WO2007049675A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents

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WO2007049675A1
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heterocyclic group
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Hiroshi Yoshida
Takashi Kawasuji
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antiviral action, and more particularly to a polycyclic force ruberamoylbilidone derivative having HIV integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug. .
  • Patent Document 11 The applicant has filed an application for a bicyclic force rubamoylpyridone derivative as an HIV integrase inhibitor (see Patent Document 11).
  • Patent Document 1 WO03 / 0166275
  • Patent Document 2 WO 2004/024693
  • Patent Document 3 WO03Z035076
  • Patent Document 5 WO2004Z004657
  • Patent Document 6 # 112003-32772
  • Patent Document 9 JP-A-2-96506
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • B 1 and B 2 either CR 2G R 21 , the other NR 22 , in this case there is no dotted line;
  • R 4 and R 22 may be substituted together to form a heterocycle
  • R 2 °, R 21 and R 22 are each independently hydrogen, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, a substituted Optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted aryl, substituted, optionally substituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted aryloxy, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group oxy, Hydroxy, optionally substituted amino, substituted, may be lower alkyl carbo, substituted !, may be cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl Alkyl lower alkyl carbocycle, substituted, may be lower alkoxy carbo, substituted !, may allyl carbo, optionally substituted ar yl lower alkyl carbo, substituted May Aryl
  • a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof A compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (16) 1 ⁇ is hydrogen or lower alkyl; X is lower alkylene; R 2 is a file or a phenyl substituted with 1-2 halogens; R 3 is hydrogen, (1) -The compound in any one of-(12), its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (16) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • “Lower alkylene” means linear or branched lower alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. Is mentioned. Preferably, it is a linear lower alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. More preferred is methylene or ethylene.
  • a double bond may be present and may form, for example, —CH—N ⁇ CH, —CH ⁇ N—CH, and the like.
  • “Lower alkyloxy” means an oxy to which the above “lower alkenyl” is bonded.
  • buroxy 1-propyloxy, 2-propyloxy, 1-butyroxy, 2-butenyloxy, 3- Examples include butenyloxy, 1,3-butagenoxy, 3-methyl-2-butenyloxy and the like.
  • Cycloalkyl lower alkyl means lower alkyl substituted with the above cycloalkyl, and includes cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobenzylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Preferred is cycloalkyl lower alkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Optionally substituted lower alkyl “optionally substituted cycloalkyl”, “substituted, optionally cycloalkyl lower alkyl”, “substituted, optionally, lower alkyl- ”,“ Substituted, optionally lower alkoxy ”,“ substituted, optionally aryl ”,“ optionally substituted aryl lower alkyl ”,“ optionally substituted aryloxy ” ”,“ Substituted !, may!
  • the heterocyclic group may be a lower alkyl group ”,“ substituted, may be a heterocyclic group oxy ”,“ substituted!
  • Substituents for “substituted, optionally, amino” or “substituted, optionally rubamoyl” include mono- or di-lower alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfonyl, which may be substituted.
  • An amino group of “substituted, may, or amino” or “substituted, may, or may be rubamoyl” or “substituted, may or may be rubamoyl carboyl” may be substituted with two of the amino groups.
  • a nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring and preferably saturated
  • the ring may be substituted with oxo or hydroxy.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • residue refers to a phosphate residue in which the OH moiety and the hydrogen moiety of Z or OH are substituted, and is preferably represented by the following formula.
  • R D and R E are preferably each independently lower alkyl (eg, methyl, ethyl).
  • R A and R B taken together and containing an adjacent P atom can be, for example, the following structure:
  • Z O or NR 19.
  • R 19 is preferably 1) hydrogen, 2) optionally substituted lower alkyl (Examples of substituents: substituted with mono- or di-lower alkyl, may be amino, cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted heterocyclic groups (heterocycle is preferably a 5- to 7-membered ring, eg : Furyl, chenyl, thiazolyl, pyridyl, morpholino, imidazole; examples of substituents: lower alkyl, halogen, optionally substituted heterocyclic group carbonyl (heterocycle is preferably a 5- to 7-membered ring, eg : Morpholinocarbon), substituted !, but phenyl (substituents: lower alkyl, ami-substituted lower alkylami-hydroxy, halogen, halogenated lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, lower Alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group selected from 0, S, SO, SO and NH (hereinafter referred to as M
  • R 5 is R 4 is selected same substituent group mosquito ⁇ al and independently of R 4
  • N is selected same substituent group mosquito ⁇ al and independently of R 4
  • —X—R 2 moiety is preferably represented by the following formula.
  • N group force which may be selected, optionally selected heteroatom group may be present), lower alkoxy lower alkyl, optionally substituted amino lower alkyl (substituent: mono or di-lower) Alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfol), halogenated lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkylcarbol, or lower alkyl) Killsulfol), optionally substituted lower alkylsulfolamine-containing halogenated lower alkoxy, and hydroxy lower alkyl.
  • lower alkoxy lower alkyl optionally substituted amino lower alkyl (substituent: mono or di-lower) Alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfol), halogenated lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono
  • n is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1 to 2.
  • R is preferably halogen
  • R is preferably 2 halogens or halogen and other groups.
  • R 3 may be various substituents as long as it does not adversely affect the pharmacological activity of the compound (I), and examples thereof include hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, and substituted.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen.
  • a heteroatom group may be present, lower alkylene or lower alkylene; preferably
  • R 2 is an optionally substituted aryl
  • N—A group force that is also a force may be selected via a heteroatom group, which is selected). More preferably, hydrogen, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, a substituted These are optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group, and optionally substituted heterocyclic lower alkyl.
  • the dotted line indicates the presence or absence of a bond.
  • R 4 and R 22 may be substituted together to form a heterocycle (eg, G ring). ;
  • R 5 is the same substituent group force and R 4 is also independently selected from R 4
  • Ranaru groups force be interrupted hetero atom group to be selected Hydroxy
  • optionally substituted amino optionally substituted lower alkyl carbocycle, optionally substituted cycloalkyl carbocycle, substituted, optionally cycloalkyl lower Alkyl carbonyl, optionally substituted lower alkoxy carbonyl, optionally substituted aryl carbonyl, optionally substituted allyl lower alkyl carbonyl, substituted! /, May be!
  • the compound (I) includes the following compounds (1-10), (1-6), (I9) and (I12).
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 2 and R 21 are both hydrogen.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, more preferably hydrogen;
  • X is lower alkylene;
  • R 2 is a phenyl or a phenyl substituted with at least halogen.
  • a phenyl-substituted phenyl eg F
  • R 3 is hydrogen;
  • B 1 is CH or NR 22 ;
  • B 2 is NR 22 or CH, more preferably B 1 is NR 22 ;
  • B 2 is C
  • R 22 is preferably an optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, neopentyl; examples of substituents: amide-containing lower alkyl, amide-containing lower alkoxy, allyloxy, Shear-containing halogen, (substituted) strength rubermoyl, acylamino, oxo), specifically lower alkylamino lower alkyl (eg 2-dimethylaminoethyl, 2- Jetylaminoethyl), lower alkoxy lower alkyl (eg 1-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 2-ethoxyethyl, 3-ethoxypropyl, 4-ethoxybutyl) , 2-propoxychetyl, 3-propoxyp pill, 4-propoxybuty
  • Aryl lower alkyl eg benzyl; the substituent moiety may be a heteroatom (eg O) or may be lower alkylene); may be substituted!
  • a heterocyclic group eg, picolyl, pyridyl; examples of substituents: lower alkyl
  • an optionally substituted heterocyclic group lower alkyl eg, piperonylmethyl, morpholinoethyl, furanmethyl, tetrahydrofuranmethyl, Dioxanmethyl, tetrahydropyranmethyl, triazolemethyl, tetrazolemethyl, thiazolemethyl, oxazolemethyl, 1,2,4-oxadiazolmethyl, 1,3,4-oxadiazolemethyl, isoxazolemethyl , Imidazole methyl, methyl pyrrole methyl, 18-crown ether methyl; examples of substituents: lower alkyl); substituted or lower alkyl Carbonyl (eg: acetyl; example
  • May be aryl carbonate eg: benzoyl; example of substituent: lower alkoxy
  • substituted ( Thio) urea eg, urea, lower alkylurea (eg, dimethylurea), dimethylthiourea
  • substituted sulfone eg: alkylsulfurol (eg: methanesulfur)
  • arylaryl eg, benzene Sulfol
  • heterocyclic group sulfol eg, thiophene sulfol
  • the substituent group on the C ring may be further fused or spiro ring, preferably substituted, together with the adjacent atom, and may be a carbocyclic ring (preferably a 5-6 membered ring) or a substituted ring.
  • a complex ring preferably a 5-6 membered ring may be formed! / ⁇ .
  • B 1 and B 2 are each independently C or CH.
  • Examples of the carbocycle include 5- to 7-membered rings.
  • the dotted line indicates a force indicating the presence or absence of bonds, preferably absence.
  • substituent on the ring c is lower alkyl (eg, methyl, isopropyl), lower alkoxy lower alkyl (eg, 2-methoxyethyl), substituted !, may! /, amino ( Examples of substituents are lower alkyl (eg, methyl), lower alkyl carbole (eg, acetyl)).
  • R 19 is more preferably hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy lower alkyl.
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably exemplified by the same groups as R 4 in the compound (1-6).
  • the H ring means a heterocycle having the same meaning as the A ring, preferably a 5- to 7-membered ring. That is, the substituent on the H ring is exemplified by one or more substituents which are the same or different and selected from the substituent group S2.
  • the substituent moiety on the H ring may be combined with an adjacent atom and further fused or spired, preferably substituted, may be carbocyclic (preferably 5-6 membered) or substituted. Or may form a heterocyclic ring (preferably a 5-6 membered ring)! /.
  • R 3 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 24 is exemplified by the same groups as those described above for R 2G , R 21 , R 22 and R 23 , preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl (substituent: Lower alkoxy, aryloxy, halo-containing halogen, (substituted) rubamoyl, acylamino, lower alkyl, hydroxy), cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, phenyl, benzyl, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group, 5- to 6-membered heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted lower alkyl carbo yl (substituent: lower alkoxy, halogen), optionally substituted benzoyl (substituent: lower alkoxy, halogen), Substituted sulfol (substituent: lower alkyl, aryl, heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group)), more
  • having such a structure exhibits a very strong integrase inhibitory action and Z or cell growth inhibitory activity against viruses including HIV.
  • Preferred compounds are also effective against resistant strains.
  • other partial structures may have various substituents having a relatively large degree of freedom, or the condensed ring which may form a condensed ring may be further substituted.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers, optically active isomers, racemates and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalmine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt
  • Aralkylamine salts such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine and venetamine salts; heteroaromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethyl Ammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc. Quaternary ammonia salts; basic amino acid salts such as arginine salts and lysine salts.
  • solvate of the compound of the present invention examples include alcohol solvates and hydrates.
  • the general method for producing the compound of the present invention is exemplified below.
  • L 1 is a leaving group (eg halogen)
  • P 2 is a hydroxy protecting group
  • P 3 is a carboxy protected group Group (eg, lower alkyl)
  • R a and R b are hydrogen or a substituent on an amino group
  • Examples of the hydroxy protecting group (PP 2 ) include: acyl (eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl), aralkyl (eg, benzyl), lower alkyl (eg, methyl), alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, methoxyethyl). , Lower alkyl sulphone (eg methane sulphone), aryl sulol (eg benzene sulphone, toluene sulphone), alkoxy carbo yl (eg methoxy sulphone) and the like.
  • acyl eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl
  • aralkyl eg, benzyl
  • lower alkyl eg, methyl
  • alkoxyalkyl eg, methoxymethyl, methoxyethyl
  • Lower alkyl sulphone eg methane s
  • Examples of the carboxy protecting group (P 3 ) include lower alkyl (eg, methyl, ethyl) and aralkyl (eg, benzyl).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent an aprotic solvent can be widely used, and tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethylformamide (DMF), methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethylformamide DMF
  • methylene chloride black mouth form and the like
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours. , Preferably 9 to 17 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • reaction solvent examples include alcohol, dimethylformamide (DMF), and dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • reaction solvent examples include THF, toluene, dichloromethane and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for producing a compound (VII) by oxidizing a nitrogen atom of the compound (VI).
  • the reaction may be carried out according to the conditions of an acid-acid reaction using an oxidizing agent that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to: L00 ° C., preferably the ice cooling force is also room temperature.
  • reaction solvent examples include black mouth form, methylene chloride, acetic acid and the like.
  • This step is a reaction for hydroxylating the methyl group of compound (VII).
  • it is reacted with acetic anhydride to acetylate (reaction temperature: 0 to 150 ° C, preferably 120 to 140 ° C), followed by hydrolysis (eg, treatment with a base (eg, alkali metal hydroxide)). Bho.
  • Step 6 This step is a reaction for synthesizing compound (IX) by oxidizing the hydroxy group of compound (VIII).
  • reaction solvent examples include black mouth form and the like.
  • Examples of the oxidizing agent include dimethyl sulfoxide.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.1 to 1 hour.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (X) by acidifying the formyl group of compound (IX).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include alcohol.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XI) by deprotecting the OP 2 moiety of compound (X).
  • the reaction may be carried out according to the conditions for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, methylene chloride, THF and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IA) by deprotecting the OP 1 moiety of compound (XI).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, salted aluminum).
  • reaction solvent examples include methylene chloride and THF.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing the carboxylic acid ( 3 ) by deprotecting the ester moiety (COOP 3 ) of the compound (X).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methanol and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 2 hours.
  • Carboxylic acid (XII) can be converted into various derivatives (eg, amide).
  • This step is a reaction for synthesizing the compound ( ⁇ ) by reacting the compound ( ⁇ ) with various amines.
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of the amide acid reaction of carboxylic acid that is generally carried out.
  • the reaction may be performed in the same manner as in the first step.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent aprotic solvents can be widely used, and tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethylformamide (DMF), methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethylformamide DMF
  • methylene chloride black mouth form and the like
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours. It is preferably several minutes to 3 hours.
  • the amide moiety of the obtained compound ( ⁇ ) may be further chemically modified (eg, N-alkylation).
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IB) by deprotecting the OP 1 and OP 2 moieties of compound (XIII).
  • the reaction may be carried out according to the conditions for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group that is generally performed.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5 minutes.
  • This step is a reaction for synthesizing carboxylic acid (XIV) by deprotecting the ester moiety (COOP 3 ) of compound (XI).
  • hydrolysis may be performed with an alkali (eg, lithium hydroxide).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IC) by deprotecting the OP 1 moiety of compound (XIV).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, boron tribromide).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include dichloromethane and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 5 hours.
  • the monocyclic force ruberamoyl biridone derivative obtained above is derived into a bicyclic compound by the following method.
  • Compound (XIV-1) is obtained by reacting compound (XIV) with a protected hydrazine reagent according to a general amidation reaction.
  • Protected hydrazine reagents are for example Pol. J. Chem 2003. 77. It can be synthesized according to the method described in 315-319.
  • the compound (XIV) may be reacted as it is, or it may be converted to the corresponding acid chloride active ester and reacted. It is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
  • the reaction temperature is about 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvents such as tetrahydrofuran (THF), 1,4
  • reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • Compound (XIV-2) can be obtained by deprotecting the P 2 part of compound (XIV-1).
  • the reaction temperature is generally about 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, 1,4-dioxane, and THF.
  • the reaction time is usually several minutes to several tens of hours, preferably several minutes to 5 hours.
  • the compound (XIV-3) is obtained by reacting the compound (XIV-2) with a carbonyl compound according to a general aminal formation reaction.
  • the reaction temperature is generally about 0-100 ° C, preferably room temperature-60 ° C.
  • reaction solvent examples include methylene chloride, THF, and toluene.
  • Compound (XIV-6) can be obtained by reacting compound (XIV-5) with N-amination reagent.
  • the preparation of the N amination reagent and the N amination reaction are performed according to the method described in, for example, J. Med. Chem. 1984, 27, 1103-1108. (Process 41)
  • Compound (XIV-8) can be obtained by variously modifying the NH moiety of compound (XIV-6).
  • modification method include general N-alkylation, alkylation using a halide, reductive amination using a carbonyl compound, asylation, or sulfolation.
  • Compound (XIV-11) can be obtained by subjecting compound (XIV-10) to a general acetal deprotection reaction. This reaction is preferably carried out under acidic conditions.
  • the reaction temperature is generally about 0 to 120 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
  • reaction solvent examples include THF, 1,4-dioxane, water, and methanol.
  • Compound (XIV-10) can be obtained by reacting compound (VIV) with a hydrazine reagent having a protected aldehyde type substituent in accordance with Step 35.
  • Compound (XIV-13) can be obtained by reacting compound (XIV-6) with a carbonyl compound according to a general aminal formation reaction. (Process 47)
  • Compound (XIV-14) is obtained by cyclizing compound (XIV-13) in the molecule.
  • the reaction is carried out according to a general alkylation reaction or conditions equivalent thereto.
  • Compound (XIV) can be obtained by reacting compound (XIV) with an amine reagent according to the 35th step.
  • Compound (XIV-21) is obtained by subjecting compound (XIV-20) to a general acetal deprotection reaction according to Step 44.
  • the compound (XIV-23) can be obtained by deprotecting the P 1 part of the compound (XIV-22) according to the 38th step.
  • the compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a prophylactic or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that proliferate at least upon production of integrase in animal cells.
  • retrovirus eg, HIV- 1, useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • an anti-HIV drug eg, HIV- 1, useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as Z or a protease inhibitor.
  • a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action
  • Z or a protease inhibitor are listed, and it is useful to use the compound of the present invention in combination therapy with a reverse transcription enzyme inhibitor and Z or a protease inhibitor.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition and type of disease.
  • about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0. lmg ⁇ : LOOOmg may be divided and administered as needed.
  • about 0.05 mg to 500 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per 1 adult.
  • 6-Hydroxymethyl-nicotinic acid 9 (23.3 g, 68%) was obtained as colorless crystals.
  • the extract was washed with 5% aqueous potassium carbonate solution, saturated aqueous sodium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. (175 g) was obtained.
  • the obtained mixture was dissolved in acetic acid (1050 m 1) and water (1050 ml), zinc (31.1 g, 475 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 10% aqueous potassium carbonate solution was added and extracted with ethyl acetate.
  • the solution was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example compounds A-2 to A-29 and A-31 to A32 were synthesized in the same manner as in Example A-l.
  • ⁇ ⁇ 9 ⁇ "'P' HDSVL '( ⁇ ' H2) ZS" Z '( ⁇ ' ⁇ 2) 9 ⁇ 'P ⁇
  • N- (4-Fluorobenzyl) -4-hydroxy-5-methoxy-6-methylnicotinamide 22 (56.0 g, 87%) was obtained as colorless crystals.
  • NMR (DMSO-d) ⁇ : 2.26 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.49 (2H, d, J 6.0Hz), 7.10-7.19 (2H,
  • Example A-31) 2- [3- (3-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridine-2-ylamino) -propyl] -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,8-dihydro- 2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide
  • Example compounds B-2 to B-28 were synthesized in the same manner as in Example Bl.
  • Example B-2) 2- (2-Dimethylamino-ethyl) -9-hydroxy-1,8 -Dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide
  • Example B-4) 9-Hydroxy-1,8-dioxo-2- (2-piperidine-1-yl-ethyl) -1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1, 2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide Melting point: 232-235 ° C
  • Example B-5 9-Hydroxy-2- (2-methyl-butyl) -1,8-dioxo-1,8-dihydro-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2- a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide Melting point: 278-280 ° C
  • Example B-6 9-Hydroxy-2- (2-isopropoxy-ethyl) -1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine- 7-Carboxylic acid 4-Fluoro-benzylamide Melting point: 210-212 ° C
  • Example B-9) 2- (4-Fluoromouth-benzyl) -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydrone-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine- 7-Carboxylic acid 4-Fluoro-benzylamide
  • Example B-10 9-Hydroxy-1,8-dioxo-2- [2- (propyl-m-tolyl-amino) -ethyl] -1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1, 2- a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoro-benzyl amide Melting point: 185-188 ° C

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Description

HIVインテグラーゼ阻害活性を有する多環性力ルバモイルビリドン誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規ィ匕合物、更に詳しくは、 HIVインテグラー ゼ阻害活性を有する多環性力ルバモイルビリドン誘導体及びそれを含有する医薬、 特に抗 HIV薬に関する。
背景技術
[0002] ウィルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（Human Immu nodeficiency Virus,以下 HIVと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnod eficiency syndrome,以下エイズ (AIDS)と略す）の原因となることが知られている。そ のエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤 (AZT、 3TC等）とプ 口テアーゼ阻害剤 (インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性 ウィルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する 抗 HIV薬の開発が期待されて 、る。
また、エイズの治療においては、耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、現 在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗 HIV薬としては、逆転写酵 素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズ ムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異 なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発が要望されて!、る。
このような状況下、新規メカニズムの抗 HIV薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目 されている（参照:特許文献 1、 2)。また同作用を有する抗 HIV薬として、力ルバモイ ル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体 (参照：特許文献 3、 4)、力ルバモイル置換ヒドロ キシピロリジオン誘導体 (参照：特許文献 5)が公知である。また力ルバモイル置換ヒド ロキシピリドン誘導体 (参照：特許文献 6、実施例 8)が出願されて 、る。
またその他の力ルバモイルビリドン誘導体として、 5—アルコキシピリジンー3—カル ボキサミド誘導体や γ ピロン 3—カルボキサミド誘導体が公知である力 植物成 長抑制剤や除草剤である (参照：特許文献 7〜9)。 また HIVインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照： 特許文献 10)。
また本出願人によって、 HIVインテグラーゼ阻害剤としての 2環性力ルバモイルピリ ドン誘導体が出願されて ヽる（参照：特許文献 11)
特許文献 1： WO03/0166275
特許文献 2： WO 2004/024693
特許文献 3： WO03Z035076
特許文献 4:WO03Z〇35076
特許文献 5： WO2004Z004657
特許文献 6： #112003 - 32772
特許文献 7：特開平 2— 108668
特許文献 8：特開平 2— 108683
特許文献 9：特開平 2— 96506
特許文献 10 :WO2005Z016927
特許文献 11 :WO2006Z088173
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、新規な多環性力ルバモイルビリドン誘導体が強 い HIVインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及び それらを含有する医薬が、抗ウィルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗 HIV薬、抗 HTL V- 1 (Human T cell leukemia virus type 1：ヒト T細胞白血病ウィルス 1型）薬、抗 FIV (Feline immunodeficiency virus：不コェ ズヮ ノレス)薬、 jnSIV (bimian immunoden ciency virus：サルエイズウイルス）薬）、特に抗 HIV薬、抗 AIDS薬、またはその関連 疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 (1)式：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ ) ;
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =
2
N一力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ!/、） 点線は結合の存在または非存在を示す；
B1および B2は、いずれか一方は CR2GR21、他方は NR22、この場合は点線は存在し ない；
B2が NR22の場合、 R4と R22は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成して もよく；
B2が CHR21の場合、 R4と R21は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成し てちよく；
または B1および B2は、それぞれ独立して C、 CR23、または Nであり、この場合 お よび B2部分は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成してもよ ヽ；
R2°、 R21、 R22および R23は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級ァ ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル 低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァ ルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アル キル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、置換されていてもよいリン酸残基、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキ シ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入または置換されていてもよ いリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR
2
5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群力も選択される）、 N=および =N—力、 らなる群力も選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル カルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよ ぃァリールカルボニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置 換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、複素環式基力 ルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ ヽァミノカルボ 換 (チォ)ゥレア、または置換スルホ -ル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(2)式:
[化 2]
Figure imgf000007_0001
(式中、
G環は、置換されていてもよい複素環；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ ) ;
R"は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低 級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァ ルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級 アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基 ォキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換さ れたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置 換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル ( 該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基
2
群から選択される）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介 在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低 級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換され て！、てもよ 、シクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級ァ ルコキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよ Vヽァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールォキシカルボ- ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基 低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置 換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ二ル）、 で示される、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(3)式:
[化 3]
Figure imgf000008_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、）；
B1および B2は、いずれか一方は CR2°R21、他方は NR22 ;
R2°、 R21および R22は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級 アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコ キシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキ ルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換 されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールカルボ- ル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよい ァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置換され て!、てもよ 、複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、複素環式 基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、ま たは置換スルホ -ル）
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(^ B1は CR2 R21、 B2は NR22 (R2、 R21および R22は、上記（3)の場合と同意義)であ る、上記（3)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 (δ) Β1は NR22、 B2は CR2°R21 (R2°、 R21および R22は、上記（3)の場合と同意義)であ る、上記（3)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 (δ) Β1は NR22 (R22は、上記（3)の場合と同意義）、 B2は CHである、上記（3)記載の
2
化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(y) B1は NR22 (R22は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アル キル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリール力 ルポ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル）； B2は CHである、上記（3)記
