WO2006028226A1 - 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 - Google Patents

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WO2006028226A1
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dimethyl
alkyl
black mouth
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Kazutaka Tachibana
Haruhiko Sato
Masateru Ohta
Mitsuaki Nakamura
Takuya Shiraishi
Hitoshi Yoshino
Takashi Emura
Akie Honma
Etsuro Onuma
Hiromitsu Kawata
Kenji Taniguchi
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to an imidazolidine derivative having a substituted cyclic group at the 3-position, and a medicament containing the imidazolidine derivative as an active ingredient.
  • antiandrogens ie, androgen receptor antagonists
  • cyproterone acetate chlormadinone acetate, flutamide, bicalutamide and the like
  • These antiandrogens have been effective in many cases, including drug treatment in prostate cancer, and have become one of the main therapeutic agents.
  • Cyproterone acetate is known to suppress the progression of acne and the occurrence of baldness in teens.
  • cyproterone acetate is used in women to treat male vagina and alopecia. Flutamide and bicalutamide are used as prostate cancer therapeutics.
  • hydroxyflutamide which is the active substance of flutamide, increases the transcriptional activity of the androgen receptor at a concentration of 10 ⁇ mol ZL.
  • the blood concentration of hydroxyflutamide in prostate cancer patients treated with flutamide is several ⁇ mol ZL, but it is also reported that this concentration is the concentration at which hydroxyflutamide exhibits agonist action ( (See Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 2 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 3 JP-A-4 3 08579
  • Patent Document 2 corresponding European Publication No. 494819
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 4-308579
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 494819
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 10-510845
  • Patent Document 4 International Publication No. 97Z00071 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication WO 2004Z031160 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication WO2004Z070050 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Biol. Chem., 270, 19998-20003, 1995
  • Non-patent document 2 Journal of the Japan Endocrine Society, 66, 597-606, 1990
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical useful activity, particularly an antiandrogenic activity, an imidazolidine derivative having a substituted alkyl group at the 3-position, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvent thereof. It is to provide Japanese products.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament containing the imidazolidine derivative.
  • the present invention was completed by finding that the imidazolidine derivative represented by (I) having a cyclic group at the 3-position exhibits antiandrogenic activity and no or little agonist activity.
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, —ORa, or a C alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms;
  • E is independently selected from C alkyl groups
  • n is selected from an integer from 0 to 3;
  • R 2 and R 3 are independently selected from C alkyl groups
  • X 1 and X 2 are independently selected from O and S;
  • Y is selected from an arylene group and a divalent 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered fused heterocyclic group; the arylene group and heterocyclic group are independently of E 1 Optionally substituted by 1 to 3 selected substituents;
  • E 1 is independently a hydroxyl group, a halogen atom, a C alkyl group, a cyan group, or a C alkoxy group.
  • alkylsulfamoyl group selected from alkylsulfamoyl group and di (C alkyl) sulfamoyl group
  • R 1 is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group optionally substituted by one or more substituents selected by B force, and a B force selected by one or more substituents selected by B force.
  • B is independently a C alkyl group (where R 1 is a C alkyl group, a C alkoxy group and
  • aryl group, heterocyclic group, heteroaryl group, cycloalkyl group, and C cycloalkenyl group are C alkyl group or C alkoxy group, halogen
  • Atom, hydroxyl group, COORa force may be substituted by one or more selected substituents. ) Selected from;
  • C selected from alkylcarbonyl groups, wherein the alkyl group and alkyl force
  • the group is a hydroxyl group, C-COORa 1
  • Aryl groups and heterocyclic groups optionally substituted with one or more selected substituents, M is a hydrogen atom or a metal ion;
  • Ra 1 and Rb 1 are independently selected from a hydrogen atom and a C alkyl group, where
  • the alkyl group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, a halogen atom, an aryl group, and a hetero group.
  • Terocyclic power may be substituted by one or more selected substituents or
  • Ra 1 and Rb 1 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a nitrogen-containing heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is from a C alkyl group and a carboxy group.
  • Z is not CON (— Ra) — or CO;
  • —Z—R 1 is aryl group, amino group, C alkylamino group or di (C
  • Y—Z represents the following YZ to Y ⁇ 7 :
  • n is selected from an integer of 0 to 3;
  • E 2 is independently a hydroxyl group, a halogen atom, a C alkyl group, a cyan group, or a C alkoxy group.
