WO2008047544A1 - Dérivé diarylcétimine - Google Patents

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WO2008047544A1
WO2008047544A1 PCT/JP2007/068761 JP2007068761W WO2008047544A1 WO 2008047544 A1 WO2008047544 A1 WO 2008047544A1 JP 2007068761 W JP2007068761 W JP 2007068761W WO 2008047544 A1 WO2008047544 A1 WO 2008047544A1
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group
pyridine
methyl
compound
furo
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Application number
PCT/JP2007/068761
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takao Suzuki
Makoto Ando
Hiroshi Miyazoe
Minoru Kameda
Etsuko Sekino
Minoru Moriya
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel diaryl ketimine derivative.
  • the compound acts as a melanin aggregation hormone receptor antagonist and is used as a prophylactic or therapeutic agent for various cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases and the like.
  • MCH Melanin Concentrating Hormone
  • the hypothalamic lateral cortex has long been known as a feeding center, and in recent years, much molecular biological 'pharmacological knowledge has been accumulated that suggests the involvement of MCH in energy homeostasis control. ing. That is, it has been reported that mRNA expression of MCH precursor is increased in the brain of ob / ob mice, db / db mice, KKAy mice, Zucker fatty rats and fasted mice, which are genetic obesity model animals. [See Molecular Brain Research, Vol. 92, 43 (2001)].
  • mice there was a decrease in food intake and an increase in oxygen consumption per body weight compared to wild-type mice, and low body weight due to a decrease in body fat was observed [Nature, Vol. 396, 670 (1 998) reference].
  • MCH induces various pharmacological actions mainly through MCH receptors present in the central nervous system.
  • MCH-1R or SLC-1 type 1 receptors
  • MH-2R or SLT type 2 receptors
  • MCH-1R deficiency is known to increase mouse activity [see Proceedings of the National Academy oi Sciences of the United estates of America, Vo 1. 99, 3240 (2002)], It is also strongly suggested that it is involved in central diseases with behavioral abnormalities such as attention deficit / hyperactivity disorder and schizophrenia depression [see Trends in Neuroscien ce, Vol, 24, 527 (2001)].
  • MCH The function of MCH is expressed by binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can block the expression of MCH action. Therefore, a substance that antagonizes MCH receptor binding is useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases involving MCH, such as bulimia, obesity, diabetes, fatty liver, depression, and anxiety. Be expected.
  • R la and R lb are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group
  • R 2a and R 2b are the same or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group, or R 2a and R 2b together represent —C (R 4 )
  • R 3a and R 3b are the same or different and represent a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group, or R 3a and R 3b together represent C (R 6 )
  • Y represents O or one C (R 8 ) —
  • Y represents C (O) —or one C (R 9 ) —, or Y and Y together
  • R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 9 R 10 , R u are the same or different and each has a hydrogen atom or optionally a substituent! /, May ! /, C alkyl group Represents R is a hydrogen atom, optionally having a substituent! /, May! /, A C alkyl group or
  • 3- 6 1 -6 or C cycloalkyl group is halogen, hydroxy, c alkoxy, c alkoxy
  • Ar represents a 6-membered aromatic carbocyclic group or a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, wherein the 6-membered aromatic carbocyclic group or 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇
  • Ar is a 6-membered aromatic carbocyclic ring, 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocycle, 5-membered aromatic
  • the group heterocycle or pyridone ring may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ ,
  • R is a hydrogen atom, hydroxy, halogen, C alkyl, halo C alkyl,
  • R 61 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl.
  • Substituent group consisting of group ⁇ : neurogen, C alkyl, C alkoxy and C 1-6 1-6 1 alkylsulfonyl.
  • the term “lower” refers to the number of carbon atoms of the group or compound to which this word is attached.
  • C-alkyl optionally substituted with halogen, hydroxy, or optionally a fluorine atom.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of the compound represented by the formula (I) includes a pharmaceutically acceptable ordinary salt, and an acid addition salt or a salt at the amine site of the compound of the formula (I) Examples thereof include an acid addition salt in a nitrogen-containing heterocycle, or a base addition salt in the group where the compound of formula (I) has an acidic substituent.
  • Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and ascorbate. And organic acid salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methane sulfonate, isothiocyanate, benzene sulfonate, and p-toluene sulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and ascorbate.
  • organic acid salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as methane sulfonate, isothiocyanate, benzene sulfonate, and p-toluene sulfonate.
  • the base addition salt includes alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt, trimethylamine salt and triethylamine salt. And organic amine salts such as dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, pro-power-in salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, and the like.
  • R la and R lb are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group optionally having a substituent.
  • R la and R lb are the same or different and include a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, etc., preferably a hydrogen atom or a methyl group is recommended.
  • R 2a and R 2b are the same or different and represent a hydrogen atom or optionally a C alkyl group optionally having a substituent, R 2a and R 2b together, C (R 4 )-
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group optionally having a substituent.
  • R 4 and R 5 are the same or different, and examples thereof include a hydrogen atom and methyl.
  • R 2a and R 2b are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl; R 2 R 2b and CH CH -CH— CH (CH) CH (CH
  • a force represents a hydrogen atom or optionally perforated to have a C alkyl group substituents ,, R 3 a and R 3 b, such that togetherconnection , C (R 6 )
  • R 6 and R 7 are the same or different, and examples thereof include a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 3a and R 3b are the same or different and include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl; R 3 R 3b and CH CH -CH— CH (CH) CH (CH
  • Y represents O or 1 C (R 8 ),
  • R 8 R 9 R 1 () and R 11 are the same or different, and examples thereof include a hydrogen atom and a methyl group.
  • Y and Y are preferably
  • R 8a and R 8b are the same or different and have the same meaning
  • R 9a and R 9b are the same or different and have the same meaning. Etc., and more preferably,
  • Z represents —OR 12
  • R 12 represents a hydrogen atom, optionally having a substituent C
  • the C alkyl group or C cycloalkyl group is halogen, hydroxy, C alcohol.
  • substituents selected from the group consisting of: di (C alkyl) amino, force rubermoyl, (C alkyl) force rubermoyl, di (C _6 _6 1 rualkyl) force rubermoyl and cyano! / .
  • substituents are a C alkyl group or a C cycloalkyl group, One or more, preferably 1 to 3, may be substituted, which are the same or different.
  • Z include hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropylenoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2, 2-difluro O-ethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-2-methylpropyloxy, methoxycarbonylmethoxy, rubamoylmethoxy, methylcarbamoylmethoxy, dimethylcarbamoylmethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, cyanomethyl
  • Examples are oxy, cyanoethyloxy and cyclopropyloxy.
  • Z is preferably, for example, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, dimethylcarbamoylmethoxy, difluoromethyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyloxy, cyanomethyloxy, etc. are recommended.
  • Ar is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ ! /, Or, optionally, a 6-membered aromatic carbocyclic group or optionally selected from the group consisting of group ⁇ .
  • a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with the above-described substituent.
  • Ar may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1 to 4, preferably 1 to 2 groups ⁇ which are the same or different.
  • Examples of the 6-membered aromatic carbocyclic ring in Ar include a benzene ring, and examples of the 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and the like.
  • the substituent selected from the group consisting of group ⁇ in Ar is preferably a halogen, particularly a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Ar include 6-membered aromatic carbocyclic groups such as phenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, and the like. 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups , Pyridyl, 5-fluoropyridine 1-2yl, 5-chloropyridine 1-2yl, etc., preferably a 6-membered aromatic carbocyclic group substituted with 1 to 2 fluorine atoms or chlorine atoms Or a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group substituted with 1 to 2 fluorine atoms or chlorine atoms, particularly 3, 4-difluorophenyl or 5 —Black mouth pyridine 2-yl is recommended.
  • Ar is a 6-membered aromatic carbocyclic ring, a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocycle, a 5-membered aromatic compound.
  • the heterocycle or pyridone ring may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of group ⁇ .
  • Ar is the same or different 1 to 4 groups, preferably 1 to 2 groups ⁇ .
  • Examples of the 6-membered aromatic carbocycle in Ar include a benzene ring,
  • nitrogen heterocyclic group examples include a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring
  • examples of the 5-membered aromatic heterocyclic ring include a thiophene ring, a thiazole ring, an oxazole ring, a thiadiazole ring, and an oxadiazole ring. Is done.
  • the substituent selected from the group consisting of group ⁇ in Ar is preferably fluorine,
  • Halogen such as chlorine, c alkyl such as methyl and ethyl, C alkyl such as methoxy and ethoxy
  • alkylsulfonyl such as norekiloxy, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • Ar is a 6-membered aromatic carbocyclic group such as 1,4-phenylene diene.
  • Examples include 2-methylphenylene 1,4 diyl; 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyridine 1,2,5 diyl, pyrimidine 1,2,5 diyl, pyrazine 1,2,5 dinole, pyridazine 3, Examples thereof include 6-diyl and the like; thiophene-2,5-diyl is exemplified as a 5-membered aromatic heterocyclic group, and pyridone diyl is further exemplified.
  • Ar is preferably 1, 4 phenolic dinore, 3-methoxyphenylene 1, 4, 4-di.
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen, a C alkyl group, a halo C alkyl group,
  • R 61 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group.
  • R 51 a hydrogen atom, hydroxy, fluorine atom, chlorine atom, a halogen such as bromine atom; Mechinore, Echiru, n- propyl, isopropyl, C alkyl, such as n-butyl
  • Halo C alkyl groups such as chloromethylenole, funoleolometinole, difunoleolomethinole, chloroethinole, funoleoloetinole, etc .; methoxy, ethoxy, npropyloxy, isopropyloxy
  • N C alkyloxy groups such as n-butyloxy; chloromethoxy, fluoromethoxy,
  • Halo C alkyloxy groups such as chloroethoxy and fluorethoxy; methylcarbonylamino
  • C alkyl carbo such as ethyl, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, etc.
  • Nylamino groups are exemplified, and preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, methoxy, ethoxy, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino and the like are recommended.
  • R 61 a hydrogen atom, methyl, Echiru, n-propyl, isopropyl, n- butyl and the like are exemplified, preferably a hydrogen atom, methyl or the like is recommended.
  • Preferred compounds of the present invention include
  • the compound represented by the formula (I) is, for example, a force that can be prepared by the following production method, but is not limited thereto.
  • the compound represented by the formula (I) is obtained by oximation or hydrazone formation of the compound represented by the formula (II) by a known method using the compound represented by the formula (III). Can be obtained.
  • the amount of the compound represented by the formula (III) to be used is 1 mol of the compound represented by the formula (II).
  • reaction solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -butanol and isopropyl alcohol, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (III) include hydroxylamine hydrochloride, O-methylhydroxylamine hydrochloride, O-ethylhydroxylamine hydrochloride, and the like.
  • reaction solvent examples include a mixed solvent of lower alcohol such as methanol, ethanol, n-butanol, isopropyl alcohol and acetic acid. As capacity ratio at that time, It is recommended that acetic acid is 0.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C, and the reaction is usually completed in 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (III) include acetohydrazide, methoxycarbonylhydrazine,
  • reaction solution containing the compound represented by the formula (I) obtained by the above method contains the remaining reagent, by-product, etc., it is extracted and purified by a conventionally known method. ) Can be isolated. (The same applies to the following manufacturing methods.)
  • X represents a leaving group such as a nitrogen atom, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc., and other symbols are the same as above.
  • the compound represented by the formula (Ila) and the compound represented by the formula (Ilia) are condensed in the presence of a base in a reaction solvent to obtain a compound represented by the formula (la).
  • the use amount of the compound represented by the formula (Ilia) is, for example, 1 ⁇ 0 to 2 ⁇ 0 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (Ila), preferably 1 ⁇ 0 to ⁇ ⁇ 5 moles recommended.
  • reaction solvent examples include jetyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as "THF”), 1
  • dioxane 4-dioxane
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the amount of base used is, for example, 1 ⁇ 0 to 5.0 ⁇ mol, preferably 1 ⁇ ;! to the amount of 1 mol of the compound represented by the formula (Ila). 1 ⁇ 5 moles is recommended.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 65 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 0.5 to 24 hours.
  • Production method 13 is a method for producing a compound represented by formula (I) using a compound represented by formula (IVb) as a raw material.
  • the compound represented by the formula (IV) is reacted with the compound represented by the formula (V) in a reaction solvent, preferably in the presence of a base, to obtain a compound represented by the formula (I).
  • the amount of the compound represented by the formula (V) to be used is exemplified by 1 to 0 to 5 mol, preferably 1 to 1 mol of the compound represented by the formula (IVb). 0 ⁇ ;! ⁇ 3 moles recommended.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and lithium carbonate; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and the like.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and lithium carbonate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and the like.
  • 1 ⁇ 0 to 5.0 ⁇ mol is exemplified with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (IVb), and preferably 1 ⁇ ;! to 1 ⁇ 5 mol is recommended.
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; ethers such as jetyl ether, THF, and dioxane; DMF, DMSO, and the like.
  • the reaction temperature is 0 to; 100 ° C is exemplified, preferably 10 to 40 ° C is recommended,
  • the compound represented by the formula (V) can be prepared by the methods described in WO2004 / 069798 and WO2004 / 064762, and can be prepared by the methods described in the examples.
  • Production method 2-1 is a method for producing a compound represented by formula (II).
  • a compound represented by II) is obtained.
  • the amount of the compound represented by the formula (V) to be used is 1 mol of the compound represented by the formula (IV).
  • reaction solvent examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, and carbon tetrachloride; ethers such as THF, jetyl ether, and dioxane; DMF, DMSO, and the like.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • a base for example, an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • a base for example, an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • the use amount in the case of using a base is, for example, 1.0 to 5.0 moles per mole of the compound represented by the formula (V), preferably 1; Mole is recommended.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (Ila) is produced from the compound represented by the formula (II) as a raw material 1
  • Production method 2-2 is a method for producing a compound represented by formula (II) using a compound represented by formula (IVa) as a raw material.
  • the compound represented by the formula (IVa) and the compound represented by the formula (V) are subjected to reductive amination in a reaction solvent in the presence of a reducing agent, and represented by the formula (lib). To obtain the compound. Subsequently, the compound represented by the formula (lib) is oxidized to obtain the compound represented by the formula (II).
  • reaction of the compound represented by the formula (V) and the compound represented by the formula (IVa) is usually carried out by Or! /, One of which is used in a small excess molar amount.
  • Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, zinc biscianoborohydride, nickel biscianoborohydride, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is, for example, 1.0 mol to excess mol, preferably 1.0 to 5.0 mol based on 1 mol of the compound represented by the formula (IVa).
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as diethyl ether, THF and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as black benzene and xylene; solvents such as DMF and acetonitrile, or mixed solvents thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • ethers such as diethyl ether, THF and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as black benzene and xylene
  • solvents such as DMF and acetonitrile, or mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually -20 to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature is recommended, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours. To do.
  • the amount of manganese dioxide used is, for example, 1.0 to 10 moles per mole of the compound represented by the formula (lib), preferably 3.0 to 5.0 moles is recommended. .
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 60 ° C, preferably 10 to 40 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Production Method 3-1 is a method for producing a compound represented by the formula (IVb).
  • Compound 2 is obtained by protecting the hydroxy group of compound IV by a known method.
  • the protecting group include a acetyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
  • examples of the amount of tetrabromomethane used include 1 mol of compound, 1.5 to 3.0 mol, and preferably 1.5 mol, while use of triphenylphosphine.
  • examples of the amount include 1 mol of compound 2, 1 to 5 to 2.0 mol, and preferably 2.0 mol.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of the compound used is, for example, 1 mol of compound ⁇ 1.5 to 2.0 mol, preferably 2.0 mol is recommended.
  • the amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and base used is exemplified by 1 mol of compound, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 0 ⁇ 05-0.10 mol, preferably 0 ⁇ 05 mol. It is recommended that 1 ⁇ 5 to 2 ⁇ 20 mol of the base is exemplified, and preferably 2.0 mol is recommended.
  • the reaction temperature is 45 to 100 ° C, preferably 80 ° C, and usually 8 to
  • the reaction is completed in 24 hours.
  • the hydroxy-protecting group P of the compound represented by the formula (IVc) is removed by a known method to obtain a compound represented by the formula (IVc '), and then represented by the formula (IVc').
  • the compound represented by the formula (IVb) is converted to the leaving group X (for example, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfoninoreoxy group, halogen atom, etc.) by a known method.
  • Production method 3-2 involves the production of the compound represented by formula (IV) or the compound represented by formula (IVb). It is a manufacturing method.
  • the compound and N methoxy-N methylamine hydrochloride are condensed at 25 ° C., for example, to obtain a compound Z.
  • compound Z and compound £ are reacted at ⁇ 78 to 0 ° C. in the presence of a base such as n-butyllithium or isopropylmagnesium chloride to obtain compound S.
  • the protecting group of compound 2 is removed by a known method to give compound in, and then the hydroxy group of compound in is converted to a leaving group (for example, a reaction using mesyl chloride / triethylamine), which is represented by formula (IV). Is obtained.
  • Compound in is reacted in accordance with production method 11 to obtain a compound represented by the formula (IVc ′ ′), and then the hydroxy group is converted to a leaving group.
  • Production method 3-3 is a separate production method for the compound represented by formula (IV).
  • NBS N bromosuccinimide
  • Heat may be used instead of light irradiation.
  • Examples of the temperature in this case include 30 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • light irradiation and heating may be performed simultaneously.
  • examples of the compound 12 include fe-4-funoleolofenenoremagnesium bromide, 3,4-difunoleolophe, and the like.
  • r 1 ⁇ 2 Production Method 3-4 is a method for producing a compound represented by the formula (IVa)
  • Compound IS is condensed with N-methoxyN-methylamine hydrochloride to give compound 1 £, and then compound II is reacted with Grignard reagent IS to obtain compound II. Then compound Compound II and potassium butyltrifluoroborate are subjected to a cross-coupling reaction (bullation) using [1,1,1 bis (diphenylphosphino) phenocene] palladium (II) dichloride. Get the IS. Compound IS is converted into a diol by using osmium tetroxide and N-methylmorpholine N-oxide to give compound 1 £. Then, the diol portion of compound 12 is oxidatively cleaved by a known method using sodium periodate to obtain a compound represented by the formula (IVa).
  • Compound! ⁇ Can be a commercially available reagent, or can be prepared by the method described in the Examples.
  • the compound represented by the formula (I) or the compound represented by the formula (la) obtained by force can be obtained by conventional separation means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thinning. It can be easily isolated and purified by layer chromatography or the like.
  • the action of the compound of the present invention as an MCH receptor antagonist is, for example, the pharmacology described below. Proven by test examples.
  • the cDNA sequence encoding human MCH-1R [FEBS Letters, Vol. 398, 253 (1996); Biochimica et Biophisica Acta, Vol. 1401, 216 (1998)] was obtained from plasmid vector pEF / myc / cyto (Invitrogen). Made). Using the resulting expression vector, Lipofectamine Plus reagent (manufactured by Life Technology Co., Ltd.)
  • a membrane preparation prepared from cells expressing MCH-1R was prepared from a test compound and 50 pM.
  • the compound of the present invention strongly inhibited the binding of to and exhibited an excellent action as an antagonist.
  • the compound of the present invention is used for various diseases involving, for example, obesity, glucoseuria, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, and other metabolic diseases; for example, angina pectoris, acute Cardiovascular diseases such as congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities; e.g., bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, schizophrenia, Attention deficit ⁇ hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, narcotic addiction, alcoholism, and other central and peripheral nervous system diseases; for example, infertility Reproductive system diseases such as premature birth, sexual dysfunction; other gastrointestinal diseases; respiratory diseases, cancer or skin pigmentation preventive or therapeutic agents, especially bulimia, obesity, diabetes, fatty liver, depression, Useful as a prophylactic or therapeutic agent for anxiety A.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally and are suitable for administration It can be used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compound of the present invention can be usually administered after being formulated into various dosage forms together with pharmaceutically acceptable additives according to the dosage form.
