WO2011102504A1 - 経口用徐放性固形製剤 - Google Patents

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太郎 金丸
慎一朗 田尻
幸子 福井
吉田　和弘
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release matrix preparation that reliably exerts the main pharmacological effect by oral administration once or twice a day.
  • Sustained-release preparations for adjusting the blood concentration of drugs are useful in terms of separation of main pharmacological effects and side effects, improvement in medication compliance such as reduction in the number of administrations due to improved drug efficacy, and medical economics. high. For this reason, several techniques relating to sustained-release preparations have been reported. On the other hand, since the chemical properties of compounds that exhibit the main pharmacological action are diverse, several sustained-release techniques for adapting to the various chemical properties of these compounds have been reported, but still insufficient (For example, refer to Patent Documents 1 and 2).
  • An acidic drug refers to an acidic compound in which a free form (a free form that does not form a salt with an acidic group of the drug, such as an addition salt of an alkali or an amine) shows acidity.
  • a free form a free form that does not form a salt with an acidic group of the drug, such as an addition salt of an alkali or an amine
  • the solubility in the upper part of the gastrointestinal tract such as the stomach is low, and in the case of a salt of an acidic compound (such as an alkali or amine addition salt), the problem is that it becomes a free acid with low solubility in an acidic solution. It is as.
  • a basic drug refers to a basic compound in which a free form (a free form such as an acid addition salt that does not form a salt with the basic group of the drug) shows basicity, and dissolves well in a strongly acidic aqueous solution.
  • a neutral aqueous solution such as a neutral buffer decreases the solubility. That is, when a basic drug is administered orally, it shows good solubility in an acidic stomach, but the solubility in the lower part of the digestive tract, such as the large intestine, which is neutral and has little water, is greatly reduced and the absorption rate is reduced. Concerned.
  • sustained-release preparations for oral administration of basic drugs
  • the preparations collapse due to coexistence with food in the acidic environment of the upper gastrointestinal tract, which exhibits high water solubility, and mechanical stress due to gastrointestinal motility, etc.
  • the overdose of the drug that occurs at the time is a problem.
  • the formulation strength is increased by increasing the sustained release base to avoid overdose of the drug
  • To maintain the absorption remains as a problem of sustained-release preparations.
  • we are satisfied with the sustained release of basic drugs that can avoid excessive drug release in acidic environments such as the upper gastrointestinal tract and can simultaneously achieve sustained elution in the lower gastrointestinal tract, which is a neutral environment. There is nothing you can do.
  • the present inventors contain a pharmacologically active drug, a pH-dependent polymer base, a hydrophilic gel-forming polymer substance and an excipient.
  • the present inventors have completed a present invention by finding a sustained-release matrix preparation that avoids drug dumping in an acidic environment and has improved dissolution in neutrality. That is, the present invention provides the following (1) to (54). (1): (A) a pharmacologically active drug; (B) pH-dependent polymer base; (C) a hydrophilic gel-forming polymeric material; and (D) an excipient; A sustained-release matrix preparation obtained by mixing and molding the above (A) to (D).
  • (11) (B) The sustained release property according to any one of (1) to (10), wherein the formulation ratio of the pH-dependent polymer base is in the range of 10 to 95% by weight of the total formulation amount Matrix formulation.
  • the excipient (D) is a water-soluble excipient.
  • (22) The sustained-release matrix preparation according to any one of (1) to (21), further containing an organic acid.
  • (23) The sustained-release matrix preparation according to (22), wherein the organic acid is fumaric acid or alginic acid.
  • (24) The sustained release matrix preparation according to (22), wherein the organic acid is fumaric acid.
  • the pharmacologically active drug is the following ( ⁇ ) -1- (carbazol-4-yloxy) -3-[[2- (o-methoxyphenoxy) ethyl] amino] -2-propanol ; N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide; and N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -[(1S, 2R , 4S) -2- ⁇ [(5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl]
  • (35) The preparation according to (32), wherein the median diameter (D 50 ) of component (B) is 10 ⁇ m or less and D 90 is 20 ⁇ m or less.
  • (36) The preparation according to any one of (32) to (35), wherein the content of the component (B) in the preparation is 15 to 80% by weight.
  • (37) The preparation according to any one of (32) to (35), wherein the content of the component (B) in the preparation is 20 to 50% by weight.
  • (38) The preparation according to any one of (32) to (35), wherein the content of the component (B) in the preparation is 25 to 45% by weight.
  • (40) The preparation according to any one of (32) to (39), wherein the cellulose derivative of the component (C) in the preparation is hydroxypropyl cellulose.
  • (41) The preparation according to (40), wherein the hydroxypropylcellulose is hydroxypropylcellulose having a 100-mesh sieve passing rate of 99%.
  • (42) The preparation according to (40) or (41), wherein the hydroxypropylcellulose is hydroxypropylcellulose having a viscosity of 150 to 400 mPa ⁇ s or 1000 to 4000 mPa ⁇ s.
  • (43) The preparation according to any one of (32) to (42), wherein the content of the component (C) in the preparation is 5 to 35% by weight.
  • the component (A) is ( ⁇ ) -1- (carbazol-4-yloxy) -3-[[2- (o-methoxyphenoxy) ethyl] amino] -2-propanol, N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide, and N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -[(1S, 2R, 4S) -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4 -C] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4-([1,3,4]
  • a sustained-release pharmaceutical composition for oral administration containing a pharmacologically active drug can be provided.
  • a sustained oral matrix preparation containing the compound (1) of an activated blood coagulation factor X (FXa) inhibitor as a medicinal ingredient is provided.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention has good tablet strength to prevent excessive release in an acidic solution and good dissolution in a neutral solution, so that it extends from the duodenum and small intestine to the lower gastrointestinal tract. Until then, the effect of maintaining the continuous elution of the contained pharmacologically active drug is obtained.
  • FIG. It is a figure which shows the elution (the paddle method, 900 mL, 50 rotations per minute; dissolution test liquid: pH 6.8 phosphate buffer solution) in the neutral solution of the tablet of prescription 1, prescription 4a, and prescription 5a. It is a figure which shows the dissolution property (paddle method, dissolution test liquid: 0.01 N hydrochloric acid (900 mL), paddle rotation speed: 50 rotations per minute, and 200 rotations per minute) in the acidic solution of the tablet of prescription 2.
  • Dissolution properties of tablets of formula 11a in acidic solution [Paddle method ,; Dissolution test solution: Dissolution test first solution (JP1) (900 mL) described in Japanese Pharmacopoeia, paddle rotation speed: 50 rotations per minute and 200 rotations per minute FIG.
  • the term “acidic solution” means an acidic dissolution test solution used for evaluating dissolution at the upper digestive tract such as the stomach.
  • the dissolution test first solution described in the Japanese Pharmacopoeia, US USP 0.1N hydrochloric acid, 0.01N hydrochloric acid, Simulated Gastric Fluid without Enzyme and the like described in the pharmacopoeia can be mentioned, but the acidic dissolution test solution is not limited to these.
  • neutral solution means a neutral dissolution test solution used for evaluating the dissolution properties of a drug in the small intestine, large intestine, etc.
  • examples include phosphate buffer pH 6.8, USP Phosphate Buffer (pH 6.8) described in US Pharmacopoeia, Simulated Interstitial Fluid without Enzyme, Phosphate Buffer Solution pH 6.8 described in European Pharmacopoeia, etc.
  • the dissolution test solution is not limited to a pH 6.8 dissolution test solution.
  • the above dissolution test solution is prepared by the method described in the pharmacopoeia of each country.
  • the pH of these dissolution test solutions is preferably within ⁇ 0.05 of the pH specified for each dissolution test solution when the dissolution test solution is a buffer solution.
  • the paddle method can include a method of performing a dissolution test for 2 hours at 50 rpm and 200 rpm.
  • the pharmacologically active drug in the preparation is a basic drug
  • the preparation is caused by mechanical stress due to coexistence with food in the acidic environment of the upper gastrointestinal tract showing high water solubility, gastrointestinal motility, etc.
  • dose dumping of the drug that occurs due to the collapse of the drug.
  • the average dissolution rate of the pharmacologically active drug in the dissolution test solution can maintain the strength of the preparation and keep the dissolution rate within a certain range even at 200 rotations per minute of the paddle method and / or 50 rotations per minute of the paddle method. Is preferred.
  • the average dissolution rate of the pharmacologically active drug in the dissolution test solution after 2 hours is preferably 50% or less at any of 200 rotations per minute and / or 50 rotations per minute by the paddle method; Is more preferable; 30% or less is more preferable.
  • the difference in the average dissolution rate of pharmacologically active drugs in the dissolution test solution (200 rpm per paddle method-50 rpm per paddle method) when the dissolution test method is performed for 2 hours should be 25% or less.
  • the ratio of the average dissolution rate of the pharmacologically active drug in the dissolution test solution after 2 hours is preferably 2.0 or less; 1.5 or less Is more preferable; 1.3 or less is particularly preferable.
  • the paddle method using a neutral eluate for evaluating the dissolution property in the neutral region of the sustained-release matrix preparation of the present invention is, for example, 37 ⁇ 0 in a phosphate buffer (pH 6.8; 900 mL).
  • a method of performing a dissolution test at 50 ° C. per minute at 5 ° C. can be mentioned.
  • the average dissolution rate of the pharmacologically active drug in the dissolution test solution is preferably an dissolution rate exceeding 85% within 24 hours after the start of the dissolution test.