  • X 3 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are independently selected for CH and N forces, provided that X 6 , X 7 and X 8 are not CH at the same time;
  • X 4 is CH—, —S—, O, or —N (—W) — provided that X 3 and X 5 When both are CH, X 4 is not —CH—;
  • W is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, —SO Ra —SO NRa′Rb 1 ,
  • A preferably includes, for example, a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, and a methoxy group.
  • X 1 is O
  • X 2 is O or S.
  • 7 Z 2 and Z 3 are —CON (—Ra) —— CO—, —COO——SO—SON (—Ra) and —SON (—R 1 ) — Or
  • Z 4 and Z 5 are: —N (—Ra) CO——N (—Ra) CO—O——N (—Ra) CON (—Rb) —N (COR 1 ) CO—, — N (—Ra) —SO— and one SO—
  • Z 6 is: N (— Ra) CON (— Rb) — — N (— Ra) CO— — SON (— Ra) —
  • examples of the metal ion defined as M include alkali metal ions such as Li, Na, and K.
  • ⁇ ⁇ is a divalent group that is bonded to the nitrogen atom on imidazolidine with a single bond, and further bonded to ⁇ with a single bond.
  • YZ [0034] is included.
  • Y—Z is preferably YZ 3 , YZ 4 , YZ YZ YZ YZ YZ aabcda
  • Z 2 and Z 3 are preferably selected from CON (—Ra) —, —SO—, —SO N (—Ra) —, and one SO N (—R 1 ) —force, YZ
  • the Z 4 and Z 5 in 4 and YZ 5, preferably, N (- Ra) CO, one N (- Ra) CO N ( -Rb) -, -SO-, -SO N (-Ra) -, And —SO N (—R 1 ) —
  • Z 6 and Z 7 in YZ 6 are preferably one N (—Ra) CO, one N (—Ra) CON (—Rb) —, —SO—, —SO N (—Ra) — , — SO N (— R 1 ) —, and —
  • E 2 in YZi YZ 7 is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, or a C 3 alkyl.
  • a silicon atom selected from the group consisting of a silicon atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a rubamoyl group.
  • E 2 is preferably a C alkyl group or a halogen
  • An atom more preferably a methyl group, a chlorine atom or a fluorine atom.
  • n is preferably 0 or 1.
  • R 1 is a hydrogen atom, an amino group, C alkylamino.
  • Folinyl group morpholinyl C alkyl group, Cenyl C alkyl group, phenyl group, C-alkyl group, halogenophenol group, calkoxyphenyl group, hydroxy group
  • 3-7 3-7 3-7 An alkyl C alkyl group or a C cycloalkyl C alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an amino group, or a C alkylamino group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n butyl group, an i butyl group, a sec butyl group, t-butyl group, piperazine-1-yl group, (piperazine-1-yl) methyl group, 4-methylbiperazine-1-yl group, (4-methylbiperazine-1yl) methyl group, (2 , 5 Dimethyl piperazine 1-yl) methyl group, (4-isopropylpiperazine 1-yl) methyl group, piperidine 1-yl group, 4-methylbiperidine 1-yl group, (piperidine 1-yl) methyl group, (4-methylbiperidine 1-yl) methyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, i-propoxy group, (3-hydroxy) prop
  • R 1 includes, for example, a hydrogen atom, an amino group, a methyl group, an ethyl group, a (piperazine-1-yl) methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n propoxy group, an i propoxy group, (3 Hydroxy) propoxy group, 2- (4-methylbiperazine-1-yl) ethoxy group and the like.
  • B which is an optional substituent of R 1 , is, for example, a halogen atom, an oxo group, a force rubamoyl group, a C alkyl force rubamoyl group, a di (C alkyl) force rubamoyl group, a C alkyl
  • Pyrrolidinyl group, pyridyl group, imidazolyl group, morpholinyl group, chael group, and thiazolyl group (the piperazinyl group, piperidyl group, pyrrolidinyl group, pyridyl group, imidazolyl group, morpholinyl group, chael group, thiazolyl group) Is a C alkyl group, C alkoxy
  • B is a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an i propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group.
  • R 2 and R 3 are both methyl groups.
