12 And R 12' Independently, hydrogen, PG 10 -O-methyl, -(CH Two ) n COO-PG 10 ,-(CH Two ) n COO-RES, and -(CH Two ) n Selected from the group consisting of CONH-RES, RES is a resin for solid phase synthesis, where R 12 And R 12' At least one of -(CH Two ) n COO-RES, or -(CH Two )
  • the protecting group capable of being deprotected is t-Bu, triphenylmethyl, 2-(trimethylsilyl)-ethyl, Boc, Teoc, Cbz, methoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl, methoxytrityl, and cumyl.
  • the silyl compound is represented by the following formula 1: [In the formula, R AX , R AY , And R AZ Independently, C 1 -C Four Alkyl or phenyl, X is —OTf, —OClO Three , Cl, Br, and I]
  • the silyl compound is TMSOTf, TESOTf, TBSOTf, TIPSOTf, TBDPSOTf, TTMSOTf, TMSCl, TMSBr, TMSOClO.
  • the electrophilic species scavenger has the following formulas (2) to (10): [In Formula 2, R B Is a substituted silyl group, and R C Is a substituted silyl group, or R B And R C Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring, R D Is C optionally substituted with one or more fluorine atoms 1 -C Four Alkyl or optionally substituted methylene, wherein R is D Where is an optionally substituted methylene, Formula 2 is dimerized into the following formula: To form a compound represented by In formula 3, R G Is one or more C 1 -C Four A silyl group substituted with alkyl, R H Is hydrogen or C 1 -C Four Alkyl, R I Is hydrogen, or C optionally substituted with one or more fluorine atoms 1 -C Four Alkyl, In formula 4, (A-1) R J Is a substituted silyl group, R K Is C
  • the electrophilic species scavenger is N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, N-methyl-N-trimethylsilylacetamide, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoro Acetamide, dimethylketenemethyltrimethylsilyl acetal, isopropenyloxytrimethylsilane, 2,2,4,4-tetramethylpentanone imine, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (HMDS), N-
  • the method according to [11] which is selected from the group consisting of trimethylsilylmorpholine, N-trimethylsilyldiethylamine, and N-tert-butyltrimethylsilylamine.
  • the method according to any one of The electrophilic species scavenger is N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, N-methyl-N-trimethylsilylacetamide, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide, dimethyl Selected from the group consisting of ketene methyltrimethylsilyl acetal, and isopropenyloxytrimethylsilane,
  • the silyl compounds are TMSOTf, TESOTf, TBSOTf, TIPSOTf, TBDPSOTf, TTMSOTf, TMSCl, TMSBr, and TMSOClO.
  • HX Three Selected from the group consisting of The acid is HX (in the formula, X is —OTf, —OClO) Three , Cl, Br, and I)).
  • X is —OTf, —OClO
  • the starting peptide compound contains 1 to 30 amino acid residues and is linear or cyclic.
  • the resin for solid phase synthesis is a CTC resin, a Wang resin, or a SASRIN resin.
  • R 1' Is selected from the group consisting of hydrogen, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl
  • R 17A And R 17B Are both methyl or R 17A And R 17B Together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidine or morpholine
  • R 18 Is hydrogen or PG 10 And here PG 10 Is t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl, ethyl, allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl C 1 -C Four Alkyl, optionally substituted heteroaryl C 1 -C Four Selected from the group consisting of alkyl, and 2-(trimethylsilyl)ethyl.
  • a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue is brought into contact with a silylating agent in a solvent to form a protecting group that can be deprotected by the silylating agent.
  • a method for producing a peptide compound in which the protecting group is deprotected comprising the step of deprotecting from the compound,
  • the silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting peptide compound has the following general formula (I): [In the formula, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R Four Or R Two And R 4' Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, hydroxy or C 1 -C Four Forming a 3- to 7-membered heterocycle optionally substituted by alkoxy
  • the starting peptide compound optionally comprises additional natural amino acid residues and/or amino acid analog residues, and The method wherein the starting peptide compound comprises at least one deprotectable protecting group.
  • De-resinating the starting peptide compound from the resin for solid phase synthesis by contacting a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or amino acid analog residue with a silylating agent in a solvent A method for producing a peptide compound in which the resin for solid phase synthesis is deresined, comprising: The silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting peptide compound has the following general formula (I): [In the formula, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R Four Or R
  • the starting peptide compound optionally comprises additional natural amino acid residues and/or amino acid analog residues, and The method wherein the starting peptide compound comprises at least one amino acid residue bound to a resin for solid phase synthesis.
  • a protecting group which can be deprotected by a silylating agent by bringing the starting peptide compound or starting amide compound containing a natural amino acid residue and/or amino acid analog residue into contact with the silylating agent in a solvent. Deprotecting the starting peptide compound or starting amide compound from the starting peptide compound or amide compound, wherein the protecting group is deprotected.
  • the silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting peptide compound or starting amide compound has the following general formula (II) at the C-terminal of the starting peptide compound or starting amide compound: [In the formula, R 1' Is a hydrogen atom, PG 7 Or a group represented by the formula (III): * Means connecting point, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R 10 Or R Two And R 10' Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, hydroxy or C 1 -C Four Forming a 3- to 7-membered heterocycle optionally substituted by alkoxy, R 10 And R 10' Is R Two Unless it forms a heterocycle with (A) R 10' Is hydrogen and R 10 Is hydrogen or optionally substitute
  • a starting peptide compound or a starting amide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue is brought into contact with a silylating agent in a solvent to solidify the starting peptide compound or the starting amide compound.
  • the silylating agent is produced by mixing a silyl compound or acid with an electrophilic species scavenger,
  • the starting peptide compound or starting amide compound has the following general formula (II) at the C-terminal of the starting peptide compound or starting amide compound: [In the formula, R 1' Is a hydrogen atom, PG 7 Or a group represented by the formula (III): * Means connecting point, R 1 Is hydrogen, PG 1 , A natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, R Two Is hydrogen, and C 1 -C 6 Selected from the group consisting of alkyl, or R Two And R 10 Or R Two And R 10' Together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, hydroxy or C 1 -C Four Forming a 3- to 7-membered hetero
  • a deprotecting agent for use in deprotecting a protecting group which comprises a silyl compound or an acid, and an electrophilic species scavenger.
  • a resin-removing agent for use in cleaving a peptide compound from a resin in a solid-phase reaction which comprises a silyl compound or an acid and an electrophilic species scavenger.
  • 2,6-lutidine has a high boiling point (144° C.) and is difficult to be distilled off. Further, since 2,6-lutidine is a basic compound, it can be removed with an acid, but when the target compound is a peptide compound, since the product is a compound having a basic amino group, The method of removing excess 2,6-lutidine under acidic conditions is inefficient.
  • the condensing agent reacts with the remaining 2,6-lutidine.
  • the presence of a base during the condensation reaction leaves the problem that the condensation reaction cannot be performed under desired conditions.
  • treatment with water after the reaction hydrolyzes the silylamines and converts them into highly water-soluble compounds that can be easily removed. By doing so, the reagent derived from the silylamines can be easily removed, and it does not affect the peptide extension in the next step, so that it is superior to the case where the conventional 2,6-lutidine is used.
  • imidate (formula 2), amide (formula 3), ketene acetal (formula 4), ketene alkoxy hemiaminal (formula 4), enol ether (formula 4), enol ester (formula 4), imine (formula 5).
  • electrophilic species scavengers exemplified by, for example, amine (formula 6), diamine (formula 7), dialkylcarbodiimide (formula 8), urea (formula 9), and urethane (formula 10).
  • the amines as the electrophilic species scavenger are characterized in that a secondary amine can be used instead of the well-known tertiary amine, and deprotection can be performed by suppressing damage to the amide bond. it can.
  • de-N-Boc of a peptide compound can be performed while suppressing damage to the main chain of the peptide compound.
  • the present invention relates to det-Bulation of t-Bu ester, C-terminal and side chain t-Bu ester of a peptide compound, debenzylation of benzyl ester, and detritylation of trityl ester to the backbone of a peptide compound. Can be performed while suppressing the damage.
  • the resinification reaction of the peptide compound from the resin bound to the C-terminal or the side chain of the main chain of the peptide compound can be performed while suppressing damage to the main chain of the peptide compound.
  • T3P propylphosphonic anhydride
  • TBDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl t-Bu: tert-butyl
  • TEA triethylamine
  • Teoc 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
  • TES triethylsilyl
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TFE 2,2,2-trifluoroethanol
  • TfOH trifluoromethanesulfonic acid
  • Tf trifluoromethanesulfonyl
  • THF tetrahydrofuran
  • 2-MeTHF 2-methyltetrahydrofuran
  • TIPS triisopropylsilyl
  • TMSOTf trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • TMS trimethylsilyl Tr: trityl TTMS: tris(trimethylsilyl)silyl vol.
  • alkyl is a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing one arbitrary hydrogen atom, and refers to a hetero atom (an atom other than carbon and hydrogen atoms) in the skeleton. ) Or unsaturated carbon-carbon bonds and has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the alkyl includes a straight chain or a branched chain.
  • Alkyl is alkyl having 1 to 20 carbon atoms (C 1 -C 20 , hereinafter "C p -C q "means having p to q carbon atoms), and C 1 Examples thereof include -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl and the like. Specific examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl and the like.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group and includes a monocycle, a bicyclo ring and a spiro ring. Cycloalkyl may be partially unsaturated. Cycloalkyl preferably includes C 3 -C 6 cycloalkyl, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • cycloalkylalkyl means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned “alkyl” is substituted with the above-mentioned “cycloalkyl”.
  • cycloalkylalkyl include C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkyl and the like. Specific examples include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • alkoxy means an oxy group to which the above-defined “alkyl” is bonded, and preferably includes C 1-4 alkoxy, C 1-3 alkoxy and the like. Specific examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • Alicyclic ring in the present specification means a monovalent non-aromatic hydrocarbon ring.
  • the alicyclic ring may have an unsaturated bond in the ring and may be a polycyclic group having two or more rings. Further, carbon atoms constituting the ring may be oxidized to form carbonyl.
  • the number of atoms constituting the alicyclic ring is preferably 3 to 7 (3 to 7-membered alicyclic ring).
  • Specific examples of the alicyclic ring include a cycloalkyl ring, a cycloalkenyl ring and a cycloalkynyl ring.
  • heterocycle means a non-aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the ring-constituting atoms.
  • the heterocycle may have double and/or triple bonds in the ring, carbon atoms in the ring may be oxidized to form carbonyl, and may be a monocycle, a condensed ring or a spiro ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 12 (3 to 12 membered heterocycle), more preferably 4 to 7 (4 to 7 membered heterocycle), and further preferably 5 to 6 ( 5-6 membered heterocycle).
  • heterocycle examples include azetidine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, homomorpholine, (R)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine, and (S)-hexahydropyrrolo[1,2].
  • the “aromatic heterocycle” means an aromatic monovalent or divalent heterocycle containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
  • the aromatic heterocycle may be partially saturated and may be a monocyclic ring or a condensed ring (for example, a bicyclic aromatic heterocycle in which a monocyclic aromatic heterocycle is condensed with a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle). ) And a spiro ring may be used.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 4-10 (4-10 membered aromatic heterocycle).
  • aromatic heterocycle examples include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, Examples include triazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiadiazole, benzothiazole, benzoxazole, benzooxadiazole, benzimidazole, indole, isoindole, indazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, indolizine, imidazopyridine. ..
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, and preferably C 6-10 aryl and the like can be mentioned. Specific examples of aryl include phenyl and naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl) and the like.
  • Heteroaryl in the present specification means an aromatic monovalent heterocyclic group containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the ring-constituting atoms. Heteroaryl may be partially saturated and may be monocyclic or fused ring (eg, bicyclic heteroaryl fused with a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring). The number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5 to 10 membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzoyl.
  • Heterocyclyl in the present specification means a non-aromatic monovalent heterocyclic group containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the ring-constituting atoms. Heterocyclyl may have a double or triple bond in the ring, a carbon atom may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring or a condensed ring. The number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 10 (3 to 10 membered heterocyclyl).
  • heterocyclyl examples include, for example, oxetanyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, and oxazolidinyl.
  • Examples thereof include zinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, thiadiazolidinyl, azetidinyl, oxazolidone, benzodioxanyl, benzoxazolyl, dioxolanyl and dioxanyl.
  • arylalkyl means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned “alkyl” is substituted with the above-mentioned “aryl”.
  • the arylalkyl preferably includes C 6-10 arylC 1-4 alkyl, C 6-10 arylC 1-3 alkyl and the like. Specific examples include benzyl, phenylmethyl, phenethyl (phenylethyl), and naphthylmethyl.
  • heteroarylalkyl means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned “alkyl” is substituted with the above-mentioned “heteroaryl”.
  • Heteroarylalkyl preferably includes 5- to 10-membered heteroarylC 1-3 alkyl and the like, and specific examples thereof include pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidylmethyl, quinolylmethyl, pyridylethyl and the like. Can be mentioned.
  • substituted silyl means a silyl group substituted with 1 to 3 substituents.
  • the substituents may be the same or different.
  • Preferred as substituents are C 1 -C 6 alkyl, aryl, tri C 1 -C 6 alkylsilyl. Specific examples include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, tris(trimethylsilyl)silyl and the like.
  • the substituent is, for example, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, alkynyloxy, cycloalkyl, aryl, Heteroaryl, heterocyclyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted silyl, halogen atom, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl and the like can be mentioned.
  • deprotection refers to removal of a protecting group to restore the original functional group before protection.
  • de-resin means to cut out a peptide compound from a peptide compound bound to a resin for solid phase synthesis.
  • the solid phase synthesis resin is preferably bound to the C-terminal amino acid residue of the starting peptide compound.
  • the present invention provides a protection that can be deprotected by a silylating agent by contacting a starting peptide compound containing a naturally occurring amino acid residue and/or amino acid analog residue with a silylating agent in a solvent. It relates to a method for producing a peptide compound in which the protecting group is deprotected, which comprises the step of deprotecting a group from the starting peptide compound.
  • the present invention provides a method for contacting a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue with a silylating agent in a solvent to obtain a resin for solid phase synthesis.
  • the "starting peptide compound” means the “peptide compound” of the starting material which is the target of the deprotection reaction and/or the deresin reaction of the present invention.
  • the starting peptide compound preferably comprises at least one N-substituted amino acid residue.
  • the “peptide compound” in the present invention includes a linear or cyclic peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue.
  • the cyclic peptide compound has the same meaning as the "peptide compound having a cyclic portion".
  • linear peptide compound in the present invention is a peptide compound formed by forming an amide bond or an ester bond of a natural amino acid or an amino acid analog, and is particularly preferably a compound having no cyclic portion. Not limited.
  • the total number of natural amino acids or amino acid analogs constituting a linear peptide compound is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20 , 25, 30 and the preferable range of the number of amino acids constituting the linear peptide compound is 1 to 30, 6 to 20, 7 to 19, 7 to 18, 7 to 17 The numbers are 7 to 16, 7 to 15, 8 to 14, and 9 to 13.
  • peptide compound having a cyclic portion refers to a peptide compound formed by forming an amide bond or an ester bond of a natural amino acid or an amino acid analog, and as long as it is a compound having a cyclic portion, Not limited.
  • the cyclic portion is preferably formed via a covalent bond such as an amide bond, a carbon-carbon bond forming reaction, an S—S bond, a thioether bond, and a triazole bond (WO2013/100132, WO2012/026566, WO2012/033154, WO2012/074130, WO2015/030014, Comb ChemHighThroughputScreen. 2010;13:75-87, NatureChem. Bio.
  • the peptide compound having a cyclic portion of the present invention may further have a linear portion.
  • the number of amide bonds or ester bonds is not particularly limited, but in the case of having a linear portion, the total length of the cyclic portion and the linear portion is preferably within 30 residues.
  • the total number of amino acids is more preferably 9 or more.
  • the number of natural amino acids and amino acid analogs constituting the cyclic portion is more preferably 5 to 12, 6 to 12, and 7 to 12, and 7 to 11 and 8 to 11 are more preferable. More preferably, 9 to 11 (10 or 11) is particularly preferable.
  • the number of amino acids and amino acid analogs in the straight chain portion is preferably 0 to 8, 0 to 7, 0 to 6, 0 to 5, and 0 to 4, and preferably 0 to 3. More preferable.
  • the total number of natural amino acids and amino acid analogs is preferably 1 to 30, 6 to 20, 7 to 19, 7 to 18, 7 to 17, 7 to 16, 7 to 15, 8 to There are 14 and 9 to 13.
  • the type of natural amino acid residue or amino acid analog residue forming the cyclic portion of the peptide compound having a cyclic portion of the present invention is not particularly limited, but the cyclized portion has a natural amino acid residue having a functional group excellent in metabolic stability. It is preferably composed of a group or an amino acid analog residue.
  • the cyclization method of the peptide compound having a cyclic portion of the present invention is not particularly limited as long as it can form such a cyclic portion. Examples thereof include an amide bond formed from a carboxylic acid and an amine, and a carbon-carbon bond reaction catalyzed by a transition metal such as Suzuki reaction, Heck reaction (Heck reaction), and Sonogashira reaction.
  • the peptide compounds of the present invention contain at least one set of functional groups capable of these conjugation reactions prior to cyclization.
  • a functional group capable of forming an amide bond by a coupling reaction it is preferable to include a functional group capable of forming an amide bond by a coupling reaction.
  • the formation of the cyclic portion preferably includes, for example, a bond containing a heteroatom that may be easily oxidized, and does not include a bond that hinders metabolic stability.
  • the bond formed by cyclization includes, for example, an amide bond formed by a bond between an active ester and an amine, a bond formed by a Heck reaction product formed by a carbon-carbon double bond and an aryl halide, and the like.
  • N-substituted amino acid in addition to the above conditions for the total number of natural amino acids and amino acid analogs, or alone, at least one N-substituted amino acid (preferably 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,20,25,30, particularly preferably 5,6 or 7) and at least one N-unsubstituted amino acid. It can be a chain or cyclic peptide.
  • the preferred range of the number of N-substituted amino acids is 1 to 30, 6 to 20, 7 to 19, 7 to 18, 7 to 17, 7 to 16, 7 to 15, 8 to 14, It is 9 to 13.
  • the starting peptide compound comprises 1 to 30 amino acid residues and is linear or cyclic.
  • the amino acids contained in the starting peptide compound may be "natural amino acids” or "amino acid analogs".
  • amino acid amino acid
  • natural amino acid amino acid
  • amino acid analog amino acid residue
  • amino acid analog residue amino acid residue
  • amino acid analog residue amino acid residue
  • amino acid analog residue amino acid residue residue
  • Natural amino acid refers to Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro.
  • amino acid analog is not particularly limited, but ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-type amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, hydroxycarboxylic acids, unnatural amino acids Different amino acids; eg non-natural ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids).
  • ⁇ -amino acid it may be a D-type amino acid or an ⁇ , ⁇ -dialkyl amino acid.
  • ⁇ -amino acids and ⁇ -amino acids as well like ⁇ -amino acids, arbitrary configurations are allowed.
  • N-substituted amino acids include amino acids of amino acids substituted with arbitrary substituents, and the substituents are not particularly limited, and examples thereof include an alkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • N-substituted amino acids include N-alkyl amino acids, N-aryl amino acids, and N-methyl amino acids.
  • the selection of the amino acid side chain is not particularly limited, but in addition to the hydrogen atom, it is freely selected from, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, and a cycloalkyl group.
  • One or two non-adjacent methylene groups in the group may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (—CO—), or a sulfonyl group (—SO 2 —).
  • Each may be provided with one or two or more substituents, and the substituents include, for example, any halogen atom, N atom, O atom, S atom, B atom, Si atom and P atom. It is freely selected from functional groups (that is, optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, cycloalkyl group, etc.).
  • the "natural amino acid” and "amino acid analog” constituting the peptide compound include all isotopes corresponding to each.
  • Isotopes of "natural amino acids” and “amino acid analogs” are those in which at least one atom has been replaced by an atom with the same atomic number (proton number) and different mass numbers (sum of protons and neutrons). Is.
  • Examples of the isotopes included in the "natural amino acid” and “amino acid analog” constituting the peptide compound of the present invention include hydrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom, sulfur atom, fluorine atom, chlorine atom. Etc., and 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and the like are included, respectively.
  • substituent containing a halogen atom in the present specification examples include alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl and aralkyl having a halogen as a substituent, and more specifically, fluoroalkyl, difluoroalkyl. , Trifluoroalkyl, etc. are exemplified.
  • Examples of oxy (-OR) include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • alkoxy C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 2 alkoxy are preferable, and among them, methoxy or ethoxy is preferable.
  • carbonyl examples include formyl (—C ⁇ O—H), alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aralkylcarbonyl and the like. ..
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like. ..
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl and the like.
  • carbonylthio examples include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. ..
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl (eg, C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, among them ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.). .), cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the like.
  • alkylaminocarbonyl eg, C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, among them ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.
  • cycloalkylaminocarbonyl alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbony
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino and the like. ..
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —NH—C ⁇ O—R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are included.
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxy. Carbonylamino and the like can be mentioned. In addition to these, compounds in which the H atom bonded to the N atom in —NH—C ⁇ O—OR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are included.
  • Examples of sulfonylamino include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino and the like.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are included.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl and the like.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are included.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero Arylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino and the like can be mentioned.
  • the two H atoms bonded to the N atom in —NH—SO 2 —NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. It may be substituted, and these two substituents may form a ring.
  • thio are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio and the like.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • tertiary amino examples include, for example, alkyl(aralkyl)amino and the like, each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and the like. And an amino group having two optional substituents selected from them, and these two optional substituents may form a ring.
  • Specific examples thereof include dialkylamino, especially C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dimethylamino, diethylamino and the like.
  • C p -C q dialkylamino group means a group in which two C p -C q alkyl groups are substituted on an amino group, and both C p -C q alkyl groups are the same. May also be different.
  • Examples of substituted amidino include three substituents R, R', and R" on the N atom are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hetero. Examples include groups independently selected from aryl and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino.
  • R, R', R", and R"' are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl. , A heteroaryl, an aralkyl, a group independently selected from the above, a group in which these form a ring, and the like.
  • aminocarbonylamino examples include R, R′, and R′′ selected from hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. Examples include groups independently selected from each other, or groups forming a ring.
  • the starting peptide compound to be deprotected and/or deresined comprises at least one N-substituted amino acid residue.
  • the number of N-substituted amino acid residues contained in the starting peptide compound is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30
  • the preferred range of the number of N-substituted amino acid residues is 6 to 20, 7 to 19, 7 to 18, 7 to 17, 7 to 16, 7 to 15, 8 to 14, 9 It is up to 13. Two or more N-substituted amino acid residues may be linked in the starting peptide compound.
  • half or more of the amino acids constituting the peptide compound of the present invention are N-substituted amino acids.
  • N-substituted in an N-substituted amino acid includes, but is not limited to, substitution of a hydrogen atom bonded to an N atom with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or a hexyl group.
  • Examples of the N-substituted amino acid include amino acids in which an amino group contained in a natural amino acid is N-methylated, N-ethylated, N-propylated, N-butylated, or N-pentylated.
  • the conventional deprotection/de-resinization method involves amide bond cleavage or peptide Susceptible to backbone damage such as backbone transfer.
  • the desired protecting group can be efficiently deprotected in high yield and high purity without damage to the main chain, and
  • the peptide compound can be efficiently cleaved from the resin in a solid phase reaction with high yield and high purity.
  • the starting peptide compound of the present invention may not include an N-substituted amino acid residue or a partial structure in which the N-substituted amino acid residue is linked to an adjacent amino acid residue.
  • the starting peptide compound to be deprotected and/or deresined includes at least one partial structure in which at least two amino acid residues represented by the following general formula (I) are linked.
  • R 1 is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue.
  • R 1 is preferably hydrogen or PG 1 .
  • R 1 is preferably a natural amino acid residue or an amino acid analog residue.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl, or R 2 and R 4 or R 2 and R 4′ are the nitrogen atom to which they are bonded and Together with the carbon atom form a 3 to 7 membered heterocycle optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
  • R 2 and R 4 or R 2 and R 4′ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached are 3 to optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • the 3- to 7-membered heterocycle formed is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring.
  • R 4′ is hydrogen
  • R 4 is hydrogen. ..
  • R 4 and R 4′ are the same as R 4 and R 4′ , except when R 2 and R 4 or R 2 and R 4′ together form a heterocycle.
  • R 4′ is hydrogen, and R 4 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4- alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, -CH 2 SPG 2 , N-PG 3 -indole-3 -Ylmethyl, 4-(PG 2 O)benzyl, PG 2 -O-methyl (ie, -CH 2 -O-PG 2 ), 1-(PG 2 O)ethyl, 2-(PG 2 O)ethyl, PG 2- OCO(CH 2 )-, PG 2 -OCO(CH 2 )
  • R 4 and R 4′ examples include hydrogen atom and hydrogen atom, methyl and hydrogen atom, ethyl and hydrogen atom, isopropyl and hydrogen atom, isobutyl and hydrogen atom, cyclopropyl and hydrogen atom, cyclopropylmethyl and hydrogen atom, Cyclopentyl and hydrogen atom, cyclohexyl and hydrogen atom, optionally substituted phenyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylmethyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylethyl and hydrogen atom, 2-(methylthio) Ethyl and hydrogen atom, -CH 2 SPG 2 and hydrogen atom, N-PG 3 -indol-3-ylmethyl and hydrogen atom, 4-(PG 2 O)benzyl and hydrogen atom, PG 2 -O-methyl and hydrogen atom, 1-(PG 2 O)ethyl and hydrogen atom, 2-(PG 2 O)ethyl and hydrogen atom, PG 2 —
  • the alicyclic ring may be a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring.
  • a cyclohexyl ring is preferred.
  • R 5 is a single bond or —C(R 5A )(R 5B )—
  • R 5A and R 5B are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl.
  • optionally substituted heteroaryl C 1 -C 4 alkyl optionally substituted heteroaryl C 1 -C 4 alkyl.
  • R 5 is a single bond or a combination of R 5A and R 5B is a hydrogen atom and a hydrogen atom, a methyl and a hydrogen atom, an ethyl and a hydrogen atom, an isopropyl and a hydrogen atom, an isobutyl and a hydrogen atom, and a cyclopropyl.
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl, or R 6 and R 7 or R 6 and R 7′ are the nitrogen atom to which they are bonded and Together with the carbon atom form a 3-7 membered heterocyclic ring optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 6 when R 6 is C 1 -C 6 alkyl, it is preferred that the C 1 -C 6 alkyl is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
  • R 6 and R 7 or R 6 and R 7′ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached are 3 to optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • the formed 3- to 7-membered heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring.
  • R 7′ is hydrogen
  • R 6 and R 7′ together form a heterocycle R 7 is hydrogen. .
  • both R 2 and R 6 or one of them is preferably other than hydrogen, both R 2 and R 6 or one of, is C 1 -C 6 alkyl Is more preferable.
  • R 7 and R 7′ are, unless R 6 and R 7 or R 6 and R 7′ together form a heterocycle.