  • various additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as additives.
  • gelatin lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid Esters, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polybulurpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous caustic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol Polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxy Cipro buildings cyclodextrin.
  • Examples of dosage forms formulated using these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and suppositories; liquids such as syrups, elixirs, injections, and the like Body preparations and the like, which can be prepared according to the usual methods in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • it may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution, or a buffer or preservative may be added.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1 to 99.9% by weight, preferably 1 to 60% by weight, based on the pharmaceutical composition. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds! /.
  • the dosage and the number of administrations are the patient's sex, age, weight, degree of symptom, and type of the desired therapeutic effect.
  • the dosage is usually 0.001 mg / kg body weight per day, 50 mg, and the ability to administer a single dose or multiple doses. S can.
  • the dosage is preferably from about 0.01 to about 25 mg / kg per day. More preferably, from about 0.05 to about 10 mg / kg per day.
  • the compound of the present invention can be used as a combination therapy as a drug effective for hypertension, obesity-related hypertension, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related diseases, etc. Combined drug)).
  • Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the above diseases.
  • the compound of the present invention is used simultaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject as different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered with a time lag.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., in accordance with the clinically used dose.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • the title compound (6.50 g) was obtained as a white solid by the same procedures as in Reference Example 4-2 using the compound (6.50 g) obtained in Reference Example 4-12.
  • the title compound (3.17 g) was obtained as a white solid by the same procedure as in Reference Example 4-1, using 5,6 diclonal nicotinic acid (5.00 g).
  • Reference Example 4- Use the compound obtained in 32 (2.00 g) and perform the same operation as Reference Example 4-9. Gave the title compound (2.31 g) as a white solid.
  • the following ketone (II) was obtained by carrying out the same operations as in Reference Example 5-2 using the various ketoalcohol in obtained in Reference Example 1 and the amine precursor obtained in Reference Example 46.
  • Reference Example 4-32 A solution of the compound obtained in 32 (400 g) in THF (lOOmU was added at 0 ° C with triethylamine (8.55 mL), and this was added to the compound obtained in Reference Example 3-5 (3.77 g Was added dropwise to a THF solution (50 .OmL) at 0 ° C. Methanol (50.
  • Reference Reference Example 88 To a solution of the compound obtained in (33) ((99 2266gg)) in a solution of Totonol Lehenen ((111166mmLL)), 33, 44 Fluorofluoro acid Fulphiol Popololonic acid ((55 ⁇ 5511gg)), Papararadiumum acetate ((665533mmgg)), Totririfuenil rufophos phosphine ((11. 5533 gg)) and 22MM aqueous solution of sodium sodium triatolium carbonate ((2299 .. OOmmLL)) was added and stirred at 8800 ° CC overnight. . .
  • Reference compound 5-1 A solution of the compound (48.4 mg) obtained in 1 in pyridine (1. OOmU was added with O-methyl hydride xylamine 'hydrochloride (46.2 mg) at 0 ° C and stirred overnight at room temperature. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with jetyl ether. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by preparative thin layer silica gel.
  • Acetohydrazide (72. Omg) and trifluoroacetic acid (5 drops) were added to a toluene solution (10. OmL) of the compound (50. Omg) obtained in Reference Example 5-1 and then stirred for 2 days while heating under reflux. .
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to high performance liquid chromatography (YMC—Pack TM pro C 18, HO (0.1
  • Example 21 The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 21 using the oxime obtained in Example 11 and 2-bromoethyl methyl ether.
  • Example 1 Using the oxime obtained in 1 and (2-bromoethoxy) t-butyldimethylsilane, the same operation as in Example 21 was performed, and then tetrabutylammonium fluoride in THF was allowed to act. The following compounds were obtained:
  • Examples 2-5 1 and 2 were carried out in the same manner as in Example 2-1, using the oxime, dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and cesium carbonate obtained in Example 11. - Five-
  • Example 21 Using the oxime obtained in Example 1-1 and 2-chloro- ⁇ , ⁇ dimethylacetamide, the following compound was obtained by the same operation as in Example 21.
  • Example 1 14 The following compounds were obtained by using the oxime and dichloromethane obtained in 4 and performing the same operations as in Example 2-1.
  • Example 1 14 The compounds of Examples 2 11 1 and 2-11 2 were obtained by carrying out the same operations as in Example 2-1 using the oxime and acrylonitrile obtained in 4.
  • Example 1 14 The compounds of Examples 2-12 1 and 2-12-2 were obtained by carrying out the same operations as in Example 2-1, using the oxime obtained in 4 and methylvinylsulfone. .
  • Example 2— 13— 1 (1-Hydroxycyclopropyl) methylmethanesulfonate obtained in the same manner as in Reference Example 5-1 using 1 (hydroxymethyl) cyclopropanol and the oxime obtained in Example 1 1 4 were used.
  • the compounds of Examples 2-13-1 and 2-13-2 were obtained by carrying out the same operations as in Example 2-1.
  • Example 2— 13— 1 (1-Hydroxycyclopropyl) methylmethanesulfonate obtained in the same manner as in Reference Example 5-1 using 1 (hydroxymethyl) cyclopropanol and the oxime obtained in Example 1 1 4 were used.
  • the compounds of Examples 2-13-1 and 2-13-2 were obtained by carrying out the same operations as in Example 2-1.
  • Example 2— 13— 1 (1-Hydroxycyclopropyl) methylmethanesulfonate obtained in the same manner as in Reference Example 5-1 using 1 (hydroxymethyl) cyclopropanol and the oxime obtained in Example 1
  • Example 2 14 1 (Z) — (5—Black 1-Pyridinyl) “5— (1H, 1, H Spiro“ Furo “3, 4-— dpyridine-3.4'-piperidine ⁇ ⁇ 'ylmethyl) 2 Pyridinyl ⁇ Methanone ⁇ — (2 Hydro
  • Example 3-1 Using various oxime alcohols (IVc ') obtained in Reference Example 8 and various amine precursors or ammine (V) obtained in Reference Example 4 by stereoselective synthesis, as in Example 3-1. By performing various operations, the compounds of Example 3 1 ;;
  • Example 3 1 9 1 '-( ⁇ 6- ⁇ ( ⁇ )-(3.4-Difluorophenyl) (ethoxyimino) methyl ⁇ pyridine 3
  • Example 3— 1— 13: (R) or (S), CHIRALPAK AD— ⁇ (hexane: isopropyl alcohol: jetylamine 20: 80: 0 ⁇ 08), faster
  • the compound of the present invention has MCH-1R antagonism, and is a metabolic disease such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, such as angina pectoris, AcuteDepressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, etc., such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, hemorrhoids, delirium, dementia, schizophrenia , Attention deficit ⁇ hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormalities, olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic addiction, alcohol dependence, and peripheral nervous system diseases such as infertility, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for reproductive system diseases such as premature birth, sexual dysfunction, and other diseases, as well as gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer and skin pigmentation.
  • reproductive system diseases such as premature birth, sexual dysfunction, and other diseases, as well as

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Description

明 細 書
ジァリールケチミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なジァリールケチミン誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホ ルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾 患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である 背景技術
[0002] メラニン凝集ホルモン（Melanin Concentrating Hormone；以下「MCH」と称 する）は、 1983年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホ ルモン/神経ペプチドである。 [Nature, Vol. 305, 321 (1983)参照]。魚類では 、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集 を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている [Trends in Endocrinol ogy and Metabolism, Vol. 5, 120 (1994)参照]。また、 B甫？し動物においては、 MCHを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在する 1S その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており、 MCHは生体において 種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
[0003] 視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、 MCHのェ ネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的'薬理学的知見が多く蓄積 されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物である ob/obマウス、 db/dbマ ウス、 KKAyマウス、 Zucker fattyラットや絶食したマウスの脳内において、 MCH 前駆体の mRNAの発現が亢進することが報告されている [Molecular Brain Res earch, Vol. 92, 43 (2001)参照]。
[0004] MCHをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され [Nature, Vol.
380, 243 (1996) ]、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United estates of A merica, Vol. 99, 3240 (2002)参照]。さらに、 MCH前駆体遺伝子を欠失したマ ウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が 見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている [Nature, Vol. 396 , 670 (1 998)参照]。
[0005] 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウスは、過食を伴う月巴 満とインスリン抵抗性を呈する [The Journal of Clinical Investigation, Vol. 107, 379 (2001)参照]。その結果、 MCHは、肥満形成における重要な因子であ ると共に、肥満をもリスク'ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示 唆される。
[0006] MCHは、主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作用を 惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体（MCH— 1R又は SLC— 1)及び 2型 受容体（MCH— 2R又は SLT)の少なくとも 2種類の受容体が知られている [Nature , Vol. 400, 261 (1999)； Nature, Vol. 400, 265 (1999)参 ffi]。
[0007] なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主として MCH— 1Rを介して惹起される
[Genomics, Vol, 79, 785 (2002)参照]。 MCH— 1Rの遺伝子欠損マウスに MC Hを慢性投与しても過食及び肥満が観察されな!/、ことから、 MCHによるエネルギー 代謝制御は MCH—1Rを介して惹起されることが知られている。さらに、 MCH—1R の欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており [Proceedings of the N ational Academy oi Sciences of the United estates of America, Vo 1. 99, 3240 (2002)参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥 ·多動 性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される [Trends in Neuroscien ce, Vol, 24, 527 (2001)参照]。
[0008] MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。したがつ て、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止することができる。 したがって、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与する各種疾患、 例えば、過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤とし て有用であると期待される。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0009] 本発明者らは、 MCH受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果 、ィミンにァリール基が 2つ結合し、一方のァリール基にさらにメチレンを介してピペリ ジンが結合している化合物力 文献未知の新規化合物であり、且つ、 MCH受容体 拮抗作用を有しており、 MCH受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために 有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] 即ち、本発明は、
(1) 式 (I)
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rla及び Rlbは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有 していてもよい C アルキル基を表し、
1-6
R2a及び R2bは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有し ていてもよい C アルキル基を表す力、、又は R2a及び R2bが一緒になつて、—C(R4)
1-6 2
-C(R5) を形成し、
2
R3a及び R3bは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有し ていてもよい C アルキル基を表す力、、又は R3a及び R3bが一緒になつて、 C(R6)
1-6 2
-C(R7) を形成し、
2
Yは、 O 若しくは一 C(R8) —を表し、
1 2
Yは、 C(O)—若しくは一 C(R9) —を表すか、又は Yと Yとが一緒になつて
2 2 1 2
C(R10)=C(RU) を形成し、
Zは、 OR12を表し、
R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10, Ruは、それぞれ同一又は異なって、水素原子若 しくは場合により置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基を表し、 R は、水素原子、場合により置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基又は場
1 - 6
合により置換基を有していてもよい C シクロアルキル基を表し、該 C アルキル基
3- 6 1 -6 又は C シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、 c アルコキシ、 c アルコキ
3-6 1 -6 1 -6 シカルボニル、 C アルキルスルホニル、 （C ァノレキノレ）ァミノ、ジ（C ァノレキノレ）
1— 1— 1
ァミノ、力ルバモイル、 （C アルキノレ）力ルバモイル、ジ（C アルキノレ）力ルバモイ
1 - 6 1 -6
ル及びシァノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよぐ
Arは、 6員環の芳香族炭素環基又は 6員環の芳香族含窒素複素環基を表し、 ここで 6員環の芳香族炭素環基又は 6員環の芳香族含窒素複素環基は、場合により グループ αよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよぐ
Arは、 6員環の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香
2
族複素環又はピリドン環から 2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、 6 員環の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香族複素環又は ピリドン環は、場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基で置換されてい てあよく、
式
[0012] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[以下、 Αという。 ]は、以下の群
3
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、 C アルキル、ハロ C アルキル、
1 -6 1 -6
C アルキルォキシ、ハロ C アルキルォキシ若しくは C アルキルカルボニルアミ
1 1 1
ノを表し、 R61は、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよい C アルキ
1 -6 ルを表す]から選択される基を表す。 ]で表されるジァリールケチミン誘導体又は薬学 的に許容されうるその塩、を提供する。
[0014] グループ αよりなる置換基群：ノヽロゲン、 C アルキル、 C アルコキシ及び C 丄一 6 1—6 1 アルキルスルホニル。
[0015] 以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
[0016] 本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が
6以下、好ましくは 4以下であることを意味する。
[0017] Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R3a、
Figure imgf000007_0001
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru及び R61における「 場合により置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基」における置換基としては、好
1 - 6
ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルキルォキシ等が推奨され、これらの置換基の 1乃至 3個、好ましくは 1乃至 2個によ り置換されていてもよい。
[0018] 式 (I)で示される化合物の「薬学上許容されうる塩」としては、医薬として許容されう る通常の塩が包含され、式 (I)の化合物のァミン部位における酸付加塩若しくは含窒 素複素環における酸付加塩、又は式 (I)の化合物が酸性置換基を有する場合の当 該基における塩基付加塩などが例示される。
[0019] 該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォ 口酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチォシアン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、 p トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
[0020] また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシ ゥム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、トリメチルァミン塩 、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァ ミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン 塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 [0021] 以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式 (I)において用いられる 各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
[0022] Rla及び Rlbとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有 していてもよい C アルキル基を表す。
1 -6
[0023] Rla及び Rlbとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、メチル、ェチル、 n— プロピル等が挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチル基が推奨される。
[0024] R2a及び R2bとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有 していてもよい C アルキル基を表す力、、 R2a及び R2bが一緒になつて、— C (R4) -