  • Ra and Rb for example, C alkoxy C alkyl group such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, methoxyethyl group, benzyloxymethyl, etc.
  • -C aralkyloxy group such as -C aralkyl group and benzyloxycarbonyl group
  • C alkylsulfur groups such as ball groups and methanesulfol groups, and p-toluenes
  • Arylsulfol groups such as sulfool groups are included.
  • Q is preferably the following formula:
  • a in the above formula is preferably a trifluoromethyl group, a halogen atom, OR a , or a C alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group, a hydrogen atom.
  • m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • E is preferably a methyl group.
  • N One [3— (3 Black mouth 4 Shianophe-Nore) 5, 5 Dimethinole 1—Oxo 2 —Thioxoimidazolidine 1 yl] benzothiazole 2 —yl ⁇ —C, C, C— Trif Nore old lomethanes norehonamide; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a solvate thereof.
  • a medicament comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, an anti-and A progenitor or a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual prematurity, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism is provided.
  • the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, Or the use of a solvate thereof is also provided.
  • RCOOC ⁇ D3 [0057] [wherein, Y, Z, R 2 and R 3 are as previously defined, R 1 'is R 1 already defined, wherein, R 1' is a hydroxyl group, a carboxyl group , Amino group, or C alkylamino group
  • Rc is a hydrogen atom or a C alkyl group, and the alkyl group is a halogen atom, aryl group, C alkoxy group.
  • 1-6 may be substituted with one or more substituents selected from 1-6 groups]
  • the above production method comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (1) and further comprising a step of removing a protecting group.
  • the removal of the protecting group can be carried out by a person skilled in the art using a rectifying method.
  • an amide-based or ester-based protecting group is solvolyzed with an acid or a base (for example, hydrolysis).
  • arylalkyl protecting groups such as benzyl groups are removed by hydrogenation in the presence of a catalyst (for example, a radium catalyst) or dehydrogenation using dichlorodisyanoquinone. It can be done.
  • the “protecting group” contained in R 1 ′ can be used without particular limitation as long as it is a group generally used as a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or an alkylamino group.
  • examples of hydroxyl protecting groups include formyl, acetyl, methoxycarbol, trichloroacetyl, propiol, bivaloyl, benzoyl, aryloxycarbonyl, trimethylsilyl, and triethylsilyl.
  • a formyl group a acetyl group, a methoxycarbol group, a trichloroacetyl group, a propiol group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a aryloxy group, a trimethylsilyl group, Triethylsilyl group, triisopropylpropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, i-propyldimethylsilyl group, methyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, methoxyethoxymethyl group, bis (2 — Ethoxy) methyl group, tetrahydrobiral group, tetrahydrothiabiral group, 4-methoxytetrahydrobiral group, 4-methoxytetrahydrothiobiral group, tetrahydrofural group, t
  • Examples of suitable protecting groups for the carboxy group include C alkylesters.
  • the Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, a bivaloyl group, a t-butyl group, a benzyl group, and a methoxymethyl group.
  • suitable protecting groups for amino groups and alkylamino groups include methyloxycarbol groups, ethyloxycarboro groups, 2,2,2-trichlorodiethyloxy groups. Carbon group , 2-trimethylsilylethyloxycarbol group, 2-cyclodiethyloxycarboxyl group, 2,2 dicyclodiethylcarboxyl group, 1-methyl-11 (4-biphenyl) Ethyloxycarbon group, t-Butyloxycarbon group, Benzylthiocarbon group, Formyl group, Acetyl group, Chloroacetyl group, Trichloroacetyl group, Benzyl group, o-Trophenylacetyl group, Propio Group, pivaloyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylpropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, tbutyldiphenylsily
  • Preferable examples include a methyloxycarbonyl group, an ethyloxycarbonyl group, a 2,2,2 trichloroethyl oxycarbonyl group, and a 2-trimethylsilylethyloxycarbonyl group.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , R 2 , R 3 , Q, E, and n are as defined above
  • Rd is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 1 is R 1 which is Sudenijo defined, where , R 1 contains a hydroxyl group, an amino group or a C alkylamino group
  • R 1 ′ is defined in the same manner as R 1 described above.
  • R 1 ′ includes a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, or a C alkylamino group, these groups are protected by a protecting group.
  • the above production method comprises a step of reacting a compound represented by the formula: with a carbonylation reagent or a thiocarbonylation reagent, and further comprising a step of removing a protecting group.