2
載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8) R4は置換されて!、てもよ!/、低級アルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル、置換されて!、てもよ 、ァリール、 置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置 換されていてもよい複素環式基低級アルキル)である、上記（3)記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(Θ) Β1は NR22 (R22は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されて いてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていても よい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていて もよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換 (チ ォ）ゥレア、または置換スルホ -ル）； B2は CH ； R4は置換されていてもよい低級アル
2
キル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低 級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アル キル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級ァ ルキル)である、上記（3)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(ΙΟ) Β1は NR22 (R22は、水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基:ァミノ、 低級アルキルアミ入低級アルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、（置換)カル バモイル、ァシルァミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキ ル低級アルキル、置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいベンジル、 置換されて 、てもよ 、5〜6員芳香族複素環式基、置換されて!、てもよ 、5〜6員複 素環式基低級アルキル、置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボニル (置換基：低 級アルコキシ）、置換されて 、てもよ 、ベンゾィル（置換基：低級アルコキシ）、置換ス ルホ-ル (置換基:低級アルキル、ァリール、複素環式基）； B2は CH； R4は置換され
2
ていてもよい低級アルキル (置換基:アミ入低級アルキルアミ入低級アルコキシ、ァ リールォキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フエ-ル、ベンジル、 5〜6員芳香族複素環式基、 5〜6員複素環式基低級アルキル)である、上記（3)記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(11)式:
[化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル; Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
C環は、置換されて!、てもよ 、複素環または置換されて 、てもよ 、炭素環； B1および B2はそれぞれ独立して C、 CR23、または N ;
R23は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル；
点線は、結合の存在または非存在を示す；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N=およ
2
び =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(12)式:
[化 5]
Figure imgf000013_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ H環は、置換されていてもよい複素環；
R24は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル）
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(13) 1^は、水素または低級アルキルである、上記（1)〜（12)のいずれかに記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフ ェニルである、上記（1)〜（12)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(15) R3は水素である、上記（1)〜（12)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(16) 1^は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは 1 〜2個のハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素である、上記（1)〜（12)のいずれ かに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 (17)上記（1)〜（16)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(18)抗 HIV剤である、上記（ 17)記載の医薬組成物。
さらに本発明は、上記化合物をヒトに投与することを特徴とする、ウィルス感染症の 治療方法を提供する。さらに本発明は、上記化合物を使用することを特徴とする、ゥ ィルス感染症の治療薬の製法を提供する。
発明の効果
[0005] 本発明化合物は、ウィルス、特に HIVに対してインテグラーゼ阻害活性および Zま たは細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイ ルス感染症 (例：エイズ)等の予防または治療に有用である。好ましい化合物は、耐 性株に対しても有効である。また好ましいィ匕合物は、体内動態が良好である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意 味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェ チレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜4 個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテ トラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級ァルケ-レン」は、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば 、ビ-レン、プロべ-レン又はブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜3個の 直鎖状の低級ァルケ-レンであり、例えば、ビ-レン又はプロべ-レンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1〜6個の低級アルキル、より好ましくは炭素数 1〜4個の低級アルキ ルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル 、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチ ル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
低級アルキルが、 N=または =N—で介在されている場合、 2重結合が存在して いてもよく、例えば、 -CH— N = CH、 -CH = N-CH等を形成し得る。
2 2 3
「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビニル、 1-プロべ-ル 、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6個の低級ァルケ-ル、より好 ましくは炭素数 2〜4個の低級ァルケ-ルである。
「低級ァルケ-ルォキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したォキシを意味し、 例えば、ビュルォキシ、 1-プロべ-ルォキシ、 2-プロべ-ルォキシ、 1-ブテュルォキ シ、 2-ブテニルォキシ、 3-ブテニルォキシ、 1,3-ブタジェニルォキシ、 3-メチル -2-ブ テニルォキシ等が例示される。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜20、好ましくは 3〜15、より好ましくは 3〜10個の 環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、ァダマンチル、多面体（例：キ ュバン、ドデ力へドラン)等が挙げられる。さらに好ましくは、炭素数 3〜6個のシクロア ルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを 意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロべ ンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル等が挙げられる。好まし くは、炭素数 3〜6個のシクロアルキル低級アルキルである。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられる。
「ァラルキル」または「ァリール低級アルキル」は、 1〜3個の上記「ァリール」が置換 した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリフエ二 ルメチル、フエネチル、 1-ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好 ましくは、ベンジルである。
「ァリールォキシ」は、上記「ァリール」が結合したォキシを意味し、例えば、 1-ナフ チルォキシ、 2-ナフチルォキシ、 1-アントリルォキシ、 2-アントリルォキシ、 9-アントリ ルォキシ、 1-フエナントリルォキシ、 2-フエナントリルォキシ、 3-フエナントリルォキシ、 4-フエナントリルォキシ、 9-フエナントリルォキシ等を意味する。好ましくは、フエ-ル ォキシ又はナフチルォキシ（例： 1-ナフチルォキシ、 2-ナフチルォキシ）が挙げられる
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロァリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び Z又は硫黄原子を少なく とも 1個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素 環式基 (好ましくは 5〜7員環）を意味し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロ リニル、 1-ピロリジ -ル、 2-ピロリジ -ル、 3-ピロリジ -ル、 1-イミダゾリ-ル、 2-イミダゾ リニル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾリジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ-ル 、 1-ビラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル 、 4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラ ジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピ ラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和 であってもよぐ不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および Z又は窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有して!/、てもよ!/、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および Z又は窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族 炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、テ トラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル (例 えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3- イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミジ -ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば、 3-フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ[ b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）又はフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。 「複素環式基低級アルキル」は、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意 味する。
「複素環式基ォキシ」は、上記「複素環式基」が結合したォキシを意味する。
「複素環」は、前記複素環式基を形成し得る複素環を意味する。
「低級アルコキシ」は、上記「低級アルキル」が結合したォキシを意味し、例えば、メ トキシ、エトキシ、 n_プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、 tert-ブトキ シなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボ-ル」、 「シクロアルキルカルボ-ル」、 「シクロアルキル低級ァ ルキルカルボ-ル」、「低級アルコキシカルボ-ル」、 「ァリールカルボ-ル」、 「ァリー ル低級アルキルカルボ-ル」、「ァリールォキシカルボ-ル」、「複素環式基カルボ- ル」、「複素環式基低級アルキルカルボ二ル」、および「複素環式基ォキシカルボ-ル 」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アル キル」、「低級アルコキシ」、「ァリール」、「ァリール低級アルキル」、「ァリールォキシ」 、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味 する。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「 置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級ァ ルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァリー ル」、「置換されていてもよいァリール低級アルキル」、「置換されていてもよいァリー ルォキシ」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ低級アルキル」、「置換されて！、て もよぃ複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環 式基低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、複素環式基ォキシ」、「置換されて！、て もよ 、低級ァルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル」、 「 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キル低級アルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル」 、「置換されていてもよいァリールカルボ-ル」、「置換されていてもよいァリール低級 アルキルカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル」、「置換さ れて 、てもよ 、複素環式基カルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル」、および「置換されて!、てもよ!/、複素環式基ォキシカルボ-ル」、 「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」、「置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レン」 、「置換されていてもよいリン酸残基」、「置換されていてもよい炭素環」または「置換さ れて!ヽてもよ!/ヽ複素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる 1〜4個 の、置換基群 Bから選択される基で任意の位置が置換されて 、てもよ 、。
置換基群 Bの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、 ハロ低級アルキル（例： CF、 CH CF、 CH CC1 )、ハロ低級アルコキシ（例： OCF、 0
3 2 3 2 3 3
CH CF、 OCH CC1 )、低級アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチ
2 3 2 3
ル）、低級アルケ-ル（例：ビュル）、低級アルキ-ル（例：ェチュル）、シクロアルキル (例：シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例：シクロプロべ-ル）、低級アルコキシ（例： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級ァルケ-ルォキシ（例：ビュルォキシ、 ァリルォキシ）、低級アルコキシカルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 tert-ブトキシカルボ-ル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アル キルアミノ（例：メチルアミ入ェチルァミノ、ジメチルァミノ）、ァシルァミノ（例：ァセチル アミ入ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロ キシァミノ）、アジド、ァリール（例：フエ-ル）、ァラルキル（例：ベンジル）、シァ入イソ シァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例： メチルチオ）、アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル）、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルァミノ（例：メタンスルホ-ルアミ入エタンスルホ- ルァミノ、 N—メチルスルホ-ルー Ν'—メチルァミノ）、置換されていてもよいカルバモ ィル（例：アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメ チルカルバモイル））、スルファモイル、ァシル（例：ホルミル、ァセチル）、ホルミルォ キシ、ノヽロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チ ォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミ ジ入グァ-ジノ、フタルイミド、ォキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アル キル (ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたァリール、リン酸 残基で置換されたァラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは
、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 I)、ハロ低級アルキル（例： CF、 CH C
3 2
F、 CH CC1 )、 ノヽロ低級アルコキシ（例： OCF、 OCH CF、 OCH CC1 )、低級アル
3 2 3 3 2 3 2 3
キル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、 エトキシ、プロボキシ、ブトキシ）、置換されて ヽてもよ ヽァミノ（例：ァノレキノレアミノ（例： メチルアミ入ェチルアミ入ジメチルァミノ）、ォキソ、またはリン酸残基等が挙げられ る。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換 基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アル キルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピ ル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジ低級ァ ルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒドロキシ低 級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ-ル ェチル）、アルコキシカルボ-ル低級アルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、ェトキ シカルボ-ルェチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルァ ミノェチル)）、低級アルコキシ低級アルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル
、エトキシェチル、イソプロポキシェチル等）、ァシル（例：ホルミル、置換されていても よい低級アルキルカルボ-ル（例：ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、 ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボ ニル、 2,2, 2-トリフルォロェチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、 低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシェチルカルボニル）、低級アル キル力ルバモイル低級アルキルカルボ-ル（例：メチルカルバモイルェチルカルボ- ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル）、置換されていてもよいァリールカルボ-ル（例 えば、ベンゾィル、トルオイル）、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル 、 4-フルォロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ル（ 例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、イソプロピルスルホ -ル、 2, 2,2-トリフル ォロェタンスルホ -ル、ベンジルスルホ -ル、メトキシェチルスルホ -ル）、低級アル キルまたはハロゲンで置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例：シク 口プロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいァリール（例：フエ-ル、トリチル） 、低級アルキルアミノスルホ -ル（例：メチルアミノスルホ -ル、ジメチルアミ-スルホ- ル）、低級アルキルアミノカルボ-ル（例：ジメチルァミノカルボ-ル）、低級アルコキシ カルボ-ル（例：エトキシカルボ-ル）、シクロアルキルカルボ-ル（例：シクロプロピル カルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル）、置換されていてもよいスルファモイル（例： スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカル ボニルァミノ（例：メチルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒド ロビラ-ル）、置換されて 、てもよ ヽァミノ (例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチ ルァミノ）、ホルミルァミノ）等が挙げられる。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」、「置換 されて 、てもよ 、力ルバモイルカルボ -ル」のァミノ基は、ァミノ基の 2つの置換基が 隣接する窒素原子と共に硫黄原子および Zまたは酸素原子を環内に含有していて もよ 、含窒素へテロサイクル (好ましくは 5〜7員環であり、また好ましくは飽和である） を形成してもよぐ該環はォキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成 する硫黄原子はォキソで置換されていてもよい。例えば、ピぺラジュル、ピペリジ入 モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン- 2-ィル、 2-ォキソピペリジ入 2-ォキソピロリジ入 1 ,1-ジォキシド- 1,2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の 環等が好ましい。
リン酸残基とは、 -PO (OH) で示される基を意味し、置換されていてもよいリン酸
2
残基とは、その OH部分および Zまたは OHの水素部分が置換されて 、てもよ 、リン 酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
[化 6] (p-i)
Figure imgf000023_0001
(式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して、 ORe、 NRDRE (式中、 Re、 RDおよび REは それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい複素 環基、または RDおよび REは一緒になつて隣接 N原子を含む、置換されていてもよい 複素環 (好ましくは、 5〜6員環）を形成してもよい）または RAおよび RBは、一緒になつ て隣接 P原子を含む、置換されていてもよい複素環 (好ましくは、 5〜6員環)を形成し てもよい）
より好ましくは、 RAおよび RBは共に OReであるカゝ、またはいずれか一方が OReあり、 他方が NRDREである。
、 RDおよび REは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル (例:メチル、ェチ ル）である。
RAおよび RBは、一緒になつて隣接 P原子を含む、置換されていてもよい複素環は、 例えば以下の構造をとり得る。
[化 7]
，ヽ
]
ノ
Figure imgf000023_0002
(式中、破線は環の一部を示す）
置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたヒドロキシとして好ましくはジ低級ァ ルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基 である。
[化 8]
0
Ρ
、0 ί、
0 置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァミノとして好ましくは、ジ低級アルキ ル置換されたリン酸残基で置換されたァミノであり、より好ましくは以下の基である。
[化 9]
Figure imgf000024_0001
Α環は置換されて 、てもよ 、複素環である。該複素環は好ましくは、 0、 Sおよび Z または N原子を 1〜3個、好ましくは 2〜3個含有する 5〜7員環であり、より好ましくは 前記のへテロサイクル力も選択される。 A環の弧上には、所望により 1または 2個のへ テロ原子が存在し得、その位置は特に限定されない。 A環の好ましい態様の 1つは、 置換されて 、てもよ 、以下の環である。
[化 10]
Figure imgf000024_0002
( m
Figure imgf000024_0003
(g)
(Zは、 CH、 0、 S、 SO、 SOまたは NR19)
2 2
Zの好ま 、態様の 1つは Z = Oまたは NR19である。
Z = NR19の場合、 R19は好ましくは、 1)水素、 2)置換されていてもよい低級アルキ ル (置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ、シクロア ルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環基 (複素環は好ましくは 5〜7員環、 例：フリル、チェニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低 級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環基カルボニル (複素環は好まし くは 5〜7員環、例：モルホリノカルボ-ル）、置換されて!、てもよ 、フエ-ル（置換基： 低級アルキル、アミ入低級アルキルアミ入ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル キルスルホ -ル）、ァセチルアミ入力ルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換力 ルバモイル、低級アルキルスルホ-ルアミ入低級アルコキシ、カルボ-ル、ハロゲン 、チオール、低級アルキルチオ）、 3)低級ァルケ-ル、 4)ァシル (例：低級アルキル力 ルポ-ル）、 5)低級アルキルスルホ-ルである。
A環上のその他の置換基としては、置換基群 S2から選択される同一又は異なる、 1 またはそれ以上の置換基が例示され、好ましくは低級アルキル等である。また A環上 の置換基部分は、隣接する原子と一緒になつて、さらに縮合環またはスピロ環、好ま しくは置換されて 、てもよ 、炭素環 (好ましくは 5〜6員環)または置換されて 、てもよ Vヽ複素環 (好ましくは 5〜6員環)を形成してもよ!/、。
置換基群 S2 :水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよ い低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低 級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール 低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素 環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級ァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されてい てもよ 、シクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコ キシカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァ リール低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ ヽァリールォキシカルボニル、 置換されて 、てもよ 、複素環式基カルボニル、置換されて 、てもよ 、複素環式基低 級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換さ れていてもよいアミノカルボ-ル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていて もよ 、リン酸残基で置換されたァリール，置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換され たァラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で 置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO 、 NR5 (R5は R4
2
とは独立して R4と同一の置換基群力 選択される）、 N =および =N—力 なる群か ら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、ォキソ。
R1は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NHから選択されるへテロ原子基（以下、 M
2
で表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンも しくは低級ァルケ-レンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、 1)アルキレン もしくはァルケ-レンを構成する炭素原子間に存在する場合、 2) Xに隣接するカル バモイル基の N原子と結合する場合、および Zまたは 3) Xに隣接する R2と結合する 場合を意味する。また該ヘテロ原子基 (M)は、同一または異なる、 1個またはそれ以 上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として 、 一 M— CH —、 一 CH— M— CH —、 一 CH— M 、 一 CH— M— M— CH—
2 2 2 2 2 2 などが例示される。 Xは好ましくは、 1〜3個の原子が連結してなるスぺーサ一である 。 Xはより好ましくはへテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アル ケ-レン、または Oであり、さらに好ましくは炭素数 1〜3個の低級アルキレンまたは炭 素数 2〜3個の低級ァルケ-レン、または Oであり、特に好ましくはメチレンまたは Oで ある。
R2は、置換されていてもよいァリールであり、好ましくはフエ-ルである。ァリール上 の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入シァ入 カルボキシ、ホルミル、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、 力ルバモイル、および低級アルキル力ルバモイル、および置換基群 Sl ( :置換されて いてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換 されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸残 基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入置 換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 o、 S
、 SO、 SO、 NR5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群カゝら選択される）、 N
2
=および =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級 アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ 低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキ ルで置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、置換されて!、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルアミ入ハロゲンィ匕低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)からなる群力 選択 される、同一または異なる 1〜3個、好ましくは 1〜2個の置換基が例示され、より好ま しくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入シァ入低級アルキル、および低級アルコキシお よび置換基群 S1から選択され、特に好ましくはハロゲン (例: F)および Zまたは置換 基群 S1から選択される基である。ァリール上の置換基が 1個の場合、その位置は好 ましくは 4位である。 R2はより好ましくは、フエニルまたは少なくともハロゲンで置換され たフエ-ルであり、特に好ましくは 4 -ハロゲノフエ-ル（例： 4— F フエ-ル）または 2 、 4 ジハロゲノフエ-ル（例： 2、 4— F—フエ-ル）である。
R2はより好ましくは後記 1〜3個の Rで置換されていてもよいフエ-ルである。
本発明のすべての化合物において、—X—R2部分は好ましくは以下の式で示され る。
[化 11]
Figure imgf000027_0001
Rは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群 S1からなる群力も選択される基 である。 置換基群 S 1：置換されて!、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたアミ入置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） 、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置換基： モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホ -ル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイ ル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アル キルスルホ -ル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲンィ匕 低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
mは 0〜3の整数であり、好ましくは 0または 1〜2である。 mが 1の場合、 Rは好ましく はハロゲンであり、 mが 2の場合、 Rは好ましくは 2個のハロゲンまたはハロゲンとそれ 以外の基である。
Rは好ましくは、ベンゼン環上の 4位と所望によりその他の位置（例： 2位）に存在す る。
m= 2の場合、 Rはより好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級 アルコキシ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低 級アルキルスルホ-ルアミ入力ルバモイル、および低級アルキル力ルバモイルから なる群力も選択される同一または異なる基である。特に好ましくは 2個の Fである。
R3としては、化合物 (I)の薬理活性に悪影響を及ぼさな 、ものであれば種々の置換 基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換 されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置 換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていて もよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されてい てもよぃァミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒ ドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入シァ入カルボキシ、ホルミル、ォキソ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、力ルバモイル、低級アルキルカルバモ ィル、ァリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルォ キシ、低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコ キシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミノ
、低級アルキル、低級アルコキシ等である。 R3はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒド 口キシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルォキシま たは置換されて 、てもよ 、ァミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル (例 ：メチル)であり、特に好ましくは水素である。
本発明は、以下に示すィ匕合物を提供する（以下の各式中、特に断りのない限り、各 記号は前記と同意義)。
[化 12]
Figure imgf000029_0001
R1は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン；好まし くは
単結合、 o、 S、または Oもしくは Sが介在していてもよい低級アルキレン (より好ましく は C1〜C3)である。
R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ である。より好ましくは水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルである。
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =
2
N—力もなる群力も選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、)である。より好まし くは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アル キル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級ァ ルキルである。
点線は結合の存在または非存在を示す。
B1および B2は、いずれか一方は CR2°R21、他方は NR22、この場合、点線は存在しな い。
B2が NR22の場合、 R4と R22は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環 (例： G環） を形成してもよい。；
B2が CHR21の場合、 R4と R21は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環 (例： H環） を形成してもよい。
また B1および B2は、それぞれ独立して C、 CR23、または Nである。 B1および B2部分 は一緒になつて置換されて ヽてもよ 、複素環 (例： C環）を形成してもよぐこの場合、 B1および B2が、それぞれ独立して CR23または Nの場合、点線は結合の非存在を示 す。
R2°、 R21、 R22および R23は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級ァ ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル 低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァ ルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アル キル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、置換されていてもよいリン酸残基、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキ シ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入または置換されていてもよ いリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR
2
5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群力も選択される）、 N=および =N—力、 らなる群力も選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル カルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよ ぃァリールカルボニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置 換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、複素環式基力 ルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて いてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置 換 (チォ)ゥレア、または置換スルホ二ルカ 選択される。
R2°、 R21、 R22および R23は、より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級 アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキ ル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アル キル、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロア ルキルカルボ-ル、置換されて!ヽてもよ 、シクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリール力 ルポ-ル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されていて もよぃァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置 換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ！/ヽ複 素環式基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥ レア、または置換スルホ二ルカ 選択される。
上記化合物 (I)は、以下に示すィ匕合物 (1—10)、（1— 6)、（I 9)および (I 12)を 包含する。
[化 13]
R2.、 ( W O)
Figure imgf000032_0001
G環は、 0、 Sおよび/または N原子を 2〜3個含有する 5〜7員環であり、少なくとも 2個の N原子を含有する。より好ましくは前記のへテロサイクル力 選択され、以下の 環が例示される。
[化 14]
Figure imgf000032_0002
、、
λ ) (Zは CH、 0、 S、 SO、 SOまたは後記 NR )
2 2
G環上の置換基としては、前記の置換基群 S2から選択される同一又は異なる、 1ま たはそれ以上の置換基が例示される。また G環上の置換基部分は、隣接する原子と 一緒になつて、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環 (好ましくは 5〜6員環)または置換されて 、てもよ ヽ複素環 (好ましくは 5〜6員環）を 形成してちょい。
G環上の置換基の好ましい態様の 1つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル） 、低級アルコキシ低級アルキル (例： 2—メトキシェチル）、または置換されていてもよ Vヽァミノ（置換基の例：低級アルキル (例：メチル）、低級アルキルカルボ-ル (例：ァセ チル)）である。
R3は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素 である。
R14は、前記の R2G、 R21、 R22および R23の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは 水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基:アミ入低級アルキルアミ入低級 アルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、（置換)力ルバモイル、ァシルァミノ、 低級アルキ-ル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フエ- ル、ベンジル、 5〜6員芳香族複素環式基、 5〜6員複素環式基低級アルキル、置換 されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル（置換基：低級アルコキシ）、置換されて!ヽ てもよ 、ベンゾィル (置換基：低級アルコキシ）、置換スルホ-ル (置換基：低級アルキ ル、ァリール、複素環式基)であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低 級アルキルである。
[化 15]
Figure imgf000033_0001
好ましくは、 B1は CR2°R21、 B2は NR22 (R2°、 R21および R22は、前記と同意義）である また好ましくは、 B1は NR22、 B2は CR2GR21 (R2G、 R21および R22は、前記と同意義)で ある。
R3は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素 である。
R2G、 R21および R22は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低 級アルキル (置換基の例：アミ入低級アルキルアミ入低級カルボ-ルアミ入低級ァ ルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、ァシルァミノ（例：低級カルボ-ルァミノ） 、低級アルキ-ル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい複 素環式基カルボニル (置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ）、低級ァルケ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキル カルボ-ルォキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、低級アルキルカルボ-ルァミノ 、ォキソ、低級アルキ-ル）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換され ていてもよいァリール（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルォキシ、 ニトロ）、置換されて 、てもよ 、ァリール低級アルキル (置換基の例：低級アルキル、 ハロゲン、低級アルキルォキシ、ニトロ、ォキソ）、置換されていてもよい複素環式基（ 置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルォキシ、ニトロ）、置換されてい てもよい複素環式基低級アルキル (置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アル キルォキシ、ニトロ、ォキソ）、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル（置換基 ：低級アルコキシ、ハロゲン）、シクロアルキルカルボ-ル、置換されていてもよいベン ゾィル（置換基:低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホ-ル（置換基:低級アルキル 、ァリール、複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複素環式基)）である。
より好ましくは、 R2および R21は、共に水素である。
化合物 (1— 6)においてより好ましくは、 R1は、水素または低級アルキル、より好ましく は水素； Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換された フエ-ル、より好ましくは 1〜2個のハロゲン（例： F)で置換されたフエ-ル; R3は水素； B1は CHまたは NR22;B2は NR22または CHであり、より好ましくは B1は NR22;B2は C
2 2
Hである。
2
R4は、好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、ェチル、 n-プロピ ル、 i-プロピル、 n-ブチル;置換基の例：ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入低級 アルコキシ、ァリールォキシ、ォキソ、低級アルコキシカルボ-ル、置換されていても ょ ヽ複素環式基カルボ-ル (置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ) )、具体的 には低級アルキルアミノ低級アルキル (例： 2-ジメチルアミノエチル、 2-ジェチルァミノ ェチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例： 1-メトキシェチル、 2-メトキシプロピル、 2 -メトキシェチル、 3-メトキシプロピル、 4-メトキシブチル、 2-エトキシェチル、 3-ェトキ シプロピル、 4-エトキシブチル、 2-プロポキシェチル、 3-プロポキシプロピル、 4-プロ ポキシブチル）またはァリールォキシ低級アルキル（例： 2-フエノキシェチル、 3-フエノ キシプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換され て！、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル（例：シクロプロピルメチル、 1-ァダマンチ ルメチル、 2-ァダマンチルメチル、ドデ力へドランメチル、キュバンメチル）；置換され ていてもよくァリール（例：フエ-ル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アル キルォキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子 (例： O)が介在していてもよい 低級アルキレンであってもよ ヽ）；置換されて 、てもよ 、ァリール低級アルキル (例：ベ ンジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルォキシ、ニトロ、または 置換基部分は、ヘテロ原子 (例： O)が介在して 、てもよ 、低級アルキレンであっても よい）；置換されていてもよい複素環式基 (好ましくは 5〜6員環）（例:ピコリル、ピリジ ル;置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルォキシ、ニトロ）；または置換 されて 、てもよ 、複素環式基 (好ましくは 5〜6員環)低級アルキル (例：ピぺ口-ルメ チル、 2-モルホリノエチル、チオフヱンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、 ジォキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、チアゾールメチル、ォキサゾールメチル、 1 ,2, 4-ォキサジァゾールメチル、 1 ,3,4-ォキサジァゾールメチル；置換基の例：低級ァ ルキル、ハロゲン、低級アルキルォキシ、ニトロ；該複素環はベンゼン環と縮合してい てちよい。）である。
R22は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（例：メチル、ェチル、 n-プロピル、 i- プロピル、 n-ブチル、ネオペンチル;置換基の例：アミ入低級アルキルアミ入低級ァ ルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、（置換)力ルバモイル、ァシルァミノ、ォ キソ）、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル (例： 2-ジメチルアミノエチル、 2- ジェチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシェチル、 2-メト キシプロピル、 2-メトキシェチル、 3-メトキシプロピル、 4-メトキシブチル、 2-エトキシェ チル、 3-エトキシプロピル、 4-エトキシブチル、 2-プロポキシェチル、 3-プロポキシプ 口ピル、 4-プロポキシブチル）、ァリールォキシ低級アルキル（例： 2-フエノキシェチル 、 3-フエノキシプロピル）、シァノ低級アルキル（例：シァノメチル）、ハロゲン化低級ァ ルキル（例：フルォロメチル、 2,2,2-トリフルォロメチル）、またはカルボランメチル、ァ シルァミノ低級アルキル (例： 2-ァセトアミドエチル）；低級ァルケ-ル (例：ァリル、プロ パルギル、クロチル）；シクロアルキル低級アルキル（例： 3-シクロプロピル、シクロプロ ピルメチル、 1-ァダマンチルメチル、 2-ァダマンチルメチル、ドデ力へドランメチル、キ ュバンメチル）；置換されていてもよいァリール (例：フエ-ル;置換基部分は、ヘテロ 原子（例： O)が介在して 、てもよ 、低級アルキレンであってもよ 、）；置換されて!、て もよ！/ヽァリール低級アルキル (例：ベンジル；置換基部分は、ヘテロ原子 (例： O)が介 在して 、てもよ 、低級アルキレンであってもよ 、）；置換されて!、てもよ 、複素環式基 (例：ピコリル、ピリジル;置換基の例:低級アルキル）；置換されていてもよい複素環式 基低級アルキル（例：ピぺロニルメチル、モルホリノエチル、フランメチル、テトラヒドロ フランメチル、ジォキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、トリァゾールメチル、テトラ ゾールメチル、チアゾールメチル、ォキサゾールメチル、 1,2, 4-ォキサジァゾ一ルメチ ル、 1,3,4-ォキサジァゾールメチル、イソォキサゾールメチル、イミダゾールメチル、メ チルピロールメチル、 18-クラウンエーテルメチル；置換基の例：低級アルキル）；置換 されて 、てもよ 、低級アルキルカルボニル（例：ァセチル；置換基の例：低級アルコキ シ（例：メトキシ) )；置換されて!、てもよ ヽァリールカルボ-ル（例：ベンゾィル；置換基 の例：低級アルコキシ）；置換 (チォ）ゥレア（例：ゥレア、低級アルキルゥレア（例：ジメ チルゥレア）、ジメチルチオゥレア）；または置換スルホ-ル（例：アルキルスルホ-ル（ 例：メタンスルホ -ル）、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル）、複素環式基ス ルホ-ル（例：チオフェンスルホ -ル） )である。
[化 16] ( 1-9 )
Figure imgf000037_0001
C環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環を示す。 C環が複素環の場合、 B1および B2はそれぞれ独立して C、 CH、または Nである。伹 し、 B1および B2が、それぞれ独立して CR23または Nの場合、点線は結合の非存在を 示す。 C環が複素環の場合、前記 A環や G環と同様の複素環が例示され、 C環上の 置換基も同様に例示される。すなわち、 C環上の置換基は前記置換基群 S2から選 択される同一又は異なる、 1またはそれ以上の置換基が例示される。また C環上の置 換基部分は、隣接する原子と一緒になつて、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは 置換されて 、てもよ 、炭素環 (好ましくは 5〜6員環)または置換されて 、てもよ 、複 素環 (好ましくは 5〜6員環）を形成してもよ!/ヽ。
C環が炭素環の場合、 B1および B2はそれぞれ独立して Cまたは CHである、炭素環 としては 5〜7員環が例示される。
点線は、結合の存在または非存在を示す力 好ましくは非存在を示す。
C環は以下の環を包含するが、好ましくは (i)、 （1)である。
[化 17]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
0) ω
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
^ (O)
(Zは CH、 0、 S、 SO、 SOまたは NR19)
2 2
c環上の置換基として好ましい態様の一つは、低級アルキル (例:メチル、イソプロ ピル）、低級アルコキシ低級アルキル (例： 2—メトキシェチル）、置換されて!、てもよ!/、 ァミノ（置換基の例：低級アルキル (例：メチル）、低級アルキルカルボ-ル (例：ァセチ ル)）である。
R19はより好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルである。 R3は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素 である。
化合物 (1— 9)において、 R4は好ましくは、化合物 (1— 6)の R4と同様の基が例示さ れる。
[化 18]
( 1 2)
Figure imgf000039_0001
H環は前記 A環と同意義の複素環を意味し、好ましくは 5〜7員環であり、各環上の 置換基も A環の場合と同じ置換基が例示される。即ち、 H環上の置換基は前記置換 基群 S2から選択される同一又は異なる、 1またはそれ以上の置換基が例示される。 また H環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になつて、さらに縮合環またはスピ 口環、好ましくは置換されて 、てもよ 、炭素環 (好ましくは 5〜6員環)または置換され て!、てもよ 、複素環 (好ましくは 5〜6員環）を形成してもよ!/、。
R3は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素 である。
R24は、前記の R2G、 R21、 R22および R23の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは 水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基:アミ入低級アルキルアミ入低級 アルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、（置換)力ルバモイル、ァシルァミノ、 低級アルキ-ル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フエ- ル、ベンジル、 5〜6員芳香族複素環式基、 5〜6員複素環式基低級アルキル、置換 されていてもよい低級アルキルカルボ-ル（置換基:低級アルコキシ、ハロゲン）、置 換されていてもよいベンゾィル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホ-ル (置換基:低級アルキル、ァリール、複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複素環式 基)）であり、より好ましくは水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキルである。 化合物 (I)は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
(1)主骨格である縮合へテロ環上に、ォキソ（ = 0)、ヒドロキシ (OH)およびォキソ（ =o)が置換している。
(2)ヘテロ環上のォキソの隣接部位に、置換された力ルバモイル基（— CONI^XR2) を有する。
特にこのような構造を有することにより、 HIVを含むウィルスに対して、非常に強いィ ンテグラーゼ阻害作用および Zまたは細胞増殖阻害活性を示す。好ましいィ匕合物は 耐性株にも有効である。一方、その他の部分構造は比較的自由度が大きぐ種々の 置換基を有していても良ぐまた縮合環を形成していてもよぐ該縮合環はさらに置換 されていてもよい。
本発明は、化合物 (I)の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、光学活性体、ラ セミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩
； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。 本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
(原料調製法）
[化 41]
Step 2
(IV) (V)
Figure imgf000041_0001
( IS)
Figure imgf000041_0002
(式中、 L1は脱離基 (例;ハロゲン） P2はヒドロキシ保護基; P3はカルボキシ保護 基 (例:低級アルキル）； Ra、 Rbは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基 (P P2)としては、例えば、ァシル (例：ァセチル、ビバロイル、ベ ンゾィル）、ァラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキ ル（例：メトキシメチル、メトキシェチル）、低級アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ- ル）、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル）、アルコキシ カルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基 (P3)としては、低級アルキル (例;メチル、ェチル）、ァラルキル（ 例：ベンジル）が例示される。
(第 1工程）
本工程は、化合物 (Π)と化合物 (III)を縮合させて化合物 (IV)を合成する反応であ る。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよい。 化合物（Π)はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドゃ活性エステルに変 換して力 反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 9〜 17時間である。
(第 2工程）
本工程は、化合物 (IV)に保護ヒドロキシ基 (OP1)を導入して化合物 (V)を製造する 反応である。反応は、一般に行われるアルコキシィヒ反応等の条件に準じて行えばよ い。
例えば、化合物（IV)に金属アルコキシド (例：ナトリウムメトキシド)を反応させること により、 P1 =メチルである化合物 (V)を合成できる。 反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 80〜120°Cである。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシ ド（DMSO)が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 5〜 10時間である。
(第 3工程）
本工程は、化合物 (V)のヒドロキシ基を保護して化合物 (VI)を製造する反応である
。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例え ばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルやァゾジ カルボン酸ジェチルを用いることによって P2 =アルキルである化合物（VI)を合成でき る.
