WO2006106926A1 - リグナン類化合物含有水中油滴型エマルション及びそれを含有する組成物 - Google Patents

リグナン類化合物含有水中油滴型エマルション及びそれを含有する組成物 Download PDF

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WO2006106926A1
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lignan
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Daisuke Yamada
Mineko Kawamura
Yoshiko Ono
Namino Tomimori
Toshihiro Nishiumi
Koichi Nakahara
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Suntory Limited
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Definitions

  • the present invention relates to an oil-in-water emulsion containing a lignan compound and a composition containing the same, and more particularly to a composition with improved in vivo absorption rate of a lignan compound.
  • the effects of these lignan compounds are preferably exerted gradually over a long period of time, but it is also desirable that they be exhibited rapidly after ingestion. For example, it is desirable that the effect of preventing sickness and the effect of removing active oxygen are immediate effects.
  • lignan compounds are hardly soluble in water and are only somewhat soluble in organic solvents that can be used for medicines or foods.
  • Such a fat-soluble substance has a problem that it is difficult to be absorbed in vivo.
  • a method for improving the in-vivo absorbability of a fat-soluble substance a method has been proposed in which micelles of the fat-soluble substance are made finer (fine particles). This is because the gastrointestinal absorbability is advantageous as the particle size of the fat-soluble substance decreases. Is used.
  • a composition comprising Coenzyme Q10 and specific polyglycerin, fatty acid monoester, etc.
  • JP-A-9-157159 discloses a composition obtained by emulsifying an oil phase obtained by dissolving a powerful cinoid compound in fats and oils in an aqueous phase containing polyglycerin fatty acid ester, lecithin and a polyhydric alcohol.
  • a carotenoid-containing composition in which the in vivo absorbability of carotenoid, which is a hardly soluble substance, is improved by setting the average particle size to 100 nm or less.
  • Patent Document 1 USP4427694
  • Patent Document 2 JP-A-2-138120
  • Patent Document 3 Patent No. 3001589
  • Patent Document 4 Patent No. 3070611
  • Patent Document 5 Patent 3075358
  • Patent Document 6 Patent 3075360
  • Patent Document 7 Patent 3124062
  • Patent Document 8 Patent 3283274
  • Patent Document 9 Patent 3183664 (Japanese Patent Laid-Open No. 04-159221)
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 05-043458
  • Patent Document 11 Japanese Patent Laid-Open No. 05-051388
  • Patent Document 12 Japanese Patent Laid-Open No. 06-227977
  • Patent Document 13 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-196781
  • Patent Document 14 JP-A-9-157159
  • the present inventors can increase the absorption rate of lignan compounds in the body, they should do so.
  • a lignan compound having an immediate effect it has been thought that a part of the lignan compound can be more efficiently exhibited than before.
  • a lignan compound having a faster absorption rate in the body immediately before drinking or immediately after drinking it is possible to efficiently exert an anti-drunk action.
  • an object of the present invention is to increase the absorption rate of a lignan compound in the body, that is, to provide a lignan compound having an immediate effect.
  • the present inventor has surprisingly been obtained by emulsifying an oil phase that dissolves one or more of the redanan compounds in an aqueous phase. It has been found that when a lignan compound-containing composition of oil-in-water emulsion is administered orally, the absorption rate in the body is significantly faster than when a lignan compound dissolved in oil or fat is administered orally. The invention has been completed.
  • the present invention provides an oil-in-water emulsion in which an oil phase in which at least one lignan compound is dissolved is emulsified in an aqueous phase.
  • the average particle size of the oil droplets which is the dispersed phase in emulsion, is within 5 hours, preferably 2.5 hours, when orally administered on an empty stomach with emulsion containing one or more clinically effective amounts of lignan compound.
  • the present invention is not particularly limited as long as it is effective to enable absorption of lignan compounds at a rate having a maximum blood concentration arrival time (Tmax) within 2.0 hours. According to the above examination, such good absorption was observed in any emulsion having average particle diameters of 100 nm, 130 nm, and 250 nm.
  • the present invention also provides a combination of lignans at a rate that achieves the maximum blood concentration time (Tmax) within 5 hours, preferably within 2.5 hours, more preferably within 2.0 hours after oral administration. Also provided is a lignan compound-containing composition and a method for producing the same, which enable absorption of the product.
  • Tmax maximum blood concentration time
  • Such a composition comprises the following steps:
  • the maximum blood concentration arrival time (Tmax) is higher than when a lignan compound is simply dissolved in an oil and fat and administered under the same conditions. It can be greatly shortened and the maximum blood concentration (Cmax) can be increased.
  • active oxygen generated during exercise can be efficiently removed by ingesting immediately before exercise as an antioxidant.
  • Ingestion as an alcohol metabolism-improving agent can be prevented by ingesting immediately before drinking or after drinking alcohol.
  • composition of the present invention can be used in the form of tablets and capsules, and also has excellent dispersion stability. Therefore, the composition of the present invention can be used in the form of foods and drinks, particularly drinks. it can.
  • FIG. 1 shows the time course of the sum of sesamin concentration and epicesamine concentration (sesamin + epicesamine concentration) in the blood of rats administered with the emulsion of the present invention (average particle size lOOnm) and the composition of the comparative example. It is a graph.
  • FIG. 2 is a graph showing the absorbed amount (AUC) in rats of rats administered with the emulsion of the present invention (average particle diameter lOOnm) and the composition of the comparative example.
  • FIG. 3 is a graph showing time-dependent changes in sesamin concentration and epicesamine concentration (sesamin + episesamine concentration) in blood of rats administered with the emulsion of the present invention (average particle size 130 nm) and a composition of a comparative example. .
  • FIG. 4 is a graph showing the absorbed amount (AUC) in rats of rats administered with the emulsion of the present invention (average particle size 130 nm) and the composition of the comparative example.
  • FIG. 5 shows a rat administered with the emulsion of the present invention (average particle size 250 nm) and the composition of the comparative example. 5 is a graph showing the change over time in the total of the sesamin concentration and the epicesamine concentration (sesamin + episesamin concentration) in the blood of the fish.
  • FIG. 6 is a graph showing the absorbed amount (AUC) in rats of rats administered with the emulsion of the present invention (average particle size 250 nm) and the composition of the comparative example.
  • FIG. 7 is a graph showing the absorbed amount (AUC) in the body of a rat administered with a homogenous emulsion composition and a partially heterogeneous emulsion composition with the emulsion of the present invention (average particle size 250 nm).
  • the lignan compounds used in the present invention include sesamin, sesaminol, epicesamine, epicesaminol, sesamoline, 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 6- (3-methoxy-4-hydroxy 1) 3,7 Dioxabicyclo [3,3,0] octane, 2,6-Bis (3-methoxy-4-hydroxyphenol) 1,3,7 Dioxabicyclo [3,3,0] octane, Or 2— (3,4-methylenedioxyphenyl) 6- (3-methoxy-4-hydroxyphenoxy) 3,7 dioxabicyclo [3,3,0] octane, etc. They can be used alone or in combination.
  • the lignan compound is not limited in its form or production method.
  • Extracts extracts or refined products containing a high amount of lignan compounds
  • commercially available sesame oil liquid
  • sesame oil liquid
  • the flavor unique to sesame oil may be evaluated as sensually unfavorable, so there is a tasteless odorless lignan compound extracted from sesame oil. It is preferable to use a highly contained extract or purified product.
  • lignan compounds when sesame oil is used, the content of lignan compound is low, so when trying to add a preferable amount of lignan compound, the lignan compound-containing oil-in-water emulsion containing the lignan compound is processed. Ingestion may be inconvenient due to excessive intake of the contained composition. Therefore, it is preferable to use a lignan-like compound-rich extract from sesame oil or a purified product of an isolated lignan-like compound from the viewpoint of low intake.
  • lignan compounds An extract with high strength containing sesame seeds and the like has a fragrant sesame scent, and therefore, when used in the animal food and drink of the present invention, it is also possible to add a sesame scent.
  • a lignan compound can also be obtained by synthesis.
