WO2009007074A1 - Pyrimidinyl-pyridazinonderivate - Google Patents

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Dieter Dorsch
Frank Stieber
Andree Blaukat
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Threonine or tyrosine residues were therefore classified according to their specificity of Phosporyl michigansortes, ie the serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Since phosphorylation is such a widespread process in cells, and because cerebrum phenotypes are largely influenced by the activity of these pathways, it is currently believed that a number of disease states and / or diseases are due to either aberrant activation or functional mutations in the molecular components of kinase cascades. Consequently, considerable attention has been paid to the characterization of these proteins and compounds capable of modulating their activity (For review, see: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharm. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate signal transduction of the Met kinase, compositions containing these compounds, as well as
  • Diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor development, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, Transplant rejection, metabolic and immune system disorders, including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability and the like in mammals.
  • Solid tumors especially fast-growing tumors, can be treated with metastases.
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of formula I can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and irradiations.
  • the compounds of the formula I can be used for the isolation and for the investigation of the activity or expression of Met kinase.
  • they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative action in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • a hyperproliferative disorder e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is to be understood as referring both to the prevention of
  • Compounds used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating the clinical symptoms of the patient.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell with a compound of the invention at various concentrations for a
  • Induce cell death or inhibit migration usually between about one hour and one week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Suitable models or model systems have been developed by various scientists, eg, cell culture models (eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • cell culture models eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93
  • models of transgenic animals eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic test systems for the determination of kinase activity with substrates eg histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the basic myelin protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • HTR-FRET fluorescence polarization
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions.
  • Too occlusive Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty, or
  • pyridazine derivatives are described as MET kinase inhibitors in WO 2007/065518.
  • Thiadiazinones are described in DE19604388, WO2003 / 037349 WO2007 / 057093 or
  • EP 0 738 716 A2 and EP 0 711 759 B1 describe other dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides and insecticides.
  • JP 57-95964 discloses other pyridazinones.
  • the use of other MET kinase inhibitors for combating cancer is described in WO 2007/075567.
  • the invention relates to compounds selected from the group
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. Particularly preferred are mixtures of stereoisomeric
  • compositions according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention are mostly prepared conventionally. If the compound according to the invention contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like, as well as alkyl and monoarylsulfonates ethanesulfonate,
  • pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like, as well as alkyl and monoarylsulfonates ethanesulfonate,
  • Toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • Salts of compounds derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg
  • alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 - Ci8) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; as well as AryKd-C-Oalkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid, thereby obtaining in the usual way the
  • Salt represents.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds with metals or amines such as alkali metals and
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine,
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be determined by
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound in the form of one of its salts, particularly when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient previously used used, imparts improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance can also first give this active substance a desired pharmacokinetic property, which it has not previously possessed, and can even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or their tautomers and stereo isomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition of the disease being treated,
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are
  • Such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral
  • compositions including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal routes.
  • formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by including the active ingredient with the carrier (s) or
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or
  • Liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions are presented.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as
  • Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • a pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. Sliding and
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to increase the availability of the
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • the taboos are formulated by, for example, a
  • Powder mixture prepared, granulated or pressed dry, a Lubricant and a disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin Resorptionsbelixer, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as paraffin Resorptionsbelixer, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be reacted with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs, may take the form of
  • Dosage units are prepared so that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste, while making egg-fixes using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can through Dispersion of the compound can be formulated in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol,
  • Stearylamine or phosphatidylcholines are formed.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be linked to a class of biodegradable polymers which are capable of controlled release of a
  • Drugs suitable e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably as a topical ointment or
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, ie Quick inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a fluid as a carrier comprise drug solutions in water or oil.
  • Adapted for administration by inhalation pharmaceutical formulations encompass finely particulate dusts or mists, which can be generated by ⁇ c of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulisers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions,
  • Formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • 3 Q formulations may be presented in unit or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and stored in freeze-dried (lyophilised) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, for example water for injections, immediately prior to use.