  • the sustained release preparation is preferably 70% or less 3 hours after the start of the dissolution test and more than 85% within 24 hours after the start of the dissolution test; and 50% or less 3 hours after the start of the dissolution test. More than 85% is more preferable within 24 hours after the start of the test.
  • USP Apparatus 3 which is a dissolution test method under conditions close to the environment in the human digestive tract, may be used.
  • the drug concentration in the solution can be measured using the conditions (test solution, shaking speed and measurement time) shown in the examples described later.
  • the average dissolution rate and dissolution time of a pharmacologically active drug in the dissolution test solution can be calculated using a UV method or the like.
  • the “average dissolution rate” may be determined by measuring the dissolution rates of at least 2, preferably 6, and more preferably 12 for one kind of solid preparation, and calculating the average value thereof.
  • the dissolution of the pharmacologically active drug in the sustained-release matrix preparation of the present invention can be confirmed using an in vivo animal test.
  • the in vivo animal test include in vivo absorbability evaluation using a dog.
  • orally administered preparations are said to remain in the large intestine for a long time after passing through the stomach and small intestine. Therefore, for sustained-release preparations with a long elution time, it is very important that drug release is sustained in the large intestine that stays for a long time.
  • canine colon absorbability evaluation in which the preparation is directly administered into the canine large intestine can be mentioned.
  • the absorbability in the large intestine of the dog is confirmed by measuring the blood concentration after administration, and evaluated by the relative bioavailability (BA) of each tablet as a ratio to the oral administration of a pharmacologically active drug. be able to.
  • BA relative bioavailability
  • the “pharmacologically active drug” is preferably a drug that exerts a main pharmacological effect in the formulation of the preparation and has a relatively low water solubility.
  • a neutral compound of a pharmacologically active drug means a compound that does not have a group that ionizes and dissociates even in an acidic state or a basic state in the molecule, and examples of the acidic compound include carboxy group, phenol It means a drug having an acidic group typified by a functional hydroxyl group, phosphoric acid group, sulfonic acid, tetrazolyl group and the like.
  • the basic drug means a drug having a basic nitrogen atom represented by amino group, piperidinyl group, piperazinyl group and the like in the molecule.
  • a basic drug is particularly suitable.
  • Basic drugs have a physicochemical property in which the solubility in the neutral state (7.5> pH> 5) in the small and large intestines is lower than the solubility in the acidic state (pH ⁇ 2) such as the stomach.
  • the basic drug refers to a drug whose solubility in the neutral state is lower than the solubility in the acidic state, and the ratio of the decrease in solubility in the neutral state includes the following ranges: Can do.
  • (Neutral state solubility) / (Acid state solubility) preferably ranges from 0.00001 to 0.6;
  • (Neutral state solubility) / (Acid state solubility) is more preferably in the range of 0.001 to 0.5;
  • the range of (solubility in neutral state) / (solubility in acidic state) is more preferably in the range of 0.01 to 0.1, but is not limited to these ranges.
  • the solubility is more preferably in the range of 10 to 500 ⁇ g / ml.
  • the absolute value of the solubility is preferably a drug whose minimum solubility in a neutral state (in the range of 7.5> pH> 5) is reduced to 3 mg / ml or less; more preferably a drug which decreases to 1 mg / ml or less; More preferred is a drug that lowers to 0.5 mg / ml or less.
  • pharmacologically active drugs include the following anticoagulants.
  • an activated blood coagulation factor X (FXa) inhibitor is preferable, and specific examples of the FXa inhibitor include the following (a) to (l).
  • R 1 represents an N, N-dimethylcarbamoyl group or a [1,3,4] oxadiazol-2-yl group.
  • Compound (1) may be a free form (free base), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (1) include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethane. Sulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, apple Acid salt, mandelate salt and the like.
  • maleic acid, hydrochloride, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate are preferable, and maleic acid and p-toluenesulfonate are particularly preferable.
  • N 1- 5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -[(1S, 2R, 4S) -2- ⁇ [(5-methyl -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4-([1,3,4] oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] Ethanediamide monomaleate;
  • N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide;
  • N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -[(1S,
  • These compounds (1) can be produced by a method described in the literature or a method analogous thereto (WO2003-000657 pamphlet; WO2003-000680 pamphlet; WO2003-016302 pamphlet; WO2004-058715 pamphlet).
  • the free base (free form) of compound (1) means, for example, the above-mentioned salt (acid addition salt) and / or acid addition salt “acid” and water forming hydrate. This means a compound excluding “water” in a Japanese product.
  • the free base (free form) of compound (1a) and compound (1b) means the following formula (1a-1) and formula (1b-1)
  • Examples of “(B) pH-dependent polymer base” in the present invention include polymer bases exhibiting pH-dependent dissolution characteristics used in the pharmaceutical field.
  • the “pH-dependent polymer base” can be further divided into an enteric base and a gastric base, and an enteric base is preferable.
  • As the enteric base those which are difficult to dissolve in a pH environment such as in the stomach and gradually dissolve in a neutral pH environment such as the small intestine and large intestine which are main absorption sites are preferable.
  • the pH-dependent polymer base include the following (1) to (3).
  • Methacrylic acid copolymer Here, the methacrylic acid copolymer means a copolymer of two or more monomers selected from the group consisting of methacrylic acid, methacrylic acid ester, acrylic acid and acrylic acid ester, It is not limited by the combination of the said monomers, the number of used monomers, etc.
  • HPMCAS Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • Carboxymethyl ethyl cellulose Carboxymethyl ethyl cellulose.
  • the above (1) methacrylic acid copolymer and (2) HPMCAS are preferable: (2) HPMCAS is more preferable.
  • methacrylic acid copolymer of (1) methacrylic acid-methyl methacrylic acid copolymer, (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylammonium ethyl methacrylate) copolymer, (methacrylic acid-ethyl acrylate) copolymer, (methacrylic acid) Acid-methyl methacrylate) copolymers are preferred; methacrylic acid-methyl methacrylic acid copolymers are more preferred.
  • methacrylic acid-methyl methacrylic acid copolymer include Eudragit (EUDRAGIT), and commercially available products include Eudragit L100-55 and Eudragit L100.
  • HPMCAS can be purchased from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. as AQOAT (trade name). HPMCAS grades such as LF, MF, HF, LG, MG, and HG are available, but HPMCAS is preferably LF grade.
  • HPMCAS hydrophilic gel-forming polymer substance
  • cellulose derivative examples include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC: hypromellose), hydroxypropylcellulose (HPC), ethylcellulose, methylcellulose and the like; hypromellose and hydroxypropylcellulose are preferable; HPC is more preferable.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPC high performance polystyrene resin
  • HPC high performance polystyrene resin
  • HPC high performance polystyrene resin
  • fine powder products 100 mesh.
  • the viscosity grade of HPC [HPC concentration 2%; viscosity value at 20 ° C. (mPa ⁇ s)] is SSL (2.0 to 2.9), SL (3.0 5.9), L (6.0-10), M (150-400) and H (1000-4000) are available.
  • HPC hydrophilic gel-forming polymer substance
  • Grade or H grade 1000 to 4000 mPa ⁇ s
  • HPC is also used as a binder when coating the matrix preparation of the present invention.
  • HPC is usually dissolved in an organic solvent such as water or alcohol and used as a solution. Therefore, the particle size of hydroxypropyl cellulose is normal and no problem, and the viscosity is L grade (6.0-10.0), SL grade (3.0-5.9) and SSL grade (2.0-2). .9) Grades are preferred; those of [SL grade (3.0 to 5.9)] are more preferred.
  • (D) excipient means a water-soluble excipient and a water-insoluble excipient.
  • water-soluble excipients include the following (1) and (2).
  • Sugars fructose, purified sucrose, sucrose, purified sucrose spherical granules, lactose, anhydrous lactose, sucrose / starch spherical granules, semi-digested starch, glucose, glucose hydrate, powdered sugar, pullulan, ⁇ -cyclodextrin, Mannitol, xylitol, erythritol, etc .; and (2) nonionic water-soluble polymers: povidone (PVP; polyvinylpyrrolidone), polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, and the like.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PEG polyethylene glycol
  • polypropylene glycol polyvinyl alcohol, poly
  • Water-insoluble excipients include L-aspartic acid, alginic acid, carmellose sodium, hydrous silicon dioxide, crospovidone, calcium glycerophosphate, magnesium aluminate silicate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, crystals Cellulose, powdered cellulose, synthetic aluminum silicate, synthetic aluminum silicate / hydroxypropyl starch / crystalline cellulose, wheat flour, wheat starch, wheat germ powder, wheat germ oil, rice flour, rice starch, cellulose acetate phthalate, titanium oxide, magnesium oxide , Dihydroxyaluminum aminoacetate, tricalcium phosphate, talc, calcium carbonate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, natural aluminum silicate, corn starch, corn starch Grain products, potato starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate granules anhydride, may be mentioned calcium dihydrogenphosphate and the
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • povidone means a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone, not crospovidone, which is a cross-linked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone.
  • povidone for example, commercially available Kollidon 30 (BASF Japan) can be mentioned as a preferable one.
  • lactose and sugar alcohol are preferable. Lactose includes both lactose hydrate and lactose anhydride, and lactose hydrate is preferred.