  • R 7′ is hydrogen, and R 7 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 Alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, -CH 2 SPG 4 , N-PG 5 -indole-3- Ilmethyl, 4-(PG 4 O)benzyl, PG 4 —O-methyl (ie, —CH 2 —O—PG 4 ), 1-(PG 4 O)ethyl, 2-(PG 4 O)ethyl, PG 4 --OCO(CH 2 )--, PG 4 --OCO(CH 2 ) 2 --, PG 5 Nn-
  • R 7 and R 7′ include hydrogen atom and hydrogen atom, methyl and hydrogen atom, ethyl and hydrogen atom, isopropyl and hydrogen atom, isobutyl and hydrogen atom, cyclopropyl and hydrogen atom, cyclopropylmethyl and hydrogen atom, Cyclopentyl and hydrogen atom, cyclohexyl and hydrogen atom, optionally substituted phenyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylmethyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylethyl and hydrogen atom, 2-(methylthio) Ethyl and hydrogen atom, -CH 2 SPG 4 and hydrogen atom, N-PG 5 -indol-3-ylmethyl and hydrogen atom, 4-(PG 4 O)benzyl and hydrogen atom, PG 4 -O-methyl and hydrogen atom, 1-(PG 4 O)ethyl and hydrogen atom, 2-
  • R 7 and R 7′ together with the carbon atom to which they are bonded form a 3 to 7-membered alicyclic ring
  • alicyclic ring a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring
  • the cyclohexyl ring is preferred.
  • R 8 is a single bond or —C(R 8A )(R 8B )—, R 8A and R 8B are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl. , And optionally substituted heteroaryl C 1 -C 4 alkyl.
  • R 8 is a single bond or a combination of R 8A and R 8B is a hydrogen atom and a hydrogen atom, a methyl and a hydrogen atom, an ethyl and a hydrogen atom, an isopropyl and a hydrogen atom, an isobutyl and a hydrogen atom, a cyclopropyl and Hydrogen atom, cyclopropylmethyl and hydrogen atom, optionally substituted phenyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylmethyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylethyl and hydrogen atom, methyl and methyl, methyl And -C(R 8A )(R 8B )-, which is ethyl.
  • R 9 is hydroxy, —O-PG 6 , a natural amino acid residue, an amino acid analog residue, —O-RES, or —NH-RES, where RES is for solid phase synthesis. It is a resin.
  • R 9 may be hydroxy, —O-PG 6 , —O-RES, or —NH-RES. preferable.
  • R 9 is preferably a natural amino acid residue or an amino acid analog residue.
  • R 14A and R 14B are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 14A and R 14B together with the nitrogen atom to which they are attached, Form a 4- to 8-membered ring that may contain one or more additional heteroatoms.
  • R 14A and/or R 14B is C 1 -C 4 alkyl
  • the C 1 -C 4 alkyl is preferably methyl, ethyl or propyl.
  • R 14A and R 14B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring which may contain one or more additional heteroatoms, said 4-8 membered ring
  • azetidine ring As the ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring are preferable.
  • R 15A and R 15B are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 15A and R 15B together with the nitrogen atom to which they are attached, Form a 4- to 8-membered ring that may contain one or more additional heteroatoms.
  • R 15A and/or R 15B is C 1 -C 4 alkyl
  • the C 1 -C 4 alkyl is preferably methyl, ethyl or propyl.
  • R 15A and R 15B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring which may contain one or more additional heteroatoms, said 4-8 membered ring
  • azetidine ring As the ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring are preferable.
  • PG 1 is selected from the group consisting of Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl. As PG 1 , Fmoc, Boc and Cbz are preferable.
  • PG 2 and PG 4 are independently hydrogen, t-Bu, trityl, methoxytrityl, cumyl, benzyl, THP, 1-ethoxyethyl, methyl, ethyl, allyl, substituted or not.
  • aryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl is selected from the group consisting of optionally substituted heteroaryl C 1 -C also be 4 alkyl, and 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • PG 2 and PG 4 methyl, allyl, t-Bu, trityl, methoxytrityl, cumyl, THP, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl, substituted Preferred is heteroaryl C 1 -C 4 alkyl.
  • PG 3 and PG 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, methoxycarbonyl, t-Bu, trityl, cumyl, and benzyl.
  • Fmoc, Boc, Cbz, t-Bu and trityl are preferable.
  • PG 6 is selected from the group consisting of t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl, ethyl, allyl, and 2-(trimethylsilyl)ethyl.
  • t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl and allyl are preferable.
  • the structure in which at least two amino acid residues represented by the general formula (I) are linked to each other includes many that are susceptible to cleavage or damage when known deprotection or deresinification conditions are used. ..
  • reaction conditions of the present invention only the desired protecting group and resin for solid phase synthesis can be selectively and efficiently deprotected and/or deresined without such cleavage or damage.
  • a structure in which at least two amino acid residues represented by the general formula (I) are linked includes a structure in which one N-substituted amino acid and one N-unsubstituted amino acid are linked, or two N-substituted amino acids are linked.
  • Examples include linked amino acids.
  • Specific examples of such an amino acid residue include two amino acid residues represented by the following general formula (I′) in which R 5 and R 8 in the general formula (I) are single bonds. Examples include linked structures.
  • Each group in the formula (I′) can be the same as each group in the above formula (I).
  • R 1 is preferably hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue.
  • R 2 and R 6 can independently be C 1 -C 6 alkyl, of which methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl are preferred. ..
  • R 2 and R 4 or R 2 and R 4′, R 6 and R 7 or R 6 and R 7′ are each independently a nitrogen atom and a carbon to which they are bonded. Together with the atoms, they may form a 3-7 membered heterocycle optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 4′ is hydrogen
  • R 2 and R 4′ together form a heterocycle R 4′ is hydrogen
  • R 6 and R 7′ is hydrogen
  • R 6 and R 7′ together form a heterocycle R 7 is hydrogen. .
  • R 9 is hydroxy, —O-PG 6 , a natural amino acid residue, an amino acid analog residue, —O-RES, or —NH-RES, wherein RES Is a resin for solid phase synthesis.
  • R 4 and R 4′ , or R 7 and R 7′ are both C 1 -C 6 alkyl, or R 4 and R 4′ , or R 7 and R 7′ may be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 3-7 membered alicyclic ring.
  • R 4′ is hydrogen, and R 4 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 — C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, —CH 2 SPG 2 , N-PG 3 -indol-3-ylmethyl, 4-(PG 2 O)benzyl, PG 2 -O-methyl, 1-(PG 2 O)ethyl, 2-(PG 2 O)ethyl, PG 2 -OCO( CH 2 )-, PG 2 -OCO(CH 2 ) 2- , PG 3 Nn-butyl, -CON(R 14A )(R 14B ), -CH 2 -CON(R 14A )(R 14B ), and It
  • R 7′ is hydrogen, and R 7 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 — C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, —CH 2 SPG 4 , N-PG 5 -indol-3-ylmethyl, 4-(PG 4 O)benzyl, PG 4 -O-methyl, 1-(PG 4 O)ethyl, 2-(PG 4 O)ethyl, PG 4 -OCO( CH 2 )-, PG 4 -OCO(CH 2 ) 2- , PG 5 Nn-butyl, -CON(R 15A )(R 15B ), -CH 2 -CON(R 15A )(R 15B ), and It
  • R 1 in the formula is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue
  • R 2 and R 6 are methyl or ethyl
  • R 2 and R 4 or R 2 and R 4′, R 6 and R 7 or R 6 and R 7′ are each independently, Together with the nitrogen and carbon atoms to which it is attached, it forms a 4- to 6-membered heterocycle optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 6 and R 7 together form a heterocycle
  • R 7′ is hydrogen
  • R 6 and R 7′ together form a heterocycle
  • R 7 is hydrogen.
  • R 9 can also be —O-PG 6 , a natural amino acid residue, an amino acid analog residue, or —O-RES, where RES is CTC resin for solid phase synthesis, Wang resin, or SASRIN. It can be a resin.
  • R 4 and R 4 ', or R 7 and R 7' are each independently methyl or can is ethyl and R 4 and R 4 they are attached is ', or R 7 and R 7', And a nitrogen atom and a carbon atom that form a 5- or 6-membered alicyclic ring.
  • R 4 and R 7 are each independently hydrogen or an alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, and sec-butyl.
  • Phenylmethyl which may be present or may be substituted, phenylethyl which may be substituted, benzyloxymethyl, 1-benzyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl, tert- Butoxycarbonylethyl, methoxycarbonylethyl, tert-butoxycarbamoylbutyl, N,N-dimethylaminocarbonyl, piperidylcarbonyl, pyrrolidylcarbonyl, N,N-dimethylaminocarbonylmethyl, piperidylcarbonylmethyl, pyrrolidylcarbonylmethyl, N,N It can be dimethylaminocarbon
  • the starting peptide compound comprises, in addition to one or more structures of general formula (I), one or more additional natural amino acid residues and/or amino acid analog residues. You may stay.
  • the starting peptide compound comprises at least one protecting group deprotectable by the methods of the invention.
  • a protecting group may be contained in the structure represented by the general formula (I) or may be contained in an amino acid residue other than the structure represented by the general formula (I).
  • the starting peptide compound comprises at least one resin for solid phase synthesis that is deresinable by the method of the present invention.
  • a resin may be contained in the structure represented by the general formula (I) or may be contained in an amino acid residue other than the structure represented by the general formula (I).
  • the resin for solid phase synthesis is bound to the carboxyl group contained in the C-terminal amino acid residue of the starting peptide compound.
  • the starting peptide compound to be deprotected and/or deresined has a structure in which at least two amino acid residues represented by the following general formula (II) are linked to the C-terminus thereof.
  • R 1′ is a group represented by the formula (III). * In the formula means the point of attachment.
  • R 1 is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl, or R 2 and R 10 or R 2 and R 10′ are the nitrogen atom to which they are bonded and Together with the carbon atom form a 3 to 7 membered heterocycle optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 10′ is hydrogen
  • R 10′ is hydrogen
  • R 10 is hydrogen.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
  • R 2 and R 10 or R 2 and R 10′ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached are optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy 3 to 3
  • the 3- to 7-membered heterocycle formed is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring.
  • R 10 and R 10′ are, except for the case where R 2 and R 10 or R 2 and R 10′ together form a heterocycle.
  • R 10′ is hydrogen, and R 10 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4- alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, -CH 2 SPG 8 , N-PG 9 -indole-3 -Ylmethyl, 4-(PG 8 O)benzyl, PG 8 -O-methyl (ie, -CH 2 -O-PG 8 ), 1-(PG 8 O)ethyl, 2-(PG 8 O)ethyl, PG 8- OCO(CH 2 )-, PG 8 -OCO(CH 2 ) 2 -,
  • R 10 and R 10′ hydrogen atom and hydrogen atom, methyl and hydrogen atom, ethyl and hydrogen atom, isopropyl and hydrogen atom, isobutyl and hydrogen atom, cyclopropyl and hydrogen atom, cyclopropylmethyl and hydrogen atom, Optionally substituted phenyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylmethyl and hydrogen atom, optionally substituted phenylethyl and hydrogen atom, 2-(methylthio)ethyl and hydrogen atom, —CH 2 SPG 8 And hydrogen atom, N-PG 9 -indol-3-ylmethyl and hydrogen atom, 4-(PG 8 O)benzyl and hydrogen atom, PG 8 -O-methyl and hydrogen atom, 1-(PG 8 O)ethyl and hydrogen Atom, 2-(PG 8 O)ethyl and hydrogen atom, PG 8 —OCO(CH 2 )— and hydrogen atom, PG 8 —OCO(CH 2 )— and hydrogen
  • R 10 and R 10′ together with the carbon atom to which they are bonded form a 3 to 7-membered alicyclic ring
  • alicyclic ring a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring
  • the cyclohexyl ring is preferred.
  • R 11 is a single bond or —C(R 11A )(R 11B )—
  • R 11A and R 11B are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl.
  • R 11A and R 11B are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl.
  • heteroaryl C 1 -C 4 alkyl optionally substituted heteroaryl C 1 -C 4 alkyl.
  • R 11 is a single bond or a combination of R 11A and R 11B is a hydrogen atom and a hydrogen atom, a methyl and a hydrogen atom, an ethyl and a hydrogen atom, an isopropyl and a hydrogen atom, an isobutyl and a hydrogen atom, and a cyclopropyl.
  • R 12 and R 12′ are independently hydrogen, PG 10 —O-methyl (ie, —CH 2 —O—PG 10 ), —(CH 2 ) n COO-PG 10 , It is selected from the group consisting of —(CH 2 ) n COO-RES, and —(CH 2 ) n CONH-RES.
  • RES is a resin for solid phase synthesis, and n is 0, 1, or 2.
  • one of R 12 and R 12′ is selected from —(CH 2 ) n COO-RES, and —(CH 2 ) n CONH-RES. It is preferable.
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 6 alkyl. In one aspect, when R 6 is C 1 -C 6 alkyl, it is preferred that the C 1 -C 6 alkyl is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
  • R 13 is C 1 -C 4 alkyl, or —(CH 2 ) m CON(R 17A )(R 17B ), wherein m is 0, 1, or 2, R 17A and R 17B are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 17A and R 17B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached, one or more additions. To form a 4- to 8-membered ring which may contain a heteroatom.
  • R 13 when R 13 is C 1 -C 4 alkyl, it is preferred that the C 1 -C 4 alkyl is methyl, ethyl.
  • R 17A and R 17B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring which may contain one or more additional heteroatoms.
  • the ring is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring or a morpholine ring.
  • R 16A and R 16B are independently hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl, or R 16A and R 16B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached. Form a 4- to 8-membered ring that may contain one or more additional heteroatoms.
  • R 16A and R 16B are C 1 -C 4 alkyl, methyl, ethyl and propyl are preferable as the C 1 -C 4 alkyl.
  • R 16A and R 16B are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring which may contain one or more additional heteroatoms, said 4-8 membered ring
  • azetidine ring As the ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring are preferable.
  • PG 1 is selected from the group consisting of Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl. As PG 1 , Fmoc, Boc and Cbz are preferable.
  • PG 8 is hydrogen, t-Bu, trityl, methoxytrityl, cumyl, benzyl, THP, 1-ethoxyethyl, methyl, ethyl, allyl, optionally substituted aryl, or substituted.
  • aryl C 1 -C 4 alkyl is selected from the group consisting of optionally substituted heteroaryl C 1 -C also be 4 alkyl, and 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • PG 8 is methyl, allyl, t-Bu, trityl, methoxytrityl, cumyl, THP, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted hetero.
  • Aryl C 1 -C 4 alkyl is preferred.
  • PG 9 is selected from the group consisting of hydrogen, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, methoxycarbonyl, t-Bu, trityl, cumyl, and benzyl.
  • Fmoc, Boc, Cbz, t-Bu and trityl are preferable.
  • PG 10 is t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl, ethyl, allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl, substituted Optionally selected heteroaryl C 1 -C 4 alkyl, and (2-(trimethylsilyl)ethyl).
  • PG 10 t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl and allyl are preferred.
  • PG 1 to PG 10 which can be included in general formulas (I) to (III), can each independently be a protecting group that can be removed by the deprotection method of the invention, such that Such protecting groups include t-Bu, triphenylmethyl, 2-(trimethylsilyl)-ethyl, Boc, Teoc, Cbz, methoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, 1-ethoxyethyl and the like.
  • PG 1 to PG 10 can each independently be a protecting group that is not removed by the deprotection methods of the invention.
  • protecting groups include Fmoc, Alloc and the like.
  • PG 1 to PG 10 can also each independently be a group that does not act as a protecting group, such as a group that is not removed or a group that can be structurally converted.
  • protecting groups include those described in “Greene's, “Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition, John Wiley & Sons 2014).
  • the structure in which at least two amino acid residues represented by the general formula (II) are linked to each other includes a large number of those that are susceptible to cleavage or transfer when known deprotection or deresinification conditions are used. .. These cuts and metastases are sometimes called damages.
  • the reaction conditions of the present invention only the desired protecting group or resin for solid phase synthesis can be selectively and efficiently deprotected without suffering such damage.
  • a structure in which two amino acid residues represented by general formula (II) are linked includes a structure in which one N-substituted amino acid and one N-unsubstituted amino acid are linked, or two N-substituted amino acids.
  • R 1 ′ of the general formula (II) is represented by the general formula (III)
  • R 11 in the formula (III) is —C(R 11A )(R 11B )- (formula IV) and the structure (formula V) in which R 11 in formula (III) is a single bond.
  • Each group in formula (IV) and formula (V) may be the same as each group in formula (II) and formula (III).
  • R 1 is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue.
  • R 1 is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue
  • R 2 and R 10 are methyl, ethyl, propyl. , Butyl and pentyl are preferred.
  • R 1 is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue, and R 2 and R 10 or R 2 and R 10′. It is preferred that each independently, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form a 3- to 7-membered heterocycle optionally substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 10′ is hydrogen
  • R 10′ is hydrogen
  • 10 is hydrogen.
  • R 10′ is hydrogen, and R 10 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylmethyl, optionally substituted phenylethyl, 2-(methylthio)ethyl, -CH 2 SPG 8 , N-PG 9 -indol-3-ylmethyl, 4-(PG 8 O)benzyl, PG 8 -O-methyl, 1-(PG 8 O)ethyl, 2-(PG 8 O)ethyl, PG 8- OCO(CH 2 )-, PG 8 -OCO(CH 2 ) 2 -, PG 9 Nn-butyl, -CON(R 16A )(R 16B ), -CH 2 -CON(R 16A )(R 16B ), -CH 2 -CON(R 16A
  • R 6 can be C 1 -C 6 alkyl, of which methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl are preferred.
  • R 13 can be C 1 -C 4 alkyl, of which methyl, ethyl, propyl, or butyl is preferred, and methyl or ethyl Is more preferable.
  • R 13 in formula (IV) and formula (V), can be —(CH 2 ) m CON(R 17A )(R 17B ), where m is 0, 1, or 2. is there.
  • R 17A and / or R 17B are independently be a C 1 -C 4 alkyl, as the C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, ethyl.
  • R 17A and R 17B can also be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4-8 membered ring which may include one or more additional heteroatoms, said 4
  • the -8-membered ring is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring or a morpholine ring.
  • R 12 and R 12′ are independently hydrogen, PG 10 —O-methyl, —(CH 2 ) n COO-PG 10 , —( CH 2 ) n COO-RES, and -(CH 2 ) n CONH-RES.
  • R 12 and R 12′ are PG 10 —O-methyl, —(CH 2 ) n COO-PG 10 , —(CH 2 ) n COO-RES, or —(CH 2 ) n CONH-RES.
  • N is 0, 1 or 2
  • PG 10 is preferably t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl or allyl.
  • RES is a resin for solid phase synthesis, preferably CTC resin or Wang resin.
  • one of R 12 and R 12′ is selected from —(CH 2 ) n COO-RES, and —(CH 2 ) n CONH-RES. It is preferable.
  • R 1 in the formula is hydrogen, PG 1 , a natural amino acid residue, or an amino acid analog residue
  • R 2 is methyl, ethyl, and/or R 2 and R 10 , together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, may be substituted by hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 10 and R 10′ are each independently selected from methyl and ethyl, or R 10 and R 10′ may be taken together to form a 5- or 6-membered alicyclic ring. .
  • R 10′ is hydrogen
  • R 10 is hydrogen or alkyl selected from methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, or optionally substituted phenylmethyl, substituted
  • R 13 is —(CH 2 ) m CON(R 17A )(R 17B ), R 17A and R 17B , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a piperidine ring.
  • R 12 and R 12′ are independently hydrogen, PG 10 —O-methyl, —(CH 2 ) n COO-PG 10 , —(CH 2 ) n COO-RES, and —(CH 2 ) n. It is selected from the group consisting of CONH-RES.
  • the starting peptide compound may include one or more additional natural amino acid residues and/or amino acid analog residues in addition to the structure represented by the general formula (II).
  • the starting peptide compound comprises one or more structures of general formula (I), a structure of general formula (II) at the C-terminus, and optionally one or more additional natural compounds. It can also include amino acid residues and/or amino acid analog residues.
  • the peptide compound may be formed of a secondary amide, a tertiary amide, or a mixture of a secondary amide and a tertiary amide.
  • the starting peptide compound comprises at least one protecting group deprotectable by the methods of the invention.
  • a protecting group may be contained in the structure represented by the general formula (II) or may be contained in an amino acid residue other than the structure represented by the general formula (II).
  • the starting peptide compound comprises at least one resin for solid phase synthesis that is deresinable by the method of the present invention.
  • a resin is included in the structure represented by the general formula (II) when the starting peptide compound contains the structure represented by the general formula (II).
  • the invention comprises the step of deprotecting a protecting group deprotectable by the silylating agent from the starting amide compound by contacting the starting amide compound with a silylating agent in a solvent.
  • the present invention relates to a method for producing an amide compound in which the protecting group is deprotected.
  • the present invention comprises a step of deresinating a starting amide compound from a resin for solid phase synthesis by contacting the starting amide compound with a silylating agent in a solvent.
  • the present invention relates to a method for producing an amide compound which is deresined.
  • the starting amide compound to be deprotected/deresined is represented by the general formula (II).
  • R 1′ is a hydrogen atom or PG 7 , and the other groups have the same meanings as described above.
  • R 6 is preferably C 1 -C 6 alkyl.
  • PG 7 is selected from the group consisting of Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl, with Fmoc, Boc, Cbz being preferred.
  • the starting amide compound represented by the general formula (II), particularly the N-substituted compound, is susceptible to damage such as transfer when using known deprotection and deresinification conditions.
  • damage such as transfer when using known deprotection and deresinification conditions.
  • the “silylating agent” is not particularly limited as long as it can be subjected to the deprotection or the resin removal reaction of the present invention, and a deprotecting agent or a deprotecting reagent, and/or a resin removing agent. Alternatively, it means a substance capable of acting as a deresinating reagent, and in the present specification, the “silylating agent” may be referred to as a deprotecting agent or deprotecting reagent, and/or a deresinating agent or deresinating reagent.
  • the silylating agent can be produced, for example, by mixing the silyl compound and an electrophilic species scavenger in a solvent, or by mixing an acid and an electrophilic species scavenger having a silyl group. Mixing of these silyl compounds with an electrophilic species scavenger, or with an acid and an electrophilic species scavenger having a silyl group, may be carried out either in advance or in a solvent. You may mix in presence or absence.
  • examples of the “silyl compound” include a silyl compound represented by the following formula 1 and having a leaving group (X).
  • R AX , R AY , and R AZ are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl, and X is from the group consisting of —OTf, —OClO 3 , Cl, Br, and I. Selected.
  • R AX , R AY , and R AZ can independently be preferably selected from methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl, phenyl.
  • silyl compounds include TMSOTf, TESOTf, TBSOTf, TIPSOTf, TBDPSOTf, TTMSOTf, TMSCl, TMSBr, TMSOClO 3 , and TMSI.
  • the “acid” that can be used to generate the silylating agent is not particularly limited as long as it can generate the silyl compound, and examples thereof include HX (wherein X is the same as X in formula (1)).
  • the “electrophilic species scavenger” is a compound capable of forming an adduct or a salt with a proton, or a compound which reacts with a cationic species and is less susceptible to silylation.
  • an electrophilic species scavenger imidate (formula 2), amide (formula 3), ketene acetal (formula 4), ketene alkoxyhemiaminal (formula 4), enol ether (formula 4), enol ester (formula 4) 4), imine (formula 5), amine (formula 6), diamine (formula 7), dialkylcarbodiimide (formula 8), urea (formula 9) or urethane (formula 10).
  • the substituted silyl group is specifically TMS (trimethylsilyl), TES (triethylsilyl), TBS (trimethylbutylsilyl), TIPS (triisopropylsilyl). , TBDPS (t-butyl-dimethylsilyl).
  • the imidate is represented by Formula 2.
  • R B is a substituted silyl group
  • R C is a substituted silyl group, or R B and R C together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring.
  • R D is C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms or optionally substituted methylene, wherein R D is optionally substituted methylene. If so, Equation 2 is dimerized into the following equation: To form a compound represented by
  • the imidate include N-silylimidate represented by the formula 2-1 and bisoxazolines represented by the formula 2-2 below.
  • R BX , R BY , and R BZ are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R C and R D are as defined above, R E and R F are independently C 1 -C 4 alkyl
  • R BX , R BY , and R BZ can be independently selected from methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl, and phenyl.
  • the N-silylimidate is preferably N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide represented by formula 2-1-1, and the bisoxazoline is preferably represented by formula 2-2-1. -Substituted bisoxazolines.
  • the N-silylimidate is more preferably N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide represented by the formula 2-1-1-1, and N,O-bis(formulae represented by the formula 2-1-1-2.
  • Trimethylsilyl)trifluoroacetamide, and more preferred bisoxazolines are N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide 2,2′-isopropylidenebis[(represented by formula 2-2-1-1. 4S)-4-tert-butyl-2-oxazoline].
  • the amide is represented by Formula 3.
  • R G is a silyl group substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl
  • R H is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
  • R I is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms.
  • Preferred amides include N-silylamides represented by formula 3-1.
  • R GX , R GY and R GZ are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R H and R I are as defined above] Further, R GX , R GY and R GZ can be independently selected from methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl and phenyl.
  • N-silylamide examples include N-trimethylsilylacetamide represented by formula 3-1-1. [Wherein, R H and R I have the same meaning as above]
  • the N-trimethylsilylacetamides are N-methyl-N-trimethylsilylacetamide represented by the formula 3-1-1-1, and N-methyl-N-represented by the formula 3-1-1-2. Trimethylsilyl trifluoroacetamide may be mentioned.
  • ketene acetal, ketene alkoxy hemiaminal, enol ether, and enol ester are all represented by Formula 4.
  • R J is a substituted silyl group
  • R K is C 1 -C 4 alkoxy
  • R M and R L are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R J is a substituted silyl group
  • R M is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • R K and R L are taken together with the carbon atom to which they are attached.
  • R J is a substituted silyl group
  • R K is C 1 -C 4 alkyl
  • R M and R L are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R J is a substituted silyl group
  • R M is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • R K and R L together with the carbon atom to which they are attached are 5
  • an 8-membered ring (C-1) R J and R M are taken together with the carbon atom to which they are bound to form a 5-7 membered ring containing an oxygen atom
  • R K is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R L is C 1 -C 4 alkyl
  • R J and R M are taken together with the carbon atom to which they are bonded to form a 5- to 7-membered ring containing an oxygen atom, and R K and R L are bonded to each other
  • R J is C 1 -C 4 alkyl
  • R M , R K , and R L are independently hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • D-2 R J is C 1 -C 4 alkyl
  • R M is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • R K and R L are the same as the carbon atom to which they are attached.
  • R J is C 1 -C 3 alkylcarbonyl
  • R M , R K , and R L are independently hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • (E-2) R J is C 1 -C 3 alkylcarbonyl
  • R M is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • R K and R L are the carbon atom to which they are attached.