  • sterile carrier liquid for example water for injections
  • Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • Amount per day is usually between 70 and 700 mg, which may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day such that the total daily dose is the same is.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules each containing an effective amount of a compound of the invention and / or its tautomers and stereoisomers,
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases. These diseases include the proliferation of
  • ___ ration of tumor cells the pathological neovascularization (or angioma genesis), which promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like) and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
  • the present invention comprises the use of the compounds of the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment come from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, Gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • Eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • Medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases is also within the scope of the present invention.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • the compounds of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or tyrosine kinase condition in a mammal, which method comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention ,
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • Use for treatment or Prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like).
  • the compounds of the invention may be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to the invention, as well as their tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases plays a role ,
  • Particularly preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of Met kinase by the compounds of claim 1 according to the invention. Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following five categories of anti-tumor agents:
  • antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology such as alkylating agents (for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide,
  • Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan and Nitrosoureas Antimetabolites (e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, and gemcitabine); Anti-tumor antibiotics (e.g., anthracyclines,
  • adriamycin such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere.
  • Example epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine,
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen, toremifene,
  • Raloxifene, droloxifene and iodoxyfen the estrogen receptor down 5 regulating agents (for example fulvestrant), anti-androgens (e.g.
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example metalloproteinase inhibitors, such as marimastat and inhibitors of urokinase.
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Famesyltransferase-
  • Inhibitors for example, inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy- 6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib,
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM],
  • Angiostatin 2 (vi) vascular damaging agents, such as combretastatin A4 and in international patent applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO
  • antisense therapies for example, those directed against the objectives listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • BRCA1 or BRCA2 GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug therapy) Approaches using those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme, as well as approaches to increasing patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reducing T Cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai) Mivobulin (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS)
  • Epothilone B Novartis
  • PEG-paclitaxel Enzon
  • Auristatin PE Teikoku azaepothilone B (BMS)
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Thymidylate synthase (Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • CapCell TM CYP450- (Reducing Agent, Zambon)
  • GCS-IOO gal3 antagonist, inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, AIh receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase inhibitor antagonist
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
  • TLK-286 glutthione-S- (differentiator, NIH)
  • CDA-II Apoptosis promoter promoter, La Roche
  • SDX-101 (Apoptosis promoter, Pharmacia)
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • Met active, Upstate, catalog No. 14-526
  • the Met kinase is used for the production of proteins in insect cells (Sf21; S. frugiperda) and the subsequent affinity chromatography
  • kinase activity can be made of various available measuring systems.
  • scintillation proximity Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19
  • the FlashPlate method or the filter binding assay the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP ( 32 P-ATP, P-ATP).
  • radioactively labeled ATP 32 P-ATP, P-ATP
  • no or a reduced radioactive signal is detectable.
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • FP Fluorescence Polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • Flashplate method (Met kinase): AIs test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. # SMP200). The components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • the Met kinase and the substrate poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6: 2: 5: 1). are incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 .mu.l at room temperature for 3 hrs.
  • the reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 6OmM EDTA solution. After incubation for a further 30 min at room temperature
  • a 5 are in the range of 6000-9000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM.
  • a determination of the inhibition values (IC50) is carried out using the program RS1_MTS ().
  • mice Female Balb / C mice (breeder: Charles River Wiga) were on arrival at the age of 5 weeks. They were acclimated to our keeping conditions for 7 days. Subsequently, each mouse was injected with 4 million TPR-Met / NIH3T3 cells in 100 ⁇ l PBS (without Ca ++ and Mg ++) subcutaneously in the pelvic area. After 5 days, the animals were randomized into 3 groups so that each group of 9 mice had a mean tumor volume of 110 ⁇ l (range: 55-165).
  • the control group received 100 ⁇ l of vehicle (0.25% methylcellulose / 100 mM acetate buffer, pH 5.5), the treatment groups were dissolved 200 mg / kg "A56" or "A91" in the vehicle (volume also 100 ⁇ l / animal) by gavage daily administered. After 9 days the controls had a mean volume of
  • Measurement of tumor volume The length (L) and width (B) were measured with a bifurcation and the tumor volume was calculated according to the formula LxBxB / 2.
  • Haltunqsbedinqunqen each 4 or 5 animals per cage, feeding with commercial mouse food (Fa Sniff).