1 -6 2
C (R5) を形成する。
2
[0025] R4及び R5としては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有し ていてもよい C アルキル基を表す。
1 -6
[0026] R4及び R5として具体的には、同一又は異なって、水素原子、メチル等が例示される
[0027] R2a及び R2bとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、 tert ブチ ル； R2 R2bとが一緒になつて、 CH CH -CH— CH (CH ) CH (CH
2 2 2 3 3
)一 CH—等が例示され、好ましくは、水素原子若しくはメチル基である力、、又は R2a
2
及び R2bが一緒になつて、 CH— CH—等が推奨される。
2 2
[0028] R3a及び R3bとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有 していてもよい C アルキル基を表す力、、 R3a及び R3bが一緒になつて、 C (R6)
1 -6 2
-C (R7) を形成する。
2
[0029] R6及び R7としては、同一又は異なって、水素原子、メチル基等が例示される。
[0030] R3a及び R3bとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、 tert ブチ ル； R3 R3bとが一緒になつて、 CH CH -CH— CH (CH ) CH (CH
2 2 2 3 3
)一 CH—等が例示され、好ましくは R3a及び R3bのいずれも水素原子が推奨される。
2
[0031] Yは O 若しくは一 C (R8) を表し、
1 2
Yは、 C (O)—若しくは一 C (R9) —を表すか、又は Yと Yとが一緒になつて、 C (R10) = C (R11) を形成する。
[0032] R8 R9 R1()及び R11としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基等 が例示される。
[0033] Y及び Yとして好ましくは、
1 2
[0034] [化 4]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R8a及び R8bは、同一又は異なって、 と同義であり、 R9a及び R9bは、同一又 は異なって、 と同義である。 ]等が例示され、より好ましくは、
[0035] [化 5]
Figure imgf000009_0002
が推奨される。
Zは、—OR12を表し、 R12は、水素原子、場合により置換基を有していてもよい C
1 - 6 アルキル基又は場合により置換基を有してレ、てもよ!/、C シクロアルキル基を表し、
3-6
該 C アルキル基又は C シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、 C アルコ
1 -6 3-6 1 -6 キシ、 C アルコキシカルボニル、 C アルキルスルホニル、 （C アルキル）ァミノ
1 1—6 1
、ジ（C アルキル）ァミノ、力ルバモイル、 （C アルキル）力ルバモイル、ジ（C ァ _6 _6 1 ルキル)力ルバモイル及びシァノよりなる群から選択される置換基で置換されて!/、ても よい。又、これらの置換基は、 C アルキル基又は C シクロアルキル基に対して、 同一又は異なって 1乃至複数個、好ましくは 1乃至 3個置換してもよい。
[0037] Zとして具体的には、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピ ノレォキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2—フルォロェ トキシ、 2—クロ口エトキシ、 2、 2—ジフルォロエトキシ、 2—メトキシエトキシ、 2—ヒドロ キシエトキシ、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピルォキシ、メトキシカルボニルメトキシ、 力ルバモイルメトキシ、メチルカルバモイルメトキシ、ジメチルカルバモイルメトキシ、 2 ージメチルアミノエトキシ、シァノメチルォキシ、シァノエチルォキシ、シクロプロピルォ キシが例示される。
[0038] Zとして好ましくは、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、 n—プロピルォキシ、イソプ 口ピルォキシ、 2—フルォロエトキシ、 2、 2—ジフルォロエトキシ、 2—ヒドロキシェトキ シ、ジメチルァミノ、ジメチルカルバモイルメトキシ、ジフルォロメチル、 2—ヒドロキシ —2—メチルプロピルォキシ、シァノメチルォキシ等が推奨される。
[0039] Arは、場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基で置換されて!/、ても ょレ、6員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループ αよりなる群から選択される置 換基で置換されていてもよい 6員環の芳香族含窒素複素環基を表す。又、 Arは、同 一または異なった 1乃至 4個、好ましくは 1乃至 2個のグループ αよりなる群から選択 される置換基で置換されてレ、てもよ!/、。
[0040] Arにおける 6員環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示され、 6員環の芳 香族含窒素複素環としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が例示され
[0041] Arにおけるグループ αよりなる群から選択される置換基として好ましくは、ハロゲン 、特にフッ素原子又は塩素原子が例示される。
[0042] 具体的な Arとしては、 6員環の芳香族炭素環基としてフエニル、 4 フルオロフェ ニル、 3, 4—ジフルオロフェニル等が挙げられ、 6員環の芳香族含窒素複素環基とし て、ピリジル、 5 フルォロピリジン一 2 ィル、 5 クロ口ピリジン一 2 ィル等が挙げ られ、好ましくは、 1乃至 2個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている 6員環 の芳香族炭素環基又は 1乃至 2個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている 6員環の芳香族含窒素複素環基が挙げられ、特に 3, 4—ジフルオロフェニル又は 5 —クロ口ピリジン一 2—ィルが推奨される。
[0043] Arは、 6員環の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香族複
2
素環又はピリドン環から 2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、 6員環 の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香族複素環又はピリド ン環は、場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基で置換されていても よい。又、 Arは、同一または異なった 1乃至 4個、好ましくは 1乃至 2個のグループ α
2
よりなる群から選択される置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
[0044] Arにおける 6員の芳香族炭素環としてベンゼン環が例示され、 6員環の芳香族含
2
窒素複素環基として、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、 又、 5員の芳香族複素環として、チォフェン環、チアゾール環、ォキサゾール環、チア ジァゾール環、ォキサジァゾール環等が例示される。
[0045] Arにおけるグループ αよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素、
2
塩素等のハロゲン、メチル、ェチル等の c アルキル、メトキシ、エトキシ等の C ァ
1 -6 1 -6 ノレキルォキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等の C アルキルスルホニル等
1 -6
が例示される。
[0046] より具体的な Arとしては、 6員環の芳香族炭素環基として 1 , 4 フエ二レンジィル
2
、 3—メトキシフエ二レン一 1 , 4—ジィル、 3—メタンスルホユルフェ二レン一 1 , 4—ジ ィノレ、 2 フノレオロフェニレン 1 , 4ージィノレ、 3 フノレオロフェニレン 1 , 4ージィ ノレ、 2 メチルフエ二レン 1 , 4 ジィル等が例示され; 6員環の芳香族含窒素複素 環基としてピリジン一 2, 5 ジィル、ピリミジン一 2, 5 ジィル、ピラジン一 2, 5 ジィ ノレ、ピリダジン 3, 6—ジィル等が例示され； 5員環の芳香族複素環基としてチオフ ェン—2, 5—ジィルが例示され、更にピリドンジィルが例示される。
[0047] Arとして好ましくは、 1 , 4 フエ二レンジィノレ、 3—メトキシフエ二レン 1 , 4ージィ
2
ノレ、 3 メタンスノレホニノレフエ二レン一 1 , 4 ジィノレ、 2 フノレオロフェニレン一 1 , 4 ージィノレ、 3 フノレオロフェニレン 1 , 4ージィノレ、 2 メチノレフエ二レン 1 , 4ージ ィル、ピリジン 2, 5 ジィル、ピリミジン一 2, 5 ジィル、ピラジン 2, 5 ジィル、 ピリダジン一 3, 6 ジィノレ、チォフェン一 2, 5 ジィル、ピリドンジィノレ等が推奨され [0048] Aとしては、以下のグループからなる群より選択されるものが例示される。
3
[0049] [化 6]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、 C アルキル基、ハロ C アルキ
1 -6 1 -6 ル基、 C アルキルォキシ基、ハロ C アルキルォキシ基若しくは C アルキル力
1 1 1—6
ルポニルァミノ基を表し、 R61は、水素原子若しくは場合により置換基を有していても よい C アルキル基を表す。 ]
1 - 6
[0050] R51として具体的には、水素原子、ヒドロキシ;フッ素原子、塩素原子、臭素原子等 のハロゲン；メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ブチル等の C アルキ
1 -6 ノレ基；クロロメチノレ、 フノレオロメチノレ、ジフノレオロメチノレ、クロロェチノレ、 フノレオロェチノレ 等のハロ C アルキル基；メトキシ、エトキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキ
1 -6
シ、 n ブチルォキシ等の C アルキルォキシ基；クロロメトキシ、フルォロメトキシ、ク
1 -6
ロロエトキシ、フルォロエトキシ等のハロ C アルキルォキシ基；メチルカルボニルアミ
1 -6
ノ、ェチルカルボニルァミノ、 n—プロピルカルボニルァミノ等の C アルキルカルボ
1 -6
ニルァミノ基が例示され、好ましくは、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メトキシ、ェ トキシ、メチルカルボニルァミノ、ェチルカルボニルァミノ等が推奨される。
[0051] R61として具体的には、水素原子、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n— ブチル等が例示され、好ましくは、水素原子、メチル等が推奨される。
[0052] 本発明の好ましい化合物としては、
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {4 [ (6—フルオロー 1H, 1，H スピ 口 [フロ [3, 4— c]ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィル）メチル]フエ二ル}メタノ ン ォキシム、 (E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） [5— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c ]ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィルメチル）ピリミジン一 2 ィル]メタノン O ーェチノレ才キシム、
1，一（{6— [(E)又は（Z)—（3, 4—ジフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル]ピリ ジン一 3—ィル }メチル） 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ [フロ [3, 4— c] ピリジン 1, 4'ーピペリジン ] 6—オン、
(Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル）[4— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン -3, 4'ーピペリジン ]ー1'ーィルメチノレ）フエ二ノレ]メタノン O— (2—フルォロェチ ル）ォキシム、
(E)— (3, 4—ジフルオロフェニル）{5— [1— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4'—ピペリジン ]ー1' ィル）ェチル]ピリジン 2 ィル }メタノン 〇ー（2
Figure imgf000013_0001
{[((1Ε)-(3, 4—ジフルオロフェニル）{5— [(5—メチル 6—ォキソ 5, 6—ジヒ ドロ 1，H, 3H—スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン一 1, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル） メチル]ピリジン— 2—ィル }メチレン）ァミノ]ォキシ }ァセトニトリル、
2-{[((1Ζ) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {4— [(6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口 [フロ [3, 4— c]ピリジン 3, 4'—ピペリジン ]ー1' ィル）メチル]フエ二ル}メチレ ン）ァミノ]ォキシ }— N, N ジメチルァセトアミド、
(E) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {5— [(5—ォキシド一 1H, 1，H スピロ [フロ [3 ， 4— c]ピリジン一 3, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル）メチル ]—2 ピリジニル }メタノン O ェチノレ才キシム、
(E)— (3, 4—ジフルオロフェニル）{5— [1— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4，ーピペリジン ]ー1，一ィル）ェチル ]ー2 ピリジニル }メタノン 〇ー（2— ヒドロキシー 2—メチルプロピル）ォキシム、又は
1，一 [ (6— { (E)—（3, 4—ジフルオロフヱニル） [ (フルォロメトキシ）ィミノ]メチル } 3—ピリジニル）メチル ]— 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ [フロ [3, 4— c] ピリジン— 1, 4'—ピペリジン]— 6—オン等が例示される。
式 (I)で表される化合物の製造方法 式 (I)で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能である力 これ らに限定されるものではない。
[0054] 製造方法 1 1
製造方法 1 1は、式 (II)で表される化合物と式 (III)で表される化合物を反応させ 、式 (I)で表される化合物を得るものである。
[0055] [化 7]
Figure imgf000014_0001
[各記号は、前記に同じである。 ]
[0056] 即ち、式 (II)で表される化合物を式 (III)で表される化合物を用いて公知の方法に よりォキシム化又はヒドラゾン化することにより、式 (I)で表される化合物を得ることがで きる。
[0057] 式 (III)で表される化合物の使用量としては、式 (II)で表される化合物 1モルにつき
1. 0〜5· 0モルが例示され、好ましくは 1 · 0〜； ί · 5モルが推奨される。
[0058] 1)ォキシム化の反応条件
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、 η ブタノール、イソプロピルアルコー ル等の低級アルコール又はピリジン等が例示される。
[0059] 反応温度としては、 0〜； 100°Cが例示され、好ましくは 10〜30°Cが推奨され、通常 、 0. 5〜24時間で反応が完結する。
[0060] 式（III)で表される化合物としては、ヒドロキシルァミン塩酸塩、 O メチルヒドロキシ ルァミン塩酸塩、 O ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩等が例示される。
[0061] 2)ヒドラゾン化の反応条件
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、 n ブタノール、イソプロピルアルコー ル等の低級アルコールと酢酸との混合溶媒が例示される。その際の容量比としては、 アルコール 10に対して酢酸を 0. ；!〜 2. 0程度が推奨される。
[0062] 反応温度としては、 0〜； 150°Cが例示され、好ましくは 60〜； 120°Cが推奨され、通 常、 0. 5〜24時間で反応が完結する。
[0063] 式 (III)で表される化合物としては、ァセトヒドラジド、メトキシカルボニルヒドラジン、
Figure imgf000015_0001
[0064] 上記方法で得られた式 (I)で表される化合物を含む反応液には残存する試薬、副 生成物等を含むため、従来公知の方法により抽出、精製することにより式 (I)で表さ れる化合物を単離することができる。 （以下の製造方法において同様である。 )
[0065] 製造方法 1 2
製造方法 1 2は、式 (I)で表される化合物において、 Zがヒドロキシ基である化合 物、即ち式 (Ila)で表される化合物と式 (Ilia)で表される化合物を縮合させ、式 (la) で表される化合物を得るものである。
[0066] [化 8]
反応式 2
Figure imgf000015_0002
[式中、 Xは、ノヽロゲン原子、ベンゼンスルホニルォキシ基、 p トルエンスルホニル ォキシ基、メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を表し、他の記号は、前記に同じで ある。」
[0067] 即ち、式 (Ila)で表される化合物と式 (Ilia)で表される化合物を、反応溶媒中、塩基 の存在下で縮合させ、式 (la)で表される化合物を得る。
[0068] 式（Ilia)で表される化合物の使用量としては、式（Ila)で表される化合物 1モルにつ き 1 · 0〜2· 0モルが例示され、好ましくは 1 · 0〜； ί · 5モルが推奨される。
[0069] 反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「THF」 いう）、 1
, 4—ジォキサン（以下、「ジォキサン」という）、ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」と いう）、ジメチルスルホキシド（以下、「DMSO」という）等が例示される。
[0070] 塩
、炭酸リ
等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式 (Ila)で表される化合物 1モ ルに対して 1 · 0〜5· 0モルが例示され、好ましくは 1 · ；!〜 1 · 5モルが推奨される。
[0071] 反応温度としては、 0〜； 100°Cが例示され、好ましくは 0〜65°Cが推奨され、通常、 0. 5〜24時間で反応が完結する。
[0072] 式 (Ilia)で表される化合物としては、
[0073] [化 9]
Br OTs OTs Br
MeO Br HCI
TBSO' ノ ^^, CI
CI
O
Figure imgf000016_0001
等が例示される。
[0074] 製造方法 1 3
製造方法 1 3は、式 (IVb)で表される化合物を原料とした式 (I)で表される化合 物の製造方法である。
[0075] [化 10]
Figure imgf000016_0002
[式中、 Xは、 Xと同義であり、他の記号は、前記に同じである。 ]
2 1
[0076] 式 (IVb)で表される化合物と式 (V)で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは 塩基の存在下で反応させ、式 (I)で表される化合物を得る。 [0077] 式 (V)で表される化合物の使用量としては、式 (IVb)で表される化合物 1モルに対 して 1 · 0〜； ! · 5モルが例示され、好ましくは 1 · 0〜； ! · 3モルが推奨される。
[0078] 塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム 、炭酸リチウム等の無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン 等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式 (IVb)で表される化合物 1モ ルに対して 1 · 0〜5· 0モルが例示され、好ましくは 1 · ；!〜 1 · 5モルが推奨される。
[0079] 反応溶媒としては塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素；ジェチルエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル類； DMF、 DMSO等が例 示される。
[0080] 反応温度としては 0〜； 100°Cが例示され、好ましくは 10〜40°Cが推奨され、通常、
；!〜 24時間で反応が完結する。
[0081] 式（V)で表されるィ匕合物は、 WO2004/069798号、 WO2004/064762号に 記載の方法で調製可能であるほか、実施例に記載の方法で調製可能である。
[0082] 製造方法 2— 1
製造方法 2— 1は、式 (II)で表される化合物の製造方法である。
[0083] [化 11]
Figure imgf000017_0001
(IV) (II)
[式中、 Xは、 Xと同義であり、他の記号は、前記に同じである。 ]
[0084] 式 (IV)で表される化合物と式 (V)で表される化合物を反応溶媒中で縮合させ、式 (
II)で表される化合物を得る。
[0085] 式 (V)で表される化合物の使用量としては、式 (IV)で表される化合物 1モルにつき
1. 0〜2· 0モルが例示され、好ましくは 1 · 0〜； ί · 5モルが推奨される。 [0086] 反応溶媒としてはクロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素類； THF、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類； DMF、 DMSO等が 例示される。
[0087] 反応は塩基の存在下で行なうことが好ましぐ例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基等が例示される。
[0088] 塩基を使用する場合の使用量としては、式 (V)で表される化合物 1モルに対して 1 . 0〜5· 0モルが例示され、好ましくは 1 · ；!〜 2· 0モルが推奨される。
[0089] 反応温度としては 0〜； 100°Cが例示され、好ましくは 10〜30°Cが推奨され、通常 0 . 5〜24時間で反応が完結する。
[0090] 尚、式 (Ila)で表される化合物は、式 (II)で表される化合物を原料として製造方法 1
1に準じて反応を行なうことにより調製可能である。
[0091] 製造方法 2— 2
製造方法 2— 2は、式 (IVa)で表される化合物を原料とした、式 (II)で表される化合 物の製造方法である。
[0092] [化 12] 反応式 5
Figure imgf000018_0001
(IVa) (lib)
[式中、各記号は、前記に同じである。 ]
[0093] 即ち、式 (IVa)で表される化合物と式 (V)で表される化合物を、反応溶媒中、還元 剤の存在下で、還元的アミノ化を行い、式 (lib)で表される化合物を得る。続いて式（ lib)で表される化合物を酸化し、式 (II)で表される化合物を得る。
[0094] 式 (V)で表される化合物と式 (IVa)で表される化合物の反応は、通常、両者を等モ ル又は!/、ずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
[0095] 還元剤としては、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、ビスシァノ水素化ホウ素亜鉛、ビスシァノ水素化ホウ素ニッケル等が例示される。
[0096] 還元剤の使用量としては、式（IVa)で表される化合物 1モルに対して 1. 0モル〜過 剰モルが例示され、好ましくは 1. 0〜5. 0モルが推奨される。
[0097] 反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジェチ ルエーテル、 THF、ジォキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロ ロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等 の芳香族炭化水素類; DMF、ァセトニトリル等の溶媒、又はその混合溶媒等が挙げ られる。
[0098] 反応温度としては、通常、— 20〜； 100°Cが例示され、好ましくは 0°C〜室温が推奨 され、通常、 5分間〜 24時間、好ましくは 1〜6時間で反応が完結する。
[0099] 尚、還元的ァミノ化反応に伴って、式（IVa)におけるカルボ二ル基も還元されアル コール（lib)となるので、アルコール部分を二酸化マンガンを用いて酸化反応を行い 、式 (II)で表される化合物を得ることができる。
[0100] 即ち、式 (lib)で表される化合物を塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハ ロゲン化炭化水素中で、公知の方法に従って二酸化マンガンを用いて酸化反応を fiなえばよい。
[0101] 二酸化マンガンの使用量としては、式（lib)で表される化合物 1モルに対して 1. 0 〜； 10モルが例示され、好ましくは 3· 0〜5· 0モルが推奨される。
[0102] 反応温度としては 0〜60°Cが例示され、好ましくは 10〜40°Cが推奨され、通常、 1 〜24時間で反応が完結する。
[0103] 製造方法 3— 1
製造方法 3— 1は、式 (IVb)で表される化合物の製造方法である。
[0104] [化 13] 反応式 6
Figure imgf000020_0001
1 2 3
Ar厂 B(OH)2 R1a R1 b
CBr4, PPh3 Br、 .Ar， OP 5 Af y2 OP
R120 Pd(PPh3)4,塩基 R l2( N
4 (IVc)
(Zトイミ ドイルブロミ ド シン：アンチ = >95 : 5
R la R
脱離基の導入 y
Αη ,Ar乂2 OH Ar〜Ar2 χ2
R120 R 20'
(ivc) (IVb) シン： アンチ = >95 : 5
[式中、 Pは、ヒドロキシ基の保護基を表し、他の記号は、前記に同じである。 ]
[0105] 化合物丄のヒドロキシ基を公知の方法により保護して化合物 2を得る。保護基の種類 としては、ァセチル基、 tーブチルジメチルシリル基等が例示される。
[0106]
塩酸塩、ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩、 2—フルォロェチルヒドロキシルァミン塩酸 塩、 [2— (アミノォキシ)エトキシ] (t—プチル)ジメチルシラン塩酸塩等）を製造方法 1 1に準じて反応させ、化合物 を得る。続いて化合物 をァセトニトリル等の溶媒中 、テトラブロモメタン及びトリフエニルホスフィンの存在下で還流下反応を行い、化合 物 を得る。
[0107] ここで、テトラブロモメタンの使用量としては、 1モルの化合物 にっき 1. 5〜3. 0モ ルが例示され、好ましくは 1. 5モルが推奨され、一方、トリフエニルホスフィンの使用 量としては、 1モルの化合物 2にっき 1 · 5〜2· 0モルが例示され、好ましくは 2· 0モ ルが推奨される。
[0108] 得られた化合物 と化合物 をトルエン等の溶媒中、テトラキス (トリフエニルホスフィ ン）ノ ラジウム及び塩基の存在下で反応させ、式 (IVc)で表される化合物を得る。こ
：で、（IVc)はイミドイルブロミド 4.の立体化学を保持して得られる力 Ar及び Arの
1 2 種類により（E) , (Z)表記が一様ではない。従って、ここでは便宜上 とォキシム置 換基が二重結合の同じ側にある場合をシン、反対側にある場合をアンチと定義する。
[0109] 塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム等が例示される。
[0110] 化合物 の使用量としては、 1モルの化合物^こっき、 1. 5〜2. 0モルが例示され、 好ましくは 2. 0モルが推奨される。
[0111] テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム及び塩基の使用量としては、 1モルの 化合物 にっきテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウムを 0· 05-0. 10モルが 例示され、好ましくは 0· 05モルが推奨され、又、塩基を 1 · 5〜2· 0モルが例示され 、好ましくは 2. 0モルが推奨される。
[0112] 反応温度としては、 45〜； 100°Cが例示され、好ましくは 80°Cが推奨され、通常 8〜
24時間で反応が完結する。
[0113] 続いて、式 (IVc)で表される化合物のヒドロキシ基の保護基 Pを公知方法で除去し 、式 (IVc ' )で表される化合物としたのち、式 (IVc' )で表される化合物のヒドロキシ基 を公知の方法で脱離基 X(例えば、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニ ノレォキシ基、ハロゲン原子等）に変換することにより、式 (IVb)で表される化合物を得
[0114] ここで、化合物 1としては、
[0115] [化 14]
Figure imgf000021_0001
等が例示され、又、化合物 としては
[0116] [化 15]
Figure imgf000021_0002
等が例示される。
[0117] 製造方法 3— 2
製造方法 3— 2は、式 (IV)で表される化合物又は式 (IVb)で表される化合物の製 造方法である。
[0118] [化 16]
反応式 7
R aR b
义
、Ar2 OP R a R1b
HCI.HNMeOMe
Ar ,ΟΗ Ar-ι An Ar2 OP
、〇Me
O 〇 ο
6 9 •V NZ5
Figure imgf000022_0001
R aR b R aR b
H2NZ Ari Ar2 、〇H 脱離墓の導入 Ar- Ar2 X3
10
Vc'
[式中、各記号は、前記に同じである。 ]
[0119] 即ち、化合物 と N メトキシ—N メチルァミン塩酸塩を例えば 25°Cで縮合させ、 化合物 Zを得る。続いて化合物 Zと化合物 £を n ブチルリチウム、イソプロピルマグネ シゥムクロリド等の塩基の存在下、—78〜0°Cで反応させ、化合物 Sを得る。化合物 2 の保護基を公知の方法で除去して化合物 inとした後、化合物 inのヒドロキシ基を脱 離基に変換し (例えばメシルク口リド/トリェチルァミンを用いる反応）、式 (IV)で表さ れる化合物を得る。又、化合物 inを製造方法 1 1に準じて反応させ、式 (IVc' ')で 表される化合物としたのち、ヒドロキシ基を脱離基に変換 I
ェチルァミンを用いる反応）、式 (IVb)で表される化合物を得ることができる。
[0120] 尚、化合物 としては
[0121] [化 17]
Figure imgf000022_0002
等が例示され、化合物 としては、
[0122] [化 18]
Figure imgf000023_0001
等が例示される。
[0123] 製造方法 3— 3
製造方法 3— 3は、式 (IV)で表される化合物の別途製造方法である。
[0124] [化 19]
反応式 8 b