  • R J is a substituted silyl group or C 1 -C 4 alkyl
  • R K is an optionally substituted di-C 1 -C 4 alkylamino
  • R M and R L are Independently hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • (F-2) or R J is a substituted silyl group or C 1 -C 4 alkyl
  • R M is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R K and R L are Together with the carbon atoms present, form a 5- to 8-membered ring containing a nitrogen atom, which 5- to 8-membered ring may be substituted by C 1 -C 4 alkyl]
  • preferable C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • preferable C 1 -C 3 alkyl includes methyl, ethyl, n
  • the ketene acetal is preferably a silyl ketene acetal represented by the formula 4-1.
  • R JX1 , R JY1 and R JZ1 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R KX1 is C 1 -C 4 alkyl
  • R L and R M are as defined above.
  • preferable C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • R JX1 , R JY1 and R JZ1 can be independently selected from methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl and phenyl.
  • ketene silyl acetal preferably ketene trimethyl silyl acetal represented by the formula 4-1-1 is mentioned.
  • R KX1 , R L , and R M are as defined above
  • preferable examples of R KX1 , R L and R M include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • the ketene trimethylsilyl acetal is preferably dimethyl ketene methyl trimethylsilyl acetal represented by the formula 4-1-1-1.
  • enol ether examples include silyl enol ether represented by the formula 4-2.
  • R JX2 , R JY2 and R JZ2 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R KX2 is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • R L and R M are as defined above.
  • the C 1 -C 4 alkyl of R KX1 , R L and R M is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • R JX2 , R JY2 and R JZ2 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl and phenyl.
  • the silyl enol ether is preferably trimethylsilyl enol ether represented by the formula 4-2-1. [In the formula, R KX2 , R L , and R M are as defined above]
  • the trimethylsilyl enol ether is preferably isopropenyloxytrimethylsilane represented by the formula 4-2-1-1.
  • the enol ether preferably includes a cyclic enol ether represented by formula 4-3.
  • R KX3 , and R L1 are independently hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl
  • the cyclic enol ether is preferably dihydropyran represented by the formula 4-3-1.
  • the enol ether is preferably an in-chain enol ether, and the in-chain enol ether is preferably an ethyl vinyl ether represented by the formula 4-4.
  • the imine is represented by Formula 5.
  • R N , R N′ , and R O are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • the C 1 -C 4 alkyl of R N , R N′ and R O is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • the imine is preferably a ketimine represented by the formula 5-1.
  • R N has the same meaning as above
  • Preferred R N and R N′ include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • 2,2,4,4-tetramethylpentanone imine represented by the formula 5-1-1 is preferable.
  • the amine is represented by Formula 6.
  • R P is a substituted silyl group
  • R Q is a substituted silyl group or C 1 -C 4 alkyl
  • R R is hydrogen, a substituted silyl group or C 1 -C 4 alkyl, or R Q and R R are 5 to 8 membered heterocyclic ring containing oxygen atom together with the existing nitrogen atom.
  • Preferred amines include disilylamines represented by formula 6-1.
  • R PX1, R PY1, R PZ1 , R QX1, R QY1 and R QZ1 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R PX1, R PY1, R PZ1, R QX1, R QY1 and R QZ1 are independently methyl, ethyl, i- propyl, t- butyl, and is preferably selected from the group consisting of phenyl.
  • the disilylamine is preferably 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (HMDS) represented by the formula 6-1-1.
  • HMDS 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane
  • the amine preferably includes an N-dialkyl-N-silylamine represented by the formula 6-2.
  • R PX2 , R PY2 and R PZ2 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R Q and R R are as defined above]
  • the C 1 -C 4 alkyl of R PX2 , R PY2 and R PZ2 is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl. It is also preferred that R PX2 , R PY2 and R PZ2 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl, phenyl.
  • the N-dialkyl-N-silylamine is preferably N-dialkyl-N-trimethylsilylamine represented by the formula 6-2-1. [In the formula, R Q and R R are as defined above]
  • N-dialkyl-N-trimethylsilylamine examples include N-trimethylsilylmorpholine represented by formula 6-2-1-1 and N-trimethylsilyldiethylamine represented by formula 6-2-1-2.
  • the amine preferably includes N-alkyl-N-disilylamines represented by formula 6-3.
  • R QX3, R QY3, R QZ3 , R RX1, R RY1 and R RZ1 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R R is C 1 -C 4 alkyl
  • R QX3, R QY3, R QZ3, R RX1, R RY1 and R RZ1 are independently methyl, ethyl, i- propyl, t- butyl, may be selected from phenyl.
  • preferable C 1 -C 4 alkyl for R R includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • N-alkyl-N-disilylamines include N-alkyl-N-bistrimethylsilylamines represented by the formula 6-3-1.
  • R R is C 1 -C 4 alkyl
  • Examples of preferable C 1 -C 4 alkyl for RR include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
  • the amine preferably includes an N-alkyl-N-silylamine represented by Formula 6-4.
  • R PX2 , R PY2 , and R PZ2 are independently C 1 -C 4 alkyl or phenyl
  • R Q is C 1 -C 4 alkyl
  • R PX2 , R PY2 , and R PZ2 are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl, and phenyl.
  • the C 1 -C 4 alkyl of R Q is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • the N-alkyl-N-silylamine is preferably N-alkyl-N-trimethylsilylamine represented by the formula 6-4-1.
  • R Q is C 1 -C 4 alkyl
  • the C 1 -C 4 alkyl of R Q is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • N-alkyl-N-trimethylsilylamine examples include N-tert-butyltrimethylsilylamine represented by the formula 6-4-1-1.
  • the diamine is represented by Formula 7.
  • X is a single bond or a carbon atom
  • R S is absent and R UA and R R are a 6-membered aromatic optionally substituted together with the carbon and nitrogen atoms to which they are bonded.
  • Form a group heterocycle and R UB and R T together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached form an optionally substituted 6-membered aromatic heterocycle
  • R UA and R UB are independently C 1 -C 4 alkyl
  • R R and R S and R T are together with the carbon atom to which they are attached: Structure of: To form.
  • the diamine preferably includes the tetraalkylnaphthalenediamine represented by the formula 7-1.
  • R UA and R UB are independently C 1 -C 4 alkyl.
  • tetraalkylnaphthalenediamine examples include N,N,N′,N′-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine represented by the formula 7-1-1.
  • the diamine when X in formula 7 is a single bond, the diamine preferably includes 2,2′-bipyridine represented by formula 7-2-1.
  • the dialkylcarbodiimide is represented by Formula 8. [Wherein R V is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl. ] Preferable examples of C 1 -C 4 alkyl of R V include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl and cyclohexyl.
  • the dialkylcarbodiimide is preferably diisopropylcarbodiimide represented by the formula 8-1.
  • the urea is represented by Formula 9. [Wherein R W and R X are independently C 1 -C 4 alkyl, or a substituted silyl group]
  • the urea is preferably N,N′-bis(trimethylsilyl)urea represented by the formula 9-1.
  • the urethane is represented by Formula 10. [Wherein R Y and R Z are independently a C 1 -C 4 alkyl, or a substituted silyl group. ]
  • Preferable urethane is N,O-bis(trimethylsilyl)urea represented by the formula 10-1.
  • the silylating agent can be produced by mixing the peptide compound, the solvent, the electrophilic species scavenger, and the silyl compound or acid in any order. It is preferred to mix the peptide compound with the solvent, then the electrophilic species scavenger, and then the silyl compound or acid.
  • the solvent may be an aprotic solvent, and examples thereof include esters, ethers, alkylnitriles, halogenated hydrocarbons and hydrocarbons.
  • esters, ethers, alkylnitriles, halogenated hydrocarbons and hydrocarbons include esters, ethers, alkylnitriles, halogenated hydrocarbons and hydrocarbons.
  • ethyl acetate, isopropyl acetate, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, or acetonitrile are preferable, and ethyl acetate, isopropyl acetate, 2-methyl are preferable.
  • Tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, or 1,2-dichloroethane is more preferable, and ethyl
  • a stoichiometric or more stoichiometric amount of a silyl compound and an electrophilic species scavenger for deprotecting and/or deresining a protecting group and/or resin from a peptide compound in the present invention by generating a silylating agent can be used.
  • An equivalent amount, preferably 1 to 8 equivalents of the electrophilic species scavenger can be used.
  • a catalytic amount for example, 0.1 to 0.5 equivalents, preferably 0.3 to 0.4 equivalents, of silyl compound with respect to 1 equivalent of a protecting group to be removed or 1 equivalent of a resin to be removed.
  • a silylating agent can be produced by combining with an electrophilic species scavenger.
  • the silylating agent is preferably TMSOTf, TESOTf, TBSOTf, TIPSOTf, TBDPSOTf, TTMSOTf, TMSCl, TMSBr, or TMSOClO 3
  • the electrophilic species scavenger is N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide, N , O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide, N-methyl-N-trimethylsilylacetamide, N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide, dimethylketenemethyltrimethylsilylacetal, or isopropenyloxytrimethylsilane is preferably used.
  • 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 8 equivalents of the electrophilic species scavenger can be used with respect to 1 equivalent of the protective group to be removed or 1 equivalent of the resin to be removed.
  • 0.1 to 0.5 equivalents, preferably 0.3 to 0.4 equivalents of acid, relative to a catalytic amount, such as 1 equivalent of protecting groups to be removed or 1 equivalent of resin to be removed can be combined with an electrophilic species scavenger to produce a silylating agent.
  • a catalytic amount such as 1 equivalent of protecting groups to be removed or 1 equivalent of resin to be removed
  • an electrophilic species scavenger to produce a silylating agent.
  • the acid TfOH, HOClO 3 , HCl, HBr, and HI are preferably used, and TfOH is more preferably used.
  • N-silylimidate (formula 2-1), N-silylamide (formula 3-1), ketene silyl acetal (formula 4-1) and silyl enol ether (formula 4-2) are preferable as the electrophilic species scavenger.
  • N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide (formula 2-1-1-1), N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide (formula 2-1-1-2), N-methyl-N -Trimethylsilylacetamide (formula 3-1-1-1), N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide (formula 3-1-2), dimethylketene methyltrimethylsilyl acetal (formula 4-1-1-1) , Or isopropenyloxytrimethylsilane (formula 4-2-1-1) is more preferably used.
  • N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide and N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide are particularly preferable.
  • 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 8 equivalents of the electrophilic species scavenger can be used with respect to 1 equivalent of the protective group to be removed or 1 equivalent of the resin to be removed.
  • the “protecting group that can be deprotected by a silylating agent” is not particularly limited as long as it is a protecting group that can be deprotected by the silylating agent.
  • a protecting group include carboxyl-protecting groups such as t-Bu, benzyl, triphenylmethyl, cumyl and 2-(trimethylsilyl)-ethyl, Boc, Teoc, Cbz, methoxycarbonyl and cumyl.
  • Examples of the chemical synthesis method of the starting peptide compound in the present specification include a liquid phase synthesis method, a solid phase synthesis method using Fmoc synthesis or Boc synthesis, and a combination thereof.
  • Fmoc synthesis the main chain amino group is protected by the Fmoc group, the side chain functional group is protected by a basic non-cleavable protecting group such as piperidine as necessary, and an amino acid that does not protect the main chain carboxylic acid is used as a basic unit.
  • the basic unit is not particularly limited as long as it is a combination having an Fmoc-protected amino group and a carboxylic acid group.
  • a dipeptide may be used as a basic unit.
  • the basic unit placed at the N-terminus may be other than the Fmoc amino acid.
  • it may be a Boc amino acid or a carboxylic acid analog having no amino group.
  • the main chain carboxylic acid group is supported on the solid phase by a chemical reaction with the functional group of the solid phase carrier. Subsequently, the Fmoc group is deprotected with a base such as piperidine or DBU, and the newly generated amino group is subjected to a condensation reaction with a protected amino acid having a basic unit of carboxylic acid to be added subsequently to form an amide bond. .
  • the desired peptide sequence can be generated by repeating the Fmoc-eliminating group and the subsequent amide bond formation reaction. After the desired sequence is obtained, the resin is removed from the solid phase and, if necessary, the protecting group for the side chain functional group is deprotected.
  • the deprotection method and the resin removal method of the present invention can be provided for deresinating from the solid phase and deprotecting the protective group of the side chain functional group.
  • a step such as cyclization can be carried out between the solid phase and the resin removal step or the deprotection step or at the end.
  • a side chain carboxylic acid can be condensed with an amino group of the N-terminal main chain, or a side chain amino group can be condensed with a carboxylic acid of a C-terminal main chain.
  • reaction orthogonality is required between the carboxylic acid on the C-terminal side and the side-chain carboxylic acid to be cyclized, or between the main chain amino group or hydroxy group on the N-terminal side and the side-chain amino group to be cyclized.
  • the protecting group is selected in consideration of the orthogonality of the protecting group.
  • the reaction product thus obtained can be purified by a reverse phase column, a molecular sieve column or the like.
  • the “solid phase synthesis resin” is not particularly limited as long as it can be used for the synthesis of the peptide compound by the solid phase method and can be removed by the silylating agent of the present invention.
  • Specific examples of such a resin for solid phase synthesis include CTC resin, Wang resin, SASRIN resin, trityl chloride resin (Trt resin), 4-methyltrityl chloride resin (Mtt resin), and 4-methoxytrityl chloride. Examples thereof include those that can be removed under acidic conditions such as resin (Mmt).
  • the resin can be appropriately selected according to the functional group on the amino acid side to be used.
  • a carboxylic acid main chain carboxylic acid or a side chain carboxylic acid represented by Asp or Glu
  • a hydroxy group on an aromatic ring phenol group represented by Tyr
  • Trt resin trityl chloride resin
  • CTC resin 2-chlorotrityl chloride resin
  • the resin is trityl chloride resin (Trt resin), 2-chlorotrityl chloride resin (CTC resin).
  • the type of polymer that constitutes the resin is not particularly limited. In the case of a resin composed of polystyrene, either 100-200 mesh or 200-400 mesh may be used. Further, the crosslinking rate is not particularly limited, but 1% DVB (divinylbenzene) crosslinking is preferable. Further, examples of the type of polymer that constitutes the resin include Tentagel or Chemmatrix.
  • the deprotection reaction and/or the resin removal reaction of the present invention can be carried out at a reaction temperature of ⁇ 50 to 100° C., preferably ⁇ 20 to 50° C., more preferably 0 to 30° C.
  • the deprotection reaction and/or the resin removal reaction of the present invention can be carried out for a reaction time of 10 minutes to 1 week, preferably 10 minutes to 6 hours, and more preferably 1 to 3 hours.
  • alcohol or water is added to the reaction solution to stop the reaction, and the desired product is precipitated to obtain the organic layer, or the organic layer is mixed with water or a saline solution.
  • the target substance can be obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure.
  • the alcohol is not particularly limited, but those which are water-soluble and have a low boiling point are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the water used for stopping the reaction is not particularly limited, but alkaline water is preferable, and multi-layer water or dipotassium hydrogen phosphate is particularly preferable.
  • the concentration of saline is not particularly limited, but saturated saline and 5% saline are preferable.
  • the deprotection reaction and the deresin reaction can be performed simultaneously.
  • the present invention includes a step of contacting a starting peptide compound containing a natural amino acid residue and/or an amino acid analog residue with a silylating agent in a solvent, the protecting group deprotectable by the silylating agent. Is also deprotected from the starting peptide compound, and a resin for solid phase synthesis that can be deresined with the silylating agent is deresined from the starting peptide compound.
  • the invention provides the following formula (A):
  • the present invention relates to an amide compound or a salt thereof.
  • R 1 ′ is selected from the group consisting of hydrogen, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl.
  • R 1′ is preferably hydrogen, Fmoc, Boc, or Cbz.
  • R 17A and R 17B are both methyl, or R 17A and R 17B together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidine or morpholine.
  • R 18 is hydrogen or PG 10 .
  • PG 10 is t-Bu, trityl, cumyl, benzyl, methyl, ethyl, allyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted heteroaryl Selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, and 2-(trimethylsilyl)ethyl.
  • R 18 is preferably a hydrogen atom, t-Bu, benzyl or allyl.
  • R 1′ and R 18 in the formula (A) are Fmoc and hydrogen atom, Fmoc and allyl, Fmoc and t-Bu, Fmoc and benzyl, Boc and hydrogen atom, Boc and allyl, Boc and t-Bu. , Boc and benzyl, Cbz and hydrogen atom, Cbz and allyl, Cbz and t-Bu, Cbz and benzyl, Alloc and hydrogen atom, Alloc and allyl, Alloc and t-Bu, Alloc and benzyl, Teoc and hydrogen atom, Teoc and Teoc. Examples thereof include allyl, Teoc and t-Bu, Teoc and benzyl, hydrogen atom and hydrogen atom, hydrogen atom and allyl, hydrogen atom and t-Bu, hydrogen atom and benzyl, and the like.
  • amide compound represented by the formula (A) include the following compounds: (1-1) 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoic acid, (1-2) 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoyl allyl, (1-3) 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoic acid tert-butyl, (1-4) 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoic acid benzy
  • the amide compound represented by the formula (A) of the present invention can be synthesized, for example, according to the following scheme.
  • the amidation step in the above scheme is carried out, for example, by the solid phase synthesis handbook (publisher: Merck Ltd., issue date: May 1, 2002) or the method of Albert et al. (Synthesis, 1987, 7, 635-637).
  • An arbitrary amine ((R 17A )(R 17B )NH) and a carboxyl group can be condensed with a dehydration condensing agent such as a carbodiimide compound.
  • the deprotection step in the above scheme is performed, for example, by using the method described in “Greene's, “Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition, John Wiley & Sons 2014)” or the deprotection method described in this specification. Can be done using.
  • the compound according to the present invention may be in a free form or a salt thereof, and both are included in the present invention.
  • a “salt” include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic basic salts, organic basic salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • Examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, and examples of the organic acid salt include acetate, succinate, fumarate, maleate. , Tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
  • Examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt, and examples of the organic base salt include diethylamine salt. , Diethanolamine salt, meglumine salt, N,N-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
  • the compound of the present invention may absorb water by being left in the air to become a hydrate, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound of the present invention may absorb a certain other solvent to form a solvate, and such a solvate is also included in the present invention.
  • the structural formulas of the compounds of the present invention may represent certain isomers for convenience, but all isomers that occur in the structure of the compound, such as geometric isomers, optical isomers and tautomers, and Isomeric mixtures are included in the present invention and are not limited to the description of formulas for convenience.
  • the compound has an asymmetric carbon atom in the molecule and exists in an optically active form and a racemate, both are included in the present invention.
  • the solvents exemplified in methylene chloride, ethyl acetate, 2-MeTHF, dichloroethane, DMF and the like used in the practice of the present invention were commercial suppliers and were used without purification.
  • a dehydrated solvent, a super dehydrated solvent, an anhydrous solvent, or the like was used as a commercial supplier without purification.
  • Reagents used in the practice of the present invention such as silyl compounds exemplified by TMSOTf used in the practice of the present invention, or electrophilic species scavengers exemplified in BSA and BSTFA, are commercially available except those specifically described. The commercial supplier was used without purification.
  • the starting peptide compound and starting amide compound used in the practice of the present invention were used without purification from commercial suppliers, except as specifically described. Further, if necessary, it was produced by a known method and used.
  • HPLC reaction conversion rate, purity
  • HPLC method 1 Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class Column: Ascentis Express C18 (2.7 ⁇ m, 4.6 mm x 50 mm), Supelco Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH 3 CN Gradient (B): 5% (0 min.) ⁇ 100% (6 min.) ⁇ 5% (7 min.) ⁇ 5% (9 min.) Flow rate: 1.0 mL/min. Detection: 210nm Injection vol.: 5 ⁇ L Sample prep.: 5 ⁇ L/1.00 mL
  • HPLC method 4 Instrument Waters ACQUITY UPLC H-Class Column: CAPCELL CORE ADME, (2.7 ⁇ m, 3.0 mm x 150 mm) Column temp.: 30 deg. Solvents: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH 3 CN Gradient (A): 70%(0 min) ⁇ 30%(20.0 min) ⁇ 0%(20.1 min) ⁇ 0%(22.0 min) ⁇ 70%(22.1 min) ⁇ 70%(24 min) Flow rate: 0.3 mL/min Detection: PDA 254 nm (200-400 nm PDA total) Injection vol.: 0.3 ⁇ L Sample prep.: amorphous 10.0 mg in CH 3 CN 10 ml; this solution 0.3 mL/0.7 mL CH 3 CN
  • the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials.
  • the reaction was quenched with saturated multistory water.
  • the organic layer was washed with saturated multistory water and 5% saline.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 77.3 mg of deprotected form. No cleavage of the amide bond was confirmed.
  • the reaction was analyzed by LCMS to confirm that the raw material disappeared. The cleavage of the amide bond was not confirmed. After confirming the completion of the raw materials, the reaction solution was stirred for another hour, and the reaction was analyzed by LCMS. At this time as well, cleavage of the amide bond was not confirmed.
  • the reaction vessel was added to 1 ml of saturated saline to stop the reaction. Subsequently, 5 ml of ethyl acetate was added, and the two layers were separated. The organic layer was washed with a mixed solution of 1 ml of saturated multistory water and 1 ml of saturated saline. The obtained organic layer was concentrated to obtain 68.0 mg of a deprotected product in a yield of 90% as a transparent film.
  • Example 6 De-Boc of Boc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (Compound 8a) and extension reaction to Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (3 mer: TfOH-BSTFA method) 73.3 mg of a starting material was weighed in a reaction vessel and dissolved in 5 v/w of isopropyl acetate. After cooling the reaction vessel with ice, 0.085 ml of BSTFA and 0.0047 ml of TfOH were added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the organic layer was separated by a liquid separation treatment, washed once with a 1 N sodium hydroxide aqueous solution, twice with a 5% potassium hydrogen sulfate aqueous solution, and once with a 5% sodium chloride aqueous solution, and then concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was obtained as an oily liquid in an amount of 82.0 mg (93% yield).
  • Example 6a De-Teoc of Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (Compound 80b) and extension reaction to Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (7a) (3 mer: TfOH-BSTFA method) ) After the Teoc group is removed by the same operation as in Example 6, compound 7a can be obtained by reacting with Boc-Leu-OH without breaking the main chain.
  • Example 7 Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 5a) de-Boc reaction (5 mer: TfOH-BSTFA method) The deprotection reaction and extension reaction were carried out in one pot according to the experimental method described in Example 6.
  • Example 9 De-Boc reaction of Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (Compound 7a) (4 mer: TfOH-BSTFA method) The deprotection reaction and extension reaction were carried out in one pot according to the experimental method described in Example 6.
  • Example 11 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) and extension reaction to Boc-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (3 mer: TMSOTf-BSTFA method) The deprotection reaction and extension reaction were carried out in one pot according to the experimental method described in Example 6.
  • Example 12 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (3 mer: TMSOTf-MSTFA method) The deprotection reaction and extension reaction were carried out in one pot according to the experimental method described in Example 6.
  • the obtained organic layer was concentrated. Subsequently, the obtained oily liquid was dissolved in 1 ml of ethyl acetate, and 251.0 mg of dipotassium hydrogen phosphate was added. After adding 0.89 ml of water, the reaction vessel was cooled with ice. Boc-Ala-OH (36.8 mg) and DMT-MM (79.5 mg) were added, and the mixture was stirred overnight while being kept in an ice bath. After 15.5 hours, the disappearance of the raw materials was confirmed by LCMS, and then liquid separation treatment was performed. The obtained organic layer was washed twice with 5% potassium carbonate, once with water, twice with 5% potassium hydrogen sulfate, once with saturated saline, and concentrated. The crude product was obtained as a white solid in 0.1075 g (yield 90%).
  • N-((trimethylsilyl)diethylamine 0.070 ml (2.4 eq) and TMSOTf 0.032 ml (1.2 eq) were sequentially added, and the reaction solution was stirred.
  • the reaction was analyzed by LCMS. Since the conversion rate was 30%, 0.029 ml (1.1 eq) of TMOSTf was added.
  • the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials, but the cleavage of the amide bond was not confirmed.
  • the reaction solution was stirred overnight, and after 20 hours from the start of the reaction, the reaction was analyzed again by LCMS, and cleavage of the amide bond was not confirmed. 21 hours after the start of the reaction, 0.2032 g of dipotassium hydrogen phosphate and 0.50 mL of water were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was diluted with 4 ml of ethyl acetate, and then the two layers were separated to obtain an organic layer.
  • the obtained organic layer was washed twice with a mixed solvent of saturated saline solution 0.5 ml and saturated multilayer water 0.5 ml. Then, it was washed with 0.5 ml of saturated saline and the organic layer was concentrated.
  • Example 16 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: N-(trimethylsilyl)morpholine) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • Example 17 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: N-tert-butyltrimethylsilylamine) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • Example 18 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: 2,2,4,4-tetramethylpentanone imine) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • Example 20 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: dimethyl ketene methyl trimethylsilyl acetal) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • Example 21 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: 3,4-dihydro-2H-pyran) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • the LCA% of the product is the value excluding the residual base after the post-treatment.
  • the LCA% of the product is the value excluding the residual base after the post-treatment.
  • Example 24 Deprotection of Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip (Compound 9a) (Base: diisopropylcarbodiimide) The experiment was performed according to the method described in Example 15.
  • the LCA% of the product is the value excluding the residual base after the post-treatment.
  • Example 32 Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl (Compound 1a) de-Boc reaction (11 mer: TMSOTf-ketene silyl acetal method) ) The experiment was carried out according to Example 2.
  • the LCA% of the product is the value excluding the residual base after the post-treatment.
  • Compound 1g has unknown structure
  • Compound 1g has unknown structure
  • the reaction was re-analyzed 10 minutes after reagent addition, but the conversion was 0%, so 0.0094 ml (5.4 eq) of trifluoroacetic acid was added.
  • Ten minutes after the addition of the reagent the temperature was raised to room temperature, and the stirring of the reaction solution was continued. After the temperature was raised to room temperature, the reaction was analyzed after 4 hours, and it was confirmed that the amide bond cleaved product 1e was produced at a conversion rate of 2%.
  • Compound 1g has unknown structure
  • Example 46 Det-Bu reaction of compound 13a (TMSOTf-HMDS method) 30.0 mg of the substrate 13a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (3.0 eq.) and TMSOTf (2.0 eq) were sequentially added to this solution at 0°C. Two hours after the addition of the reagent, the temperature was raised to room temperature. 2.5 hours after heating, HMDS (3 eq.) and TMSOTf (2 eq.) were added. Thirty minutes after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS, and it was confirmed that the conversion rate was 99% or more. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 47 Det-Bu reaction of compound 14a (TFA method) 29.7 mg of the substrate 14a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (20 eq.) was added to this solution at room temperature. After 7 hours from the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS. As a result, the reaction conversion rate was 92%, and the purity was decreased by 46%, and by-products due to amide bond cleavage were observed by 24%.
  • Example 48 Det-Bu reaction of compound 14a (TMSOTf-HMDS method) 30.0 mg of the substrate 14a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (3.0 eq.) and TMSOTf (2.0 eq) were sequentially added to this solution at 0°C. Six hours after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed. After checking the completion of the reaction, potassium hydrogenphosphate (44.5 mg, 8.0 eq) and water (0.30 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes.