  • the protecting groups that R ′′ can contain are as defined for R 1 ′ in the above formula ( ⁇ ).
  • Examples of carbonylating agents that can be used in this production method include chloroformate phenol.
  • Examples of thiocarbolating agents that can be used include phenol chlorothionoformate, thiophosgene, thiocarbodiimidazole, and the like.
  • an appropriate inert solvent and base can be used. Specifically, the same solvent, base and reaction conditions as in Step 03 of Production Method O described later are used. Can be used.
  • Y—Z in the formulas (1), ( ⁇ ) and ( ⁇ ) is already defined.
  • ⁇ 2 and ⁇ 3 are, for example, COO—, —CO 2, 1 SO 2, 1 SO 2 —, or 1 CONH, preferably COO
  • R 1 is, for example, an amino group, C
  • Alkyl group di (C alkyl) amino C alkyl group, C alkyl group, hydroxy C
  • An alkyl group, a hydroxyl group, or a C alkoxy group may be used.
  • ⁇ 4 And ⁇ 5 are, for example, -NHCO 1, NHCONH, NH-COO-, -N CCOR ⁇ CO-, NHSO or
  • R 1 is, for example, a hydrogen atom, a heterocyclic alkyl group, a C alkyl heterocyclic alkyl
  • 1-4 1-4 1-4 may be a kill group.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • kill group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl and the like.
  • Preferred C alkyl groups include
  • linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms can be mentioned, and methyl and ethyl are particularly preferable.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • kill group for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl N-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • Preferred C alkyl groups include C alkyl
  • 1-6 1-4 groups for example, linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms, and methyl and ethyl are particularly preferred.
  • C cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Methyl pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like are included, and cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferable.
  • C alkoxy group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety.
  • Xoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1 Tilpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, etc., preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, i —Propoxy.
  • C cycloalkyloxy group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. It means a cycloalkyloxy group having a kill group, and includes, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • C aralkyl means an alkyl having 7 to 14 carbon atoms including an aryl group.
  • C aralkyl includes, for example, benzyl, 1 phenethyl
  • C aralkyloxy includes an aralkyl group as defined above,
  • aryl group means an aryl group having an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl group includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and preferably is phenyl.
  • aryloxy group means an aryloxy group having an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms already defined as the aryl moiety, such as phenoxy, 1-naphthoxy and 2-naphthoxy. Etc. are included.
  • heteroaryloxy group means a 5- to 10-membered aromatic containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which have already been defined as a heteroaryl moiety.
  • a heteroaryloxy group having a heterocyclic group means, for example, furyloxy, cheniloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy Oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, pyridazinyloxy, indolyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy and the like.
  • Preferred V, heteroaryloxy groups are 5- to 6-membered heteroaryloxy groups.
  • C alkylamino group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylamino group having a linear or branched alkyl group is meant.
  • the ruamino group includes, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, butylamino, i-butylamino, and t-butylamino, and is preferably methylamino or ethylamino.
  • di (C alkyl) amino refers to carbon as two alkyl moieties.
  • dialkylamino group having a linear or branched alkyl group of 1 to 6, and the two alkyl moieties may be the same or different.
  • di (C alkyl) amino
  • butylamino-containing ethyl i-butylamino-containing butylamino is preferable, and dimethylamino or jetylamino is preferable.
  • Examples of the C alkoxycarbonyl group include a methoxycarbol group and an ethoxycarboro group.
  • Examples of the group include a benzyloxycarbonyl group and a naphthylmethyloxycarboxyl group, and a benzyloxycarbonyl group is preferred. /.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group includes one nitrogen atom which may be completely saturated, partially or completely unsaturated, and oxygen.
  • Atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom means a heterocyclic group which may contain one or more independently selected heteroatoms, such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, etc.
  • piperidine, piperazine, and pyrrolidine are preferable.
  • arylene group means a 6- to 10-membered arylene group.
  • the arylene group includes, for example, a phenylene group and a naphthylene group, and a phenylene group is particularly preferable.
  • a "divalent 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group” is unsaturated, partially unsaturated or saturated, fully saturated, or non-aromatic.