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは 0°C〜室温である。
反応溶媒としては、 THF、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 4工程）
本工程は、化合物 (VI)の窒素原子を酸ィ匕して化合物 (VII)を製造する反応である。 反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸ィ匕反応の条件に準じて行えばよい。 反応温度としては、 0〜： L00°C、好ましくは氷冷下力も室温である。
反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロ口過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5時間である。
(第 5工程）
本工程は、化合物 (VII)のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水 酢酸と反応させてァセトキシ化 (反応温度： 0〜 150°C、好ましくは 120〜 140°C)した 後、加水分解 (例：塩基 (例：水酸化アルカリ金属)で処理)すればょ ヽ。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはァセトキシ化に 0.5〜2時間、加水分解 に 0.5〜1時間である。
(第 6工程) 本工程は、化合物 (VIII)のヒドロキシ基を酸ィ匕して化合物（IX)を合成する反応であ る。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、クロ口ホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.1〜1時間である。
(第 7工程）
本工程は、化合物（IX)のホルミル基を酸ィヒして化合物 (X)を合成する反応である。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.5〜3時間である。
(第 8工程）
本工程は、化合物 (X)の OP2部分を脱保護して化合物 (XI)を合成する反応である 。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよ い。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン、 THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 9工程）
本工程は、化合物 (XI)の OP1部分を脱保護して化合物 (I-A)を合成する反応であ る。反応は、好ましくはルイス酸 (例:塩ィ匕アルミニウム)で処理すればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、 THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 10工程）
本工程は、化合物 (X)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (ΧΠ)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例： NaOH)で加水分解すればよ!ヽ。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 2時間である。
カルボン酸 (XII)は、種々の誘導体 (例；アミド）に変換可能である。
(第 11工程）
本工程は、化合物 (ΧΠ)に各種アミンを反応させて化合物 (ΧΙΠ)を合成する反応で ある。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよく 、例えば第 1工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
得られた化合物 (ΧΠΙ)のアミド部分をさらに化学修飾 (例: N—アルキル化）してもよ い。
(第 12工程）
本工程は、化合物 (XIII)の OP1および OP2部分を脱保護して、化合物 (I— B)を合 成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件 に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 15 0〜 180度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5分である。
(第 13工程）
本工程は、化合物 (XI)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (XIV)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：水酸化リチウム)で加水分解すればよ い。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
(第 14工程）
本工程は、化合物 (XIV)の OP1部分を脱保護して化合物 (I-C)を合成する反応で ある。反応は、好ましくはルイス酸 (例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。
上記で得られた単環性の力ルバモイルビリドン誘導体を以下の方法により 2環性ィ匕 合物に誘導する。
(製法 6)
[化 47]
Figure imgf000046_0001
( X!V-4)
(式中、各記号は前記と同義）
(第 35工程）
化合物 (XIV)に被保護ヒドラジン試薬を一般的なアミド化反応に準じて反応させる ことによりィ匕合物 (XIV— 1)が得られる。被保護ヒドラジン試薬は、例えば Pol. J. Chem . 2003. 77. 315-319に記載の方法に従って合成できる。化合物（XIV )はそのまま反 応させてもょ ヽが、対応する酸クロリドゃ活性エステルに変換してカゝら反応させてもよ い。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、約 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4
-ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 10分〜 5時間である。
(第 36工程）
化合物 (XIV— 1)の P2部分を脱保護することによりィ匕合物 (XIV— 2)が得られる。 反応温度は、通常約 0〜150°C、好ましくは室温〜 60°Cである。
反応溶媒としては、酢酸ェチル， 1,4-ジォキサン， THFが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。
(第 37工程）
化合物 (XIV— 2)にカルボニル化合物を、一般的なアミナール形成反応に準じて反 応させることによりィ匕合物 (XIV— 3)が得られる。
反応温度は、通常約 0〜100°C、好ましくは室温〜 60°Cである。
反応溶媒としては、塩化メチレン， THF,トルエンが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。
本反応は好ましくは、酸触媒 (例：酢酸、 p—トルエンスルホン酸)存在下に行われる
(第 38工程）
化合物 (XIV— 3)の P1部分を脱保護することによりィ匕合物 (XIV— 4)が得られる。 反応温度は、通常約 0〜180°C、好ましくは室温〜 60°Cである。 反応溶媒としては、 THF, 1,4-ジォキサン，塩化メチレンが例示される。
反応時間は、通常数分〜数時間、好ましくは数分〜 5時間である。
なお上記反応において、被保護ヒドラジン試薬として R4と R22が一緒になつて環を形 成している化合物を使用することにより、前記化合物（I 10)のような 3環性ィ匕合物を 合成することもできる (G環形成)。
(製法 7)
[化 48]
Figure imgf000048_0001
(式中、各記号は前記と同義）
(第 39工程）
化合物 (XIV)にァミン試薬を、第 35工程に準じて反応させることによりィ匕合物 (XIV —5)が得られる。
(第 40工程）
化合物 (XIV— 5)に N ァミノ化試薬を反応させることによりィ匕合物 (XIV— 6)が得ら れる。 N ァミノ化試薬の調製および N ァミノ化反応は、例えば J. Med. Chem. 1984 , 27, 1103-1108に記載の方法に準じて行われる。 (第 41工程）
化合物 (XIV— 6)にカルボニル化合物を、第 37工程に準じて反応させることにより 化合物 (XIV— 7)が得られる。
(第 42工程）
化合物 (XIV— 6)の NH部分を種々修飾することによりィ匕合物 (XIV— 8)が得られる。 修飾方法としては、一般的な N—アルキル化、ハロゲン化物を使用するアルキル化、 カルボニル化合物を使用する還元的ァミノ化、ァシル化、またはスルホ -ル化等が例 示される。
(第 43工程）
化合物 (XIV— 8)の P1部分を第 38工程に準じて脱保護することによりィ匕合物 (XIV -9)が得られる。
(製法 8)
[化 49]
Figure imgf000049_0001
{X!V-12)
(式中、各記号は前記と同義; nは 1〜4の整数; Rおよび R'は任意の置換基;各 X1は 同一または異なり、 Xl ( = C, Nの場合)部分は置換されていてもよい; nは好ましくは 1 〜4の整数。 ) (第 44工程）
化合物 (XIV— 10)を、一般的なァセタール脱保護反応に付すことによりィ匕合物 (XI V- 11)が得られる。本反応は好ましくは酸性条件下に行われる。
反応温度は、通常約 0〜120°C、好ましくは室温〜 60°Cである。
反応溶媒としては、 THF, 1,4-ジォキサン，水，メタノールが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。 なお化合物 (XIV— 10)は、第 35工程に準じて化合物 (VIV)に被保護アルデヒド型 置換基を有するヒドラジン試薬を反応させることにより得られる。
(第 45工程）
化合物 (XIV— 11)の P1部分を第 38工程に準じて脱保護することによりィ匕合物 (XIV — 12)が得られる（C環形成)。
(製法 9)
[化 50]
Figure imgf000050_0001
(XIV-15)
(式中、各記号は前記と同義； Lは脱離基； Rおよび R'は任意の置換基）
(第 46工程）
化合物 (XIV— 6)にカルボニル化合物を、一般的なアミナール形成反応に準じて反 応させることによりィ匕合物 (XIV— 13)が得られる。 (第 47工程）
化合物 (XIV— 13)を分子内で環化させることにより化合物 (XIV— 14)が得られる。 反応は一般的なアルキル化反応またはそれに準じた条件に従って行われる。
(第 48工程）
化合物 (XIV— 14)の P1部分を第 38工程に準じて脱保護することによりィ匕合物 (XIV 一 15)が得られる（C環形成)。
(製法 11)
[化 51]
X=C, 0, s, so, sc½
Figure imgf000051_0001
( XIV-22) ( XIV- 23)
(式中、各記号は前記と同義）
(第 52工程）
化合物 (XIV)にァミン試薬を、第 35工程に準じて反応させることによりィ匕合物 (XIV 一 19)が得られる。
(第 53工程）
化合物 (XIV— 19)に N—ァミノ化試薬を反応させることによりィ匕合物 (XIV— 20)が得 られる。 N—ァミノ化試薬の調製および N—ァミノ化反応は、例えば J. Med. Chem. 19 84, 27, 1103-1108に記載の方法に準じて行われる。
(第 54工程）
化合物 (XIV— 20)を第 44工程に準じて一般的なァセタール脱保護反応に付すこと により化合物 (XIV— 21)が得られる。
(第 55工程）
化合物 (XIV— 21)の NH部分を種々修飾することにより化合物 (XIV— 22)が得られ る。修飾方法としては、一般的な N—アルキル化、ハロゲンィ匕物を使用するアルキル ィ匕、カルボニル化合物を使用する還元的ァミノ化、ァシル化、またはスルホ二ルイ匕等 が例示される。
(第 56工程）
化合物 (XIV— 22)の P1部分を第 38工程に準じて脱保護することによりィ匕合物 (XIV — 23)が得られる。
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成して もよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基 (例： OH、 COOH、 NH
2
)が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。 本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物 は、ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合 物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルス に起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウィル ス（例、 HIV-1、 HIV-2、 HTLV- 1、 SIV、 FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として 有用であり、抗 HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上巿されておらず、本発明化合物と逆転写酵 素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、上記の使用としては、抗 HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のよう に、他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。 また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が 広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクタ 一を感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与し ておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による 場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の 固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤の 、ずれ 力の剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水 性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣 用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗 HIV薬としては、特に経口剤が好まし い。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希 釈剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg〜3000mg 、好ましくは、約 0. lmg〜： LOOOmgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1曰あたり約 0. Olmg〜： L000mg、好ましくは、約 0. 05mg 〜500mgを投与する。
以下に実施例を示す。
実施例 A- 1) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
実施例 B- 1) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
1)マルトール l (189g、 1.5mol)をジメチルホルムアミド（1890ml)に溶力し、臭化べンジ ル（184ml、 1.5mol)をカ卩えた.溶液を 80°Cで 15分間撹拌した後、炭酸カリウム（228g、 1.65mol)を加え、 1時間攪拌した.反応液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し濾液を 減圧下留去した.再度析出した無機塩に対し、テトラヒドロフラン（1000ml)を加えて濾 別し濾液を減圧下留去することにより、 3-ベンジロキシ -2-メチル -ピラン- 4-オン 2の 粗生成物（329g、〉100%)を褐色油状物として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.09(3H, s), 5.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=5.6Hz), 7.29-7.41(5H, m),
3
7.60(1H, d, J=5.6Hz).
2)上記化合物 2 (162.2g、 750mmol)をエタノール（487ml)に溶解し、アンモニア水 (28 %、 974ml)および 6規定水酸化ナトリウム水溶液（150ml、 900mmol)をカ卩えた.反応液 を 90°Cで 1時間撹拌した後、氷冷下まで冷却して力 塩ィ匕アンモ-ゥム（58g、 1080m mol)を加えた.反応液にクロ口ホルムを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルアルコ ール及びジェチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、 3-ベンジロ キシ -2-メチル -1H-ピリジン- 4-オン 3 (69.1g、 43%)を薄黄色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J=7.0Hz), 7.31-7.42(5H,
6
m), 7.46(1H, d, J=7.2Hz), 11.29(1H, brs).
3)上記化合物 3 (129g、 599mmol)をァセトニトリル（1300ml)に懸濁し、 N-ブロモコハク 酸イミド（117g、 659mmol)を加え、室温で 90分間撹拌した.析出した結晶を濾取し、ァ セトニトリルおよびジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロキシ- 5-ブロモ - 2-メチル -ピリジン- 4-オール 4 (154g、 88%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.5H
6
z), 11.82(1H, brs).
4)上記化合物 4 (88g、 300mmol)、酢酸パラジウム（13.4g、 60mmol)、および 1,3-ビス（ ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（30.8g、 516mmol)のジメチルホルムアミド（660ml)溶液 に、室温でメタノール（264ml)、およびトリェチルァミン（210ml、 1.5mol)をカ卩えた.反 応容器内を一酸化炭素で置換し、室温で 30分撹拌した後に 80度で 18時間撹拌した
.酢酸ェチル（1500ml)、飽和塩化アンモニゥム水溶液（1500ml)、および水（1500ml) を加えた容器を氷冷下攪拌し、その中に反応液を加えた.析出物を濾取し、水（300 ml)、酢酸ェチル（300ml)、およびジェチルエーテル（300ml)で洗浄することにより 5- ベンジロキシ- 4-ヒドロキシ -6-メチル -ニコチン酸メチルエステル 5 (44.9g、 55%)を無 色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1 H, s).
5)上記化合物 5 (19.1g、 70mmol)の無水酢酸（134ml)溶液を 130°Cで 40分間撹拌し た後、溶媒を減圧下留去することにより 4-ァセトキシ -5-ベンジロキシ -6-メチル-ニコ チン酸メチルエステル 6 (19.9g、 90%)を肌色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36- 7.41(5H, m
3
), 8.85(1H, s).
6)上記化合物 6 (46.2g、 147mmol)のクロ口ホルム（370ml)溶液に、氷冷下でメタクロ 口過安息香酸 (65%) (42.8g、 161mmol)を少しずつ加えていき室温で 90分撹拌した. 反応液に 10%炭酸カリウム水溶液を加えて 10分間攪拌後、クロ口ホルムで抽出した. 有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモ -ゥム水溶液、飽和食塩水の順 に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピ ルエーテルで洗浄することにより 4-ァセトキシ- 5-ベンジロキシ -6-メチル -1ォキシ -二 コチン酸メチルエステル 7 (42.6g、 87%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m
3
), 8.70(1H, s).
7) 130°Cで加熱攪拌した無水酢酸（500ml)に対して上記化合物 7 (42.6g、 129mmol) を 2分間かけて加えた後、 20分間攪拌した.溶媒を減圧下留去することにより、 4-ァセ トキシ- 6-ァセトキシメチル- 5-ベンジロキシ -ニコチン酸メチルエステル 8 (49.6g、〉100 %)を黒色油状物として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.3
3
5- 7.41(5H, m), 8.94(1H, s).
8)上記化合物 8 (46.8g、 125mmol)のメタノール（140ml)溶液に、氷冷下、 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 (376ml)を加えた後、 50°Cで 40分間撹拌した.反応液に氷冷下で 、ジェチルエーテルおよび 2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した.得られた結 晶を水およびジェチルエーテルで洗浄することにより、 5-ベンジロキシ -4-ヒドロキシ-
6-ヒドロキシメチル -ニコチン酸 9 (23.3g、 68%)を無色結晶としてえた.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H, m), 7.33
6
-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J=5.8Hz), 11.96(1H, brs). 9)上記化合物 9 (131g、 475mmol)、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジ イミドハイド口クロライド（219g、 1140mmol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（128 g、 950mmol)のジメチルホルムアミド溶液（1300ml)に、 4-フルォロベンジルァミン（109 ml、 950mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 1.5時間撹拌した.反応液を室温まで冷却後、塩酸をカロ え酢酸ェチルで抽出した.抽出液を、 5%炭酸カリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒 を留去することにより、 10と 11の混合物（175g)を得た.得られた混合物を酢酸（1050m 1)、および水（1050ml)に溶解し、亜鉛 (31.1g、 475mmol)を加え 1時間加熱還流した. 反応液を室温まで冷却後、 10%炭酸カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した. 抽出液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去した後にジェチルエーテルで洗浄することによ り、 5-ベンジロキシ- N- (4-フルォ口-ベンジル) -4-ヒドロキシ- 6-ヒドロキシメチル -ニコ チン酸アミド 10 (107g、 59%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.45(2H, d, J=4.3Hz), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.09(2H, s), 6.01(1
6
H, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs).
10)上記化合物 10 (9.8g、 25.6mmol)のクロ口ホルム（490ml)懸濁液に、二酸化マンガ ン (49g)を加えた後、室温で 1時間撹拌した.反応液を 60°Cで 20分攪拌後、セライト 濾過を行い、 50°Cに加熱したクロ口ホルムで洗浄した.濾液を減圧下留去すること〖こ より、 5-ベンジロキシ- N- (4-フルォ口-ベンジル) -6-ホルミル- 4-ヒドロキシ -ニコチン酸 アミド 12 (8.2g、 84%)を薄黄色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.35-7.4
6
6(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.49(1H, brs).
11)亜塩素酸ナトリウム（7.13g、 78.8mmol)、およびスルファミン酸（7.65g、 78.8mmol) の水溶液（105ml)に、水冷下で上記化合物 12 (15.0g、 39.4mmol)のテトラヒドロフラン 溶液 (630ml)溶液を加えた後、室温で 1時間撹拌した.反応液に水（2500ml)をカロえ た後、析出した結晶を濾取した.ジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロ キシ- 5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 4-ヒドロキシ-ピリジン- 2-カルボン酸 13 (14.0g、 90%)を無色結晶として得た. NMR(DMSO-d ) δ： 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.31-7.4
6
0(5H, m), 7.47-7.49(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.5Hz), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.47(1H , brs).
12)上記化合物 13 (198mg、 0.500mmol)、 l-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカ ルボジイミドハイド口クロライド（115mg、 0.600mmol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（81mg、 0.600mmol)のジメチルホルムアミド溶液（3ml)を室温で 1.5時間攪拌した .次にメタノール（3ml)およびトリェチルァミン（153ul、 l.lOmmol)をカ卩えた後、 1.5時間 加熱還流した.反応液を酢酸ェチルで希釈した後に、飽和重曹水、 10%クェン酸水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロキシ -5-(4-フルォ口-ベン ジルカルバモイル)- 4-ヒドロキシ-ピリジン- 2-カルボン酸メチルエステル 14 (141mg、 6 9%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13-7.21(2H,
6
m), 7.31-7.47(7H, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, brs).
13)上記化合物 14 (6.79g、 16.5mmol)、および炭酸セシウム（8.09g、 24.8mmol)のジ メチルホルムアミド溶液（54ml)に、 3-ブロモプロペン（2.15ml、 24.8mmol)をカ卩えた後
、室温で 4.5時間撹拌した.反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶 媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 1-ァリル- 3-ベンジロキ シ- 5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2-カルボ ン酸メチルエステル 15 (6.15g、 83%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.20—5.3
3
7(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80— 5.93(1H, m), 6.98— 7.04(2H, m), 7.31-7.35(7H, m), 8.45 (1H, s), 10.4K1H, m).
14)上記化合物 15 (7.6g、 16.9mmol)の 1,4-ジォキサン（228ml)溶液に、カリウムォス ミゥム酸-水和物（372mg、 l.Olmmol)の水溶液（38ml)をカ卩えた後、さらにメタ過ヨウ 素酸ナトリウム（14.5g、 67.6mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した.酢酸ェチル (300ml) 、および水 (300ml)を加えた容器に対し、攪拌下反応液を加えた.有機層を水、 5% ΖΗΖ·8=ί" ' 'HZ)WL
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Figure imgf000059_0008
、つ辛爵 瀚缀止 s教 '：
SCCTZC/900Zdf/X3d Z9 96滅 00Z OAV ), 7.26-7.38(5H, m), 7.64(2H, d, J=6.9Hz), 8.61(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.4Hz). 化合物 17-4) 9-ベンジロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル )-1,8- ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.55-1.76(6H, m), 2.71-2.87(6H, m), 4.13(2H, brs), 4.62(2H, d, J=
3
6Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.30-7.39
(5H, m), 7.62-7.63(2H, m), 8.59(1H, s), 10.56— 10.61(1H, m).
化合物 17-5) 9-ベンジロキシ- 2-(2-メチル -ブチル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 0.92- 0.99(6H, m), 1.17- 1.26(1H, m), 1.44- 1.50(1H, m), 1.88- 1.92(
3
IH, m), 3.52— 3.59(1H, m), 3.68-3.75(1H, m), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.29(2H, s), 6.36 (IH, d, J=6Hz), 6.59(1H, d, J=6Hz), 6.98— 7.04(2H, m), 7.29-7.37(5H, m), 7.62-7.6 5(2H, m), 8.57(1H, s), 10.62(1H, m).
化合物 17-6) 9-ベンジロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.12(6H, d, J=6Hz), 3.51- 3.59(1H, m), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.96(
3
2H, t, J=4.8Hz), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.58— 6.64(2H, m), 6.98— 7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.64-7.66(2H, m), 8.59(1H, brs), 10.63(1H, brs).
化合物 17- 7) 9-ベンジロキシ- 2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド[ 1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.08-5.17(1H, m), 5.2
3
7(2H, s), 6.39(1H, d, J=6.3Hz), 6.73(1H, d, J=6.3Hz), 6.98— 7.04(2H, m), 7.16— 7.39( 5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.66(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).
化合物 17-8) 9-ベンジロキシ- 2-シクロへキシル -1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.15- 1.92(10H, m), 4.62(2H, d, J=6.1Hz), 4.70-4.78(lH, m), 5.27(
3
2H, s), 6.43(1H, d, J=6.4Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 7.01- 7.16(2H, m), 7.18-7.37(5 H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.63(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz). "(ω Ήΐ)89 ΐ-09 ΐ '(ω
'HT)8S"8 '(ω ΉΖ)99' L-Z9' L '(ω 'HS)6S"Z-82"Z '(ω 'H2)S0"Z-Z6"9 '(zH2"9=f 'Ρ 'Ηΐ )Ζ9·9 '(ΖΗ2·9=Γ 'Ρ Ήΐ)83·9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'ΗΖ)Ζ9' '^ΗΥΖ '8·εΐ=ί" 'ΡΡ '
ΗΙ) · '(^ 'HW -zv '(^ Ήΐ)ζ6·ε— 8·ε '(ω Ήΐ)28·ε-ε ·ε '(ΖΗΪ·8 'Γ Ϊ=1" 'Ρ
Ρ 'H\)LVZ '(ω Ήΐ) Γ2-30·2 '(ω 'Η 86·ΐ- Ζ8·ΐ '(ω 'Ηΐ)Ζ9·ΐ- 8 ·ΐ： 9 (DaD)H N
Figure imgf000061_0001
邈ベ^ / ― Ζ—ベ έ [Β η]、 ίί — HS— ΰ、 ¾^— 8'ΐ—
"(ω 'Ηΐ) ε9 ΐ-63 ΐ '(s 'HT)6S"8 '(ω 'H2)S9"Z-S9"Z '(ω 'HS)8S"Z-0S "Ζ '(ω 'H2)^0"Z-86"9 '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'HT)8Z"9 '(zHS"9=f 'Ρ Ήΐ)29"9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ 0"9=f 'Ρ 'HS)S9' '(zH9"9=f ' 'H2)9Z"S '(zH6"9=f ' 'HZ)£V£ '(zH9"9=f ' 'ΗΖ)9£' S
Figure imgf000061_0002
' 'ΗΖ)96Ί： 9 (OQDW
Figure imgf000061_0003
"(ω Ήΐ)29 ΐ-Ζ3 ΐ '(s 'Ηΐ) ·8 '(zHS'9=f ' Ρ 'H2)99"Z '(ω 'H9)6S"Z-80"Z '(ω 'HS)W)'Z—68'9 Ή 'HS)W9 '(zH0"9=f 'P 'Ηΐ)6 •9 '(zH0"9=f 'P Ήΐ)ΐ2·9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(zHZ'S=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(ω 'H2)86"S-½"S '(ω ' HS)S9'S— ΐ9·ε '(ω 'H2)2S-S-82"S '(s 'm)6Z'Z '(zH9"9=f ' Ήε)60·ΐ： 9 (OQDWH
ェ -( ^ - / / ) 2- ^ 、- 8'ΐ- ベ:^- 6 (Οΐ- ΐί¾?^
•(zH0"9=f ' Ήΐ)63 ΐ '(s 'Ηΐ)09· 8 '(ω ΉΖ)99' L-Z9' L '(ω Ήί)8£' L- Z' L '(ω 'Η )60Ή6·9 '(zHS"9=f 'Ρ Ήΐ)29"9 '(ζ ΗΓ9=Γ 'Ρ 'HT)82"9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(s 'HS)S6' '(zH0"9=f 'Ρ 'HZ)Wf ： 9 (OQDWH
SCCTZC/900Zdf/X3d 69 96滅 00Ζ OAV NMR(CDC1 ) δ： 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.00(2H, s), 5.31(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.1H
3
z), 6.68(1H, d, J=6.1Hz), 6.97— 7.06(2H, m), 7.28-7.38(7H, m), 7.56— 7.61(2H, m), 8 •61(1H, s), 8.62-8.66(2H, m), 10.50(1H, t, J=6.0Hz).
化合物 17-14) 4-[9-ベンジロキシ- 7-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 1,8-ジォ キソ- 1,8-ジヒドロ-ピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸ェチルェ ステル
NMR(CDC1 ) δ： 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.62— 1.69(2H, m), 1.84— 1.87(2H, m), 2.88—2.
3
96(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.35(2H, brs), 4.62(2H, d, J=5.9Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.69(1H, d, J=5.6Hz), 6.98- 7.04(2H, m), 7.16- 7.40(5H, m), 7 .64-7.67(2H, m), 8.62(1H, brs), 10.59(1H, brs).
化合物 17- 15) 9-ベンジロキシ- 2-メチル -1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a ]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 3.40(3H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.0H
3
z), 6.64(1H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.28-7.40(5H, m), 7.63— 7.68(2H, m), 8 •60(1H, brs), 10.61(1H, brs).
化合物 17-16) 2-(2-ァセチルァミノ-ェチル )-9-ベンジロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.76(3H, s), 3.33(2H, s), 3.79(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.1Hz), 5.0
6
5(2H, s), 6.89(1H, d, J=6.0Hz), 7.17(2H, t, J=8.4Hz), 7.30— 7.50(5H, m), 7.61(2H, d , J=5.1Hz), 7.96(1H, s), 8.93(1H, s), 10.61(1H, s).
化合物 17-17) 9-ベンジロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.15(6H, d, J=6.1Hz), 1.93-2.02(2H, m), 3.45(2H, t, J=5.7Hz), 3.5
3
5(1H, sep, J=6.1Hz), 3.90(2H, d, J=6.8Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.49( 1H, d, J=6.3Hz), 6.59(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.27-7.38(5H, m), 7.62- 7.65(2H, m), 8.58(1H, s), 10.58- 10.65(1H, m).
化合物 17-18) 9-ベンジロキシ- 2-(4-ジメチルァミノ-ベンジル) -1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド •(s Ήΐ)ε9 ΐ '(s Ήΐ)63·8 '(zH6"9=f 'P 'H2)S9"Z '(ω 'HS)8S"Z-0S"Z '(ΖΗΖ·8=ί" ' Ή2)ΐ 'P 'Ηΐ)09·9 '(ZHZ'S
Figure imgf000063_0001
'P 'HS)S9' 2)86"S ' 'H2)89"S '(zH9"9=f ' 'H2)8S"S '(ω 'HS)SS'I '(zHS" =f '； Ήε)68 ： 9 (OQDW
Figure imgf000063_0002
•(s Ήΐ)29 ΐ '(s
'HT)6S"8 '(zH9"9=f 'P 'H2)^9" '(ω 'HS)8S"Z-82"Z '(zH9"9=f ' Ή2)ΐΟ"Ζ '(zHS"9=f ' P 'Ηΐ)ΐ9·9
Figure imgf000063_0003
' Ή 2)S6"S '(zHS"9=f ' 'Η 09·ε '(s 'HS "S '(zHZ"S=f 'um 'Η 66·ΐ： 9 ODaD)H N
Figure imgf000063_0004
邈ベ^ / - Z-ベ [B- nWf -
•(zH6"S=f '； Ήΐ)ΐ9 ΐ '(s Ή T)6S"8 '(ω 'H2)99"Z-T9"Z '(ω 'HS)8S"Z-82"Z '(ω 'H2)S0"Z-S6"9 '(zHS"9=f 'P Ήΐ)09 •9 '(zHS"9=f 'P 'HT)2S"9 '(s 'H2)82"S '(zH6"S=f 'P 'H S9' '(zH6"9=f 'P 'H2)S8"S ' (sjq 'H8) '(zH8"9=f 'P 'HZ)ZVZ '(s Ήε ^ '(ω 'Η Ζ6·ΐ— Ζ8·ΐ： 9 (DaD)H N
•(s 'Ηΐ)ε9·8 '(ω 'H2)S6"Z-06"Z '(ω 'ΗΖ )29"Z-6S"Z '(ω lWZ)LVL-WL '(ω 'HS)0^"Z-02"Z '(ω 'H2)90"Z-00"Z '(zHS"9=f 'Ρ Ή ΐ)Ζ8·9 '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήΐ)ΐ3·9 '(s 'H2)82"S '(s 'HS)WTS 'ΗΖ)Ζ9' ： 9 (OQDWH
•(zH9"S=f '； Ήΐ)29 ΐ '(s 'Ηΐ) ·8 '(ω 'H2)0Z"Z-S9"Z '(ω 'H2)T^" -62" '(ω Ή 2)S2" -6r '(ω 'H2)S0"Z-Z8"9 '(sjq 'H2)ZZ"9
Figure imgf000063_0005
'P Ή I)SS'9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(s Ή 88· '(zH0"9=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(s 'H9)86 ： 9 (OQDWH
SCCTZC/900Zdf/X3d 1-9 96滅 00Z OAV
Figure imgf000064_0001
Ήΐ)Ζ3 ΐ '(s 'Ηΐ)68·8 '(ΖΗ8 •ΐ 'ΖΗ6·0=1" 'PP 'HT)S9"Z '(ω 'H2)29"Z-8S"Z '(zH9"9=f 'Ρ Ήΐ)9Υί '(ω 'H^)T^" -TS" Ζ '(ω 'Η2)ΖΓΖ '(ΖΗε·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ)66·9 '(ΖΗΟ·ε
Figure imgf000064_0002
'ΡΡ 'Ηΐ)ΐ3·9 '(ΖΗΟ·ε 'ζΗ8·ΐ
'Ρ 'HS)SS' ： 9 ( 〇SW I) 醒
Figure imgf000064_0003
/ - べ p- nwf - Η
"(ω 'Ηΐ)89·0ΐ- 09·
Οΐ '(s 'HI)6S'8 '(ω 'H2)Z9"Z-S9"Z '(ω 'HS)0^"Z-62"Z '(ω 'H2)90"Z-86"9 '(zH6"S=f ' Ρ 'Ηΐ)ΐ9·9 '(zH6"S=f 'Ρ Ήΐ)Ζ3·9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'HZ)Z^ '(ω 'HS)00' -9
6·ε '(ω Ή ΐζ·ε— 99·ε
Figure imgf000064_0004
Figure imgf000064_0005
邈ベ^ / - べ έ ρ- nwf - Η
•(zH0"9=f 'm Ήΐ)63 ΐ '(s 'Ηΐ)09·8 '(ω 'HZ)WL '(ω 'HS)9S"Z-62"Z '(ω 'Η ΐΟ"Ζ '(zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ) 9·9 '(zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(s Ή 2)92"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Η ε9· '(s 'H 6S' '(s Ήε)εΓε '(s Ήε)ΐΟ·ε： 9 (OQDWH
•(ZH0'9=f '^q Ήΐ)Ζ3 ΐ '(s 'HI)9S'8 '(ZHS^ '^H S"T=f 'PP 'Ηΐ) ·8 '(ω 'Ηΐ)9 ·8 '(ω 'H2)99"Z-29"Z '(ω 'HT)SS"Z '(ω 'HS)6S"Z-0S"Z '(ω 'HWL '(ω 'H2)T0"Z '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ·9 W9=i 'Ρ Ήΐ)0Γ9 '(s 'ΗΖ)6Ζ'
'(ΖΗΟ·9=1" 'Ρ ΉΖ)Ζ^ Z'L=i ' ¾2)00^ ^ΗΖΊ=ί ' 'HZ)W£： 9 (OQDW
•(sjq 'Ηΐ)09·0ΐ '(s 'HI)6S'8 '(zHO"Z=f 'P 'HZ)W L ' (ω ' )L£'L-SZ'L '(ω 'HS) - S6'9 '(zH0"8=f 'P 'H2)98"9 '(ω 'Ηΐ)99·9- 09·9 '(s Ή Z)SZ' '(zH9"S=f 'P 'HZ)Z9-f '(ω 'H 8 ト ' '(ω 'HZ^f-LVf ： 9 (OQDWH
SCCTZC/900Zdf/X3d 39 96滅 OOZ OAV •(zH0"9=f '^ Ήΐ)29 ΐ '(s 'Ηΐ)09·8 '(ω 'H2)S9"Z-29"Z '(ω 'HS)8S"Z-62"Z '(ω Ή2)ΐΟ"Ζ '(zHS"9=f 'Ρ 'Ηΐ)ΐ9·9 '(zHS"9=f 'Ρ 'HT)0S"9 '(s 'ΗΖ )SZ' '(zH0"9=f 'P 'H S9' '(zH6"9=f ' 'Η 98·ε '(zH8"^=f '^q 'Hf)OL'£ ^ ' = f '^q ΉΫ)ΖΥΖ '(zH9"9=f ' 'H 6S '(ΖΗ6·9 'ΖΗ9·9=1" 'W 'H2)26"T： 9 (OQDW
•(zHZ"S=f
' Ήΐ)29 ΐ '(s 'HI)ZS'8
Figure imgf000065_0001
'P 'ΗΖ) Z9'L '(ω 'HS)9S"Z-Z2"Z ' 'ΗΖ )WL '( q 'Ηΐ) 9·9 '(ζΗε·9=ί" 'P 'HI)9S'9 '(s 'H2)62"S '(zH0"9=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(^ '
Η ε8·ε '(sj 'Η9)εε '( q 'ΗΪ) '( q 'HT)29"T '( q Ή9)66 ： 9 (OQDWH
•(sjq Ήΐ)83 ΐ '(s 'HI)9S'8 '(ω 'Η2)Ζ9 •Z-S9"Z '(ω 'H9)6S"Z-82"Z '(ω 'H\) L-ZVL '(ω Ήε) - 86·9 '(ω 'Ηΐ)09·9- 8S.9 '(ω 'Ηΐ)„·9— ε ·9 '(s 'Η2)2ε·3 'Η2)εΓ3
Figure imgf000065_0002
'Ρ 'Η ε9· ： 9 (OQDWH
•(zHZ"S=f '^q Ήΐ)ε9 ΐ '(s 'HT)8S"8 '(ω 'H2)99"Z-29"Z '(ω 'H0T)8S"Z-SrZ '(ω Ή2)00"Ζ '(ζΗε·9=ί" 'P 'Ηΐ)86·9 '(zHS"9=f 'P 'Ηΐ)99·9 '(s 'ΗΖ) Ζ' '(zHZ'S=f 'P 'HS)S9'
Figure imgf000065_0003
8 ΐ=Γ 'P-i 'Ηΐ)Ζ8 '(ω 'HZ) -Z-fVZ '(ω 'H\)WZ '(ω Ήΐ)3Ζ·ΐ： 9 (DaD)H N
•(ZH 'S=f '^q Ήΐ)83 ΐ '(s 'HI)SS'8 '(ω 'H ·Ζ '(ω 'H6)0^"Z-ZrZ '(ω 'HZ)\VL '(ω 'H2)T0"Z '(ζΗε·9=ί" 'P 'Ηΐ)9 ·9 '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ)90·9 '(s 'H2)0S"S '(zWS=f 'Ρ ¾2)29"^ '(zH2" =f 'H2)86"S '(zH2" =f 'H2)00"S： 9 (OQDW
SCCTZC/900Zdf/X3d 89 96滅 00Z OAV 16)上記化合物 17-1 (140mg、 0.293mmol)に氷冷下でトリフルォロ酢酸（1.4ml)をカロ え 0°Cで 5分間攪拌した後、室温で 1.5時間撹拌した.減圧下溶媒を留去し、クロロホ ルムで希釈後に氷水に加えた.飽和重曹水、 10%クェン酸水溶液、および水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン—エタ ノールで再結晶することにより、実施例 A-l (89mg、 79%)を黄色結晶として得た. 融点： 223-224°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.92(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2
6
H, d, J=5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.33- 7.38(2H, m), 7.47(1 H, d, J=6.0Hz), 8.77(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 12.00(1H, brs).