  • sugar alcohols mannitol, xylitol and erythritol are preferred; mannitol is particularly preferred.
  • the “(D) excipient” is preferably a water-soluble excipient; the water-soluble excipient is preferably a saccharide and a nonionic water-soluble polymer povidone.
  • the saccharide lactose and sugar alcohol are preferable.
  • sugar alcohols mannitol, xylitol and erythritol are preferred; mannitol is particularly preferred.
  • the sustained-release matrix preparation of the present invention comprises (A) a pharmacologically active drug; (B) a pH-dependent polymer base; (C) a hydrophilic gel-forming polymer substance; and (D) an excipient.
  • it can further contain one or more organic acids as an organic acid, and is effective in improving the dissolution property of the solid preparation in the lower part of the digestive tract in an environment with little water, such as the large intestine.
  • the organic acid in the present invention is preferably fumaric acid, succinic acid, alginic acid, adipic acid, citric acid, L-aspartic acid, malonic acid, maleic acid, DL-malic acid, tartaric acid; Fumaric acid and alginic acid are more preferred; fumaric acid is particularly preferred.
  • the sustained-release matrix preparation of the present invention comprises (A) a pharmacologically active drug; (B) a pH-dependent polymer base; (C) a hydrophilic gel-forming polymer substance; and (D) an excipient.
  • a disintegrating agent, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a coloring agent, a brightening agent, and the like may be further blended within a range that does not affect the effects of the present invention.
  • Disintegrants include adipic acid, alginic acid, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydrous silicon dioxide, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, wheat starch, rice starch, calcium stearate, corn starch, tragacanth Powder, potato starch, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, monosodium fumarate, anhydrous citric acid, calcium dihydrogen phosphate and the like.
  • binders include candy powder, gum arabic, gum arabic powder, sodium alginate, propylene glycol alginate, hydrolyzed gelatin powder, hydrolyzed starch, light anhydrous silicic acid, fructose, hydrous silicon dioxide, agar powder, and light anhydrous silicic acid.
  • fluidizing agents examples include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, titanium oxide, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, tricalcium phosphate, talc, corn starch, magnesium aluminate metasilicate, etc. be able to.
  • Lubricants include cocoa butter, carnauba wax, hydrous silicon dioxide, dry aluminum hydroxide gel, glycerin fatty acid ester, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, synthetic aluminum silicate, white beeswax, magnesium oxide, sodium tartrate Potassium, sucrose fatty acid ester, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, stearyl alcohol, polyoxyl 40 stearate, cetanol, soybean hardened oil, gelatin, talc, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, corn starch, potato starch, fumaric acid
  • Examples include sodium stearyl, beeswax, magnesium aluminate metasilicate, sodium laurate, and magnesium sulfate.
  • Coloring agents include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, titanium oxide, orange essence, brown iron oxide, ⁇ -carotene, black iron oxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible red No. 2, edible red 3 No., Edible Red No. 102, Edible Yellow No. 4, Edible Yellow No. 5 and the like.
  • Examples thereof include medium gold foil, white shellac, paraffin, povidone, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, beeswax, glyceryl monostearate, and rosin.
  • the sustained-release matrix preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a solid preparation that can be administered orally, but is preferably a tablet or granule; more preferably a tablet.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • D saccharide or a nonionic water-soluble polymer
  • the preparation of the present invention is characterized in that it is obtained by mixing the component (A), the component (B), the component (C) and the component (D) and then molding, for example, the component (A), (C).
  • the preparation obtained by mixing the component (D) and the component (D) and then molding the resulting preparation is not included in the present invention.
  • the preparation obtained by mixing the component (A), the component (B), the component (C), and the component (D) and then molding the resulting product with the coating containing the component (B) is this Included in the invention.
  • Examples of the “pharmacologically active drug” as the component (A) used in the preparation of the present invention include the above-mentioned compounds, and are prodrugs that are converted into pharmacologically active drugs in the body. Also good.
  • the content of the component (A) in the preparation of the present invention is preferably 0.1 to 60% by weight, more preferably 1 to 50% by weight, still more preferably 2 to 35% by weight, and more preferably 3 to 25% by weight. Particularly preferred.
  • HPMCAS Hydropropyl methylcellulose acetate succinate
  • the average particle diameter (D 50) of HPMCAS as the component (B) is at 20 ⁇ m or less, preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 5 [mu] m.
  • D 50 means the particle diameter corresponding to the median of the cumulative distribution curve when measured using HELOS (Japan Laser Co., Ltd.), which is a laser diffraction measurement device, The median diameter.
  • D 90 refers to a particle diameter corresponding to 90% of the cumulative distribution curve when measured using the HELOS.
  • D 90 of 20 ⁇ m means that 90% of the measured powder has a particle size of 20 ⁇ m or less, and the remaining 10% has a particle size of more than 20 ⁇ m.
  • the content of the component (B) in the preparation of the present invention is preferably 10 to 95% by weight, more preferably 15 to 80% by weight, still more preferably 20 to 50% by weight, and particularly preferably 25 to 45% by weight. .
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC HPC
  • the content of component (C) in the preparation of the present invention is preferably 3 to 50% by weight, more preferably 4 to 40% by weight, and even more preferably 5 to 35% by weight. Also,
  • HPC in the preparation of the present invention, can be used as a binder.
  • the HPC may be a fine powder or a normal product, and the viscosity is not limited as long as it can be used as a binder, but the L grade (6.0 to 10.0 mPa ⁇ s), the SL grade (3. 0 to 5.9 mPa ⁇ s), SSL grade (2.0 to 2.9 mPa ⁇ s), etc. are preferred, and SL grade is more preferred.
  • saccharide or nonionic water-soluble polymer (D) used in the preparation of the present invention examples include the above substances.
  • lactose or sugar alcohol is preferable. Lactose may be either lactose hydrate or lactose anhydride, but lactose hydrate is preferred.
  • sugar alcohol mannitol, xylitol or erythritol is preferable, and mannitol is more preferable.
  • nonionic water-soluble polymer examples include the above substances, but povidone (PVP: polyvinylpyrrolidone) is preferable.
  • the povidone used for component (D) is a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone, not crospovidone, which is a cross-linked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone.
  • the content of component (D) in the preparation of the present invention is preferably 5 to 50% by weight.
  • the content of lactose in the preparation is preferably 10 to 20%.
  • the content of the sugar alcohol in the preparation is preferably 5 to 35%, more preferably 10 to 33%.
  • component (D) is povidone the content of povidone in the preparation is preferably 20 to 45%.
  • the preparation of the present invention may further contain an organic acid in addition to the components (A) to (D).
  • organic acid fumaric acid, succinic acid, alginic acid, adipic acid, citric acid, L-aspartic acid, malonic acid, maleic acid, DL-malic acid or tartaric acid is preferable, fumaric acid or alginic acid is more preferable, and fumaric acid is preferable. Even more preferred.
  • the content of the organic acid in the preparation is preferably 10 to 40% by weight.
  • the preparation of the present invention may contain the above-mentioned disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants, colorants, brighteners and the like as long as the effects of the present invention are not affected.
  • the preparation of the present invention is produced by mixing (A) to (D) and then molding. Alternatively, it is manufactured by mixing (A) to (D) and granulating. Mixing, granulation, and molding may be performed using methods well known in the art, but when compression molding is performed, compression is preferably performed at a pressure of 6 to 15 kN.
  • the preparation of the present invention may be coated. In the case of applying a coating, it can be produced by molding the preparation of the present invention and then spraying the coating liquid onto the tablet. The coating method may be performed using a method well known in the art. When other additives are blended in the preparation of the present invention, they may be blended in any of the mixing step, granulating step, tableting step or coating step.
  • the shape of the preparation of the present invention is not particularly limited, but a polygonal shape such as a lens shape, a disk shape, a circle shape, an ellipse shape, an almond shape, a teardrop shape, a triangle shape, and a rhombus shape is preferable.
  • composition containing the components (A) to (D) of the present invention has good tablet strength that prevents excessive release in an acidic solution and good dissolution in a neutral solution. From the small intestine to the lower gastrointestinal tract, the effect of maintaining the continuous elution of the “pharmacologically active drug”, which is the component (A), is obtained.
  • HPC-M fine powder Hydroxypropylcellulose M grade fine powder (99% through 100 mesh sieve) (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)
  • -HPC-SL normal Hydroxypropylcellulose SL grade normal product (99% through 40 mesh sieve) (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)
  • HPC-H fine powder Hydroxypropylcellulose H grade fine powder (99% through 100 mesh sieve) (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)
  • the dissolution test in an acidic solution or a neutral solution was performed as follows. (Dissolution test in acidic solution) The dissolution test was carried out at 37 ⁇ 0.5 ° C. in 0.01 N hydrochloric acid (900 mL) at 50 and 200 rpm for the paddle method, and the average drug dissolution rate in the eluate was calculated over time.
  • the ratio of the rates was calculated.
  • Example 1 About the formulation 1 and the formulation 1a shown in Table 1, after mixing each component using a mortar, the tablet was manufactured with the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution or a neutral solution was done. The results of the acidic solution are shown in Table 2, FIG. 1 and FIG. The results of the neutral solution are shown in FIGS.
  • Example 2 About each of the prescription 1 and 2a shown in Table 3, after mixing each component using a mortar, the tablet was manufactured by the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution was done. The results are shown in Table 4, FIG. 1 and FIG.