  • One or more heterogens independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, which may be aromatic A 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic force including a divalent group or a group having a higher valence, and the monocyclic heterocycle forming the divalent group includes, for example, Pyrrole ring, thiophene ring, furan ring, pyridine ring, thiazole ring, pyrazole ring, indazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, imidazole ring, triazole ring, pyrimidine ring, uridine ring, pyrazine ring, pyridazine ring, etc.
  • a saturated monocyclic heterocycle eg, dihydropyridine ring, dihydropyrazine ring, dihydrofuran ring, etc.
  • the unsaturated monocyclic heterotetrahydro For example, tetrahydropyridine ring, tetrahydropyrazine ring, tetrahydrofuran ring, etc.
  • piperidine ring, pyrrolidine ring, piperazine ring, morpholine ring To saturated monocyclic ring, such as thiomorpholine ring includes such heterocyclic, in particular, piperidine ring and a pyridine ring is preferable.
  • a divalent 8- to 10-membered fused heterocyclic group is an unsaturated, partially unsaturated or saturated, fully saturated, or aromatic or non-aromatic Means a divalent group that also has an 8- to 10-membered fused ring heterocyclic force containing one or more heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom,
  • the condensed ring heterocycle forming the divalent group includes, for example, indole ring, benzothiophene ring, benzofuran ring, quinoline ring, isoquinoline ring, benzothiazole ring, isothiazole ring, benzoisothiazole ring, benzoxazole Ring, benzisoxazole ring, benzimidazole ring, benzotriazole ring, pyroguchi pyridine ring and other unsaturated condensed ring heterocycles; such unsaturated fused ring heterodi
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group” may be completely saturated, partially or completely unsaturated, or aromatic. May be non-aromatic, may contain one or more nitrogen atoms and may further contain one or more heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, unsaturated, partially Means an unsaturated or saturated 8- to 10-membered heterocyclic group, preferably a 4- to 7-membered heterocyclic group.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups include pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, homopiperidine Ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyrrole ring, imidazole ring and pyrazole ring are included, and pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring and morpholine ring are particularly preferable.
  • the "heterocyclic group” may be completely saturated, partially or completely unsaturated, or aromatic or non-aromatic.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is used as a pharmaceutical produced by bringing the compound into contact with an acid or a base that can be used in the production of the pharmaceutical. Salt that can be made.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate; acetate, citrate, malate, salicylic acid Carboxylic acid salts such as salts, or alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts, alkyl ammonium salts, dialkyl ammonium salts And ammonium salts such as trialkylammonium salts and tetranolequinoleammonium salts.
  • a "prodrug” of the present invention is a compound of formula (I) that is converted to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions. ) Means the compound derivative. Prodrugs may be inactive when administered to a patient
  • the compounds of the formula (I) of the present invention may include those that act as prodrugs per se, but the “prodrugs” in the present invention are intended to impart more favorable properties as pharmaceuticals.
  • the compound In addition, derivatized compounds are also included.
  • Prodrugs of the present invention include, for example:
  • Examples of the hydroxyl-protecting group in the prodrug of the present invention include PO (OR 41 ) OR 42 , C
  • -Group and C cycloalkylcarbonyl group are a hydroxyl group, —NR 37 R 38 , aryl group,
  • Carboxy group C alkoxycarbonyl group, C alkylaminocarbonyl group, and
  • Di (C alkyl) aminocarbonyl group includes amino group, C alkylamino group, and di (C
  • an aryl carbonate group and a 4 to 7-membered heterocyclic carbonyl group are Group, C alkoxycarbonyl group, C alkylcarbonyl group (the C
  • An alkoxy carbo group and a C alkyl carbo group are a hydroxyl group, NR 37 R 38 ,
  • R 37 and R 38 are each independently a hydrogen atom, C alkyl group (the alkyl group is halo
  • a di (C alkyl) amino group may be substituted with one or more substituents selected from
  • C alkylcarbonyl group includes amino group, C alkylamino group, di (C alkyl) amino
  • aryl group may be substituted with one or more selected substituents
  • R 37 and R 38 are a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to be bonded (the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (the alkyl group)
  • the group may be substituted by a hydroxyl group, a C alkoxy group, an aryl group), a C
  • alkoxy group is substituted with a hydroxyl group, a C alkoxy group, or an aryl group.