  • sesamin and epicesamine can be synthesized by the method of Beroza et al. (J. Am. Chem. Soc, 78, 1242 (1956)), and pinoresinol can be synthesized by the method of Freundenberg et al. (Chem. Ber. , 86, 1157 (1953)), syringaresinol can be synthesized by the method of Freundenberg et al. (Chem. Ber., 88, 16 (1955)).
  • the lignan compounds can be used in the form of glycosides, and these can be used alone or in appropriate combination as a component of the composition.
  • an emulsion containing a lignan compound is provided.
  • the lignan compound as an emulsion is an oil-in-water emulsion in which an oil (oil phase) in which the lignan compound is dissolved is dispersed in an aqueous phase such as water.
  • the “oil phase” of the present invention refers to a lignan compound solution obtained by dissolving a lignan compound in an oil or fat. Specifically, in addition to sesame oil, extracts containing a high content of rydanan compounds from sesame oil that remains dissolved in sesame oil (sesame oil concentrate), sesame extract, purified lignan compounds, etc. And a powder (solid) lignan compound prepared by dissolving it in fats and oils.
  • the fats and oils for dissolving the lignan compounds can be used without particular limitation as long as they are fats and oils that can be added to foods or pharmaceuticals, and can dissolve the lignan compounds. It can be used by mixing plural kinds.
  • natural fats such as mango butter, kokum butter, whale oil, sardine oil, squid oil, and synthetic fats such as margarine.
  • MCT Medium chain triglycerides
  • fats and oils rich in saturated fatty acids are preferred because they are not easily oxidized.
  • a mixture of semi-solid or solid lard, beef tallow, hydrogenated fish oil, margarine, shortening, or the like that is only liquid oil at room temperature can be used. Since lignan compounds and extracts containing a high content of lignan compounds are the active ingredients and their extracts originally contained in edible fats and oils, it is easy to add them to fats and oils. Although it is possible to dissolve the compound, it may be heated and dissolved if necessary.
  • the “aqueous phase” in the present invention is not particularly limited as long as it is an aqueous solvent.
  • aqueous solutions juice drinks, carbonated drinks, milk, soy milk, grain drinks, coffee, green tea, etc.
  • water-based beverages including general beverages and alcoholic beverages
  • a solubilizing agent may be added to the aqueous phase.
  • solubilizers include, for example, propylene glycol, ethanol, mono- and disaccharides, and sugar alcohols (eg, sorbitol, xylitol, and mannitol).
  • a solution (oil phase) of the lignan compound mixture is prepared.
  • a solution such as sesame oil may be used as it is, or a powdered lignan compound may be added to and mixed with the oil or fat as a solvent, and preferably stirred sufficiently while warming. It can be prepared by dissolving.
  • the blending ratio of the lignan compound and the oil / fat can be appropriately set in consideration of the fact that it varies depending on the type of the lignan compound and the oil / fat as the solvent.
  • the present applicants have found that the solubility of sesamin, epicesamine, and mixtures thereof, which are lignan compounds, varies depending on the fat and oil (see Table 1).
  • the oil phase and the aqueous phase are mixed and homogenized to emulsify to obtain an oil-in-water emulsion in which oil droplets are dispersed in water.
  • the mixing ratio (weight ratio) between the oil phase and the aqueous phase is a force that can be appropriately set so as to contain the lignan compound at a desired concentration.
  • the oil phase: the aqueous phase 1: 2 to : Can be LOO, or 1: 3-50.
  • the physical method for homogenization is not limited at all, but examples include devices such as a stirring emulsifier, a high-pressure homogenizer, an ultrasonic emulsifier, an ultramixer, and a colloid mill. .
  • a homogeneous emulsion is not formed, that is, if the dispersion stability of the oil droplets in the emulsion is poor, the absorbability into the body (that is, the total absorption) Yield, sometimes referred to herein as “absorption” or “AUC”, may be reduced.
  • a surfactant may be added to the aqueous phase and Z or oil phase of the emulsion.
  • the surfactant may be appropriately selected according to the type and amount of the lignan compound and the fat and oil.
  • glycerin fatty acid ester sucrose fatty acid ester, sucrose acetic acid isobutyrate, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester.
  • Tell, stearoyl calcium lactate, soy saponin, lecithin, wheat proteolysate, gelatin, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, arabi A gum, xanthan gum, arabinogalatatan, dextrin, casein, sodium caseinate and the like can be used alone or in combination.
  • the lignan compound is sesamin and Z or epicesamine, lecithin or a derivative thereof is preferred, and lysolecithin is particularly preferred.
  • Lysolecithin is one of the water-soluble lecithin derivatives and is also called lysophospholipid, 1-monoacylglycose phospholipid, enzyme-degraded lecithin, enzyme-modified lecithin, lysophosphatidylcholine, mono-l-acyl 3 phosphorylcholine, and its chemical name is 1- It is 3-sphosphatidylcholine. Treat lecithin with phospholipase A, etc.
  • Lysolecithin does not have to be pure. Higher purity is preferred, but if it is 30% or more, it does not matter if it contains other impurities.
  • Lecithin is also preferred because it is a natural emulsifier made from soybeans or egg yolk. Enzymatically decomposed lecithin increases the hydrophilicity by hydrolyzing the ester bond of fatty acid to increase the hydroxyl group, has a very high OZW emulsifying power and is water-soluble, acid resistance, salt resistance, heat resistance Is also preferable from the viewpoint of high.
  • the (weight ratio) is, for example, 1: 0.05 to 10, preferably 1: 0.1 to 5.
  • the average particle diameter of the oil droplets should be lOOOnm or less, preferably 500 nm or less, and more preferably 300 nm or less. When the thickness is 300 nm or less, oil phase separation does not occur even when left at room temperature for 2 days, and good dispersion stability is exhibited.
  • MCT particle size of the oil droplet
  • the particle size of the oil droplet is specifically reduced.
  • MCT average particle size force of sesamin and episesamin-containing emulsion produced using olive oil as fat
  • the average particle sizes of the min-containing emulsions were 277.7 nm, 81.5 nm, and 95.9 nm, respectively. Therefore, when the purpose is to produce refined lignan oil droplets, particularly oil droplets of lOOnm or less, MCT can be suitably selected as the fat.
  • those existing as components in vegetable oils such as coconut oil, coconut oil, and babassu oil can be used, or artificially synthesized ones can be used.
  • the oil-in-water emulsion of the present invention is a force that can be produced by mixing an oil phase and an aqueous phase and carrying out homogenization.
  • the average particle diameter of the oil droplets is lOOOnm or less, preferably 500 nm or less. More preferably, in order to produce emulsion containing fine oil droplets of 300 nm or less, after preliminarily emulsifying the oil phase and the aqueous phase, the average particle size of the oil droplets is further adjusted to the above size. It can be manufactured by applying means for emulsifying until it is (present emulsification). Any emulsifying means can be used without particular limitation as long as it can be stirred at a high speed.
  • a stirring emulsifier As in the homogenization process, a stirring emulsifier, a high-pressure homogenizer, and an ultrasonic milky bath are used.
  • the apparatus include a machine, an ultra mixer, and a colloid mill.
  • Stirring is usually 5000 to 30000 rpm, preferably ⁇ , 6000, if it is set appropriately according to the type and shape of the equipment and the nature and amount of the object to be stirred (mixture of oil phase and water phase). It is about 10-30 minutes at ⁇ 20000rpm.
  • the lignan compound-containing emulsion of the present invention includes vitamin C, vitamin E, d- for the purpose of preventing oxidation in addition to the above lignan compound, oil, fat, aqueous solvent and surfactant.
  • An acid-proofing agent such as ⁇ -tocopherol ellagic acid, erythorbic acid, sodium erythorbate, disodium ethylenediamine tetraacetate, dibutylhydroxytoluene, sodium L-corsuvate, ferrole and the like may be mixed.
  • sweeteners, seasonings, acidulants, ⁇ adjusters and the like can be added as necessary.
  • the absorbability of lignan compounds in vivo is improved. Therefore, the oil-in-water emulsion of the present invention can be used in the form of various food compositions or oral pharmaceutical compositions that can produce favorable results in the absorption rate of lignans.