  • HMDS 3.0 eq.
  • TMSOTf 2.0 eq
  • Example 49 Det-Bu reaction of compound 15a (TFA method) 29.9 mg of the substrate 15a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (20 eq.) was added to this solution at room temperature. 5.5 hours after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS. As a result, the reaction conversion rate was 50%, and 28% of a by-product due to amide bond cleavage was observed.
  • Example 50 Det-Bu reaction of compound 15a (TMSOTf-HMDS method) 30.0 mg of the substrate 15a was weighed in a reaction container and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (3.6 eq) and TMSOTf (2.4 eq) were sequentially added to this solution at room temperature. Five hours after the addition of the reagent, HMDS (1.8 eq.) and TMSOTf (1.2 eq.) were added. One hour after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 51 Det-Bu reaction of compound 16a (TFA method) 30.2 mg of substrate 16a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (20 eq.) was added to this solution at room temperature. 4.5 hours after reagent addition, TFA (10 eq.) was added. When the reaction was analyzed by LCMS one hour after the addition of the reagent, the reaction conversion rate was 65% and 7.0% by-products due to amide bond cleavage were observed.
  • Example 52 Det-Bu reaction of compound 16a (TMSOTf-HMDS method) 29.9 mg of Substrate 16a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (3.6 eq) and TMSOTf (2.4 eq) were sequentially added to this solution at room temperature. Four hours after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 53 Det-Bu reaction of compound 17a (TFA method) 50.0 mg of the substrate 17a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (5 eq.) was added to this solution at 0°C. Two hours after reagent addition, TFA (5 eq.) was added. After a further 15.5 hours, the temperature was raised to room temperature. After 3 hours from heating, TFA (10 eq.) was added. After a further 1.5 hours TFA (20 eq.) was added. When the reaction was further analyzed by LCMS 1.5 hours after the addition of the reagent, the reaction conversion rate was 54%, and 26% by-products due to amide bond cleavage were observed.
  • Example 54 Det-Bu reaction of compound 17a (TMSOTf-HMDS method) 30.0 mg of the substrate 17a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (5.4 eq.) and TMSOTf (3.6 eq) were sequentially added to this solution at 0°C. Four hours after the addition of the reagent, the temperature was raised to room temperature. After 3 hours from the temperature rise, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 55 Det-Bu reaction of compound 18a (TFA method) 29.9 mg of the substrate 18a was weighed in a reaction container and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (20 eq.) was added to this solution at 0°C. 4.5 hours after the addition of the reagent, TFA (10 eq.) was added, and the temperature was raised to room temperature. When the reaction was analyzed by LCMS two hours after the addition of the reagent, the reaction conversion rate was 82%, and by-products due to amide bond cleavage were observed at 34%.
  • Example 56 Det-Bu reaction of compound 18a (TMSOTf-HMDS method) 29.8 mg of the substrate 18a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (7.2 eq.) and TMSOTf (4.8 eq) were sequentially added to this solution at 0°C. After 3 hours from the addition of the reagent, the temperature was raised to room temperature. After 3.5 hours from the temperature rise, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 57 Det-Bu reaction of compound 19a (TFA method) 50.0 mg of the substrate 19a was weighed in a reaction container and dissolved in 10 v/w of dichloromethane. TFA (5 eq.) was added to this solution at 0°C. Two hours after reagent addition, TFA (5 eq.) was added. After a further 15.5 hours, the temperature was raised to room temperature. After 3 hours from heating, TFA (10 eq.) was added. After a further 1.5 hours TFA (20 eq.) was added. When the reaction was analyzed by LCMS for another 1.5 hours after the addition of the reagent, the reaction conversion rate was 82%, and 14% of a by-product due to amide bond cleavage was observed.
  • Example 58 Det-Bu reaction of compound 19a (TMSOTf-HMDS method) 30.0 mg of the substrate 19a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (3.6 eq.) and TMSOTf (2.4 eq) were sequentially added to this solution at 0°C. After 3.5 hours from the addition of the reagent, the temperature was raised to room temperature, and HMDS (3.6 eq.) and TMSOTf (2.4 eq.) were added. One hour after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed.
  • Example 60 De-t-Bu reaction of Fmoc-MeAsp(OtBu)-pip (Compound 12a) (1 mer: TMSOTf-HMDS method) The experiment was carried out according to Example 2.
  • Example 62 Det-Bu reaction of compound 20a (TMSOTf-HMDS method) 27.6 mg of the substrate 20a was weighed in a reaction vessel and dissolved in 10 v/w of ethyl acetate. HMDS (2.4 eq) and TMSOTf (2.4 eq) were sequentially added to this solution at room temperature. Two hours after the addition of the reagent, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of the raw materials. At this time, amide bond cleavage was not confirmed. The same reaction was performed for the substrate 21a. (Table 122)
  • Example 66 De-resin reaction of resin 22a (TMSOTf-HMDS method) 23.0 mg of substrate 22a was weighed in a reaction vessel, and 10 v/w of 1,2-dichloroethane was added to swell the resin. After removing 1,2-dichloroethane from the reaction solution, a solution of HMDS (3.6 eq.) and TMSOTf (2.4 eq.) dissolved in 10 v/w of 1,2-dichloroethane was added to the reaction vessel. After shaking at 25°C for 4 hours, the reaction was analyzed by LCMS, and no amide bond cleavage was confirmed. A similar reaction was carried out for Resins 23a-24a. (Table 124)
  • HPLC method F Instrument Waters Acquity UPLC/SQD2 Column: Ascentis Express C18 (2.7 ⁇ m, 2.1 mm x 50 mm), Supelco Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH 3 CN Gradient (B): 5% (0 min.) ⁇ 100% (1 min.) ⁇ 100% (1.4 min.) Flow rate: 1.0 mL/min. Detection: 210nm-400 nm Injection vol.: 1 ⁇ L
  • Example 72 De-CTC resin and de-tBu reaction of resin 25a (TMSOTf-HMDS method) 23.0 mg of substrate 25a was weighed in a reaction vessel, and 10 v/w of 1,2-dichloroethane was added to swell the resin. After removing 1,2-dichloroethane from the reaction solution, a solution of HMDS (10.7 eq.) and TMSOTf (7.1 eq.) dissolved in 10 v/w of 1,2-dichloroethane was added to the reaction vessel. After shaking at 25° C. for 4 hours, the reaction was analyzed by LCMS to confirm the disappearance of t-Bu ester. The same reaction was carried out for the resin 26a. (Table 126)
  • Example 76 2-mer synthesis (Boc-MeVal-Asp(OBn)-pip) 5.714 g of the raw material was weighed in a reaction vessel, and 29 ml of MeCN was added. After adding 2.3 ml of methanesulfonic acid, the oil bath was set to 45° C. to heat the reaction vessel. After 70 minutes, the reaction container was returned to room temperature and then immersed in an ice bath. After adding 14 ml of diisopropylethylamine to the reaction solution, 4.046 g of Boc-MeVal-OH and 5.284 g of DMT-MM were successively added. One hour after the addition of the reagent, the reaction solution was concentrated.
  • Example 78 Synthesis of Boc-MeGly-O Allyl
  • the raw material was weighed in a reaction container in an amount of 9.286 g, and DMF (46 ml) was added. After cooling the reaction vessel with ice, 10.20 g of potassium carbonate and 4.15 ml of allyl bromide were added. After 15 minutes, the reaction vessel was returned to room temperature and then stirred overnight.
  • MTBE was added to the reaction vessel and the reaction was stopped with water. After liquid separation, the organic layer was washed once with saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 10.083 g (yield 90%) of the target product 31 as a transparent oily liquid.
  • Example 79 Synthesis of Boc-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl Deprotection and condensation reaction were carried out according to Example 76.
  • Example 80a Synthesis of Teoc-MeLeu-OPfp by esterification of Teoc-MeLeu-OH with pentafluorophenol (Pfp-OH)
  • Pfp-OH pentafluorophenol
  • 926 mg of raw material and 736 mg of pentafluorophenol (Pfp-OH) were weighed, and 7.8 mL of isopropyl acetate was added.
  • 767 mg of EDCI hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the organic layer was washed twice with 8 mL of 0.5 N hydrochloric acid and twice with 8 mL of 5% aqueous potassium carbonate solution, and 2 g of sodium sulfate was added to the organic layer.
  • the solid was removed by filtration, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the target product as a transparent oily liquid. The obtained compound is used for the next reaction without purification.
  • Example 80b Synthesis of Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl After deprotecting the terminal protecting group of compound 33, a pentafluorophenyl ester compound (compound 80a) is allowed to act to form an amide bond (Meneses et al., J. Org. Chem., 2010, 75, 564-569).
  • Compound 80b can be synthesized by a condensation reaction using
  • Example 85 Loading Fmoc-Asp(OH)-pip on CTC resin
  • the loading step was performed as in the method described in Example 112.
  • the analysis of the product was performed after a 5-mer extension and a resin removal step.
  • Example 86 Solid phase synthesis (2 mer extension) The reaction was carried out on a column for solid phase synthesis.
  • Example 87 Solid-phase synthesis (sequential extension from 2 mer to 5 mer and de-resin reaction) The deprotection and extension steps were repeated according to the method described in Example 86 to obtain Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OCTC)-pip. To the obtained resin, 147 ml of a mixed solvent of diisopropylethylamine, trifluoroethanol and methylene chloride (diisopropylethylamine 2%, solvent volume ratio 1:1) was added and shaken at 30° C. for 2 hours and a half. The drained des resinized peptide solution was collected.
  • the resin was washed twice with 25 ml of a mixed solvent of trifluoroethanol and methylene chloride (volume ratio 1:1), and these solutions were concentrated.
  • the concentrate was dissolved in 130 ml of ethyl acetate, washed twice with an aqueous solution of potassium carbonate, twice with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and once with an aqueous solution of sodium chloride, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. After drying, 4.9821 g (69% yield) of white solid was obtained.
  • the temperature of the mixed solution was raised to 40°C, and then the mixture was stirred for 90 minutes at 40°C. After cooling to room temperature and removing the aqueous layer, the obtained organic layer was washed with 15 mL of 5% aqueous potassium carbonate solution. The obtained organic layer was concentrated and further dried under reduced pressure to quantitatively obtain 17 g of 43.
  • reaction method The obtained mixed liquid was concentrated and further dried under reduced pressure to obtain 15.9 g of 51 at a yield of 98%.
  • a 2 mer to 11 mer peptide was synthesized by a similar method. Except for the reaction time and the mass of the starting materials used, the points different from the above reaction conditions are also shown in the column of "reaction method".
  • reaction solution was transferred to a separatory funnel using 4 mL of water and 6 mL of 2-MeTHF, and then the aqueous layer was removed.
  • the obtained organic layers were washed with saturated saline (3 mL), 15% sodium hydrogensulfate aqueous solution (3 mL) and 5% sodium carbonate aqueous solution (3 mL), respectively, and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • the obtained organic layers were washed with 5% aqueous sodium carbonate solution (3 mL), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (3 mL), and 5% aqueous sodium carbonate solution (3 mL), respectively.
  • the organic layer was dehydrated with sodium sulfate for 30 minutes, filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • the fraction containing the target substance was concentrated and further dried under reduced pressure to obtain 227.6 mg of 21a in a yield of 96% and a purity of 99.5%. ..
  • the resin thus obtained was dried under reduced pressure to obtain 994 mg of 25a and 1.00 g of 26a.
  • the obtained compound was identified by the resin removal reaction of Examples 71 and 73.
  • About 20 mg of each of the obtained two kinds of resins was weighed into each of two reaction vessels, 20% DMF solution of piperidine (100 mL) was added to each, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the supporting rate of each dipeptide was calculated by quantifying dibenzofulvene from the absorbance of the solution. (Table 156)
  • reaction solution was stirred at 0°C for 30 minutes, a dimethylamine-THF solution (2N, 65.6 ml) was added dropwise to the reaction solution over 2 minutes, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (488 ml), and the organic layer was mixed with 1 N hydrochloric acid (twice with 391 ml), water (488 ml), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (twice with 488 ml), and 18%. After washing with an aqueous sodium chloride solution (488 ml), the organic layer was dried over sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a colorless oily substance (51.2 g, yield 98%).
  • the aqueous layer was acidified with an 85% aqueous phosphoric acid solution (12 ml) to a pH of around 3, and the aqueous layer was extracted with MTBE (228 ml).
  • the organic layer was washed with an 18% aqueous sodium chloride solution (twice with 228 ml), and the organic layer was dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 20.3 g (yield 97%) of the desired product as colorless amorphous crystals.
  • the aqueous layer was acidified with an 85% aqueous phosphoric acid solution (30.1 ml) to a pH of around 2, and the aqueous layer was extracted with MTBE (320 ml).
  • the organic layer was washed with an 18% aqueous sodium chloride solution (twice with 320 ml), and the organic layer was dried over sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 25.1 g (yield 86%) of the desired product as light brown amorphous crystals.
  • a 5% aqueous sodium carbonate solution (9.2 mL) was added, and the aqueous layer was separated.
  • MTBE (9.2 mL) and 2N hydrochloric acid (5.0 mL) were added to the aqueous layer to separate the organic layer.
  • the organic layer was washed with a 5% potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (9.2 mL) and then with a 10% sodium chloride aqueous solution (9.2 mL).
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 1.31 g (97%) of the desired product as a yellow amorphous crystal.
  • a 5% aqueous sodium carbonate solution (7.9 mL) was added, and the aqueous layer was separated.
  • MTBE (7.9 mL) and 2N hydrochloric acid (5.0 mL) were added to the aqueous layer to separate the organic layer.
  • the organic layer was washed with a 5% aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate (7.9 mL) and then with a 10% aqueous solution of sodium chloride (7.9 mL).
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 1.31 g (95%) of the desired product as a colorless oily substance.
  • the present invention provides a novel deprotection method using a silylating agent and/or a method for producing a peptide compound by a resin removal method.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide an industrially applicable method for efficient peptide synthesis.

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Abstract

出発ペプチド化合物／出発アミド化合物をシリル化剤と接触させることで、主鎖の損傷を引き起こすことなく、所望の保護基が脱保護された、および／または固相合成用樹脂から脱樹脂されたペプチド化合物／アミド化合物を製造できることを見出した。

Description

ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法
　本発明は、ペプチド化合物またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における樹脂からの脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法に関する。
　ペプチドはアミノ酸が多数連結した分子であり、生命体が産生するペプチド合成研究はもとより、ペプチドの構造を人工的にデザインして所望の機能を有するペプチドの研究が盛んに行われている（非特許文献１）。
　ペプチドの製造は、(i)Ｎ末端に保護基を持ちＣ末端無保護のアミノ酸のカルボキシル基を縮合剤などで活性化させた活性エステルを、(ii)Ｎ末端無保護のペプチドに対して作用させて新たにアミノ酸が伸長したペプチドを得、(iii)伸長したペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程、の(i)～(iii)を繰り返すことで、複数のアミノ酸を連結させることで行うことができる（非特許文献２）。
　ペプチドの製造は、固相法と液相法に大別される。固相法の場合、クロロトリチル基やベンジル基などを含む、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂などの固相合成用樹脂に、アミノ酸もしくはその誘導体（保護されたアミノ酸）、またはペプチドもしくはその誘導体のＣ末端を担持させたアミノ酸あるいはペプチドのアミノ基を求核点とし、Ｎ末端が保護されたペプチドあるいはアミノ酸のカルボニル基を求電子点とする、カップリング反応により行われる。また、液相法の場合、Ｎ末端が保護されたアミノ酸あるいはペプチドのカルボニル基を求電子点として、アミノ酸あるいはペプチドのアミノ基を求核点としたカップリング反応により行われる。これらのカップリング反応によって、アミノ酸またはペプチドの側鎖が、望まない官能基の変換を受けてしまう場合には、これら側鎖に保護基を導入しておく必要がある。アミノ酸またはペプチドのＣ末端を保護する保護基、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する保護基、およびアミノ酸またはペプチドの側鎖を保護する保護基としては、Ｂｏｃ基、ｔ－Ｂｕ基、またはトリチル基のような酸性条件で除去可能な保護基が汎用されている。また、固相合成用樹脂と結合したペプチドを固相合成用樹脂から切り出す脱樹脂反応において、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂のような酸性条件で除去可能な固相合成用樹脂が汎用されている（非特許文献４）。
　さらに、酸性条件下で脱保護される保護基には、３，５－ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル（Ｄｄｚ）基や、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、あるいはシクロヘキシル（ｃＨｘ）基なども挙げられる（非特許文献４、５）。これらの脱保護反応、または脱樹脂反応の反応条件では、ペプチドのアミド結合の切断や、アミノ酸側鎖の目的としない官能基変換などの副反応を起こすことがあり、目的としない配列のペプチドが副生することがある。したがって、アミド結合の切断反応や、ペプチドの主鎖の転移反応に例示される、主鎖の損傷反応がおこらずに、目的のペプチドが得られることが求められる。
　上述の酸性条件で除去可能な保護基は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡで処理して除去される場合が多い（非特許文献２、３、４）。また、固相合成における脱樹脂反応は、通常ＴＦＡを用いる（非特許文献６）。しかし、これらの中で緩和な酸であるＴＦＡ酸性条件下でも、アミド結合が切断される場合のあることが記載されている（非特許文献７）。
　また、アミド結合の切断という問題に対して、希釈したＴＦＡ条件下で、および脱Ｂｏｃ化反応を温和な条件下で行うことによる解決が試みられたが、いずれの条件でも改善されなかったと記述されている（非特許文献８、特許文献１）。また、より酸性の弱いＴＦＥを用いることで、保護されたアミノ酸の保護基を除去する方法が報告されている（非特許文献５、特許文献１）。これらの文献では反応変換率が低いため、反応を進行させるためにさらに酸を添加する、または、反応温度を上昇させるなどの、より厳しい反応条件で反応を行う必要がある。しかし、酸の添加や反応温度を上昇させた反応条件をペプチドに適用した場合、ペプチドの主鎖が損傷をうけることが懸念される。実際にBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylに対し、ＴＦＥ中、塩化水素を作用させ、脱Ｂｏｃ化反応を試みたが、脱Ｂｏｃ化反応終結前に主鎖の切断が確認された。
　また、低温条件下で反応を行いかつ、副反応が起きる前に反応を停止することでアミド結合の切断を抑制できたという報告がある（非特許文献９）。しかし、この手法は、厳密な反応時間の制御が必要であり、短時間で反応を停止することが困難な大量生産においては、その制御が困難となることが容易に推定される。
　酸性条件下での脱保護法として、Ｂｏｃ基またはｔ－Ｂｕ基の脱保護の際に、共生するｔ－Ｂｕカチオンが側鎖と副反応を起こすのを抑制するために、カチオン捕捉剤を加えることが試みられている（非特許文献１０）。
　この場合、ｔ－Ｂｕ基に由来するｔ－Ｂｕカチオンを捕捉するために、ジメチルスルフィドやチオアニソールなどの含硫黄添加剤を添加して、酸性条件下に脱保護する方法が試みられているが、その際に、アミド結合が切断される副反応が起こり、収率と純度低下を招いたという報告がなされている（非特許文献７）。
　また、ＴＦＡ溶液中でチオアニソールとＴｆＯＨ、またはＴＦＡ溶液中でチオアニソールとトリメチルシリルブロミドまたはトリメチルシリルトリフラートを作用させる方法も報告されている（非特許文献１２）。
　しかし、ジメチルスルフィドやチオアニソールに代表される含硫黄添加剤の多くは、悪臭を伴うために製造作業者への影響が懸念される。また、添加剤の除去に大量製造には不向きなカラムクロマトグラフィーによる除去工程が必要であることも問題である。
　また、水をカチオン捕捉剤として使用した場合でも、ペプチド鎖の切断が増大したとの報告がある（非特許文献１１）。
　含硫黄添加剤の代わりに、含ケイ素添加剤をカチオンスカベンジャーとして用いる脱保護法として、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）などをカチオンスカベンジャーとして、例えば、ＴＦＡ：ｉＰｒ３ＳｉＨ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５の比率（非特許文献１３）、または、ＴＦＡ：ｉＰｒ３ＳｉＨ：Ｈ２Ｏ：ＰｈＯＨ＝１０００：５０：６７：５０の比率（非特許文献１４）で、アミド結合を含むＮ－Ｂｏｃ化された化合物を処理してＢｏｃ基を脱保護する方法が報告されている。しかし、これらの方法では、アミド結合の切断を抑制するためには数分という短時間処理が実施されているなど、大量製造において、実施が困難な条件が記載されているに過ぎない。実際、Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MePhe-MeAla-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylに対して、非特許文献１３、１４の条件を適用し脱Ｂｏｃ化反応を試みたところ、Ｂｏｃ基の除去が完了する前にＭｅＰｈｅとＭｅＡｌａとも間のアミド結合の切断が観察された。また、切断率は時間経過に伴い増加した。
　以上のように、酸性条件下での脱保護および固相合成での脱樹脂反応では、望む脱保護反応や脱樹脂反応だけでなく、ペプチド鎖の主鎖であるアミド結合の切断や、アミノ酸の側鎖官能基の主鎖への転移などの主鎖の損傷を伴うことがある。このような主鎖の損傷による副生成物の生成により、目的物の収率や純度が低下することが知られており、効率よくペプチドを合成する上での問題となっている。
　一方で、ペプチドの構造的特徴がアミド結合の安定性や損傷の受けやすさと関連するという報告もある。
　例えば、アミド結合は、アミド結合が歪むことに起因して、アミド結合の酸不安定性が増大することが知られている（非特許文献１５、１６）。
　さらに、結合の歪みに加えて、ペプチドのアミド結合の場合、アミノ酸側鎖の種類、窒素原子の置換様式、およびペプチドのアミノ酸残基数、アミノ酸配列によって、分子内水素結合様式やペプチドの安定配座に影響を与える。そして、これら配座の変化に依存して、カルボニル酸素の塩基性が高まり、プロトネーションを受けやすくなる場合がある（非特許文献１８、１９）。場合によっては、オキサゾロンを形成してアミド結合が損傷を受けることが知られている（非特許文献１７）。
　また、アミノ酸の窒素原子がメチル化されたＮ－Ｍｅアミノ酸を含有するペプチドは、酸性条件においてアミド結合の切断が進行する場合があることが報告されている（非特許文献１１、１７、２０）。さらに、Ｃ末端がＮ－Ｍｅアミノ酸であるペプチドの場合、ＴＦＡ酸性条件に付すことでペプチドの１残基目と２残基目の間のアミド結合が切断され、Ｃ末端残基が欠損したペプチドが副生する場合があることが知られている（非特許文献２１）。すなわち、Ｎ－Ｍｅアミノ酸のＮ－Ｍｅ基が含まれるアミド結合が切断されやすいことが知られている。
　加えて、Ｎ－Ｍｅアミノ酸が２残基以上連続した配列を持つペプチドは酸にしばしば不安定であり、固相合成での脱樹脂反応時にアミド結合の切断がおこることが知られている（非特許文献１１）。 すなわち、Ｎ－Ｍｅアミノ酸のＮ－Ｍｅ基が含まれるアミド結合、および／またはＮ－Ｍｅアミノ酸のカルボニル基が含まれるアミド結合が切断されやすいことが知られている。
　また、ＡｓｐやＧｌｎを含むペプチドも、配列に依存して酸に不安定である（非特許文献２２、２３）。例えばＡｓｐを有するペプチド配列をフッ化水素やメタンスルホン酸などの酸で処理すると、側鎖のカルボニル基に対する主鎖アミドの窒素原子の求核攻撃が進行し、アスパルチミド（Aspartimide）が副生することが知られている（非特許文献２３）。すなわち、Ｎ－無置換アミノ酸であっても、特定の側鎖を持つアミノ酸を含む部位のアミド結合が切断されやすいことが知られている。
　このアスパルチミド中間体が加水分解されると、アミド構造が変化した転移生成物や、主鎖切断体が副生するため、目的物の収率、純度が低下する。アスパルチミドの形成はAsp(OBn)-Gly、Asp(OBn)-Ser、Asp(OBn)-Thr、Asp(OBn)-Asn、Asp(OBn)-Glnなどの配列を含むペプチドを酸性条件で脱保護反応を行った場合に顕著である。例えば、Boc-Phe-Asp(OBn)-Asn-Ala-OBnに対し、メタンスルホン酸を用いて脱保護を行うと、大部分がアスパルチミド体へと変換してしまい、望みのアミノ酸配列を有しない、すなわち主鎖の損傷反応がおこることが知られている。(非特許文献２４)。
　また、Asp-Proを配列に含むペプチド誘導体を、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸、ギ酸、酢酸などの酸性条件に付すと、上述の副反応同様Asp側鎖とProの窒素原子とが反応し、アミド結合が切断されることも知られている(非特許文献２５、２６)。
　アミノ酸配列依存的にアミド結合が酸に対して不安定になるために生じる、脱保護反応での副反応を回避する方法はいくつか報告されている。
　例えば、アスパラギン酸アミド誘導体の脱保護や脱樹脂反応におけるアスパルチミドの形成を抑制する方法として、望む保護基の脱保護条件では主鎖アミドの窒素原子の求核攻撃が進行しないように、アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護基をシクロヘキシル基で保護する例が知られており、ベンジル保護基を側鎖保護基として用いた場合に比べ、有意にアスパルチミドの形成が抑制されたという報告がある（非特許文献２７）。しかし、その後の、シクロヘキシル基の除去にはフッ化水素酸などの腐食性の高い強酸性条件が必要とされており、反応の実施、後処理とも簡便ではないことは容易に推察される。
　また、チオアニソール存在下、１Ｍのトリメチルシリルブロミド／ＴＦＡにて処理する方法も知られている（非特許文献２８）。しかし、本条件は溶媒量のＴＦＡを使用する必要があること、前述のように、大量製造に不向きなチオアニソールを使用することが問題である。さらにトリメチルシリルブロミドの代わりにトリメチルシリルトリフラートを用いると、副生物アスパルチミドが有意に増加することが記されており、トリメチルシリルトリフラートよりもトリメチルシリルブロミドの方が優れていることが示唆されている。
　ペプチドの脱Ｂｏｃ化反応およびエステルの脱ｔ－Ｂｕ化反応を、３級アミン存在下およびトリメチルシリルトリフラート、またはＴＢＤＭＳＯＴｆ存在下にて行う方法が知られている。例えば、３級アミンとして２，６－ルチジンを用いた、ＴＭＳＯＴｆ／２，６－ルチジンの条件で、他の官能基共存下に脱Ｎ－Ｂｏｃ化を行い、Ｂｏｃを選択的に脱保護している例が知られている（非特許文献２９、３０、３１）。また、ＴＦＡを用いた酸性条件下で同時に起こりうる固相合成用樹脂からの脱樹脂反応と脱Ｂｏｃ化反応を、トリメチルシリルトリフラート／２，６－ルチジンの条件で行うことで、選択的に脱Ｂｏｃ化反応を行っている例が知られている（非特許文献３２、３３）。これらの場合、アミド結合を有する化合物にも適用されているが、アミド結合の損傷回避を目的としたものではない。
　また、トリメチルシリルトリフラート／２，６－ルチジンの条件で、ＴＢＳ基、ＴＩＰＳ基、チオアセタール共存下にｔ－Ｂｕエステルの脱保護が選択的に行われている（非特許文献３４）。この手法を利用して、ペプチドのｔ－Ｂｕエステルの脱ｔ－Ｂｕ化も報告されている。例えば、ＴＭＳＯＴｆ／２，６－ルチジンの条件で、ｔ－Ｂｕエステルの脱保護反応を行っている例が知られている（非特許文献３５、３６）。しかし、この場合でも、アミド結合の切断回避を目的としている訳ではない。
　また、プロトン酸で処理すると複雑な混合物を与える天然ペプチド化合物の全合成での脱Ｎ－Ｂｏｃ化反応に、トリメチルシリルトリフラート／２，６－ルチジンを用いると、当該反応で副生成物を抑制して目的物を優先的に与えることが知られている（非特許文献３７）。しかし、ここに記載されている副反応については詳細が記載されていないことに加え、この反応条件の汎用性やアミド結合損傷回避の可能性について全く検討されていない。さらに、大過剰の試薬（２０当量以上）が必要とされており、適用可能な基質の一般性、製造コストの観点から問題が残されている。この場合、アミド結合を有する化合物にトリメチルシリルトリフラート／２，６－ルチジンが適用されているにすぎず、副反応がアミド結合の切断によるものかどうかについても触れられていない。
　このように、固相法では伸長したペプチドを得るためにペプチドが担持された樹脂からペプチドを切断する反応（脱樹脂反応）において、また固相法と液相法双方では、Ｎ末端、Ｃ末端およびアミノ酸の側鎖の保護基のうち、酸性条件で脱保護可能な保護基を除去する反応において、トリフルオロ酢酸に代表されるブレンステッド酸を用いた酸性条件での処理が汎用されている。また、脱保護反応をルイス酸の存在下で行っている例も知られている。しかし、Ｎ－Ｍｅアミノ酸に代表される非天然アミノ酸を含むペプチドを、従来の方法で処理し、脱樹脂反応または脱保護反応を行うと、目的の反応に付随して、ペプチドの主鎖切断または転移（主鎖の損傷）が進行すること、および大量の試薬を必要とすることが知られているにもかかわらず、これらの解決法は知られていない（非特許文献２０、２２、３７）。
　特に、非天然型人工ペプチドの研究は従来の合成法では思わぬ副反応に遭遇することも多いため、非天然型人工ペプチドやこれらの誘導体を工業的に効率良く合成する手法の開発が極めて重要となっている。しかし、これら非天然アミノ酸を含むペプチドの製造には、天然アミノ酸からなる従来のペプチドの製造法が転用されているにすぎず、非天然アミノ酸を含むペプチドの製造における問題点、特に脱保護反応または脱樹脂反応において主鎖の損傷がおこるという、特有の問題点を焦点とし、その課題を解決した効率的な合成法は知られていなかった。
国際公開第２０１４／０３３４６６号公報
Future Med. Chem., 2009, 1, 1289-1310. Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3, 2011 Amino Acids, 2018, 50, 39-68. Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504. Russ. J. Bioorg. Chem. 2016, 42, 143-152. J. Comb. Chem. 2002, 4, 1-16. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6786-6791. Org. Lett. 2012, 14, 612-615. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 599-618. J. Chem. Soc. D, 1970, 0, 406b-407. J. Peptide Res. 2005, 65, 153-166. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 274-275. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13488-134918. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13244-13247. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 969-974. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 865-868. J. Mass. Spectrom., 1998, 33, 505-524. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11512-11521. J. Am. Soc. Mass Spectrom, 1995, 6, 91-101. Int. J. Peptide Protein Res. 1996, 47, 182-189. Int. J. Peptide Protein Res. 1988, 31, 186-191. Molecular Biomethods Handbook, p. 515-547. J. Mol. Model, 2013, 19, 3627-3636. Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2825-2831. Side reactions in Peptide Synthesis, 2015, 1-31, Academic Press. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1970, 40, 1173-1178. Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4033-4036. Tetrahedron, 1988, 44, 805-819. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1181-1184. J. Org. Chem. 1997, 62, 3880-3889. Org. Lett. 2018, 20, 4637-4640. Eur. J. Org. Chem., 2012, 6204-6211 Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7439-7442. J. Org. Chem. 1990, 55, 2786-2797. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3902-3905. Tetrahedron 2004, 60, 8509-8527. J. Org. Chem., 2016, 81, 532-544.