  • R 39 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group,
  • R "and R 42 each independently represent a hydrogen atom, an aryl C alkyl group, C alkyl
  • metal ion for example, alkali metal ions such as Li +, Na +, K +, etc.
  • the protected hydroxyl group is a natural amino acid (that is, asparagine, aspartate, lanine, arginine, isoleucine, glycine, glutamine, glutamate, cystine, serine, tyrosine, tryptophan, threonine, norin, histidine. , Phenylalanine, proline, methionine, lysine and leucine) or non-natural amino acid esters, dipeptide esters, tripeptide esters and tetrapeptide esters.
  • Examples of protecting groups for —NH groups or amino groups include C 1 -C alkyl carbo
  • the amino group may be an amide of a natural or non-natural amino acid, an amide of a dipeptide, an ester of a tripeptide and an amide of a tetrapeptide.
  • the amino group may be protected to form a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalimide group, a succinimide group, a dartarimide group, or a 1 pyrrolyl group.
  • the carboxy group is an ester group or substituted, but is converted to an amide group
  • examples of the ester group include c-C alkyl ester, aryl ester, heteroary.
  • ester groups include a methyl ester group, an ethyl ester group, a 2-hydroxyethyl ester or a 2- (dimethylamino) ethyl ester group.
  • alkoxy group power can be independently selected.
  • R 71 and R 72 are preferably a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2- (dimethylamino) ethyl group.
  • the solvate of the compound represented by the formula (I) includes a compound in which a molecule of a solvent that can be used for production of a pharmaceutical agent is coordinated with the compound.
  • Such solvates include, for example, hydrates.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected to be an androgen-resistant agent that exhibits long-term administration and exhibits no side effects such as Z or hepatotoxicity. It is considered useful as a pharmaceutical composition, for example, a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, sexual prematurity, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism.
  • prostate cancer prostate It can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as adenopathy, androgenetic alopecia, sexual precociousness, acne vulgaris, seborrhea, and hirsutism. Is also possible.
  • a pharmaceutical composition of the present invention comprises, but is necessary, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a salt, prodrug or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Other chemotherapeutic agents may be included.
  • Chemotherapeutic agents include, for example, cytostatics, alkylating agents, metabolic inhibitors, interacting antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, enzyme inhibitors, aromatase inhibitors, topoisomerases.
  • Inhibitors, biological response modifiers, antihormonal agents, antiestrogens, and group forces that can also be antiandrogens can be any one or more.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is expected to become an androgen-resistant agent that exhibits long-term administration androgenic resistance and does not exhibit side effects such as Z or hepatotoxicity,
  • the pharmaceutical composition is expected to be useful as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, acne vulgaris, seborrhea and hirsutism .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered in advance, prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, acne vulgaris, seborrhea, and Since it can be expected to prevent or delay the onset of diseases such as hirsutism, it can be expected to be a preventive agent for these diseases.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention, its salt, prodrug and solvate are pharmaceutically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, stabilizers, Lubricants, flavoring agents, disintegrating agents, coating agents, coloring agents, antioxidants, buffers, aqueous solvents, oily solvents, tonicity agents, dispersants, preservatives, solubilizers, fluidizing agents, soothing agents It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition containing an additive, such as an agent, a PH adjuster, a preservative, and a base.
  • an additive such as an agent, a PH adjuster, a preservative, and a base.
  • Examples of the above-mentioned pharmaceutical composition include oral preparations such as granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, etc.
  • Examples of parenteral preparations include Injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections; transdermal administration agents such as ointments, creams, and lotions; suppositories such as rectal suppositories and vaginal suppositories ; Examples include nasal preparations. These preparations can be produced by known methods usually used in the preparation process.
  • excipient used in the pharmaceutical composition of the present invention examples include saccharides such as lactose, sucrose, glucose, D-manntol and sorbit; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Cellulose and its derivatives such as methyl cellulose and methyl cellulose; starch and its derivatives such as corn starch, potato starch, OC-starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch; synthetic aluminum silicate, key Silicates such as magnesium aluminate, calcium silicate and magnesium silicate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; tartaric acid and potassium hydrogen tartrate Such as Mizusani ⁇ magnesium and the like.