  • the food composition of the present invention includes those in the form of beverages.
  • the food composition of the present invention includes nutritional functional foods, foods for specified health use, health foods, dietary supplements, drinks, soft capsules, etc. It can be done.
  • the blending ratio (weight ratio) of the oil-in-water emulsion of the present invention to the food composition or oral pharmaceutical composition may be appropriately set in order to contain the lignan compound in the desired concentration and amount. For example, 1 to: about LOO% by weight.
  • the food composition or oral pharmaceutical composition of the present invention includes various acceptable additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, suspending agents, emulsifiers, Stabilizers, preservatives and buffering agents can be used.
  • the amount, administration period, and interval of the lignan compound, which is an active ingredient can be appropriately determined according to the purpose, symptoms, age of the subject, body weight, and the like. .
  • the subject of the food composition or oral pharmaceutical composition of the present invention is a human or an animal.
  • Animal refers to industrial animals, pets, and laboratory animals.
  • industrial animals include domestic animals such as horsetails, horses, pigs, goats, hidges, etc.-tigers, ducks, quails, turkeys, ostriches Poultry such as fish, brie, hamachi, red sea bream, horse mackerel, carp, and fish such as zimas and eels, etc.
  • Companion animals such as wild animals, musta, goldfish, and so on.
  • Laboratory animals include rats, guinea pigs, beagle dogs, miniature pigs, lizard monkeys, power-quizels, and other medicine, biology, agriculture, pharmacy Represents an animal used for research in the field.
  • Tmax time to reach the maximum blood concentration
  • Cmax maximum blood concentration
  • the concentration of the lignan compound in the blood was obtained by collecting blood, obtaining a plasma sample by centrifugation, adding an internal standard (for example, Eudesmin manufactured by Funakoshi Co., Ltd.), and performing solid phase extraction. Polymer charge for? Solid phase extraction with an agent (for example, Oasis HLB manufactured by Waters Corporation), the extract is concentrated under reduced pressure, suspended in methanol, filtered and subjected to LC MSZMS to quantify lignan compounds. Can be obtained. [0041] When multiple lignan compounds are used, based on the total blood concentration
  • Cmax and Tmax can be determined and evaluated.
  • the average particle diameter refers to the median diameter unless otherwise specified.
  • 1 g was suspended in 50 g of olive oil heated to 80 ° C. and stirred for 20 minutes to uniformly dissolve sesamin.
  • This solution is cooled to about 70 ° C, and enzymatically decomposed lecithin (San lecithin VA-1; manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd .; active ingredient)
  • a water-soluble emulsified composition containing oil (sesamin-containing oil-in-water emulsion) was obtained (Sample 1).
  • the average particle size of the obtained sesamin-containing oil-in-water emulsion was measured with a dynamic light scattering particle size distribution analyzer LB-550 manufactured by Horiba, Ltd., and the result was 97.8 nm.
  • sesamin 50 mg suspended in olive oil 50 mL heated to 80 ° C, stirred for 20 minutes to dissolve sesamin uniformly The dissolved solution was used (comparative sample).
  • Figure 1 shows the changes over time in the sum of sesamin and epicesamine concentrations in blood (sesamin + epicesamine concentrations).
  • the maximum blood concentration of sesamin + epicesamine (Cmax) was 48 ngZmL in the sample 1 group and 20 ngZmL in the comparative sample group.
  • the time (Tmax) required to reach the maximum value (Cmax) is approximately 1 o'clock in the sample 1 intake group. Meanwhile, it was about 9 hours in the comparative sample intake group.
  • AUC amount absorbed in the body
  • a sesamin-containing oil-in-water emulsion was prepared in the same manner as in Example 1 (Sample 2).
  • the production conditions are the same as in Example 1 except that the emulsification time with a high-speed stirring emulsifier is 30 minutes.
  • the average particle size of the emulsion droplets was 130 nm (according to LB-550, a dynamic light scattering particle size distribution analyzer manufactured by Horiba, Ltd.).
  • Example 1 Rats fasted overnight were divided into 2 groups of 6 each, and sample 2 (average particle size; 130 nm) sesamin-containing oil-in-water emulsion, or the comparative sample sesamin olive oil prepared in Example 1 was orally administered using a sonde at a dose of lOmg / lOmL Zkg, and the blood concentration transition was measured.
  • FIG. 3 shows the change over time in the total of the sesamin concentration and the epicesamine concentration in blood (sesamin + epicesamine concentration).
  • the time (Tmax) required to reach the maximum value (Cmax) was about 7 hours in the comparative sample intake group, while it was about 1 hour in the sample 2 intake group.
  • the maximum blood concentration of sesamin + epipicesamine (Cmax) was 28 ngZmL in the comparative sample intake group, compared with 69 ngZmL in the sample 2 intake group.
  • AUC amount absorbed in the body
  • Example 2 a sesamin-containing oil-in-water emulsion was prepared (sample).
  • the conditions are the same as in Example 2.
  • the average particle diameter of the emulsion oil droplets was 248.3 nm (according to a dynamic light scattering particle size distribution analyzer LB-550 manufactured by Horiba, Ltd.).
  • Example 1 The test method was performed according to Example 1. Rats that were fasted overnight were divided into 2 groups of 6 each, and sample 3 (average particle size: 248.3 nm) oil-in-water emulsion containing sesamin or the comparative sample sesamin olive prepared in Example 1 Dissolved oils and fats were orally administered using a sonde at a dose of 10 mg / 10 mLZkg, and blood concentration transitions were measured.
  • FIG. 5 shows changes over time in the sum of sesamin concentration and epicesamine concentration in blood (sesamin + episesamin concentration).
  • the time (Tmax) required to reach the maximum value (Cmax) was about 5 hours in the comparative sample intake group, but about 1 hour in the sample 3 intake group.
  • the maximum blood concentration of sesamin + epipicamin (Cmax) was 24 ngZmL in the comparative sample intake group, compared with 67 ngZmL in the sample 3 intake group.
  • a UC amount absorbed in the body
  • Sample 3 (sesamin-containing oil-in-water emulsion with an average particle size of 248.3 nm) obtained in Example 3 was allowed to stand for several months, and oil phase separation occurred in a small part of the sample (visually (Sample 4) was subjected to the sesamin absorption test in the same manner as in Example 3.
  • MCT medium chain fatty acid triglyceride
  • LOOg enzymatically decomposed lecithin (San lecithin VA-1; made by Taiyo Chemical Co., Ltd .; active ingredient 33.3%; raw material soybean) as a surfactant, heated to 80 ° C
  • An aqueous phase of lOOOg was prepared by mixing and dissolving in the prepared water.
  • the oil phase was cooled to about 80 ° C., stirred and poured into the aqueous phase, and pre-emulsified.
  • Cleamix CLM-1.5S manufactured by M Technique Co., Ltd. was used, and stirred for 5 minutes at 5000 rpm.
  • the average particle diameter of these emulsion oil droplets was measured in the same manner as in Example 1 using a dynamic light scattering particle size distribution analyzer LB-550 manufactured by Horiba, Ltd. Sarasako, 10 mL of these emulsions were collected in a centrifuge tube, allowed to stand at room temperature for 2 days, and the separation state (dispersion stability) was confirmed visually.
  • Vitamin E (a-tocopherol content 50%) 40g
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, an oil phase and an aqueous phase were prepared, and an oil-in-water composition was prepared while dropping the oil phase into the aqueous phase.
  • This composition is filled into a soft capsule composed of a gelatin film (gelatin 60.0%, glycerin 30.0%, methyl paraoxybenzoate 0.15%, propyl parabenzoate 0.51%, appropriate amount of water) by a conventional rotary method, and soft capsules are used.
  • a preparation was prepared.
  • Sesamin was added and dissolved in olive oil under heating to prepare a sesamin solution.
  • a fixed amount of liquid sugar, water, and enzymatically decomposed lecithin were mixed and stirred at high speed, and then a sour agent and flavor were added to prepare a drink containing sesamin.