17)上記化合物 17-l (157mg、 0.329mmol)をジメチルホルムアミド（18ml)、およびメタ ノール（lml)に溶解し、 10%パラジウム—カーボン粉末 (31mg)を加え、水素雰囲気 下、室温で 20時間撹拌した.反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した.残渣 をクロ口ホルムに溶力した後に再度セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した.残渣を塩 ィ匕メチレン一エタノールで再結晶することにより、実施例 B-l (66mg、 52%)を褐色結 晶として得た.
融点： 197-199°C
NMR(DMSO-d ) δ :3.27(3H, s), 3.55(2Η, t, J=5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.79(2
6
H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8 •38(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.4Hz), 12.41(1H, s).
実施例 A-lと同様の方法で、以下の実施例化合物 A-2〜A-29、 A-31〜A32の合成 を行った.
実施例 A- 2) 2- (2-ジメチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 224-225°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.24(6H, s), 2.59(2H, t, J=6.0Hz), 3.87(2H, t, J=6.0Hz), 4.55(2
6
H, d, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=6.9Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50 (1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz), 12.05(1H, s).
実施例 A-3) 9-ヒドロキシ -2-(2-モルホリン- 4-ィル-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 212-215°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.51(4H, s), 2.38(3H, s), 3.55(4H, s), 3.90(2H, s), 4.55(2H, d, J
6
=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=8.7Hz), 7.35- 7.40(2H, m), 7.50(1H, d , J=6.3Hz), 10.58(1H, t, J=6.3Hz), 12.10(1H, s).
実施例 A-4) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ -2-(2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル )-1 ,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 217-218°C
元素分析： C H FN Oとして
23 25 4 4
計算値（%)： C, 62.72; H, 5.72; F, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%): C, 58.98; H, 5.46; F, 6.16; N, 11.66.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.41— 1.51(6H, m), 2.49-2.73(6H, m), 3.91(2H, m), 4.54(2H, d,
6
J=6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35- 7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6H z), 8.80(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.7Hz), 12.14(1H, brs).
実施例 A- 5) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メチル -ブチル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 242-243°C
元素分析： C H FN Oとして
21 22 3 4
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
分析値 (%): C, 63.14; H, 5.57; F, 4.63; N, 10.54.
NMR(DMSO-d ) δ： 0.86— 0.94(6H, m), 1.08— 1.20(1H, m), 1.33— 1.55(1H, m), 1.81—1
6
•90(1H, m), 3.51- 3.58(1H, m), 3.65— 3.71(1H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.92(1H, d, J =6.3Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.79(1H, s), 1 0.60(1H, t, J=5.7Hz), 12.13(1H, brs).
実施例 A-6) 9-ヒドロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ-
2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 209-210°C
元素分析： C H FN Oとして 計算値（%)： C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12.
分析値 (%): C, 60.78; H, 5.29; F, 4.34; N, 10.11.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.06(6H, d, J=6.3Hz), 3.54— 3.64(3H, m), 3.90(2H, t, J=5.4Hz),
6
6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35- 7.39(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.77(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 12.04(1H, brs).
実施例 A- 7) 9-ヒドロキシ- 2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 282-283°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=5.9Hz), 4.83— 4.92(1H, m),
6
7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.56(1H, d, J=6.4Hz), 8 •80(1H, s), 10.6K1H, t, J=5.8Hz), 12.26(1H, brs).
実施例 A- 8) 2-シクロへキシル -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 , 2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.15— 1.84(10H, m), 4.43— 4.49(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.
6
05(1H, d, J=6.4Hz), 7.13— 7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.53(1H, d, J=6.4Hz), 8.7 9(1H, s), 10.6K1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, brs).
実施例 A- 9) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- [2- (プロピル- m-トルィル-ァミノ)-ェチル] -1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 190-192°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.10- 1.16(3H, m), 2.29(3H, s), 3.29-3.38(2H, m), 3.63— 3.69(2H, m
3
), 3.94-3.99(2H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 6.13- 6.19(1H, m), 6.52- 6.61(4H, m), 6. 96-7.40(2H, m), 6.96- 7.04(2H, m), 7.04-7.17(lH, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.47(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.89(1H, brs).
実施例 A-10) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-[3-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -プロピ ル]- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 262-264°C
NMR(CDC1 ) δ 1.93-2.04(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.39- 2.46(2H, m), 3.35— 3.46( 4H, m), 3.75-3.8K2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brs), 11.89( 1H, brs).
実施例 A-11) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチル) -1,8 -ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 248-249°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.52— 1.66(1H, m), 1.90— 2.00(2H, m), 2.06-2.18(1H, m), 3.52— 3.61(
3
1H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.85- 3.94(1H, m), 4.12- 4.24(1H, m), 4.63(2H, d, J=6.0 Hz), 6.59(1H, d, J=6.5Hz), 6.66(1H, d, J=6.5Hz), 6.96— 7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例 A- 12) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2-ピリジン- 4-ィルメチル- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 265-268°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 5.02(2H, s), 7.02(1H, d, J=6.5Hz), 7.13—
6
7.22(2H, m), 7.34-7.42(4H, m), 7.56(1H, d, J=6.51Hz), 8.54- 8.57(2H, m), 8.83(1H, s), 10.54- 10.56(1H, m), 11.78(1H, s).
実施例 A-13) 4-[7-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ-ピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸ェチルエステ ル
融点： 288-289°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75(2H, m), 1.86— 1.92(2H, m), 2.89—2.
3
97(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.30— 4.50(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 4.80—4.8 8(1H, m), 6.33(1H, d, J=6.6Hz), 6.76(1H, d, J=6.6Hz), 6.97- 7.03(2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brs), 11.98(1H, brs).
実施例 A- 14) 9-ヒドロキシ- 2-メチル -1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 ,2- a]ピ ラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 276-279°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.43(3H, s), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.33(1H, d, J=6.2Hz), 6.71(1H,
Figure imgf000070_0001
'HI)SO ΐ '(s-i Ήΐ)ΐ9 ΐ '(s Ήΐ)33·8 '(^ 'm^L-l^L '(ω 'H2)S0"Z-Z6"9 '(ΖΗ0 •9=1" 'Ρ 'Ηΐ)0Γ9 '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Ηΐ)8ε·9 '(s Ή2)ΐΓ3 '(zH "S=f 'Ρ ΉΖ)Ζ^ '(ΖΗ6·9=
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Z)Wf '(zHZ'S=f ^ 'H2)6Z"S '(zH "S=f ^ 'H2)ZS"S '(s Ήε)9Γΐ： 9 ( 〇SW I) 醒
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SCCTZC/900Zdf/X3d 89 96滅 00Z OAV 実施例 A- 19) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (2-プロポキシ -ェチル)- 1,8-ジヒドロ- 2H -ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 215-217°C
NMR(CDC1 ) δ： 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(2H, m), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 3.69(2H,
3
t, J=4.7Hz), 3.97(2H, t, J=4.6Hz), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.53(1H, d, J=6.3Hz), 6.67 (1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31— 7.36(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例 A- 20) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2- (2-フエノキシ -ェチル)- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 237-239°C
NMR(CDC1 ) δ： 4.18-4.2K2H, m), 4.26-4.29(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 6.57(1
3
H, d, J=6.3Hz), 6.71(1H, d, J=6.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.97- 7.02(3H, m), 7.2 9-7.35(4H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 11.84(1H, brs).
実施例 A- 21) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (2-ピリジン- 3-ィル-ェチル )-1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 256-257°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz),
3
6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30- 7.39(3H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.70(1 H, m), 8.44(1H ,dd, J=1.8Hz, 5.1Hz), 8.48(1H, m), 8.78(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0 Hz), 11.98(1H, s).
実施例 A-22) 2-ジメチルカルバモイルメチル- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 6.8
6
0(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 8.82(1H, s), 10 .54(1H, brt, J=6.0Hz), 11.83(1H, s).
実施例 A- 23) 2- (2-エトキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 212-214°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.67-3.72(2H, m), 3.9
3
5-4.0K2H, m), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.54(1H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs). 実施例 A-24) 2-フラン- 2-ィルメチル- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 234-237°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.98(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.1Hz, 3.3Hz
6
), 6.53(1H, dd, J=0.6Hz, 3.3Hz), 6.93(1H, d, J=6.3Hz), 7.16 (2H, m), 7.36(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 7.65(1H, dd, J=0.6Hz, 2.1Hz), 8.74(1H, s), 10.56(1H, brt, J= 6.0Hz), 11.85(1H, s).
実施例 A- 25) 2- [2- (4-クロ口-フエ-ル)-ェチル ]-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 288-291°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0H
6
z), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.39(4H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz), 12.01(1H, s).
実施例 A- 26) 2- (1-ベンジル-ピロリジン- 3-ィル) -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 218-219°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.82(1H, m), 2.24(1H, q, J=8.4Hz), 2.36(1H, m), 2.56(1H, m), 2.83
3
(1H, m), 3.00(1H, m), 3.63(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.19(1H, m), 7.11(1H, d, J =6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.23-7.39(7H, m), 7.56(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.58( 1H, t, J=6.0Hz), 12.14(lH,s).
実施例 A- 27) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2-チォフェン- 2-ィルメチル- 1 ,8-ジヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 233-236°C
NMR(CDC1 ) δ 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.11(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.72(1H, d, J=6.3Hz), 6.96-7.04(3H, m), 7.15(1H, d, J=3.3Hz), 7.32- 7.36(3H, m), 8.56(1H, s ), 10.56(1H, brs), 11.87(1H, brs).
実施例 A-28) 2-(3-ジメチルァミノ- 2,2-ジメチル-プロピル)- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキ ソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 208-210°C
NMR(DMSO-d ) δ： 0.91(6H, s), 2.17(2H, s), 2.25(6H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J
6
=5.7Hz), 6.84(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.35— 7.39(2H, m), 7.46(1H, d, J= 6.0Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=6.3Hz), 12.18(1H, brs).
実施例 A- 29) 9-ヒドロキシ- 2- (3-モルホリン- 4-ィル-プロピル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 197-198°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.81(2H, tt, J=6.3Hz, 6.9Hz), 2.31(4H, brs), 2.33(2H, t, J=6.3Hz),
3
3.49(4H, brt, J=4.5Hz), 3.80(2H, t, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J= 6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.34(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J =6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 A- 30) 2- (4-フルォロベンジル) -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
[化 53]
Figure imgf000074_0001
1) 4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 19 (95.6g、 0.625mol)を酢酸（950ml)と水（190ml) に溶かし、臭素（39ml、 0.750mol)を 15分間かけて加えた.溶液を 60°Cで 5時間撹拌し た後、溶媒を減圧下留去し、メタノール (200ml)を加え結晶を濾取した.溶液を減圧下 留去し、残渣に再度メタノールをカ卩ぇ結晶を濾取した.合わせて 142.2g(98%)の 5- ブロモ -4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 20を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, brs), 14.80(1H, brs).
6
2)上記化合物 20 (138g、 0.596mol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボ ジイミドハイド口クロライド（148g、 0.775mol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10 0g、 0.656mol)をジメチルホルムアミド（970ml)に溶解し、 4-フルォロベンジルァミン（7 9ml、 0.715mol)をカ卩えた.反応液を室温で 9時間撹拌した後、水（2000ml)を力卩ぇ結 晶を濾取し、エーテルで洗浄した. 5-ブロモ -N- (4-フルォロベンジル) -4-ヒドロキシ- 6-メチルニコチンアミド 21 (156g、 77%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39
6
(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, brs).
3)上記化合物 21 (75.2g、 222mmol)およびヨウ化銅 (I) (21.1g、 lllmmol)をジメチルホ ルムアミド (750ml)に溶解し、 28%ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液 (216ml、 888mm ol)をカ卩え、 105°Cで 100分間撹拌した.冷却後、氷水 (800ml)をカ卩え、不要物を濾去し た.溶液に 2M塩酸 (443ml)をカ卩え、結晶を濾取した. N-(4-フルォロベンジル) -4-ヒド 口キシ- 5-メトキシ- 6-メチルニコチンアミド 22 (56.0g、 87%)を無色結晶として得た. NMR(DMSO-d ) δ： 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10- 7.19(2H,
6
m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, brs).
4)上記化合物 22(100g、 344mmol)、ベンジルアルコール (46ml、 447mmol)、およびトリ ブチルホスフィン（128ml、 516mmol)のテトラヒドロフラン（1000ml)溶液に、氷冷下、 40 %ァゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液 (280ml、 516mmol)を 30分間かけて 加えた.氷冷下 30分撹拌した後に室温に昇温しさらに 2時間撹拌した.減圧下溶媒 を留去し、残渣にトルエン (100ml)およびへキサン (2000ml)をカ卩え、析出した結晶を濾 去した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)およびへキサン (200 0ml)を加え、析出した結晶を濾去した.減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ（へキサン I酢酸ェチル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N- (4-フ ルォロベンジル) -5-メトキシ -6-メチルニコチンアミド 23 (68.5g、 52%)を無色結晶とし て得た. NMR(CDC1 ) δ： 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91—7
3
.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, brs), 8.97(1H, s).
5)上記化合物 23 (67.5g、 177mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液に、氷冷下、メタクロ口 過安息香酸 (65%)(49.5g、 186mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液を 30分かけて加えた. 氷冷下 45分撹拌した後に、室温に昇温し 75分間撹拌した.反応液に飽和重曹水を 加え、クロ口ホルムで抽出した.有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)を加え、析出した 結晶（47.8g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ（トルエン Iアセトン）にて精製し、 2.65gの結晶を得た.合わせて 50.5g(72%)の 4- ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -5-メトキシ -6-メチル -1-ォキシニコチンアミド 24を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93—6
3
.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30— 7.38(2H, m), 7.94(1H, brs), 8.81(1H, s).
6)上記化合物 24 (49.4g、 125mmol)を無水酢酸（350ml)に溶解し、 80°Cで 30分撹拌 した.溶媒を減圧下留去した後、メタノール (500ml)に溶解し、氷冷下 28%ナトリウム メトキサイド-メタノール溶液（7.5ml、 31.3mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した.反応 液にアンバーライト IR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を濾去した. 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン I酢酸ェチ ル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -6-ヒドロキシメチル -5-メ トキシニコチンアミド 25 (25.4g、 51%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.42(lH,brs), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(
3
2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, brs), 9.03(1H, s).
7)上記化合物 25 (25.0g、 63.1mmol)、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol)、 およびトリェチルァミン（44.3ml、 378mmol)のクロ口ホルム（250ml)溶液に、氷冷下、 三酸化硫黄ピリジン錯体 (50.2g、 315mmol)を加え、室温で 20分間撹拌した.反応液 に水を加え、減圧下クロ口ホルムを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した.抽出液を 水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエー テルを加え、結晶（17.7g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィにて精製し、 3.16gの結晶を得た.合わせて 20.9g (84%)の、 4-ベンジ 口キシ- N-(4-フルォロベンジル) -6-ホルミル- 5-メトキシニコチンアミド 26を無色結晶と して得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93— 6.70(2H, m),
3
7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31- 7.40(3H, m), 7.83(1H, brs), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).
8)上記化合物 26 (300mg、 0.761mmol)のメタノール（lml)溶液に、氷冷下、水酸化力 リウム（lllmg、 1.99mmol)のメタノール（lml)溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、 1 .OOmmol)のメタノール (4ml)溶液をカ卩え、同温度で 1時間撹拌した.反応液に 5%亜 硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した. 4-ベンジロキ シ- 5-(4-フルォロベンジルカルバモイル) -3-メトキシピリジン- 2-カルボン酸メチル 27 ( 275mg、 85%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92—6
3
.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25— 7.39(3H, m), 7.81(1H, brs), 9.09(1H, s).
9)ヨウ化ナトリウム（5.51g、 36.8mmol)のァセトニトリル（50ml)懸濁液に、クロロトリメチ ルシラン (4.66ml、 36.8mmol)をカ卩ぇ室温で 10分間撹拌した.この溶液に、氷冷下、の 上記化合物 27 (2.60g、 6.13mmol)をカ卩えた後、同温度で 20分間撹拌した.反応液に 5 %亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を、飽和重曹水 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、 得られた固形物を再結晶し（アセトン-ジイソプロピルエーテル）、 5-(4-フルォロベン ジルカルバモイル) -3-メトキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロピリジン- 2-カルボン酸メチル 28 (1.73g、 84%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96— 7.03(2H, m), 7.29-7.35(2
3
H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, brs), 10.34(1H, brs).
10)上記化合物 28 (900mg、 2.12mmol)をメタノール（8ml)〖こ溶力し、 2N水酸化ナトリ •Z '(zH9"S=f 'P Ήΐ)20"Ζ '(s 'uz) 6' '(zH9"S=f 'P 'HZ)Wf ： 9 ( OSW I) 顺- Ηΐ
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実施例 A- 31) 2- [3- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル-ピリジン- 2-ィルァミノ)-プロピル] -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4- フルォロ-ベンジルアミド
融点： 281-283°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.97-2.00(2H, m), 3.43-3.51(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.8Hz), 4.5
6
4(2H, d, J=5.6Hz), 6.97(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.30(1H, t, J=5.2Hz), 7 .35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.0Hz), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s), 8.78(1H, s), 10.58 (1H, t, J=5.6Hz), 12.05(1H, s).
実施例 A- 32) 2- (2-ベンジロキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 191°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 3.98(2H, t, J=5.2Hz), 4.52(2H, s), 4.63(2
6
H, d, J=5.8Hz), 6.49(1H, d, J=6.4Hz), 6.63(1H, d, J=6.3Hz), 6.98- 7.03(2H, m), 7.2 5-7.36(7H, m), 8.53(1H, s), 10.60- 10.64(1H, m), 11.92(1H, brs).
実施例 A- 33) 9-ヒドロキシ- 2- (2-ヒドロキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 287°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.63— 3.68(2H, m), 3.81-3.84(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.8Hz), 4.9
6
5(1H, t, J=5.5Hz), 6.90(1H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35— 7.38(2H, m), 7.48 (1H, d, J=5.8Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.9Hz), 12.12(1H, brs).
実施例 B-lと同様の方法で、以下の実施例化合物 B-2〜B-28の合成を行った. 実施例 B-2) 2-(2-ジメチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 218-220°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.19(6H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.79(2H, s), 4.37(2H, s), 4.5
6
2(2H, d, J=4.5Hz), 7.15(2H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.3Hz), 12.40(1H, s).
実施例 B-3) 9-ヒドロキシ -2-(2-モルホリン- 4-ィル-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 205-207°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.43(2H, s), 2.50(4H, s), 3.54(4H, s), 3.63(2H, s), 3.81(2H, s),
6
4.40(2H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H , s), 10.45(1H, t, J=5.7Hz), 12.48(1H, s).
実施例 B-4) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル )-1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 232-235°C
元素分析： C H FN Oとして
23 27 4 4
計算値 (%): C, 62.43; H, 6.15; F, 4.29; N, 12.66.
分析値（%)： C, 61.78; H, 5.76; F, 4.04; N, 12.50.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.37— 1.46(6H, m), 2.38-2.50(6H, m), 3.61(2H, t, J=6.6Hz), 3.7
6
9(2H, m), 4.37(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8. 41(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.50(1H, brs).
実施例 B-5) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メチル -ブチル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 278-280°C
元素分析： C H FN Oとして
21 24 3 4
計算値 (%): C, 62.83; H, 6.03; F, 4.73; N, 10.47.
分析値 (%): C, 62.45; H, 6.00; F, 4.50; N, 10.43.
NMR(DMSO-d ) δ： 0.86— 0.93(6H, m), 1.08— 1.18(1H, m), 1.37- 1.44(1H, m), 1.78—1
6
.84(1H, m), 3.30- 3.38(2H, m), 3.73-3.77(2H, m), 4.37-4.44(2H, m), 4.52(2H, d, J= 6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.46(1H, t, J=6Hz), 12.54 (1H, brs).
実施例 B-6) 9-ヒドロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 210-212°C
元素分析： C H FN Oとして
21 24 3 5
計算値 (%): C, 60.42; H, 5.80; F, 4.55; N, 10.07.
分析値 (%): C, 59.77; H, 5.66; F, 4.42; N, 10.01.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.08(6H, d, J=6Hz), 3.54— 3.66(5H, m), 3.79- 3.83(2H, m), 4.35—
6
4.39(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.42(1H, brs).
実施例 B-7) 9-ヒドロキシ -2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 286-287°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.17(6H, d, J=6.9Hz), 3.64-3.70(2H, m), 4.36— 4.38(2H, m), 4.5
6
2(2H, d, J=6.0Hz), 4.70-4.79(lH, m), 7.13— 7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H , s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.60(1H, brs).
実施例 B-8) 2-シクロへキシル -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.03— 1.81(10H, m), 3.69-3.72(2H, m), 4.29- 4.36(3H, m), 4.52(
6
2H, d, J=6.1Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J= 5.8Hz), 12.59(1H, brs).
実施例 B-9) 2-(4-フルォ口-ベンジル) -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 271-272°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.71- 3.75(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.7
6
1(2H, s), 7.13-7.23(4H, m), 7.33-7.45(4H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.36(1H, brs).
実施例 B- 10) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- [2- (プロピル- m-トルィル-ァミノ)-ェチル ]-1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジル アミド 融点： 185-188°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.12— 1.18(3H, m), 2.26(3H, s), 3.30— 4.40(10H, m), 4.60(2H, d, J=5
3
.4Hz), 6.57(2H, brs), 6.97-7.02(2H, m), 7.04— 7.16(1H, m), 7.26-7.34(3H, m), 8.23( 1H, s), 10.43(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例 B-ll) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-[3-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -プロピ ル] -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジ ルアミド
融点： 207-209°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.92-1.96(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.1Hz), 3.35(2
3
H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.6Hz), 3.82-3.86(2H, m), 4.26 -4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96— 7.02(2H, m), 7.30— 7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43-10.47(1H, m), 12.26(1H, brs).
実施例 B-12) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチル) -1,3 ,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 250-251°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.50— 1.59(2H, m), 1.89— 1.98(2H, m), 2.03-2.14(1H, m), 3.25(1H, d
3
d, J=8.4Hz, 13.8Hz), 4.25-3.73(7H, m), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz) , 7.32(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.31(1H, s), 10.47(1H, t, 5.1Hz), 12.29(1H, brs). 実施例 B-13) 4-[7-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ-
I, 3,4,8-テトラヒドロ-ピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸ェチル エステル
融点： 258-260°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.54— 1.92(4H, m), 4.14— 4.43(6H, m), 4.60(2
3
H, d, J=5.4Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=5. 4Hz), 12.27(1H, brs).
実施例 B-14) 2-(2-ァセチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 249-251°C NMR(CDC1 ) δ： 1.93(3H, s), 3.48-3.52(2H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.82— 3.86(2H, m
3
), 4.28-4.32(2H, m), 4.59(2H, s), 6.99— 7.04(2H, m), 7.30— 7.33(2H, m), 8.30(1H, s). 実施例 B-15) 9-ヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 239-241°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.10(6H, d, J=6.0Hz), 1.88— 1.96(2H, m), 3.48- 3.57(3H, m), 3.69(2
3
H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.8K2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96—7. 02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.30(1H, s), 10.45- 10.49(1H, m), 12.42(1H, brs). 実施例 B-16) 2-(4-ジメチルァミノ-ベンジル) -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 260-262°C
NMR(CDC1 ) δ： 2.97(6H, s), 3.59- 3.63(2H, m), 4.09-4.13(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.
3
7Hz), 4.67(2H, s), 6.70- 6.78(2H, m), 6.96- 7.02(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.29 -7.34(2H, m), 8.27(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 12.45(1H, brs).
実施例 B- 17) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (4-スルファモイル- 1-ベンジル） 1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 266-270°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.75— 3.81(2H, m), 4.41— 4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.8
6
0(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(4H, m), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J= 8.1Hz), 8.44(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, brs).
実施例 B-18) 9ヒドロキシ- 2-(3-メトキシ-プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 238-240°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.93(2H, quin, J=5.7Hz), 3.31(3H, s), 3.47(2H, t, J=5.7Hz), 3.68(2
3
H, t, J=6.9Hz), 3.75-3.79(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7. 02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, t, J=7.8Hz), 12.38(1H, brs). 実施例 B-19) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-プロポキシ -ェチル) -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 196-197°C
NMR(CDC1 ) δ： 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 1.52- 1.63(2H, m), 3.41(2H, t, J=7.5Hz), 3.67
3
(2H, t, J=4.2Hz), 3.76(2H, t, J=4.2Hz), 3.88— 3.92(2H, m), 4.19- 4.23(2H, m), 4.60(2 H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.30- 7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.47(1H, t, J=5. 7Hz), 12.29(1H, brs).
実施例 B-20) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-フエノキシ -ェチル) -1,3,4,8-テトラヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 200-201°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.96-4.02(4H, m), 4.20— 4.28(4H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.86—6
3
.89(2H, m), 6.96-7.02(3H, m), 7.28-7.34(4H, m), 8.31(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.1 5(1H, brs).
実施例 B-21) 2-ジメチルカルバモイルメチル- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 245°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(3H, s), 3.08(3H, s), 3.83— 3.87(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.42
3
(2H, s), 4.60(2H, s), 6.98— 7.04(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.33(1H, s).
実施例 B- 22) 2- (2-エトキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 201-202°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.51(2H, q, J=7.2Hz), 3.67 (2H, t, J=5.4Hz),
3
3.76 (2H, t, J=5.4Hz), 3.88— 3.92(2H, m), 4.20-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, brs), 12.28(1H, brs). 実施例 B-23) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-フエネチル -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 241°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(2H, t, J=6.3Hz), 3.41(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H
3
, brs), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 6.96- 7.02(2H, m), 7.22-7.36(7H, m), 8.24(1H, brs), 1 0.45(1H, brs), 12.31(1H, brs). z)z 'f '(^ 'm)wf-9z-f '(ω Ή 8·ε— 08·ε '(ω 'Η 9·ε— ： 9 ( 〇swa) 醒
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つ。 9 : 鞭
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VL-ZVL '(ZHZ-S=f 'P 'HZ)Z^L '(ω ^Wf-L^f '(ω 'Η )90·ト 66·ε '(ω 'H2)28"S- 6ΖΤ '(ω 'Η ·ε— 9·ε '(ω Ή2)ε2·2-Γ2 '(zHO"Z=f 'Ρ 'Η9)^ΐ： 9 ( P-OS^a)H N
^エ 、邈べ { ^エ [ / — ベ [Β— s'lWri ΰ、 ^½4 — 8 ε'ΐ
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つ。 S8I- ΐ8ΐ: 鞭
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'(ω 'HZ)WL-^L '(ω 'H2)20"Z-96"9 '(zH0"9=f 'P 'HS)09' '(^ 'HS)Wト 0 '(ω 'Η 06·ε— 98·ε '(s 'H SS'S '(s 'Η9) ε·ζ '(saq 'HS)SS '(s 'Η9)εθ·ΐ： 9 (OQDWH
、
SCCTZC/900Zdf/X3d 88 96滅 OOZ OAV H, d, J=5.8Hz), 4.89(1H, t, J=5.5Hz), 7.13- 7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.42(1H , s), 10.46(1H, t, J=5.8Hz), 12.52(1H, brs).