Figure imgf000023_0002
R a R b
Br— Ar2 H
R1a R b
8，
1丫 OMe
〇 T O
14
R a R1 b
NBS, h v又は力 D熱
14 An Ar^Br (IV)
O
[式中、各記号は、前記に同じである。 ]
[0125] 化合物 ϋと N メトキシ N メチルァミン塩酸塩を反応させ、化合物！ とした後、 化合物 1£に対してグリニャール試薬 l を 0〜25°Cにて反応させ、化合物 Mを得る。
[0126] 又は、化合物 Zと化合物 を n - 等の塩基の存在下、 78〜0°Cで反応させ、化合物 14を得る c [0127] 得られた化合物 Mを、例えば四塩化炭素中、光照射下、 N ブロモこはく酸イミド（ NBS)と反応させ、式 (IV)で表される化合物を得る。
[0128] 又、光照射の代わりに加熱してもよい。その場合の温度としては、 30°C乃至溶媒の 還流温度が例示される。更には光照射と加熱を同時に行ってもよい。
[0129] 化合物
[0130] [化 20]
,N、
H02C 、hT
Figure imgf000024_0001
等が例示され、又、化合物 としては、
[0131] [化 21]
Figure imgf000024_0002
等が例示される。
[0132] 又、化合物 12としては、フエ- 4 フノレオロフェニノレマグネ シゥムブロミド、 3, 4—ジフノレオロフェ- 等が例示される。
[0133] 製造方法 3— 4 A
r ½ 製造方法 3— 4は、式 (IVa)で表される化合物の製造方法である
[0134] [化 22]
反応式 9
HO Ar2、
〇
15 ビニル化
HO
Figure imgf000024_0003
[式中、各記号は、前記に同じである。 ]
[0135] 化合物 ISを N—メトキシ N メチルァミン塩酸塩と縮合させ、化合物 1£とした後、 化合物 ISに対してグリニャール試薬 ISを反応させ、化合物 IIを得る。続いて化合 物 IIとカリウム ビュルトリフルォロボレートを [1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ 口セン]パラジウム（II)ジクロリドを用いたクロスカップリング反応（ビュル化）に付し、化 合物 ISを得る。化合物 ISを四酸化オスミウム、 N メチルモルホリン N ォキシドを 用いてジオール化し、化合物 1£とする。そして、化合物 12のジオール部分を過ヨウ 素酸ナトリウムを用いて公知の方法により酸化開裂を行い、式 (IVa)で表される化合 物を得る。
[0136] 化合物！^は、市販の試薬を使用することが可能であり、又、実施例に記載の方法 により調製可能である。
[0137] 上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロ キシ基、カルボキシル基、ォキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、 ヒドロキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、カルボニル基は、適宜、ァミノ基の保護基、 ヒドロキシ基の保護基、カルボキシル基の保護基又はォキソ基若しくはカルボニル基 の保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除 去すること力 Sでさる。
[0138] 保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なる 力 s、 ί列えは、文献記載の方法 [Protective Groups in Organic Synthesis, T . W. Greene, John Wiley & Sons (1981年）参照]又はそれに準じる方法に従 つて、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば 0. 01モルないし 大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の 塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法;水素化金 属錯体等を用いる化学的還元;パラジウム 炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用 いる接触還元等により行うことができる。
[0139] 力、くして得られる式 (I)で表される化合物又は式 (la)で表される化合物は、通常の 分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグ ラフィ一等により容易に単離精製することができる。
[0140] これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に 、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
[0141] 本発明化合物の MCH受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理 試験例により証明される。
[0142] 薬理試験例: MCH結合阻害試験
ヒト MCH— 1Rをコードする cDNA配列 [FEBS Letters, Vol. 398, 253 (1996 )； Biochimica et Biophisica Acta, Vol. 1401 , 216 (1998) ]を、プラスミドべ クタ一 pEF/myc/cyto (インビトロジェン社製）にクローユングした。得られた発現 ベクターをリポフエクトァミン ·プラス試薬 (ライフ ·テクノロジ一社製）を用いて宿主細胞
CHO-K1 (アメリカン ·タイプ ·カルチャー 'コレクション）にトランスフエタトし、 MCH —1R発現細胞を得た。
[0143] この MCH— 1Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 50pMの
[125I]MCH (NEN社製）とともに、アツセィ緩衝液（10mM 塩化マグネシウム、 2m M エチレンジァミン四酢酸、 0. 01 %バシトラシン及び 0. 2% ゥシ血清アルブミン を含む 50mM Tris緩衝液、 ρΗ7· 4)中で 25°C、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GF/C (ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを 10mM 塩化マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及び 0. 04% Tween— 20を含 む 50mM Tris緩衝液、 ρΗ7· 4にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求め た。非特異的結合は 1 a Μ ヒト MCH存在下で測定し、特異的 [12¾MCH結合に 対する被験化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。その結果を表 1に示す。
50
[0144] [表 1]
Figure imgf000027_0001
上記のとおり、本発明の化合物は、 に対する の結合を強力に阻 害し、 拮抗剤として優れた作用を示した。
したがって、本発明の化合物は、 が関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖 尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患;例えば、狭心 症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異 常等の循環器系疾患;例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆 、統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害 、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及 び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、 消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に 過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤として有用 である。
式 で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態 に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物とし て使用すること力できる。
[0148] 本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わ せて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することがで きる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を 使用すること力でき、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプ ン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシ プロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ 糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビュルピロリドン、ステアリ ン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビア ゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキ シプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
[0149] これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、 顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤;例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液 体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製するこ と力 Sできる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸 濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又は ブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよぐ更に緩衝剤や保存剤を添加してもよレ、。
[0150] これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして 1〜99. 9重量％、好 ましくは 1〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療 上有効な他の化合物を含んでレ、てもよ!/、。
[0151] 本発明の化合物を上記の如き疾患の予防又は治療のために使用する場合の投与 量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効 果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量 は、通常、 1日あたり体重 lkgにっき 0. 001力、ら 50mgであり、単回または複数回で 投与すること力 Sできる。投与量は、 1日あたり約 0. 01から約 25mg/kgであるのが好 ましぐ 1日あたり約 0. 05から約 10mg/kgであるのがより好ましい。
[0152] 本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧 、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に 有効な薬剤 (以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる 薬剤は、上記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与する ことが可能である。本発明の化合物を 1又は 2以上の併用薬剤と同時に使用する場 合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。し力もながら、コンビネー シヨン療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に 対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは 、時間差をおいて投与してもよい。
[0153] 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、 投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与 形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされ ていればよい。
発明を実施するための最良の形態
[0154] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する力 本発明は実施例のみ に限定されるものではない。
実施例
[0155] 参考例 1 ケトアルコール の合成
参考例 1 1
3. 4—ジフルォロ N メトキシ N メチルベンズアミドの合成
3, 4—ジフルォロ安息香酸（10. Og)のクロ口ホルム溶液（115mUに N, O ジメ チルヒドロキシルァミン'塩酸塩（12· 3g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール '水和物（ 14. 5g)、 N- [3 （ジメチルァミノ）プロピル]—N' ェチルカルボキシイミド塩酸塩 (18. 2g)及びトリェチルァミン (44· 5mUを 0°Cで加え、室温で終夜攪拌した。反応 液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 : 2〜7： 3)で精製し、表題化合物（12· 8g)を無 色油状物質として得た。
ESI-MS Found : m/z 202 [M + H] +
[0156] 参考例 1 1と同様な操作を行うことにより以下の化合物を調製した。
4 フルオロー N メトキシー N メチルベンズアミド
5 フルオロー N メトキシー N メチルピリジンー2 カルボキサミド
5 クロロー N メトキシー N メチノレピリジン 2 カノレポキサミド
6—クロロー N メチルー N— (メチルォキシ）ー3—ピリジンカルボキサミド
[0157] 参考例 1 6
1一（6—ブロモピリジン一 3—ィル）エタノールの合成
2, 5 ジブロモピリジン（15. Og)のジェチルエーテル溶液（225mUに 2· 59M n ブチルリチウムのへキサン溶液（29. 3mUを 78°Cで加え、 1時間撹拌した。こ れにジメチルァセトアミド（7. 30mL)を加えた後、 0°Cで 1時間撹拌した。水素化ホウ 素ナトリウム（4. 79g)及びメタノール（50. OmL)を 0°Cで加え、 1時間撹拌した。反 応液に酢酸水溶液及び 2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出 した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3〜5： 5 )で精製し、表題化合物（7. 62g)を褐色油状物質として得た。
[0158] 参考例 1 7
2 ブロモー 5—（1 ftert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ Ίォキシ Iェチノレ）ピリジンの 参考例 1 6で得た化合物（6. 00g)及びイミダゾーノレ（4. 05g)の DMF溶液（20· OmL)に tーブチルジメチルシリルクロリド（4. 93g)を 0°Cで加え、室温で終夜撹拌し た。反応液に水を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 98： 2〜95： 5)で精製し、表題化合 物（7. 91g)を無色油状物質として得た。
[0159] 参考例 1 7と同様な操作を行うことにより以下の化合物を得た。
[ (4ーブロモー 3—フルォロベンジル）ォキシ] (tert ブチル）ジメチルシラン [ (4ーブロモー 2 フルォロベンジル）ォキシ] (tert ブチル）ジメチルシラン
[0160] 参考例 1 10
(3. 4-ジフルオロフェニル） { 4 「（テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォキシ）メチ ノレ Ίフ ニル }メタノンの合成
2- [ (4-ブロモベンジノレ）ォキシ]テトラヒドロ 2H ピラン（6 · 04g)の THF溶 ί夜 (50. OmL)に 1. 6M n ブチルリチウムのへキサン溶液（19· OmL)を 78°Cで 加え、 1時間撹拌した。これに参考例 1—1で得たアミド（5. OOg)の THF溶液（12. 0 mUを— 78°Cで加えて 1時間撹拌した後、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に塩化ァ ンモユウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95： 5〜8： 2)で精製し、表題化 合物 (4. 06g)を黄色油状物質として得た。
[0161] 参考例 1 11
(3. 4ージフルオロフェニル）「4 （ヒドロキシメチル）フエニル Ίメタノンの合成
参考例 1 10で得た化合物（4· OOg)のメタノーノレ溶液（60. OmL)に p トルエン スルホン酸 ·水和物（22. 9mg)を室温で加え、 5. 5時間撹拌した。反応液に炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜6： 4)で精製し、表題化 合物（2. 75g)を白色固体として得た。
[0162] 参考例 1 12
上記参考例 1で得た各種アミド 1及びァリールプロミド S (文献既知化合物を含む）を 用いて参考例 1 10、 1 11及び表 2— 1、表 2— 2で示した条件で反応を行うことに より、下記のケトアルコール mを得た。
[0163] [表 2]
Figure imgf000032_0001
^ε
Figure imgf000033_0001
conditions: a) n-BuLi, THF, -78。C, 1 -2 h b) p-TsOH, MeOH, r.t , 1 h c) TBAF, THF, 0。C, 1 -2 h
[0165] 参考例 2— 1
N メトキシー N, 5 ジメチルビラジン 2 カルボキサミドの合成
5 メチルビラジン 2 力ルボン酸（ 10 · Og)を用!/、て参考例 1—1と同様な操作 を行うことにより、表題化合物（13. 2g)を黄色油状物質として得た。
[0166] 参考例 2— 2
(3, 4ージフルオロフェニル）（5 メチルビラジン 2 ィノレ）メタノンの合成
参考例 2—1で得た化合物（3· 00g)の THF溶液（50. OmL)に 0. 5M 3, 4 ジ フルオロフェニルマグネシウムブロミドの THF溶液（33. 2mUを 78°Cで加え、 2時 間撹拌した。 0°Cまで昇温した後、塩化アンモニゥム水溶液及び炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 8 : 2)で精製し、表題化合物（1 · 85g)を淡黄色 固体として得た。
[0167] 参考例 2— 3 「5 （ブロモメチノレ）ピラジン 2 ィル Ί (3, 4ージフルオロフェニノレ）メタノンの合成 参考例 2— 2で得た化合物（500mg)の四塩化炭素溶液（29. OmL)に N ブロモ こはく酸イミド（495mg)を室温で加え、光照射下 3. 5時間加熱還流した。桐山ロート を用いて濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)で精製し、表題化合物（291mg)を黄色油状 物質として得た。
[0168] 参考例 2— 4
N メトキシー N, 2 ジメチルピリミジン 5 カルボキサミドの合成
2 メチルピリジン 5 力ルボン酸（3. 00g)を用いて参考例 1 1と同様な操作を 行うことにより、表題化合物（3. 12g)を黄色油状物質として得た。
[0169] 参考例 2— 5
4ーブロモー 1 メチノレー 2 （メチルチオ）ベンゼンの合成
4 ブロモ 2 フルォロトルエン（3· OOmUの DMF溶液（15· OmL)にナトリウム メチルスルフイド（1. 84g)を室温で加えた後、 50°Cで 18時間撹拌した。炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル = 200 :；!〜 50 : 1 )で精製し、表題化合物（2. 51g)を淡黄色油状物質として得た。
[0170] 参考例 2— 6
上記参考例 2で得た各種アミド 1£またはァリールプロミド Z (文献既知化合物を含む )を用いて参考例 1 10、 2— 2、 2— 3及び表 3で示した条件で反応を行うことにより 、下記のプロミド (IV)を得た。
[0171] [表 4]
Figure imgf000035_0001
g)のイソプロピノレ 7 "ノレ 一ノレ溶 ί夜（223m:L)に卜リエチノレ 7 "ミン（6· 28m:L)をカロ免、 8 0°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 85： 15〜5： 5)で精製した。生じた固体をジイソ プロピルエーテル/へキサン（5： 5)混合溶媒で洗浄し、表題化合物（7. 80g)を淡茶 色固体として得た。
[0175] 参考例 3— 4
(3, 4ージフルオロフェニル）「5—（1 , 2 ジヒドロキシェチノレ）ピリミジン 2 ィル Ί 参考例 3— 3で得た化合物（ 7 · 51 g)及び 4 メチルモルホリンー N ォキシド（ 7. 37g)のァセトニトリノレ（90· OmL)—水（30. OmU混合溶液に 0· 1M 四酸化ォスミ ゥム水溶液（3. 05mUを室温で加え、終夜撹拌した。 0°Cに冷却した後、反応液に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸水溶液 、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール = 95： 5〜9： 1)で精製し、表題化合物（6. 62g)を茶色固体とし て得た。
[0176] 参考例 3— 5
2— (3. 4ージフルォロベンゾィル）ピリミジン 5 力ルポアルデヒドの合成
参考例 3— 4で得た化合物（4. 26g)の THF溶液（150mUに過ヨウ素酸ナトリウム (3. 90g)の水溶液（50. OmL)を 0°Cで加え、室温で終夜撹拌した。 0°Cに冷却した 後、反応液に塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後 、表題化合物の粗生成物（3. 78g)を褐色固体として得た。
[0177] 参考例 4 1
1， 一ベンジノレ一 6—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 1 , 4， 一ピベリジ ン Ί— 3—オンの合成
2, 2, 6, 6 テ卜ラメチノレピペラジン（162m:L)の THF溶 ί夜（900m:L)に 2. 55M n ブチルリチウムのへキサン溶液（500mUを 78°Cで滴下した。 1時間撹拌した 後、 6 クロ口ニコチン酸（50· 2g)の THF溶液（450mUを 78°Cで 1時間かけて 滴下した。さらに 2時間撹拌した後、 1一べンジルー 4ーピペリドン（177mUの THF 溶液（150mL)を— 78°Cで滴下した。 2時間撹拌した後、水（500mL)を加え、室温 まで昇温した。水層を分離した後、有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した 。得られた水層をジェチルエーテルで抽出した後、水層に濃塩酸を加えて酸性（pH 〜； 1)にした。 1時間撹拌した後、析出した赤褐色固体を濾取し、水で洗浄した後、酢 酸ェチルに溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をジェチルエーテル で洗浄し、表題化合物 ½0. lg)を淡黄色固体として得た。
[0178] 参考例 4 2
1， 一ベンジノレ一 6—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 1. 4， 一ピベリジ ン Ί 3—オールの合成
参考例 4 1で得た化合物（54. 8g)のクロ口ホルム溶液（600mUに 1. 0M水素 化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（300mUを 78°Cで滴下した。 1時間 撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（300g)を加え、室温で 10時間撹拌した。固体 を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテル/へキサン（1： 1)混合 溶媒で洗浄し、表題化合物 (46. 2g)を淡黄色固体として得た。
[0179] 参考例 4 3
1， 一ベンジノレ一 6—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 1. 4， 一ピベリジ ン，の合成
参考例 4 2で得た化合物（41. 2g)のァセトニトリル溶液（800mL)に水素化ホウ 素ナトリウム（7. 71g)及び三フッ化ホウ素エーテル錯体（52. 6mUを 0°Cで加えた 。 60°Cに加熱して 1時間撹拌した後、再び 0°Cに冷却し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液を加えた（pH〜； 10)。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（200mL)及 び 1N塩酸 (400mL)を加え、 100°Cで 10時間撹拌した。メタノールを減圧下濃縮し た後、 5N水酸化ナトリウム水溶液を 0°Cで加えた（pH〜； 10)。析出した固体を濾取 し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物（40. 0g)を淡黄色固体として得た。 [0180] 参考例 4 4
1， 一ベンジル一 6— (ベンジルォキシ） 3H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 1 , 4 '—ピペリジン Ί塩酸塩の合成
参考例 4 3で得た化合物（20. Og)及びべンジルアルコール（7. 55mUの DMF 溶液（150mUに水素化ナトリウム（3. 81g)を 0°Cで加えた。 60°Cに加熱して 12時 間撹拌した後、再び水素化ナトリウム（3. 81g)を 0°Cで加えた。 90°Cに加熱して 5時 間撹拌した後、 0°Cに冷却し、 2N塩酸水溶液（160mL)を加えた。析出した固体を 濾取し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物（23. 2g)を白色固体として得た
〇
[0181] 参考例 4 5
tert ブチル 6—ォキソ 5. 6—ジヒドロ 1， H. 3H—スピロ「フロ「3. 4— ピリジ ンー 1. 4'ーピペリジン Ί 1 '一力ルポキシラートの合成
参考例 4— 4で得た化合物（5. 00g)及びシクロへキセン（11. 9mL)のメタノーノレ 溶液（125mL)に 20%水酸化パラジウム—炭素（1. 50g)を窒素雰囲気下、 0°Cで 加えた。 85 °Cに加熱して 2時間撹拌した後、再び 0°Cに冷却し、トリェチルァミン (4. 93mL)及び二炭酸ジ—t ブチル（3. 09g)を加えた。室温で 12時間撹拌した後、 固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をクロ口ホルムに溶解し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた。クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をジェチ ルエーテル/へキサン（1 : 1)混合溶媒で洗浄し、表題化合物（3. 38g)を白色固体 として得た。
[0182] 参考例 4 6
tert ブチル 5—メチル 6—ォキソ 5, 6—ジヒドロ 1， H, 3H—スピロ「フロ「3, 4 ピリジン 1 , 4'ーピペリジン Ί 1 ' カルボキシラートの合成
参考例 4 5で得た化合物（24. 4g)の DMF溶液（500mL)にフッ化セシウム（37 . 5g)及びョードメタン（6. 16mL)を 0°Cで加えた。室温で 12時間撹拌した後、反応 液を飽和食塩水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 80：；!〜 20： 1)で精製し、表題化合物（21. 8g)を白色固体として得た。
[0183] 参考例 4 7
tert ブチル 5—ェチル 6—ォキソ 5, 6—ジヒドロー 1，H, 3H—スピロ「フロ「3,
4 ピリジン 1 , 4'ーピペリジン Ί 1 ' カルボキシラート及び tert ブチル 6— エトキシ l ' H, 3H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 1 , 4'ーピペリジン Ί Ι '一力 ノレボキシラートの合成
参考例 4 5で得た化合物（500mg)及びヨウ化工チルを用いて参考例 4 6と同 様な操作を行うことにより、表題化合物 N ェチル体（210mg)を白色固体、表題化 合物 O ェチル体（ 180mg)を白色アモルファスとして得た。
[0184] 参考例 4 8
6—フルオロー 1H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン 3. 4，ーピペリジン Ί塩醉塩の合 成
7 クロ口一 6 フノレオ口一 1，一（フエニノレメチノレ）一 1H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4'—ピペリジン] (20. 0g)のメタノール溶液（300mUに 20%水酸化パラ ジゥム 炭素（21. lg)を加えた。水素雰囲気下（1気圧）室温で終夜撹拌した後、反 応系を窒素で置換した。セライト濾過をした後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（1 4. lg)を白色固体として得た。
[0185] 参考例 4 9
tert ブチル 6—フルォロ一 1H. Η スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 3. 4，一ピ ペリジン Ί 1， カルボキシラートの合成
参考例 4 8で得た化合物（14. lg)の 1 , 4 ジォキサン（lOOmL)及び水（100m L)混合溶液に 0°Cでトリエチルァミン（24· 3mL)及び二炭酸ジー t ブチル（12· 6 g)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減 圧下濃縮した後、析出した固体をへキサンで洗浄し、表題化合物（15. 4g)を白色固 体として得た。
[0186] 参考例 4 10
tert -ブチル 6 -ォキソ 5. _6—ジヒドロ一 1 1， H スピロ「_フ口 [3. _4— clピ 2ジ ンー 3, 4'—ピペリジン Ί 1 ' カルボキシラートの合成
参考例 4 8で得た化合物（14. 9g)に 6Ν塩酸水溶液（lOOmL)を加え、 2時間加 熱還流をした。反応液を減圧下濃縮後、残渣の 1 , 4 ジォキサン（60. OmU及び 水（60. OmU混合溶液に 0°Cでトリエチルァミン（25. 4mL)及び二炭酸ジー tーブ チル（14· 4g)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機 層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタ ノール = 95 : 5)で精製し、表題化合物（18· 2g)を白色アモルファスとして得た。
[0187] 参考例 4 11
tert ブチル 5—メチル 6—ォキソ 5. 6—ジヒドロ一 1H. 1， H スピロ「フロ「3.