  • Example 3 About the formulation 1 and the formulation 3a shown in Table 5, after mixing each component using a mortar, a tablet is manufactured by the direct tableting method, the dissolution test using a neutral solution, the dissolution test using USP Apparatus 3, and a dog In vivo absorbability was evaluated. The results of the dissolution test with a neutral solution are shown in FIG.
  • Example 4 For each of Formula 1, Formula 4a and Formula 5a shown in Table 6, each component was mixed using a mortar, and then a tablet was produced by the direct tableting method, and a dissolution test with an acidic solution or a neutral solution was performed. The result of the acidic solution is shown in Table 7 and FIG. 7, and the result of the neutral solution is shown in FIG.
  • Example 5 About the formulation 2 and the formulation 6a shown in Table 8, after mixing each component using a mortar, the tablet was manufactured by the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution or a neutral solution was done. The results of the acidic solution are shown in FIGS. 9 and 11, and the results of the neutral solution are shown in FIGS.
  • Example 6 About the formulation 2, formulation 7a, and formulation 7b shown in Table 9, each component was mixed with the mortar, the tablet was manufactured with the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution was done. The results are shown in Table 10, FIG. 9, FIG. 13 and FIG.
  • Example 7 For the prescription 9a, prescription 9b and prescription 9c shown in Table 11, ingredients other than HPC-SL ordinary and sodium stearate fumarate are added to a fluid bed granulator and mixed, and HPC-SL ordinary is dissolved in water. The obtained binding liquid was sprayed to perform wet granulation. The obtained granulated product was dried to obtain granulated granules, and then sodium stearyl fumarate was added and mixed using a V-type mixer to obtain granules for tableting. This was tableted using a rotary tableting machine (type: 10 mm ⁇ ) to obtain an uncoated tablet.
  • a rotary tableting machine type: 10 mm ⁇
  • Example 8 About the prescription 10 shown in Table 13, each component was mixed with the mortar, the tablet was manufactured with the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution and a neutral solution was done. The result of the acidic solution is shown in Table 14 and FIG. 21, and the result of the neutral solution is shown in FIG.
  • the formulation 10 is not easily affected by the rotational speed in an acidic solution, and has a continuous and good dissolution property in a neutral solution as shown in FIG. all right. Furthermore, the bioavailability (BA) in the dog of Formula 10 is 1.42 times higher than that of the existing sustained release compound (Coreg CR) of Compound (2), and the drug concentration transition in plasma is It was a preferable sustained-release preparation as a sustained-release preparation.
  • Example 9 About the prescription 11a shown in Table 15, each component was mixed with the mortar, the tablet was manufactured by the direct tableting method, and the elution test with an acidic solution was done. The results are shown in Table 16 and FIG.
  • the present invention can be used for the production of a sustained-release matrix preparation containing a pharmacologically active drug such as compound (1), a salt thereof, or a hydrate thereof.

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Abstract

薬物の過量放出を回避し、消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する経口投与用の徐放性マトリックス製剤を提供する。 （Ａ）薬理上活性な薬物、 （Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 （Ｃ）セルロース誘導体、及び、 （Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、 を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。

Description

経口用徐放性固形製剤
　本発明は、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する、徐放性マトリックス製剤に関する。
　薬物の血中濃度を調節するための徐放製剤は、主薬理作用と副作用の分離、薬効の持続性向上による投与回数の削減などの服用コンプライアンス向上、さらに医療経済性などの点から有用性が高い。このことから、徐放製剤に関する技術がいくつかの報告されている。一方、主薬理作用を発現する化合物の化学的性質が多様であることから、それらの化合物の多様な化学的性質に適応するための徐放技術がいくつか報告されているが、未だ十分なものではない（例えば、特許文献１、２参照）。
　薬物それ自体の性質としては、大きく中性、酸性、塩基性に大別することができ、それらの中でも水に対する溶解性（溶解度）は化合物ごとに大きく異なり、水溶性の低い化合物では、溶出特性を改善するための製剤設計における問題点が多い。酸性薬物とは、遊離体（アルカリ又はアミンの付加塩など、薬物の酸性基との塩を形成していないフリー体）が酸性を示す酸性化合物を指し、酸性の薬物の問題点としては、酸性溶液、例えば胃などの消化管上部における溶解性が低い問題点があり、酸性化合物の塩（アルカリ又はアミン付加塩など）では、酸性溶液中では、溶解性の低い遊離酸になる点が問題点としてある。また、塩基性薬物とは、遊離体（酸付加塩など、薬物の塩基性基との塩を形成していないフリー体）が塩基性を示す塩基性化合物を指し、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の緩衝液などの中性水溶液では溶解性が低下することが知られている。すなわち、塩基性薬物を経口投与した場合、酸性である胃では良好な溶解性を示すものの、中性でかつ水分の少ない大腸などの消化管下部での溶解性が大きく低下し吸収率の低下が懸念される。
　例えば、塩基性薬物の経口投与用の徐放製剤の設計においては、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｐｉｎｇ）が問題となる。さらに、薬物の過量放出を回避するため徐放基剤を増量するなどして製剤強度を高めても、中性領域で水溶性が低下する塩基性薬物を含む製剤の消化管下部での溶出性を改善し、吸収を維持させることが徐放性製剤の問題点として残る。現在までに、塩基性薬物の徐放剤で、消化管上部などの酸性環境での薬物の過量放出を回避し、かつ中性環境である消化管下部での持続溶出を同時に達成できる技術として満足できるものはない。
特表２００６／５０７２１６号 特表２００４／５１８６７６号
　本発明の課題は、消化管上部、特に胃の酸性環境と食物との共存下での消化管運動による機械的ストレスによる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避し、かつ中性領域である消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、１日１回又は２回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する薬物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性製剤を提供することにある。
　本発明者らは、経口投与用の徐放製剤化の検討を重ねた結果、薬理上活性な薬物、ｐＨ依存性の高分子基剤、親水性ゲル形成性高分子物質及び賦形剤を含有し、酸性環境下での薬物の過量放出（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｐｉｎｇ）を回避し、かつ中性における溶出性を改善した徐放性マトリックス製剤を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下の（１）～（５４）を提供するものである。
（１）：
　　　　（Ａ）薬理上活性な薬物；
　　　　（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤； 
　　　　（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び
　　　　（Ｄ）賦形剤；
上記（Ａ）～（Ｄ）を混合し、成型して得られる徐放性マトリックス製剤。
（２）：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び毎分２００回転で２時間溶出試験を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転－パドル法毎分５０回転）が１０％以下であるか、又は、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が２．０以下である（１）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３）：溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転－パドル法毎分５０回転）が５％以下である（２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（４）：溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が１．５以下である（２）又は（３）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（５）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である（１）～（４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（６）：腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はメタクリル酸－メチルメタクリル酸コポリマーである（５）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（７）：腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである（５）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（８）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝４０μｍ以下のものである（１）～（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（９）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝２０μｍ以下のものである（１）～（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１０）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の平均粒子径が、Ｄ５０＝１０μｍ以下のものである（１）～（７）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１１）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の1０～９５重量％の範囲である（１）～（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１２）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の１５～８０重量％の範囲である（１）～（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１３）：（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の２０～５０重量％の範囲である（１）～（１０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１４）：（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質が、セルロース誘導体である（１）～（１３）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１５）：セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである（１４）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１６）：（Ｄ）賦形剤が、水溶性賦形剤である（１）～（１５）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１７）：水溶性賦形剤が、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーである（１６）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１８）：非イオン性の水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（１９）：糖類が、乳糖又は糖アルコール類である（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２０）：糖類が、糖アルコール類である（１７）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２１）：糖アルコール類が、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである（１９）又は（２０）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２２）：さらに、有機酸を含有する（１）～（２１）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２３）：有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である（２２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２４）：有機酸が、フマル酸であるである（２２）に記載の徐放性マトリックス製剤。