  • saccharides such as lactose, sucrose, glucose, D-manntol and sorbit
  • crystalline cellulose hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Cell
  • binder for example, agar, stearyl alcohol, gelatin, tragacanth, polyvinylinoreconole, polybylpyrrolidone; cellulose such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, and the like Derivatives; starch such as corn starch, potato starch, OC-starch, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch and derivatives thereof; lactose, sucrose, glucose, D-mann-tol, sorbite And sugars.
  • agar stearyl alcohol, gelatin, tragacanth
  • polyvinylinoreconole polybylpyrrolidone
  • cellulose such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, and the like Derivatives
  • starch such as corn starch, potato starch, OC-starch
  • Stabilizers include, for example, hydrogenated oil, sesame oil, sodium chondroitin sulfate, dibutyl hydroxytoluene, adipic acid, ascorbic acid, L-ascorbic acid stearate, L-ascorbic acid sodium, L-aspartic acid , L-aspartate sodium, acetilliptophan sodium, acetolide, aprotune solution, aminoethyl sulfonic acid, aminoacetic acid, DL-alanine, L-alanine; paraoxybenzoates such as methylparaben, propylparaben; chloro Alcohols such as butanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; Benzalkol chloride; phenols such as phenol and cresol; sorbic acid; sulfites such as sodium bisulfite and sodium sulfite; Sodium acid, Edeto acid salts such as Edeto tetra
  • Examples of the lubricant include gum arabic powder, cacao butter, carmellose calcium, carmellose sodium, caropeptide, hydrous silicon dioxide, hydrous amorphous silicon oxide, and dry hydroxyaluminum gel. , Glycerin, light liquid paraffin, crystalline cellulose, hydrogenated oil, synthetic aluminum silicate, sesame oil, wheat starch, talc, macrogol, phosphoric acid; stearic acids such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; honey beeswax, carnauba wax Waxes such as sodium sulfate; sulfates such as sodium sulfate; kainates such as magnesium silicate and light anhydrous caustic acid; and lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate.
  • Examples of the corrigent include ascorbic acid, L-aspartic acid, sodium L-aspartate, magnesium L-aspartate, aspartame, amatya, amatyakis, amatya powder, aminoethylsulfonic acid, aminoacetic acid, DL alanine, saccharin sodium Lithium, dl-menthol, 1 menthol; lactose, sucrose, glucose, sugars such as D-mannthol.
  • Examples of the disintegrant include agar, gelatin, tragacanth, adipic acid, anoleic acid, sodium alginate; cellulose such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose; and derivatives thereof; calcium carbonate, hydrogencarbonate Examples thereof include carbonates such as sodium and magnesium carbonate; starch such as corn mono, potato starch, at starch, dextrin, 13-cyclodextrin, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, and derivatives thereof.
  • Examples of the coating agent include shellac, polybutylpyrrolidones, polyethylene dallicol, macrogol, methacrylic acid copolymers, liquid paraffin, Eudragit; cellulose acetate, hydroxypropyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl Examples thereof include cellulose derivatives such as methylcelluloses.
  • Examples of the colorant include indicocarmine, caramel, riboflavin and the like.
  • Examples of the buffering agent include aminoacetic acid, L-arginine, benzoic acid, sodium benzoate, salty ammonium, salty potassium, salty sodium, dry sodium sulfite, and dry charcoal.
  • aqueous solvent examples include distilled water, physiological saline, Ringer's solution, and the like.
  • oily solvent examples include propylene glycol; vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil and corn oil.
  • Examples of the isotonic agent include potassium chloride, sodium chloride, glycerin, sodium bromide, D-sorbitol, nicotinamide, glucose, boric acid and the like.
  • dispersant examples include gum arabic, propylene glycol alginate, sorbitan sesquioleate, D-sorbitol, tragacanth, methylcellulose, aluminum monostearate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, lactose, concentrated glycerin, propylene glycol, Macrogols, sodium lauryl sulfate; stearic acid such as zinc stearate and magnesium stearate and salts thereof.
  • Examples of the preservative include salt benzalkonium, salt benzenton, dry sodium sulfite, dry sodium sulfate, cresol, black mouth cresol, dibutylhydroxytoluene, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, phenol , Formalin, phosphoric acid, ansocco, thimerosanore, timonore; alcohols such as chlorobutanol monole, phenenoleanoreconole, propylene glycol, benzyl alcohol; isobutyl parabenzoate, ethyl paraoxybenzoate, oxybenzoate And para-benzoic acid esters such as methyl acid.