　本発明者らは、従来のペプチドの合成で汎用されているアミノ酸またはペプチドの保護基を除去する脱保護工程、または固相反応における樹脂からペプチドの切り出しを行なう脱樹脂工程で汎用されているＴＦＡに代表される酸での処理と同様の条件を、非天然アミノ酸を含むペプチド化合物に適応したところ、ペプチド化合物のアミド結合の切断または転移などの主鎖の損傷が顕著に起こり、目的の配列のペプチド化合物が効率よく得られず、当該ペプチド化合物の製造が困難になることを見出した。具体的には、窒素原子がＮ置換（例えば、Ｎ－アルキル化）されたアミノ酸を含むペプチド化合物の該アミノ酸を含む部分のアミド結合、または、アスパラギン酸を含む部分のアミド結合について、酸性条件では主鎖が損傷を受けやすい結合であることを見出した。これらの問題点に加え、本発明者は、従来の酸性条件で主鎖の損傷を起こすさらに多くのアミノ酸配列も見出した。本発明は、ペプチド化合物に含まれるアミド結合の切断または転移などの副反応を抑制して、酸性条件下で除去可能な保護基を除去する反応、および固相反応において樹脂を除去する反応の手法を提供し、脱保護、および／または脱樹脂されたペプチド化合物を簡便な操作にて高収率かつ高純度で得る方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、主にＮ置換（例えば、Ｎ－アルキル化）されたアミノ酸を含むペプチド化合物中のアミド結合の切断または転移などの副反応を抑制して、酸性条件下で除去可能な保護基を除去する反応、または固相反応における脱樹脂反応について、精力的に研究を行った。求電子種捕捉剤存在下においてシリル化合物を作用させる手法を精査したところ、酸に不安定なアミド結合を有するペプチド化合物に対してシリル化合物または酸を、求電子種捕捉剤と組み合わせで処理することで、保護基および／または樹脂の除去を行うことができ、懸案であった主鎖の損傷を併発することなく目的の脱保護体および／または脱樹脂体が、高収率かつ高純度で得られることを見出した。また、本発明者らはこのような脱保護および／または脱樹脂のための試薬として、適切なシリル化合物または酸に対し、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などに例示される化合物を求電子種捕捉剤として組み合わせて用いることができることを見出した。本発明を用いることで、アミド結合の切断を併発することなく目的のペプチド化合物を、従来の手法よりも効率的に、高収率かつ高純度で得ることができる。
　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含み、かつ、
　該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
〔２〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を該出発ペプチド化合物から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物は、該脱樹脂可能な固相合成用樹脂に連結されており、かつ、
　該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
〔３〕出発ペプチド化合物が、下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
［式中、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素であり、
　Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ５は、単結合、または－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－であり、
　Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素であり、
　Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ８は、単結合、または－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－であり、
　Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ６は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２－（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を少なくとも１つ含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕出発ペプチド化合物が、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
［式中、
　Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　＊は結合点を意味し、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、Ｒ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素であり、
　Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ１１は、単結合、または－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－であり、
　Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ８は、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
［式中、
　Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表され、かつ
　該出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔６〕出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
［式中、
　Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、または－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳであり、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される、方法。
〔７〕脱保護可能な保護基が、ｔ－Ｂｕ、トリフェニルメチル、２－（トリメチルシリル）－エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、メトキシトリチル、およびクミルからなる群より選択される、〔１〕、および〔３〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕シリル化合物が下記式１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される］
で表される、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩからなる群より選択される、〔８〕に記載の方法。
〔１０〕酸が、ＨＸ（式中、Ｘは－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕求電子種捕捉剤が、下記式（２）～（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
［式２中、
　ＲＢは置換シリル基であり、かつＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
　ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５～７員環を形成し、
　ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
で表される化合物を形成し、
式３中、
　ＲＧは１つまたは複数のＣ１－Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
　ＲＨは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ＲＩは水素、または１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
式４中、
（a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～８員環を形成するか、
（b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（d-1）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（d-2）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８環を形成するか、
（e-1）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（e-2）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５～８員環を形成し、該５～８員環は、Ｃ１－Ｃ４アルキルによって置換されていてもよく、
式５中、
　ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
式６中、
　ＲＰは置換シリル基であり、
　ＲＱは置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいは
　ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５～８員環複素環を形成し、
式７中、
　Ｘは単結合または炭素原子であり、
　ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
　Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
を形成し、
式８中、
　ＲＶは、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
式９中、
　ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基であり、
式１０中、
　ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
からなる群より選択される、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、イソプロペニルオキシトリメチルシラン、２，２，４，４－テトラメチルペンタノンイミン、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ－トリメチルシリルモルホリン、Ｎ－トリメチルシリルジエチルアミン、およびＮ－ｔｅｒｔ－ブチルトリメチルシリルアミンからなる群より選択される、〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１～５当量のシリル化合物、および１～１０当量の求電子種捕捉剤を混合する、〔１〕～〔９〕および〔１１〕～〔１２〕のいずれかに記載の方法。
〔１４〕除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１～０．５当量のシリル化合物または酸を混合する、〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の方法であって、
　求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、およびイソプロペニルオキシトリメチルシランからなる群より選択され、
　シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、およびＴＭＳＯＣｌＯ３からなる群より選択され、
　酸が、ＨＸ（式中、Ｘは－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、方法。
〔１５〕出発ペプチド化合物が、１～３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕固相合成用樹脂が、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂である、〔１〕～〔４〕および〔６〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕出発ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することを含む、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、およびアセトニトリルから選択される、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕下記一般式（Ａ）で表されるアミド化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
式中、
　Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
　Ｒ１８は水素またはＰＧ１０であり、ここでＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
〔２０〕以下からなる群より選択される、〔１９〕に記載のアミド化合物またはその塩：
(3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、および
(1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル。
〔２１〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
［式中、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ５は、単結合、または－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－であり、
　Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ８は、単結合、または－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－であり、
　Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ６は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２－（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
　該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
　該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２２〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
［式中、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ５は、単結合、または－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－であり、
　Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ８は、単結合、または－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－であり、
　Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ６は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
　該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
　該出発ペプチド化合物は、固相合成用樹脂と結合したアミノ酸残基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２３〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物または出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物またはアミド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物のＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、
　Ｒ１’は、水素原子、ＰＧ７、または式（ＩＩＩ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　＊は結合点を意味し、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ１１は、単結合、または－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－であり、
　Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１およびＰＧ７は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ８は、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表されるアミノ酸残基または２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
　該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
　該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２４〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物または出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物またはアミド化合物を製造する方法であって、
　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
　該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物のＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
［式中、
　Ｒ１’は、水素原子、ＰＧ７、または式（ＩＩＩ）で表される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　＊は結合点を意味し、
　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、
　Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
　Ｒ１１は、単結合、または－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－であり、
　Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、または－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳであり、
　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
　ＰＧ１およびＰＧ７は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
　ＰＧ８は、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
　ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表されるアミノ酸残基または２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
　該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む、方法。
〔２５〕シリル化合物または酸、および求電子種捕捉剤を含む、保護基を脱保護するために用いるための脱保護剤。
〔２６〕シリル化合物または酸、および求電子種捕捉剤を含む、固相反応においてペプチド化合物を樹脂から切り出すために用いるための脱樹脂剤。
　本発明の利点として、公知の方法と比較して、アミド結合に損傷を与えやすい大量のブレンステッド酸を使用しないこと、および試薬の当量を減らすことができることに加え、用いた試薬を除去し易いこと、および次の工程の反応に影響を与えないことが挙げられる。例えば、２，６－ルチジンは沸点が高い（１４４℃）ために留去しにくい。また、２，６－ルチジンは塩基性化合物であるために、酸で除去することも可能であるが、目的化合物がペプチド化合物の場合、生成物が塩基性のアミノ基を有する化合物であるため、酸性条件で過剰の２，６－ルチジンを除去する方法は非効率である。また、脱保護反応の次の縮合反応（アミド結合を伸長する反応）の際に、前工程で用いた２，６－ルチジンが残存していると、縮合剤と残存２，６－ルチジンが反応する、あるいは縮合反応時に塩基が存在することで所望の条件で縮合反応を行うことができなくなる、という問題点が残る。一方で、例えば本発明のシリルアミン類を使用する場合では、反応後に水で処理することにより、シリルアミン類が加水分解されて、除去が容易な水溶性の高い化合物へと変換されるので、水溶液洗浄することでシリルアミン類由来の試薬を容易に除去することができ、次工程でのペプチド伸長には影響を与えないため、従来の２，６－ルチジンを用いた場合と比較して優れている。
　また、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などに例示される求電子種捕捉剤として用いられる化合物のうち、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）は、反応後の穏和な加水分解処理により、除去が容易な低沸点の化合物へと変換できるため、反応に用いた過剰な試薬の除去は、２，６－ルチジンと比較して格段に容易である。また、アミド化合物（式３）はもとより、イミデート類も、反応後の穏和な加水分解処理により、除去が容易な化合物に変換されるので、次工程への影響がない。また、求電子種捕捉剤としてのアミン類は、従来良く知られている３級アミンではなく、２級アミンも使用できることが特徴であり、脱保護においてアミド結合の損傷を抑制して行うことができる。
　本発明は、一側面において、ペプチド化合物の脱Ｎ－Ｂｏｃをペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。別の側面において、本発明は、ペプチド化合物の主鎖Ｃ末端および側鎖のｔ－Ｂｕエステルの脱ｔ－Ｂｕ化、ベンジルエステルの脱ベンジル化、トリチルエステルの脱トリチル化をペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。さらに、別の側面においては、ペプチド化合物の主鎖Ｃ末端、または側鎖に結合した樹脂からのペプチド化合物の脱樹脂反応を、ペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。
　本発明において使用される略語を以下に記す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＢＥＰ：テトラフルオロホウ酸２－ブロモ－１－エチルピリジニウム
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＳＡ：Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＢＳＴＦＡ：Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｂｕ：ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ｃＨｘ：シクロへキシル
Ｃｌ－ＣＴＣ樹脂：2-クロロトリチルクロリド　ポリマー樹脂
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＣＴＣ：塩化２－クロロトリチル
ＤＢＵ：２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン
ＤｄＺ：３，５－ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ｅｑ．：当量
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｔ：３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール
ＨＯＢｔ：１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－オール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉ－ＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ｉ－Ｐｒ：イソプロピル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量分析
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＭＳＴＦＡ：Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
ＭＴＢＥ：メチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＤ：not determined
ＮＭＩ：１－メチルイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｈ：フェニル
ｐｉｐ：ピペリジニル
ｐｒｅｐ．：preparation
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＤＰＳ：ｔert－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ：ｔert－ブチルジメチルシリル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ：２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒ：トリチル
ＴＴＭＳ：トリス(トリメチルシリル)シリル
ｖｏｌ．：volume
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：スレオニン
Ｖａｌ：バリン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｇｌｎ：グルタミン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ｃｙｓ：システイン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｌｙｓ：リジン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｐｒｏ：プロリン
ＭｅＧｌｙ：Ｎ－Ｍｅグリシン
ＭｅＡｌａ：Ｎ－Ｍｅアラニン
ＭｅＳｅｒ：Ｎ－Ｍｅセリン
ＭｅＴｈｒ：Ｎ－Ｍｅスレオニン
ＭｅＶａｌ：Ｎ－Ｍｅバリン
ＭｅＬｅｕ：Ｎ－Ｍｅロイシン
ＭｅＩｌｅ：Ｎ－Ｍｅイソロイシン
ＭｅＰｈｅ：Ｎ－Ｍｅフェニルアラニン
ＭｅＴｙｒ：Ｎ－Ｍｅチロシン
ＭｅＴｒｐ：Ｎ－Ｍｅトリプトファン
ＭｅＨｉｓ：Ｎ－Ｍｅヒスチジン
ＭｅＧｌｕ：Ｎ－Ｍｅグルタミン酸
ＭｅＡｓｐ：Ｎ－Ｍｅアスパラギン酸
ＭｅＧｌｎ：Ｎ－Ｍｅグルタミン
ＭｅＡｓｎ：Ｎ－Ｍｅアスパラギン
ＭｅＣｙｓ：Ｎ－Ｍｅシステイン
ＭｅＭｅｔ：Ｎ－Ｍｅメチオニン
ＭｅＬｙｓ：Ｎ－Ｍｅリジン
ＭｅＡｒｇ：Ｎ－Ｍｅアルギニン
（官能基の定義）
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキルは直鎖状、又は分枝鎖状のものを含む。アルキルとしては、炭素原子数１～２０（Ｃ１－Ｃ２０、以下「Ｃｐ－Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキルなどが例示される。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルは、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルとして、好ましくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルが挙げられ、これには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
　本明細書における「シクロアルキルアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルキルとしては、好ましくはＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－４アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシなどが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがあげられる。
　本明細書における「脂環式環」は、１価の非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の基であってもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環を構成する原子の数は、好ましくは３～７である（３～７員脂環式環）。脂環式環として具体的には、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環などが挙げられる。
　本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価または２価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１２であり（３～１２員複素環）、より好ましくは４～７であり（４～７員複素環）、さらに好ましくは５～６である（５～６員複素環）。
　複素環として具体的には、たとえば、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、（Ｒ）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、（Ｓ）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、３－オキソピペラジン、２－オキソピロリジン、アゼチジン、２－オキソイミダゾリジン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピランなどが挙げられる。
　本明細書における「芳香族複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価または２価の複素環を意味する。芳香族複素環は、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、単環芳香族複素環がベンゼン環または単環芳香族複素環と縮合した２環式芳香族複素環）、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４～１０である（４～１０員芳香族複素環）。
　芳香族複素環として具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
　本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価の複素環基を意味する。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５～１０員ヘテロアリール）。
　ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクリル」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価の複素環基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重、三重結合を有していてもよく、炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１０である（３～１０員ヘテロシクリル）。
　ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、オキセタニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール」で置換した基を意味する。アリールアルキルとしては、好ましくはＣ６－１０アリールＣ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、ベンジル、フェニルメチル、フェネチル（フェニルエチル）、ナフチルメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール」で置換した基を意味する。ヘテロアリールアルキルとして、好ましくは、５～１０員ヘテロアリールＣ１－３アルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、キノリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「置換シリル」は、１つ～３つの置換基によって置換されたシリル基を意味する。置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基として、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、トリＣ１－Ｃ６アルキルシリルが好ましい。具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリス(トリメチルシリル)シリルなどが挙げられる。
　本明細書において、「置換されていてもよい」という修飾語句が付与されている場合、その置換基としては、例えば、アルキル、アルコシキ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換シリル、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルなどが挙げられる。
　本明細書において、「脱保護」とは、保護基を除去することにより、保護する前のもとの官能基に戻すことをいう。
　本明細書において、「脱樹脂」とは、固相合成用樹脂に結合されたペプチド化合物からペプチド化合物を切り出すことをいう。固相合成用樹脂は、出発ペプチド化合物のＣ末端のアミノ酸残基に結合していることが好ましい。 
　本発明の一態様は、ペプチド医薬品に有用なアミノ酸類縁体を含むペプチド医薬品の製造法を提供することである。また、本発明の別の態様は、医薬品の原薬供給のための高品質なアミノ酸類縁体を含むペプチドの製造法を提供することである。また、本発明のさらに別の態様は、ペプチド化合物の製造に有用な、新規なアミド化合物を提供することである。
（脱保護／脱樹脂方法）
　ある局面において、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法に関する。
　ある局面において、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法に関する。
　本明細書において「出発ペプチド化合物」とは、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応の対象となる出発物質の「ペプチド化合物」のことを意味する。出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含むことが好ましい。
　本発明における「ペプチド化合物」には、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む、直鎖または環状のペプチド化合物が含まれる。なお、環状のペプチド化合物は、「環状部を有するペプチド化合物」と同意義である。
　本発明における「直鎖状のペプチド化合物」は、天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体がアミド結合あるいはエステル結合を形成することにより形成されるペプチド化合物であって、環状部を有しない化合物である限り、特に限定されない。直鎖状のペプチド化合物を構成する天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体の総数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個であることができ、直鎖状のペプチド化合物を構成するアミノ酸の数の好ましい範囲は１～３０個、６～２０個、７～１９個、７～１８個、７～１７個、７～１６個、７～１５個、８～１４個、９～１３個である。
　本発明の用語「環状部を有するペプチド化合物」は、天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体がアミド結合あるいはエステル結合を形成することにより形成されるペプチド化合物であって、環状部を有する化合物である限り、特に限定されない。環状部は、アミド結合、炭素－炭素結合形成反応、Ｓ－Ｓ結合、チオエーテル結合、トリアゾール結合などの共有結合を介して形成されることが好ましい（WO2013/100132、WO2012/026566, WO2012/033154, WO2012/074130, WO2015/030014, Comb Chem High Throughput Screen. 2010;13:75-87, Nature Chem. Bio. 2009, 5, 502, Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90, Bioconjugate Chem., 2007, 18, 469-476, ChemBioChem, 2009, 10, 787-798, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2011), 47(36), 9946-9958）。当該化合物をさらに化学修飾して得られる化合物も、本発明のペプチド化合物に含まれる。本発明の環状部を有するペプチド化合物は、さらに、直鎖部を有していてもよい。アミド結合あるいはエステル結合の数（天然アミノ酸又はアミノ酸類縁体の数・長さ）は特に限定されないが、直鎖部を有する場合、環状部と直鎖部を併せて３０残基以内が好ましい。高い代謝安定性を獲得するためには、総アミノ酸数が９以上であることがより好ましい。さらに、上の記載に加えて環状部を構成する天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は５～１２個、６～１２個、７～１２個がより好ましく、７～１１個、８～１１個がさらに好く、９～１１個（１０または１１個）が特に好ましい。直鎖部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は０～８個、０～７個、０～６個、０～５個、０～４個であることが好ましく、０～３個であることがより好ましい。天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数は、好ましくは、１～３０個、６～２０個、７～１９個、７～１８個、７～１７個、７～１６個、７～１５個、８～１４個、９～１３個である。
　本発明の環状部を有するペプチド化合物の環状部位を形成する天然アミノ酸残基やアミノ酸類縁体残基の種類は特に限定されないが、環化部は代謝安定性に優れた官能基を有する天然アミノ酸残基やアミノ酸類縁体残基によって構成されることが好ましい。本発明の環状部を有するペプチド化合物の環化法は、そのような環状部を形成することが可能なものであれば特に限定されない。例えばカルボン酸とアミンから形成されるアミド結合や、鈴木反応、Heck反応（ヘック反応）、Sonogashira反応等の遷移金属を触媒とした炭素―炭素結合反応などが挙げられる。従って本発明のペプチド化合物は、環化前にこれらの結合反応が可能な少なくとも1組の官能基を含む。特に代謝安定性の観点からは、結合反応によってアミド結合が形成される官能基が含まれることが好ましい。
　環状部の形成は、例えば、容易に酸化される可能性を有するヘテロ原子を含むような結合であって、代謝安定性の妨げとなる結合が含まれないことが好ましい。環化によって生成される結合としては、例えば、活性エステルとアミンとの結合によるアミド結合、炭素－炭素２重結合とアリールハライドによるHeck反応生成物などによって生成される結合が含まれる。
　本発明における「ペプチド化合物」としては、上述の天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数の条件に加えて、又は単独で、Ｎ置換アミノ酸を少なくとも１つ（好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個、特に好ましくは５、６または７個）含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、直鎖または環状ペプチドであることができる。Ｎ置換アミノ酸の数の好ましい範囲は、１～３０個、６～２０個、７～１９個、７～１８個、７～１７個、７～１６個、７～１５個、８～１４個、９～１３個である。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、１～３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である。出発ペプチド化合物に含まれるアミノ酸は、「天然アミノ酸」でも「アミノ酸類縁体」でもよい。本明細書において「アミノ酸」、「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」を、それぞれ「アミノ酸残基」、「天然アミノ酸残基」、「アミノ酸類縁体残基」ということがある。出発ペプチド化合物は、２級アミドで形成されていてもよく、３級アミドで形成されていてもよく、また２級アミドと３級アミドの混在で形成されていてもよい。
　「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。
　「アミノ酸類縁体」は、特に限定されないが、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－二置換アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸、非天然型アミノ酸（側鎖が天然と異なるアミノ酸；例えば、非天然型のα－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸）を含む。α－アミノ酸の場合、Ｄ型アミノ酸でもよく、α，α－ジアルキルアミノ酸でもよい。β－アミノ酸やγ－アミノ酸の場合も、α－アミノ酸と同様に、任意の立体配置が許容される。Ｎ置換アミノ酸は、アミノ酸のアミノ基が任意の置換基で置換されたものが例示され、該置換基は、特に限定されないが、アルキル基、アリール基、アラルキル基が例示される。Ｎ置換アミノ酸には、Ｎ－アルキルアミノ酸、Ｎ－アリールアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸が含まれる。アミノ酸側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよい。それぞれには１つまたは２以上の置換基が付与されていてもよく、該置換基は、例えば、ハロゲン原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、Ｐ原子を含む任意の官能基の中から自由に選択される（すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など）。
　ペプチド化合物を構成する「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明ペプチド化合物を構成する「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
　Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）、カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）などの基が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
　カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ＝Ｏ－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ１－Ｃ６又はＣ１－Ｃ４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）などの基が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子を含む置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃｐ－Ｃｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣｐ－Ｃｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃｐ－Ｃｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む。出発ペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸残基数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個が例示され、Ｎ置換アミノ酸残基数の好ましい範囲は６～２０個、７～１９個、７～１８個、７～１７個、７～１６個、７～１５個、８～１４個、９～１３個である。出発ペプチド化合物においては、２つ以上のＮ置換アミノ酸残基が連結されていてもよい。
　ある局面において、本発明のペプチド化合物を構成するアミノ酸の半数以上（例えば、ペプチド化合物を構成するアミノ酸の数が２ｎ個（ｎは整数）である場合はｎ個以上、２ｎ＋１個である場合はｎ＋１個以上）がＮ置換アミノ酸であることが好ましい。
　本明細書においてＮ置換アミノ酸における「Ｎ置換」としては、Ｎ原子に結合した水素原子のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基への置換などが挙げられるがこれに限定されない。Ｎ置換アミノ酸として、好ましくは天然アミノ酸に含まれるアミノ基がＮ－メチル化、Ｎ－エチル化、Ｎ－プロピル化、Ｎ－ブチル化、Ｎ－ペンチル化されたアミノ酸が挙げられ、これらを、Ｎ－メチルアミノ酸、Ｎ－エチルアミノ酸、Ｎ－プロピルアミノ酸、Ｎ－ブチルアミノ酸、Ｎ－ペンチルアミノ酸と呼ぶ。
　出発ペプチド化合物が、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む場合（例えば、出発ペプチド化合物が、Ｎ置換アミノ酸残基が隣接するアミノ酸残基に連結された部分構造、より具体的には、一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基を含む部分構造を１つ以上含む場合）、従来の脱保護／脱樹脂方法では、アミド結合の切断やペプチドの主鎖の転移といった主鎖の損傷を受けやすい。このような出発ペプチド化合物においても、本発明の方法を用いることにより、主鎖の損傷を受けることなく、効率的に高収率かつ高純度で所望の保護基を脱保護することができ、また固相反応においてペプチド化合物を効率的に高収率かつ高純度で樹脂から切り出すことができる。
　ある態様において、本発明の出発ペプチド化合物は、Ｎ置換アミノ酸残基や、Ｎ置換アミノ酸残基が隣接するアミノ酸残基に連結された部分構造を含まなくてもよい。
　ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された部分構造を少なくとも１つ含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
　式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＮ末端に存在する場合には、Ｒ１は水素、またはＰＧ１であることが好ましい。一方、式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＮ末端以外に存在する場合には、Ｒ１は、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する。
　ある局面において、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
　ある局面において、Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する場合、形成される３～７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、またＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル（即ち、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＧ２）、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する。
　Ｒ４およびＲ４’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、シクロペンチルと水素原子、シクロヘキシルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２－（メチルチオ）エチルと水素原子、－ＣＨ２ＳＰＧ２と水素原子、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチルと水素原子、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ２－Ｏ－メチルと水素原子、１－（ＰＧ２Ｏ）エチルと水素原子、２－（ＰＧ２Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－と水素原子、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－と水素原子、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチルと水素原子、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環として、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ５は、単結合、または－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－であり、
　Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
　Ｒ５としては、単結合であるか、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する。
　ある局面において、Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
　ある局面において、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する場合、形成される３～７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、またＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
　式（Ｉ）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１－Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル（即ち、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＧ４）、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する。
　Ｒ７およびＲ７’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、シクロペンチルと水素原子、シクロヘキシルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２－（メチルチオ）エチルと水素原子、－ＣＨ２ＳＰＧ４と水素原子、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチルと水素原子、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ４－Ｏ－メチルと水素原子、１－（ＰＧ４Ｏ）エチルと水素原子、２－（ＰＧ４Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－と水素原子、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－と水素原子、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチルと水素原子、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ７およびＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ８は、単結合、または－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－であり、
　Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
　Ｒ８としては、単結合であるか、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、ここでＲＥＳは固相合成用樹脂である。
　式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＣ末端に存在する場合には、Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであることが好ましい。一方、式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＣ末端以外に存在する場合には、Ｒ９は、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する。Ｒ１４Ａおよび／またはＲ１４ＢがＣ１－Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する場合、該４～８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する。Ｒ１５Ａおよび／またはＲ１５ＢがＣ１－Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する場合、該４～８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　式（Ｉ）中、ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。
　ＰＧ１として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
　式（Ｉ）中、ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
　ＰＧ２、ＰＧ４として、メチル、アリル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ＴＨＰ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルが好ましい。
　式（Ｉ）中、ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択される。
　ＰＧ３、ＰＧ５として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ｔ－Ｂｕ、トリチルが好ましい。
　式（Ｉ）中、ＰＧ６は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
　ＰＧ６として、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、切断や損傷を受けやすいものが数多く含まれている。本発明の反応条件を用いることにより、そのような切断や損傷なく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護、および／または脱樹脂することができる。
　ある局面において、一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、１つのＮ置換アミノ酸と１つのＮ非置換アミノ酸が連結されたものや、２つのＮ置換アミノ酸が連結されたものが挙げられる。このようなアミノ酸残基として、具体的には、例えば、一般式（I）のＲ５とＲ８が単結合である、下記の一般式（Ｉ’）で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　式（Ｉ’）中の各基は、上記式（Ｉ）の各基とそれぞれ同じであることができる。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１－Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２、およびＲ６は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが好ましい。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成してもよい。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、またＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、またＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、ここでＲＥＳは固相合成用樹脂である。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’はいずれもＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成してもよい。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
　ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
　一般式（Ｉ’）で表される構造として、より好ましくは、式中のＲ１が、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２、およびＲ６が、メチルまたはエチルであり、および／または
　Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’が、それぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい４～６員の複素環を形成する。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。また、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
　また、Ｒ９は、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、または－Ｏ－ＲＥＳであることができ、ここでＲＥＳは固相合成用ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、もしくはＳＡＳＲＩＮ樹脂であることができる。
　Ｒ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、メチル、またはエチルであることができ、またＲ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、５員または６員の脂環式環を形成してもよい。