実施例 K-l) 2-(4-フルォロベンジル) -9-ヒドロキシ -4-メチル -1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボンサン 4-フルォロベンジルァ ミド、
[化 64]
Figure imgf000086_0001
1) 化合物 13 (3.00 g, 7.57 mmol)のジクロロメタン溶液 (30 ml)に塩化ォキザリル（0. 79 ml, 9.08 mmol)とジメチルホルムアミド (触媒量）を室温でカ卩え、そのまま 1.5時間攪 拌した. N'-(4-フルォ口-ベンジル) -ヒドラジンカルボンサン tert-ブチルエステル（2.0 0 g, 8.33 mmol)とトリエチノレアミン（1.16 ml, 8.33 mmol)のジクロロメタン溶液（30 ml) を 0°Cでカ卩え、室温に昇温して 1.5時間攪拌した.塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えてク ロロホルムで抽出し、有機層を水洗した.無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去した.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液: n キサン 酢 酸ェチル）にて精製し、収率 85%でィ匕合物 59 (133 mg)を得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.20(1H, brs), 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.00(2H, brs), 5.60(1H, brs),
3
6.82(1H, s), 6.91(2H, t, J=8.4Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.10(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7 ベ:^ el / - ベ べ^ / - Z -ベ;^ fH ΐ][Ρ- nWf - HS- c^ ^l - 8'
Xs 'Ηΐ)
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'-M m 39ΐ) Ϊ9呦^^ ^%Z8 ¾ί、つ攝慰エ^ {Λ^/^-^Λ^ ^
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SCCTZC/900Zdf/X3d 98 96滅 00Ζ OAV ·琴 止 ^本 [0200]
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)l 'f '(ω 'Ηΐ)68·ΐ '(zH9"9=f 'Ρ Ήε)69 '(zH9"9=f 'Ρ Ήε) 9·0： 9 ( P-OS^a)H N
つ。 鞭 ベ:^ ΰ / - ベ べ^ / - ζ -ベ;^ fH [ S'I][P- nwri - HS- 、 4 - 8Υε
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·ζ-εε-ζ '(s ΉΪ)90" 'HI)OS'S
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I)SS'I '(s ΉΖ)ΖΖ-\ '(zH0"9=f 'P Ήε)08 '(zH0"9=f 'P Ήε)9·0： 9 ( P-OS^a)H N
つ。 90S: 鞭
SCCTZC/900Zdf/X3d 98 96滅 00Z OAV [化 77]
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Figure imgf000089_0002
[化 78]
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Figure imgf000090_0002
[化 79]
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[化 80]
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[化 81]
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[化 82]
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Z=NRf ( '■=-(：；¾) R =H
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[化 83]
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Z=N Rf' (Rfc— CH(CH ） Ka=H
Figure imgf000095_0002
[化 84]
Figure imgf000096_0001
Z-NR (R''=-CH(CH:5)2) Rb=H
Figure imgf000096_0002
[化 85]
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[化 86]
Figure imgf000098_0001
Z=N R ' R(:= （:H2C OC ) Rb=H
Figure imgf000098_0002
[化 87]
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Figure imgf000099_0002
[化 88]
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Figure imgf000100_0002
[化 89]
Figure imgf000101_0001
Z=NR'- CH3)
Figure imgf000101_0002
[化 90]
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[化 91]
Figure imgf000103_0001
Z=N R(: (R(=— CH2C (:K )
Figure imgf000103_0002
[化 92]
Figure imgf000104_0001
(R)m= 4 F
Figure imgf000104_0002
[化 93]
Figure imgf000105_0001
(R)m= 2 , 4— F
Figure imgf000105_0002
[化 94]
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(K)m= 2 -· F . 3 一 C I
Figure imgf000106_0002
[化 95]
Figure imgf000107_0001
(R)m= 4 - F
Figure imgf000107_0002
[化 96]
Figure imgf000108_0001
(R)ra- 2 , 4— F
Figure imgf000108_0002
[化 97]
Figure imgf000109_0001
(R)m= 2― F， 3— C I
Figure imgf000109_0002
[化 103]
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0003
さらに以下の化合物が合成された。
化合物 (I 10)の一態様
[化 104]
CI-iO-1)
Figure imgf000110_0002
化合物 (I 6)の一態様
[化 105]
Figure imgf000111_0001
具体的化合物を以下に示す。「ΕχΝο.」は、実施例番号を示す。
[化 106]
εε - —: Η
乙 ο—
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ξ££ΙΖ€/900Ζάΐ/13ά 0 96滅 00Ζ OAV [化 107]
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[化 108]
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S££lZ£/900Zd /13d S 96滅 OOZ OAV
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[化 111]
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[化 112]
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[化 114]
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[化 116]
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[化 117]
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S£CTZC/900Zdf/X3d ZZY S 96滅 00Z OAV
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[化 120]
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SCCTZC/900Zdf/X3d z 96滅 OOZ OAV
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[化 122]
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[化 123]
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SCCTZC/900Zdf/X3d LZY 96滅 OOZ OAV
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SCCTZC/900Zdf/X3d 831- 96滅 OOZ OAV [
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[化 126]
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[化 127]
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[化 128] •8 'ΖΗ0·9=ί" 'PP 'H¾SS"Z
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Λ^ /^Ο^-^ /Δ- 邈ベ^ / - ベ^ 4ベ -^ fH- %'Β8'Β ^ 0I'9 S'S'I- Οΐ'9- ^ : - 6-^^ 、 - S(6- 1 M
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SCCTZC/900Zdf/X3d 96滅 00Z OAV 7Hz), 8.39(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 11.88(1H, s).
実施例 K- 10) 5-ヒドロキシ- 6,10-ジォキソ- 1,2,3,4,6,10-へキサヒドロ- 4a,8a,9a-トリア ザ-アントラセン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.56(2H, m), 1.79(2H, m), 2.94(2H, t, J=4.5Hz), 3.70(2H, m), 4
6
.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.38(1H, s), 7.16(2H, t, J=6.0Hz), 7.34(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7H z), 8.40(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 11.73(1H, s).
実施例 K- 11) 8-ヒドロキシ- 7,9-ジォキソ- 2,3,7,9-テトラヒドロ- 1H- 3a,4a,9a-トリアザ- シクロペンタ [b]ナフタレン- 6-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.19(2H, t, J=6.6Hz), 3.19(2H, t, J=6.0Hz), 7.06(1H, m), 7.25(1
6
H, m), 7.41(1H, m), 8.49(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.63(1H, s).
実施例 K-12) 9-ヒドロキシ -2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピ リド [1,2- d][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.05(6H, t, J=5.4Hz), 4.20— 4.43(3H, m), 5.01(1H, d, J=12.6Hz),
6
5.38(1H, d, J=13.2Hz), 6.01(1H, s), 6.89(1H, m), 7.07(1H, m), 7.23(1H, m), 8.14(1 H, s), 10.30(1H, s).
実施例 K-13) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-3-メチル -1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [l,2-d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.61(3H, s), 3.33(3H, s), 3.54(3H, m), 3.98(1H, s), 4.55(1H, s),
6
5.19(1H, m), 5.38(1H, s), 7.08(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 8.41(1H, s), 10.3 9(1H, t, J=6.0Hz), 11.10(1H, s).
実施例 K-14) 9-ヒドロキシ- 2,3-ビス- (2-メトキシ-ェチル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルァ ミド、
NMR(DMSO-d ) δ： 3.21(3H, s), 3.26(3H, s), 3.43(7H, m), 4.07(1H, m), 4.55(1H, s),
6
5.15(1H, d, J=12.6Hz), 5.46(1H, d, J=13.2Hz), 7.07(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 8.39(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.4Hz), 10.97(1H, s).
実施例 K- 15) 8-ヒドロキシ- 7,9-ジォキソ- 2,3,7,9-テトラヒドロ- 1H- 3a,4a,9a-トリァザ- シクロペンタ [b]ナフタレン- 6-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.19(2H, quint, J=7.5Hz), 3.19(2H, t, J=6.6Hz), 3.76(2H, t, J=6
6
• 9Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.17(2H, s), 7.15(1H, t, J=9.0Hz), 7.35(2H, dd, J=5.7 Hz, 8.7Hz), 8.47(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.7Hz), 11.61(1H, s).
実施例 K-16) [7- (2,4-ジフルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ -2-メチル -1 , 8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 3-ィル] -酢酸
NMR(DMSO-d ) δ： 3.18(3H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.42(2H, s), 7.0
6
6(1H, m), 7.23(1H, m), 7.40(1H, m), 8.43(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.7Hz), 11.10(1H, s).
実施例 K-17) 9-ヒドロキシ -2-メチル -3-(2-モルホリン- 4-y卜 2-ォキソ -ェチル) -1,8- ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [l,2-d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.16(3H, s), 3.55(4H, s), 3.84(2H, s), 4.54(2H, d, J=4.5Hz), 5.3
6
9(2H, s), 7.07(1H, m), 7.29(1H, m), 7.41(1H, m), 8.35(1H, s), 10.41(1H, t, J=4.5Hz) , 11.19(1H, s).
実施例 K-18) 3-ジメチルカルバモイルメチル- 9-ヒドロキシ -2-メチル -1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ -ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.81(3H, s), 2.90(3H, s), 3.16(3H, s), 3.81(2H, s), 4.54(2H, d, J
6
=5.7Hz), 5.41(2H, s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.40(1H, m), 8.37(1H, s), 10.39(1H , t, J=6.3Hz), 11.10(1H, s).
実施例 K-19) 9-ヒドロキシ -2-メチル -3-[2-(4-メチル -ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソ- ェチル ]-1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.16(3H, s), 2.25(2H, m), 3.15(3H, s), 3.40(2H, s), 3.81(1H, s),
6
4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.38(2H, s), 7.07(1H, m), 7.28(1H, m), 7.41(1H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 11.08(1H, s).
実施例 K-20)酢酸 2-[7-(2,4-ジフルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ -2-メ /v:/ O2s900ifcl£ S/-96さ/ -OSAV 9ε _■
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ベ：^- ΰ / 邈ベ^ / - ベ；^ fH [ S'I][P- nwf - HS- ci、 ;½4
-8^'ε'ΐ- ^^-8'ΐ- ^^-2- ^ΰ^^-6-( -έ^:- ^4^:-2)-ε(92-1 M
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•(s Ήΐ)2ΓΠ '(ΖΗ0·9=1" ' 'Ηΐ)ΐ ·Οΐ '(s Ήΐ)3ε·8 '(ω Ήΐ)2^· '(ω 'Ηΐ)
SCCTZC/900Zdf/X3d 9ε ΐ· 96滅 ΟΟΖ OAV NMR(DMSO-d ) δ： 2.10(6H, s), 2.38(2H, s), 2.85(2H, s), 3.16(3H, s), 4.54(2H, d, J
6
=5.7Hz), 5.31(1H, br s), 5.45(1H, br s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.40(1H, m), 8.3 5(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 11.03(1H, br s).
実施例 K-30) 9-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 2-プロピル- 1,3,4,8 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ :0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.64(2H, m), 3.00(2H, t, J=5.14Hz), 3.07(
6
1H, m), 3.20(3H, s), 3.20(1H, m), 3.42(2H, m), 4.54(2H, s),5.22(lH, d, 12.6Hz), 5. 48(1H, d, 12.6Hz), 7.09(1H, m), 7.24(1H, m), 7.40(1H, m), 8.39(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.7Hz), 11.13(1H, br s).
実施例 K-31) 9-ヒドロキシ- 2,3-ジメチル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC13) δ : 2.72 (3Η, s) , 3.26 (3Η, s), 4.61 (2Η, d, J = 2.7Hz) , 6.97-7.03 (2
H, m), 7.26-7.35 (2H, m) , 8.32 (1H, s), 10.40 (1H, brs) .
実施例 K-32) 9-ヒドロキシ- 2,3-ジメチル- 1,8-ジォキソ- 4- (テトラヒドロ-フラン- 3-ィル )-1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベ ンンノレアミド (diastereomer mixture ca. 1:1)
IH-NMR (DMSO-d6) δ : 1.60-1.70 (1H, m), 3.15 (3H, d, J = 7.1Hz), 3.14—3.83 (m), 4.49-4.53 (2H, m) 5.40—5.50 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.4 3 and 8.53(1H, s), 10.30—10.40 (1H, brt), 11.30 (1H, brs),.
実施例 K-33) 9-ヒドロキシ- 2,3-ジメチル- 4-モルホリン- 4-ィルメチル- 1,8-ジォキソ-
I, 3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベン ジルアミド
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 2.79 (3Η, s), 3.27 (3H, s), 4.03—3.66 (m), 4.58 (2H, d, J = 5.71 Hz), 6.09 (1H, s), 7.26-7.16 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 8.57 (1H, s), 10.34 ( 1H, t, J = 6.04 Hz), 11.44 (1H, br s).
実施例 K-34) 9-ヒドロキシ- 2,3-ジメチル- 1,8-ジォキソ- 4-フエネチル -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2- d][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 4- 、
8^'ε'ΐ- ^^-8'ΐ-(- -^^:- ^4^-2)-ε- ^ΰ^^-6- -έ^:-2(6ε-1 M
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Ζ- ^Δ^- ζ'Ι- ^^- 'Ι- ^^-Ζ-^ ^-β- /^-ζ (8S-1 M
(m 'Ηΐ) Ο^ ΐ-θε ΐ (s 'Ηΐ) 92"8 ' 'Ηΐ) WL -9ΖΊ ' (ω 'Η 06·9— SZ'9 ' (ω 'Η2) ZS'S— OS'S ' (ZH6"S = f 'P 'ΗΖ) f9'f ' (ω 'Η Z
9-ε-9^·ε ' (s Ήε) εε·ε ' (s Ήε) sx ' (ω Ήε) ΐ·ε— 86 ： 9 OP-os^a) Η Ν-ΗΪ
、
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"(s-i 'Ηΐ) 92"U '(ZH6"S = f 'Ηΐ) ·0ΐ ' (s 'Ηΐ) 9 ε·8 ' (ω 'Ηΐ) ^" -9S" ' (ω 'Ηΐ) 6ΓΖ ' (ω 'Ηΐ) 60"Z-S0"Z ' (^Η 0"Ζ = f Ή ΐ) ει·9 ' ( q 'ΗΪ) LV ' Ήε) o ^-oe^ ' (s Ήε) srs： 9 OP-os^a) Η Ν-ΗΪ
'ΐ]^ίί^-Η2-ΰ^^64^-8^'ε'ΐ- ^/ -8'ΐ- -έ^-2-/ ^ΰ^^-6(9ε-1 M
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2) SVL-ZVL ' (ΖΗ ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 8Γ3 ' (ω 'ΗΖ) IS' ' (ω 'Ηΐ) Ζ - Ζτ ' (s Ήε) 9 ΐ·ε ' '(s Ήε) ε9 ' (ZHS'9 = f 'ρ Ήε ψ^) ΖΟΊ ΟΖ·Ο: 9 OP-os^a) Η顺- HI 、 ^ べ:^- CI / - 邈べ^ / - ζ -ベ；^ fH [ S'I][P- nwf - HS- 、
4^-8^'ε'ΐ- ^^-8'ΐ- ^ -ε'2- ^ΰ0^ ^- ^ΰ^^-6(3ε-1 M (sjq Ήΐ) 62 Ϊ '( q 'Ηΐ) IS'8 ' (s 'Ηΐ) ΐε·8 ' 'Η2) SS ' (ω 'Η2) 8ΓΖ-Π
•ζ ' (ΖΗΖ = f 'ρ Ήζ) £ ' ' '(ω) ss -sre ' (s Ήε) ZL'Z- 9 OP-os^a) Η顺- HI
SCCTZC/900Zdf/X3d 8εΐ· 96滅 00Z OAV /v:/ O2s900ifcl£ S/-96さ/ -οοίAV 6ε _■
() () () §) 9εεεΐ osss εΐΐεΐ8ΐΗ ζΗΗ卜 fΗ 3 Η憂ΗS =.sΖl Ι * - * - * -.....
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〔
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化合物 65の合成法に準じて合成した化合物 67を用いて、以下の手順でィ匕合物 68を 合成した。
上記化合物 67(23.3 g, 49.4 mmol)の DMF(230 ml)溶液に、炭酸カリウム (13.7 g, 98. 8 mmol)をカ卩え、室温下 90分撹拌した。次に、 0- (2,4-ジニトロフエ-ル)-ヒドロキシル ァミン (10.8 g, 54.4 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジェチル エーテルで洗浄すると、 21.7 g (収率 90%)の 1-ァミノ- 3-ベンジルォキシ -5-[3-(2,4-ジ フルォロ-フエ-ル)-プロピル]- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロ-ピリジン- 2-カルボン酸（2-メト キシ-ェチル) -アミド 68を得た。
NMR(CDC13) δ : 3.25 (3Η, s), 3.42 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.6 0 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.60 (2H, br s), 5.27 (3H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 7.34-7.43 (6 H, m), 7.77 (1H, br s), 9.37 (1H, br s), 10. 38 (1H, t, J = 4.8 Hz).
2)
上記化合物 68 (10 g, 20.6 mmol)のトルエン (300 ml)溶液にパラホルムアルデヒド (790 mg, 26.3 mmol)と、酢酸 (3.16 g, 52.6 mmol)をカ卩え、 80 °Cで 40分間加熱撹拌し た。冷却後、溶媒を留去した。さらに残留物を精製することなく DMF(500 ml)に溶解し 、氷冷下、炭酸セシウム (25.7 g, 78.9 mmol)をカ卩え、 30分撹拌した。反応液へ水を加 え酢酸ェチルで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた 結晶をジェチルエーテルで洗浄すると、 9.85 g (収率 96%)の 5-ベンジルォキシ -7-[3- (2,4-ジフルォロ-フエ-ル)-プロピル]- 3- (2-メトキシ-ェチル )-2,3-ジヒドロ- 1H-ピリド[ 2,l-f][l,2,4]トリァジン- 4, 6-ジオン 69を得た。
NMR(CDC13) δ : 3.34 (3Η, s), 3.55 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.5 1 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.88 (IH, br s), 6.76-6 .86 (2H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 8.51 (IH, s) 10.41 (IH, t, J = 5. 9 Hz).
3)化合物 15の合成法に準じて、化合物 69 (72.2 g)力 5-ベンジルォキシ -7-[3-(2,4 -ジフルォロ-フエ-ル)-プロピル]- 3- (2-メトキシ-ェチル )-1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2 ,3-ジヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 4,6-ジオン 70 (76.3 mg, 89%)を得た。 NMR(CDC13) δ : 3.28 (3Η, s), 3.66 (2H, s), 3.80 (2H, br s), 3.30 (2H, br s), 4.61 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, br s), 5.35 (IH, br s), 6.76—6.86 (2H, m), 7.29-7.39 (7 H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.74 (IH, d, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz), 8.32 (IH, s), 8.62 (IH, d, J = 4.2 Hz), 10.38 (IH, t, J = 6.0 Hz).
4)実施例 A-lの合成法に準じて、化合物 70 (76.3 mg)力も実施例 N-1 (44.3 mg, 69% )を得た。
IH-NMR (CDC13) δ： 3.32 (3Η, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.79 (2H, br s), 4.41 ( 2H, br s), 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.75—6.84 (2H, m), 7.28-7.42 ( 2H, m), 7.84 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 8.21 (IH, s), 8.63 (IH, d, J = 4.4 Hz), 1 0.28 (IH, t, J = 5.9 Hz), 11.67 (IH, br s).
5)実施例 A-lの合成法に準じて、化合物 69 (100g)力 実施例 0-1 (54.3 mg, 66%)を 得た。
IH-NMR (CDC13) δ 3.37 (3Η, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.5 Hz ), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.91 (IH, t, J = 8.2 Hz), 6.76— 6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (IH, m), 8.43 (IH, s), 10.29 (IH, t, J = 6.0 Hz).
実施例 N-lと同様の方法で以下の実施例化合物 N-2〜N-57を合成した
実施例 N- 2) 3- (4-フルォ口-ベンジル) -5-ヒドロキシ- 1-メチル -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6
-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.71(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(2H, s), 4.80(2H, br s),
6
7.02-7.48(7H, m), 8.24(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 11.58(1H, br s).
実施例 N- 3) 5-ヒドロキシ -3-イソプロピル- 1-メチル -4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒド 口- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.19(6H, d, J=6.9Hz), 2.83(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.66(
6
1H, m), 4.79(2H, s), 7.07(1H, m), 7.27(1H, m), 7.40(1H, m), 8.28(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.94(1H, br s).
実施例 N- 4) 5-ヒドロキシ -1-メチル -4,6-ジォキソ- 3-チォフェン- 2-ィルメチル -2,3,4 ,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベン ジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.67(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.87(4H, br s), 7.00-7.50(5
6
H, m), 7.52(1H, d, J=1.5Hz), 8.27(1H, s), 10.28(1H, t, J=5.7Hz), 11.40(1H, br s). 実施例 N- 5) 5-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシ-プロピル) -1-メチル -4,6-ジォキソ -2,3,4,6- テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.82(2H, quint, J=6.6Hz), 2.86(3H, s), 3.24(3H, s), 3.40(2H, t,
6
J=6.0Hz), 3.52(2H, t, J=7.5Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.36(1H, m), 8.26(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.4Hz), 11.79(1H, br s). 実施例 N- 6) 5-ヒドロキシ -1-メチル -4,6-ジォキソ- 3- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチ ル) -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.54— 1.97(4H, m), 2.88(3H, s), 3.49(1H, dd, J=7.8Hz, 14.4Hz),
6
3.68(2H, m), 3.79(1H, dd, J=8.1Hz, 15.0Hz), 4.07(1H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4. 84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.26(1H, m), 7.36(1H, m), 8.26(1H, s), 10.35(1H, t, J=6. 0Hz), 11.69(1H, br s).
実施例 N- 7) 5-ヒドロキシ- 3-(2-イソプロポキシ -ェチル) -1-メチル -4,6-ジォキソ -2,3, 4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベ •9=1" ' Ήΐ ΐ '(s 'HT)92"8 '(ω 'Ηΐ)6ε· '(ω 'HWL '(ω 'HT)SO"Z '(s jq ' Z)ZL- f '(zHZ'S=f 'P 'HZ)£ - '(s '蹄 8 '(ω 'Ηΐ)08 '(ω '蹄 8·0： 9 ( 〇SW I) 醒
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SCCTZC/900Zdf/X3d 96滅 00Z OAV 0Hz), 11.87(1H, br s).
実施例 N- 12) 3- (3-クロ口- 2-フルォ口-ベンジル) - 5-ヒドロキシ- 1-メチル -4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.81(3H, s), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, s), 4.88(2H, br s),
6
7.03-7.59(6H, m), 8.31(1H, s), 10.28(1H, t, J=65.7Hz), 11.46(1H, br s).
実施例 N-13) 3-シクロプロピルメチル -5-ヒドロキシ -1-メチル -4,6-ジォキソ -2,3,4,6- テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.33(2H, d, J=4.8Hz), 0.51(2H, d, J=6.6Hz), 1.12(1H, m), 2.89(
6
3H, s), 3.36(2H, d, J=7.2Hz), 4.53(2H, d, J=5.4Hz), 4.88(2H, br s), 7.09(1H, m), 7. 23(1H, m), 7.41(1H, m), 8.28(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 11.76(1H, br s).
実施例 N-14) 1,3-ビス-シクロプロピルメチル -5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ -2, 3,4,6-テ トラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジル アミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.31- 1.09(6H, m), 3.33(4H, br s), 4.54(2H, d, J=5.4Hz), 4.97(2
6
H, br s), 7.08(1H, m), 7.22(1H, m), 7.39(1H, m), 8.31(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.1Hz) , 11.80(1H, br s).
実施例 N-15) 5-ヒドロキシ -1-メチル -4,6-ジォキソ -3-[(S)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2- ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.56— 1.90(4H, m), 3.44-4.07(5H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.8
6
2(2H, br s), 7.09(1H, m), 7.28(1H, m), 7.41(1H, m), 8.23(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0 Hz), 11.71(1H, br s).
実施例 N-16) 5-ヒドロキシ -1-メチル -4,6-ジォキソ- 3-[(R)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2- ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.54- 1.97(4H, m), 2.88(3H, s), 3.49(1H, dd, J=7.8Hz, 14.4Hz),
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SCCTZC/900Zdf/X3d 96滅 OOZ OAV //:/ Oεϊίε900ί1£さ/ -OSAV
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IH-NMR (CDC13) δ 1.19—1.01 (6H, brm) , 3.38 (3H, s) , 3.48 (IH, s) , 3.68—3.61 ( 2H, m) , 3.76-3.70 (2H, m) , 4.67 (2H, d, J = 6.88 Hz) , 4.91-4.83 (2H, m) , 6.90-6 .77 (2H, m) , 7.46-7.35 (IH, m) , 8.44 (1.4H, s) , 10.40 (IH, brt, J = 6.88 Hz), 11.5 8 (IH, brs)
実施例 N- 26) 5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-1- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 1.79 (2Η, br s) , 3.19 (IH, br s) , 3.35 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 3.47 (2H, t, J = 5.77 Hz) , 3.65 (2H, t, J = 4.53 Hz) , 3.74 (2H, br s) , 4.66 (2H, d , J = 5.77 Hz) , 4.94-4.70 (2H, m) , 6.91—6.76 (2H, m) , 7.45-7.34 (IH, m) , 8.46 (1 H, s) , 10.39 (IH, br s), 11.77-11.46 (IH, m)
実施例 N-27) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 4,6-ジォキソ -l-(3-ピロール- 1-ィ ル-プロピル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 1.97 (2Η, br s) , 2.96 (2Η, t, J = 7.22 Hz) , 3.32 (3H, s) , 3.7 3-3.57 (4H, m) , 4.06 (2H, br s) , 4.67 (2H, d, J = 4.20 Hz) , 5.03—4.60 (2H, m) , 6. 19 (2H, t, J = 2.0 Hz) , 6.65 (2H, t, J = 2.0 Hz) , 6.91—6.79 (2H, m) , 7.47-7.34 (1 H, m) , 8.46 (IH, s) , 10.43-10.31 (IH, m), 11.68-11.47 (IH, m)
実施例 N-28) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 1-(5-メチル-イソキサゾール -3-ィ ルメチル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 2.50 (3Η, s) , 3.38 (3H, s) , 3.87—3.60 (6Η, m) , 4.27 (IH, br s) , 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz) , 4.77 (IH, br s) , 6.13 (IH, s) , 6.92—6.75 (2H, m) , 7.49-7.32 (2H, m) , 8.45 (IH, s) , 10.37 (IH, br s), 11.69 (IH, br s)
実施例 N- 29) 1- (2,4-ジニトロ-フエ-ル)- 5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (DMSO-d6) δ： 3.22 (2Η, br s) , 3.36 (3Η, s) , 3.60 (2Η, br s) , 4.55 (2H, 'ΗΖ) S6' ' (ΖΗ 62"9 = [ 'Ρ 'ΗΖ) S9' ' (s ^ 'ΗΖ) W ' (ΖΗ 30"Ζ = f 'ρ Ήζ) ·ε ' 'Ηΐ) Ζ^Ι-ΖΖ'Ι ' 'ΗΖ) 09 -0Ζ ' 'Η2) Z^O-ZVO： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ
(s jq Ήΐ) 6VII '(ω 'Ηΐ) Ζε ΐ-ΐ3 ΐ ' (s 'Ηΐ) 09"8 ' (ΖΗ ΐΐ· = f 'Ρ 'ΗΖ) S-8 ' 'Ηΐ) 0VL-0 -L ' (ΖΗ ΐΐ· = f '； 'Ηΐ) SF ' (ω 'Η2) ΐ8·9 -26"9 ' (ΖΗ 09·εΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 3Γ9 ' (^Η 09ΤΪ = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ' ' (^Η ZS"S = f 'Ρ 'H2
) ΐΓ ' (ω 'Η ΪΟ· w ' Ήε)
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' (s Ήε) 6ε·ε： 9 (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ
(ΖΗ ·9 = f ' 'Ηΐ) 92 Ϊ '(s 'Ηΐ ) ZVS ' (ΖΗ 6S'I ' ΐ·8 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 60·8 ' (ΖΗ 29"ΐ '9ΓΖ = f 'Ρ^ 'Ηΐ) 09"Ζ ' (^Η 66· S 'S9 T = f ' Ρ 'Ηΐ) 8^" ' (ω 'Ηΐ) ΐε· -ΐ^· ' (ω Ήε) ΖΓ9- Ζ8·9 ' (ΖΗ ·9 = f 'Ρ
Ή2) 29^ ' (s Ή2) 99·ε ' Ή2) ss's— 6ε·ε ' (s Ήε) 6 ： 9 (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ / d'S邈ベ^ / - ベ;^ fH [ S'I][J- ΐ'¾、 ίί - Ηΐ- c^ ^l - 9 S'S-
(s 'Ηΐ) εΓΐΐ '(s jq Ήΐ) ΐ ·Οΐ ' (s 'Ηΐ) 6 ·8 ' (ΖΗ L = f 'Ρ 'Η2) 9·， ' (ΖΗ TZ'L = f Ή2) 99·ε ' (ΖΗ Ζ9' = f 'Η2) 6 ·ε ' (s Ήε) ' (^Η 09· '6Γ3ΐ = f 'b 'Η εΐ·ε ' 'Η ΐ6·ΐ— 66·ΐ ' (ΖΗ 09"Ζ = f '； Ήε) 6ΐ·ΐ： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ
、
9 s's- 9' ( ci i- - ε)- ε-^^ 、 - s- ^エ- ΐ(οε- N
(s 'Ηΐ) 93·Π '(ω 'Ηΐ) 02 ΐ-ε2 ΐ ' (ΖΗ f∑-6 = ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·6 ' (s 'Ηΐ) 6 ·8 ' 'Ηΐ) 8ε·8— ·8 ' 'Ηΐ) 9S" -6^" ' (ω 'Ηΐ) ·Ζ— ΐε· L ' (ΖΗ 6 = [ 'Ρ 'Ηΐ) 92"Ζ ' (ω 'Ηΐ) S0" -2r ' (s -iq 'Η2) TFS ' (^Η O 6 = f 'P
SCCTZC/900Zdf/X3d 8 96滅 OOZ OAV s) , 6.90-6.79 (2H, m) , 7.46-7.33 (3H, m), 7.84 (IH, td, J = 7.76, 1.79 Hz) , 8.34 (IH, s) , 8.66 (IH, d, J = 4.87 Hz) , 10.36 (IH, t, J = 6.29 Hz), 11.83 (IH, br s) 実施例 N-34) 3-シクロプロピル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口- ベンジルアミド
1H-NMR (CDC13) δ： 1.07—0.94 (4Η, m) , 2.90—2.80 (IH, m) , 4.24 (2Η, s) , 4.64 ( 2H, d, J = 6.21 Hz) , 4.74 (2H, br s) , 6.91-6.77 (2H, m) , 7.46-7.32 (3H, m) , 7.80
(IH, td, J = 7.68, 1.73 Hz) , 8.38 (IH, s) , 8.64 (IH, d, J = 5.87 Hz) , 10.36 (IH, t,
J = 5.71 Hz), 12.06-11.70 (IH, m)
実施例 N- 35) 5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-1- (4-二トロ-フエ-ル)- 4,6-ジォキ ソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ 口-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.07 (3Η, s) , 3.37-3.30 (2Η, m) , 3.56 (2H, br s) , 4.58 ( IH, d, J = 5.87 Hz) , 5.84—5.41 (2H, m) , 7.15-7.07 (IH, m) , 7.18 (2H, d, J = 10.2 4 Hz) , 7.36-7.24 (IH, m) , 7.52-7.42 (IH, m) , 8.24 (2H, d, J = 9.40 Hz) , 8.35 (1 H, s) , 10.37-10.21 (IH, m), 11.63-11.34 (IH, m)
実施例 N- 36) 5-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 3- [(R)-l- (テトラヒド 口-フラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR (CDC13) δ： 2.14—1.92 (4Η, m) , 3.35-3.15 (IH, m) , 3.37 (3Η, s) , 3.63— 3.48 (2H, m) , 3.95—3.73 (2H, m) , 4.19—3.98 (2H, m) , 4.67 (IH, d, J = 5.54 Hz) , 4 .84 (IH, br s) , 4.98 (IH, br s) , 6.91-6.77 (IH, m) , 7.47-7.32 (IH, m) , 8.54 (IH, s) , 10.46-10.36 (IH, m), 11.91-11.45 (IH, m)
実施例 N- 37) 3- (3-クロ口- 2-フルォ口-ベンジル) -5-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2 ,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR (CDC13) δ： 3.24—3.01 (2Η, m) , 3.34 (3H, s) , 3.55-3.49 (2Η, m) , 4.66 ( 2H, d, J = 7.22 Hz) , 4.81 (2H, br s) , 4.85 (2H, br s) , 6.89-6.77 (3H, m) , 7.20-7. 13 (IH, m) , 7.49-7.32 (2H, m) , 8.51 (IH, s), 10.44-10.28 (IH, m)
実施例 N- 38) 5-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 3- [(S)-l- (テトラヒド 口-フラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 2.14—1.92 (4Η, m) , 3.35-3.15 (IH, m) , 3.37 (3Η, s) , 3.63— 3.48 (2H, m) , 3.95—3.73 (2H, m) , 4.19—3.98 (2H, m) , 4.67 (IH, d, J = 5.54 Hz) , 4 .84 (IH, br s) , 4.98 (IH, br s) , 6.91-6.77 (IH, m) , 7.47-7.32 (IH, m) , 8.54 (IH, s) , 10.46-10.36 (IH, m), 11.91-11.45 (IH, m)
実施例 N-39) 3-ベンゾ [1 ,3]ジォキゾール -5-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 1-(2-メトキシ- ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.06 (2Η, br s) , 3.33 (3Η, s) , 3.46 (4H, t, J = 5.00 Hz) , 4.7 2-4.62 (2H, m) , 6.01 (2H, s) , 6.89-6.78 (2H, m) , 7.45-7.32 (IH, m) , 8.49 (IH, s) , 10.39-10.36 (IH, m), 11.93-11.50 (IH, m)
実施例 N-40) 5-ヒドロキシ- 3-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1-(2-メトキシ-ェチル )-4,6 -ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 1.17 (6Η, d, J = 6.21 Hz) , 3.38 (3Η, s) , 3.82—3.50 (5Η, m) , 4.67 (2Η, d, J = 5.87 Hz) , 4.89 (2H, br s) , 6.88-6.78 (2H, m) , 7.44-7.34 (IH, m) , 8.53 (IH, s), 10.41 (IH, t, J = 5.87 Hz)
実施例 N- 41)1- (4,6-ジフルォ口-ベンゾチアゾィル -2-ィル)- 5-ヒドロキシ- 3- (2-メト キシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.34 (3Η, s), 3.54 (3H, br s), 4.03 (IH, br s), 4.66 (2H, d J = 5.7 Hz), 5.30 (IH, br s), 5.92 (IH, s), 6.78—6.88 (2H, m), 6.96—7.03 (IH, m), 7.19—
7.23 (IH, m), 7.35-7.43 (IH, m), 8.64 (IH, s), 10.17 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.52 (IH, s).