  • the compounds "A18" and “A22” have a convincing antitumoral action.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (Electron Impact Ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • Solvent A H 2 O + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Solvent B acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Chromolith Performance RP18e 100 mm long, inside diameter s mm, wavelength: 220nm
  • a suspension of 7.68 g (43.6 mmol) of 6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2H-pyhdazin-3-one in 90 ml of DMF is treated with 12.4 g (43.6 mmol) of 5-bromo-2 - (3-chloromethyl-phenyl) -pyrimidine and 14.2 g (43.6 mmol) of cesium carbonate and stirred for 24 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is added to 400 ml of water.
  • reaction mixture is evaporated in vacuo and the oily residue dissolved in 2-propanol.
  • the solid which has formed over time is filtered off with suction, washed with 2-propanol and tert-butyl methyl ether and dried in vacuo: 6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ⁇ 3- [5- 2-morpholin-4-yl-ethoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzyl ⁇ -2H-pyridazin-3-one ("A229”) as colorless crystals; F. 134 ° C; ESI 474;
  • Salt formation gives "A229" the p-toluenesulfonate and the phosphate.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories 5 A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g
  • a mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the usual way
  • Example F dragees
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • sucrose a coating of sucrose, potato starch, talc, and tragacanth
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe gemäß Anspruch 1 sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Pyrimidinyl-pyridazinonderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-,
Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zeüphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)- abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet.
Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21 ), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF-Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie
Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinasebedingten
Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, - Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met-
Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die
Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlun- gen wiederherzustellen. - A -
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von
Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die
Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die
Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine
Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen,
Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of.
Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die
Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-
(HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als
Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191- 214>"
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder
Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Andere Pyridazinderivate sind als MET-Kinase-Inhibitoren in WO 2007/065518 beschrieben.
Thiadiazinone sind in DE19604388, WO2003/037349 WO2007/057093 bzw.
WO2007/057092 beschrieben.
Dihydropyridazinone zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/037349 A1 beschrieben.
Andere Pyridazine zur Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, ischämischer und entzündlicher Erkrankungen kennt man aus EP 1 043 317
A1 und EP 1 061 077 A1.
In EP 0 738 716 A2 und EP 0 711 759 B1 sind andere Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide und Insektizide beschrieben.
Andere Pyridazinone sind als cardiotonische Agenzien in US 4,397,854 beschrieben.
In JP 57-95964 sind andere Pyridazinone offenbart. Die Verwendung anderer MET-Kinase Inhibitoren zur Krebsbekämpfung ist in der WO 2007/075567 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäure- gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methyl- glutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat,
Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, _ .=
Dodecyisuifat, tthansuifonat, humarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-
Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscher- harze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzyl- ethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2- Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B.
Methyl-, Eihyi-, isopropyi- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr
C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKd-C-OAlkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das
Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren.
Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und
Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin,
Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain. Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-
Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmako- kinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre Tautomeren und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die 5 eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand,
10 dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind
-j e solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
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Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem
25 (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder
O0 Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder
Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen
35
Flüssigkeiien; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-
Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B.
Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und
Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder
Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natrium- carbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des
Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangurnrni u.a. Die Tabietten werden formuliert, indem beispielsweise ein
Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinyl- pyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern.
Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von
Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelost wird, während Eiixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin,
Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder
Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden. An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das 5 in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als 10 Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels ^c verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
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Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen,
25 die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die
Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die
3Q Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte 5
Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche
Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
10 Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer Tautomeren und Stereoisomere,
1 5 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
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Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Prolife-
__ ration von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angioma genese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen). 30
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von 35 Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandiung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungen- adenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird. Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der 5 folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid,
10 Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline,
* 5 wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum
Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin,
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Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum
Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen,
Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten 5 regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B.
Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum
3Q Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α- Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-
Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion); 5 (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor- Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyltransferase-
5
Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4- fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin-4-amin (Gefitinib,
10 AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel
-J5 Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™],
Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen 20
Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO
98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und
Angiostatin); 2$ (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte
Verbindungen; 30 (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem 35
BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In- vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matth€
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacvtidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin 5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor-Antibiotil Dactinomycin (Actinomycin I Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubicin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Bleomycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Cyanomorpholinodoxorubici GPX-100 (Gem
Mitoxantron (Novantron) Pharmaceuticals)
Antimitotische Mitte Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKlin
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastin IDN 5109 (Bayer)
Vincristin A 105972 (Abbott)
Vinorelbin A 204197 (Abbott)
Vindesin LU 223651 (BASF)
Dolastatin 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai) Mivobulin (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS)
Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B
RPFM 09881 A (Aventis) (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca)
Epothilon B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) !DN-5109 (lndena)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) AVLB (Prescient
Vinflunin (Fabre) NeuroPharma)
Auristatin PE (Teikoku Azaepothilon B (BMS)
Hormone) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
10 BMS 184476 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
15 Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas( Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
20 Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
25
Famesyltransferas« Arglabin (NuOncology Labε >] Tipifarnib (Johnson &
Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma)
Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
30 Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Q C
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech) Ribonucleosidredu Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) se- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutin Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaCDC-394 (Celgene) gonisten
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impf Stoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff (Gern Va:
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle Mitt konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlort rianisen Aminoglutethimid ldenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Torernofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly) Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Theratechnologie; (Yeda)
Motexafin-Gadolinium Lutetium-Texaphyrin
(Pharmacyclics) (Pharmacyclics)
Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Science PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)
PK1166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImCIone)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene Mitte SR-27897 (CCK-A-Inhibitor, BCX-1777 (PNP-Inhibitor,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesin (cyclisches-AMP Ranpimase (Ribonuclease-
Agonist, Ribapharm) Stimulans, Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-Synthese
Aventis) Inhibitor, Dong-A)
CV-247 (COX-2-lnhibitor, Iv. Tirapazamin
Medical) (Reduktionsmittel, SRI
P54 (COX-2-lnhibitor, International)
Phytopharm) N-Acetylcystein
CapCell™ (CYP450- (Reduktionsmittel, Zambon)
Stimulans, Bavarian Nordic) R-Flurbiprofen (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3-Antagonist, Inhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-lnhibitor
G17DT-Immunogen (Gastrir Active Biotech)
Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, AIh Rezeptor-Agonist, Leo)
Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase-Inhibitor Antagonist, TransMolecular
Progen) Eflomithin (ODC-Inhibitor,
Tesmilifen (Histamin- ILEX Oncology)
Antagonist, YM BioSciences Minodronsäure (Osteoclaste
Histamin (Histamin-H2- Inhibitor, Yamanouchi)
Rezeptor- Agonist, Maxim) Indisulam (p53-Stimulans,
Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor, Eisai)
Figure imgf000032_0001
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthe
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roch«
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hyd roxyca m ptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor-Antibiotil1 Dactinomycin (Actinomycin I Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubicin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Blcornycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Figure imgf000034_0001
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferas( Arglabin (NuOncology Labs; Tipifamib (Johnson &
Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma)
Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransfe Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat se- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) se- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon CDC-394 (Celgene) en
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff (GemVa
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle Mitt konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Theratechnologie; (Yeda)
Motexafin-Gadolinium Lutetium-Texaphyrin
(Pharmacyclics) (Pharmacyclics)
Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Scienc« PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis)
PKM 66 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImCIone)
Figure imgf000037_0001
Pathways) Wellstat)
AG-2037 (GART-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Pfizer) Signature BioScience)
WX-UK1 TransMID-107™
(Plasminogenaktivator- (Immunotoxin, KS Biomedix)
Inhibitor, Wilex) PCK-3145 (Apoptose-Fördei
PBI-1402 (PMN-Stimulans, Procyon)
ProMetic LifeSciences) Doranidazol (Apoptose-
Bortezomib (Proteasom- Förderer, PoIa)
Inhibitor, Millennium) CHS-828 (cytotoxisches Mitt
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Leo)
SR Pharma) trans-Retinsäure
TLK-286 (Glutathion-S- (Differentiator, NIH)
Transferase-Inhibitor, Telik; MX6 (Apoptose-Förderer,
PT-100 (Wachstumsfaktor- MAXIA)
Agonist, Point Therapeuticε Apomin (Apoptose-Förderer,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, ILEX Oncology)
Novartis) Urocidin (Apoptose-Förderer
Bryostatin-1 (PKC-Stimulan Bioniche)
GPC Biotech) Ro-31-7453 (Apoptose-
CDA-II (Apoptose-Förderer Förderer, La Roche)
Everlife) Brostallicin (Apoptose-
SDX-101 (Apoptose- Förderer, Pharmacia)
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Bio!. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog-Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen
Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P- ATP, P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (Met Kinase): AIs Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.
Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden
10 die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI- Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca.