　Ｒ４’およびＲ７’が水素である場合は、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、もしくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびsec-ブチルからなる群より選択されるアルキルであるか、または置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、ベンジルオキシメチル、１－ベンジルオキシエチル、２－ベンジルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルバモイルブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピロリジルカルボニル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル、ピペリジルカルボニルメチル、ピロリジルカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルエチル、ピペリジルカルボニルエチル、もしくはピロリジルカルボニルエチルであることができる。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、１つまたは複数の一般式（Ｉ）で表される構造に加えて、１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含んでいてもよい。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む。このような保護基は、一般式（Ｉ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（Ｉ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を少なくとも１つ含む。このような樹脂は、一般式（Ｉ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（Ｉ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
　ある局面において、固相合成用樹脂は、出発ペプチド化合物のＣ末端のアミノ酸残基に含まれるカルボキシル基に結合している。
　ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
式中の＊は結合点を意味する。
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する。Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、またＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素である。
　ある局面において、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
　ある局面において、Ｒ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成する場合、形成される３～７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’がと一緒になって複素環を形成する場合を除き、
　（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル（即ち、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＧ８）、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
　（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは
　（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する。
　Ｒ１０およびＲ１０’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２－（メチルチオ）エチルと水素原子、－ＣＨ２ＳＰＧ８と水素原子、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチルと水素原子、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ８－Ｏ－メチルと水素原子、１－（ＰＧ８Ｏ）エチルと水素原子、２－（ＰＧ８Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－と水素原子、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－と水素原子、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチルと水素原子、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ１０およびＲ１０’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
　式（ＩＩＩ）中、Ｒ１１は、単結合、または－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－であり、
　Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
　Ｒ１１としては、単結合であるか、またはＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－が好ましい。
　式（ＩＩ）中、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル（即ち、－ＣＨ２－Ｏ－ＰＧ１０）、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択される。ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ｎは、０、１、または２である。
　ある局面において、本発明の脱樹脂方法に用いる場合、Ｒ１２およびＲ１２’のいずれか一方は、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳから選択されることが好ましい。
　式（ＩＩ）中、Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択される。ある局面において、Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
　式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１－Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
　式（ＩＩ）中、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、ここでｍは、０、１、または２であり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する。
　ある局面において、Ｒ１３が、Ｃ１－Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチル、エチルであることが好ましい。
　ある局面において、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する場合、形成される環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環であることが好ましい。
　式（ＩＩ）中、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する。
　Ｒ１６ＡおよびＲ１６ＢがＣ１－Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。
　Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成する場合、該４～８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。
　ＰＧ１として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
　式（ＩＩ）中、ＰＧ８は、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
　ＰＧ８として、メチル、アリル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ＴＨＰ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルが好ましい。
　式（ＩＩ）中、ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択される。ＰＧ９として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ｔ－Ｂｕ、トリチルが好ましい。
　式（ＩＩ）中、ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。ＰＧ１０として、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。
　ある局面において、一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）に含まれ得る、ＰＧ１～ＰＧ１０は、それぞれ独立して、本発明の脱保護方法によって除去され得る保護基であることができ、そのような保護基には、ｔ－Ｂｕ、トリフェニルメチル、２－（トリメチルシリル）－エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、および１－エトキシエチルなどが含まれる。
　ある局面において、ＰＧ１～ＰＧ１０は、それぞれ独立して、本発明の脱保護方法によって除去されない保護基であることができる。そのような保護基は、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられる。
　ある局面において、ＰＧ１～ＰＧ１０は、それぞれ独立して、保護基としての作用を有さない基、たとえば除去されない基、または構造変換されうる基であることもできる。これら保護基は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載されるものが例示される。
　一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、切断や転移を受けやすいものが数多く含まれている。これら切断や転移のことを損傷と呼ぶことがある。本発明の反応条件を用いることにより、そのような損傷を受けることなく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護することができる。
　ある局面において、一般式（ＩＩ）で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造には、１つのＮ置換アミノ酸と１つのＮ非置換アミノ酸が連結されたものや、２つのＮ置換アミノ酸が連結されたものが挙げられる。このような構造として、具体的には、例えば、一般式（ＩＩ）のＲ１’が一般式（ＩＩＩ）で表され、該式（ＩＩＩ）中のＲ１１が－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－である構造（式ＩＶ）や、該式（ＩＩＩ）中のＲ１１が単結合である構造（式Ｖ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　式（ＩＶ）および式（Ｖ）中の各基は、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の各基とそれぞれ同じであることができる。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、Ｒ２、およびＲ１０はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、Ｒ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’はそれぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成することが好ましい。Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、またＲ２とＲ１０’が一緒になって３～７員の複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素である。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが好ましい。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、またはブチルが好ましく、メチル、またはエチルがより好ましい。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１３は、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であることができ、ｍは、０、１、または２である。この場合、Ｒ１７Ａおよび／またはＲ１７Ｂは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであることができ、該Ｃ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチルである。またＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成することができ、該４～８員環として、好ましくは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環である。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１２、およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択される。Ｒ１２、およびＲ１２’が、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、または－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳである場合、ｎは、０、１、または２であり、ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、好ましくはＣＴＣ樹脂もしくはＷａｎｇ樹脂である。
　ある局面において、本発明の脱樹脂方法に用いる場合、Ｒ１２およびＲ１２’のいずれか一方は、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳから選択されることが好ましい。
　ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、より好ましくは、式中のＲ１が、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
　Ｒ２が、メチル、エチルであり、および／または
　Ｒ２とＲ１０が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい４～６員の複素環を形成する。
　また、Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立してメチル、またはエチルから選ばれるか、あるいはＲ１０およびＲ１０’が一緒になって５員または６員の脂環式環を形成してもよい。あるいは、Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、もしくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルから選ばれるアルキルであるか、または置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、ベンジルオキシメチル、１－ベンジルオキシエチル、２－ベンジルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルバモイルブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピロリジルカルボニル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル、ピペリジルカルボニルメチル、ピロリジルカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルエチル、ピペリジルカルボニルエチル、もしくはピロリジルカルボニルエチルであることができる。
　Ｒ６は、メチルまたはエチルであることができ、
　Ｒ１３は、メチルであるか、－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であることができる。Ｒ１３が－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）である場合、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成する。
　Ｒ１２、およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択される。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、一般式（ＩＩ）で表される構造に加えて、１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含んでいてもよい。出発ペプチド化合物は、１つまたは複数の一般式（Ｉ）で表される構造を含み、Ｃ末端に一般式（ＩＩ）で表される構造を含み、さらに任意に１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含むこともできる。ペプチド化合物は、２級アミドで形成されていてもよく、３級アミドで形成されていてもよく、また２級アミドと３級アミドの混在で形成されていてもよい。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む。このような保護基は、一般式（ＩＩ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（ＩＩ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
　ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を少なくとも１つ含む。このような樹脂は、出発ペプチド化合物が一般式（ＩＩ）で表される構造を含む場合には、一般式（ＩＩ）で表される構造に含まれる。
　ある局面において、本発明は、出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法に関する。
　ある局面において、本発明は、出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法に関する。
　ある局面において、脱保護／脱樹脂の対象となる出発アミド化合物は、一般式（ＩＩ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　式（ＩＩ）中、Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、その他の基は、前記と同義である。Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであることが好ましい。ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
　一般式（ＩＩ）で表される出発アミド化合物、とりわけＮ置換化合物は、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、転移などの損傷を受けやすい。本発明の反応条件を用いることにより、そのような損傷を受けることなく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護および／または脱樹脂することができる。
　本明細書において「シリル化剤」は、本発明の脱保護、乃至、脱樹脂反応に供することができるものであれば特に限定されず、脱保護剤あるいは脱保護試薬、および／または脱樹脂剤あるいは脱樹脂試薬としての作用を有し得るものをいい、本明細書において「シリル化剤」を脱保護剤あるいは脱保護試薬、および／または脱樹脂剤あるいは脱樹脂試薬ということがある。シリル化剤は、例えば、溶媒中、前記シリル化合物と求電子種捕捉剤とを混合することにより、あるいは酸とシリル基を有する求電子種捕捉剤を混合することにより生成させることができる。これらシリル化合物と求電子種捕捉剤との混合、あるいは酸とシリル基を有する求電子種捕捉剤との混合は、あらかじめ混合させておいても、溶媒中で混合させても、出発ペプチド化合物の存在下、非存在下で混合させてもよい。
　本明細書において「シリル化合物」は、例えば以下の式１で表される、脱離基（Ｘ）を有するシリル化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される。］
　ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
　このようなシリル化合物として、より具体的には、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩなどが挙げられる。
　本明細書においてシリル化剤の生成に用いることができる「酸」は、前記シリル化合物を生じさせることができれば特に限定されず、例えば、ＨＸ（式中、Ｘは式（１）のＸと同義である）で表される酸が挙げられる。
　本明細書において「求電子種捕捉剤」は、プロトンと付加物または塩を形成し得る化合物、あるいはカチオン種と反応する化合物であって、シリル化を受けにくい化合物である。このような求電子種捕捉剤として、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などが挙げられる。これらのなかには、置換シリル基を有するものがあり、この場合、置換シリル基として、具体的には、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＥＳ（トリエチルシリル）、ＴＢＳ（トリメブチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔ－ブチル－ジメチルシリル）が挙げられる。
　前記イミデートは、式２で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
［式中、
　ＲＢは置換シリル基であり、かつ、ＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
　ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５～７員環を形成し、
　ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
で表される化合物を形成する］
　イミデートとして好ましくは、式２－１で表されるＮ－シリルイミデート、および下記式２－２で表されるビスオキサゾリン類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
［式中、
　ＲＢＸ、ＲＢＹ、およびＲＢＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲＣおよびＲＤは上記と同義であり、
　ＲＥおよびＲＦは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルである］
　また、ＲＢＸ、ＲＢＹ、およびＲＢＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
　Ｎ－シリルイミデートとして好ましくは、式２－１－１で表されるＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド類が挙げられ、ビスオキサゾリン類として好ましくは式２－２－１で表される４－置換ビスオキサゾリン類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　Ｎ－シリルイミデートとしてより好ましくは、式２－１－１－１で表されるＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、式２－１－１－２で表されるＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドが挙げられ、ビスオキサゾリン類としてより好ましくは、式２－２－１－１で表されるＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２，２’－イソプロピリデンビス［（４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－オキサゾリン］が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　前記アミドは、式３で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
［式中、
　ＲＧは１つまたは複数のＣ１－Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
　ＲＨは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
　ＲＩは水素、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。］
　アミドとして好ましくは、式３－１で表されるＮ－シリルアミドが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
［式中、
　ＲＧＸ、ＲＧＹおよびＲＧＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＨおよびＲＩは上記と同義である］
　また、ＲＧＸ、ＲＧＹおよびＲＧＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
　Ｎ－シリルアミドとして好ましくは、式３－１－１で表されるＮ－トリメチルシリルアセトアミド類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
［式中、ＲＨおよびＲＩは上記と同義である］
　Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド類としてより好ましくは、式３－１－１－１で表されるＮ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、および式３－１－１－２で表されるＮ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　前記ケテンアセタール、ケテンアルコキシヘミアミナール、エノールエーテル、エノールエステルは、いずれも式４で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
［式中、
（a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～８員環を形成するか、
（b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（d-1）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（d-2）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８環を形成するか、
（e-1）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（e-2）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
（f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
（f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５～８員環を形成し、該５～８員環は、Ｃ１－Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい］
　ここで、好ましいＣ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。また、好ましいＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルとして、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
　ケテンアセタールとして好ましくは、式４－１で表されるシリルケテンアセタールが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
［式中、
　ＲＪＸ１、ＲＪＹ１およびＲＪＺ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＫＸ１はＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
　ここで、好ましいＣ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　また、ＲＪＸ１、ＲＪＹ１およびＲＪＺ１は、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
　ケテンシリルアセタールとして好ましくは式４－１－１で表されるケテントリメチルシリルアセタールが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
［式中、ＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
　また、好ましいＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭとして、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　ケテントリメチルシリルアセタールとして好ましくは式４－１－１－１で表されるジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタールが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　エノールエーテルとして好ましくは式４－２で表されるシリルエノールエーテルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
［式中、
　ＲＪＸ２、ＲＪＹ２およびＲＪＺ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＫＸ２は水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
　また、ＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭのＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　また、ＲＪＸ２、ＲＪＹ２およびＲＪＺ２は、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
　シリルエノールエーテルとして好ましくは式４－２－１で表されるトリメチルシリルエノールエーテルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
［式中、
　ＲＫＸ２、ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
　トリメチルシリルエノールエーテルとして好ましくは式４－２－１－１で表されるイソプロペニルオキシトリメチルシランが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　別の態様において、エノールエーテルとして好ましくは式４－３で表される環状エノールエーテルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
［式中、
　ＲＫＸ３、およびＲＬ１は、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである］
　環状エノールエーテルとして好ましくは式４－３－１で表されるジヒドロピランが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　別の態様において、エノールエーテルとして好ましくは鎖上エノールエーテルが挙げられ、鎖上エノールエーテルとして好ましくは、式４－４で表されるエチルビニルエーテルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　前記イミンは、式５で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
［式中、
　ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。］
　ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯのＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　イミンとして好ましくは、式５－１で表されるケチミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
［式中、ＲＮは上記と同義である］
　好ましいＲＮ、ＲＮ’として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　ケチミンとして好ましくは、式５－１－１で表される２，２，４，４－テトラメチルペンタノンイミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　前記アミンは、式６で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
［式中、
　ＲＰは置換シリル基であり、
　ＲＱは置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいは
　ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子を含む５～８員環複素環を形成する。］
　アミンとして好ましくは、式６－１で表されるジシリルアミン類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
［式中、
　ＲＰＸ１、ＲＰＹ１、ＲＰＺ１、ＲＱＸ１、ＲＱＹ１およびＲＱＺ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルである］
　また、ＲＰＸ１、ＲＰＹ１、ＲＰＺ１、ＲＱＸ１、ＲＱＹ１およびＲＱＺ１は、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
　ジシリルアミンとして好ましくは式６－１－１で表される１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　別の態様において、アミンとして好ましくは、式６－２で表されるＮ－ジアルキル－Ｎ－シリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
［式中、
　ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＱおよびＲＲは、上記と同義である］
　また、ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２のＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　また、ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２は、独立して、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルからなる群より選択することが好ましい。
　Ｎ－ジアルキル－Ｎ－シリルアミンとして好ましくは、式６－２－１で表されるＮ－ジアルキル－Ｎ－トリメチルシリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
［式中、
　ＲＱおよびＲＲは、上記と同義である］
　Ｎ－ジアルキル－Ｎ－トリメチルシリルアミンとして好ましくは、式６－２－１－１で表されるＮ－トリメチルシリルモルホリン、式６－２－１－２で表されるＮ－トリメチルシリルジエチルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　別の態様において、アミンとして好ましくは、式６－３で表されるＮ－アルキル－Ｎ－ジシリルアミン類が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
［式中、
　ＲＱＸ３、ＲＱＹ３、ＲＱＺ３、ＲＲＸ１、ＲＲＹ１およびＲＲＺ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＲはＣ１－Ｃ４アルキルである］
　具体的には、たとえば、ＲＱＸ３、ＲＱＹ３、ＲＱＺ３、ＲＲＸ１、ＲＲＹ１およびＲＲＺ１は、独立してメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、フェニルから選ばれることができる。
　また、ＲＲの好ましいＣ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　Ｎ－アルキル－Ｎ－ジシリルアミン類として好ましくは、式６－３－１で表されるＮ－アルキル－Ｎ－ビストリメチルシリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
［式中、
　ＲＲはＣ１－Ｃ４アルキルである］
　ＲＲの好ましいＣ１－Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　別の態様において、アミンとして好ましくは、式６－４で表されるＮ－アルキル－Ｎ－シリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
［式中、
　ＲＰＸ２、ＲＰＹ２、およびＲＰＺ２は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
　ＲＱはＣ１－Ｃ４アルキルである］
　ＲＰＸ２、ＲＰＹ２、およびＲＰＺ２は、独立してメチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
　また、ＲＱのＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　Ｎ－アルキル－Ｎ－シリルアミンとして好ましくは、式６－４－１で表される、Ｎ－アルキル－Ｎ－トリメチルシリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
［式中、ＲＱはＣ１－Ｃ４アルキルである］
　ＲＱのＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルが挙げられる。
　Ｎ－アルキル－Ｎ－トリメチルシリルアミンとして好ましくは、式６－４－１－１で表されるＮ－ｔｅｒｔ－ブチルトリメチルシリルアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　前記ジアミンは、式７で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
［式中、
　Ｘは単結合または炭素原子であり、
　ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
　Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
を形成する。］
　式７中のＸが炭素原子である場合、ジアミンとして好ましくは、式７－１で表されるテトラアルキルナフタレンジアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
［式中、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。］
　テトラアルキルナフタレンジアミンとして好ましくは、式７－１－１で表される、N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　別の態様において、式７中のＸが単結合である場合、ジアミンとして好ましくは、式７－２－１で表される２，２’－ビピリジンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　前記ジアルキルカルボジイミドは、式８で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
［式中、ＲＶは、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。］
　ＲＶのＣ１－Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロへキシルが挙げられる。
　ジアルキルカルボジイミドして好ましくは、式８－１で表されるジイソプロピルカルボジイミドが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　前記ウレアは、式９で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
［式中、ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基である］
　ウレアとして好ましくは、式９－１で表されるＮ、Ｎ’－ビス（トリメチルシリル）尿素が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　前記ウレタンは、式１０で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
［式中、ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
　ウレタンとして好ましくは、式１０－１で表されるＮ、Ｏ－ビス（トリメチルシリル）尿素が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　ある局面において、ペプチド化合物、溶媒、求電子種捕捉剤、およびシリル化合物または酸は、任意の順番で混合することによりシリル化剤を生成できる。ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することが好ましい。
　ある局面において、溶媒は、非プロトン性溶媒を用いることができ、エステル類、エーテル類、アルキルニトリル類、ハロゲン化炭化水素、炭化水素などが挙げられる。これらのうちでは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、またはアセトニトリルが好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、または１，２－ジクロロエタンがより好ましく、酢酸エチル、または２－メチルテトラヒドロフランが特に好ましい。
　ある局面において、本発明においてシリル化剤を生成させてペプチド化合物から保護基および／または樹脂を脱保護および／または脱樹脂するために、化学量論量以上のシリル化合物、および求電子種捕捉剤を用いることができる。この場合、例えば、ペプチドに含まれる除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１～５当量、好ましくは２～４当量のシリル化合物、および１～１０当量、好ましくは１～８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
　ある局面において、触媒量、例えば、除去対象の保護基１当量または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１～０．５当量、好ましくは０．３～０．４当量のシリル化合物と、求電子種捕捉剤とを組み合わせてシリル化剤を生成することができる。この場合、シリル化剤は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、またはＴＭＳＯＣｌＯ３が好ましく用いられ、求電子種捕捉剤は、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、またはイソプロペニルオキシトリメチルシランが好ましく用いられる。この場合、除去対象の保護基１当量、または除去対象の樹脂１当量に対して１～１０当量、好ましくは１～８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
　ある局面において、触媒量、例えば、除去対象の保護基１当量または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１～０．５当量、好ましくは０．３～０．４当量の酸と、求電子種捕捉剤とを組み合わせてシリル化剤を生成することができる。この場合、酸は、ＴｆＯＨ、ＨＯＣｌＯ３、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩが好ましく用いられ、ＴｆＯＨがより好ましく用いられる。求電子種捕捉剤は、N-シリルイミデート（式２－１）、Ｎ－シリルアミド（式３－１）、ケテンシリルアセタール（式４－１）、シリルエノールエーテル（式４－２）が好ましく用いられ、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（式２－１－１－１）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（式２－１－１－２）、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド（式３－１－１－１）、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（式３－１－１－２）、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（式４－１－１－１）、またはイソプロペニルオキシトリメチルシラン（式４－２－１－１）がより好ましく用いられる。これらのうちでは、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドが特に好ましい。この場合、除去対象の保護基１当量、または除去対象の樹脂１当量に対して１～１０当量、好ましくは１～８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
　ある局面において、「シリル化剤によって脱保護可能な保護基」は、前記シリル化剤によって脱保護することができる保護基であれば、特に限定されない。このような保護基として、具体的には、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリフェニルメチル、クミル、２－（トリメチルシリル）－エチルなどのカルボキシル基の保護基、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、クミルなどのアミノ基の保護基、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチルなどのヒドロキシ基の保護基、トリフェニルメチル、メトキシトリチルなどのＳＨ基の保護基などが挙げられる。
　本明細書における出発ペプチド化合物の化学合成方法としては、液相合成法、Ｆｍｏｃ合成やＢｏｃ合成等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Ｆｍｏｃ合成では、主鎖アミノ基がＦｍｏｃ基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ基とカルボン酸基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。例えばジペプチドを基本単位としてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位は、Ｆｍｏｃアミノ酸以外であってもよい。例えば、Ｂｏｃアミノ酸であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボン酸基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやＤＢＵなどの塩基によりＦｍｏｃ基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と続いて添加される基本単位のカルボン酸を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、アミド結合を生成させる。縮合反応では、ＤＩＣとＨＯＢｔの組み合わせ、ＤＩＣとＨＯＡｔの組み合わせ、ＨＡＴＵとＤＩＰＥＡとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Ｆｍｏｃ基とそれに続くアミド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。望みの配列が得られた後、固相から脱樹脂と必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。固相からの脱樹脂や、側鎖官能基の保護基の脱保護には、本発明の脱保護方法、脱樹脂方法が提供され得る。固相から脱樹脂工程や脱保護工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。この際、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、もしくはＮ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間で反応直交性が必要であり、保護基の直交性を考慮して保護基の選択が行われる。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成１４年５月１日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。
　本明細書において「固相合成用樹脂」は、固相法によるペプチド化合物の合成に用いることができ、かつ本発明のシリル化剤によって除去できるものであれば、特に限定されない。このような固相合成用樹脂として、具体的には、例えば、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）、４－メチルトリチルクロリド樹脂（Ｍｔｔ樹脂）、４－メトキシトリチルクロリド樹脂（Ｍｍｔ）などの酸性条件で除去可能なものが挙げられる。樹脂は、用いられるアミノ酸側の官能基に合わせて適宜選択することができる。例えば、アミノ酸側の官能基としてカルボン酸（主鎖カルボン酸、もしくは、ＡｓｐやＧｌｕに代表される側鎖カルボン酸）、又は、芳香環上のヒドロキシ基（Ｔｙｒに代表されるフェノール基）を用いる場合には、樹脂として、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）もしくは２－クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）を用いることが好ましい。アミノ酸側の官能基として脂肪族ヒドロキシ基（ＳｅｒやＴｈｒに代表される脂肪族アルコール基）を用いる場合には、樹脂として、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）、２－クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）もしくは４－メチルトリチルクロリド樹脂（Ｍｔｔ樹脂）を用いることが好ましい。
　樹脂を構成するポリマーの種類も特に限定されない。ポリスチレンで構成される樹脂の場合には、１００－２００ｍｅｓｈもしくは２００－４００ｍｅｓｈのいずれを用いても良い。また、架橋率についても特に限定されないが、１％ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）架橋のものが好ましい。また、樹脂を構成するポリマーの種類として、Tentagel、またはChemmatrixが挙げられる。
　ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、－５０～１００℃、好ましくは－２０～５０℃、より好ましくは０～３０℃の反応温度で行うことができる。
　ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、１０分から一週間、好ましくは１０分から６時間、より好ましくは１～３時間の反応時間で行うことができる。
　ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、反応液にアルコールまたは水を加えて反応を停止し、目的物を沈殿させて取得するか、または有機層を水または食塩水で洗浄した後に、該有機層を減圧濃縮することで目的物を取得することができる。アルコールは特に限定されないが、水溶性で沸点の低いものが好ましく、メタノールが特に好ましい。反応の停止に用いられる水は、特に限定されないが、アリカリ水が好ましく、重層水またはリン酸水素二カリウムが特に好ましい。有機層を洗浄する場合、食塩水の濃度は、特に限定されないが、飽和食塩水、５％食塩水が好ましい。
　ある局面において、本発明の方法により脱保護できる保護基と脱樹脂できる固相合成用樹脂が出発ペプチド化合物に両方含まれている場合には、脱保護反応と脱樹脂反応を同時に行うことができる。すなわち、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させる段階を含む、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基が該出発ペプチド化合物から脱保護され、かつ該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂が該出発ペプチド化合物から脱樹脂された、ペプチド化合物を製造する方法にも関する。
　ある局面において、本発明は以下の式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
で表されるアミド化合物またはその塩に関する。
　式（Ａ）中、Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。Ｒ１’として好ましくは、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、またはＣｂｚである。
　式（Ａ）中、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成する
　式（Ａ）中、Ｒ１８は水素またはＰＧ１０である。ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。Ｒ１８として好ましくは、水素原子、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、またはアリルである。
　式（Ａ）におけるＲ１’とＲ１８の好ましい組み合わせとしては、Ｆｍｏｃと水素原子、Ｆｍｏｃとアリル、Ｆｍｏｃとｔ－Ｂｕ、Ｆｍｏｃとベンジル、Ｂｏｃと水素原子、Ｂｏｃとアリル、Ｂｏｃとｔ－Ｂｕ、Ｂｏｃとベンジル、Ｃｂｚと水素原子、Ｃｂｚとアリル、Ｃｂｚとｔ－Ｂｕ、Ｃｂｚとベンジル、Ａｌｌｏｃと水素原子、Ａｌｌｏｃとアリル、Ａｌｌｏｃとｔ－Ｂｕ、Ａｌｌｏｃとベンジル、Ｔｅｏｃと水素原子、Ｔｅｏｃとアリル、Ｔｅｏｃとｔ－Ｂｕ、Ｔｅｏｃとベンジル、水素原子と水素原子、水素原子とアリル、水素原子とｔ－Ｂｕ、水素原子とベンジルなどが挙げられる。
　式（Ａ）で表されるアミド化合物として具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられる：
(1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、または
(4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート。
　本発明の式（Ａ）で表されるアミド化合物は、例えば、以下のスキームに沿って合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　上記スキームにおけるアミド化工程は、例えば固相合成ハンドブック（発行者：メルク株式会社、発行日：平成１４年５月１日）、またはAlbertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）により、任意のアミン（（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）ＮＨ）とカルボキシル基をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤で縮合させることで行うことができる。
　上記スキームにおける脱保護工程は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を用いて、あるいは本明細書に記載の脱保護方法を用いて行うことができる。
　本発明に係る化合物はフリー体であっても、その塩であってもよく、いずれも本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
　無機酸塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
　無機塩基塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ、有機塩基塩としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
　酸性アミノ酸塩としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
　本発明の化合物は、例えば大気中に放置しておくことにより水を吸収して、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に含まれる。
　さらに本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収して、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に含まれる。
　本明細書において、本発明の化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、幾何異性体、光学異性体、互変異性体など、化合物の構造上生ずる総ての異性体および異性体混合物が本発明に含まれ、便宜上の式の記載に限定されない。例えば、分子内に不斉炭素原子を有し、光学活性体およびラセミ体が存在する場合、いずれも本発明に含まれる。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　本発明の実施に用いた塩化メチレン、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、ジクロロエタン、またはＤＭＦなどに例示される溶媒は商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、水を溶媒として加えない反応では、脱水溶媒、超脱水溶媒、または無水溶媒などは、商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　本発明の実施に用いたＴＭＳＯＴｆに例示されるシリル化合物、または、ＢＳＡ、およびＢＳＴＦＡに例示される求電子種捕捉剤などの本発明の実施に用いた試薬類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　本発明の実施に用いた、出発ペプチド化合物、および出発アミド化合物は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、必要に応じて公知の方法により製造して用いた。
　以下の実施例はHPLC method 1-4もしくはmethod A,B,C,D,E,F,G,Hのいずれか一つ以上で分析した。
分析：HPLC(反応変換率、純度)
HPLC method 1
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (6 min.) ⇒ 5% (7 min.) ⇒ 5% (9 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL
HPLC method 2
Instrument: Waters LCT Premier
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Column temp.: 35 deg.