実施例 N- 42)5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 1-プロプ- 2-ィ -ル- 2, 3,4,6-テトラヒドロ- IH-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口- ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 2.49 (IH, t, J = 2.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz ), 3.77 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 ( 2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.37-7.45 (IH, m), 8.53 (IH, s), 10.32 (IH, t, J = 5.9 H z), 11.62 (IH, br s).
実施例 N-43)l-フラン- 3-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキ ソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ 口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.35 (3Η, s), 3.63 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.70 (2H, br s), 4.06 ( 2H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (2H, br s), 6.45 (IH, s), 6.76-6.85 (2H, m) , 7.31-7.39 (IH, m), 7.48 (IH, t, J = 1.8 Hz), 10.31 (IH, t, J = 6.0 Hz), 11.60 (IH, br s).
実施例 N-44)5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 4,6-ジォキソ- 1-チォフェン- 3-ィル メチノレー 2, 3,4,6 - テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.34 (3Η, s), 3.62 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.20 ( 2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76—6.85 (2H, m), 7.09 (IH, d d, J = 1.3 Hz, 5.0 Hz), 7.14 (IH, dd, J = 2.9 Hz, 5.0 Hz), 8.22 (IH, s), 10.28 (IH, J = 6.2 Hz), 11.60 (IH, br s).
実施例 N-45)l-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキ ソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ 口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.36 (3Η, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br s), 4.20 ( 2H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (2H, br s), 6.27 (IH, d, J = 3.2 Hz), 6.34 (IH, dd, J = 1.9 Hz, 3.2 Hz), 6.76—6.84 (2H, m), 7.30-7.38 (IH, m), 7.45 (IH, dd, J = 0 .8 Hz, 1.9 Hz), 8.20 (IH, s), 10.29 (IH, t, J = 6.0Hz). 実施例 N- 46)5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 1-チォフェン- 2-ィル メチル -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.49 (3Η, s), 3.67 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.76 (2H, br s), 4.43 ( 2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.80—6.90 (2H, m), 6.96—7.04 ( 2H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 7.44 (IH, dd, J = 1.5 Hz, 5.1 Hz), 8.41 (IH, br s), 10.3 7 (IH, br s).
実施例 N-47)5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-1-メチルカルバモイルメチル -4,6- ジォキソ- 2,3,4, 6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4- ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 2.89 (3Η, d, J = 4.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.8 H z), 3.72 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.87 (2H, br s), 6.72 (IH, br s), 6.76-6 .85 (2H, m), 7.31-7.39 (IH, m), 8.49 (IH, s), 10.23 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.63 (IH, br s).
実施例 N-48)l-フルォロメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベ ンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.44 (3Η, s), 3.72 (4H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 ( 2H, s), 4.90 (2H, s), 4.77-4.87 (2H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 8.52 (IH, s), 10.10 (IH , s), 11.65 (IH, br s).
実施例 N- 49)1- (4-フルォ口-ベンジル) -5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.32 (3Η, s), 3.61 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.15 (2H, s), 4. 60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.23-7.36 (3H, m), 8.27 (IH, s), 10.24 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.60 (IH, br s).
実施例 N- 50)5-ヒドロキシ- 1- (4-メトキシ-ベンジル) -3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.32 (3Η, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.68 (2H, br s), 3.80 ( 3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, br s), 6.75—6.85 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.37 (IH, m), 8.28 (IH, s), 10.30 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (IH, br s).
実施例 N- 51)1-ベンジル- 5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6- テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.31 (3Η, s), 3.60 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.68 (2H, br s), 4.17 ( 2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, br s), 6.75—6.85 (2H, m), 7.25-7.39 (6H, m), 8.27 (IH, s), 10.28 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (IH, br s).
実施例 N-52)5-ヒドロキシ- 1,3-ビス- (2-メトキシ-ェチル） -4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テト ラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルァ ミド、
IH-NMR (CDC13) δ 3.34 (3Η, s), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.72 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, br s), 6.75—6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (IH, m), 8.51 (IH, s), 10.38 (IH, br s), 11.62 (IH, br s).
実施例 N-53)l-ジメチルカルバモイルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6 -ジォキソ -2,3, 4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4- ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.04 (3Η, s), 3.05 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.77 (2H, br s), 3.96 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.80-6. 89 (2H, m), 7.37-7.45 (IH, m), 8.56 (IH, s), 10.39 (IH, br s), 11.60 (IH, br s). 実施例 N-54)5-ヒドロキシ -l-(2-ヒドロキシ-ェチル )- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.25 (2Η, br s), 3.37 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.73 ( 2H, br s), 3.82 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (IH, m), 8.63 (IH, br s), 10.45 (IH, br s), 11.6 (IH, br s). 実施例 N-55)l-シクロプロピルメチル -5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 0.00 (2Η, br s), 0.60 (2H, m), 0.94 (IH, m), 2.93 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, br s), 6.79—6.88 (2H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 8.56 (IH, s), 10,42 (IH , J = 5.9 Hz), 11.61 (IH, br s).
実施例 N-56)5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 3-ィルメ チル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.37 (3Η, s), 3.68 (2H, br s), 3.75 (2H, br s), 4.38 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.79—6.88 (2H, m), 7.32-7.41 (IH, m), 7.
56-7.61 (IH, m), 7.94-7.97 (IH, m), 8.34 (IH, s), 8.74 (IH, br s), 10.26 (IH, t, J = 5.9 Hz).
実施例 N-57)l-ェチル -5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テ トラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジル アミド
IH-NMR (CDC13) δ： 1.17 (3Η, t, 7.13), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 3.6 3 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.71 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76 -6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (IH, m), 8.45 (IH, s), 10.38 (IH, t, J = 5.9 Hz), 11.59 (1 H, br s).
実施例 0-1と同様の方法で以下の実施例化合物 0-2〜0-13を合成した。
実施例 0-2) 3- (4-フルォ口-ベンジル) -5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒド 口- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.52(2H, d, J=5.4Hz), 4.64(4H, br s), 7.02-7.44(7H, m), 7.64(
6
IH, t, J=5.4Hz), 7.98(1H, s), 10.52(1H, s).
実施例 0-3) 5-ヒドロキシ -3-イソプロピル- 4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- IH-ピリ ド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.19(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(1H, m), 4.68(2H, d, J=8.1Hz), 7.06
6
(1H, m), 7.26(1H, m), 7.40(1H, m), 7.53(1H, t, J=7.2Hz), 8.12(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.7Hz), 11.94(1H, br s).
実施例 0-4) 3-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.52(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(4H, s), 6.44(2H, m), 7.06(1H, m),
6
7.27(2H, m), 7.40(2H, m), 7.64(2H, s), 8.06(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.7Hz), 11.56(1 H, br s).
実施例 0-5) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3-チォフェン- 2-ィルメチル -2,3,4,6-テトラヒ ドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(1H, d, J=3.8Hz), 4.76(2H, d, J=7.8Hz), 4.85(2H, s), 7.00
6
-7.40(5H, m), 7.50(1H, d, J=3.6Hz), 7.65(1H, t, J=7.8Hz), 8.15(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.7Hz), 11.58(1H, br s).
実施例 0-6) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [(S)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ -ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.52- 1.94(4H, m), 3.46(1H, dd, J=7.5Hz, 14.1Hz), 3.66(2H, m
6
), 3.79(1H, dd, J=6.9Hz, 14.4Hz), 4.04(1H, m), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.75(2H, d, J =16.0Hz), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.39(1H, m), 7.61(1H, t, J=8.1Hz), 8.15(1H, s) , 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.72(1H, br s).
実施例 0-7) 5-ヒドロキシ -3-(2-モルホリン- 4-ィル-ェチル )-4,6-ジォキソ -2,3,4,6- テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.43(2H, br s), 3.55(4H, br s), 3.60(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2H,
6
d, J=6.0Hz), 4.78(2H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, m), 7.24(1H, m), 7.40(1H, m), 7.55(1H , t, J=8.1Hz), 8.18(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.2Hz), 11.79(1H, br s).
実施例 0-8) 5-ヒドロキシ -4,6-ジォキソ -3- [(R)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィル)メチル ^ べ
•(s Ήΐ)ε9·π
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' Ήΐ)9ε· '(ω Ήΐ)
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'Ρ 'HS)SS' '(ω Ήε) sex '(ζΗε·9=ί" ' Ή ε ·ε '(ω 'HS)8 "T '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ή9)90·ΐ： 9 ( 〇swa) 醒
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Ηΐ)82"Ζ '(ω Ήΐ)90"Ζ '(ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ 'HS)SZ'
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'ΗΖ) 09·ε '(ω Ήΐ)83·ε '(zHZ'S=f 'H 9S'S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'H2)80"T ： 9 ( 〇SWa) 醒
、 4 - 9 S'S- ^^^- 9 ' ( ^エ-/^^^ ci l - S)- ε- /^^ 、 - S(6- o M
•(s aq 'ΗΙ)Ζί'Π
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'； 'Ηΐ)Ζε·0ΐ ' (s Ήΐ)3Γ8 '(ΖΗΐ·8=ί" ' Ήΐ)ΐ9"Ζ '(ω 'HT)6S"Z '(ω 'HT)S2"Z '(ω Ήΐ)Ζ0"Ζ '(ΖΗ0"9ΐ= f 'Ρ 'H2)SZ"9
Figure imgf000158_0007
'ΖΗ6·9=ί" 'PP 'HT)6Z"S '( ω 'H2)99"S '(ζΗΐ· ΐ 'zHS'Z=f 'ΡΡ 'Ηΐ)9 ·ε '(ω 'Η ) 6·ΐ- SS'I ： 9 ( 〇SWa) 醒
J ^ ^-YZ邈ベ^ / - ベ；^ (H [ S'I][J- ΐ'¾、 ίί - Ηΐ- c^ ^l - 9 S'S- [
SCCTZC/900Zdf/X3d 991- 96滅 00Z OAV NMR(DMSO-d ) δ： 4.52(6H, br s), 5.98(2H, s), 6.84-7.77(7H, m), 10.73(1H, br s)
6 実施例 0-13) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ -3-(2-ピリジン- 2-ィル-ェチル )-2,3,4,6-テ トラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルァ ミド、
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.62-2.50 (2Η, m) , 3.10 (IH, t, J = 7.30 Hz) , 3.87 (IH, t, J = 7.39 Hz) , 4.49 (IH, d, J = 6.88 Hz) , 4.57 (3H, d, J = 5.88 Hz) , 4.75 (2H, d, J = 7.89 Hz) , 6.59-6.57 (IH, m) , 7.12-7.09 (2H, m) , 7.33-7.23 (IH, m) , 7.48-7. 36 (IH, m) , 7.58 (IH, t, J = 7.89 Hz) 7.76 (IH, td, J = 7.64, 1.85 Hz) , 8.18 (IH, s ) , 8.54 (IH, d, J = 3.86 Hz) , 10.42 (IH, t, J = 5.71 Hz), 11.71 (IH, br s) 実施例 P-l) l-[2- (ァセチル-メチル -ァミノ) -ェチル] -5-ヒドロキシ -3- (2-メトキシ-ェ チル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [21- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
[化 130]
Figure imgf000159_0001
化合物 70の合成法に準じて合成した化合物 71を用いて、以下の手順で化合物 72を 合成した。
化合物 71(200 mg, 0.369 mmol)の THF(10 ml)溶液に氷冷下、トリフエ-ルホスフィ ン (145 mg,0.553 mmol)と、ジェチルァゾジカルボキシレート 40 wt%トルエン溶液 (251 μ 1, 0.553 mmol), N-メチル -o--トロベンゼンスルホンアミド (120 mg, 0.553 mmo)を 加え、室温下 2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一に付し、精製した。へキサン-酢酸ェチル (1:19 v/v)で溶出する画分から 143 mg (収率 52%)の N-{2-[5-ベンジルォキシ -7-[3-(2,4-ジフルォロ-フエ-ル)-プロピル] -3- (2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリアジ ン -l-yl]-ェチル }- N-メチル - 0-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド 72を油状物として得た。 NMR(CDC13) δ : 2.94 (3Η, s), 3.13 (IH, br s), 3.34 (IH, br s), 3.37 (3H, s), 3.62 (6 H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, s), 5.29 (IH, br s), 5.35 (IH, br s), 6.7 7-6.87 (2H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.57 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 7.64-7.70 (1 H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.08—8.05 (IH, m), 8.55 (IH, s), 10.40 (IH, t, J = 6.0 Hz ).
2)化合物 72(106.6 mg, 0.144 mmol)と炭酸カリウム (99.5 mg, 0.72 mmol)の DMF(5 ml) 溶液に、室温下、ベンゼンチオール (23.8 mg, 0.216 mmol)をカ卩え、 16時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロ口 ホルム-メタノール (85: 15 v/v)で溶出する画分から 39.1 mg (収率 49%)の 5-ベンジルォ キシ -7-[3-(2,4-ジフルォロ-フエ-ル)-プロピル]- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 1-(2-メチル ァミノ-ェチル )-2,3-ジヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 4,6-ジオン 73を油状物 として得た。
NMR(CDC13) δ : 2.56 (3Η, s), 3.29 (2H, br s), 3.33 (3H, s), 3.65 (6H, br s), 4.62 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, br s), 5.32 (2H, br s), 6.76—6.88 (2H, m), 7.29-7.40 (4 H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 8.61 (IH, s), 10.47 (IH, t, J = 6.6 Hz).
3)化合物 73(45 mg, 0.081 mmol)のジクロロメタン (5 ml)溶液に、氷冷下トリェチルアミ ン (24.6 mg, 0.243 mmol)と無水酢酸 (16.5 mg, 0.162 mmol)を加え、室温下 30分撹拌 した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した 。クロ口ホルム-メタノール (95: 5 v/v)で溶出する画分から 48.0 mg (収率 100%)の N-{2-[ 5-ベンジルォキシ -7-[3-(2,4-ジフルォロ-フエ-ル)-プロピル]- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 1- yl]-ェチル }- N-メ チル-ァセトアミド 74を油状物として得た。
NMR(CDC13) δ : 2.14 (3Η, s), 3.10 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.36 (4H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.70 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.31 (2H, br s), 6.77- 6.87 (2H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 10.43 (1H, t, J = 5.9 Hz). 4)実施例 A- 1の合成法に準じて、化合物 74 (72.2 mg)力 実施例 P- 1 (46.1 mg, 75% )を得た。
2.13 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (2H, br s), 4. 64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.40 (1 H, s), 10.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 11.65 (1H, br s).
実施例 Q- 1) 5-ヒドロキシ- 1-(2-メトキシ-ァセチル)- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
[化 131]
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
1)化合物 69(150 mg, 0.301 mmol)の THF(2 ml)溶液に、室温下メトキシァセチルクロリ ド (327 mg, 3.010 mmol)とピリジン (47.6 mg, 0.602 mmol)を加え、 60°C, 30分撹拌した 。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし，酢酸ェチルで抽出し，飽和食塩水で 洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマト グラフィ一に付し、精製した。クロ口ホルム-メタノール (97: 3 v/v)で溶出する画分から 168.0 mg (収率 98%)の標題ィ匕合物 75を油状物として得た。 Z ' (ω 'ΗΖ) 9S"Z-Z9"Z ' (ω 'ΗΖ) 9£'L-SVL ' (ω 'Η2) 6Z"9-S6"9 ' (ω 'ΗΖ)
' (ΖΗ Ζ8· = [ 'ρ Ή2) 69· ' 'Η ) ιε'ε- S9's ' (s Ήε) SOT： 9 (ειつ αつ） Η顺- HI
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·( zH0"9=f ' 'Ηΐ)6ε·0ΐ '(s Ήΐ)ΐΓ8 '(ω 'HZ)9^"Z-^0"Z '(s jq 'HT)8S"S '(s jq 'Ηΐ) 'S '(ω lWZ)ZV '(zH0"9=f 'P 'H SS ' '(ω 'H S0' '(s 'HS)T2"S ： 9 ( 〇SW I) 醒
- 9' ( ^^ - - - ΐ-^^ 、 - s -( べ:^- ΰ / - - ε (ε-ο ί^¾ϊ第
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•9=1" ' Ήΐ)32 ΐ '(s 'HT)92"8 '(ω 'HZ)^"Z-S0" -iq 'HI)SS'S '(s jq 'HT)62"S
'Ηΐ)ΐΖ· '(s jq 'Ηΐ)ε9·
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'(s 'HS)00"2 ： 9 ( 〇SW I) 醒
>n si- 〜 呦^ 第 )止！^ ^^ 翁^; I- 第
(ω 'Ηΐ) 2·π-33·π '(s jq Ήΐ) ZZ'O I ' (s Ήε·ΐ) ZVS ' 'Ηΐ) Z-L-SVL ' 'Η2) 6Γ9— S6'9 ' 'Ηΐ) 69'S— 88'S ' ( ω 'Ηΐ) W - Z' ' (ZH 88'S = f 'P Ή2) 69·， ' (s Ή2) S^ ' (ω 'ΗΖ) '
(ω Ή2) 09·ε— 69·ε ' (s Ήε) 6 ·ε ' (s Ήε) 6 ·ε ' (s Ήε) ^·ε： 9 (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ
°
(%ZS '§08)
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(ZH 96'S = f ^ 'Ηΐ) 82 Ϊ '(s 'Ηΐ) ZVS ' (ω Ή2) ZS'Z— ' (ω Ή^) \Z'L-LVL ' (ω 'Η^) 6Γ9— S6'9 ' (ω 'Ηΐ) 9S"S-SZ"S ' ( ω 'ΗΖ) ' (ω Ή2) 88·ト 90'S ' (^Η W9 = f 'Ρ 'ΗΖ) L9' ' (s -iq 'Η2) S^ '
(s 'ΗΪ) 98·ε ' (s Ήε) 09·ε ' (s Ήε) 9 ·ε ' (s Ήε) ζε·ε： 9 (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ
SCCTZC/900Zdf/X3d 091· 96滅 00Z OAV f 'P 'HO) 60"S ' (ZH U'S = f 'P 'HZ) 89·， ' (ω 'Ηΐ) ' (ω Ήε) 6S'S- ε
' (s Ήε) \VZ ' (ΖΗ Ζ6·9 = [ ' 'Ηΐ) ΐ8"2 ' 'Hf) 6ΐ·ΐ— 6S'I： 9 (SIつ αつ） Η Ν-Ηΐ ベ:^- ΰ / 邈ベ^ / - ベ;^ fH [ S'I][J- ΐ'¾、 ίί - Ηΐ- ΰ、 ;½4 - 9' 'ε'2- ^/ -9'Η^^-^^4^-2)-ε- ίί-έ : ^-ΐ-/ ^ΰ^^-3 (8-0 M
(s 'Ηΐ) LVll '(ZH W9 = f ' 'Ηΐ) ιε·
Οΐ ' (s 'Ηΐ) 9 ·8 ' (ZH £Z'S = f 'P 'ΗΖ) OL'L ' (ω 'Ηΐ) 6£'L- VL' (^H £Z'S = f 'P Ή Z) OVL ' 'ΗΓΐ) 6Γ9— ΐ6·9 ' (s ^ 'Ηΐ) ZV ' (ZH W9 = f 'P 'Ηΐ) 69·， ' 'HZ)
6 ·ε— ε9·ε ' Ήζ) ^z-wz ' (s 'm-z)∑οτ ' (s Ήε) wz： 9 (ειつ αつ） Η Ν-ΗΪ - 9' -( / 、ベ:^- ^ - )- ΐ- ( ^エ- - - ε-^^ 、 - s(z- M
(sュ q 'HI)
WW '(ZH 62"S = f '； 'Ηΐ) Ζ2 Ϊ ' (s 'Ηΐ) ' 'Η2) 6 · -26" ' (ω 'Ηΐ) 9S"Z- ' (ω 'ΗΖ) 92"Z-SS"Z ' (ω Ή2) 08·9— ΐ6·9 ' (ω 'Η8 ) TS— ' (^Η 6Ζ' = f ' ρ Ή6 ) 69· ' (s Ήζ) sx ' (s -iq 'Η ' (s Ήε) 60·ε： 9 (ειつ αつ） Η顺- HI - 9' ( ^エ- - - S-^^ 、 - S -( / 、ベ:^- ΰ / - - ΐ(9-
'ΗΪ) οε·π- ΐ
9·ΐΐ '(s 'Ηΐ) 62 ΐ ' (s 'Ηΐ) 6ε·8 ' (ΖΗ 69·8 = f 'Ρ 'Η2) 9Ζ-Ζ ' (ω 'Ηΐ)
' (ΖΗ 69·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) SO"Z ' (ω 'ΗΖ) SZ'9— 06·9 ' (ω 'Η ' (^Η 2S" = f
'ρ 'ΗΪ) S9' ' (s Ήε) 26"ε ' 'Η ) ιε·ε- ΐ9·ε ' (s Ήε) οτ： 9 (ειつ αつ） Η顺- HI
'ΗΪ) ε·π- 83·π
'(ΖΗ Z8 = f '^ 'Ηΐ) 82 Ϊ ' (s 'Ηΐ) 9 8 ' 'HZ) 9Z-Z-88"Z ' (ω 'Η2) 69"Z-8Z-
SCCTZC/900Zdf/X3d 1-91. 96滅 ΟΟΖ OAV = 10.91 Hz) , 5.65 (IH, d, J = 12.09 Hz) , 6.93—6.80 (2H, m) , 7.47-7.36 (IH, m) , 8.44 (IH, s) , 10.24 (IH, t, J = 12.09 Hz), 11.39 (IH, br s)
実施例 Q- 9) 1-シクロプロパンカルボ-ル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6- ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 1.17-0.96 (6Η, m) , 1.51 (IH, s) , 3.40 (3Η, s) , 3.62 (3H, br s) , 4.08-3.96 (IH, m), 4.69 (IH, d, J = 7.39 Hz) , 5.07—5.02 (IH, br m) , 5.81—5.7 8 (IH, br m) , 6.92—6.80 (2H, m) , 7.48-7.36 (IH, m), 8.58 (IH, s), 10.25 (IH, t, J = 7.39 Hz), 11.47 (IH, br s)
実施例 Q-10) l- (フルラン- 2-カルボ-ル)- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6- ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.16 (3Η, s) , 3.51 (2H, br s) , 3.68 (2Η, br s) , 4.67 (2H, d, J = 6.71 Hz) , 5.36 (IH, br s) , 6.02 (IH, br s) , 6.68 (IH, s) , 6.90-6.78 (2H, m) , 7 .46-7.34 (IH, m) , 7.68 (IH, s) , 8.43 (IH, s) , 10.27 (IH, br s), 11.41 (IH, br s) 実施例 Q-11) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -1- (チォフェン- 2-力 ルポ-ル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4- ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.12 (3Η, s) , 3.54—3.44 (2H, m) , 3.69—3.61 (2Η, m) , 4.67 ( 2H, d, J = 6.55 Hz) , 5.53—5.25 (IH, m) , 5.88—5.62 (IH, m) , 6.94—6.76 (2H, m) , 7 .25 (IH, dd, J = 5.04, 4.40 Hz) , 7.45-7.34 (IH, m) , 7.71 (IH, dd, J = 4.40, 1.10 H z) , 7.81 (IH, dd, J = 5.04, 1.10 Hz) , 8.43 (IH, s), 10.30—10.24 (IH, m)
実施例 Q-12) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -l-(2-ォキソ -2-チ オフヱン- 2-ィル-ァセトキシル) -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン -7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.11 (3Η, s), 3.52 (2H, br s), 3.70 (IH, br s), 3.78 (IH, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (IH, br s), 5.75 (IH, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.25- 7.27 (IH, m), 7.33-7.41 (IH, m), 7.95 (IH, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (IH, br s), 8.44 (3H , s), 10,20 (IH, br s).
実施例 Q-13) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ -ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 1,7-ジカルボン酸 7- (2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド） 1-ジメチルアミド
IH-NMR (CDC13) δ 3.08 (6Η, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (2H, s), 6.76—6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (IH, m), 8.30 (IH, s), 10.33 (IH, t, J = 5.7 Hz), 11.40 (IH, br s).
実施例 Q-14) 5-ヒドロキシ -1-メタンスルホ -ル- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ -ベンジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 3.18 (3Η, s), 3.38 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.70 (IH, br s), 3.87 (IH, m), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.15 (IH, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (IH, d, J = 13.2 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.33-7.41 (IH, m), 8.55 (IH, s), 10.10 (IH, t, 5.7 Hz), 11. 55 (IH, br s).
実施例 Q-15) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6-ジォキソ -2,3,4, 6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベン ジルアミド
IH-NMR (CDC13) δ： 2.20 (3Η, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (2H, br s), 3.67 (IH, br s), 3. 81 (IH, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (IH, br s), 5.61 (IH, br s), 6.77-6.86 ( 2H, m), 7.33-7.41 (IH, m), 8.43 (IH, s), 10.17 (IH, t, J = 5.9 Hz), 11.39 (IH, br s) 本発明はさらに以下の化合物を提供する。
[化 132]
Figure imgf000166_0001
[化 133]
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000167_0004
Figure imgf000167_0005
96滅 00Z OAV
Figure imgf000168_0001
而 900Zdf/ェ:) d 991- 96滅 00Z OAV [化 135]
Figure imgf000169_0001
[化 136]
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
[化 137]
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
N - 131
Figure imgf000171_0003
[化 138]
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0002
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N— 98
Figure imgf000172_0004
[化 139]
Figure imgf000173_0001
[化 140]
Figure imgf000174_0001
[化 141]
Figure imgf000175_0001
[化 142]
Figure imgf000176_0001
[化 143]
Figure imgf000177_0001
[化 144]
Figure imgf000178_0001
[化 145]
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Figure imgf000180_0001
S££lZ£/900Zd /13d 21 V 96滅 00Z OAV
Figure imgf000181_0001
SCCTZC/900Zdf/X3d 611 96滅 00Z OAV [化 148]
Figure imgf000182_0001
[化 149]
Figure imgf000183_0001
[化 150]
Figure imgf000184_0001
[化 151]
Figure imgf000185_0001
[化 152]
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Figure imgf000186_0004
上記化合物の化学名と物性を以下に示す。 実施例 N-59-1) 5-ヒドロキシ -l-(3-ヒドロキシ -3-メチル -ブチル)- 3-(2-メトキシ-ェチ ル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.28 (6.0Η, s), 1.60—1.78 (2.0H, m), 3.27 (2.0H, br s), 3.41 (3.
3
OH, s), 3.63-3.82 (4.0H, m), 4.68 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.83 (2.0H, br s), 6.80-6. 90 (2.0H, m), 7.38-7.45 (l.OH, m), 8.50 (l.OH, s), 10.41 (l.OH, t, J = 5.62 Hz). 実施例 N-60-1) 5-ヒドロキシ- 1-(5-メチル-イソキサゾール -3-ィルメチル) -4,6-ジォ キソ -3- [(S)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1 -f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.56—1.62 (l.OH, m), 1.92—2.01 (2.0H, m), 2.07-2.15 (l.OH, m)
3
, 2.50 (3.0H, s), 3.26 (l.OH, br s), 3.70—3.80 (l.OH, m), 3.82—3.92 (l.OH, m), 4.01— 4.19 (3.0H, m), 4.30 (l.OH, br s), 4.66 (l.OH, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.37 Hz), 4.9 1 (l.OH, br s), 6.12 (l.OH, s), 6.79—6.90 (2. OH, m), 7.35-7.43 (l.OH, m), 8.44 (1.0 H, s), 10.30-10.40 (l.OH, m), 11.70 (l.OH, br s).
実施例 N- 61) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-プロプ- 2-ィ-ル -3- [(S)-l- (テトラヒドロ- フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.54—1.61 (l.OH, m), 1.92—2.01 (2.0H, m), 2.06—2.20 (l.OH, m)
3
, 2.51 (l.OH, t, J = 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75—3.83 (l.OH, m), 3.88-3.96 (2.0H, m), 4.03—4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1. OH, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (l.OH, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (l.OH, m), 8.58 (l.OH, s), 10.36 (l.OH, t, J = 7.00 Hz).