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Abstract

　本発明の課題は、リグナン類化合物の体内吸収速度を速めること、すなわち即効性を有するリグナン類化合物を提供することである。 　リグナン類化合物の一種以上を油脂に溶解せる油相を水相に乳化させた水中油滴型のエマルションにおいて、分散相である油滴の粒子径を高速攪拌等により微粒子化して平均粒子径を1000nm以下、好ましくは500nm以下、より好ましくは300nm以下となるように調製した、リグナン類化合物の体内吸収速度を向上させ、即効性を付与したリグナン類化合物含有組成物。                                                                         

Description

明 細 書
リグナン類化合物含有水中油滴型エマルシヨン及びそれを含有する組成 物
技術分野
[0001] 本発明は、リグナン類化合物を含有する水中油滴型エマルシヨン及びそれを含有 する組成物に関し、詳細にはリグナン類ィ匕合物の体内吸収速度を改善した組成物に 関する。
背景技術
[0002] リグナン類ィ匕合物について種々の生体内作用が報告されており、例えば、 USP4427 694には、セサミンがアルコール中毒やアルコールゃ喫煙の禁断症状の緩和に有効 であること、また特開平 2— 138120号公報には、セサミノールゃェピセサミノールが気 管支喘息等のアレルギー症の治療'予防に有効であることが開示されている。本出 願人らも、リグナン類ィ匕合物の種々の生理作用を確認しており、現在までに血中コレ ステロール低下作用（特許 3001589号）、 Δ 5 不飽和化酵素阻害作用（特許 307061 1号）、肝機能改善作用（特許 3075358号）、コレステロール降下 (特許 3075360号）、 悪酔防止作用（特許 3124062号）、コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害、コレステ ロール低下作用（特許 3283274号)、発癌抑制作用（特許 3183664号)、乳癌抑制作 用（特開平 05-043458号)や、過酸化脂質生成抑制作用（特開平 05-051388号）、活 性酸素除去作用（特開平 06- 227977号)等の効果を明らかにしている。
[0003] これらリグナン類ィ匕合物の効果には、長期間にわたって徐々に発揮されることが好 ましい効果もあるが、摂取後に速やかに発揮されることが望ましい効果もある。例えば 、悪酔い防止効果や活性酸素除去効果は、即効性であることが望ましい。
[0004] し力しながら、リグナン類ィ匕合物は水には殆ど溶解しない上、医薬用又は食用に使 用可能な有機溶媒に対してある程度溶解するだけである。このような、脂溶性物質は 、生体内で吸収されにくいという問題を有している。脂溶性物質の体内吸収性を向上 させる方法として、脂溶性物質のミセルを微細化 (微粒子化)する方法が提案されて いる。これは、消化管吸収性の点で、脂溶性物質の粒子径が小さいほど有利な性質 を利用したものである。具体的には、例えば、特開 2004— 196781号には、コェン ザィム Q10と、特定のポリグリセリン、脂肪酸モノエステル等とからなる組成物で、平 均粒子径を l lOnm以下とすることにより生体内吸収性が顕著に改善されたコェンザ ィム Q 10含有水溶性組成物が開示されている。また、特開平 9— 157159号には、力 口チノイド類を油脂に溶解した油相を、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン及び 多価アルコールを含む水相に乳化させた組成物で、前記油相の平均粒子径が 100 nm以下とすることにより難溶性物質であるカロチノイドの体内吸収性を改善したカロ チノイド類含有組成物が開示されて 、る。
[0005] 上記のとおり、脂溶性物質のミセルを微細化 (微粒子化)することにより、体内の吸 収性 (すなわち合計吸収量)を向上させることは知られている。しかし、脂溶性物質の 体内吸収速度については、上記文献には何ら示唆も開示もされていない。
特許文献 1 : USP4427694
特許文献 2：特開平 2-138120号
特許文献 3 :特許 3001589号
特許文献 4:特許 3070611号
特許文献 5 :特許 3075358号
特許文献 6：特許 3075360号
特許文献 7 :特許 3124062号
特許文献 8：特許 3283274号
特許文献 9：特許 3183664号 (特開平 04-159221号）
特許文献 10：特開平 05-043458号
特許文献 11：特開平 05-051388号
特許文献 12：特開平 06-227977号
特許文献 13：特開 2004-196781号
特許文献 14:特開平 9-157159号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者らは、リグナン類ィ匕合物の体内吸収速度を速めることができるなら、すな わち即効性を有するリグナン類ィ匕合物が得られれば、リグナン類化合物の一部の作 用を従来より効率的に発揮しうるとの考えに至った。具体的には、体内吸収速度を速 めたリグナン類ィ匕合物を飲酒直前若しくは飲酒直後に摂取することによって悪酔防 止作用を効率的に発揮することができる。あるいは、体内吸収速度の速いリグナン類 化合物を運動直前に摂取することによって運動中に発生する体内の活性酸素を効 率的に除去できるとの考えである。
[0007] したがって、本発明の課題は、リグナン類ィ匕合物の体内吸収速度を速めること、す なわち即効性を有するリグナン類ィ匕合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、リ ダナン類ィ匕合物の一種以上を溶解せる油相を水相に乳化させて得られる水中油滴 型エマルシヨンのリグナン類化合物含有組成物を経口投与すると、油脂に溶解させ たリグナン類ィ匕合物を経口投与した場合と比較して、体内吸収速度が著しく速くなる ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち本発明は、リグナン類ィ匕合物の一種以上を溶解した油相を水相に乳化さ せた水中油滴型エマルシヨンを提供する。エマルシヨンにおける分散相である油滴の 平均粒子径は、臨床上有効量のリグナン類ィヒ合物の一種以上を含むエマルシヨンを 、空腹時に経口投与した場合、 5時間以内、好ましくは 2. 5時間以内、より好ましくは 2. 0時間以内に最高血中濃度到達時間 (Tmax)を有する速度でリグナン類化合物 の吸収を可能にするのに有効であれば、特に限定はないが、本発明者らの検討によ れば、 100nm、 130nm、 250nmの平均粒子径を有するいずれのエマルシヨンおい ても、このような良好な吸収が観察された。
[0010] 本発明はまた、経口投与後 5時間以内、好ましくは 2. 5時間以内、より好ましくは 2 . 0時間以内に最高血中濃度到達時間 (Tmax)となる速度でリグナン類ィ匕合物の吸 収を可能にする、リグナン類化合物含有組成物及びその製造方法も提供する。この ような組成物は、以下の工程：
1)リグナン類ィ匕合物の一種以上を油脂に溶解して油相となるリグナン類ィ匕合物溶解 液を得る工程； 2)前記リグナン類化合物溶解液を水相に乳化させて水中油滴型エマルシヨンを形 成させる工程；
3)前記ェマルジヨン中の油滴の平均平均粒子径が、 lOOOnm (好ましくは 500nm) 以下に微細化されるまで、さらに乳化する工程；
を含む方法により、製造することができる。
発明の効果
[0011] リグナン類化合物を本発明により経口投与した場合、リグナン類ィ匕合物を単に油脂 に溶解して同様の条件で投与した場合に比較して、最高血中濃度到達時間 (Tmax) が大幅に短縮され、また、最高血中濃度 (Cmax)を高めることができる。
[0012] したがって、本発明により、抗酸化剤として運動直前に摂取することにより運動中発 生する活性酸素を効率的に除去することができる。また、アルコール代謝向上剤とし て飲酒直前に摂取する又は飲酒食後に摂取することにより悪酔防止を図ることがで きる。