4 ピリジン 3. 4'—ピペリジン Ί 1 '一力ルポキシラートの合成
参考例 4— 10で得た化合物（3. OOg)を用いて参考例 4— 6と同様な操作を行うこと により、表題化合物（2. 26g)を白色固体として得た。
[0188] 参考例 4 12
1， 一ベンジノレ一 4—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 1. 4， 一ピベリジ ン Ί 3—オンの合成
2 クロ口ニコチン酸（10. 0g)を用いて参考例 4 1と同様な操作を行うことにより、 表題化合物（7. 01g)淡茶色固体として得た。
[0189] 参考例 4 13
1， 一ベンジノレ一 4—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 1 , 4， 一ピベリジ ン Ί 3—オールの合成
参考例 4— 12で得た化合物（6. 50g)を用いて参考例 4— 2と同様な操作を行うこと により、表題化合物（6. 50g)を白色固体として得た。
[0190] 参考例 4 14
1， 一ベンジノレ一 4—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 1 , 4， 一ピベリジ ン，の合成
参考例 4— 13で得た化合物（6. 50g)を用いて参考例 4— 3と同様な操作を行うこと により、表題化合物（4. 68g)を白色固体として得た。 [0191] 参考例 4 15
1 ベンジル 4一「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 3H—スピロ「フロ「3, 4— d ピリジン 1 , 4'ーピペリジン Ίの合成
参考例 4 14で得た化合物（3. 29g)及び 4ーメトキシベンジルアルコールを用い て参考例 4 4と同様な操作を行うことにより、表題化合物（3. 37g)を褐色油状物質 として得た。
[0192] 参考例 4 16
tert ブチル 4—ォキソ 4, 5—ジヒドロ 1，H, 3H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジ ンー 1 , 4'ーピペリジン Ί 1， カルボキシラートの合成
参考例 4 15で得た化合物（1. 51g)及び 1 , 4ーシクロへキサジェン（3. 39mL) のエタノール溶液（36· OmUに 10%パラジウム 炭素（1. 93g)をカロえ、 4日間カロ 熱還流した。セライト濾過をした後、濾液を減圧濃縮した。残渣の 1 , 4 ジォキサン ( 9. OOmU及び水（9. OOmU混合溶液に 0°Cでトリエチルァミン（1. 02mU及び二 炭酸ジー t ブチル（792mg)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下 濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 95 ： 5〜9： 1)で精製し、表題化合物（752mg)を白色固体として得た。
[0193] 参考例 4 17
tert ブチル 5—メチル 4—ォキソ 4. 5—ジヒドロ 1，H. 3H—スピロ「フロ「3. 4 ピリジン 1. 4'ーピペリジン Ί 1 '一力ルポキシラートの合成
参考例 4 16で得た化合物（500mg)を用いて参考例 4 6と同様な操作を行うこ とにより、表題化合物（466mg)を白色固体として得た。
[0194] 参考例 4 18
1 ' ベンジ 7 クロ 1H スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピベリジ ン Ί 6—ァミンの合成
7 クロ 6 フノレオ 1 （フエニノレメチ 1H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン—3, 4，ーピペリジン] (50. Og)のイソプロピルアルコール溶液（125mUに 25 %アンモニア水溶液（125mL)を加え、封管中 140°Cで終夜加熱撹拌した。反応液 を減圧濃縮後、 0°Cに冷却し、 10%リン酸水溶液を加えて酸性 (pH〜3)にした。水 層をジェチルエーテルで抽出した後、水層に 4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた（ pH〜； 10)。これをクロ口ホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、析出した固体をジイソプロピル エーテルで洗浄し、表題化合物（39. 7g)を白色固体として得た。
[0195] 参考例 4 19
1H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί 6—ァミン塩酸塩の合成 参考例 4 18で得た化合物（10. Og)を用いて参考例 4 8と同様な操作を行うこと により、表題化合物（6. 56g)を白色固体として得た。
[0196] 参考例 4 20
tert ブチル 6—アミノー 1H. 1， H スピロ「フロ「3. 4— c，ピリジン一 3. 4'—ピペリ ジン， 1 '一力ルポキシラートの合成
参考例 4 19で得た化合物（10. Og)を用いて参考例 4 9と同様な操作を行うこと により、表題化合物（10· 6g)を白色アモルファスとして得た。
[0197] 参考例 4 21
tert ブチル 6— (ァセチルァミノ）— 1H. 1， H スピロ「フロ「3. 4— dピリジン— 3. 4'ーピペリジン Ί 1 '一力ルポキシラートの合成
参考例 4 20で得た化合物（10. 5g)のピリジン溶液（86. OmUに 0°Cで無水酢 酸 (4. 85mL)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 98： 2〜95： 5)で精製し、表 題化合物（12. lg)を白色アモルファスとして得た。
[0198] 参考例 4 22
N— 1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4，一ピぺリジン Ί— 6—ィルァセトアミド 塩酸塩の合成
参考例 4 21で得た化合物（1. 00g)に 0°Cで 4N塩酸 酢酸ェチル（20mUを加 え、 30分間撹拌した。析出した固体をジェチルエーテルで洗浄し、表題化合物（80 8mg)を白色固体として得た。 [0199] 参考例 4 23
1， 一ベンジノレ一 6, 7—ジクロロ一 3H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 1 , 4， 一ピぺ リジン Ί 3—オンの合成
5, 6 ジクロ口ニコチン酸（5. 00g)を用いて参考例 4—1と同様な操作を行うことに より、表題化合物（3. 17g)を白色固体として得た。
[0200] 参考例 4 24
1， 一ベンジノレ一 6, 7—ジクロロ一 3H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 1 , 4， 一ピぺ リジン Ί 3—オールの合成
参考例 4— 23で得た化合物（2. 00g)を用いて参考例 4— 2と同様な操作を行うこと により、表題化合物（2. Olg)を白色固体として得た。
[0201] 参考例 4 25
1， 一ベンジノレ一 6. 7—ジクロロ一 3H—スピロ「フロ「3. 4— ピリジン一 1. 4， 一ピぺ ijジン Ίの 成，
参考例 4— 24で得た化合物（1. 74g)を用いて参考例 4— 3と同様な操作を行うこと により、表題化合物（1. 46g)を白色固体として得た。
[0202] 参考例 4 26
N— (1， 一ベンジノレ一 7—クロ口一 3H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 1. 4， 一ピ ペリジン Ί 6—ィル）ァセトアミドの合成
参考例 4 25で得た化合物（400mg)のイソプロピルアルコール溶液（4· OOmL) に 25%アンモニア水溶液（4. OOmL)を加え、封管中 190°Cで 3日間加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、残渣のピリジン溶液（10. OmL)に 0°Cで無水酢酸（16 5 ^ Uを加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9： 1)で精製し、表題化合物（32 5mg)を白色アモルファスとして得た。
[0203] 参考例 4 27
N— 3H—スピロ「 ロ「 4— c]ピ ジン一 1._4， 一ピぺ JJジン 1一 6 -イノレアセトアミド 塩酸塩の合成
参考例 4 26で得た化合物（lOOmg)及び 1 , 4ーシクロへキサジェン（250 L) のエタノール溶液（2· 5mL)に 10%パラジウム—炭素（287mg)を加え、 3日間加熱 還流した。セライト濾過をした後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（79. 4mg)を白 色固体として得た。
[0204] 参考例 4 28
1 '—ペンジノレー 1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 3, 4 '—ピペリジン Ί—lーォ ンの合成
N フエ二ルー 4 ピリジンカルボキサミド（131g)の THF溶液（4. OOL)に 2. 71 M n ブチルリチウムのへキサン溶液（500mUを 78°Cで滴下した。 2. 5時間撹 拌した後、 1 ベンジル 4—ピペリドン（ 125g)の THF溶液（650mL)を一 78°Cで 滴下し、 1時間撹拌した。— 20°Cまで昇温した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 0 OUを加えて減圧濃縮した。酢酸ェチルで抽出した後、水層に濃塩酸を加えて酸性 (pH〜； 1)にした。 1時間撹拌した後、 12%炭酸カリウム水溶液を加えて中和した (p H〜8)。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、クロ口ホルムに溶解させた。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧 下濃縮し、表題化合物（152g)を白色固体として得た。
[0205] 参考例 4 29
1，一ペンジノレー 1H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン 3. 4，ーピペリジン Ί—lーォ ールの合成
参考例 4 28で得た化合物（150g)を用いて参考例 4 2と同様な操作を行うこと により、表題化合物（160g)を白色固体として得た。
[0206] 参考例 4 30
1一べンジルー 4一「4 （ヒドロキシメチル）ピリジン 3—ィル Ίピぺリジン 4ーォー ルの合成
参考例 4— 29で得た化合物（155g)のエタノール溶液（2. 70L)に水素化ホウ素ナ トリウム（19. 8g)を 0°Cで加え、室温で 1. 5時間撹拌した。再び 0°Cに冷却し、メタノ ール（2. 70Uを加えた後、 6N塩酸水溶液（770mUを加えた。 4N水酸化ナトリウ ム水溶液（1. 10Uを加え（ρΗ〜； 10)、減圧濃縮した。残渣にメタノール（500mU 及び THF (1. 50Uを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、析出した固体を 濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（134g)を白色固体として 得た。
[0207] 参考例 4 31
1，一べンジルー 1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 3, 4，ーピペリジン Ίの合成 参考例 4— 30で得た化合物（132g)及びトリェチルァミン（185mUのクロ口ホルム 溶液（2. 00Uに 0°Cで塩化メタンスルホン酸（41. lmUを加え、室温で 1. 5時間攪 拌した。減圧下濃縮した後、水（300mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層に 塩化アンモユウム水溶液を加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 、酢酸ェチル：クロロホノレム =4： 1、酢酸ェチル：クロ口ホルム：メタノーノレ = 9： 1： 1)で 精製し、表題化合物（110g)を褐色油状物質として得た。
[0208] 参考例 4 32
1H—スピロ「フロ「3. 4 ピリジン 3. 4'—ピペリジン Ί 2塩酸塩の合成
参考例 4— 31で得た化合物（89. 6g)のメタノール溶液（1. 20L)に 20%水酸化パ ラジウム 炭素（50. Og)を加えた。水素雰囲気下（1気圧）室温で終夜撹拌した後、 反応系を窒素で置換した。セライト濾過をした後、濾液を減圧濃縮することにより、残 渣（56. 6g)を淡黄色油状物質として得た。これにメタノール（lOOmL)及び酢酸ェ チル（300mL)をカロえ、 0°Cで 4N塩酸 酢酸ェチル（160mUを加えた。減圧下濃 縮した後、ジイソプロピルエーテル（lOOmL)及び酢酸ェチル（300mL)を加え、室 温で 15分間撹拌した。析出した固体を濾取した後、酢酸ェチルで洗浄し、表題化合 物（70. 2g)を白色固体として得た。
[0209] 参考例 4 33
tert ブチル 1H, l ' H スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί— 1 ' カルボキシラートの合成
参考例 4— 32で得た化合物（2. 00g)を用いて参考例 4— 9と同様な操作を行うこと により、表題化合物（2. 31g)を白色固体として得た。
[0210] 参考例 4 34
tert ブチル 1H, l ' H スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί— 1 ' カルボキシラート 5—ォキシドの合成
参考例 4 33で得た化合物（500mg)のクロ口ホルム溶液（lOmL)に、 m クロ口 過安息香酸 (387mg)を室温で加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え た後、生じた固体を濾取し、表題化合物（405mg)を白色固体として得た。
[0211] 参考例 4 35
tert ブチル l ' H. 3H—スピロ「フロ「3. 4— ピリジン 1. 4'ーピペリジン Ί— 1 ' 一力ルポキシラートの合成
3 ピリジンカルボン酸を用いて参考例 4— 28〜4— 33と同様な操作を行うことによ り、表題化合物を白色固体として得た。
[0212] 参考例 4 36
tert ブチル l ' H. 3H—スピロ「フロ「3. 4— ピリジン 1. 4'ーピペリジン Ί— 1 ' 一力ルポキシラート 5—ォキシドの合成
参考例 4— 35で得た化合物（500mg)を用いて参考例 4— 34と同様な操作を行う ことにより、表題化合物（435mg)を淡黄色固体として得た。
[0213] 参考例 4 37
1 , 1ージメチノレエチノレ 6—ブロモー 1H, l ' H スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'ーピペリジン Ί 1 ' カルボキシラートの合成
参考例 4 8で得た化合物（5. OOg)に 25%臭化水素 酢酸（20. OmUをカロえ、 120°Cで終夜加熱還流をした。反応液を減圧下濃縮した後、残渣の 1 , 4 ジォキサ ン（20. OmU及び水（20. OmU混合溶液に 0°Cでトリエチルァミン（14· 4mL)及 び二炭酸ジ— t ブチル (4. 46g)を加えた。 0°Cで 30分間撹拌した後、反応液に炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)で精製し、表題化合物（2 . 53g)を白色固体として得た。
[0214] 参考例 5— 1
(3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— c Ίピリジン一 3, 4'—ピペリジン Ί Ι ' ィル）メチル Ίフエニル }メタノンの合成
参考例 1 11で得た化合物（1 · 00g)及びトリェチノレアミン（1. 98mUの酢酸ェチ ノレ溶液（13· OmUに塩化メタンスルホン酸（780 を 0°Cで加え、 20分間攪拌し た。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し た後、 4- (3, 4—ジフルォロベンゾィル）ベンジルメタンスルフオナートの粗生成物（1 . 33g)を白色固体として得た。
参考例 4 8で得た化合物（986mg)のクロ口ホルム溶液（15. OmL)にトリェチノレ ァミン（1. 70mUを 0°Cで加えた。これに上記で得たメシラー Hi. 33g)のクロロホ ルム溶液（5. OOmL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロロホノレム：メタノーノレ = 95： 5)で精製し、表題化合物（1 · 16g)を無 色油状物質として得た。
[0215] 参考例 5— 1 1
参考例 1及び 2で得た各種ケトアルコール 1βまたはブロミド (IV)と参考例 4で得た各 種ァミン (V)を用レ、て参考例 5 1と同様な操作を行うことにより、下記ケトン (II)を得た
〇
[0216] [表 5]
Figure imgf000048_0001
conditions: a) Et3N or /-Pr2NEt, CHCI3, 0。C, 1 h, r.t , 1-5 d 表 6]
Figure imgf000049_0001
conditions: a) MsCI, Et3N, Eぬ Ac, 0。C, 15 mi n b) Et3N or /-Pr2NEt， CHCI3, 0。C, 1 -2 h, r.t., 1 d 考例 5— 2
' - ( { 6—「（3, 4—ジフルオロフェニノレ）カルボニル Ί 3—ピリジニル }メチル） 5 ーメチルー 3, 5—ジヒドロー 6H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 1 , 4'ーピペリジン Ί 6—オンの合成
参考例 1 12で得た（3, 4 ジフルオロフェニル）[5 (ヒドロキシメチル） 2 ピリ ジニル]メタノン（39. 8mg)を用いて参考例 5 1と同様な操作を行うことにより、対応 するメシラートの粗生成物（52. 4mg)を茶油状物質として得た。参考例 4 6で得た 化合物（51. 3mg)に 0°Cで 4N塩酸 ジォキサン溶液（5. OOmL)を力 Pえ、 20分間 攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム（5. OOmL)を加えた後、 0°Cでトリエチルァミン（107 H L)及び上記メシラート（52· 4mg)のクロ口ホルム溶液（ 3. OOmL)を滴下した。 0°Cで 1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)で精製し、表題化 合物（59. 8mg)を白色アモルファスとして得た。
[0219] 参考例 5— 3
参考例 1で得た各種ケトアルコール in及び参考例 4 6で得たアミン前駆体を用レ、 て参考例 5— 2と同様の操作を行うことにより、下記のケトン (II)を得た。
[0220] [表 7]
Figure imgf000050_0001
conditions: a) MsCI, Et3N, EtOAc, 0。C， 15 min b) 4 M HCI - EtDAc, 0 °C, 30 min
c) Et3N or /-Pr2NEt, CHCI3， 0 °C， 1-2 h， r.t., 1 d [0221] 参考例 6— 1
(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4 '—ピペリジン Ί Ι ' ィルメチル）ピリミジン一 2—ィル Ίメタノンの合成
参考例 4— 32で得た化合物（4· 00g)の THF溶液（lOOmUにトリエチルァミン（8 . 55mL)を 0°Cで加え、これを参考例 3— 5で得た化合物（3. 77g)の THF溶液（50 . OmL)に 0°Cで滴下した。メタノール（50. OmL)を加えた後、室温で 1時間攪拌し た。 0· 30M 塩化亜鉛（II)ーシァノトリヒドロホウ酸ナトリウムのメタノール溶液（100 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。 0°Cに冷却した後、反応液に水を加え、減圧下 濃縮した。残渣に 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロ口ホルムで抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた（ 3, 4—ジフルオロフェニル） [5— (1H, 1H，一スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン一 3, 4， —ピペリジン]— 1 '—ィルメチル）ピリミジン一 2 ィル]メタノールの残渣（6. 93g)に クロ口ホルム（152mL)を加え、これに 85%二酸化マンガン（15. 5g)を室温で加え、 終夜攪拌した。セライト濾過をした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール = 98： 2〜95： 5)で精製し、表題化合物（4. Olg)を白色ァモル ファスとして得た。
[0222] 参考例 6— 2
(3. 4—ジフルオロフェニル） { 5—「（6—フルォロ一 1H. 1，H スピロ「フロ「3. 4— c Ίピリジン一 3. 4'—ピペリジン Ί—1 '—ィル）メチル Ί—2 ピリミジニル }メタノンの合 成
参考例 4 8で得た化合物（66. Omg)と参考例 3— 5で得た化合物（67. Omg)を 用いて参考例 6 1と同様な操作を行うことにより、表題化合物（34. 8mg)を白色ァ モルファスとして得た。
[0223] 参考例 7— 1
(Z)及び（E)— (3. 4ージフルオロフェニル）「5 （ヒドロキシメチル） 2 ピリジニル Ίメタノン O—（2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）ォキシムの合成
参考例 1 12で得た（3, 4 ジフルオロフェニル） [5 （ヒドロキシメチル） 2 ピ リジニル]メタノン（1. 36g)のピリジン溶液（25. OmL)に O— (2 ヒドロキシ一 2 メ チルプロピル)ヒドロキシルァミン'塩酸塩（2. 41g)を加え、室温で終夜攪拌した。ピ リジンを減圧留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧 下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 00 : 0〜0 : 100)で精製した。高速液体クロマトグラフィー（YMC— CombiPrep™ p ro C— 18、H O (0. 1 %TFA)： CH CN (0. 1 %TFA) = 90 : 10〜50 : 50)で幾
2 3
何異性体の分離を行い、表題化合物（Z) 体（435mg)を白色アモルファス、表題 化合物 ）一体（1. 17g)を淡黄色アモルファスとして得た。
[0224] 参考例 8— 1
4 「（ァセチルォキシ）メチル Ί安息香酸の合成
4 （ヒドロキシメチル）安息香酸（18. 3g)のクロ口ホルム溶液（300mL)に無水酢 酸（60. OmU及びピリジン（2. OOmL)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮した後、残渣に水 ½00mUを加え、 90°Cで 5時間攪拌した。反応液を 0°C に冷却し、生じた白色固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、酢酸ェチルに 溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機 層を減圧下濃縮した後、表題化合物（21. 0g)を白色固体として得た。
[0225] 参考例 8— 2
4一 {「（2 フルォロエトキシ）ァミノ Ίカルポニル }ベンジル ァセタートの合成
参考例 8— 1で得た化合物（7. 77g)の DMF溶液（160mUに O—（2 フルォロ ェチル）ヒドロキシルアミン'塩酸塩（2· 41g)、 N—ェチルジイソプロピルアミン（35· OmU及び〇ー（7 ァザべンゾトリァゾ 1 ィル） N, N, Ν' , Ν，ーテトラメチル ゥロニゥムへキサフルォロりん酸（16. 7g)を 0°Cで加え、室温で終夜攪拌した。反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50： 50〜0： 100)で精製し、表題化合物（7. 3 9g)を白色固体として得た。
[0226] 参考例 8— 3
4— ί ίΖ)_ ブロモ [12—フルォロエトキシ ) ミノ 1メチノレ jベンジル ァセタートの合成 参考例 8— 2で得た化合物（8. 41g)のァセトニトリル溶液（150mL)に四臭化炭素 (14. 9g)及びトリフエニルホスフィン（11 · 8g)を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。反応 液を室温に冷却し、生じた白色固体を濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣を
Figure imgf000053_0001
(へキサン：酢酸ェチル = 100： 0〜50： 50)で精 製製しし、、表表題題化化合合物物（（88.. 7766gg))をを黄黄色色油油状状物物質質ととししてて得得たた。。
[[00222277]] 参参考考例例 88—— 44
44 {{ ((ZZ))—— ((33,, 44ーージジフフルルオオロロフフェェニニルル））「「（（22 フフルルォォロロエエトトキキシシ））ィィミミノノ ΊΊメメチチノノレレ }}ベベンン ジジルル ァァセセタターートトのの合合成成