実施例 N- 62) 5-ヒドロキシ- 1- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 3- [(S)-l- (テトラヒ ドロ-フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.55—1.63 (2.0Η, m), 1.75-1.87 (l.OH, m), 1.90—2.00 (2.0H, m)
3
, 2.05-2.17 (l.OH, m), 3.17-3.28 (2. OH, m), 3.35 (3.0H, s), 3.70-4.15 (6.0H, m), 4. 67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (l.OH, br s), 4.93 (l.OH, br s), 6.79—6.90 (2. OH, m), 7.35-7.44 (l.OH, m), 8.47 (l.OH, s), 10.41 (l.OH, t, J = 7.00 Hz)
実施例 N-63) 5-ヒドロキシ- 3-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1-(5-メチル-イソキサゾ一 ル- 3-ィルメチル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリアジ ン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.15 (6.0Η, d, J = 6.04 Hz), 2.50 (3.0H, s), 3.48—3.55 (l.OH, m
3
), 3.59-3.65 (2.0H, m), 3.65-3.72 (2.0H, m), 3.77 (l.OH, br s), 4.28 (l.OH, br s), 4. 67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.67 (l.OH, br s), 4.79 (l.OH, br s), 6.12 (l.OH, s), 6.80- 6.90 (2.0H, m), 7.37-7.42 (l.OH, m), 8.44 (l.OH, br s), 10.36 (l.OH, br s). 実施例 N-64) 5-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシ-プロピル)- 1-(5-メチル-イソキサゾール -3- ィルメチル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.93—2.01 (2.0Η, m), 2.51 (3.0H, s), 3.33 (3.0H, s), 3.50 (2.0H
3
, t, J = 7.00 Hz), 3.69 (2.0H, br s), 4.26 (l.OH, br s), 4.60-4.70 (l.OH, m), 4.68 (2. OH, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (l.OH, s), 6.80—6.90 (2.0H, m), 7.35-7.46 (l.OH, m), 8.50 (l.OH, s), 10.37 (l.OH, br s), 11.80 (l.OH, br s).
実施例 N-65) 5-ヒドロキシ -4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル -3-[(S)-l- (テトラヒ ドロ-フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.92—2.01 (2.0Η, m), 2.08—2.16 (l.OH, m), 3.31 (l.OH, br s), 3.
3
75 (l.OH, q, J = 7.50 Hz), 3.86 (l.OH, q, J = 7.39 Hz), 4.05-4.21 (2.0H, m), 4.39 (1 .OH, s), 4.64 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.73-4.92 (2.0H, m), 4.95—5.06 (2.0H, m), 6.8 0-6.88 (2.0H, m), 7.28-7.42 (3.0H, m), 7.81 (l.OH, t, J = 6.88 Hz), 8.26 (l.OH, s), 8.65 (l.OH, d, J = 4.03 Hz), 10.32—10.35 (l.OH, m).
実施例 N-66) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )- 1-(6-メチル -ピリジン- 2-ィルメチ ル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ 2.62 (3. OH, s), 3.37 (3. OH, s), 3.69 (2.0H, t, J = 4.62 Hz), 3.81 (2.0H, br s), 4.35 (2. OH, br s), 4.64 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.90 (2.0H, br s), 6.81 -6.88 (2.0H, m), 7.15 (l.OH, d, J = 7.72 Hz), 7.23 (l.OH, d, J = 7.72 Hz), 7.32-7.42 (l.OH, m), 7.69 (l.OH, t, J = 7.81 Hz), 8.21 (l.OH, s), 10.33 (l.OH, s).
実施例 N-67) 5-ヒドロキシ- 1-(5-メチル-イソキサゾール -3-ィルメチル) -4,6-ジォキソ - 3- [(R)-l- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][ 1,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.56—1.62 (l.OH, m), 1.92—2.01 (2.0H, m), 2.07-2.15 (l.OH, m)
3
, 2.50 (3.0H, s), 3.26 (l.OH, br s), 3.70—3.80 (l.OH, m), 3.82—3.92 (l.OH, m), 4.01— 4.19 (3.0H, m), 4.30 (l.OH, br s), 4.66 (l.OH, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.37 Hz), 4.9 1 (l.OH, br s), 6.12 (l.OH, s), 6.79—6.90 (2. OH, m), 7.35-7.43 (l.OH, m), 8.44 (1.0 H, s), 10.30-10.40 (l.OH, m), 11.70 (l.OH, br s).
実施例 N- 68) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-プロプ- 2-ィ-ル -3- [(R)-l- (テトラヒドロ- フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.54—1.61 (l.OH, m), 1.92—2.01 (2.0H, m), 2.06—2.20 (l.OH, m)
3
, 2.51 (l.OH, t, J = 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75—3.83 (l.OH, m), 3.88-3.96 (2.0H, m), 4.03—4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1. OH, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (l.OH, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (l.OH, m), 8.58 (l.OH, s), 10.36 (l.OH, t, J = 7.00 Hz).
実施例 N- 69) 5-ヒドロキシ- 1- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 3- [(R)-l- (テトラヒ ドロ-フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.55—1.63 (2.0Η, m), 1.75-1.87 (l.OH, m), 1.90—2.00 (2.0H, m)
3
, 2.05-2.17 (l.OH, m), 3.17-3.28 (2. OH, m), 3.35 (3.0H, s), 3.70-4.15 (6.0H, m), 4. 67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (l.OH, br s), 4.93 (l.OH, br s), 6.79—6.90 (2. OH, m), 7.35-7.44 (l.OH, m), 8.47 (l.OH, s), 10.41 (l.OH, t, J = 7.00 Hz)
実施例 N-70) 5-ヒドロキシ- 1-(6-メチル -ピリジン- 2-ィルメチル) -4,6-ジォキソ -3-[(S) -1- (テトラヒドロ-フラン- 2-ィル)メチル] - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]ト IZ'S '(ΖΗ Z6"Z = f '； 'ΗΟ'ΐ) S8"Z '(ω 'HOT) ZVL-l^L '(ω 'H0"2) 98·9— 6Γ9 '(s ^ ' HO ） Z6'f '(ZH IZ'9 = f 'P 'HO ） Z9'f '(s 'HO ） ΐ^^ '(s ^ 'HO ） ΐ8·ε '(ω 'HO
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Figure imgf000190_0001
•(ω 'ΗΟ'ΐ) SS'OI— ^'Οΐ '(ΖΗ εθ· = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) S9'8 '(s 'ΗΟ'ΐ) 92"8 '(ΖΗ 88·9 = f 'ΗΟ'ΐ) WL '(ω 'HOT) - '(ω 'ΗΟ'Ζ) 88·9- 0 8·9 '(ω 'ΗΟ ） 90'S— S6' '(ω 'HO ） Z^ -ZV '(ΖΗ IZ'S = f 'P 'HO ） W '(s 'ΗΟ· ΐ) 6S' '(ω 'H0"2) TS^-SO^ '(ΖΗ 6S"Z = f 'b 'ΗΟ'ΐ) 98·ε '(ΖΗ OS"Z = f 'b 'ΗΟ'ΐ) SZ
•ε '(s Ήο·ΐ) ιε·ε '(^ 'ΗΟ'Ϊ) 9rs— so '(^ 'HO ) lo'sn： 9 (ει αつ) 顺— HI -L- . iii 'Z'l [}-l
Figure imgf000190_0002
•(s jq Ήθ·ΐ) εε'Οΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) OZ'S '(ΖΗ S8"Z = f '； 'ΗΟ'ΐ) WL '(ω 'ΗΟ'Ϊ) 0 VL- Z'L '(ZH Z6"Z = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 8ΓΖ '(^H 69· = f 'P 'ΗΟ'ΐ) 2Γ '(ω 'HO ) 98·9- 8 Ζ·9 '(ω 'ΗΟ' ) 0' -LL'f '(ZH ZZ"S = f 'Ρ 'ΗΟ ) S9' '(s 'ΗΟ'ΐ) f£'f '(ω 'HO ) OS' — 00·， '(ΖΗ ZVL = f 'b 'ΗΟ'ΐ) S8"S '(ZH S2" = f 'b 'ΗΟ'ΐ) S T '(s 'HOT) S"2 ' (ω 'ΗΟ'ΐ) 61 — SO '(ω 'HO ) 00 - 06·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) ΐ9·ΐ— ¾·ΐ： 9 つ) Η顺— Ηΐ
、
Figure imgf000190_0003
SCCTZC/900Zdf/X3d 881· 96滅 OOZ OAV (l.OH, s), 8.65-8.67 (l.OH, m), 10.31 (l.OH, t, J = 10.00 Hz).
実施例 N-74) 3-(3-エトキシ-プロピル)- 5-ヒドロキシ- 1-(5-メチル-イソキサゾール -3- ィルメチル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.14 (3. OH, t, J = 6.97 Hz), 1.90—2.00 (2.0H, m), 2.50 (3.0H, s
3
), 3.46 (2.0H, q, J = 7.05 Hz), 3.53 (2. OH, t, J = 5.62 Hz), 3.70 (2. OH, br s), 4.26 (2 .OH, br s), 4.60-4.71 (2.0H, m), 4.66 (2. OH, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (l.OH, s), 6.78-6. 88 (2.0H, m), 7.35-7.44 (l.OH, m), 8.49 (l.OH, br s), 10.39 (l.OH, br s).
実施例 N- 75) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [(R)-l- (テトラヒドロ-フラン -2-ィル)メチ ル]- 1-チォフェン- 3-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリアジ ン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.50—1.66 (l.OH, m), 1.89—2.03 (2.0H, m), 2.06—2.21 (l.OH, m)
3
, 3.20 (l.OH, br s), 3.78 (l.OH, dd, J = 15.19, 6.97 Hz), 3.83—3.93 (l.OH, m), 3.97- 4.18 (2.0H, m), 4.25 (2. OH, br s), 4.59-4.66 (l.OH, m), 4.65 (2. OH, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (l.OH, br s), 6.79—6.90 (2.0H, m), 7.13 (l.OH, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (l.OH, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (l.OH, m), 7.41-7.46 (l.OH, m), 8.25 (l.OH, br s), 10.30—1 0.34 (l.OH, br m), 11.69 (l.OH, br s).
実施例 N- 76) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [(S)-ト (テトラヒドロ-フラン -2-ィル)メチ ル]- 1-チォフェン- 3-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリアジ ン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.50—1.66 (l.OH, m), 1.89—2.03 (2.0H, m), 2.06—2.21 (l.OH, m)
3
, 3.20 (l.OH, br s), 3.78 (l.OH, dd, J = 15.19, 6.97 Hz), 3.83—3.93 (l.OH, m), 3.97- 4.18 (2.0H, m), 4.25 (2. OH, br s), 4.59-4.66 (l.OH, m), 4.65 (2. OH, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (l.OH, br s), 6.79—6.90 (2.0H, m), 7.13 (l.OH, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (l.OH, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (l.OH, m), 7.41-7.46 (l.OH, m), 8.25 (l.OH, br s), 10.30—1 0.34 (l.OH, br m), 11.69 (l.OH, br s).
実施例 N- 77) 1-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [(S)-l- (テトラヒド 口-フラン- 2-ィル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7- (ΖΗ 9Ζ"ΐ 'LZ'Z = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 8ε·9 '(ΖΗ S'Z = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) '(ΖΗ = f 'Ρ 'ΗΟ· Ζ) S9' '(s 'HO"¾ £Z'f '(s jq 'H0"2) ΟΖΤ '(^H Ζ9' = f '； 'ΗΟ'Ζ) '£ '(^H 66·9 = f ' b 'HO ) ^T '(ω 'HO ) 10 - 06·ΐ '(ΖΗ SO"Z = f 'HOT) 9ΐ·ΐ： 9 (OGDWH-Hl - 9' 、^ 、 - s- ^ / - ベ έ - ΐ- ( ci i- ェ- ε)- ε (os-H M
Figure imgf000192_0001
'(ζΗ οο· = f 'ΗΟ'ΐ) ZZ'Ol '(s 'ΗΟ'ΐ) ZZ'S '(ΖΗ 26 = f ' 'ΗΟ'ΐ) SVL '(ω 'ΗΟ'ΐ ) ZVL-ZZ-L '(ω 'HO ） 06·9— 6Ζ·9 '(ΖΗ ε = f ' 'ΗΟ'ΐ) 8S"9 '(ΖΗ 9ST = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ ) 0S'9 '(s 'HO ) S8' '(ΖΗ 88'S = f 'P 'HO ) S9' '(s 'HO ) 9Z'f '(^ 'HOT) 8·ε — 89·ε '(ΖΗ 66·9 = f 'b 'HO ) SST '(^H Ζ6·9 = f 'HOT) ΖΖΊ ： 9 (\DQDW -Hl
、 ^ ベ:^— ci
Λ(^-ΥΖ邈ベ^ / - ベ；^ (H [ S'I][J- ΐ'¾、 ίί - Ηΐ- ΰ、 ;½4 - 9 S'S- ^
•(ΖΗ 00· = f 'ΗΟ'ΐ) ΐε'Οΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) 02"8 '(ΖΗ 38"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ· ΐ) LVL '(ω 'ΗΟ'ΐ) ZVL-ZZ'L '(ω 'ΗΟ ) 8"9-8Z"9 '(ΖΗ 38"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS"9 '(ΖΗ SOT = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 62"9 '(s 'HO ） W '(ΖΗ Z8"S = f 'P 'HO ） ^9^ '(ω 'ΗΟ^) S ε·— ΐΟ· '(ω 'ΗΟ'ΐ) '(ΖΗ Ζ6·9 '9S"ST = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 6ΖΤ '(s Ήθ"!) '
(ω 'ΗΟ'ΐ) OS — 90 '(ω 'HO ) SO ΐ6·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 89·ΐ— IS'I： 9 (OGDWH-Hl
Figure imgf000192_0002
•(ZH 00· = f 'ΗΟ'ΐ) ΐε'Οΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) OZ'S '(ΖΗ 38"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ· ΐ) LVL '(ω 'ΗΟ'ΐ) ZVL-ZZ'L '(ω 'ΗΟ ) 8"9-8Z"9 '(ΖΗ 38"ΐ = f 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) SS"9 '(ΖΗ
= [ 'Ρ 'ΗΟ'ΐ) 62"9 '(s ^ 'ΗΟ ） W '(ΖΗ Z8"S = f 'Ρ 'HO ） ^9^ '(ω 'ΗΟ^) S ε·— ΐΟ· '(ω 'ΗΟ'ΐ) '(ΖΗ Ζ6·9 '9S"ST = f 'PP 'ΗΟ'ΐ) 6ΖΤ '(s Ήθ"!) '
(ω 'ΗΟ'ΐ) OS — 90 '(ω 'HO ) SO ΐ6·ΐ '(ω 'ΗΟ'ΐ) 89·ΐ— IS'I： 9 つ) Η顺— Ηΐ
Figure imgf000192_0003
/
SCCTZC/900Zdf/X3d 061· 96滅 OOZ OAV 'Ηΐ) 10'S '(s Ή¾ 6L'f '(ΖΗ 88'S = f 'P 'HZ) W '(s 'HZ) IZ'f ： 9 (OGDWH-Hl
-f'Z邈ベ^ / - ベ；^ fH [ S'I][J- I'¾、 f - Ηΐ- ΰ、 ;½4 - 9 S'S- ^ /
•(s 'Ηΐ) WW '(s 'Ηΐ) ε^ ΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) OS'8 '(ω 'Ηΐ) W 1-%Ζ' l '(ω Ή Ζ) 06·9— ΐ8·9 '( 'ΗΖ) fL'f '(ΖΗ 88'S = f 'Ρ 'ΗΖ) \1 '(ΖΗ ΐΖ·9 = f ' 'ΗΖ) ΟΖΤ '(ζ Η 2"9 = f 'b Ήΐ) 6ST '(ΖΗ TZ"S = f 'ΗΖ) 8ST '(ΖΗ 9ΓΖ = f 'b 'Η2) SFS '(ω 'H2 ) 66·ΐ- ΐ6·ΐ '(ΖΗ Ζτΐ = ί ' Ήε) ·ΐ '(ΖΗ Ζ'9 = ί 'Ρ 'Η9) 9ΐ·ΐ： 9 (OGDWH-Hl
s's- 9' ( ci :- ci i - ε)- ε-^^ 、 - s- ^エ- ΐ (zs-n M
(J 'ΗΟ'ΐ) 99·ΐΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) SC T '(s 'ΗΟ'ΐ) OVS '(^ Ή 0·ΐ) 9S"Z '(ω 'ΗΖ) ΐ6·9— q 'ΗΖ) LL'f '(ΖΗ TZ"S = f 's 'ΗΖ) S9'f '(ΖΗ 89"S = f '； 'ΗΖ) SL'£ '(ΖΗ 89"S = 1" ' ' m) 89·ε '(s Ήε) ο ·ε
Figure imgf000193_0001
'(s Ήε) wz ' Ήζ) ζτζ： 9 ή αつ) Ν HI
•(ui jq 'ΗΟ'Ϊ) 9ε·οι— εε'οι '(s 'ΗΟ'ΐ) οε·8 '(s J 'ΗΟ'ΐ) 6VL '(ω 'ΗΟ'ΐ) WL-ZZ-L '(ω 'HO'S) ΐ6·9- 08·9 '(s ^ 'ΗΟ'ΐ) 6S"9 '(ΖΗ 9S" ε = ΓΡ 'ΗΟ'ΐ) εε·9 '(ΖΗ 88'S = f 'Ρ 'HO ) 99·， '(ω 'ΗΟ ) S8'H9' '(s 'HO ) W f '(s jq 'HO ） IL'£ '(ZH = f ^ 'HO ） SST '(^H U'9 = f ^ 'HO ） 6S"S '(ω 'HO ） εθΉ6·ΐ '(ω 'HO ) S9'I— SS'I '(ZH 6S"Z = f 'HOT) 26 ： 9 (OGDWH-Hl
- ^^ i-z z- ^^-^ -^ ^-q-^^^y-z- ^-i (is- Ν[^¾Ϊ第
•(ZH 00· = f 'ΗΟ'ΐ) ΓΟΐ '(s 'ΗΟ'ΐ) 6 2"8 '(ΖΗ 9Ζ 'ε6·ΐ = [ 'ΡΡ 'ΗΟ'ΐ) 8^" '(ω 'ΗΟ'ΐ) Wl-ZZ'l '(ω 'ΗΟ ） 8"9-6Z-9 '
SCCTZC/900Zdf/X3d 1-61. 96滅 ΟΟΖ OAV s), 6.82-6.86 (l.OH, m), 7.03 (IH, dd, J = 5.20, 3.53 Hz), 7.11-7.12 (IH, m), 7.20 (IH, d, J = 7.72 Hz), 7.36—7.38 (2.0H, m), 7.77 (IH, td, J = 7.68, 1.73 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.65 (IH, d, J = 5.04 Hz), 10.30 (IH, t, J = 6.04 Hz).
実施例 N-85) 3-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィル メチル -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 4.24 (2Η, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.82 (2H, br), 4.85 (2H
3
, s) 6.40 (IH, dd, J = 3.27, 1.93 Hz), 6.45 (IH, d, J = 3.36 Hz), 6.80—6.89 (2H, m), 7.27 (IH, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.41-7.42 (IH, m), 7.77 (IH, td, J = 7.72, 1.68 Hz), 8.28 (l.OH, s), 8.65 (IH, d, J = 4.70 Hz), 10.30 (0.6H, t, J = 5.71 H z).
実施例 N-86) 3-ァダマンタン- 1-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4, 6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2,3,4, 6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2 ,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.58—1.77 (15H, m), 2.03 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.64 (2H, d, J
3
= 5.88 Hz), 4.80 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.78 (IH, dt, J = 7.55, 1.68 Hz), 8.32 (IH, s), 8.63—8.66 (IH, m), 10.36 (IH, t, J = 5.88 Hz), 11.73 ( IH, br).
実施例 N-87) {2-[7-(2,4-ジフルォ口-ベンジルカルバモイル)- 5-ヒドロキシ- 3-(2-メト キシ-ェチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド、[2, 1- f][l,2,4]トリァジン- 1-ィ ル]-ェチル } -ホスホン酸ジェチルエステル
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.37 (6Η, t, J = 7.14 Hz), 2.00 (2H, s), 3.34 (2H, br) 3.41 (3H,
3
s), 3.66 (2H, br), 3.74 (2H, br), 4.15 (4H, q, J = 7.14 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.04 Hz ), 4.82 (2H, s), 6.79-6.88 (2.1H, m), 7.37-7.42 (l.OH, m), 8.51 (l.OH, s), 10.36 (1. OH, t, J = 5.91 Hz), 11.58 (IH, br).
実施例 N-88) 3-ベンゾ [1 ,3]ジォキソール -5-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド 1H-NMR(CDC1 ) δ : 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.69 (2H, br), 4.73 (2H
3
, s), 6.01 (2H, s), 6.80 (IH, s), 6.83—6.88 (2H, m), 7.21 (IH, d, J = 7.72 Hz), 7.32- 7.45 (3H, m), 7.75 (IH, td, J = 7.68, 1.79 Hz), 8.30 (IH, s), 8.63 (IH, d, J = 5.04 H z), 10.32 (IH, t, J = 5.88 Hz).
実施例 N-89) 3-(2, 3-ジヒドロ-ベンゾフラン- 5-ィルメチル) -5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキ ソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.22 (2Η, t, J = 8.73 Hz), 4.19 (2H, s), 4.60 (2.0H, t, J = 8.64
3
Hz), 4.73 (4H, s), 6.75 (IH, d, J = 7.39 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 7.07 (IH, d, J = 8. 06 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.78 (IH, t, J = 7.30 Hz), 8.24 (IH, s), 8.63 (IH, d, J = 4.70 Hz), 10.29 (IH, t, J = 8.73 Hz), 11.78 (IH, br).
実施例 N-90) 3-(2, 3-ジヒドロ-ベンゾ [1,4]ジォキシン- 6-ィルメチル) -5-ヒドロキシ- 4, 6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリ ァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 4.23 (3Η, s), 4.27 (4H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (4H,
3
s), 6.78-6.87 (5H, m), 7.22 (IH, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.79 (IH, d, J = 6.71 Hz), 8.23 (IH, s), 8.65 (IH, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (IH, d, J = 6.04 Hz), 11. 81 (IH, br).
実施例 N-91) 3-[l, 4]ジォキサン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジ ン -2-ィルメチル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.32—3.98 (9Η, m), 4.43 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.
3
94 (2H, br), 6.80—6.88 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.86 (IH, t, J = 8.73 Hz), 8.27 ( IH, s), 8.66 (IH, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (1.0H, d, J = 5.87 Hz), 11.60 (IH, br). 実施例 N-92) l-(2-ジェチルァミノ-ェチル )-5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシ-ェチル )-4,6 -ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2, 4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4- ジフルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.03 (6.0Η, t, J = 7.05 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.23 Hz), 2.66 (2 H, t, J = 4.89 Hz), 3.16 (2H, br), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.20 Hz), 3.76 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.90 (2H, s), 6.79—6.88 (2H, m), 7.35-7.43 (IH, m), 8.54 (IH, s), 10.40 (1.0H, t, J = 5.79 Hz).
実施例 N- 93) 5-ヒドロキシ- 3- (3-イソプロピル-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 1-プロプ- 2- ィ-ル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.13 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.91—1.99 (2H, m), 2.55 (IH, t, J =
3
2.52 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.71 Hz), 3.58 (IH, t, J = 6.21 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.94 (2H, d, J = 2.35 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.85 (2H, s), 6.79-6.88 (2 H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 8.57 (IH, s), 10.38 (IH, br), 11.74 (IH, br).
実施例 N- 94) 1- (4-ェチル -4-ヒドロキシ-へキシル )-5-ヒドロキシ- 3- (2-メトキシ-ェチ ル)- 4,6-ジォキソ- 2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 0.89 (6Η, t, J = 7.39 Hz), 1.50 (4H, q, J = 7.39 Hz), 1.46—1.57
3
(4H, m), 3.09 (2H, br), 3.39 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.74 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.80 (2H, br), 6.80—6.87 (2H, m), 7.36-7.43 (IH, m), 8.50 (IH , s), 10.41 (1.0H, t, J = 5.54 Hz), 11.60 (IH, br).
実施例 N-95) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2 -ィルメチル ^^^ -テトラヒドロ-^-ピリド^，卜！^ 4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.13 (6Η, d, J = 6.13 Hz), 1.92—2.01 (2H, m), 3.52—3.60 (3H,
3
m), 3.75 (2H, br), 4.36 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.81 (2H, br), 6.81-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.77-7.84 (IH, m), 8.36 (1.0H, s), 8.66 (IH, d, J = 4 .03 Hz), 10.38 (IH, s), 11.87 (IH, br).
実施例 N-96) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシェチル)- 4,6-ジォキソ- 1-チアゾール -4-ィ ルメチル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.39 (3Η, s), 3.70 (2H, t, J = 4.53 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.03 H z), 4.43 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.90 (2H, br), 6.81-6.88 (2H, m), 7.34- 7.42 (IH, m), 8.23 (IH, s), 8.90 (IH, d, J = 1.51 Hz), 10.32 (IH, t, J = 5.21 Hz), 11 .68 (IH, br).
実施例 N-97) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシェチル) -1-[1, 2, 4]ォキサジァゾール -3-ィ ルメチル- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f] [1,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.34 (3Η, s), 3.66 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H
3
, br), 4.62 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.89 (2H, br), 6.78—6.85 (2H, m), 7.31-7.38 (IH, m ), 8.39 (IH, s), 8.80 (IH, s), 10.25 (IH, t, J = 5.64 Hz).
実施例 N-98) 5-ヒドロキシ- 3-(2-メトキシェチル)- 1-(2-メチルチアゾール -4-ィルメチ ル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 2.74 (3Η, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.76 (2H,
3
t, J = 4.27 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.86 (2H, br), 6.76-6.85 (2
H, m), 6.98 (IH, s), 7.29-7.37 (IH, m), 8.16 (l.OH, s), 10.26 (IH, t, J = 5.95 Hz), 1
I.65 (IH, br).
実施例 N- 99) 1- (3,5-ジメチルイソォキサゾール- 4-ィルメチル) -5-ヒドロキシ- 3- (2-メ トキシェチル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7 -カルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 2.26 (3Η, s), 2.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.63 (3H, br), 3.97 (3
3
H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.64 Hz), 4.75 (2H, br), 6.77-6.86 (2H, m), 7.31-7.39 (IH, m), 8.21 (IH, s), 10.22 (IH, t, J = 5.64 Hz), 11.57 (IH, br).
実施例 N-100) 1-シクロプロピルメチル -5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル) -4 ,6-ジォキソ- 2,3,4, 6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 0.00 (2Η, br), 0.58 (2H, br), 0.84-0.97 (IH, m), 1.10 (3H, s), 1
3
.12 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 2.91 (2H, br), 3.47-3.57 (3H, m), 3.65 (2H, br), 4.6 4 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.77 (2H, br), 6.76—6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (IH, m), 8.52 ( IH, s), 10.38 (IH, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (IH, br).
実施例 N-101) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 1-[1, 2,4]ォキサジァゾ一 ル- 3-ィルメチル- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, 1- f][l,2,4]トリアジ ン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.13 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.93—2.01 (2H, m), 3.4—3.59 (3H, m)
3
, 3.75 (2H, br), 4.49 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.86 (2H, br), 6.82—6.89 (2 H, m), 7.37-7.45 (IH, m), 8.48 (IH, s), 8.85 (IH, s), 10.32 (IH, br).
実施例 N-102) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 1-(2-メトキシェチル) -4,6 -ジォキソ -2,3,4, 6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4- ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.13 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.88—1.97 (2H, m), 3.25 (2H, br), 3.
3
38 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.54 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 3.67 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.82 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m), 7.35-7.43 (IH, m), 8.51 (IH, s), 10 .42 (IH, t, J = 6.04 Hz), 11.79 (IH, br).
実施例 N-103) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピノレ)- 4,6-ジォキソ- 1-チアゾー ル- 4-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2, 4]トリァジン- 7-カルボン 酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.12 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.91—2.00 (2H, m), 3.52—3.59 (3H,
3
m), 3.74 (2H, br), 4.40 (2H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.82 (2H, br), 6.80—6.87 (2H, m), 7.31-7.41 (IH, m), 8.26 (IH, s), 8.89 (IH, s), 10.34 (IH, t, J = 5.71 Hz),
II.84 (IH, br).
実施例 N-104) l-(3, 5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィルメチル) -5-ヒドロキシ -3-(3- イソプロポキシプロピル） - 4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]ト リアジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.09 (6Η, d, J = 6.21 Hz), 1.87—1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.3
3
4 (3H, s), 3.49-3.57 (3H, m), 3.99 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.65 (2H, br) , 6.79-6.89 (2H, m), 7.34-7.42 (IH, m), 8.29 (IH, s), 10.29 (IH, t, J = 5.71 Hz), 11 .77 (IH, br). 実施例 N-105) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 1-(3-メトキシプロピル)- 4, 6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2, 4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.14 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.78 (2H, br), 1.88—1.97 (2H, m), 3.
3
17 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.35 (3H, s), 3.46—3.58 (5H, m), 3.68 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (2H, br), 6.80—6.87 (2.4H, m), 7.36-7.44 (IH, m), 8.46 (IH, s), 10.41 (IH, t, J = 6.71 Hz), 11.75 (IH, br).
実施例 N-106) 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 1-(5-メチルイソォキサゾ ール- 3-ィルメチル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリア ジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.10 (6Η, d, J = 6.04 Hz), 1.88—1.96 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.5
3
0-3.56 (3H, m), 3.71 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.66 (2H, b r), 6.79-6.89 (2H, m), 7.35-7.43 (IH, m), 8.48 (IH, s), 10.37 (IH, t, J = 6.21 Hz), 11.85 (IH, br).
実施例 N-107) 5-ヒドロキシ -3-イソプロピル- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.30 (6Η, d, J = 6.71 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80
3
Hz), 4.76 (2H, s), 4.90 (IH, q, J = 6.71 Hz), 6.75—6.84 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.77 (IH, dd, J = 8.54, 6.86 Hz), 8.22 (IH, s), 8.61 (IH, d, J = 4.12 Hz), 10.31 (1 H, t, J = 6.71 Hz), 11.89 (IH, br).
実施例 N-108) 5-ヒドロキシ -3-イソプロピル- 1-[1,2,4]ォキサジァゾール -3-ィルメチ ル- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.32 (6Η, d, J = 6.71 Hz), 4.35 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80
3
Hz), 4.78 (2H, br), 4.92 (IH, q, J = 6.79 Hz), 6.76—6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (IH, m) , 8.43 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.27 (IH, t, J = 6.79 Hz).
実施例 N-109) 1-フラン- 3-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル) -4 ,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.09 (6Η, d, J = 6.10 Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 3.48-3.55 (3H,
3
m), 3.62 (2H, br), 4.06 (2.5H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H , s), 6.76-6.84 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.68 Hz), 8.38 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.75 (2H, br).
実施例 N- 110) 1-フラン- 3-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシプロピル)- 4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.85—1.94 (2Η, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.64 Hz), 3.6
3
1 (2H, br), 4.05 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H, d, J = 1.07 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.68 Hz), 8.37 (1 H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (1H, br).
実施例 N-l 11) 3-(2-エトキシェチル) -5-ヒドロキシ- 1-(5-メチルイソォキサゾール -3- ィルメチル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.15 (3. OH, t, J = 7.02 Hz), 2.46 (3H, s), 3.48 (2.4H, q, J = 7.0
3
2 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.75 (2H, br ), 4.23 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.74 (2H, br), 6.09 (1H, s), 6.76—6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.40 (1H, s ), 10.31 (1H, t, J = 5.95 Hz), 11.66 (1H, br).