（２５）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）～（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００００１～０．６の範囲である。
（２６）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）～（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００１～０．５の範囲である。
（２７）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）～（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が、３ｍｇ／ｍｌ以下である。
（２８）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、（１）～（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤：
中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が、０．５ｍｇ／ｍｌ以下である。
（２９）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である（１）～（２８）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３０）：（Ａ）薬理上活性な薬物が、下記の
（±）－１－（カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［［２－（ｏ－メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］－２－プロパノール；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド； 
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である（１）～（２４）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３１）：製剤が、錠剤又は顆粒剤である（１）～（３０）のいずれか１に記載の徐放性マトリックス製剤。
（３２）：（Ａ）薬理上活性な薬物、
（Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
（Ｃ）セルロース誘導体、及び、
（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
（３３）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が２０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３４）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３５）：（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ９０が２０μｍ以下である、（３２）に記載の製剤。
（３６）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が１５～８０重量％である、（３２）～（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３７）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２０～５０重量％である、（３２）～（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３８）：製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２５～４５重量％である、（３２）～（３５）のいずれか１に記載の製剤。
（３９）：製剤中の（Ａ）成分の含有量が２～３５重量％である、（３２）～（３８）のいずれか１に記載の製剤。
（４０）：製剤中の（Ｃ）成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、（３２）～（３９）のいずれか１に記載の製剤。
（４１）：ヒドロキシプロピルセルロースが、１００メッシュ篩の通過率が９９％であるヒドロキシプロピルセルロースである、（４０）に記載の製剤。
（４２）：ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０～４００ｍＰａ・ｓ又は１０００～４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、（４０）又は（４１）に記載の製剤。
（４３）：製剤中の（Ｃ）成分の含有量が５～３５重量％である、（３２）～（４２）のいずれか１に記載の製剤。
（４４）：製剤中の（Ｄ）成分が糖類である、（３２）～（４３）のいずれか１に記載の製剤。
（４５）：糖類が、乳糖又は糖アルコールである、（４４）に記載の製剤。
（４６）：糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、（４５）に記載の製剤。
（４７）：製剤中の（Ｄ）成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、（３２）～（４３）のいずれか１に記載の製剤。
（４８）：非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、（４７）に記載の製剤。
（４９）：さらに、有機酸を含有する、（３２）～（４８）のいずれか１に記載の製剤。
（５０）：有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、（４９）に記載の製剤。
（５１）：有機酸がフマル酸であるである、（４９）に記載の製剤。
（５２）：（Ａ）成分が塩基性薬物である、（３２）～（５１）のいずれか１に記載の製剤。
（５３）：（Ａ）成分が、
（±）－１－（カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［［２－（ｏ－メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］－２－プロパノール、
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、及び、
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、（３２）～（５１）のいずれか１に記載の製剤。
（５４）：製剤の剤型が錠剤である、（３２）～（５３）のいずれか１に記載の製剤。
　本発明によれば、薬理上活性な薬物を含有する、経口投与用の徐放性医薬組成物の提供が可能になる。従って、例えば、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤の化合物（１）を薬効成分として含有する持続性の経口マトリックス製剤が提供される。本発明の徐放性医薬組成物は、酸性溶液中における過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。
処方１の錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方１ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方１の錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方１ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方２ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方１及び処方３ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方１、処方４ａ及び処方５ａの錠剤の、酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方１、処方４ａ及び処方５ａの錠剤の、中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方２の錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方６ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方２の錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方６ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方７ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方８ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。
処方９ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方９ｂの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方９ｃの錠剤の酸性溶液中における溶出性（パドル法、溶出試験液：０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転）を示す図である。 処方９ａの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方９ｂの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方９ｃの錠剤の中性溶液中における溶出性（パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液）を示す図である。 処方１０の錠剤の酸性溶液中における溶出性［パドル法、；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第１液（ＪＰ１）（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転］を示す図である。 処方１０の錠剤の中性溶液中における溶出性［パドル法，９００ｍＬ，毎分５０回転；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第２液（ＪＰ２）］を示す図である。 処方１１ａの錠剤の酸性溶液中における溶出性［パドル法、；溶出試験液：日本薬局方記載の溶出試験第１液（ＪＰ１）（９００ｍＬ）、パドル回転数：毎分５０回転及び毎分２００回転］を示す図である。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本明細書における「酸性溶液」としては、胃などの消化管上部での溶出性を評価するために用いる酸性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第１液、米国薬局方に記載のＵＳＰ　０．１規定塩酸、０．０１規定塩酸、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｆｌｕｉｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　Ｅｎｚｙｍｅ等を挙げることができるが、酸性溶出試験液は、これらに限られるものではない。
　本明細書における「中性溶液」としては、小腸、大腸などにおける薬剤の溶出性を評価するために用いる中性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第２液やリン酸塩緩衝液ｐＨ６．８、米国薬局方記載のＵＳＰ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８）、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　Ｉｎｔｅｒｓｔｉｎａｌ　Ｆｌｕｉｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　Ｅｎｚｙｍｅ、欧州薬局方記載のＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｐＨ６．８等を挙げることができるが、中性溶出試験液としては、なんらｐＨ６．８溶出試験液のみに限られるものではない。
　上記の溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のｐＨは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたｐＨの±０．０５以内となることが好ましい。
　本発明の徐放性マトリックス製剤の、消化管上部における溶出性評価のための酸性溶出液を用いたパドル法としては、例えば０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び２００回転で２時間溶出試験を行う方法を挙げることができる。上記のように、製剤中の薬理上活性な薬物が塩基性薬物の場合には、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｐｉｎｇ）の問題がある。したがって、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率は、パドル法毎分２００回転及び／又はパドル法毎分５０回転においても、製剤強度を保ち、一定の範囲に溶出率を抑えるのが好ましい。２時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率が、パドル法で毎分２００回転及び／又は毎分５０回転のいずれにおいても、５０％以下が好ましく；４０％以下のものがさらに好ましく；３０％以下のものがさらに好ましい。また、２時間溶出試験方法を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転－パドル法毎分５０回転）が２５％以下であればよく；２０％以下が好ましく；１５％以下がより好ましく；１０％以下がさらに好ましく；５％以下が特に好ましい。また、２時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転）が、２．０以下が好ましく；１．５以下がより好ましく；１．３以下が特に好ましい。
　本発明の徐放性マトリックス製剤の、中性領域における溶出性評価のための中性溶出液を用いたパドル法としては、例えばリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８；９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行う方法を挙げることができる。当該溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率としては、溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超える溶出率が好ましい。また、徐放性製剤としては、溶出試験開始後３時間で７０％以下、かつ溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超えるものが好ましく；溶出試験開始後３時間で５０％以下、かつ溶出試験開始後２４時間以内に８５％を超えるものがより好ましい。
　溶出試験法としては、ヒト消化管内環境に近い条件での溶出試験法であるＵＳＰ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ３（Ｂｉｏ－Ｄｉｓ法）を用いてもよい。