参参考考例例 88—— 33でで得得たた化化合合物物（（99·· 2266gg))ののトトノノレレェェンン溶溶液液（（111166mmLL))にに 33,, 44 ジジフフルルォォロロ フフエエ二二ルルポポロロンン酸酸（（55·· 5511gg))、、酢酢酸酸パパララジジウウムム（（665533mmgg))、、トトリリフフエエニニルルホホススフフィィンン（（11.. 5533 gg))及及びび 22MM 炭炭酸酸ナナトトリリウウムム水水溶溶液液（（2299.. OOmmLL))をを加加ええ、、 8800°°CCでで終終夜夜攪攪拌拌ししたた。。反反応応 液液にに炭炭酸酸水水素素ナナトトリリウウムム水水溶溶液液をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを飽飽和和食食塩塩 水水でで洗洗浄浄ししたた後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。有有機機層層をを減減圧圧下下濃濃縮縮ししたた後後、、残残渣渣 ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（へへキキササンン：：酢酢酸酸ェェチチルル == 110000：： 00〜〜00：： 110000))でで精精 製製しし、、表表題題化化合合物物（（88.. 9977gg))をを黄黄色色油油状状物物質質ととししてて得得たた。。
[[00222288]] 参参考考例例 88—— 55
((ZZ)) ((33.. 44ーージジフフルルオオロロフフェェニニルル））「「44 （（ヒヒドドロロキキシシメメチチノノレレ））フフエエ二二ノノレレ ΊΊメメタタノノンン OO （（22 参参考考例例 88—— 44でで得得たた化化合合物物（（88.. 9977gg))ののメメタタノノーールル（（220000mmUU及及びび水水（（5500.. OOmmLL))混混 合合溶溶液液にに炭炭酸酸カカリリウウムム（（66.. 9911gg))をを加加ええ、、室室温温でで 11時時間間攪攪拌拌ししたた。。メメタタノノーールルをを減減圧圧留留 去去ししたた後後、、塩塩化化アアンンモモニニゥゥムム水水溶溶液液をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを飽飽和和 食食塩塩水水でで洗洗浄浄ししたた後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥ししたた。。有有機機層層をを減減圧圧下下濃濃縮縮ししたた後後、、 残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（ククロロ口口ホホルルムム：：酢酢酸酸ェェチチルル == 110000：： 00〜〜7700：： 3300))でで精精製製しし、、表表題題化化合合物物（（77.. 7711gg))をを黄黄色色油油状状物物質質ととししてて得得たた。。
[[00222299]] 前前記記のの製製造造方方法法とと同同様様のの方方法法にによよりり、、以以下下のの参参考考例例 88—— 66かからら参参考考例例 88—— 1100のの化化 合合物物をを調調製製ししたた。。
[[00223300]] ((ZZ)) [[33,, 44 ビビスス（（メメチチルルォォキキシシ））フフエエニニルル]] [[44 （（ヒヒドドロロキキシシメメチチルル））フフエエニニルル]]メメタタノノンン
Figure imgf000053_0002
{5— [(Z) ブロモ（エトキシィミノ）メチル]ピリジン 2 ィル }メチル ァセタート、 (E)一（3, 4—ジフルオロフェニル） [6—（ヒドロキシメチル）ピリジンー3—ィル]メタノ ン O ェチノレ才キシム、
{ 6— [ (Z) ブロモ（エトキシィミノ）メチル]ピリジン 3—ィル }メチル ァセタート、 (E)一（3, 4 ジフルオロフェニル） [5 （ヒドロキシメチノレ）ピリジンー2 ィノレ]メタノ ン O ェチノレ才キシム、
実施例 1 1
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίフエニル }メタノ 参考例 5— 1で得た化合物（52. Omg)のピリジン溶液（1.20mUにヒドロキシルァ ミン ·塩酸塩 (41.4mg)を 0°Cで加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣 を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =95 :5)で精製し、 表題化合物（E)—体（17.5mg)及び表題化合物（Z)—体（27.4mg)をそれぞれ 白色アモルファスとして得た。
表題化合物 (E)—体
'HNMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) :1.67— 1.71 (2Η, m) , 1.96— 2. 01 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m) , 2.75— 2.78 (2H, m) , 3.57(2H, s) , 4 .99 (2H, s), 7.09-7.11 (2H, m) , 7.27(2H, d, J = 8.0Hz) , 7.37— 7.4 6(2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.0Hz) , 8.19(1H, s) , 11.55(1H, s) .
ESI— MS Found :m/z 454[M + H] +
表題化合物 (Z)—体
1HNMR(400MHz, DMSO— d6, δ ppm) :1.65— 1.68 (2H, m) , 1.90— 1. 98 (2H, m), 2.28— 2.33 (2H, m) , 2.70— 2.72 (2H, m) , 3.52 (2H, s) , 4 .97(2H, s), 7.10-7.12(2H, m) , 7.32 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.35 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.40-7.45(1H, m) , 7.48— 7.55(1H, m) , 8.18(1H, s) , 11.51(1H, s).
ESI— MS Found :m/z 454[M + H] +
[0232] 参考例 5で得た各種ケトンを用いて実施例 1 1と同様な操作を行うことにより、実 施例 1一 1一 ;!〜 1一 1一 5の化合物を得た。
[0233] 実施例 1 1 1
(Z)又は（E)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {6—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί Ι'—ィル）メチル Ίピリジン一 3—ィ ノレ }メタノン ォキシム
(Ζ)： ESI-MS Found :m/z 455[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 455[M + H] +
[0234] 実施例 1 1 2
(E)-(3.4—ジフルオロフェニル）「5— (1H.1，H スピロ「フロ「3.4— dピリジン
-3.4'ーピペリジン Ί 1' ィルメチル） 2 ピリジニル Ίメタノン ォキシム
ESI-MS Found :m/z 437[M + H] +
[0235] 実施例 1 1 3
(Z)又は（E)—（3.4—ジフルオロフ ニル）「3—（メチルスルホニル） 4一（1H.1'
H スピロ「フロ「3.4— dピリジン一 3.4， 一ピぺリジン Ί— 1， 一ィルメチル）フエニル
Ίメタノン ォキシム
(Z)： ESI-MS Found :m/z 514[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 514[M + H] +
[0236] 実施例 1 1 4
1，一（ 6 「（Z)又は（E)— (3.4—ジフルオロフェニル）（ヒドロキシィミノ）メチノレ Ίピ リジンー3—ィル }メチル）ー5—メチルー 3, 5—ジヒドロー 6H—スピロ「フロ「3, 4— c
Ίピリジン 1, 4'ーピペリジン Ί 6—オン
(Z)： ESI-MS Found :m/z 467[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 467[M + H] +
[0237] 実施例 1 1 5
N-Jl' - (|4-Γ(Ζ) - ( 4 ジフルオロフェニル ) ドロキシィミノ) _メチノレ]フエ二 ル }メチル）一 1H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 6—ィル Ί ァセトアミド
ESI-MS Found : m/z 493 [M + H] +
[0238] 実施例 1 2
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 1 '—ィル）メチル Ίフエニル }メタノ ン O メチノレオキシムの合成
参考例 5— 1で得た化合物（48. 4mg)のピリジン溶液（1. OOmUに O メチルヒド 口キシルアミン'塩酸塩 (46. 2mg)を 0°Cで加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した 後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 95 : 5x2 )で精製し、表題化合物 (E)—体（14. 8mg)を無色油状物質、表題化合物 (Z)—体 (20. 5mg)を白色アモルファスとして得た。
(E)： ESI-MS Found : m/z 468 [M + H] +
(Z)： ESI-MS Found : m/z 468 [M + H] +
[0239] 参考例 5で得た各種ケトンを用いて実施例 1 2と同様な操作を行うことにより、実 施例 1 2— ;!〜 1 2— 7の化合物を得た。
[0240] 実施例 1 2— 1
(Z)又は（E)— (3, 4—ジフルオロフェニル） { 6—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί Ι '—ィル）メチル Ίピリジン一 3—ィ ノレ }メタノン Ο メチノレオキシム
(Ζ)： ESI-MS Found : m/z 469 [M + H] +
(E)： ESI-MS Found : m/z 469 [M + H] +
[0241] 実施例 1 2— 2
(Z)又は（E)— (3, 4—ジフルオロフェニル） { 5—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4 ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί Ι '—ィル）メチル Ί— 2 ピリジニ ノレ }メタノン Ο メチノレオキシム (Z)： ESI-MS Found :m/z 469[M + H]
(E)： ESI-MS Found :m/z 469[M + H] +
[0242] 実施例 1 2— 3
(E)又は（Z) - (4—フルオロフェニル） {4—「（6—フルオロー 1H, 1，H スピロ「フ 口「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίフエニル }メタノン O ーメチルォキシム
(Z)： ESI-MS Found :m/z 450[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 450[M + H] +
[0243] 実施例 1 2— 4
(Z)又は（E)— (3.4—ジフルオロフ工ニル）「5— (1H. l'H スピロ「フロ「3.4— c Ίピリジン 3.4'—ピペリジン Ί 1' ィルメチル） 2 チェニル Ίメタノン O メチ ノレォキシム
(Z)： ESI-MS Found :m/z 456[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 456[M + H] +
[0244] 実施例 1 2— 5
(Z)又は（E)— (3.4 ジフルオロフ ニル）「2 メチルー 4— (1H. l'H スピロ「 フロ「3.4— ピリジン 3.4'—ピペリジン Ί Ι' ィルメチル）フエニル Ίメタノン Ο ーメチルォキシム
(Ζ)： ESI-MS Found :m/z 464[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 464 [M + H] +
[0245] 実施例 1 2— 6
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル）「3—メチル 4— (1H, l'H スピロ「 フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィルメチル）フエニル Ίメタノン Ο ーメチルォキシム
(Ζ)： ESI-MS Found :m/z 464 [M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 464 [M + H] +
[0246] 実施例 1 2— 7
(E)又は（Z)— (5 -フルォロピ ジン一 2—ィル）「6 - C1H, 1， H スピロ [フ口「3, 4 — ピリジン一 3, 4'—ピペリジン Ί l' ィルメチル）ピリジン一 3—ィル Ίメタノン Ο メチノレ才キシム
(Ζ)： ESI-MS Found :m/z 434[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 434[M + H] +
[0247] 実施例 1 3
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίフエニル }メタノ 参考例 5 1で得た化合物（48.4mg)及び O ェチルヒドロキシルァミン.塩酸塩（ 46.2mg)を用いて実施例 1—2と同様な操作を行った。 CHIRALPAK AD— H( へキサン：エタノーノレ：ジェチノレアミン = so :20:0.02)で幾何異性体の分離を行レヽ 、表題化合物（E)—体（22.4mg, faster)を無色油状物質、表題化合物（Z)—体（ 29.5mg, later)を白色アモルファスとして得た。
(E)： ESI-MS Found :m/z 482[M + H] +
(Z)： ESI-MS Found :m/z 482[M + H] +
[0248] 参考例 5で得た各種ケトンを用いて実施例 1 3と同様な操作を行うことにより、実 施例 1 3 〜 1 3— 4の化合物を得た。
[0249] 実施例 1 3— 1
(E)又は（Z)— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル）「4— (1H.1，H スピロ「フロ「3.4— dピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί 1' ィルメチル）フエニル Ίメタノン Ο ェチルォ キシム
(Ζ)： ESI-MS Found :m/z 463[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 463[M + H] +
[0250] 実施例 1 3— 2
(Z)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3.4'ーピペリジン Ί Ι' ィルメチル）ピリミジンー2 ィル Ίメタノン Ο ェチル ォキシム
'HNMR (400MHz, CDCl , δ ppm) :1.27(3Η, t, J = 6.8Hz) , 1.83— 1.86 (2H, m), 2.05-2.10(2H, m) , 2.55— 2.61 (2H, m) , 2.86— 2.89(2H, m), 3.67(2H, s) , 4.23 (2H, q, J = 6.8Hz) , 5.08 (2H, s) , 7.07— 7.16( 2H, m), 7.20(1H, d, J = 4.8Hz) , 7.38— 7.43(1H, m) , 8.47(1H, s) , 8 .53(1H, d, J = 4.8Hz), 8.90 (2H, s) .
ESI— MS Found :m/z 466[M + H] +
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3.4'ーピペリジン Ί Ι' ィルメチル）ピリミジンー2 ィル Ίメタノン Ο ェチル ォキシム
'HNMR (400MHz, CDCl , δ ppm) :1.34 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 1.79— 1.82
3
(2H, m), 1.97-2.05(2H, m) , 2.48— 2.54 (2H, m) , 2.79— 2.82(2H, m), 3.63(2H, s) , 4.41 (2H, q, J = 6.8Hz) , 5.06 (2H, s) , 7.15— 7.26 ( 2H, m), 7.19(1H, d, J = 4.8Hz) , 7.30— 7.35(1H, m) , 8.45(1H, s) , 8 .52(1H, d, J = 4.8Hz), 8.79(2H, s) .
ESI— MS Found :m/z 466[M + H] +
実施例 1 3— 3
1'一（{6—「（Z)—（3.4—ジフルオロフ ニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 3 ーィノレ }メチノレ） 5—メチノレー 3.5—ジヒドロー 6H—スピロ「フロ「3.4— ピリジン -1.4，ーピペリジン Ί 6—オン
'HNMR (400MHz, CDCl , δ ppm) :1.26 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1.74— 1.77
3
(2H, m), 1.83-1.90 (2H, m) , 2.40— 2.46 (2H, m) , 2.78— 2.81 (2H, m), 3.50 (3H, s) , 3.59 (2H, s) , 4.21 (2H, q, J = 7. OHz), 4.80 (2H, s) , 6.33(1H, s), 7.06(1H, dd, J = 8.1, 17.4Hz) , 7.12— 7.15(2H, m) , 7. 31-7.37(1H, m), 7.54(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.81(1H, dd, J=l.7, 8. 1 Hz), 8.60(1H, s).
ESI— MS Found :m/z 495[M + H] +
1'-({6-Γ(Ε)-(3.4ージフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 3 —ィル }メチル）一5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6Η—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン — 1._ 4，一ピぺ JJジン Ί_— 6 -オン _ HNMR(400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.29 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.70— 1.73
3
(2H, m), 1.80-1.85(2H, m) , 2.35— 2.41 (2H, m) , 2.72— 2.76 (2H, m), 3.49 (3H, s) , 3.55(2H, s) , 4.27(2H, q, J = 7.1Hz), 4.78 (2H, s) , 6.31(1H, s), 7.10-7.20 (3H, m) , 7.25— 7.30(1H, m) , 7.71— 7.77( 2H, m), 8.46(1H, s) .
ESI— MS Found :m/z 495[M + H] +
[0252] 実施例 1 3— 4
1'ー「（4 {(Z)—（6—クロロー 3—ピリジニル）「（ェチルォキシ)ィミノ Ίメチル }フエ ニル）メチル Ί— 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 1.4，ーピペリジン Ί 6—オン
ESI-MS Found :m/z 494[M + H] +
[0253] 実施例 1 4
1 ' ( { 6—「（Z)又は（E) 「（シクロプロピルォキシ）イミノ Ί (3.4—ジフルオロフェニ ル）メチノレ Ί— 3—ピリジニノレ }メチノレ） 5—メチノレー 3.5 -ジヒドロ 6H—スピロ「フ 口「3.4— dピリジン 1.4，ーピペリジン Ί— 6—オン
参考例 5— 2で得た化合物（50· Omg)及び（アミノォキシ)シクロプロパン ·塩酸塩（ 48.2mg)を用いて実施例 1 2と同様な操作を行うことにより、表題化合物（Z)—体 (14.7mg)、表題化合物（E)—体（24· 5mg)をそれぞれ白色アモルファスとして得 た。
(Z)： ESI-MS Found :m/z 507[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 507[M + H] +
[0254] 実施例 1 5
Ν' - ((3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピロ「フロ「3 , 4— dピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίフエニル }メチレン）ァセト ヒドラジドの合成
参考例 5— 1で得た化合物（50. Omg)のトルエン溶液（10. OmL)に、ァセトヒドラ ジド（72. Omg)及びトリフルォロ酢酸（5滴）を加えた後、加熱還流下 2日間攪拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した 後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC— Pack™ pro C 18、H O(0.1
2
%TFA)： CH CN(0.1%TFA)=90:10〜50:50)で精製し、表題化合物（10· 4
3
mg)を無色油状物質として得た。
ESI-MS Found :m/z 495[M + H]"
[0255] 実施例 1 6
N，一 {(IE)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル）「4— (1H, 1，H スピロ「フロ「 3.4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィルメチル）フエニル Ίメチリデン I—N 参考例 5 1— 1で得た（3, 4—ジフルオロフェニル） [4— (1H, 1，Η スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィルメチル）フエニル]メタノン（100 mg)のエタノール溶液（1· OOmL)に、 N メチルァセトヒドラジド（0.128mL)及び 酢酸（0. 160mL)を加え、マイクロウエーブ（160°C、 3時間）を照射した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣 の丁 HF溶 ί夜（1. OOmL) (こトリエチノレアミン（0.084mL)及びァセチノレクロリド（0.0 34mL)を 0°Cで加えた後、 0°C〜室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（KP— NH FLASH12 + M,へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 幾何異性体混合物を得た。さらに高速クロマトグラフィー（CHIRALPAK™ AD— H、へキサン：エタノール：ジェチルァミン = 70 :30:0.03)で精製し、表題化合物（Z )一体（47. Omg, faster)を無色油状物質、表題化合物（E)—体（24.5mg, later) を無色油状物質として得た。
(E)： ESI-MS Found :m/z 491[M + H] +
(Z)： ESI-MS Found :m/z 491[M + H] +
[0256] 実施例 1 7
N- H3, 4ージフノレオロフェニノレ)丄 4 [16 フノレオロー IHL 1， H スピロ Iフロ「 , 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί l' ィル）メチル Ίフエニル }メチレン）メタン スルホンアミドの合成
参考例 5—1で得た化合物（135mg)、メタンスルホンアミド（29. Omg)及びトリェチ ルァミン（0.086mL)のジクロロェタン溶液（10· OmL)に、四塩化チタン（30· Omg )を加えた後、窒素存在下、加熱還流下 13時間攪拌した。 0°Cで飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：エタノール = 5： 4： 1)で精製し、表題化 合物（49. lmg)を無色アモルファスとして得た。
ESI-MS Found :m/z 516[M + H]"
実施例 2— 1
(E)-(3.4—ジフルオロフェニル）「5— (1H.1，H スピロ「フロ「3.4— dピリジン -3.4'ーピペリジン Ί Ι' ィルメチル）ピリジンー2 ィル Ίメタノン 〇ー（2 フル ォロェチル）ォキシムの合成
実施例 1 1 2で得た（Ε)—体の化合物（40· lmg)の DMF溶液（500 μ L)に炭 酸カリウム（38.2mg)及び 2 フルォロェチル 4 メチルベンゼンスルホナート（40. 3mg)の DMF溶液（1.50mUを 0°Cで加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、 残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9： 1)で精製 し、表題化合物（35.2mg)を無色油状物質として得た。
'HNMR (400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.79— 1.82(2Η, m) , 1.98— 2.05(2
3
Η, m), 2.45-2.51 (2Η, m) , 2.81— 2.83(2Η, m) , 3.62 (2Η, s) , 4.43 —4.45(1Η, m), 4.50— 4.52(1Η, m) , 4.64— 4.66(1Η, m) , 4.76— 4. 78(1Η, m), 5.06 (2Η, s) , 7.16— 7.26 (3Η, m) , 7.30— 7.35(1Η, m) , 7 .76-7.80 (2Η, m), 8.45(1Η, s) , 8.51(1Η, d, J = 4.8Hz) , 8.55(1Η, b rs) .