[0013] 本発明の組成物は、錠剤やカプセル剤のような形態で利用できるのはもちろんのこ と、優れた分散安定性を有するので、飲食品、特にドリンク剤の形態で利用すること ができる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]本発明のエマルシヨン（平均粒子径 lOOnm)と比較例の組成物を投与したラッ トの血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン濃度） の経時変化を示すグラフである。
[図 2]本発明のエマルシヨン (平均粒子径 lOOnm)と比較例の組成物を投与したラッ トの体内吸収量 (AUC)を示すグラフである。
[図 3]本発明のエマルシヨン (平均粒子径 130nm)と比較例の組成物を投与したラッ トの血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン濃度） の経時変化を示すグラフである。
[図 4]本発明のエマルシヨン (平均粒子径 130nm)と比較例の組成物を投与したラッ トの体内吸収量 (AUC)を示すグラフである。
[図 5]本発明のエマルシヨン (平均粒子径 250nm)と比較例の組成物を投与したラッ トの血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン濃度） の経時変化を示すグラフである。
[図 6]本発明のエマルシヨン (平均粒子径 250nm)と比較例の組成物を投与したラッ トの体内吸収量 (AUC)を示すグラフである。
[図 7]本発明のエマルシヨン（平均粒子径 250nm)で、均質な乳化組成物と一部不 均質な乳化組成物を投与したラットの体内吸収量 (AUC)を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0015] リグナン街化合物
本発明で使用するリグナン類ィ匕合物としては、セサミン、セサミノール、ェピセサミン 、ェピセサミノール、セサモリン、 2- (3, 4—メチレンジォキシフエ-ル） 6— (3—メ トキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）一 3, 7 ジォキサビシクロ [3, 3, 0]オクタン、 2, 6— ビス一（3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）一 3, 7 ジォキサビシクロ [3, 3, 0]ォ クタン、又は 2— (3, 4—メチレンジォキシフエ-ル） 6— (3—メトキシ一 4 ヒドロキ シフエノキシ） 3, 7 ジォキサビシクロ [3, 3, 0]オクタン等を挙げることができ、こ れらを単独で、又は混合して使用することができる。
[0016] 上記リグナン類ィ匕合物は、その形態や製造方法等、何ら制限されるものではない。
例えば、ごま油から公知の方法 (例えば、ごま油に熱メタノールを加えて抽出し、メタノ ールを除去後、残渣にアセトンを加えて抽出する方法 (特開平 4— 9331号公報に記 載))によって抽出したもの（リグナン類ィ匕合物高含有の抽出物または精製物）を用い ることもできるが、巿販のごま油（液状)をそのまま用いることもできる。し力しながら、ご ま油を用いた場合には、ごま油特有の風味が官能的に好ましくないと評価されること もあることから、ごま油から抽出された無味無臭であるリグナン類ィ匕合物高含有の抽 出物または精製物を用いることが好ましい。また、ごま油を用いた場合、リグナン類ィ匕 合物の含有量が低いため、好ましい量のリグナン類ィ匕合物を配合しょうとすると、処 方されるリグナン類化合物含有水中油滴型エマルシヨンを含有する組成物の摂取量 が多くなり過ぎるため、摂取に不都合を生じることがある。したがって、摂取量が少な くてよいという観点からもごま油からのリグナン類ィ匕合物高含有抽出物または単離精 製されたリグナン類ィ匕合物の精製物を用いることが好ましい。なお、リグナン類化合 物高含有の胡麻種子等力もの抽出物は、香ばしい胡麻の香りを有するものであるた め、本発明の動物用飲食物に用いれば、胡麻の香りをも付加することも可能である。
[0017] また、合成によりリグナン類ィ匕合物を得ることもできる。その方法としては、例えば、 セサミン、ェピセサミンについては、 Berozaらの方法 (J. Am. Chem. Soc, 78, 1242(19 56) )で合成できる他、ピノレシノールは Freundenbergらの方法（Chem. Ber., 86, 115 7(1953))によって、シリンガレシノールは Freundenbergらの方法（Chem. Ber., 88, 16( 1955))によって合成することができる。
[0018] さらに、リグナン類化合物は、配糖体の形で使用することもできる上、これらを単独 で、又は適宜組み合わせて組成物の成分とすることもできる。
[0019] リグナン街化合物含有エマルシヨン
本発明により、リグナン類ィ匕合物を含有するエマルシヨンが提供される。ここで、ェ マルシヨンであるリグナン類ィ匕合物とは、リグナン類ィ匕合物が溶解された油脂（油相） を水等の水相に分散した水中油滴型のエマルシヨンである。
[0020] 本発明の「油相」とは、リグナン類ィ匕合物を油脂に溶解させた、リグナン類化合物溶 解液をいう。具体的には、ごま油、ごま油に溶解したままの状態であるごま油からのリ ダナン類化合物高含有抽出物 (ごま油濃縮物)の他、胡麻抽出物、精製されたリグナ ン類ィ匕合物等の粉状 (固体状)のリグナン類ィ匕合物を油脂に溶解させて調製したもの を挙げることができる。ここで、リグナン類化合物を溶解させる油脂は、食品又は医薬 品に添加できる油脂で、リグナン類ィ匕合物を溶解できるものであれば、特に制限され ずに用いることができ、 1種単独又は複数種混合して用いることができる。具体的に は、アーモンドオイル、サフラワー油、アプリコットカーネルオイル、ァボガドオイル、月 見草オイル、小麦胚芽油、トウモロコシ油、ヒマヮリ油、ベ-バナ油、ウォールナッツォ ィル（タルミオイル）、ォリーブ油、キャスターオイル（ひまし油）、ククイナッツオイル、グ レープシードオイル、ココアバター、ココナッツオイル、大豆油、菜種油、落花生油、 米油、胡麻油、パーム核油、パームオイル、ホホバオイル、マカダミアナッツオイル、 シァバター、マンゴーバター、コクムバター、鯨油、イワシ油、イカ油等の天然油脂、 マーガリン等の合成油脂を例示でき、上記オリーブ油等に含まれるジァシルグリセ口 ールを主成分とする油脂やパーム核油等に含まれる中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT )を主成分とする油脂等を用いることもできるが、中でも、飽和脂肪酸を多く含む油脂 が酸化されにくいことから好ましい。また、常温で液状である油脂だけでなぐ半固体 状または固体状のラード、牛脂、水素添加魚油、マーガリン、ショートニングなどと混 合したものも使用することができる。リグナン類化合物及びリグナン類化合物高含有 の抽出物は、本来食用油脂中に含まれていた有効成分及びその抽出物であるため 、油脂への添カ卩は容易で、常温で混合するだけでリグナン類ィ匕合物を溶解させること が可能であるが、必要に応じ加熱溶解等を行ってもよい。
[0021] 本発明における「水相」としては、水系溶媒であれば特に限定されるものではなぐ 水又は水溶液の他、ジュース飲料、炭酸飲料、牛乳、豆乳、穀物飲料、コーヒー、緑 茶等の一般飲料、及びアルコール飲料をはじめとする種々の水性飲料を例示できる
[0022] また、油相の含有率を高める目的で、水相に溶解補助剤を添加してもよ 、。かかる 溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、エタノール、モノー及びジーサ ッカリド及び糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール及びマン-トール）が挙 げられる。
[0023] 本発明のリグナン類ィ匕合物含有エマルシヨンを調製するには、まず、リグナン類ィ匕 合物の溶解液 (油相）を調製する。上記のとおり、ごま油等の溶解液をそのまま用い てもよいし、粉末状のリグナン類化合物を、溶剤となる油脂に添加して混合し、好まし くは加温下で攪拌することにより充分に溶解させて調製することができる。リグナン類 化合物と油脂との配合比は、リグナン類ィ匕合物の種類及び溶剤となる油脂によって 異なることを考慮して適宜設定することができる。本出願人らは、リグナン類化合物で あるセサミン、ェピセサミン及びその混合物について、油脂により溶解度が異なること を見出している（表 1参照)。