　溶液中の薬物濃度は、後述の実施例に示す条件（試験液、振とう速度及び測定時間）を用いて測定することができる。溶出試験では、ＵＶ法などを用いて、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率、溶出時間を算出することができる。
　なお、上記「平均溶出率」とは、１種の固形製剤について、少なくとも２個、好ましくは６個、さらに好ましくは１２個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めればよい。
　また、本発明の徐放性マトリックス製剤における、上記薬理上活性な薬物の溶出性は、ｉｎ　ｖｉｖｏ動物試験を用いで確認することができる。ｉｎ　ｖｉｖｏ動物試験としては、例えばイヌを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ吸収性評価を挙げることができる。一般的に、経口投与された製剤は、胃及び小腸を通過後、大腸に長時間滞留するとされている。そのため、溶出時間の長い徐放性製剤にとって、長時間滞留する大腸において薬物放出が持続することは、非常に重要である。薬理上活性な薬物を含有する製剤の大腸内の吸収性を確認する方法として、イヌ大腸内に製剤を直接投与するイヌ大腸吸収性評価を挙げることができる。すなわち、投与後の血中濃度測定から、イヌ大腸内での吸収性を確認し、薬理上活性な薬物の水溶液経口投与時に対する比として、各錠剤の相対バイオアベイラビリティ（ＢＡ）等で、評価することができる。
　本明細書における「薬理上活性な薬物」としては、製剤の処方中で主薬理効果を発揮する薬物であって、比較的水溶性の低い薬物が好ましい。薬理上活性な薬物の、中性化合物としては、分子中に酸性状態又は塩基性の状態においてもイオン化して解離する基を持たない化合物を意味し、また、酸性化合物としては、カルボキシ基、フェノール性水酸基、リン酸基、スルホン酸、テトラゾリル基などに代表される酸性基を有する薬物を意味する。さらに、塩基性薬物としては、分子内にアミノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などに代表される塩基性窒素原子を有する薬物を意味する。本発明においては、特に塩基性薬物が好適である。塩基性薬物は、小腸、大腸での中性状態（７．５＞ｐＨ＞５）での溶解度が、胃などの酸性状態（ｐＨ≦２）での溶解度と比較して低下する物理化学的性質を有する。
　上記のように、塩基性薬物とは、上記の酸性状態における溶解度に比べて中性状態における溶解度が低下する薬物を指し、中性状態における溶解度の低下の割合としては、下記の範囲を挙げることができる。
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００００１～０．６の範囲のものが好ましく；
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．００１～０．５の範囲のものがより好ましく；
（中性状態の溶解度）／（酸性状態の溶解度）が、０．０１～０．１の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。
　本明細書における「塩基性薬物」の酸性領域（日本薬局方溶出試験第１液：ｐＨ＝１．２，２０±５℃）での溶解度としては、１～５００ｍｇ／ｍｌの範囲であり；かつ中性領域（日本薬局方溶出試験第２液：ｐＨ＝６．８，２０±５℃）での溶解度が、０．０１～３０００μｇ／ｍｌの範囲が好ましく；
　酸性領域（日本薬局方溶出試験第１液：ｐＨ＝１．２，２０±５℃）での溶解度が、１～５００ｍｇ／ｍｌの範囲であり；かつ中性領域（日本薬局方溶出試験第２液：ｐＨ＝６．８，２０±５℃）での溶解度が、１０～５００μｇ／ｍｌの範囲であるものがより好ましい。また、溶解度の絶対値としては、中性状態（７．５＞ｐＨ＞５の範囲）における最低溶解度が３ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物が好ましく；１ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物がより好ましく；０．５ｍｇ／ｍｌ以下に低下する薬物がさらに好ましい。
　「薬理上活性な薬物」の具体的な例としては、下記の抗凝固剤などを挙げることができる。
　抗凝固剤としては、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤が好ましく、ＦＸａ阻害剤の具体例としては、下記の（ａ）～（ｌ）を挙げることができる。
　（ａ）Ｄａｒｅｘａｂａｎ　Ｍａｌｅａｔｅ（ｔａｎｅｘａｂａｎ），（Ｎ－［２－ヒドロキシ－６－メトキシベンズアミド］フェニル］－４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンズアミド）［薬食審査発１１１１第１号（平成２２年１１月１１日）；Ｐｒｅ－ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　ｃｏｐｙ，Ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ＩＮＮ：　Ｌｉｓｔ　１０１；Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ　Ｌｔｄ．Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｗｏｒｌｄ　Ｗｉｄｅ　Ｗｅｂ　ｓｉｔｅ，１１　Ｆｅｂ　２００４，参照］；
　（ｂ）ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ，（５－クロロ－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－オキソ－３－［４－（３－オキソ－４－モルホリニル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）－２－チオフェンカルボキサミド）［ＷＦＯ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．３，２００４，ｐａｇｅ　２６０；Ｓｕｓａｎｎｅ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，５９００－５９０８；Ｄ．Ｋｕｂｉｔｚａ　ｅｔ　ａｌ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｄｏｓｅ　ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｏｆ　Ｂａｙ５９－７９３９，ａｎ　ｏｒａｌ，ｄｉｒｅｃｔ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２；Ａｂｓｔｒａｃｔ　３００４．参照］；
　（ｃ）ａｐｉｘａｂａｎ，（１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）［ＷＦＯ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２０，　Ｎｏ．１，２００６，ｐａｇｅ　３８；Ｐｉｎｔｏ　ＤＪＰ，　Ｏｒｗａｔ　ＭＪ，　Ｌａｍ　ＰＹＳ，ｅｔ　ａｌ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　１－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－７－ｏｘｏ－６－（４－（２－ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－４，５，６，７－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ　（Ａｐｉｘａｂａｎ，ＢＭＳ－５６２２４７），ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ，ａｎｄ　ｏｒａｌｌｙ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０（２２），５３３９－５６，２００７，参照］；
　（ｄ）Ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ，（Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバムイミドイル）ベンズアミド］－５－メトキシベンズアミド）［ＷＦＯ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．３，２００８，ｐａｇｅ　２２６－２２７；Ｚｈａｎｇ　Ｐ，　Ｈｕａｎｇ　Ｗ，Ｚｈｕ　ＢＹ，ｅｔ　ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｂｅｔｒｉｘａｂａｎ　（ＰＲＴ０５４０２１），Ｎ－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－（４－（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ，ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，　ａｎｄ　ｏｒａｌｌｙ　ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ　ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（８），２１７９－８５，２００９，参照］；
　（ｅ）ＡＸ－１８２６，［Ｓ．Ｔａｋｅｈａｎａ ｅｔ ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ；Ｔ．Ｋａｙａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，８２（Ｓｕｐｐｌ．１），２１３Ｐ］；
　（ｆ）ＨＭＲ－２９０６，［ＸＶＩＩｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄ．Ｃ．，ＵＳＡ，１４－２１　Ａｕｇ　１９９９；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｇｒｅａｔｅｒ　ｖａｌｕｅ　ｆｒｏｍ　ｏｕｒ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　ｐｉｐｅｌｉｎｅ．Ａｖｅｎｔｉｓ　ＳＡ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，０５　Ｆｅｂ　２００４］；
　（ｇ）Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ，（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－カルバムイミドイルベンジル）－３－［［４－（１－オキシドピリジン－４－イル）ベンゾイル］アミモ］ブタン酸メチル）［ＷＦＯ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．３，２００２，ｐａｇｅ　２５７，参照］；
　（ｈ）ＢＩＢＴ－９８６（プロドラッグ：ＢＩＢＴ－１０１１），［Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ－２２６ｔｈ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｃｉｔｙ，ＮＹ，ＵＳＡ，２００３］；
　（ｉ）ＤＰＣ－６０２，［Ｊ．Ｒ．Ｐｒｕｉｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２９８－５３１３］；
　（ｊ）ＬＹ５１７７１７，（Ｎ－［（１Ｒ）－２－［４－（１－メチル－４－ピペリジニル）－１－ピペラジニル］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）［Ｓ．Ｙｏｕｎｇ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－１２ｔｈ　ＲＳＣ－ＳＣＩ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，７－１０　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００３，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ；Ｍ．Ｗｉｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．２２８ｔｈ　ＡＣＳ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ａｕｇｕｓｔ　２２－２６，２００４，ＭＥＤＩ－２５２＆２５４，参照］；
　（ｋ）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物，［国際公開２００４／０５８７１５号パンフレット，参照］；及び
　（ｌ）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物，［国際公開０３／０００６５７号パンフレット；国際公開０３／０００６８０号パンフレット；国際公開０３／０１６３０２号パンフレット，参照］。
　上記の活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤としては、下記の式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　（式中、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基又は［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル基を示す。）
で表される化合物［以下、化合物（１）と略する場合がある］が、より好ましい。化合物（１）はフリー体（遊離塩基）、又はその薬理学上許容される塩、それらの水和物であってもよい。
　式（１）で表される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
　式（１）で表される化合物の塩としては、マレイン酸、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が好ましく、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
　式（１）で表される化合物として好ましいものとして、以下の
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド　モノマレイン酸塩；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　塩酸塩；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　モノｐ－トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物；
を挙げることができる。
　上記の好ましい化合物の中で、下記の式（１ａ）［以下、化合物（１ａ）と略する場合がある］及び式（１ｂ）［以下、化合物（１ｂ）と略する場合がある］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド　モノマレイン酸塩（１ａ）；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（１ｂ）が特に好ましい。
これらの化合物（１）は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができる（ＷＯ２００３－０００６５７号パンフレット；ＷＯ２００３－０００６８０号パンフレット；ＷＯ２００３－０１６３０２号パンフレット；ＷＯ２００４－０５８７１５号パンフレット）。
　化合物（１）の遊離塩基（フリー体）とは、化合物（１）と、たとえば上記の塩（酸付加塩）、及び／又は水和物を形成している酸付加塩の「酸」及び水和物の「水」を除いた化合物を意味し、例えば化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）の遊離塩基（フリー体）とは、下記の式（１ａ－１）及び式（１ｂ－１）
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド（１ａ－１）及びＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１ｂ－１）を意味する。
　また、本発明の（Ａ）薬理上活性な薬物の好ましい例として、下記の式（２）［以下、化合物（２）と略する場合がある］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される（±）－１－（カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［［２－（ｏ－メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］－２－プロパノール（３）（ＣＡＳ番号：７２９５６－０９－３）、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を挙げることができる。