ESI-MS Found :m/z 483[M + H] + [0258] 参考例 5で得た各種ケトンを用いて実施例 1 1及び 2— 1と同様な操作を行うこと により、実施例 2—1—;!〜 2—1— 13の化合物を得た。
[0259] 実施例 2— 1 1
(Z)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3t 4，一ピペリ _ジン]— 1，一イノレメチル）ピリジン一 2 ィルュメタノン O—し 2 フル
Figure imgf000063_0001
ESI-MS Found :m/z 483[M + H]"
[0260] 実施例 2— 1 2
(Z)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「4— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 3.4'—ピペリジン Ί 1' ィルメチル）フエニル Ίメタノン O （2 フルォロェチ ノレ）ォキシム
ESI-MS Found :m/z 482[M + H]
[0261] 実施例 2 1 3
(E)-(3.4—ジフルオロフ工ニル）{5—「1— (1H.1，H スピロ「フロ「3.4— c，ピリ ジン 3.4'—ピペリジン Ί Ι' ィル）ェチル Ίピリジン 2 ィル }メタノン 〇ー（2 フルォロェチノレ）ォキシム（（R)又は（S). CHIRALPAK AD— H (へキサン：イソ プロピルアルコール：ジェチルァミン =50 :50:0· 05), faster)
'HNMR (400MHz, CDCl , δ ppm) :1.44 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.73— 1.8
3
5(2H, m), 1.91-2.06 (2H, m) , 2.39— 2.48 (2H, m) , 2.71— 2.74(1H , m), 2.94-2.97(1H, m) , 3.62(1H, q, J = 6.8Hz) , 4.43— 4.45(1H, m), 4.50-4.52(1H, m) , 4.64— 4.66(1H, m) , 4.76— 4.78(1H, m) , 5 .03 (2H, s), 7.18(1H, d, J = 4.8Hz) , 7. 19— 7.26(1H, m) , 7.31— 7.3 6(2H, m), 7.77(2H, s) , 8.44(1H, s) , 8.51(1H, d, J = 4.8Hz) , 8.57(1 H, s).
ESI-MS Found :m/z 497[M + H] +
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）{5—「1— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— ピリ ジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィル）ェチル Ίピリジン 2 ィル }メタノン 〇ー（2 ーフノレオロェチノレ _)ォキシム ((R)又は (S), CHIRALPAK AD— H (へキサン：イソ プロピルアルコーノレ：ジェチルァミン =50 :50:0.05), slower)
'HNMR (400MHz, CDCl , δ ppm) :1.44 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.73— 1.8
3
5(2H, m), 1.91-2.06 (2H, m) , 2.39— 2.48 (2H, m) , 2.71— 2.74(1H , m), 2.94-2.97(1H, m) , 3.62(1H, q, J = 6.8Hz) , 4.43— 4.45(1H, m), 4.50-4.52(1H, m) , 4.64— 4.66(1H, m) , 4.76— 4.78(1H, m) , 5 .03 (2H, s), 7.18(1H, d, J = 4.8Hz) , 7. 19— 7.26(1H, m) , 7.31— 7.3 6(2H, m), 7.77(2H, s) , 8.44(1H, s) , 8.51(1H, d, J = 4.8Hz) , 8.57(1 H, s).
ESI— MS Found :m/z 497[M + H] +
[0262] 実施例 2— 1 4
(Z) - (3.4 ジフルオロフェニル）「2 フルォロ一 4— (1H. 1，H スピロ「フロ「3. 4 dピリジン 3.4，—ピペリジン Ί_ 1， fノレメチノレ）フエュノレ Ίメタノン O— (2—.
ESI-MS Found :m/z 500[M + H]"
[0263] 実施例 2— 1 5
(E) - (3.4 ジフルオロフ工ニル）「2 フルォロ一 4— (1H.1，H スピロ「フロ「3. 4— clピリ」ジン— 3._4，—ピペリジン Ί_ 1， fノレメチノレ）フエュノレ Ίメタノン O— (2—
ESI-MS Found :m/z 500[M + H]"
[0264] 実施例 2— 1 6
E)_ （ 4ージフルオロフェニル 1J3 フルオロー 4 ClH._l'H-
4— clピリ_ジン 3Α 4，一ピペリ—: ェニ 0-C2-
ESI-MS Found :m/z 500[M + H]"
[0265] 実施例 2— 1 7
1Z)_- (3._4—ジフルオロフェニルX3 フルオロー 4 lH._l'H- '口 3.
4— clピリ_ジン 3Α 4，一ピペリ—: ェニ 0-C2- ESI— MS Found :m/z 500[M + H]
[0266] 実施例 2— 1 8
(Z)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 3, 4'—ピぺ ジン Ί_ 1'—ィルメチノレ_)ピラジン一 2—ィル Ίメタノン Ο— ( —フル
ESI-MS Found :m/z 484[M + H]"
[0267] 実施例 2— 1 9
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3, 4'ーピペリジン Ί Ι' ィルメチル）ピラジン 2 ィル Ίメタノン 〇ー（2 フル 才ロェチノレ）才キシム
ESI-MS Found :m/z 484[M + H]"
[0268] 実施例 2— 1 10
(Z)-(3. 4—ジフルオロフェニル）「2— (1H. 1，H スピロ「フロ「3. 4— dピリジン -3._4'ーピペリジン Ί - 1 '—ィルメチル）ピリミジン一 5—ィル Ίメタノン O— (2—フ.
ESI-MS Found :m/z 484[M + H]"
[0269] 実施例 2— 1 11
(E)-(3. 4—ジフルオロフェニル）「2— (1H. 1，H スピロ「フロ「3. 4— dピリジン -3._4'ーピペリジン Ί - 1 '—ィルメチル）ピリミジン一 5—ィル Ίメタノン O— (2—フ.
ESI-MS Found :m/z 484[M + H]"
[0270] 実施例 2— 1 12
Ν-Π' - (4 { (Ε) (3. 4ージフルオロフェニル）「（2 フルォロエトキシ）ィミノ Ίメ チル }ベンジル） 1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4，一ピぺリジン Ί— 6—ィ
：ド、
ESI-MS Found :m/z 539[M + H]"
[0271] 実施例 2— 1 13
Ν-Γ1' - (4-{ (Ζ) (3, 4ージフルオロフェニル）「（2 フルォロエトキシ）イ チル }ベンジル）一1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4， 一ピぺリジン Ί— 6—ィ ノレ Ίァセトアミド
ESI-MS Found :m/z 539[M + H] +
[0272] 実施例 2— 2
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「6— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3.4'—ピぺリジン Ί Ι' ィルメチル）ピリジン一 3—ィル Ίメタノン Ο— (フルォロ メチノレ）ォキシム及び（Ε)—（3, 4—ジフルオロフェニル）「6—（1H, l'H スピロ「フ 口「3, 4— ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン Ί Ι'—ィルメチル）ピリジン一 3—ィル Ίメ タノン Ο—（4 メチルベンゼンスルホニル）ォキシムの合成
参考例 5 1 1で得た化合物を用いて実施例 1 1と同様な操作を行うことにより 得た（Ε)— (3, 4—ジフルオロフェニル）[6— (1H, l'H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4'—ピペリジン ]ー1'ーィルメチル）ー3 ピリジニル]メタノン ォキシム（2 0. 111¾)の13^^溶液（500 し）に炭酸カリゥム（32. Omg)及びフルォロメチル 4 メチルベンゼンスルホナート（14· 3mg)の DMF溶液（1· OOmL)を 0°Cで力□え、 1時 間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機 層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =95 :5)で精製し、表題化合物のフルォロメチル体（5.4mg)を無色油状 物質、表題化合物のトシル体（7.5mg)を赤色油状物質として得た。
フルォロメチル体： ESI— MS Found :m/z 469[M + H] +
トシル体： ESI— MS Found :m/z 591[M + H] +
[0273] 実施例 2— 3
実施例 1 1で得たォキシム及び 2—ブロモェチルメチルエーテルを用いて実施例 2 1と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(Z) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, l'H スピロ「フロ「3 ^4 clピリ」ジン— 3， 4，—ピぺ ジン Ί— 1， 一^ £ル）メチル Ί_フエニル }メタノン Ο— (2
Figure imgf000066_0001
ESI-MS Found :m/z 512[M + H] [0274] 実施例 2— 4
実施例 1 1で得たォキシム及び（2—ブロモエトキシ） tーブチルジメチルシラン を用いて実施例 2 1と同様な操作を行った後、 THF中テトラブチルアンモニゥムフ ノレオリドを作用させることにより、下記の化合物を得た。
(Z) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，H スピロ「フロ「3 ^4— clピ ジン一 3^4，一ピぺ JJジン Ί_ 1， 一ィル）メチル Ίフエニル丄メタノン Ο— (2
ESI-MS Found :m/z 498[M + H]"
[0275] 実施例 1 1で得たォキシム、ジメチルアミノエチルクロリド '塩酸塩及び炭酸セシゥ ムを用レ、て実施例 2— 1と同様な操作を行うことにより、実施例 2— 5 1及び 2— 5—
2の化合物を得た。
[0276] 実施例 2— 5— 1
(E) - (3.4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H.1，H スピロ「フロ「3
.4 dピリジン一 3.4' ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίフエニル }メタノン O—「2 （ジメチルァミノ）ェチル Ίォキシム
ESI-MS Found :m/z 525[M + H]"
[0277] 実施例 2— 5— 2
(Z) - (3.4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H. 1，H スピロ「フロ「3 4 clピリ」ジン一 3._4，一ピペリジン Ί_一 1， 一^ fル）メチル Ίフエニル }メタノン O— [2
ESI-MS Found :m/z 525[M + H]
実施例 2— 6
実施例 1—1で得たォキシム及び 2—クロロー Ν, Ν ジメチルァセトアミドを用レ、て 実施例 2 1と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た
2-{Γ((1Ζ) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {4—「（6—フルォロ一 1H, 1，Η スピ 口「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィル）メチル Ίフエニル }メチレ ン）ァミノ Ίォキシ I— Ν, Ν ジメチルァセトアミド
'HNMR (400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.75— 1.85(2Η, m) , 1.92— 2.04(2 H, m), 2.36-2.47(2H, m) , 2.77— 2.84 (2H, m) , 2.95— 2.98 (6H, m ), 3.58 (2H, s), 4.85(2H, s) , 5.03 (2H, s) , 6.74— 6.78(1H, m) , 7.22 (1H, td, J = 8.0, 10. OHz), 7.28— 7.36 (3H, m) , 7.38— 7.42 (2H, m) , 7.49(1H, ddd, J=ll.2, 8.0, 2. OHz), 7.98(1H, s) .
ESI— MS Found :m/z 539[M + H] +
[0279] 実施例 2— 7
実施例 1 1で得たォキシム及びメチルプロモアテタートを用いて実施例 2 1と同 様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
メチル {「（（1Z) （3, 4—ジフルオロフェニル） {4一「（6—フルオロー 1H, 1Ή- スピロ丄フロ _[3^4— clピ 2ジン一 3._4，ーピペリジン Ί 1' ィル）メチル Ίフ 二ル}メ
Figure imgf000068_0001
ESI-MS Found :m/z 526[M + H]"
[0280] 実施例 2— 8
2-ΙΓ((1Ζ) - (3.4—ジフルオロフ工ニル） {4—「（6—フルォロ一 1H.1，Η スピ 口「フロ「3.4— dピリジン 3.4'—ピペリジン Ί Ι' ィル）メチル Ίフエニル }メチレ ン)ァミノ Ίォキシ卜 Ν メチルァセトアミドの 成
実施例 2— 7で得た化合物（22. Omg)のメタノール溶液（2.00mL)に、 2Mメチル ァミンの THF溶液（210 し）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、 残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 19： 1)で精 製することにより、表題化合物（17. Omg)を無色油状物質として得た。
ESI-MS Found :m/z 525[M + H]"
[0281] 実施例 2— 9
実施例 1 1 4で得たォキシム及びジクロロメタンを用レ、て実施例 2— 1と同様な 操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
1，一（ { 6—「（E)—「（2 クロ口エトキシ）ィミノ Ί (3, 4 ジフルオロフェニル）メチル] ピリジンー3—ィル }メチル）ー5—メチルー 3, 5—ジヒドロー 6H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン 1, 4'ーピペリジン Ί 6—オン
ESI-MS Found :m/z 529[M + H]" [0282] 参考例 5— 1 1で得た化合物を用いて実施例 1 1と同様な操作を行うことにより 得た各種ォキシム及びプロモアセトニトリルを用いて実施例 2 1と同様な操作を行う ことにより、実施例 2— 10—；!〜 2— 10— 5の化合物を得た。
[0283] 実施例 2— 10— 1
ΙΓ((1Ζ)-(3.4—ジフルオロフェニル）{5—「（5—メチル 6—ォキソ 5, 6—ジヒ ドロ 1，Η, 3Η—スピロ「フロ「3, 4—。Ίピリジン一 1, 4，一ピぺリジン Ί— 1，一ィル） メチル Ίピリジンー2—ィル }メチレン）ァミノ Ίォキシ }ァセトニトリル
ESI-MS Found :m/z 506[M + H]"
[0284] 実施例 2— 10— 2
ΙΓ((1Ε)-(3.4—ジフルオロフェニル）{5—「（5—メチル 6—ォキソ 5.6—ジヒ ドロ 1，Η.3Η—スピロ「フロ「3.4— ピリジン一 1.4，一ピぺリジン Ί— 1，一ィル） メチル Ίピリジンー2—ィル }メチレン）ァミノ Ίォキシ }ァセトニトリル
ESI-MS Found :m/z 506[M + H]"
[0285] 実施例 2— 10— 3
「（{(1E) (3.4—ジフルオロフェニル）「5— (1H. l'H スピロ「フロ「3.4— ピリ ジン 3.4'—ピペリジン Ί Ι'ーィルメチル） 2 ピリジニル Ίメチリデン }ァミノ）ォ キシ Ίァセトニトリル
ESI-MS Found :m/z 476[M + H]"
[0286] 実施例 2— 10— 4
「（{(1E) （3, 4—ジフルオロフェニル）「3—（メチルォキシ）一 4一（1H, l'H ス ピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィルメチル）フエニル Ίメチリ デン }アミノ)ォキシ，ァセトニトリル
ESI-MS Found :m/z 505[M + H]"
[0287] 実施例 2— 10— 5
「（{(1Z) (3, 4—ジフルオロフェニル）「3— (メチルォキシ）— 4— (1H, l'H ス ピロ「フロ「3, 4— ピリジン 3, 4'—ピペリジン Ί Ι' ィルメチル）フエニル Ίメチリ デン }アミノ)ォキシ，ァセトニトリル
ESI-MS Found :m/z 505[M + H]" [0288] 実施例 1 1 4で得たォキシム及びアクリロニトリルを用いて実施例 2— 1と同様な 操作を行うことにより、実施例 2 11 1及び 2—11 2の化合物を得た。
[0289] 実施例 2— 11 1
3-{Γ((1Ζ)-(3.4—ジフルオロフェニル）{5—「（5—メチル 6—ォキソ 5, 6— ジヒドロ 1，Η, 3Η—スピロ「フロ「3, 4—。Ίピリジン一 1, 4，一ピぺリジン Ί— 1，一ィ ノレ）メチル Ίピリジン 2—ィル }メチレン）ァミノ Ίォキシ }プロパン二トリル
ESI-MS Found :m/z 520[M + H]"
[0290] 実施例 2— 11 2
3-{Γ((1Ε)-(3.4—ジフルオロフェニル）{5—「（5—メチル 6—ォキソ 5, 6— ジヒドロ 1，Η. 3Η—スピロ「フロ「3.4— dピリジン一 1.4，一ピぺリジン Ί— 1，一ィ ノレ）メチル Ίピリジン 2—ィル }メチレン）ァミノ Ίォキシ }プロパン二トリル
ESI-MS Found :m/z 520[M + H]"
[0291] 実施例 1 1 4で得たォキシム及びメチルビニルスルホンを用いて実施例 2— 1と 同様な操作を行うことにより、実施例 2— 12 1及び 2 -12- 2の化合物を得た。
[0292] 実施例 2— 12— 1
1' -ΙΓ6- ((Z) - (3.4ージフルオロフェニル） {「2 （メチルスルホニノレ）エトキシ Ί ィミノ }メチノレ）ピリジン 3—ィノレ Ίメチノレ 5—メチノレー 3. 5—ジヒドロ一 6H—スピ 口「フロ「3.4— dピリジン 1.4，ーピペリジン Ί— 6—オン
ESI-MS Found :m/z 573[M + H]"
[0293] 実施例 2— 12— 2
1' -ΙΓ6- ((E) - (3, 4ージフルオロフェニル） {「2—（メチルスルホニノレ）エトキシ Ί ィミノ }メチル）ピリジンー3—ィル Ίメチル 1 5—メチルー 3, 5—ジヒドロー 6H—スピ 口「フロ「3, 4— dピリジン 1, 4，ーピペリジン Ί— 6—オン
ESI-MS Found :m/z 573[M + H]"
[0294] 1 （ヒドロキシメチル）シクロプロパノールを用いて参考例 5— 1と同様な操作を行う ことにより得られる（1ーヒドロキシシクロプロピル)メチルメタンスルホナート及び実施 例 1 1 4で得たォキシムを用いて実施例 2— 1と同様な操作を行うことにより、実施 例 2— 13— 1及び 2 -13- 2の化合物を得た。 [0295] 実施例 2— 13— 1
1'-{Γ6-((Ζ)-(3.4ージフルオロフェニル） {「（1ーヒドロキシシクロプロピル）メト キシ Ίイミノ }メチル）ピリジン 3—ィル Ίメチル } 5 メチル 3 , 5—ジヒドロー 6 Η— スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 1, 4'ーピペリジン Ί— 6—オン
ESI-MS Found :m/z 537[M + H]"
[0296] 実施例 2— 13— 2
1'一 {「6—（（E)—（3, 4—ジフルオロフェニル） {「（1ーヒドロキシシクロプロピル）メト キシ Ίイミノ }メチル）ピリジン 3—ィル Ίメチル } 5 メチル 3 , 5—ジヒドロー 6 H— スピロ「フロ「3, 4— dピリジン 1, 4'ーピペリジン Ί— 6—オン
ESI-MS Found :m/z 537[M + H]"
[0297] 実施例 2— 14
(Z)又は（E)— (3.4—ジフルオロフ工ニル）「5— (1H. l'H スピロ「フロ「3.4— c Ίピリジン一 3.4'—ピぺリジン Ί Ι'—ィルメチル）ピリジン一 2 ィル Ίメタノン Ο— ( 実施例 1 1 2で得た化合物（1.00g)の DMF溶液（4· 50mL)に炭酸カリウム（ 3. 17g)及び 1, 2 エポキシイソブタン（4.13mUを 0°Cで加え、室温で 2日間攪拌 した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下 濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9:1)で精製した。 CHIRALPAK AD (へキサン：イソプロピルアルコーノレ：ジェチ ルァミン =50 :50:0.05)で幾何異性体の分離を行い、表題化合物（Z)—体（108 mg, faster)、表題化合物（E)—体（29· 5mg, later)を白色アモルファスとして得た
〇
(Z)： ESI-MS Found :m/z 509[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 509[M + H] +
[0298] 参考例 5で得た各種ケトンを用いて実施例 1 1及び 2— 14と同様な操作を行うこと により、実施例 2— 14—；!〜 2— 14— 5の化合物を得た。
[0299] 実施例 2— 14 1 (Z)— (5—クロ口一 2—ピリジニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3.4'ーピペリジン Ί Ι'ーィルメチル） 2 ピリジニル Ίメタノン Ο— (2 ヒドロ
ESI-MS Found :m/z 508[M + H] +
[0300] 実施例 2— 14 2
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）「5— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン -3.4'ーピペリジン Ί Ι'ーィルメチル） 2 ピリミジニル Ίメタノン Ο— (2 ヒドロ
ESI-MS Found :m/z 510[M + H]"
[0301] 実施例 2 14 3
(E) - (3.4—ジフルオロフ工ニル） {5—「（6—フルォロ一 1H.1，H スピロ「フロ「3
.4 ピリジン一 3.4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ί— 2 ピリミジニル }メタノ ン Ο—（2—ヒドロキシー2—メチルプロピノレ）ォキシム
ESI-MS Found :m/z 528[M + H]"
[0302] 実施例 2— 14 4
1 '一「（6— { (Z)又は（E)— (3.4ージフルオロフェニル）「（2 ヒドロキシ 2 メチ ルプロボキシ）イミノ Ίメチル }ピリジン 3—ィル）メチノレ Ί 5—メチノレー 3.5—ジヒド ロー 6H—スピロ「フロ「3.4— dピリジン 1.4，ーピペリジン Ί— 6—オン
(Z)： ESI-MS Found :m/z 539[M + H] +
(E)： ESI-MS Found :m/z 539[M + H] +
[0303] 実施例 2— 14 5
1 '一 {「4一（（Z)—（5 クロロー 2 ピリジニル） {「（2 ヒドロキシ 2 メチルプロピ ル）ォキシ，ィミノ }メチル）フエニル Ίメチル } 5 メチル 3 , 5—ジヒドロー 6H—スピ 口「フロ「3, 4— dピリジン 1, 4，ーピペリジン Ί— 6—オン
ESI-MS Found :m/z 537[M + H] +
[0304] 実施例 3— 1