A 5 im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
20
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO 10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP) 25 50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer;
(10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen: OQ - Assay-Puffer:
50 mM HEPES 3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) Chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) -- nH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhvdroxid) - Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität
954 U/mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
In vivo-Tests (FIG. 1/1 )
Experimenteller Ablauf: Weibliche Balb/C Mäuse (Züchter: Charles River Wiga) waren bei der Ankunft im Alter von 5 Wochen. Sie wurden 7 Tage lang an unsere Haltungsbedingungen akklimatisiert. Anschließend wurden jeder Maus 4 Millionen TPR-Met / NIH3T3 - Zellen in 100 μl PBS (ohne Ca++ und Mg++) subkutan im Beckenbereich injiziert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in 3 Gruppen randomisiert, so dass jede Gruppe von 9 Mäusen ein mittleres Tumorvolumen von 110 μl (Spanne: 55 - 165) hatte. Der Kontrollgruppe wurden 100 μl Vehikel (0,25 % Methylzellulose / 100 mM Acetatpuffer, pH 5.5), den Behandlungsgruppen wurden 200 mg/kg "A56" bzw. "A91" gelöst im Vehikel (Volumen ebenfalls 100 μl / Tier) per Schlundsonde täglich verabreicht. Nach 9 Tagen hatten die Kontrollen ein mittleres Volumen von
1530 μl und der Versuch wurde beendet.
Messung des Tumorvolumens: Die Länge (L) und Breite (B) wurde mit einer Schubleere gemessen und das Tumorvolumen nach der Formel LxBxB/2 berechnet.
Haltunqsbedinqunqen: je 4 bzw. 5 Tiere pro Käfig, Fütterung mit kommerziellem Mäusefutter (Fa. Sniff). Die Verbindungen "A18" und "A22" weisen eine überzeugende antitumorale Wirkung auf.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natrium- sulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC/MS-Analvsen erfolgen auf einer Säule 3 μ Silica-Rod, mit einem 210-sekündlichen
Gradienten von 20 bis 100% Wasser/Acetonitril / 0.01 % Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss, und Detektion bei 220 nm.
HPLC-Analvsen (Methode A)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Fluß: 2 ml/min
Solvent A: H2O + 0,1 % Trifluoressigsäure Solvent B: Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure
Gradient 5 min
0-4 min: 99:1 -> 1 :99
4-5 min: 1 :99 - 1 :99
HPLC-Analvsen (Methode B)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Fluß: 4 ml/min
Solvent A: H2O + 0,05 % HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 10 % Solvent A
Gradient 8 min 0-1 Min: 99:1 -> 99:1
1-7 min: 99:1 - 1 :99
7-8 min: 1 :99 -> 1 :99
HPLC-Analvse (Methode C)
Flußrate: 2 ml/min
99:01 - 0:100 Wasser + 0.1 %(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1%(Vol.) TFA 0.0 bis 0.2 min: 99:01 0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100 3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser s mm, Wellenlänge: 220nm
Retentionszeit Rt. in Minuten [min].
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
Die Herstellung der Verbindungen 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A229"),
2-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-
3-on ("A230") und
2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H- pyridazin-3-on ("A231") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Eine Suspension von 7.68 g (43.6 mmol) 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H- pyhdazin-3-on in 90 ml DMF wird mit 12.4 g (43.6 mmol) 5-Brom-2-(3- chlormethyl-phenyl)-pyrimidin und 14.2 g (43.6 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 400 mi Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; 2-[3-(5- Brompyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on als gelbbraune Kristalle; F. 184° C; ESI 423, 425.
Eine Suspension von 14.0 g (33.0 mmol) 2-[3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-benzyl]- 5
6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on in 65 ml DMF wird mit 10.9 g
(42.9 g) Bis(pinacolato)dibor und 9.72 g (99.0 mmol) Kaliumacetat versetzt und unter Stickstoff auf 70° C erhitzt. Nach 15minütigem Rühren bei dieser Temperatur werden 695 mg (0.99 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-
10 chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 700C unter Stickstoff gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Wasser und Dichlormethan zu, filtriert über Kieselgur und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird über
1 5 Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert: 6-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on als graue Kristalle; F. 204° C; 1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.34 (s, 12H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.05
20 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 8.45 (bs, 1 H), 9.01 (s, 2H).