　本願発明における「（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤」としては、製剤分野で用いられるｐＨ依存的な溶解特性を示す高分子基剤を挙げることができる。「ｐＨ依存性の高分子基剤」は、さらに、腸溶性基剤と胃溶解性基剤に分けることができ、腸溶性基剤が好ましい。腸溶性基剤としては、胃内等のｐＨ環境下で溶解しにくく、主な吸収部位である小腸、大腸など中性のｐＨ環境下で徐々に溶解するものが好ましい。
　ｐＨ依存性の高分子基剤の具体例としては、以下の（１）～（３）を挙げることができる。
（１）メタアクリル酸系コポリマー：ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる２種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）：
（３）カルボキシメチルエチルセルロース。
　本願発明の「（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤」としては、上記の（１）メタアクリル酸系コポリマー及び（２）ＨＰＭＣＡＳが好ましく：（２）ＨＰＭＣＡＳがより好ましい。
　（１）のメタアクリル酸系コポリマーとしては、メタクリル酸－メチルメタクリル酸コポリマー、（アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル）コポリマー、（メタクリル酸－アクリル酸エチル）コポリマー、（メタクリル酸－メタクリル酸メチル）コポリマーが好ましく；メタクリル酸－メチルメタクリル酸コポリマーがより好ましい。メタクリル酸－メチルメタクリル酸コポリマーの好ましい具体例としては、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）を挙げることができ、市販品として、オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＬ１００を挙げることができる。
（２）のＨＰＭＣＡＳとしては、ＡＱＯＡＴ（商品名）として、信越化学株式会社から購入することができる。ＨＰＭＣＡＳのグレードは、ＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、ＬＧ、ＭＧ及びＨＧ等が入手可能であるが、ＨＰＭＣＡＳとしては、ＬＦグレードのものが好ましい。
　また、本発明の（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤としてのＨＰＭＣＡＳの粒径の好ましいものとしては、平均粒子径（メジアン径）としてＤ５０＝４０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ５０＝２０μｍ以下のものがより好ましく；Ｄ５０＝１０μｍ以下のものがさらに好ましく；Ｄ５０＝５μｍ以下のものが特に好ましいものとして挙げることができる。さらに具体的には、ＨＰＭＣＡＳの粒径としては、Ｄ５０＝４０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ５０＝２０μｍ以下のものがより好ましく；Ｄ５０＝１０μｍ以下のものがさらに好ましく；Ｄ５０＝５μｍ以下のものが特に好ましい。また、粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ９０としては、Ｄ９０＝２０μｍ以下のものが好ましく；Ｄ９０＝１１μｍ以下のものがさらに好ましい。ＨＰＭＣＡＳを使用する場合の添加量としては、医薬組成物処方の１０～９５重量％で使用できるが；医薬組成物処方の１５～８０重量％がより好ましく；医薬組成物処方の２０～５０重量％がさらに好ましい。
　本発明における「（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質」としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ；ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく；ＨＰＣがより好ましい。
　ＨＰＣとしては、市販のものを使用すればよく、例えば日本曹達株式会社のカタログによれば、通常品（４０メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝３５０ミクロン）と微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝１５０ミクロン）の２種類の粒度のものを入手でき、通常品は湿式造粒用に適し、また微粉品は直打又は乾式造粒用として適する。それぞれの粒度で、ＨＰＣの粘度グレード［ＨＰＣ濃度２％；２０℃での粘度値（ｍＰａ・ｓ）］としては、低粘度の順にＳＳＬ（２．０～２．９）、ＳＬ（３．０～５．９）、Ｌ（６．０～１０）、Ｍ（１５０～４００）及びＨ（１０００～４０００）が入手できる。
　親水性ゲル形成性高分子物質としてＨＰＣを用いる場合、粒度としては、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％：平均粒度＝１５０ミクロン）で、粘度としてはＭ（１５０～４００ｍＰａ・ｓ）グレード又はＨグレード（１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。
また、ＨＰＣは、本発明のマトリックス製剤をコーティングする場合の結合剤としても使用し、ＨＰＣを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Ｌグレード（６．０～１０．０）、ＳＬグレード（３．０～５．９）及びＳＳＬグレード（２．０～２．９）グレードのものが好ましく；［ＳＬグレード（３．０～５．９）］のものがより好ましい。
　本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤及び水不溶性賦形剤を意味する。
このうち、水溶性賦形剤としては、下記の（１）及び（２）を挙げることができる。
（１）糖類：果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β－シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等；及び
（２）非イオン性の水溶性ポリマー：ポビドン（ＰＶＰ；ポリビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド等。
　水不溶性の賦形剤としては、Ｌ－アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等を挙げることができる。
本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく；水溶性賦形剤としては、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーが好ましい。
　非イオン性の水溶性ポリマーとしては、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）が好ましい。本発明におけるポビドンとしては、１－ビニル－２－ピロリドンの直鎖重合物を意味するものであり、１－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。ポビドンとしては、例えば市販のコリドン３０（ＢＡＳＦジャパン）を好ましいものとして挙げることができる。
　糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。乳糖としては、乳糖水和物及び乳糖無水物のいずれをも包含するものであり、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく；マンニトールが特に好ましい。
　本発明における「（Ｄ）賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく；水溶性賦形剤としては糖類及び非イオン性の水溶性ポリマーのポビドンが好ましい。糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく；マンニトールが特に好ましい。
　本発明の徐放性マトリックス製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物；（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤；（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び（Ｄ）賦形剤；の他に、さらに有機酸として１種又は２種以上を含むことができ、大腸など、水分の少ない環境の消化管下部における、固形製剤の溶出性を改善するのに有効である。
　本発明における有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ－アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、ＤＬ－リンゴ酸、酒石酸が好ましく；
フマル酸及びアルギン酸がより好ましく；フマル酸が特に好ましい。
　本発明の徐放性マトリックス製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物；（Ｂ）ｐＨ依存性の高分子基剤；（Ｃ）親水性ゲル形成性高分子物質；及び（Ｄ）賦形剤；の他に、さらに本発明の効果に影響を与えない範囲内で、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
　崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、ステアリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、無水クエン酸、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。
　結合剤としては、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、常水、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、ゼラチン、Ｄ－ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルアルコール（完全ケン化物）、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。
　流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
　着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β－カロチン、黒酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用黄色４号、食用黄色５号等を挙げることができる。
　光沢化剤としては、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。
　本発明の徐放性マトリックス製剤は、経口投与可能な固形製剤であればその剤形は特に制限されないが、錠剤又は顆粒剤が好ましく；錠剤がより好ましい。
　本願発明の別の態様について以下に説明する。
　本願発明の徐放性製剤は、（Ａ）薬理上活性な薬物、（Ｂ）平均粒子径としてＤ５０＝２０μｍ以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び、（Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤である。
　本発明の製剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られることに特徴があり、例えば、（Ａ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られた製剤に（Ｂ）成分を含有するコーティングを施した製剤は本発明には包含されない。ただし、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を混合した後、成型して得られた製剤に、（Ｂ）成分含有するコーティングを施した製剤は本発明に包含される。
　本願発明の製剤に使用される（Ａ）成分である「薬理上活性な薬物」としては、上述の化合物を挙げることができ、また体内で薬理上活性な薬物に変換されるプロドラッグであってもよい。本願発明の製剤中の（Ａ）成分の含有量は、０．１～６０重量％が好ましく、１～５０重量％がより好ましく、２～３５重量％がさらにより好ましく、３～２５重量％が特に好ましい。
　本願発明の製剤に使用される（Ｂ）成分である「ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）」としては、上述の物質を挙げることができる。ＨＰＭＣＡＳのグレードは、ＨＦ、ＭＦ又はＬＦが好ましく、ＬＦがより好ましい。
　また、本発明の製剤に使用される（Ｂ）成分であるＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は２０μｍ以下であり、１０μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がより好ましい。また粒子の累積分率が９０％、すなわち９０％積算粒子径であるＤ９０としては、Ｄ９０＝２０μｍ以下が好ましく、Ｄ９０＝１１μｍ以下がより好ましい。さらに、ＨＰＭＣＡＳの粒径としては、Ｄ５０＝１０μｍ以下で、かつＤ９０＝２０μｍ以下が好ましく、Ｄ５０＝５μｍ以下で、かつＤ９０＝１１μｍ以下がより好ましい。
　なお、本明細書において「Ｄ５０」とは、レーザー回折式の測定装置であるＨＥＬＯＳ（株式会社日本レーザー）を使用して測定した場合に、積算分布曲線の中央値に相当する粒子径、すなわちメジアン径をいう。また、本明細書において「Ｄ９０」とは、上記ＨＥＬＯＳを使用して測定した場合に、積算分布曲線の９０％に相当する粒子径をいう。例えば、Ｄ９０が２０μｍであるとは、測定した粉体のうち９０％が２０μｍ以下の粒子径であり、残りの１０％が２０μｍより大きい粒子径を有していることをいう。
　本願発明の製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、１０～９５重量％が好ましく、１５～８０重量％がより好ましく、２０～５０重量％がさらにより好ましく、２５～４５重量％が特に好ましい。
　本願発明の製剤に使用される（Ｃ）成分であるの「セルロース誘導体」としては、上述の物質を挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましく、ＨＰＣがより好ましい。
　（Ｃ）成分としてＨＰＣを用いる場合、微粉品（１００メッシュの篩の通過率が９９％）、かつ、Ｍ（粘度＝１５０～４００ｍＰａ・ｓ）グレード又はＨグレード（粘度＝１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）のものが好ましい。
　本願発明の製剤中の（Ｃ）成分の含有量は、３～５０重量％が好ましく、４～４０重量％がより好ましく、５～３５重量％がさらにより好ましい。また、
　また、本願発明の製剤においては、ＨＰＣを（Ｂ）成分に用いる以外に、結合剤としてＨＰＣを用いることもできる。この場合、ＨＰＣは微粉品であっても通常品であってもよく、粘度も結合剤として使用できる限り限定されないが、Ｌグレード（６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＳＬグレード（３．０～５．９ｍＰａ・ｓ）、ＳＳＬグレード（２．０～２．９ｍＰａ・ｓ）グレードなどが好ましく、ＳＬグレードがより好ましい。
　本願発明の製剤に使用される（Ｄ）成分である糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記物質を挙げることができる。
　糖類としては、乳糖又は糖アルコールが好ましい。乳糖は、乳糖水和物又は乳糖無水物のいずれあってもよいが、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールが好ましく、マンニトールがより好ましい。
　非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記の物質を挙げることができるが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）が好ましい。（Ｄ）成分に使用されるポビドンは、１－ビニル－２－ピロリドンの直鎖重合物であり、１－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。
　本願発明の製剤中の（Ｄ）成分の含有量は、５～５０重量％が好ましい。（Ｄ）成分が乳糖である場合、製剤における乳糖の含有量は、１０～２０％が好ましい。（Ｄ）成分が糖アルコールである場合、製剤における糖アルコールの含有量としては、５～３５％が好ましく、１０～３３％がより好ましい。（Ｄ）成分がポビドンである場合、製剤におけるポビドンの含有量は、２０～４５％が好ましい。
　本発明の製剤は、（Ａ）～（Ｄ）成分に加えて、さらに有機酸を含有してもよい。
　有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、Ｌ－アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、ＤＬ－リンゴ酸又は酒石酸が好ましく、フマル酸又はアルギン酸がより好ましく、フマル酸がさらにより好ましい。