(E)— {5—「（6—ブロモ 1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4，一ピぺ 2ジン] - 1 '一ィル）メチル Ί 2 ピリジニル } (3.4 ジフルオロフェニル )_メタノン O—（2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）ォキシムの合成
参考例 7— 1で得た (E) 体の化合物（150mg)を用いて参考例 5— 1と同様な操 作を行うことにより、対応するメシラートの粗生成物（191mg)を黄色油状物質として 得た。参考例 4 37で得た化合物（165mg)に 0°Cでトリフルォロ酢酸（2. OOmUを 加え、 20分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルム（2. OOmL)を 加えた後、 0°Cでジイソプロピルェチルァミン（380 H U及び上記メシラート（190mg )のクロ口ホルム溶液（2. 50mUを滴下した。 0°Cで 1時間攪拌した後、室温で終夜 攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃 縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 5： 5)で精製し、表題化合物（224mg)を白色アモルファスとして得た。
ESI-MS Found : m/z 587 [M + H]
[0305] 立体選択的合成法により参考例 8で得た各種ォキシムアルコール (IVc' )及び参考 例 4で得た各種アミン前駆体またはァミン (V)を用いて、実施例 3—1と同様な操作を 行うことにより、実施例 3 1一;!〜 3 1 11の化合物を得た。
[0306] 実施例 3— 1 1
1 '一 {「4一（（Z)—（3. 4 ジフルオロフェニル） {「（2 フルォロェチル）ォキシ，イミ ノ }メチル）フエニル Ίメチル I— 1H—スピロ「フロ「3. 4— dピリジン一 3. 4，一ピベリジ ン Ί 6 (5H)—才ン
ESI-MS Found : m/z 498 [M + H] "
[0307] 実施例 3— 1 2
(Z) - Γ3, 4—ビス（メチルォキシ）フエニル Ί「4— (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4~c1 ピリジン一 3, 4' ピぺリジン Ί— 1 '—ィルメチル）フエニル Ίメタノン O— (2 フルォ ロェチノレ）才キシム
ESI-MS Found : m/z 506 [M + H] "
[0308] 実施例 3— 1 3
1 ' - ({ 5 - Γ (Ε) - (3. 4ージフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 2 -ィル }メチル）一 5 -メチル一 ¾ 5—ジヒドロ一 6Η—スピロ「フロ「3, 4 c，ピリジン ESI— MS Found :m/z 495[M + H]
[0309] 実施例 3— 1 4
1'-({5-Γ(Ε)-(3.4ージフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 2
—ィル }メチル）一5—メチル 1H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4'—ピペリ ジン Ί 6(5H)—オン
ESI-MS Found :m/z 495[M + H] +
[0310] 実施例 3— 1 5
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）{6—「（5—ォキシド 1，H, 3H—スピロ「フロ「3
.4— ピリジン一 1.4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίピリジン一 3—ィル }メタノ ン Ο ェチノレ才キシム
ESI-MS Found :m/z 481 [M + H]
[0311] 実施例 3— 1 6
1'一（{6—「（E)—（3.4—ジフルオロフ ニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 3 ーィノレ }メチノレ） 3.5—ジヒドロ一 6H—スピロ「フロ「3.4— c，ピリジン一 1.4，一ピ ペリジン Ί 6—オン
ESI-MS Found :m/z 481[M + H]"
[0312] 実施例 3— 1 7
1'一（{6—「（E)—（3.4—ジフルオロフ ニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 3
—ィル }メチル）一5—ェチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ「フロ「3, 4— dピリジン
-1.4，ーピペリジン Ί 6—オン
ESI-MS Found :m/z 509[M + H]"
[0313] 実施例 3— 1 8
(E) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {5—「（6—エトキシ 1，H, 3H—スピロ「フロ「3
.4 ピリジン一 1, 4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ίピリジン一 2 ィル }メタノ ン Ο ェチノレ才キシム
ESI-MS Found :m/z 509[M + H]"
[0314] 実施例 3— 1 9 1'-({6-Γ(Ε)-(3.4ージフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル Ίピリジン 3
—ィル }メチル）一5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 4Η—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン
-1.4，ーピペリジン Ί 4 オン
ESI-MS Found :m/z 495[M + H] +
[0315] 実施例 3— 1 10
N— { 1 '一「（6— { (E)—（3, 4—ジフルオロフェニル）「（ェチルォキシ）ィミノ Ίメチル
}— 3—ピリジニル）メチル Ί— 3H—スピロ「フロ「3, 4— ピリジン一 1, 4'—ピベリジ ン Ί 6—ィノレ }ァセトアミド
ESI-MS Found :m/z 522[M + H]"
[0316] 実施例 3— 1 11
(E)-(3.4—ジフルオロフェニル）{5—「（5—ォキシド一 1H.1，H スピロ「フロ「3
.4 ピリジン一 3.4'—ピぺリジン Ί— 1'—ィル）メチル Ί— 2 ピリジニル }メタノン Ο ェチノレ才キシム
'HNMR (400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.31 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.78— 1.95
3
(4H, m), 2.40-2.50 (2H, m) , 2.75— 2.85(2H, m) , 3.60(2H, s) , 4.3 0(2H, q, J = 7.4Hz), 5.02 (2H, s) , 7.12— 7.25(3H, m) , 7.31(1H, ddd , J = 2.0, 8.0, 11.2Hz), 7.76(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz) , 7.81(1H, d, J =7.8Hz), 8.06(1H, s) , 8.14(1H, dd, J = 6.8, 1.5Hz) , 8.51(1H, d, J =1.0Hz).
APCI-MS Found :m/z 481[M + H] +
[0317] 上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。
[0318] 実施例 3— 1 12
(Z) (3, 4ージフルオロフ工ニル）「3—「（2—フルォロェチノレ）ォキシ，ー4 (1H, 1，H スピロ「フロ「3, 4— dピリジン一 3, 4，一ピぺリジン Ί— 1，一ィルメチル）フエ二
ESI-MS Found :m/z 542[M + H]"
[0319] 実施例 3— 1 13及び実施例 3— 1 14
(E)-(3, 4—ジフルオロフェニル）{5—「1— (1H.1，H スピロ「フロ「3, 4 c，ピリ ジン一 3. _4， 一ピぺリジン Ί— 1， 一ィル）ェチル Ί— 2—ピ 2ジニノレ }_メタノン Ο— (2—
Figure imgf000076_0001
上記ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得 た。
実施例 3— 1— 13: (R)又は（S), CHIRALPAK AD— Η (へキサン：イソプロピル アルコール：ジェチルァミン =20 :80:0· 08), faster
1H-NMR(400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.21 (6Η, s) , 1.40 (3Η, d, J = 6.7
3
Hz), 1.68-2.03 (4H, m) , 2.35— 2.44 (2H, m) , 2.66— 2.71(1H, m) , 2.89-2.93(1H, m) , 3.58(1H, q, J = 6.7Hz) , 4.11 (2H, s) , 4.99(2H, s), 7.13-7.22 (3H, m) , 7.28(1H, ddd, J=ll.0, 7.6, 2.0Hz) , 7.72 -7.75(2H, m), 8.40 (1H, s) , 8.47(1H, d, J = 4.7Hz) , 8.52(1H, s) . ESI— MS Found :m/z 523[M + H] +
実施例 3— 1— 14: (S)又は（R), CHIRALPAK AD— H (へキサン：イソプロピル アルコール：ジェチルァミン =20 :80:0· 08), slower
1H-NMR(400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.21 (6Η, s) , 1.40 (3Η, d, J = 6.7
3
Hz), 1.68-2.03 (4H, m) , 2.35— 2.44 (2H, m) , 2.66— 2.71(1H, m) , 2.89-2.93(1H, m) , 3.58(1H, q, J = 6.7Hz) , 4.11 (2H, s) , 4.99(2H, s), 7.13-7.22 (3H, m) , 7.28(1H, ddd, J=ll.0, 7.6, 2.0Hz) , 7.72 -7.75(2H, m), 8.40(1H, s) , 8.47(1H, d, J = 4.7Hz) , 8.52(1H, s) . ESI— MS Found :m/z 523[M + H] +
実施例 3— 1 15
1'-Γ(6-{(Ε)-(3.4ージフルオロフェニル）「（フルォロメトキシ）ィミノ Ίメチル } 3—ピリジニル）メチル Ί— 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6Η—スピロ「フロ「3, 4~c1 ピリジン 1, 4'ーピペリジン Ί— 6—オン
'HNMR (400MHz, CDC1 , δ ppm) :1.75— 1.95 (4Η, m) , 2.36— 2.48(2
3
Η, m), 2.72-2.82(2Η, m) , 3.53 (3Η, s) , 3.60 (2Η, s) , 4.81 (2Η, s) , 5.79 (2Η, dj = 55.2Hz) , 6.34(1Η, s) , 7.13— 7.34 (4Η, m) , 7.77— 7 .89(2Η, m), 8.54(1Η, d, J = 1.6Hz) . ESI— MS Found : m/z 499 [M + H]
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 MCH— 1R拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモ ン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心 症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異 常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、 統合失調症、注意欠陥 ·多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、 感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び 末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消 化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用で ある。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000078_0001
[式中、 Rla及び Rlbは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有 していてもよい C アルキル基を表し、
1-6
R2a及び R2bは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有し ていてもよい C アルキル基を表す力、、又は R2a及び R2bが一緒になつて、—C(R4)
1-6 2
-C(R5) を形成し、
2
R3a及び R3bは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有し ていてもよい C アルキル基を表す力、、又は R3a及び R3bが一緒になつて、 C(R6)
1-6 2
-C(R7) を形成し、
2
Yは、 O 若しくは一 C(R8) —を表し、
1 2
Yは、 C(O)—若しくは一 C(R9) —を表すか、又は Yと Yとが一緒になつて
2 2 1 2
C(R10)=C(RU) を形成し、
Zは、 OR12を表し、
R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10, Ruは、それぞれ同一又は異なって、水素原子若 しくは場合により置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基を表し、
1-6
R12は、水素原子、場合により置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基又は場
1-6
合により置換基を有していてもよい C シクロアルキル基を表し、該 C アルキル基
3-6 1-6
又は C シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、 c アルコキシ、 c アルコキ
3-6 1-6 1-6 シカルボニル、 C アルキルスルホニル、 （C ァノレキノレ）ァミノ、ジ（C ァノレキノレ）
1—6 1—6 6 ァミノ、力ルバモイル、 （C アルキル）力ルバモイル、ジ（C アルキル）力ルバモイ ル及びシァノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよぐ
は、 6員環の芳香族炭素環基又は 6員環の芳香族含窒素複素環基を表し、 ここで、 6員環の芳香族炭素環基又は 6員環の芳香族含窒素複素環基は場合により グループ αよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよぐ
Arは、 6員環の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香
2
族複素環又はピリドン環から 2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、 6 員環の芳香族炭素環、 6員環の芳香族含窒素複素環、 5員環の芳香族複素環又は ピリドン環は、場合によりグループ αよりなる群から選択される置換基で置換されてい てあよく、
式
[化 2]
Figure imgf000079_0001
[以下、 Αという]は、以下の群
3
[化 3]
Figure imgf000079_0002
[式中、 R は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、 C アルキル基、ハロ C アルキ
1 -6 1 -6 ル基、 C アルキルォキシ基、ハロ C アルキルォキシ基若しくは C アルキル力
1—6 1—6 1—6 ルポニルァミノ基を表し、 R61は、水素原子若しくは場合により置換基を有していても よ!/、C アルキル基を表す]から選択される基を表す]で表されるジァリ一ルケチミン
1 - 6
誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。 グループ αよりなる置換基群：ノヽロゲン、 C アルキル、 C アルコキシ及び C
1 1 1—6 アルキルスルホニル。
[2] Rla及び Rlbが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項 1に記載の 化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[3] R2a及び R2bが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項 1又は請求 項 2に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[4] R3a及び R3bが、いずれも水素原子である請求項 1〜3のいずれかの請求項に記載の 化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[5] Ar 1S 1乃至 2個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフエニル基又は 1 乃至 2個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジニル基である、請求 項 1〜4のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[6] Ar 、 1 , 4—フエ二レンジィノレ、 3—メトキシフエ二レン一 1 , 4—ジィノレ、 3—メタンス
2
ノレホニノレフエ二レン 1 , 4ージィノレ、 2—フノレオロフェニレン 1 , 4ージィノレ、 3—フ ノレオロフェニレン 1 , 4ージィノレ、 2 メチノレフエ二レン 1 , 4ージィノレ、 3 メチノレ フエ二レン 1 , 4ージィノレ、ピリジン 2, 5 ジィノレ、ピリミジン 2, 5 ジィノレ、ビラ ジン 2, 5 ジィル、ピリダジン 3, 6 ジィル、チォフェン 2, 5 ジィル又はピリ ドンジィルである、請求項 1〜5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に 許容されうるその塩。
[7] Aが
3
[化 4]
Figure imgf000080_0001
であり、 R51が、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、メチノレカノレポ二 ルァミノ及びェチルカルボニルァミノよりなる群力も選択される、請求項;!〜 6のいず れかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
A力 S [化 5]
Figure imgf000081_0001
であり、 1が、水素原子、メチル及びェチルよりなる群から選択される、請求項;!〜 6 のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[9] Z力 ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、 n—プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 2 フ ノレォロエトキシ、 2、 2—ジフルォロエトキシ、 2—ヒドロキシエトキシ、ジメチルァミノ、ジ メチルカルバモイルメトキシ、ジフルォロメチルォキシ、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロ ピルォキシ又はシァノメチルォキシである、請求項 1〜8のいずれかの請求項に記載 の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[10] Yがー O であり、且つ Yがー CH—である、請求項;!〜 9のいずれかの請求項に
1 2 2
記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[11] 式 (I)で表される化合物が、
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） {4 [ (6—フルオロー 1H, 1，H スピ 口 [フロ [3, 4— c]ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィル）メチル]フエ二ル}メタノ ン ォキシム、
(E)又は（Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル） [5— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c ]ピリジン一 3, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィルメチル）ピリミジン一 2 ィル]メタノン O ーェチノレ才キシム、
1，一（{ 6— [ (E)又は（Z)—（3, 4—ジフルオロフェニル）（エトキシィミノ）メチル]ピリ ジン一 3—ィル }メチル） 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ [フロ [3, 4— c] ピリジン 1 , 4'ーピペリジン ] 6—オン、
(Z)— (3, 4—ジフルオロフェニル）[4— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン - 3, 4'ーピペリジン ]ー1 'ーィルメチノレ）フエ二ノレ]メタノン O— (2—フルォロェチ ル）ォキシム、
(E)— (3, 4—ジフルオロフェニル）{ 5— [1— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4'—ピペリジン ]ー1 ' ィル）ェチル]ピリジン 2 ィル }メタノン 〇ー（2 {[((IE)— (3, 4—ジフルオロフェニル）{5— [(5—メチル 6—ォキソ 5, 6—ジヒ ドロ 1，H, 3H—スピロ [フロ [3, 4— c]ピリジン一 1, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル） メチル]ピリジン— 2—ィル }メチレン）ァミノ]ォキシ }ァセトニトリル、
2-{[((1Ζ) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {4— [(6—フルォロ一 1H, 1，H スピ 口 [フロ [3, 4— c]ピリジン 3, 4'—ピペリジン ]ー1' ィル）メチル]フエ二ル}メチレ ン）ァミノ]ォキシ }— N, N ジメチルァセトアミド、
(E) - (3, 4—ジフルオロフェニル） {5— [(5—ォキシド一 1H, 1，H スピロ [フロ [3 ， 4— c]ピリジン一 3, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル）メチル ]—2 ピリジニル }メタノン O ェチノレ才キシム、
(E)— (3, 4—ジフルオロフェニル）{5— [1— (1H, 1，H スピロ [フロ [3, 4— c]ピリ ジン 3, 4，ーピペリジン ]ー1，一ィル）ェチル ]ー2 ピリジニル }メタノン 〇ー（2— ヒドロキシー 2—メチルプロピル）ォキシム、又は
1，一 [ (6— { (E)—（3, 4—ジフルオロフヱニル） [ (フルォロメトキシ）ィミノ]メチル }一 3—ピリジニル）メチル ]— 5—メチル 3, 5—ジヒドロ一 6H—スピロ [フロ [3, 4— c] ピリジン— 1, 4'—ピペリジン]— 6—オンからなる群から選択される、請求項 1に記載 の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
[12] 請求項 1〜； 11のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその 塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
[13] 医学的に許容される添加剤及び治療的に有効量の請求項;!〜 11のいずれかの請 求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物。
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