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 50% (0 min.) ⇒ 100% (6 to 11 min.) ⇒ 50% (11 min.) ⇒50% (13 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL
HPLC method 3
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18, (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Column temp.: 35 deg.
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (A): 95%(0 min) → 0%(4.0 min) → 0%(4.5 min) → 95%(4.6 min) → 95%(6 min)
Flow rate: 0.25 mL/min
Detection: PDA 210 nm (200 - 400 nm PDA total)
Injection vol.: 0.3 μL
Sample prep.: 50 μL/10 mL
HPLC method 4
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: CAPCELL CORE ADME, (2.7 μm, 3.0 mm x 150 mm)
Column temp.: 30 deg.
Solvents: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (A): 70%(0 min) → 30%(20.0 min) → 0%(20.1 min) → 0%(22.0 min) → 70%(22.1 min) → 70%(24 min)
Flow rate: 0.3 mL/min
Detection: PDA 254 nm (200 - 400 nm PDA total)
Injection vol.: 0.3 μL
Sample prep.: amorphous 10.0 mg in CH3CN 10 ml; this solution 0.3 mL/0.7 mL CH3CN
Ａ．脱Boc化反応の実験
(実施例１)
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物3a）の脱Boc化反応(6 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　反応容器に原料を77.7 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にBSTFAを0.055 ml(2.4 eq)、TfOHを3.0μl(0.4 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加3時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。
　反応を飽和重層水で停止した。有機層を飽和重層水と5%食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、77.3 mgの脱保護体を定量的に得た。
アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
(実施例２)
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-HMDS法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　反応容器に原料を0.0810 g量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にHMDS(を0.079 ml(7.2 eq)、TMSOTfを34μl(3.6 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。アミド結合の切断は確認されなかった。
　原料終結確認後、更に1時間反応溶液を撹拌し、LCMSで反応を分析した。この際もアミド結合の切断は確認されなかった。
　反応容器を1 mlの飽和食塩水に加え、反応を停止した。続いて酢酸エチルを5 ml加え、二層を分離した。有機層を飽和重層水1 mlと飽和食塩水1 mlの混合液で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、68.0 mgの脱保護体を収率90%で透明なフィルムとして得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
(実施例３)
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-HMDS法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　実施例２に準じて反応を実施した。反応開始19時間後にLCMSで分析した。しかし、生成物の分解は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
(実施例４)
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip（化合物2a）の脱Boc化反応(11 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　実施例１に準じて反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
(実施例５)
Boc-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物4a）の脱Boc化反応(5 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　実施例１に準じて反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
（実施例６）
Boc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物8a)の脱Boc化とBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylへの伸長反応(3 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　反応容器に出発物質を73.3 mg量り取り、5 v/wの酢酸イソプロピルに溶解させた。反応容器を氷冷後BSTFAを0.085 ml、TfOHを0.0047 ml加え2時間撹拌した。主鎖の切断を起こさずに脱保護が完了したことをLCで確認後、5 v/wの水とリン酸水素二カリウム186.9 mgを加えた。続いてBoc-Leu-OH・1水和物を40.1 mgとDMT-MMを63.1 mg加え、氷冷下撹拌した。試薬添加17時間後にLCで反応の終結を確認した。1 N水酸化ナトリウム水溶液を5 v/w加えて反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、1 N水酸化ナトリウム水溶液で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で2回、5%塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄後、減圧濃縮した。粗生成物を油状液体として82.0 mg(93%収率)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
（実施例６ａ）
Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物80b）の脱Teoc化とBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（7a）への伸長反応(3 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　実施例６と同様の操作によりTeoc基を除去後、Boc-Leu-OHを作用させることで主鎖の切断を起こさずに化合物7aを得ることができる。
（実施例７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip（化合物5a）の脱Boc化反応(5 mer： TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
（実施例８）
Boc-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物6a)の脱Boc化と伸長反応(4 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
（実施例９）
Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7a)の脱Boc化反応(4 mer：TfOH-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
（実施例１０）
Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7a)の既知条件による脱Boc化反応(4 mer：HCl法) (Russ. J. Bioorg. Chem., 2016, 42, 143.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　反応容器に原料を18.7 mg量りとり、10 v/wのトリフルオロエタノールに溶解させた。続いて4N HCl(酢酸エチル溶液)を8.5 μl(1.2 eq)添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が81%であることを確認した。この時点でアミド結合が切断された化合物としてH-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7c)を0.861%、H-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-OH(化合物7d)を1.275%それぞれ検出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
（実施例１１）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護とBoc-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pipへの伸長反応(3 mer：TMSOTf-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
（実施例１２）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護(3 mer：TMSOTf-MSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
　実施例６に記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
（実施例１３）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護(3 mer：TMSOTf-BSA法TMSOTf 2.4 eq, BSA 2.4 eq)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
　実施例６に記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
（実施例１４）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護 (3 mer：TMSOTf-HMDS法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　反応容器に原料を107.4 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にHMDS(1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン)を0.085 ml(2.4 eq)、TMSOTfを35μl(1.2 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後、LCMSで反応を分析し、変換率が55.8%だったためTMOSTfを20μl(0.69 eq)追加した。試薬追加1時間後、LCMSで原料の消失を確認した。アミド結合の切断は確認されなかった。
　反応容器にリン酸水素二カリウムを373.4 mg(13.3 eq)添加した後、水を0.89 ml加えて20分撹拌した。
　その後、反応容器に酢酸エチルを3 ml加え、二層を分離した。有機層を飽和重層水1 mlと飽和食塩水1 mlの混合液で洗浄した。得られた有機層を濃縮した。
　続いて、得られた油状液体を酢酸エチル1 mlに溶解し、リン酸水素二カリウムを251.0 mg加えた。水を0.89 ml加えた後、反応容器を氷冷した。Boc-Ala-OHを36.8 mg、DMT-MMを79.5 mg加え、氷浴に付けたまま終夜撹拌した。15.5時間後にLCMSで原料の消失を確認した後、分液処理を行った。得られた有機層を5％炭酸カリウムで2回、水で1回、5％硫酸水素カリウムで2回、飽和食塩水で1回洗浄し、濃縮した。粗生成物を白色固体として0.1075g(収率90%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Ｂ．求電子種捕捉剤のスクリーニング
（実施例１５）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-(トリメチルシリル)ジエチルアミン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
　反応容器に原料を99.5 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下にN-((トリメチルシリル)ジエチルアミンを0.070 ml(2.4 eq)、TMSOTfを0.032 ml(1.2 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、変換率は30%だったためTMOSTfを0.029 ml(1.1 eq)追加した。反応開始から4時間後LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。その際アミド結合の切断は確認されなかった。反応液を終夜撹拌し、反応開始から20時間後にLCMSで反応を再度分析した。この際もアミド結合の切断は確認されなかった。
　反応開始21時間後に反応溶液にリン酸水素二カリウム0.2032 gおよび水0.50 mL を添加し、30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル4 mlで希釈後、二層を分離し有機層を得た。得られた有機層を飽和食塩水0.5 mlと飽和重層水0.5 mlの混合溶媒で二度洗浄した。続いて飽和食塩水0.5 mlで洗浄し、有機層を濃縮した。この残渣を酢酸イソプロピル4 mlに溶解し、0.5 M水酸化ナトリウム水溶液1 mlと飽和食塩水0.5 mlの混合溶媒で二度洗浄した。続いて10%食塩水0.5 mlで洗浄し、有機層を減圧濃縮し、81.7 mgの脱保護体を収率97%で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
（実施例１６）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-(トリメチルシリル)モルホリン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
（実施例１７）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-tert-ブチルトリメチルシリルアミン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
（実施例１８）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： 2,2,4,4-テトラメチルペンタノンイミン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
（実施例１９）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： イソプロペニルオキシトリメチルシラン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
（実施例２０）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
（実施例２１）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　実施例１５記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
（実施例２２）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N,N,N ',N '-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　実施例１５記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
 (生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)
（実施例２３）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン])
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
 (生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)
（実施例２４）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：ジイソプロピルカルボジイミド)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
 (生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)
Ｃ．求電子種捕捉剤のスクリーニング（11 merのペプチドでの実験）
（実施例２５）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-BSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
（実施例２６）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-BSA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
（実施例２７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
（実施例２８）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
（実施例２９）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-イミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
（実施例３０）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-MSTFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
（実施例３１）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
（実施例３２）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ケテンシリルアセタール法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
（実施例３３）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-プロトンスポンジ法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
 (後処理後も塩基が残存する。)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
 (生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)
（実施例３４）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ルチジン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
　反応容器に原料を18.8 mg量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ルチジンを0.005 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0078 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が14%であることを確認した。続いて試薬添加19時間後にLCMSで反応を分析したが、変換率は14%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
（実施例３５）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ルチジン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
　反応容器に原料を89.3 mg量りとり、1 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ルチジンを0.016 ml(2.4 eq)、TMSOTf 0.012 ml (1.2 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.25時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が0%であったため、2,6-ルチジンを0.032 ml(4.8 eq)、TMSOTf 0.024 ml (2.4 eq)を追加した。試薬追加1.25時間後および14時間後にそれぞれLCMSで反応を分析したが、変換率は0%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
（実施例３６）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-2,6-ジ-tert-ブチルピリジン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
　反応容器に原料を14.9 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ジt-ブチルピリジンを0.011 ml(5.4 eq)、TMSOTf 0.0062 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が59%だった。反応開始から22時間後に再度LCMSで反応を分析したが、変換率は59%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
（実施例３７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
　反応容器に原料を17.7 mg量りとり、0.20 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いてトリエチルアミンを0.0057 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0074 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1時間後および4時間後にLCMS(HPLC method 1)で反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))はいずれも0.7%に留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
（実施例３８）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
　反応容器に原料を19.1 mg量りとり、0.20 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いてジイソプロピルエチルアミンを0.0074 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0077 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後および4時間後にLCMS(HPLC method 1)で反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))はいずれも0.8%以内に留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
（実施例３９）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
　反応容器に原料を92.9 mg量りとり、1 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下ジイソプロピルエチルアミンを0.015 ml(2.4 eq)、TMSOTf 0.013 ml (1.2 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))は0%だったため、試薬添加3時間後にジイソプロピルエチルアミンを0.030 ml(4.8 eq)、TMSOTf 0.026 ml (2.4 eq)を追加した。試薬追加後3時間が経過した際に再度反応を分析したが、変換率は0%だった。アミド結合の切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
（実施例４０）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：有機塩基非存在下、TMSOTfのみで実施。)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
　反応容器に原料を18.3 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下TMSOTf 0.0077 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.5時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))68%の時点で複数個のアミド結合切断体の生成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
 化合物1gは構造不明
（実施例４１）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：有機塩基非存在下、TMSOTfとトリイソプロピルシランで実施。)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
　反応容器に原料を20.5 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下トリイソプロピルシラン0.0097 ml (3.6 eq)とTMSOTf 0.0085 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))43%の時点で複数個のアミド結合切断体の生成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
 化合物1gは構造不明
（実施例４２）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
　反応容器に原料を35.3 mg量りとり、10 v/wの塩化メチレンに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下トリフルオロ酢酸0.004 ml (2.3 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加10分後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))は0%だったのでトリフルオロ酢酸0.004 ml (2.3 eq)を追加した。試薬添加10分後に反応を再度分析したが、変換率は0%だったのでトリフルオロ酢酸0.0094 ml (5.4 eq)を追加した。試薬追加10分後に室温に昇温し、反応溶液の撹拌を継続した。室温昇温後、4時間経過時点で反応を分析したところ、変換率2%時点でアミド結合切断体1eの生成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
 化合物1gは構造不明
（実施例４３）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA-TIPS-H2O-PhOH法)
参照文献：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13488
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
　反応容器に原料を15.9 mg量りとり、0.0125 mlの水と0.0125 mlのトリイソプロピルシランを添加し、-10 ℃に冷却した。続いてトリフルオロ酢酸0.48 mlを添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後に反応を分析したところ、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が89%時点でアミド結合切断体1dおよび1eの生成を確認した。また、試薬添加14.5時間後に反応を再分析したところ原料の消費とアミド結合切断体1dおよび1eの生成の増大を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
（実施例４４）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA-TIPS-H2O-PhOH法)
参照文献：J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 13244
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
　反応容器にフェノールを10.3 mg量りとり、0.034 mlの水と0.025 mlのトリイソプロピルシランを添加し、-10 ℃に冷却した。続いてトリフルオロ酢酸0.50 mlを添加し、その6分後に原料13.4 mgを加え反応液を撹拌した。原料添加2時間後に反応を分析したところ、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が82%時点でアミド結合切断体1dおよび1eの生成を確認した。また、原料添加7時間後に反応を再分析したところ原料の消費とアミド結合切断体1dおよび1eの生成の増大を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
　実施例２、３、実施例２６～実施例４４で示したように、イミデート、アミド、ケテンアセタール、エノールエーテル、イミン、アミン、ジアミン、ジアルキルカルボジイミドが求電子種捕捉剤として優れていて、主鎖の損傷が抑えられ、11 merのような、主鎖の長いペプチドの脱Ｂｏｃ化反応が効率よく進行することがわかった。
Ｄ．脱ｔＢｕ化反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
（実施例４５）
化合物13aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質13aを29.8 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (10 eq.) を添加した。試薬添加4時間後、TFA(10 eq.)を追加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は52%で、22%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物が10% 観測された。
（実施例４６）
化合物13aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質13aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.0 eq.)とTMSOTf (2.0 eq)を順次添加した。試薬添加2時間後、室温まで昇温させた。昇温から2.5時間後、HMDS (3 eq.)とTMSOTf (2 eq.)を追加した。試薬追加30分後、LCMSで反応を分析し、99%以上の変換率であることを確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
（実施例４７）
化合物14aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質14aを29.7 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加7時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は92%で、46%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物が24% 観測された。
（実施例４８）
化合物14aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質14aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.0 eq.)とTMSOTf (2.0 eq)を順次添加した。試薬添加6時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。反応終了確認後、反応液にリン酸水素カリウム44.5 mg (8.0 eq)、水0.30 mL加え、氷冷下30分間撹拌した。この反応液に、酢酸エチル1 mLを添加し0.30 mLのBrineにて洗浄した。有機層をセライトにより濾過した後、濃縮さらに減圧乾燥し、26.8 mgの2bを99%の純度で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
（実施例４９）
化合物15aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質15aを29.9 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加5.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は50%で、アミド結合切断による副生物が28% 観測された。
（実施例５０）
化合物15aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質15aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (3.6 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加5時間後、HMDS (1.8 eq.)とTMSOTf (1.2 eq.)を追加した。試薬追加1時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
（実施例５１）
化合物16aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質16aを30.2 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加4.5時間後、TFA(10 eq.)を追加した。試薬追加からさらに1時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は65%で、アミド結合切断による副生物が7.0% 観測された。
（実施例５２）
化合物16aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質16aを29.9 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (3.6 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加4時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
（実施例５３）
化合物17aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質17aを50.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (5 eq.) を添加した。試薬添加2時間後、TFA(5 eq.)を添加した。さらに15.5時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、TFA (10 eq.)を添加した。さらに1.5時間後、TFA (20 eq.)を添加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は54%で、アミド結合切断による副生物が26% 観測された。
（実施例５４）
化合物17aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質17aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (5.4 eq.)とTMSOTf (3.6 eq)を順次添加した。試薬添加4時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
（実施例５５）
化合物18aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質18aを29.9 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加4.5時間後、TFA(10 eq.)を追加し、室温まで昇温させた。試薬追加からさらに2時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は82%で、アミド結合切断による副生物が34% 観測された。
（実施例５６）
化合物18aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質18aを29.8 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (7.2 eq.)とTMSOTf (4.8 eq)を順次添加した。試薬添加3時間後、室温まで昇温させた。昇温から3.5時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
（実施例５７）
化合物19aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質19aを50.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (5 eq.) を添加した。試薬添加2時間後、TFA(5 eq.)を添加した。さらに15.5時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、TFA (10 eq.)を添加した。さらに1.5時間後、TFA (20 eq.)を添加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は82%で、アミド結合切断による副生物が14% 観測された。
（実施例５８）
化合物19aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質19aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加3.5時間後、室温まで昇温させ、HMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq.)を追加した。試薬追加1時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
　実施例４５～実施例５８に示したように、従来のＴＦＡ法と比較し、シリル化剤と求電子種捕捉剤とを組み合わせたＴＭＳＯＴｆ－ＨＭＤＳ法は、脱ｔＢｕ化反応において、主鎖の損傷を起こさず、効率的に脱保護反応が進行することがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
（生成物の同定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
　化合物13c～19hの構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
（実施例５９）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pip(化合物12a)の脱t-Bu化反応(1 mer：TFA法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
　反応容器に原料を48.0 mg量りとり、9 v/wのジクロロメタンに溶解させた。続いて1 v/wのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加19時間後、LCMS(HPLC method 4)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が77%であることを確認した。この時点でアミド結合が損傷を受けた化合物として転移体12cと加水分解体12dが観測された。また、構造不明の不純物も生成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
 原料純度分析(HPLC method 1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
（実施例６０）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pip(化合物12a)の脱t-Bu化反応(1 mer：TMSOTf-HMDS法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
　実施例２に準じて実験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Ｅ．脱ｔ－Ｂｕ化反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
（実施例６１）
化合物20aの脱t-Bu化反応（TFA法）
　反応容器に基質20aを27.1 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (10 eq.) を添加した。試薬添加8時間後LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は76%で、11%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物8.1%の生成が確認された。基質21aに関しても同様に反応を実施した。（表１２２）
（実施例６２）
化合物20aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質20aを27.6 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (2.4 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加2時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
　基質21aに関しても同様の反応を実施した。（表１２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
（生成物の同定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
Ｆ．脱樹脂反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
（実施例６５）
樹脂22aの脱樹脂反応（TFA法）
　反応容器に樹脂22aを30.2 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンを加え樹脂を膨潤させた。ジクロロメタンを反応溶液から除去した後、室温にて10 v/w%のTFA (5%ジクロロメタン溶液) を添加し、25 ℃にて振盪させた。振盪開始1時間後、LCMSで反応を分析したところ、アミド結合切断による副生物が7.8%生じた。樹脂23a～24aに関しても同様に反応を実施した。（表１２４）
（実施例６６）
樹脂22aの脱樹脂反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質22aを23.0 mg 量りとり、10 v/wの1,2-ジクロロエタンを加え樹脂を膨潤させた。1,2-ジクロロエタンを反応溶液から除去した後、10 v/wの1,2-ジクロロエタンにHMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq.)を溶解させた溶液を反応容器に添加した。25 ℃ にて4時間振盪後、LCMSで反応を分析したところ、アミド結合切断は確認されなかった。樹脂23a～24aに関しても同様に反応を実施した。（表１２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
（生成物の同定）
HPLC method A
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 25 μL/0.975 mL MeCN
HPLC method B
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL (MeCN 0.950 ml + 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) 0.050 ml) 
HPLC method C
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL MeCN
HPLC method D
Instrument: Shimadzu LCMS-2020
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 100% (5 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL 
HPLC method E
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
Column: Ascentis Express C18 2.1 mm x 50mm, Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1.5 min.) ⇒ 100% (2 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: PDA 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL
HPLC method F
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD2
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1 min.) ⇒ 100% (1.4 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL
HPLC method G
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD2
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1 min.) ⇒ 100% (1.4 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL 
HPLC method H
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 100% (5.0 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min. 