[0024] [表 1] セサミン、 ェピセサミンおよびそれらの混合物の各種油脂への溶 S度 (%)
油脂 小麦胚芽油 ォリーブ油 MCT 1 MCT 2 2 DG 3 混合物 4 2.0 1.5 7.0 6.5 1.5 セサミン 0.75 0.75 4.0 2.0 1.25 ェピセサミン 0.75 0.5 2.5 2.5 1.0
※ ： MGT - 1…理研ビタミン社 『アクター N -U
(C8： C12= 1 ： 1の中鎖脂肪酸トリグリセリ ド）
5«2 ： MCT-2…理研ビタミン社 『アクター M - 2』
(C8中鎖脂肪酸トリグリセリ )
※3 ： ジァシルグリセロール…花王 『ェコナクッキングオイル』 ※ ： 混合物…セサミン： ェピセサミン = 51.1： 48.2
[0025] 表 1より明らかなとおり、リグナン類化合物と油脂との配合比（重量比）は、リグナン 類ィ匕合物:溶剤 =1:15〜2000、好ましくは 1:15〜： 100程度であれば、リグナン類 化合物は充分溶解する。
[0026] この油相と水相とを混合して均質ィ匕を施すことによって乳化させ、水中に油滴が分 散された水中油滴型エマルシヨンを得る。
[0027] 油相と水相との混合比率 (重量比）は、リグナン類化合物を目的の濃度で含有させ るために適宜設定することができる力 例えば、油相：水相 = 1:2〜： LOOとすることが でき、また 1:3〜50とすることができる。
[0028] 均質ィ匕のための物理的手法としては何ら制限されな 、が、例えば、撹拌乳化機、 高圧ホモジナイザー、超音波乳化機、ウルトラミキサー、コロイドミル等の装置を例示 することがでさる。
[0029] また、本発明者らの検討によれば、均質なエマルシヨンが形成されて 、ない、すな わちエマルシヨン中の油滴の分散安定性が悪いと体内への吸収性 (すなわち合計吸 収量、本明細書では「吸収量」「AUC」と称することもある)が低減することもある。均 質なエマルシヨンを得るには、エマルシヨンの水相及び Z又は油相に界面活性剤を 添加するとよい。界面活性剤は、リグナン類化合物及び油脂の種類や量に応じて適 宜選択すればよいが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、シ ョ糖酢酸イソブチレート、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エス テル、ステアロイル乳酸カルシウム、ダイズサポニン、レシチン、小麦蛋白分解物、ゼ ラチン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ァラビ ァガム、キサンタンガム、ァラビノガラタタン、デキストリン、カゼイン、カゼインナトリウム などを単独で又は混合して用いることができる。リグナン類ィ匕合物が、セサミン及び Z 又はェピセサミンである場合、レシチン又はその誘導体が好ましぐ特にリゾレシチン が好ましい。リゾレシチンは水溶性レシチン誘導体の一つでリゾリン脂質、 1—モノア シルグリセ口リン脂質、酵素分解レシチン、酵素改質レシチン、リゾホスファチジルコリ ン、モノ一 0 ァシル 3 ホスホリルコリンとも言われ、化学名は 1—ァシル sn—グ リセ口一 3—ホスファチジルコリンである。レシチンをホスホリパーゼ Aなどで処理する
2
ことなどにより製造できる。製法については、例えば特開昭 62-279832号、特開昭 63- 44893号、特開昭 63-279753号などに開示されており、レシノール、サンレシチンなど の商品名で巿販されている。リゾレシチンとしては純品である必要はない。純度が高 V、方が好まし 、が、 30%以上のものであれば他の不純物を含んで 、るものでも何等 問題ない。
[0030] レシチンは大豆や卵黄を原料とする天然の乳化剤である点力 も好ましい。また、 酵素分解レシチンは脂肪酸のエステル結合を加水分解して水酸基を増やすことによ り親水性を増大し、 OZW乳化力が非常に高ぐかつ水溶性であり、耐酸性、耐塩性 、耐熱性が高い点からも好ましい。
[0031] 界面活性剤を用いる場合、リグナン類ィ匕合物を含む油相と界面活性剤の配合比率
(重量比）は、例えば 1 : 0. 05〜10、好ましくは 1 : 0. 1〜5である。
[0032] また、一般に、粒子径が減少するに伴い表面積が拡大するため、静電的安定性が 増し、分散安定性が向上することが知られている。したがって、均質なエマルシヨンを 得るには、分散相である油滴の粒子径を小さく（微細化)するのも有効である。具体 的には、油滴の平均粒子径が lOOOnm以下、好ましくは 500nm以下、さらに好まし くは 300nm以下にするとよい。 300nm以下にすると、室温で 2日間放置した場合に も油相の分離が生じず、良好な分散安定性を示す。なお、本発明者らの検討による と、油脂として MCTを用いた場合、特異的に油滴の粒子径が小さくなることを見出し ている。具体的には、油脂としてオリーブ油を用いて製造したセサミン及びェピセサミ ン含有エマルシヨンの平均粒子径力 862. 3nm、 157. 3nm、 172. 9nmであった 場合に、油脂として MCTを用いる以外は同じ条件で製造したセサミン及びェピセサ ミン含有エマルシヨンの平均粒子径が、それぞれ 277. 7nm、 81. 5nm、 95. 9nm であった。したがって、微細化されたリグナン類の油滴、特に lOOnm以下の油滴を 製造することを目的とする場合には、油脂として MCTが好適に選択できる。 MCTは 、やし油、ココナツ油、ババス油等の植物油脂中の成分として存在するものを使用す ることができ、また人工的に合成したものを使用してもよい。
[0033] 本発明の水中油滴型エマルシヨンは、油相と水相とを混合して均質ィ匕を行うことに より製造できる力 上記油滴の平均粒子径が lOOOnm以下、好ましくは 500nm以下 、さらに好ましくは 300nm以下の微細化された油滴を含有するエマルシヨンを製造 するには、油相と水相とを混合して予備乳化を行った後、さらに油滴の平均粒子径が 上記サイズになるまで乳化する (本乳化)手段を施すことにより製造できる。この乳化 手段としては、高速に攪拌できるものであれば特に制限せず使用することができ、具 体的には、前記の均質化処理と同様、撹拌乳化機、高圧ホモジナイザー、超音波乳 ィ匕機、ウルトラミキサー、コロイドミル等の装置を例示することができる。攪拌は、装置 の種類や形状、攪拌する被対象物 (油相と水相の混合物)の性質や量により適宜設 定すれば、ょ ヽ力 通常、 5000〜30000rpm、好まし < ίま、 6000〜20000rpmで、 1 0〜30分程度である。
[0034] 本発明のリグナン類ィ匕合物含有エマルシヨンには、上記リグナン類ィ匕合物、油脂、 水系溶媒、界面活性剤の他、酸化を防ぐ目的で、ビタミン C、ビタミン E、 d— α—トコ フェロールエラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エチレンジァミン四酢 酸ニナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、 Lーァスコルビン酸ナトリウム、フェロー ルなどの酸ィ匕防止剤を混合してもよい。さらに、必要に応じて甘味料、調味料、酸味 料、 ρΗ調整剤などを添加することもできる。
[0035]
本発明により、生体内におけるリグナン類ィ匕合物の吸収性が向上する。したがって 、本発明の水中油滴型エマルシヨンは、リグナン類の吸収速度が好ましい結果を生じ うる種々の食品組成物又は経口用医薬組成物の形態で用いることができる。本発明 の食品組成物は、飲料の形態であるものも含む。本発明の食品組成物は、栄養機能 食品、特定保健用食品、健康食品、栄養補助食品、ドリンク剤、ソフトカプセル等とす ることがでさる。
[0036] 本発明の水中油滴型エマルシヨンの食品組成物又は経口用医薬組成物への配合 比率 (重量比）は、リグナン類化合物を目的の濃度 ·量で含有させるために適宜設定 することができるが、例えば、 1〜： LOO重量％程度である。また、本発明の食品組成 物又は経口医薬組成物には、許容される種々の添加物、例えば、附形剤、結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤、緩衝剤を用 いることがでさる。