　本発明の製剤が有機酸を含有する場合、製剤中の有機酸の含有量は１０～４０重量％が好ましい。
　本発明の製剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、上述の崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。
　本願発明の製剤は、（Ａ）～（Ｄ）を混合した後に、成型して製造される。又は、（Ａ）～（Ｄ）を混合して造粒した後に成型して製造される。混合、造粒及び成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよいが、成型として圧縮成型する場合は、６～１５ｋＮの圧力で圧縮することが好ましい。本発明の製剤には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の製剤を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本願発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。
　本発明の製剤の形状は、特に制限はないが、レンズ型、円盤型、円形、楕円形、アーモンド型、涙のしずく型（ｔｅａｒｄｒｏｐ）、三角形、菱形等の多角形のものが好ましい。
　本願発明の（Ａ）～（Ｄ）成分を含有する組成物は、酸性溶液中において過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する（Ａ）成分である「薬理上活性な薬物」の持続的な溶出を維持する効果が得られる。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。
　実施例において使用する略号は以下の通りである。
・ＨＰＣ－Ｍ微粉：ヒドロキシプロピルセルロースＭグレード微粉品（１００メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＣ－ＳＬ通常：ヒドロキシプロピルセルロースＳＬグレード通常品（４０メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＣ－Ｈ微粉：ヒドロキシプロピルセルロースＨグレード微粉品（１００メッシュの篩を９９％通過）（日本曹達株式会社製）
・ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＬＦグレード（Ｄ５０＝５μｍ、Ｄ９０＝１１μｍ）（信越化学株式会社製）
・ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＬＧグレード（Ｄ５０＝４９μｍ、Ｄ９０＝１００μｍ）（信越化学株式会社製）
　Ｄ５０及びＤ９０は、レーザー回折式粒子径分布測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（株式会社日本レーザー）を用いて、分散圧３ｂａｒ、測定レンジＲ４で測定した。
　酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように行った。
（酸性溶液中での溶出試験）
　０．０１規定塩酸（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転及び２００回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。各回転数での平均溶出率、２時間溶出試験を行い、薬物平均溶出率の差（パドル法毎分２００回転－パドル法毎分５０回転：Ｄ２ｈ，２００ｒｐｍ－Ｄ２ｈ，５０ｒｐｍ）、平均溶出率の比（パドル法毎分２００回転／パドル法毎分５０回転：Ｄ２ｈ，２００ｒｐｍ／Ｄ２ｈ，５０ｒｐｍ）を算出した。
（中性溶液中での溶出試験）
　ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（９００ｍＬ）中、３７±０．５℃において、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。
（実施例１）
　表１に示す処方１及び処方１ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表２、図１及び図２に示した。中性溶液の結果を図３及び図４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
＜試験結果＞
　図３及び４から明らかなように、中性溶液中において、処方１及び処方１ａともに持続的な溶出性を示した。一方、酸性溶液中においては、処方１ａは、パドル回転数の影響を大きく受けるのに対し、処方１は、酸性溶液中においてもパドル回転数の影響を受け難いことが示された。
（実施例２）
　表３に示す処方１及び２ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験を行った。その結果を表４、図１及び図５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
＜試験結果＞
　粒子径の小さいＨＰＭＣＡＳを用いた処方１は、粒子径の大きいＨＰＭＣＡＳを用いた処方２ａと比較し、酸性溶液においてパドル回転数の影響を受ける程度が小さく、ＨＰＭＣＡＳの粒子径の小さいものが錠剤強度の維持に効果的であった。
（実施例３）
　表５に示す処方１及び処方３ａについて、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、中性溶液での溶出試験、ＵＳＰ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ３を用いた溶出試験及びイヌのｉｎ　ｖｉｖｏ吸収性評価を行った。中性溶液での溶出試験の結果を図６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
＜試験結果＞
　図６に示すように、マンニトールを使用しても結晶セルロースを使用しても中性溶液中で持続した薬物溶出を示した。一方、ＵＳＰ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ３を用いた溶出試験においては、マンニトールを使用した処方１は持続した薬物溶出を示したのに対し、結晶セルロースを使用した処方３ａは溶出率が１００％未満で停滞する傾向を示した。また、イヌを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ吸収性評価において、マンニトールを使用した処方１がバイオアベイラビリティー（ＢＡ）向上に有効であった。
（実施例４）
　表６に示す処方１、処方４ａ及び処方５ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表７及び図７に示し、中性溶液の結果を図８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜試験結果＞
　酸性溶液中において、いずれの処方においても、パドル回転数の影響を受けにくいことを確認した。また、中性溶液中において、いずれの処方においても持続的な溶出性を示した。
（実施例５）
　表８に示す処方２及び処方６ａにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を図９及び１１に示し、中性溶液の結果を図１０及び１２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
＜試験結果＞
　ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦを使用した処方２は、酸性溶液中でのパドル回転数の影響を受けにくく、かつ、中性溶液中で持続的な溶出性を示した。一方、図１０及び１２に示すように、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦを使用していない処方６ａは酸性及び中性溶液中での溶出が早く、徐放効果が見られなかった。
（実施例６）
　表９に示す処方２、処方７ａ及び処方７ｂにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表１０、図９、図１３及び図１４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
＜試験結果＞
　図１３に示したように、処方７ａの溶出率は、処方２に比べてパドル回転数の影響が大きかった。また、図１４に示したように、処方８ａは、処方２及び処方７ａより溶出が速く、３０分以内に８０％以上が溶出し、徐放効果が見られなかった。
（実施例７）
　表１１に示す処方９ａ、処方９ｂ及び処方９ｃにつき、ＨＰＣ－ＳＬ通常とフマル酸ステアリン酸ナトリウムを除く成分を流動層造粒機に投入して混合し、ＨＰＣ－ＳＬ通常を水に溶解して得られた結合液を噴霧して湿式造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して造粒顆粒を得た後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、Ｖ型混合機を用いて混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠（杵型：１０ｍｍφ）し、素錠を得た。素錠に、ヒプロメロース２９１０、タルク、酸化チタン及びポリエチレングリコールからなるコーティング基剤の水分散液を、パンコーティング機にて噴霧してフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤について、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表１２、図１５、図１６及び図１７に示し、中性溶液の結果を図１８、１９及び２０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
＜試験結果＞
　酸性溶液での溶出挙動について、表１２、図１５に示したように、処方９ａは、処方９ｂ及び処方９ｃに比べて、酸性溶液中における溶出率の差がやや大きかった。中性溶液での溶出挙動については、図１８に示したように、処方９ａは約８時間程度でほぼ１００％の溶出を示し、処方９ｂ（図１９）及び処方９ｃ（図２０）に比べてやや早かった。
　一方、処方９ａ～９ｃの製剤は、ヒト健常人を用いた臨床試験において、いずれの処方も同一薬物量の水溶液投与と比較してＣｍａｘの低減と、トラフ濃度（２４時間後濃度）の増大が認められ、徐放剤としての求められる性質を持つことが確認できた。
（実施例８）
　表１３に示す処方１０につき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験をおこなった。酸性溶液の結果を表１４及び図２１に、中性溶液の結果を図２２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
＜試験結果＞
　表１４及び図２１に示したように、処方１０は酸性溶液中で回転数の影響を受けにくく、また図２２に示したように中性溶液中において持続的かつ良好な溶出性を有することがわかった。さらに、処方１０のイヌにおけるバイオアベイラビリティー（ＢＡ）は、化合物（２）の既存徐放製剤（Coreg CR）と比較して１．４２倍の高いパフォーマンスを示し、また血漿中の薬物濃度推移は徐放性製剤として好ましい持続的なものであった。
（実施例９）　表１５に示す処方１１ａにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表１６及び図２３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
＜試験結果＞
　処方１１ａは、酸性溶液中の溶出における回転の影響を受けにくいことがわかった。
（製造例）
　表１７に示す処方１１ｂ、処方１２ａ及び処方１２ｂにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　本発明は、薬理上活性なの薬物、例えば化合物（１）、その塩、又はそれらの水和物を含有する徐放性マトリックス製剤の製造に利用することができる。

Claims (23)

  1. 　（Ａ）薬理上活性な薬物、
    （Ｂ）メジアン径（Ｄ５０）が４０μｍ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
    （Ｃ）セルロース誘導体、及び、
    （Ｄ）糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
    を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
  2. 　（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が２０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
  3. 　（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
  4. 　（Ｂ）成分のメジアン径（Ｄ５０）が１０μｍ以下であり、かつ、Ｄ９０が２０μｍ以下である、請求項１に記載の製剤。
  5. 　製剤中の（Ｂ）成分の含有量が１５～８０重量％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
  6. 　製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２０～５０重量％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
  7. 　製剤中の（Ｂ）成分の含有量が２５～４５重量％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
  8. 　製剤中の（Ａ）成分の含有量が２～３５重量％である、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
  9. 　製剤中の（Ｃ）成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１～８のいずれか１項に記載の製剤。
  10. 　ヒドロキシプロピルセルロースが、１００メッシュ篩の通過率が９９％であるヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９に記載の製剤。
  11. 　ヒドロキシプロピルセルロースが、１５０～４００ｍＰａ・ｓ又は１０００～４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９又は１０に記載の製剤。
  12. 　製剤中の（Ｃ）成分の含有量が５～３５重量％である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の製剤。
  13. 　製剤中の（Ｄ）成分が糖類である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の製剤。
  14. 　糖類が、乳糖又は糖アルコールである、請求項１３に記載の製剤。
  15. 　糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項１４に記載の製剤。
  16. 　製剤中の（Ｄ）成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の製剤。
  17. 　非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、請求項１６に記載の製剤。
  18. 　さらに、有機酸を含有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の製剤。
  19. 　有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項１８に記載の製剤。
  20. 　有機酸がフマル酸であるである、請求項１８に記載の製剤。
  21. 　（Ａ）成分が塩基性薬物である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。
  22. 　（Ａ）成分が、
    （±）－１－（カルバゾール－４－イルオキシ）－３－［［２－（ｏ－メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］－２－プロパノール、
    Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、及び、
    Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル）シクロヘキシル］エタンジアミド、
    からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。
  23. 　製剤の剤型が錠剤である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の製剤。
     
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