実施例 N- 112) 5-ヒドロキシ -3-イソプロピル- 1-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィルメ チル) -4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2, 4]トリァジン- 7-カルボ ン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.33 (6Η, d, J = 7.22 Hz), 2.52 (3H, s), 4.22 (2H, br), 4.67 (2H
3
, d, J = 5.88 Hz), 4.67 (2H, br), 4.91 (1H, q, J = 7.22 Hz), 6.15 (1H, s), 6.80—6.90 ( 2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.48 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.54 Hz), 11.89 (1H, br). 実施例 N- 113) 1-フラン- 3-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ -3-[(S)-l- (テトラヒ ドロフラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.93—2.03 (3Η, m), 2.09—2.18 (IH, m), 3.19 (IH, br), 3.76—3.8
3
4 (IH, m), 3.87-3.94 (IH, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1 H, br), 4.89 (IH, br), 6.49 (IH, s), 6.80—6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (IH , s), 8.38 (IH, s), 10.35 (IH, br), 11.67 (IH, br).
実施例 N-l 14) 5-ヒドロキシ- 1-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィルメチル) -4,6-ジォ キソ- 3-チォフェン- 2-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリアジ ン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 2.47 (3Η, s), 4.12 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.65 (2H
3
, br), 4.96 (2H, br), 6.01 (IH, s), 6.79—6.88 (2H, m), 7.01 (IH, dd, J = 5.20, 3.36 H z), 7.10 (IH, d, J = 2.85 Hz), 7.21-7.41 (2H, m), 8.41 (IH, s), 10.31 (IH, br), 11.56 (lH'br).
実施例 N- 115) 3-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 1-(5-メチルイソォキサゾール -3 -ィルメチル )-4,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7- カルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 2.48 (3Η, s), 4.17 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.73 (2H
3
, br), 4.81 (2H, br), 6.07 (1. H, s), 6.40 (IH, dd, J = 3.36, 1.85 Hz), 6.45 (IH, d, J = 3.36 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.44 (IH, s), 10.32 (IH, br), 11. 58 (IH, br).
実施例 N- 116) 1-フラン- 3-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3-[(R)-l- (テトラヒ ドロフラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-力 ルボン酸 2,4-ジフルォ口べンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.93—2.03 (3Η, m), 2.09—2.18 (IH, m), 3.19 (IH, br), 3.76—3.8
3
4 (IH, m), 3.87-3.94 (IH, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1 H, br), 4.89 (IH, br), 6.49 (IH, s), 6.80—6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (IH , s), 8.38 (IH, s), 10.35 (IH, br), 11.67 (IH, br).
実施例 N-l 17) 1-フラン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル) -4 ,6-ジォキソ- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリアジン- 7-カルボン酸 2,4 //:/ Oεϊίε900ί1£さ/ -OSAV
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齄 ¾〔〕Ρ¾ (H。ェムrη ½, ΐΓ¾ΐ9γε卜Ηヽ；ヽ—Ι-ι Ι - )()()() () 9 Pεε sssΐΐΐOSΗΗΗΗaNSSsI - - - - - * - .. •(ZH S'S = f 'Ηΐ) SC T '(s Ήΐ) 62 •8 '(ΖΗ 9·8 'V 1 = f 'PP 'Ηΐ) OVL '(ω 'Ηΐ) ΐτΐ-^ΥΙ '(ΖΗ ΓΖ 'S'6 = f 'PP 'Ηΐ) 90· Z '(s Ή¾ S8' '(ZH S"S = f 'P Ή2) £ ' '(^H ·6 = f 'P 'ΗΖ) S8"S '(ω 'Η ) 9S"S '(s ' HS) 16 '(ω 'Ηΐ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 8S'I '(ω 'Η2) ΐ: 9 ( 〇SW I) 醒 - 'S邈ベ^ / - ベ；^ fH [ S'I][J- I'SWf - Ηΐ- c^ ^l - 9 S'S - ( ^
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SCCTZC/900Zdf/X3d 1-03 96滅 00Ζ OAV -l-Wl '(s ΉΖ) S6' '(ΖΗ Z"S = f 'P 'ΗΖ) LVf '(s Ή¾ £'f '(ZH SF = f '； 'Η2) S3 τ '(ΖΗ srz = f Ή2) 6ε·ε '(s Ή9·ε) ζτ '(ω 'Η 06·Ϊ- Ϊ8·Ϊ : 9 ( 〇swa) 醒
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ZH 6'S = f 'P ΉΖ) W '(s 'H 6ST '(s Ήε) '(s Ή9) OVZ - 9 ( 〇SWa) 醒
•(ZH ο·9 = f ' 'ΗΪ) εε'οι '(s 'ΗΪ) οε·8 '(^ Ήΐ) OVL '(^ Ήΐ) τι '(^ 'HI
) 90"Z '(s Ή2) S8' '(ZH 0"9 = f 'P Ή2) SS^ '(^H Z'L = f '； 'Η2) SST '(ω Ή^) S^T '(s Ήε) LS'Z '(ZH 9·9 = f 'Η 28"ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ήε) 80"1： 9 ( 〇SWa) 醒
•(ZH 0·9 = f 'Ηΐ) ZZ'Ol '( <s 'Ηΐ) ΐε·8 '(ω 'Η8) 8Γ 'Η2) S6' '(ΖΗ ·9 = f ' Ρ Ή2) SS' '(ΖΗ L-f = f 'ΗΖ) \τ '(s 'Η 68Τ '(s Ήε) LS'Z - 9 ( 〇SWa) 醒
Xs 'ΗΪ) ε ·π '(ΖΗ rs = f 'ΗΪ) ΓΟΪ '(S 'ΗΪ) SZ'S '(^ Ήΐ) \νι '
(ω 'Ηΐ) 9ΖΊ '(ω 'Ηΐ) 60"Z '(s Ήζ) ε8· '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Η2) SS^ '(ω 'Η2) 09Τ '(ω 'Η '(s Ήε) Ζ8 '(ω 'ΗΖ) SVI '(ΖΗ 8"Ζ = f Ήε) 8·0 : 9 ( 〇swa) 醒
SCCTZC/900Zdf/X3d 303 96滅 00Ζ OAV 10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (2H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.80 (1H, br s). 実施例 N- 131) 5-ヒドロキシ- 3- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 1-プロプ- 2-ィ- ル -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ 口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.85 (2Η, m), 3.22 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, t
6
, J = 7.5 Hz), 3.53 (1H, s), 4.12 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.93 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.20-7.28 (1 H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.36, 8.64 Hz), 8.34 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.79 (1H, br s).
実施例 N- 132) 3- (2-エトキシ-ェチル )-5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィ ルメチル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.07 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.39—3.70 (6H, m), 4.36 (2H, s), 4.47
6
(2H, d, J = 6.0 Hz), 4.97 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.73 (1H, s).
実施例 N- 133) 3- (3-エトキシ-プロピル)- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィ ルメチル -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.08 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.80—1.89 (2H, m), 3.39—3.45 (4H, m),
6
3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.93 (1H, s), 7.06 ( 1H, dt, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.27 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.0Hz), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.81 (1H, s).
実施例 N- 134) 1-シクロプロピルメチル -5-ヒドロキシ- 3-(3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 0.00 (2Η, m), 0.37 (2H, s), 0.88 (l.H, m), 1.76—1.85 (2H, m), 3
6
.36 (3H, s), 3.49 (2H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (2H, s), 7.06 (IH, m), 7.24 (IH, m), 7.39 (IH, m), 8.30 (IH, s), 10.30 (IH, t, J = 5.9 Hz). 実施例 N- 135) 5-ヒドロキシ- 1- (2-メトキシ-ェチル )-3- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.76—1.85 (2Η, m), 3.16 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.33 (6H, m), 3.
6
49 (2H, dd, J = 12.2, 5.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.02-7.09 (IH , m), 7.20-7.27 (IH, m), 7.38 (IH, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.20 (IH, s), 10.34 (IH, s) 実施例 N- 136) 5-ヒドロキシ- 1,3-ビス- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4,6- テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.66 (2Η, m), 1.76—1.85 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.2
6
3 (3H, s), 3.35-3.62 (6H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (2H, s), 7.04-7.10 (IH, m), 7.21-7.28 (IH, m), 7.36-7.44 (IH, m), 8.19 (IH, s), 10.33 (IH, t, J = 5.5 Hz). 実施例 N- 137) 5-ヒドロキシ-3-( )-2-メトキシ-1-メチル-ェチル)-1-メチル-4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- IH-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.15 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 2.78 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.33—3.43 (
6
3H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, m), 7.05 (IH, td, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.23 (IH, dt, J = 13.7, 5.2 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 15.3, 8.5 Hz), 8.23 (IH, s), 10.38 (IH, s), 11.82 (IH, s).
実施例 N- 138) 5-ヒドロキシ- 3- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 1-チアゾール -4 -ィルメチル - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4 -ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.88 (2Η, m), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t
6
, J = 7.1 Hz), 4.42 (s, 2H), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.96 (2H, s), 7.07 (IH, m), 7.1 9-7.27 (IH, m), 7.33 (IH, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 7.68 (IH, s), 7.69 (IH, s), 9.10 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.17 (IH, t, J = 6.0 Hz), 11.84 (IH, s). ^-卜 ^ 、- 9' ( ^エ- ^ - ΐ- - (s》- ε-^^ 、 - s(s i- N M
•(s 'Ηΐ) 06·ΐΐ '(ΖΗ 6'S = f 'Ηΐ) 6Γ0Ϊ '(s 'Ηΐ) 08· '(ΖΗ 6 'O'S = f 'PP 'Ηΐ) 9S"Z '(ω Ή9) 6S"Z-S0"Z '(ω 'ΗΖ) £S'f '(ΖΗ Z'S = f 'P ΉΖ) LVf '(s Ή2) 9 '(ω 'Η ) 6 ·ε '(ω 'Η 8·ΐ- 9Γΐ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Η9) WV- 9 ( 〇SW I) 醒 ベ^ / - ベ (Η [ rsWf - ΗΪ- ΰ、 ^½4 - 9 s's- ^ / - ε-べェ
•(s Ή
I) S8"n '(ZH 6'S = f '； 'Ηΐ) 6Γ0Ϊ '(s 'Ηΐ) 6Z-Z '(ΖΗ 6 = f 'PP 'Ηΐ) ZS'Z '(ω Ή3) 6£'L-WL '(s aq Ή2) 8· '(ZH 6'S = f 'P Ή2) 8 · '(s 'ΗΖ) LZ'f '(ΖΗ ΖΊ =
^ ΉΖ) eST '(ZH Γ9 = f ^ ΉΖ) 0V£ '(s Ήε) Z'Z '(ω 'ΗΖ) fS'l - 9 ( 〇swa) 醒
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•(s 'Ηΐ) 8·ΐΐ '(ΖΗ 0·9 = f ' 'Ηΐ) 6Γ0 ΐ '(s Ήΐ) 00·8 '(ΖΗ Ζ·8 Ύ 1 = f 'PP 'Ηΐ) LZ' L '(ZH S"S 'ΖΤΐ = f '^Ρ 'Ηΐ) Ζ '(ω 'Ηΐ) 60"Z-^0"Z '(s Ήΐ) W9 '(ω Ή2) 28^ '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Η2) OS^ -iq 'Η2) OS^
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•(s 'Ηΐ) 88·ΐΐ '(ΖΗ 0·9 = f ' 'Ηΐ) ΓΟΐ '(ΖΗ 0·， = f 'Ρ 'Ηΐ) 8 ·8 '(ΖΗ 8·ΐ '9"Ζ = f 'Ρ^ 'Ηΐ) 08· '(s Ήΐ) Ζ9"Ζ '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) SVL '(ω Ήε) ΓΖ— 6ΐ· '(ω 'Ηΐ) 60'L-WL '(s Ή2) S6' '(ω 'Ηΐ) 6 ^ '(ZH 9"S = f 'Ρ 'Η2) 3^^ -iq 'Ηΐ) ιε· '(^ 'HI) wz '(ω 'Η εετ '(s Ήε) ζτ '(s Ήε) oz'i- 9 ( 〇swa) 醒
^ / - Ζ-ベ fH [ S'I][J- I'SWf - Ηΐ- ΰ、 ^½4 - 9 S'S- ^ / - ベ fi - ΐ- 9 ' ( ^エ- ^ - ΐ- - (S》- S- /^^ 、 - S(6SI- N M
SCCTZC/900Zdf/X3d 903 96滅 00Z OAV ォフェン- 3-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.19 (3Η, s), 3.27 (3H, s), 3.37—3.62 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.4
6
6 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74-4.90 (2H, m), 7.02-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.68 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s).
実施例 N- 144) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 1-ピリジン- 2-ィルメチル- 3- (テロラヒドロ- ピラン- 4-ィルメチル) - 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.26 (2Η, m), 1.61 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.95 (1H, m), 3.23 (4H
6
, m), 3.85 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.96 (2H, br s ), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.8 5 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.80 (1H, s).
実施例 N- 145) 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [3- (2-ォキソ --1-ィル) -プロピル]- 1-チ ォフェン- 3-ィルメチル- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l,2,4]トリァジン- 7-カル ボン酸 2, 4-ジフルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.76—1.98 (4Η, m), 2.22 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.22-3.44 (6H, m),
6
4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (2H, br s), 7.02-7.38 (5H, m), 7.56 (1H , dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.76 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.82 (1H, s).
実施例 N- 146) 1-ェチル - 5-ヒドロキシ -3-((S)-2-メトキシ -1-メチル -ェチル)- 4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.06 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.05 (2H, m)
6
, 3.26 (3H, s), 3.43-3.56 (3H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, m), 4.84 (2H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 H z), 8.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 10.31 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.85 (1H, s).
実施例 N-147) 3-[l, 4]ジォキサン- 2-ィルメチル- 1-ェチル -5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキ ソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ 口-ベンジルアミド •(s 'Ηΐ) 6Ζ"Π '(s Ήΐ) Ζΐ ΐ '(s Ήΐ) 9ΓΖ 'Ηΐ) 9S"Z '(ω 'HS) ZS"Z-S2"Z '(s ' HZ) LVf '(s Ή2) 92^ '(ω Ή^) 9·ε '(s 'Η2) 8 ·ΐ '(s Ήε) 8·0: 9 ( P-OS^a)H N
'Ζ邈ベ^ / - ベ；^ fH [ S'I][J- I'¾、 f - Ηΐ- ΰ、 ;½4 - 9 S'S- ^ / - ε - ^^^-l-i^^-^^ l-z Z- ^^-^ -^ ^-q (TST-N M
•(s 'Ηΐ) Ζ8·ΐΐ '(ΖΗ 0·9 = f ' 'Ηΐ) 8ΐ ΐ '(s 'Ηΐ) 6ΓΖ '(ΖΗ 6 '6·， = f 'PP 'Ηΐ) 9S"Z '(ω 'HS) 6£'L-Z0'L '(s 'ΗΖ) OO'S- 89·， '(ZH 9'S = f 'P 'ΗΖ) LVf ' (s ΉΖ) 9Z'f '(s Ή2) sex '(ZH 0·9 = f 'ΗΖ) ZYZ '(ΖΗ 9·9 = f ^ 'ΗΖ) '(ω 'HZ ) 28"ΐ '(ΖΗ Z'L 'Q-fl = f 'Ρ Ή2) SVl '(ΖΗ ·Ζ = f '； Ήε) 8·0: 9 ( Ρ- OS Η醒 ζ邈ベ^ / - ベ；^ (Η [ r¾、 f - ΗΪ- ΰ、 ^½4 - 9 s's- ^ / - ε-
•(s 'Ηΐ) 83-Π '(ΖΗ 0·9 = f ' 'Ηΐ) 82 Ϊ '(s 'Ηΐ) Z'S '(ω Ήε) WL-Z^L '(ω 'Η2) 6
8· '(ΖΗ z's = f 'ρ Ήζ) £ ' '(ω Ήετ) 6Γε- ο ·ε '(s Ήε) οζ ： 9 ( 〇swa) 醒
Xs 'Ηΐ) εζ'ΐΐ '(ΖΗ 0·9 = f ' 'Ηΐ) 82 Ϊ '(s 'Ηΐ) 92"8 '(ΖΗ 9·8
Vex = f 'ρρ 'ΗΪ) 6ε" '(ω 'ΗΪ) ιτι-^τι '(ΖΗ '9·π = f ' ρ 'ΗΪ) 90- -iq 'Η
2) 06· '(ΖΗ -e = f 'Ρ 'ΗΖ) I 'f '(ΖΗ ε·ΐΐ = f 'Ρ 'Η2) 8·ε '(ω 'H8 ) ζτ '(s Ήε) 6 ΐ·ε '(ω 'Ηΐ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'Ρ Ήζ) e-ΐ '(ω 'Η 62"T-Sri: 9 ( P-OS^a)H N
、 ^ べ:^— ci / ;^ 邈べ ^ / ― Z—ベ 、 fH I][J— ΐ'¾、 ίί — Ηΐ— ΰ、 ^½4 — 9 S'S— ( ^ / — べ έ
•(ZH 0·9 = f 'Ηΐ) SC T '(s Ήΐ) 02"8 '(ΖΗ 9·8 '¥91 = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) \ΥΙ '(ω 'Ηΐ) 8 - ΐ '(ω 'Ηΐ) ΐΐ·Ζ— SO' '(s Ή2) 8· '(ζ Η 0·9 = f 'Ρ 'Η '(ω 'Ηΐΐ) '(ω Ήε) 8Γε— οι·ε: 9 ( 〇swa) 醒
SCCTZC/900Zdf/X3d Ζ03 96滅 00Ζ OAV -2,3,4,6-テトラヒドロ- IH-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ -ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.18 (6.0Η, d, J = 6.21 Hz), 2.23 (3.0H, s), 3.59—3.67 (4.0H, m
3
), 3.96 (l.OH, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.95—5.11 (2.0H, m), 6.80—6.88 (2. OH, m), 7.35-7.45 (l.OH, m), 8.47 (l.OH, s), 10.21 (l.OH, t, J = 7.00 Hz).
実施例 Q-17) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ- 3-(3-イソプロポキシプロピル)- 4,6-ジォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォロ ベンジルアミド
1H-NMR(CDC1 ) δ： 1.12 (6Η, d, J = 6.21 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.4
3
9-3.59 (3H, m), 3.58 (IH, br), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.93 (IH, br), 5.63 (IH, b r), 6.81-6.89 (2H, m), 7.36-7.44 (IH, br), 8.51 (IH, s), 10.22 (IH, t, J = 5.87 Hz), 11.62 (IH, br).
実施例 Q-18) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3-[(R) -1- (テトラヒドロフラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][ 1,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.47—1.59 (IH, m), 1.79—1.99 (3H, m), 2.51 (3H, s), 3.40—3.49
6
(IH, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.77-3.85 (IH, m), 4.06 (IH, br), 4.55 (2H, d, J = 5.6 4 Hz), 5.37 (IH, br), 5.63 (IH, br), 7.07 (IH, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 16. 40, 6.02 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (IH, s), 10.20 (IH, t, J = 5.72
Hz), 11.38 (IH, br).
実施例 Q-19) l-ァセチル- 5-ヒドロキシ -3-((S)-2-メトキシ -1-メチル -ェチル)- 4,6-ジ ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフ ルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ : 1.16 (3Η, br s), 2.27 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.38 (2H, m), 4.5
6
4 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (IH, br s), 5.12 (IH, br s), 5.68 (IH, br s), 7.03-7.44 (3 H, m), 8.28 (IH, s), 10.28 (IH, s).
実施例 Q-20) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ -4,6-ジォキソ- 3- (テトラヒドロ-ピラン- 4-ィル メチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジ フルォロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ：
6
1.21 (2Η, m), 1.52 (2H, m), 1.89 (IH, m), 2.25 (3H, br s), 3.21 (4H, m), 3.84 (2H, d , J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.88 Hz), 5.31—5.65 (2H, m,), 7.04-7.10 (IH, m), 7.2 0-7.28 (IH, m), 7.41 (IH, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.38 (IH, s), 10.22 (IH, t, J = 5.8 Hz), 11.44 (IH, s).
実施例 Q-21) 1-ァセチル- 3-[l,4]ジォキサン- 2-ィルメチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォ キソ -2, 3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2, l-f][l, 2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフル ォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ：
6
2.30 (3Η, s), 3.19-3.77 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31—5.44 (2H, m), 7.04- 7.45 (3H, m), 8.25 (IH, s), 10.27 (IH, s).
実施例 Q- 22) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ- 3- (3-メトキシ-プロピル)- 4,6-ジォキソ- 2,3,4 ,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,l-f][l,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2,4-ジフルォ口-ベン ジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ：
6
1.79 (2Η, m), 2.24 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.52 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5. 24-5.61 (2H, m), 7.06 (IH, m), 7.24 (IH, m), 7.41 (IH, m), 8.37 (IH, s), 10.26 (IH, s).
実施例 Q- 23) 1-ァセチル- 5-ヒドロキシ- 4,6-ジォキソ- 3- [(S) -1- (テトラヒドロフラン- 2-ィル)メチル ]-2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [2,1- f][ 1,2,4]トリァジン- 7-カルボン酸 2, 4-ジフルォ口べンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.47-1.59 (IH, m), 1.79-1.99 (3H, m), 2.51 (3H, s), 3.40-3.49
6
(IH, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.77-3.85 (IH, m), 4.06 (IH, br), 4.55 (2H, d, J = 5.64 Hz), 5.37 (IH, br), 5.63 (IH, br), 7.07 (IH, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 16.4 0, 6.02 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (IH, s), 10.20 (IH, t, J = 5.72 Hz), 11.38 (IH, br).
本発明はさらに以下の化合物を提供する。 [化 153]
Figure imgf000212_0001
化合物 (I— 6)において、 R4と R22は以下の置換基力も選択され、本発明はそれらの 組み合わせから形成されるすべての化合物を提供する。
R4:
メチノレ、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピル、 n-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピノレメ チル、 1-ァダマンチルメチル、 2-ァダマンチルメチル、ドデ力へドランメチル、メトキシ ェチル、メトキシプロピル、メトキシェチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシ ェチノレ、エトキシプロピノレ、エトキシブチノレ、プロポキシェチノレ、プロポキシプロピノレ、 プロポキシブチル、フエニル、ピコリル、ピぺロニルメチル、ベンジル、ジメチルアミノエ チル、ジェチルアミノエチル、モルホリノエチル、フエノキシェチル、フエノキシプロピ ル、キュバンメチル、チォフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジォキ サンメチル、テトラヒドロピランメチル、ピリジル、チアゾールメチル、ォキサゾールメチ ル、 1,2,4-ォキサジァゾールメチル、 1,3,4-ォキサジァゾールメチル
R22:
メチノレ、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピル、 n-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピノレメ チル、 1-ァダマンチルメチル、 2-ァダマンチルメチル、ドデ力へドランメチル、メトキシ ェチル、メトキシプロピル、メトキシェチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシ ェチノレ、エトキシプロピノレ、エトキシブチノレ、プロポキシェチノレ、プロポキシプロピノレ、 プロポキシブチル、フエニル、ピコリル、ピぺロニルメチル、ベンジル、ジメチルアミノエ チル、ジェチルアミノエチル、モルホリノエチル、フエノキシェチル、フエノキシプロピ ル、キュバンメチル、チォフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジォキ サンメチル、テトラヒドロピランメチル、ピリジル、ァセチル、メトキシァセチル、ベンゾィ ル、シァノメチル、 2,2,2-トリフルォロメチル、トリァゾールメチル、テトラゾールメチル、 チアゾールメチル、ォキサゾールメチル、 1,2, 4-ォキサジァゾールメチル、 1,3,4-ォキ サジァゾールメチル、ネオペンチル、カルボランメチル、フルォロメチル、ジメチルウレ ァ、メタンスルホ -ル、ベンゼンスルホ -ル、チオフェンスルホ -ル、ァセトアミドエチ ル、ァリル、プロパルギル、イソォキサゾールメチル、ジメチルチオゥレア、クロチル、メ トキシメチル、 18-クラウンエーテルメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル 試験例 1
HIVインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。
(1) DNA溶液の調製
WO2004Z024693号の試験例 1に記載の方法と同一の方法で、基質 DNA溶液（ 2 pmol/ 1)およびターゲット DNA溶液 (5 pmol/ 1)を調製した。ターゲット DNA各溶 液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから 用いた。基質 DNAとターゲット DNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
(2)阻害率 (IC 値)の測定
50
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na CO ， 10 mM NaHCO )に溶力し、濃度を 40 μ g/mlにした。この溶液、各 50 μ 1をィ
2 3 3
ムノプレート（NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥェ ルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KC1, 0.43 mM Na HPO , 0.14
2 4 mM KH PO )で 2回洗浄後、 1%スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 1をカロえ
2 4
、 30分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DN A溶液 (2 pmol/ ^ 1) 50 1を加え、振盪下、室温で 30分間吸着させた後、リン酸バッ ファーで 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、バッファー（組成： 150 mM MOPS (pH7.2), 7 5 mM Mnし 1 , 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum alb
2
umin -fraction V) 12 μ 1、蒸留水 39 μ 1から調製した反応溶液 51 μ 1をカ卩えた。次にィ ンテグラーゼ溶液 (30 ρπιο1) 9 /ζ 1をカ卩え、良く混合した。ネガティブコントロール (NC) としてのゥエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium gluta mete, 1 mM EDTA, 0.1% NP— 40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea) 9 μ 1を加えプ レートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを 30 °Cで 60分インキュベート後、反応液を捨て、 250 1の洗浄バッファー（ 糸且成： 150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V)で 3回洗净した。
次に各ゥエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl , 50 mM 2
2
-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 μ 1、蒸留水 41 μ 1から調製した反応溶液 53 μ 1を加える。さらに各ゥエルに被検化合物 の DMSO溶液 6 1をカ卩え、ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMSO 6 1を加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを 30 °Cで 30分インキュべ ート後、ターゲット DNA (5 pmol/ 1)1 μ 1を加え、プレートミキサーを用いてよく混合し た。
各プレートを 30 °Cで 10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで 2 回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 (ヒッジ Fab フラグメント：ベーリンガー社製)を抗体希釈液で 2000倍に希釈して 100 μ 1加え、 30 °Cで 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バ ッファーで 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成 ： 10 mMパラ-トロフエ-ルホスフェート (Vector Laboratories社製)， 5 mM MgCl , 100
2 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸 (pH 9.5))を 150 μ 1カ卩えて 30 °Cで 2時間反応させ、 1N NaOH溶液 50 μ 1を加え反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（OD405nm)を測定し、 以下の計算式に従い阻害率 (IC )を求めた。
50
阻害率（％) = 100[1- {(C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs. ;化合物のゥエルの吸光度
NC abs. : NCの吸光度
PC abs. : PCの吸光度
本発明化合物は、 HIVに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
[表 1] Ex No IC50 (nM)
O-07 4.8
O-06 3.8
N-1 5 3.3
N-16 2.6 製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセル）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。

Claims

請求の範囲
[化 1]
Figure imgf000216_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ ) ;
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =
2
N一力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ!/、）
点線は結合の存在または非存在を示す；
B1および B2は、いずれか一方は CR2GR21、他方は NR22、この場合は点線は存在し ない；
B2が NR22の場合、 R4と R22は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成して もよく；
B2が CHR21の場合、 R4と R21は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成し てちよく；
または B1および B2は、それぞれ独立して C、 CR23、または Nであり、この場合 お よび B2部分は一緒になつて置換されて 、てもよ 、複素環を形成してもよ ヽ；
R2°、 R21、 R22および R23は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級ァ ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル 低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級ァ ルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アル キル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、置換されていてもよいリン酸残基、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキ シ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入または置換されていてもよ いリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR
2
5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群力も選択される）、 N=および =N—力、 らなる群力も選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル カルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよ ぃァリールカルボニル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置 換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、複素環式基力 ルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて いてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置 換 (チォ)ゥレア、または置換スルホ -ル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 2]
Figure imgf000218_0001
(式中、
G環は、置換されていてもよい複素環；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ ) ;
R"は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低 級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァ ルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級 アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基 ォキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換さ れたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置 換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル ( 該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基
2
群から選択される）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介 在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低 級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換され て！、てもよ 、シクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級ァ ルコキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよ Vヽァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールォキシカルボ- ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基 低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置 換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ二ル）、 で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[化 3]
Figure imgf000219_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、）；
B1および B2は、いずれか一方は CR2°R21、他方は NR22 ;
R2、 R21および R22は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級 アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコ キシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキ ルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換 されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールカルボ- ル、置換されていてもよいァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよい ァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置換され て!、てもよ 、複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、複素環式 基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、ま たは置換スルホニル)で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[4] B1は CR2°R21、 B2は NR22 (R2°、 R21および R22は、請求項 3の場合と同意義)である、 請求項 3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[5] B1は NR22、 B2は CR2 R21 (R2、 R21および R22は、請求項 3の場合と同意義)である、 請求項 3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[6] B1は NR22 (R22は、請求項 3の場合と同意義）、 B2は CHである、請求項 3記載の化
2
合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[7] B1は NR22 (R22は、水素、置換されて!、てもよ！/、低級アルキル、低級アルケ-ル、置 換されて!/、てもよ!/、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アルキ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置 換されて!/ヽてもよ!/ヽ複素環式基、置換されて!ヽてもよ!/ヽ複素環式基低級アルキル、 置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールカル ボ -ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル）； B2は CHである、請求項 3記載
2
の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] R4は置換されて!、てもよ!/、低級アルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル、置 換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置 換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換 されていてもよい複素環式基低級アルキル)である、請求項 3記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] B1は NR22 (R22は、水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキル、置換されて!、てもよ！/ヽ シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよい 複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよ い低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換 (チォ） ゥレア、または置換スルホ -ル）； B2は CH ； R4は置換されていてもよい低級アルキル
2
、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級ァ ルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキ ル)である、請求項 3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[10] B1は NR22 (R22は、水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基:アミ入低級 アルキルァミノ、低級アルコキシ、ァリールォキシ、シァ入ハロゲン、（置換)カルバモ ィル、ァシルァミノ低級アルキ-ル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級 アルキル、置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいベンジル、置換され て!、てもよ 、5〜6員芳香族複素環式基、置換されて!、てもよ 、5〜6員複素環式基 低級アルキル、置換されて!、てもよ!、低級アルキルカルボ-ル (置換基：低級アルコ キシ）、置換されて 、てもよ 、ベンゾィル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホ-ル (置換基:低級アルキル、ァリール、複素環式基）；
B2は CH ；
2
R4は置換されていてもよい低級アルキル (置換基:アミ入低級アルキルアミ入低級 アルコキシ、ァリールォキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換さ れていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい 5〜 6員芳香族複素環式基、置換されて!、てもよ!/、5〜6員複素環式基低級アルキル)で ある、請求項 3記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] 式：
[化 4]
Figure imgf000223_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
C環は、置換されて!、てもよ 、複素環または置換されて 、てもよ 、炭素環； B1および B2はそれぞれ独立して C、 CR23、または N ;
R23は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル；
点線は、結合の存在または非存在を示す；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N=およ
2
び =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 5]
Figure imgf000224_0001
(式中、
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該 ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン；
R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
H環は、置換されていてもよい複素環；
R24は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、置換 (チォ）ゥレア、または置換スルホ -ル）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[13] R1は、水素または低級アルキルである、請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフエ-ル である、請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
[15] R3は水素である、請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[16] R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは 1〜2個 のハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素である、請求項 1〜12のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] 請求項 1〜16のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[18] 抗 HIV剤である、請求項 17記載の医薬組成物。
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