Zu einer Suspension von 13.4 g (28.4 mmol) 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2- 25 {3-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H- pyridazin-3-on in 55 ml THF und 55 ml Wasser werden unter Eiskühlung portionsweise 8.50 g (85.1 mmol) Natriumperborat gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur OQ abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Der entstandende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)- benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on als leicht beige Kristalle; F. 239° C; ESI 361. Zu einer Suspension von 360 mg (1.00 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)- benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on in 2 ml THF werden nacheinander 394 mg (1.50 mmol) Triphenylphosphin und 242 μl (2.00 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin gegeben. Dann werden unter Eiskühlung langsam 294 μl (1.50 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 2- Propanol gelöst. Der nach einiger Zeit entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit 2-Propanol und tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("A229") als farblose Kristalle; F. 134° C; ESI 474;
1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 2.48 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H)1 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.43 (dt, Ji = 7.3 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.22 (dt, Ji = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.28 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H).
Durch Salzbildung erhält man aus "A229" das p-Toluolsulfonat und das Phosphat.
Analog erhält man unter Standardbedingungen die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000046_0001
Dihydrochlorid (von "A229")
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man unter Standardbedingungen die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000047_0001
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel) Die Herstellung der Verbindung 3-(1-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A257") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000048_0001
Zu einer Suspension von 13.0 g (56.5 mmol) 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)- benzoesäuremethylester und 13.4 g (62.1 mmol) N-Boc-piperidinmethanol in 115 ml THF werden 17.7 g (67.8 mmol) Triphenylphosphin gegeben und auf 5° C gekühlt. Zu der bei dieser Temperatur gehaltenen Suspension werden unter Rühren innerhalb von 45 Minuten 13.3 ml (67.8 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 22.2 g (84.7 mmol) Triphenylphosphin und 16.6 ml (84.7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufrnitte! chromatographieri: 4-[2-(3-fviethoxy- carbonyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxymethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester als zitronengelbe Kristalle; F. 166° C; ESI 428.
Zu einer Suspension von 1.71 g (3.99 mmol) 4-[2-(3-Methoxycarbonyl- phenyl)-pyrimidin-5-yloxymethyl]-piperidin-1 -carbonsäure-tert.-butylester in 20 ml THF werden unter Stickstoff 25 ml (25 mmol) einer 1 M Lösung von Diiso- butylaluminiumhydrid in THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 1 ml einer gesättigten Natriumsulfat- Lösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit THF und heißem 2-Propanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und aus tert.-Butylmethylether umkristallisiert: {3-[5-(1 -Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol als beige Kristalle; F. 175° C; ESI 314.
Zu einer Lösung von 313 mg (1.00 mmol) {3-[5-(1-Methyl-piperidin-4- ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol in 2 ml THF werden nacheinander 264 mg (1.30 mmol) 3-(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril und 397 mg (1.5 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im
Eisbad gekühlt und unter Rühren 294 μl (1.5 mmol) Diisopropylazodicar- boxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, der Rückstand mit tert.-Butyl- methylether digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 3-(1-{3-[5-(1- Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-benzonitril als farblose Kristalle; F. 177 0C; ESI 493;
1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 1.33 (m, 2H)1 1.75 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.16 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.24 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.64 (s, 2H).
Durch Salzbildung erhält man aus "A257" das Hemisulfat, Citrat, Tartrat, Sulfat, Succinat und Hydrochlorid. Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man unter Standardbedingungen die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril, p-Tosylat
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,117 (sb, 1 H), 8,651 (s, 2H), 8,375 (m, 2H), 8,240 (m, 2H)1 8,171 (d, 1 H), 7,929 (d, 1H), 7,719 (t, 1 H), 7,486 (m, 4H), 7,158 (d, 1 H), 7,109 (d, 2H), 5,448 (s, 2H), 4,106 (sb, 1 H), 3,460 (sb, 2H), 2,772 (s, 3H), 2,284 (s, 3H), 1 ,998 (m, 3H), 1 ,513 (m, 2H)
Pharmakologische Daten
Tabelle 1 Met-Kinase-Inhibierung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
Figure imgf000052_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen0 Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien 5 Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung 0
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von 5 Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter0 aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zut>
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und
Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
sowie ihre Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
4. Verwendung nach Anspruch 3 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1-14 beeinflußt werden.
5. Verwendung nach Anspruch 3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des
Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und
Brustkarzinom stammt.
10. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
12. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , und/oder ihre Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
13. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 , und/oder ihrer Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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