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 2 μL
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
Ｇ．脱樹脂反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
（実施例７１）
樹脂25aの脱ＣＴＣ樹脂と脱ｔ－Ｂｕ化反応（TFA法）
　反応容器に樹脂25aを20.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンを加え樹脂を膨潤させた。ジクロロメタンを反応溶液から除去した後、室温にて10 v/w%のTFA (10%ジクロロメタン溶液) を添加し、25 ℃にて振盪させた。振盪開始1時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は17%で、アミド結合切断による副生物が3.8%生じた。樹脂26aに関しても同様に反応を実施した。（表１２６）
（実施例７２）
樹脂25aの脱CTC樹脂と脱tBu化反応（TMSOTf-HMDS法）
　反応容器に基質25aを23.0 mg 量りとり、10 v/wの1,2-ジクロロエタンを加え樹脂を膨潤させた。1,2-ジクロロエタンを反応溶液から除去した後、10 v/wの1,2-ジクロロエタンにHMDS (10.7 eq.)とTMSOTf (7.1 eq.)を溶解させた溶液を反応容器に添加した。25℃ にて4時間振盪後、LCMSで反応を分析し、t-Buエステルの消失を確認した。樹脂26aに関しても同様に反応を実施した。（表１２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
（生成物の同定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
Ｈ．脱Boc化反応、脱ｔ－Ｂｕ化反応、脱樹脂反応のための原料合成
（実施例７５）
脱Boc化反応の3 merの原料合成（Boc-Asp(OBn)-pip）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
　実施例８８に準じて実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
（実施例７６）
2 merの合成(Boc-MeVal-Asp(OBn)-pip)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
　反応容器に原料を5.714 g量り取り、MeCN 29 mlを加えた。メタンスルホン酸2.3 mlを添加後、油浴を45℃に設定して反応容器を加熱した。70分後反応容器を室温に戻した後、反応容器を氷浴に浸した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミンを14 ml加えた後、続けてBoc-MeVal-OH 4.046 gとDMT-MMを5.284 g加えた。試薬添加1時間後、反応溶液を濃縮した。濃縮液に酢酸エチルと5%炭酸カリウム水溶液を加え、反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、有機層を5%炭酸カリウム水溶液で2回、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、10%塩化ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、淡黄色の固体を7.055 g(収率96%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
（実施例７７）
3 merの合成（Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
　反応容器に原料を7.055 g量り取り、MeCN 35 mlを加えた。メタンスルホン酸2.2 mlを添加後、油浴を45℃に設定して反応容器を加熱した。70分後反応容器を室温に戻した後、反応溶液を濃縮した。濃縮後に酢酸エチル35 mlを加え、反応容器を氷浴に浸した後、炭酸水素ナトリウムを9.466 g加えた。続いて水を35 ml加えた後、Boc-MePhe-OHを4.61 g、DMT-MMを7.73 g加えた。6時間後LCMSで反応を追跡し、原料消費率が99%であることを確認した。分析から1時間後、酢酸エチルと水を加えて分液処理を行い有機層を得た。有機層を5%炭酸カリウム水溶液で3回、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色固体として6.9757 g(収率75%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
（実施例７８）
Boc-MeGly-OAllylの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
　反応容器に原料を9.286 g量り取り、DMF 46 mlを加えた。反応容器を氷冷後、炭酸カリウム10.20 gおよびアリルブロミド 4.15 mlを加えた。15分後反応容器を室温に戻した後、終夜撹拌した。反応容器にMTBEを加え、反応を水で停止した。分液後、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物３１を透明油状液体として10.083 g(収率90%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
（実施例７９）
Boc-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
　実施例７６に準じて脱保護と縮合反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
（実施例８０）
Boc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
　先述の方法と同様に脱保護と縮合反応を実施した。
（実施例８０ａ）
Teoc-MeLeu-OHのペンタフルオロフェノール（Pfp-OH）によるエステル化反応によるTeoc-MeLeu-OPfpの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
　反応容器に926 mgの原料、736 mgのペンタフルオロフェノール（Pfp-OH）をそれぞれ量り取り、7.8 mLの酢酸イソプロピルを加えた。767 mgのEDCI塩酸塩を加え、室温にて2時間撹拌した。8 mLの0.5 N 塩酸にて2回、8 mLの5% 炭酸カリウム水溶液にて2回有機層を洗浄し、2 gの硫酸ナトリウムを有機層に加えた。固体を濾過によって除去し、有機層を減圧濃縮することで、目的物を透明油状液体として得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
（実施例８０ｂ）
Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
　化合物33の末端の保護基を脱保護後、ペンタフルオロフェニルエステル体(化合物80a)を作用させてアミド結合を形成する、Menesesらの方法（J. Org. Chem., 2010, 75, 564-569）を用いた縮合反応により、化合物80bを合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
（実施例８１）
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
　実施例８８に準じて反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
（実施例８２）
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OHの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　反応容器に原料1.1180 gを秤量し、THF、メタノール、水を各々2.2 ml加えた。次に水酸化リチウム1水和物102.8 mgを加え、室温で5時間撹拌した。反応終結をLCで確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加えた後、0.5 Nの塩酸を加え、反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、0.5 Nの塩酸で2回、5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。減圧濃縮により溶媒を留去し、白色固体を918.8 mg(収率86%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
（実施例８３）
Fmoc-Asp(OtBu)-pipの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
　実施例８８に準じて反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
（実施例８４）
FmocAsp(OH)pipの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　反応容器に原料45.4 gを秤量し、トリフルオロエタノール454 mlを加えた。続いて塩化トリメチルシラン24 mlを加えて室温で撹拌した。反応開始2時間半後に水910 mlを2分割で加え、結晶を析出させた。結晶を濾過後、乾燥し、目的物36を25.8 g(収率61%)で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
（実施例８５）
Fmoc-Asp(OH)-pipのCTC樹脂への担持
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
　実施例１１２に記載の方法と同様に担持工程を実施した。生成物の分析は、5 mer伸長後、脱樹脂工程を経て行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
（実施例８６）
固相合成(2 mer伸長)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
　固相合成用のカラムで反応を実施した。
1) 脱保護工程：樹脂Fmoc-MeAla-OCTC (３７、理論上のアミノ酸担持量9.49 mmol)にDMF (104 mL)を加え、30℃にてピペリジンの20% DMF溶液(104 mL)を加え、30℃にて15分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(104 mL)を加え、30℃にて15分間振盪させた。溶液を排出後、DMF (130 ml)による樹脂の洗浄を2分×7回行った。
2) 伸長工程：固相用カラムとは別の反応容器にFmoc-MeVal-OH 6.62 gとOxyma 2.93 gをDMF 52 ml中に溶解させた後、DIC 5.87 mlを加えて30分間30℃で振盪した。この溶液を固相合成用カラムに加え、30℃にて2時間振盪した。溶液を排出後、DMF (130 ml)による樹脂の洗浄を2分×6回行った。
（実施例８７）
固相合成(2 merから5 merへの逐次伸長と脱樹脂反応)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
　実施例８６に記載の方法に従い、脱保護と伸長工程を繰り返し、Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OCTC)-pipを得た。得られた樹脂に対し、ジイソプロピルエチルアミン、トリフルオロエタノール、塩化メチレンの混合溶媒147 ml(ジイソプロピルエチルアミン2%、溶媒体積比１：１)を加え30℃にて2時間半振盪した。排出した脱樹脂されたペプチド溶液を集めた。脱樹脂溶液排出後、レジンをトリフルオロエタノールと塩化メチレンの混合溶媒(体積比１：１)25 mlで2回洗浄し、これらの溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチル130 mlに溶解し、炭酸カリウム水溶液で2回、硫酸水素カリウムで2回、塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。乾燥後、白色固体を4.9821 g(69%収率)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
（実施例８８）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pipの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
　反応容器に49.6 gのEDCI塩酸塩を量り取り、DMF 400 mlを加えた。反応容器を0℃に冷却後、Fmoc-MeAsp(OtBu)-OHを100.050 g加えた。次に滴下漏斗を用いてOxyma 40.1 gのDMF 100 ml溶液を加えた後、ピペリジン34.9 mlを加えた。ピペリジンの滴下終了から4時間30分経過後にLCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。酢酸エチルで反応溶液を希釈後、0.5 N 塩酸を500 ml加え反応を停止した。有機層を分離後、有機層の水洗浄を2回、5%炭酸ナトリウム水溶液での洗浄を2回、5%塩化ナトリウム水溶液での洗浄を2回行った。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルとヘプタンから再結晶し、目的物を86.230 g(収率75%)得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
（実施例８９）
11残基ペプチド(ｔBu体、Cbz-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(OtBu)-MePhe-MeVal-Asp(OtBu)-pip (22))の合成中間体（Cbz-Asp(OtBu)-pip(４１)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
　反応容器にCbz-Asp(OtBu)-OHを17.5 g量り取り、175 mLの酢酸エチルを加えた。反応液を0 ℃まで冷却後、ピペリジン(3 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(6 eq.)およびT3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(3 eq.)をそれぞれ添加した。反応液を室温まで昇温し、10分間室温にて攪拌した後、175 mLの5%炭酸カリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、有機層を175 mLの5%硫酸水素カリウム水溶液で2回洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで20 gのCbz-Asp(OtBu)-pip(４１)を収率100%にて得た。
（実施例９０）
H-Asp(OtBu)-pip (４２)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
　2つの反応容器にCbz-Asp(OtBu)-pip (４１)をそれぞれ9.5 gずつ量り取り、それぞれの容器に50 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、30 ℃、3 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始3時間後、2つの反応溶液を混合し、濾過および100 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで12.3 gのH-Asp(OtBu)-pip (４２)を収率99%にて得た。
　H-Asp(OtBu)-pip (４２)から以下に記載した19工程により11mer (22)を合成した。合成した中間体は下に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
（実施例９１）
ペプチド鎖の伸長（伸長method A）
　反応容器に42を8.6 g量り取り、108 mLのCPMEを加えた。Cbz-MeVal-OH (1.1 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(3 eq.)を加えた後、BEP(1.5 eq.)を21.5 mLのMeCNに溶解させた溶液を添加した。室温にて3分間攪拌後、15 mLの10%硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、有機層に15 mLの5%炭酸カリウム水溶液とトリメチルアミン塩酸塩(3 eq.)を室温にて加えた。混合液を40 ℃に昇温した後、90分間40 ℃で攪拌した。室温まで冷却後水層を除去した後、得られた有機層を15 mLの5%炭酸カリウム水溶液により洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで17 gの４３を定量的に得た。
（実施例９２）
N末端Cbzの除去（脱保護method A）
　2つの反応容器に４３をそれぞれ9.5 gずつ量り取り、それぞれの容器に50 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、35 ℃、3 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始2時間後、2つの反応溶液を混合し、濾過および100 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで１４ gの４４を収率100%にて得た。
（実施例９３）
ペプチド鎖の伸長（伸長method B）
　反応容器に４４を14 g量り取り、126 mLのCPMEと14 mLのアセトニトリルをそれぞれ加えた。Cbz-MePhe-OH (1.1 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(8 eq.)およびT3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(3 eq.)を室温にて順次加えた。室温にて1時間攪拌した後、140 mLの5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、140 mLの5%炭酸カリウム水溶液とトリメチルアミン塩酸塩(3 eq.)を室温にて加えた。室温にて30分間攪拌した後、水層を除去した。得られた有機層を140 mLの5%炭酸カリウム水溶液により洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで24.1 gの４５を収率96%にて得た。
（実施例９４）
N末端Cbzの除去（脱保護method B）
　2つの反応容器に15aをそれぞれ9.2 gずつ量り取り、それぞれの容器に46 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、35 ℃、5 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始6時間後、室温まで冷却し、室温、空気雰囲気下にて終夜保管した。さらに45 ℃、5 barの水素雰囲気下で4時間反応させた。2つの反応溶液を混合し、濾過および92 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで15.9 gの51を収率98%にて得た。
　同様の手法により2 merから11 merのペプチドを合成した。反応時間と用いた原料の質量を除き、上記記載の反応条件と異なる点は「反応method」の列に併記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
　合成した中間体のうち、13a、14a、15a、16a、17a、18a、および19aを脱tBu化実験に用いた。また、脱tBu化反応に用いた化合物は表１５３の通りにLCMS分析を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Ｉ．　C末端tBu保護ジペプチドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
（実施例１１０）
Fmoc-MeAla-MeAla-OtBu(20a)の合成
　反応容器にH-MeAla-OtBu塩酸塩を99.7 mgとリン酸水素二カリウムを710 mgそれぞれ量りとり、2-MeTHFと水をH-MeAla-OtBu塩酸塩に対し10 v/wずつ加えた。Fmoc-MeAla-OH(167 mg)とDMT-MM(211 mg)を0 ℃にて順次加えた後、室温まで昇温させた。室温にて16時間攪拌後、LCMSで反応を分析したところ、Fmoc-MeAla-OHの消失が確認された。4 mLの水と6 mLの2-MeTHFを用いて反応液を分液漏斗に移した後、水層を除去した。得られた有機層をそれぞれ飽和食塩水(3 mL)、15% 硫酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)、5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)により洗浄後、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた粗生成物を下記条件を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的物を含む分画を濃縮さらに減圧乾燥し、227.6 mgの20aを収率96%、純度99.5%で得た。
（実施例１１１）
Fmoc-MePhe-MeAla-OtBu(21a)の合成
　反応容器にH-MeAla-OtBu塩酸塩(99.8 mg)、 Fmoc-MePhe-OH (205 mg)をそれぞれ量りとり、H-MeAla-OtBu塩酸塩に対し8 v/wの酢酸イソプロピルと同じく2 v/wのアセトニトリルおよびジイソプロピルエチルアミン(4 eq.)を順次加えた。T3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(2.5 eq.)を室温にて加えた。室温にて4時間攪拌後、T3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(0.5 eq.)とジイソプロピルエチルアミン(0.8 eq.)を添加した。試薬添加30分後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は98.5%であった。NMI (2 eq.)を室温にて加えた後、50 ℃ にて5分間攪拌させた。6 mLの酢酸エチルを用いて反応液を分液漏斗に移した後、水層を除去した。得られた有機層をそれぞれ5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)、5% 硫酸水素カリウム水溶液(3 mL)、5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて30分間脱水した後、濾過、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた粗生成物を下記条件を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的物を含む分画を濃縮さらに減圧乾燥し、227.6 mgの21aを収率96%、純度99.5%で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
Ｊ．ＣＴＣ樹脂担持ジペプチドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
（実施例１１２）
Fmoc-MeAla-OHのCTC樹脂への担持
　反応用カラムに4.47 gのCl-CTC樹脂を量り取り、ジクロロメタン(36 mL)を加え60分間30 ℃にて振盪させた。ジクロロメタンを排出後、Fmoc-MeAla-OH (1.24 g)とジイソプロピルエチルアミン(1.4 mL)をジクロロメタン(36 mL)に溶解させた溶液を室温にて加えた。30 ℃にて3時間振盪させた後、LCMSにより反応を分析したところ、反応転換率は96.0%であった。反応溶液を排出後、メタノール(3.6 mL)とジイソプロピルエチルアミン(1.8 mL)をDMF(30 mL)に溶解させた溶液を室温にて加えた。30 ℃にて1.5時間振盪させた後、反応溶液を排出した。樹脂を36 mLのDMFで4回洗浄した後、さらに減圧乾燥することで4.80 gの55を得た。56も同様の手法により合成した。生成物の分析は次工程にて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
（実施例１１４）
Fmoc-MeAla-MeAla-OCTC(22a)、Fmoc-MeVal-MeAla-OCTC(23a)、Fmoc-Pro-MeAla-OCTC(24a)の合成
　ペプチド固相合成機prelude Xを用いてジペプチド22a～24aを同時合成した。反応容器3つに樹脂Fmoc-MeAla-OCTC (55)をそれぞれ676 mg,、687 mg、705 mgを量り取った。これにDMF (8 mL)を加え、室温にて1時間静置して樹脂を膨潤させた。DMFを排出後、ピペリジンの20% DMF溶液(8 mL)を加え、室温にて15分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(8 mL)を加え、室温にて15分間振盪させた。下記カクテル1～3をRV1～3にそれぞれ加えた後、DICの12.5% DMF溶液(4 eq.)を加えた。室温にて3時間窒素を吹き込みながら振盪させた。溶液を排出後、DMF (8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×5回、MTBE(8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、いずれも室温にて振盪させることで行った。得られた樹脂を減圧乾燥することで30a、31aおよび32aをそれぞれ得た。得られた化合物の同定は、実施例65、67、69の脱樹脂反応によって行った。
　得られた3種の樹脂を3つの反応容器に約20 mgずつ量り取り、ピペリジンの20% DMF溶液(100 mL)をそれぞれに加え、2時間室温にて攪拌した。溶液の吸光度からジベンゾフルベンを定量することで、各ジペプチドの担持率を算出した。（表１５６）
（実施例１１５）
Fmoc-MeAla-MeAsp(OtBu)-OCTC(25a)とFmoc-MeLeu-MeAsp(OtBu)-OCTC(26a)の合成
　ペプチド固相合成機prelude Xを用いてジペプチド25a～26aを同時合成した。反応容器2つに樹脂Fmoc-MeAsp(OtBu)-OCTC(10)を340 mgずつ量り取った。これにDMF (8 mL)を加え、室温にて30分静置して樹脂を膨潤させた。DMFを排出後、ピペリジンの20% DMF溶液(8 v/w)を加え、室温にて5分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(8 v/w)を加え、室温にて20分間振盪させた。溶液を排出後、下記カクテル1、2をそれぞれ対応する反応容器に添加後、DICの12.5% DMF溶液(4 eq.)を加え、室温にて3時間窒素を吹き込みながら振盪させた。溶液を排出後、DMF (8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、MTBE(8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、いずれも室温にて振盪させることで行った。得られた樹脂を減圧乾燥することで、994 mgの25aおよび1.00 gの26aをそれぞれ得た。得られた化合物の同定は、実施例71、73の脱樹脂反応によって行った。
　得られた2種の樹脂を2つの反応容器に約20 mgずつ量り取り、ピペリジンの20% DMF溶液(100 mL)をそれぞれに加え、2時間室温にて攪拌した。溶液の吸光度からジベンゾフルベンを定量することで、各ジペプチドの担持率を算出した。（表１５６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
（実施例１１６）
Fmoc-MeAsp(OAllyl)-morの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
　反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-OH（56、87.9 g）を加え、DMF（430 ml）で溶解させた。次いで、周辺温度にてHOBt（31.9 g）とEDCI塩酸塩（49.4 g）を加え、反応液を0℃に冷却した。反応液にモルホリン（20.4 ml）を徐々に加え、0℃で45分攪拌した。反応液に0℃で水（180 ml）を加えた後に周辺温度にて1時間攪拌し、さらに水（180 ml）を加えて周辺温度にて1.75時間攪拌した。生じた固体をキリヤマ漏斗で濾取し、得られた固体を水（450 ml）で2回洗浄した。水洗後の固体を減圧下で乾燥し、目的物を無色固体として86.8 g（収率 85%）得た。
（実施例１１７）
Fmoc-MeAsp(OAllyl)-NMe2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
　窒素気流下にて、反応容器にEDCI塩酸塩（27.4 g）とDMF（217 ml）を加え、次いでHOBt（17.7 g）とFmoc-MeAsp(OAllyl)-OH（56、48.8 g）のジクロロメタン－DMF溶液（90 ml-90 ml）を0℃で加えた。反応液を0℃で30分攪拌後、反応液にジメチルアミン－THF溶液（2N、65.6 ml）を2分間かけて滴下後、0℃にて30分攪拌した。反応液を酢酸エチル（488 ml）で希釈し、有機層を、1 N 塩酸（391 mlで2回）、水（488 ml）、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（488 mlで2回）、18%塩化ナトリウム水溶液（488 ml）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として51.2 g（収率 98%）得た。
（実施例１１８）
Fmoc-MeAsp(OH)-morの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-mor（57、22.8 g）とジクロロメタン（50 ml）を加え、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.55 g）を周辺温度で加えた。フェニルシラン（3.61 g）を滴下後、周辺温度で30分攪拌した。反応液をMTBE（228 ml）で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（228 ml）で抽出した。水層を85%リン酸水溶液（12 ml）でpH 3付近まで酸性とし、水層をMTBE（228 ml）で抽出した。この有機層を18%塩化ナトリウム水溶液（228 mlで2回）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を無色無定型晶として20.3 g（収率 97%）得た。
（実施例１１９）
Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-NMe2（58、32.0 g）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.847 g）を加え、次いでジクロロメタン（73.3 ml）を加えた。反応液に、フェニルシラン（5.55 g）を滴下後、周辺温度で30分攪拌した。反応液をMTBE（320 ml）で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（308 ml）で抽出した。水層を85%リン酸水溶液（30.1 ml）でpH 2付近まで酸性とし、水層をMTBE（320 ml）で抽出した。この有機層を18%塩化ナトリウム水溶液（320 mlで2回）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を淡褐色無定形晶として25.1 g（収率 86%）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
（実施例１２０）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-mor（61）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-OH（39、3.0 g）とOxyma（1.1 g）を加え、次いでジメチルホルムアミド（15 mL）を加えた。反応液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5 g）、およびモルホリン（0.74 mL）を反応液の温度を10℃以下に保ちながら加え、3時間攪拌した。反応液にAcOEt（15 mL）、および0.5 N塩酸（15 mL）を加えた。有機層を水（15 mL）で洗浄し、さらに5 %炭酸ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄した。有機層を5 %塩化ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、目的物を黄色無定形晶として3.50 g（100%）得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
（実施例１２１）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-NMe2（62）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-OH（39、3.0 g）、およびOxyma（1.1 g）を加え、次いでジメチルホルムアミド（15 mL）を加えた。反応液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5 g）、ジメチルアミン塩酸塩（0.69 g）、N，N－ジイソプロピルエチルアミンを（1.5 ml）を反応液の温度を10℃以下に保ちながら加え３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（15 mL）、次いで0.5 N塩酸（15 mL）を加えた。有機層を水（15 mL）で洗浄し、さらに5 %炭酸ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄した。有機層を5 %塩化ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として3.17 g（95%）得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
（実施例１２２）
Fmoc-MeAsp(OH)-mor（59）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-mor（61、1.8 g）と２－メチルテトラヒドロフラン（9.2 mL）を加え、次いでHMDS（0.86 mL）を加えた。反応容器を0℃に冷却し、TMSOTf（0.81 mL）を加え、25℃にて1時間攪拌した。反応容器を0℃に冷却し、反応液に5%リン酸二水素カリウム水溶液（9.2 mL)を加えて有機層を分離した。5%炭酸ナトリウム水溶液（9.2 mL）を加えて、水層を分離した。水層にMTBE（9.2 mL）、2N塩酸（5.0 mL）を加えて有機層を分離した。5％リン酸二水素カリウム水溶液（9.2 mL）で有機層を洗浄したのち、10%塩化ナトリウム水溶液（9.2 mL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物を黄色無定形晶として1.31 g（97%）得た。
（実施例１２３）
Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2（60）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
　窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-NMe2（62、1.6 g）と２－メチルテトラヒドロフラン（7.9 mL）を加え、次いでHMDS（0.80 mL）を加えた。反応容器を0℃に冷却し、TMSOTf（0.75 mL）を加え、25℃にて1時間攪拌した。反応液に5%リン酸二水素カリウム水溶液（7.9 mL)を加えて有機層を分離した。5%炭酸ナトリウム水溶液（7.9 mL）を加えて、水層を分離した。水層にMTBE（7.9 mL）、2N塩酸（5.0 mL）を加えて有機層を分離した。5％リン酸二水素カリウム水溶液（7.9 mL）で有機層を洗浄したのち、10%塩化ナトリウム水溶液（7.9 mL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として1.31 g（95%）得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
　本発明は、シリル化剤を用いた新規な脱保護方法および／または脱樹脂方法によるペプチド化合物の製造方法を提供するものである。本発明により、工業的に利用可能な効率的なペプチド合成の手法を提供することができる。

Claims (19)

  1. 　天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
    　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
    　該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含み、かつ、
    　該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
  2. 　天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を該出発ペプチド化合物から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
    　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
    　該出発ペプチド化合物は、該脱樹脂可能な固相合成用樹脂に連結されており、かつ、
    　該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
  3. 　出発ペプチド化合物が、下記一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
    　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素であり、
    　Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
    　（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ－ＰＧ３－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ２Ｏ）エチル、２－（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ２－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ３Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
    　（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
    　（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
    　Ｒ５は、単結合、または－Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）－であり、
    　Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素であり、
    　Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
    　（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ－ＰＧ５－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ４Ｏ）エチル、２－（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ４－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ５Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
    　（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルであるか、もしくは
    　（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
    　Ｒ８は、単結合、または－Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）－であり、
    　Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ９は、ヒドロキシ、－Ｏ－ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、－Ｏ－ＲＥＳ、または－ＮＨ－ＲＥＳであり、
    　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
    　Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
    　ＰＧ６は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２－（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
    で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を少なくとも１つ含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　出発ペプチド化合物が、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式中、
    　Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　＊は結合点を意味し、
    　Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
    　Ｒ２は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１－Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３～７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、Ｒ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素であり、
    　Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
    　（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２－（メチルチオ）エチル、－ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ－ＰＧ９－インドール－３－イルメチル、４－（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８－Ｏ－メチル、１－（ＰＧ８Ｏ）エチル、２－（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）－、ＰＧ８－ＯＣＯ（ＣＨ２）２－、ＰＧ９Ｎ－ｎ－ブチル、－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、－ＣＨ２－ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および－（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
    　（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルＣ１－Ｃ４アルキルであるか、もしくは
    　（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３～７員の脂環式環を形成し、
    　Ｒ１１は、単結合、または－Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）－であり、
    　Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
    　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
    　ｎは、０、１、または２であり、
    　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
    　ｍは、０、１、または２であり、
    　Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　ＰＧ１は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ８は、水素、ｔ－Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１－エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
    　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
    で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法であって、
    　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
    　該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、
    　Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
    　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
    　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
    　ｎは、０、１、または２であり、
    　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
    　ｍは、０、１、または２であり、
    　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および（２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
    で表され、かつ
    　該出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
  6. 　出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法であって、
    　該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
    　該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、
    　Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
    　Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０－Ｏ－メチル、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＰＧ１０、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、および－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳからなる群より選択され、
    　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、－（ＣＨ２）ｎＣＯＯ－ＲＥＳ、または－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ－ＲＥＳであり、
    　ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
    　ｎは、０、１、または２であり、
    　Ｒ６は、水素、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
    　Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
    　ｍは、０、１、または２であり、
    　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４～８員環を形成し、
    　ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
    　ＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
    で表される、方法。
  7. 　脱保護可能な保護基が、ｔ－Ｂｕ、トリフェニルメチル、２－（トリメチルシリル）－エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、メトキシトリチル、およびクミルからなる群より選択される、請求項１、および３～５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　シリル化合物が下記式１：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    ［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される］
    で表される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
  10. 　酸が、ＨＸ（式中、Ｘは－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　求電子種捕捉剤が、下記式（２）～（１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    ［式２中、
    　ＲＢは置換シリル基であり、かつＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
    　ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５～７員環を形成し、
    　ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    で表される化合物を形成し、
    式３中、
    　ＲＧは１つまたは複数のＣ１－Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
    　ＲＨは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    　ＲＩは水素、または１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    式４中、
    （a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～８員環を形成するか、
    （b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
    （c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５～７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
    （d-1）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （d-2）ＲＪはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８環を形成するか、
    （e-1）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （e-2）ＲＪはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５～８員環を形成するか、
    （f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、
    （f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５～８員環を形成し、該５～８員環は、Ｃ１－Ｃ４アルキルによって置換されていてもよく、
    式５中、
    　ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    式６中、
    　ＲＰは置換シリル基であり、
    　ＲＱは置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１－Ｃ４アルキルであるか、あるいは
    　ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５～８員環複素環を形成し、
    式７中、
    　Ｘは単結合または炭素原子であり、
    　ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
    　Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    を形成し、
    式８中、
    　ＲＶは、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    式９中、
    　ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基であり、
    式１０中、
    　ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
    からなる群より選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、イソプロペニルオキシトリメチルシラン、２，２，４，４－テトラメチルペンタノンイミン、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ－トリメチルシリルモルホリン、Ｎ－トリメチルシリルジエチルアミン、およびＮ－ｔｅｒｔ－ブチルトリメチルシリルアミンからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 　除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１～５当量のシリル化合物、および１～１０当量の求電子種捕捉剤を混合する、請求項１～９および１１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 　除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１～０．５当量のシリル化合物または酸を混合する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法であって、
    　求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、およびイソプロペニルオキシトリメチルシランからなる群より選択され、
    　シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、およびＴＭＳＯＣｌＯ３からなる群より選択され、
    　酸が、ＨＸ（式中、Ｘは－ＯＴｆ、－ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、方法。
  15. 　出発ペプチド化合物が、１～３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 　固相合成用樹脂が、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂である、請求項１～４および６～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 　出発ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 　下記一般式（Ａ）で表されるアミド化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    式中、
    　Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
    　Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
    　Ｒ１８は水素またはＰＧ１０であり、ここでＰＧ１０は、ｔ－Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１－Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１－Ｃ４アルキル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
  19. 　以下からなる群より選択される、請求項１８記載のアミド化合物またはその塩：
    (3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
    (3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
    (3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
    (3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
    (3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
    (3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
    (3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
    (3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
    (3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
    (3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
    (3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
    (2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
    (2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
    (2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
    (2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
    (2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
    (2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
    (4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
    (4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
    (4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
    (4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
    (4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
    (4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
    (4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
    (4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
    (4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
    (4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
    (4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
    (1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
    (1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
    (1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
    (1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
    (1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
    (1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
    (1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
    (1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
    (1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
    (1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
    (1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
    (1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
    (1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
    (1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
    (1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、および
    (1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル。
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