[0037] 本発明の医薬組成物において、有効成分であるリグナン類ィ匕合物の量、投与期間 、間隔は、目的、症状、対象者の年齢、体重等に応じて適宜とすることができる。
[0038] 本発明の食品組成物又は経口医薬組成物の対象は、ヒト又は動物である。動物と は、産業動物、ペットおよび実験動物を表し、具体的には、産業動物とは、ゥシ、ゥマ 、ブタ、ャギ、ヒッジ等の家畜、 -ヮトリ、ァヒル、ゥズラ、七面鳥、ダチョウ等の家禽、ブ リ、ハマチ、マダイ、マアジ、コィ、 -ジマス、ゥナギ等の魚類など産業上飼養すること が必要とされている動物をいい、ペットとはィヌ、ネコ、マーモセット、小鳥、ノ、ムスタ 一、金魚などのいわゆる愛玩動物、コンパ-オン'アニマルをいい、実験動物とはラッ ト、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、ァカゲザル、力-クイザルなど医学、生物学、 農学、薬学等の分野で研究に供用される動物を表す。
[0039] 評価方法
リグナン類化合物を本発明により経口投与した場合、リグナン類ィ匕合物を単に油脂 に溶解して同様の条件で投与した場合に比較して、最高血中濃度到達時間 (Tmax) が大幅に短縮され、また、最高血中濃度 (Cmax)を高めることができる。このような体 内への吸収性の向上は、血中のリグナン類ィ匕合物濃度を経時的に測定することによ つて評価することができる。
[0040] 血中のリグナン類ィ匕合物濃度は、血液を採取して遠心分離操作により血漿サンプ ルを得、内部標準 (例えば、フナコシ株式会社製のユーデスミン)を添加して固相抽 出用ポリマー充？剤（例えば、 Waters Corporation製の Oasis HLB)で固相抽出し、 抽出液を減圧濃縮後、メタノールで懸濁し、フィルターろ過して LC MSZMSに付 し、リグナン類ィ匕合物の定量を行うことで求めることができる。 [0041] 複数のリグナン類ィ匕合物が用いられている場合には、総和の血中濃度に基づいて
、 Cmax及び Tmaxを求め、評価することができる。
[0042] なお、本明細書において平均粒子径というときは、特別な場合を除き、メディアン径
(ふるい上分布曲線の 50%に対応する粒子径。中位径、または 50%粒子径ともいう。
)をいい、光散乱式粒度分布測定法で測定することができる。動的光散乱式粒度分 布測定法で測定してもよ 、。
実施例
[0043] 以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記 の実施例に制限されるものではな 、。
[0044] 〈実施例 1：吸収性試験 1〉
S
セサミン (竹本油脂製;セサミン:ェピセサミン = 51. 1 :48. 2) lgを 80°Cに熱したォ リーブ油 50gに懸濁し、 20分間攪拌し、セサミンを均一に溶解した。この溶液を約 70 °Cまで冷却し、酵素分解レシチン (サンレシチン VA— 1；太陽化学 (株)製；有効成分
33. 3% ;原料 大豆） 25gを 70°Cに加温した水 lOOOmLに混合溶解した水溶液 に撹拌注カロし、ディスト口ミックス（エーテックジャパン (株)製)で 6000rpm、 15分間 乳化処理を行った。さらに、この乳化液を 50〜60°Cに保温し、高速攪拌乳化機 (ェ ムテクニック（株）製クレアミックスダブルモーション）でローター部 20000rpm、スクリ ーン部 12500rpmで 40分間処理して、セサミンを含有する水溶性乳化組成物（セサ ミン含有水中油滴型エマルシヨン)を得た (試料 1)。また、得られたセサミン含有水中 油滴型エマルシヨンの平均粒子径は堀場製作所株式会社製動的光散乱式粒度分 布測定装置 LB— 550によって測定し、その結果は 97. 8nmであった。
[0045] 比較例として、セサミン（竹本油脂製；セサミン：ェピセサミン = 51. 1 :48. 2) 50mg を 80°Cに熱したォリーブ油 50mLに懸濁し、 20分間攪拌し、セサミンを均一に溶解 した溶解液を用いた (比較試料)。
[0046] セサミン ： き！^ ,験
SD (IGS)系雄性ラット（9週齢)を日本チヤ一ルスリバ一社より購入し、 1週間試験 環境で馴化させた後、順調な発育を示した動物を試験に供した。一晩絶食させたラ ットを各群 4匹力もなる 2群に分け、試料 1のセサミン含有水中油滴型エマルシヨン又 は比較試料のセサミンのォリーブ溶解油脂を、 lOmgZlOmLZkgの用量で、ゾン デを用いて経口投与した。投与開始後、 1、 3、 5、 7、 9時間後及び 25時間後に尾静 脈よりへノ リン採血管に血液を採取し、遠心分離操作 (8000rpm、 lOmin)により血 漿サンプルを得た。内部標準を添加して Oasis HLBで固相抽出し、抽出液を減圧濃 縮後、メタノールで懸濁し、フィルターろ過して LC MS/MSに付してセサミン及び その異性体であるェピセサミンの定量を行った。セサミン及びェピセサミン量は、常 法に従い、セサミン及びェピセサミンのピーク面積と、内部標準として用いたユーデ スミン (フナコシ株式会社)のピーク面積との比により決定した。 LC - MS/MS分析 条件を以下に示す。
(HPLC)
カラム： Develosil C30— UG— 5 (5 m、 2. Ο Φ X 50mm,野村化学社製） 移動相： A;蒸留水、 B ;メタノール、 D ; 100mM 酢酸アンモニゥム水溶液 流速 : 0. 25mL, min
グラジェント： B液が 55%、 D液が 10%で 2分間、その後、 3分間で B液が 55%から 60%、 D液が 10%、 2分間で B液が 60%から 85%、 D液が 10%となるリニアグラジェ ント
(MS/MS)
測定モード：選択反応モニタリング
検出 ：ェピセサミン (保持時間約 5.6分）；前駆イオン m/z=372 ([M+NH4]+)、生成 イオン m/z=233
：ユーデスミン (保持時間約 2.8分）；前駆イオン m/z=404([M+NH4]+)、生 成イオン m/z=249
イオン化法： ESI法
図 1に、血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン 濃度）の経時変化を示す。血中のセサミン +ェピセサミン濃度の最大値 (Cmax)は、 試料 1摂取群では 48ngZmLであるのに対し、比較試料摂取群では 20ngZmLで あった。また、最大値 (Cmax)までに要する時間（Tmax)は、試料 1摂取群では約 1時 間、比較試料摂取群では約 9時間であった。さらに、図 1から体内吸収量 (AUC)を 求めると、吸収量には差がなかった（図 2)。
[0048] 以上より、試料 1 (微細化されたリグナン類化合物含有水溶液)摂取群では、体内吸 収量は変わらないが、体内吸収速度が向上し、即効性を有することが示唆された。 〈実施例 2 :吸収性試験 2〉
試料
実施例 1と同様に、セサミン含有水中油滴型エマルシヨンを調製した (試料 2)。高 速攪拌乳化機による乳化時間を 30分としたこと以外、製造条件は実施例 1と同じで ある。このエマルシヨンの油滴の平均粒子径は、 130nm (堀場製作所株式会社製動 的光散乱式粒度分布測定装置 LB— 550による）であった。
[0049] セサミン体内吸収性試験
試験の方法は、実施例 1に準じて行った。一晩絶食させたラットを各群 6匹力 なる 2群に分け、試料 2 (平均粒子径； 130nm)のセサミン含有水中油滴型エマルシヨン 又は実施例 1で調製した比較試料のセサミンのォリーブ溶解油脂を、 lOmg/lOmL Zkgの用量で、ゾンデを用いて経口投与し、血中濃度推移を測定した。
[0050] 図 3に、血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン 濃度）の経時変化を示す。最大値 (Cmax)までに要する時間 (Tmax)は、比較試料摂 取群では約 7時間であるのに対して、試料 2摂取群は約 1時間であった。血中のセサ ミン +ェピセサミン濃度の最大値 (Cmax)は、比較試料摂取群では 28ngZmLであ るのに対し、試料 2摂取群では 69ngZmLであった。また、体内吸収量 (AUC)を求 めると、吸収量に差はなかった（図 4)。 以上より、平均粒子径 130nmのものにおい ても、体内吸収量は変わらないが、体内吸収速度が向上し、即効性を有することが示 唆された。
〈実施例 3 :吸収性試験 3〉
試料
実施例 2と同様に、セサミン含有水中油滴型エマルシヨンを調製した (試料)。乳化液 を 50〜60°Cに保温し、高速攪拌乳化機 (ェムテクニック (株)製クレアミックスダブル モーション）でローター部 9000rpm、スクリーン部 6500rpmとしたこと以外、製造条 件は実施例 2と同じである。このエマルシヨンの油滴の平均粒子径は、 248.3nm (堀 場製作所株式会社製動的光散乱式粒度分布測定装置 LB— 550による)であった。
[0051] セサミン体内吸収性試験
試験の方法は、実施例 1に準じて行った。一晩絶食させたラットを各群 6匹力 なる 2群に分け、試料 3 (平均粒子径； 248.3nm)のセサミン含有水中油滴型エマルショ ン又は実施例 1で調製した比較試料のセサミンのォリーブ溶解油脂を、 10mg/10 mLZkgの用量で、ゾンデを用いて経口投与し、血中濃度推移を測定した。
[0052] 図 5に、血中のセサミン濃度及びェピセサミン濃度の総和（セサミン +ェピセサミン 濃度）の経時変化を示す。最大値 (Cmax)までに要する時間 (Tmax)は、比較試料摂 取群では約 5時間であるのに対して、試料 3摂取群は約 1時間であった。血中のセサ ミン +ェピセサミン濃度の最大値 (Cmax)は、比較試料摂取群では 24ngZmLであ るのに対し、試料 3摂取群では 67ngZmLであった。さらに、図 4から体内吸収量 (A UC)を求めると、吸収量に差はな力つた。（図 6)
以上より、平均粒子径 248. 3nm ( 250nm)においても、体内吸収量は変わらな いが、体内吸収速度が向上し、即効性を有することが示唆された。
〈実施例 4 :吸収性試験 4〉
実施例 3で得た試料 3 (平均粒子径 248. 3nmのセサミン含有水中油滴型エマルショ ン)を数ケ月間放置し、試料のごく一部に油相分離が発生して 、るもの（目視での確 認による）（試料 4)について、実施例 3と同様にしてセサミン体内吸収性試験を実施 した。
[0053] 試料 3と比較すると、最大値 (Cmax)までに要する時間 (Tmax)は変わらな 、が、試 料 4では Cmaxの値が低下していた（図示せず)。体内吸収量 (AUC)を求めると、試 料 4摂取群は、試料 3摂取群と比較して約 1Z2倍に吸収量が低下していた（図 7)。
[0054] 以上より、充分な乳化を行った安定なエマルシヨンを調製しないと、体内吸収量が 低下する、すなわち効率的な吸収が得られないことが示唆された。
〈実施例 5 :分散性試験〉
試料
セサミン (竹本油脂製;セサミン:ェピセサミン = 51. 1 :48. 2) lgを 100°Cに熱した 中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT) (アクター M - 1；理研ビタミン (株)製） 50g又はオリ ーブ油 50gに懸濁し、マグネテイクスターラーを用いて 20分間攪拌し、セサミンを均 一に溶解して油相を調製した。また、界面活性剤として 0〜： LOOgの酵素分解レシチ ン (サンレシチン VA— 1 ;太陽ィ匕学 (株)製;有効成分 33. 3% ;原料 大豆)を用い 、 80°Cに加温した水に混合溶解して lOOOgの水相を調製した。前記油相を約 80°C まで冷却し、前記水相に撹拌注加し、予備乳化した。予備乳化には、ェムテクニック ( 株)製クレアミックス CLM— 1. 5Sを用い、 5000rpmで 5分間攪拌した。また、表 2に 示すように、試料のいくつかは、予備乳化に続いて本乳化処理を行った。本乳化処 理は、予備乳化液を温度 80°Cで、ェムテクニック (株)製クレアミックスダブルモーショ ン CLM— 2. 2/3. 7Wを用!ヽ、ローター咅 20000rpm、スクリーン咅 12500rpmで 30分間処理して行った。このように種々の条件により、 16種類のセサミンを含有する 水溶性乳化組成物 (セサミン含有水中油滴型エマルシヨン)を得た (試料 A〜P)。こ れらエマルシヨンの油滴の平均粒子径を、実施例 1と同様に堀場製作所株式会社製 動的光散乱式粒度分布測定装置 LB— 550を用いて測定した。さら〖こ、これらェマル シヨン 10mLを遠沈管に分取し、 2日間室温にて静置し、 目視により分離状態 (分散 安定性)を確認した。
[¾2]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
結果を表 3に示す。油脂として MCTを用いると、オリーブ油を用いた場合と比較し て、平均粒子径が小さくなつた。また、粒子径が 300nm以下であると、優れた分散安 定性を示すことが示唆された。
[表 3]
Figure imgf000019_0001
[0058] 〈実施例 6 :ソフトカプセル剤〉
(油相）
セサミン 3. 5g
ビタミン E ( a -トコフエロール含量 50%) 40g
小麦胚芽油 160g
(水相）
水 lOOOg
酵素分解レシチン 25g
実施例 1と同様に、油相及び水相を調製し、油相を水相に滴下しながら水中油滴 型の組成物を調製した。この組成物を、通常のロータリー法によってゼラチン皮膜（ ゼラチン 60.0%、グリセリン 30.0%、パラォキシ安息香酸メチル 0.15%、パラォキシ安息 香酸プロピル 0.51%、水適量）により構成したソフトカプセル中に充填し、ソフトカプセ ル剤を調製した。
[0059] 〈実施例 6 :ドリンク剤〉
セサミン 0. 1%
ォリーブ油 5%
液糖 10%
酸味料 0. 2% 香料 0. 2%
酵素分解レシチン 1. 5%
水 88. 4%
セサミンを加温下でォリーブ油に添加して溶解させ、セサミン溶解液を調製した。所 定量の液糖と水と酵素分解レシチンを混合して高速攪拌し、次いで、酸味料、香料 を添加してセサミン入りドリンク剤を調製した。

Claims

請求の範囲
[1] リグナン類ィ匕合物の一種以上を溶解した油相を水相に乳化させた、水中油滴型エマ ノレシヨン。
[2] リグナン類ィ匕合物が、セサミン及び Z又はェピセサミンである、請求項 1に記載の水 中油滴型エマルシヨン。
[3] 油相及び Z又は水相が、乳化上有効量の界面活性剤を含有する、請求項 1又は 2 に記載の水中油滴型エマルシヨン。
[4] 界面活性剤力 レシチン又はその誘導体である、請求項 3に記載の水中油滴型エマ ノレシヨン。
[5] 油滴の平均粒子径が、 lOOOnm以下（好ましくは 500nm以下、さらに好ましくは 300 nm以下）である、請求項 1〜4の!、ずれかに記載の水中油滴型エマルション。
[6] 請求項 1〜4のいずれかに記載の水中油滴型エマルシヨンを含む、食品組成物又は 経口用医薬組成物。
[7] 経口投与用の、リグナン類ィ匕合物を含有する組成物であって、該組成物が、
臨床上有効量のリグナン類ィヒ合物の一種以上を溶解した油相を水相に乳化させた 、乳化上有効量の界面活性剤を含有してもよい、水中油滴型エマルシヨンであって、 経口投与後 5時間以内に最高血中濃度到達時間 (Tmax)を有する速度でリグナン 類化合物の吸収を可能にするのに有効である、水中油滴型エマルション
を含む、リグナン類化合物含有組成物。
[8] 界面活性剤として、レシチン又はその誘導体を含有する、請求項 7に記載の経口投 与用組成物。
[9] 下記の工程：
1)リグナン類ィ匕合物の一種以上を油脂に溶解して油相となるリグナン類ィ匕合物溶解 液を得る工程；
2)前記リグナン類化合物溶解液を水相に乳化させて水中油滴型エマルシヨンを形 成させる工程；
3)前記ェマルジヨン中の油滴の平均平均粒子径力 lOOOnm以下（好ましくは 500 nm以下、さらに好ましくは 300nm以下）に微細化されるまで、さらに乳化する工程； を含む、リグナン類化合物含有組成物の製造方法。
[10] リグナン類ィ匕合物が、セサミン及び Z又はェピセサミンである、請求項 9に記載の製 造方法。
[11] 油相及び Z又は水相に乳化上有効量の界面活性剤を添加して工程 2)を行う、請求 項 9又は 10に記載の製造方法。
[12] 界面活性剤力 レシチン又はその誘導体である、請求項 11に記載の製造方法。
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