  • solubilizers include sodium benzoate, ethylenediamine, citrate, sodium citrate, glycerin, sodium acetate, sodium salicylate, and sesquioleic acid.
  • solubilizers include sodium benzoate, ethylenediamine, citrate, sodium citrate, glycerin, sodium acetate, sodium salicylate, and sesquioleic acid.
  • examples include sorbitan, nicotinamide, glucose, benzyl alcohol, polybutylpyrrolidones, acetone, ethanol, isopropanol, D-sorbitol, sodium bicarbonate, sodium carbonate, lactose, urea, and sucrose.
  • Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, talc, anhydrous ethanol, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate; stearic acid such as calcium stearate and magnesium stearate, and salts thereof. can give.
  • Examples of the soothing agent include salt benzalkonium, pro-in hydrochloride, mepril hydrochloride, lidocaine, lidocaine and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, succinic acid, succinic acid, acetic acid, boric acid, maleic acid, sodium hydroxide and the like.
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, salt cetyl pyridinium, salicylic acid, sodium salicylate, sorbic acid, potassium sorbate, thymol, methyl paraoxybenzoate, and butyloxybenzoate Etc.
  • Examples of the base include glycerin, stearyl alcohol, polyethylene glycols, propylene glycol, cetanol, lard, white petrolatum, paraffin, bentonite, lanolin fatty acid isopropyl, petrolatum, polysorbates, macrogol, lauryl al Examples include coal, sodium lauryl sulfate, ethyl linoleate, sodium hydrogen phosphate, rosin; vegetable oils such as olive oil, sesame oil, and wheat germ oil.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, but is preferably about 0.1 to: LOO weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. %.
  • the dosage of the pharmaceutical thread and the composition of the present invention depends on the type of administration control (such as warm-blooded animals including humans), severity of symptoms, age, sex, administration method, doctor's diagnosis, etc. Forces that can be varied over a wide range
  • the dose of a compound represented by formula (I) to an adult should be about 0.1 to 500 mgZkg per day for both oral and parenteral administration. Is preferred.
  • the above dose is a value per unit weight of the administration subject.
  • Compound 54 which is an intermediate for synthesizing the compounds of the present invention, can be prepared by Method A shown below:
  • the compound 54 can be produced, for example, according to the method of The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, No. 48, No. 1, pp. 111-119, 1994. .
  • Step A1 is achieved by reacting compound 53 with thiophosgene in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.
  • Ether solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black mouth benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile
  • dichroic methane jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and more preferred are tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound 55 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can be produced by the following Method B:
  • the compound 55 can be produced, for example, according to the method of The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, No. 48, No. 1, pp. 55-60, 1994. .
  • Step B1 is achieved by reacting compound 53 with a reagent (preferably phosgene) such as phosgene, diphosgene, triphosgene, or carbodiimidazole in an inert solvent.
  • a reagent preferably phosgene
  • phosgene such as phosgene, diphosgene, triphosgene, or carbodiimidazole
  • inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane and dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N methylpyrrolidone Acetononitrile, ethyl acetate, etc., preferably dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate, and more preferably tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 30 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours
  • Compound 57 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can be produced by the following method C:
  • Ar represents an aromatic hydrocarbon group, preferably a phenol group, a p-trophenyl group, or the like].
  • Step C1 is achieved by reacting compound 53 with compound 56 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, dichloromethane, and tetrasalt-carbon are used.
  • Halogen solvents aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black mouth benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile Ethyl acetate and the like, preferably dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like, and more preferably tetrahydrofuran and the like.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, amides such as pyridine, dimethylaminopyridine, and pyrazine.
  • Metal hydrides alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium, n-butyllithium, and t-butyllithium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide and potassium hydroxide, hydroxide and calcium, Metal hydroxides such as barium hydroxide and cesium hydroxide, Metal amides such as thoramide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium diisopropylamide, etc., preferably triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7— Amines such as undecene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine are preferable, and triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like are more preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like
  • Step D1 is a step for producing compound 60 and is achieved by reacting compound 58 and compound 59 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, methanol, ethanol, n propanol, i-propanol.
  • alcohol solvents such as 1,5-pentanediol, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., preferably methanol, ethanol, n-butano
  • Bases used are, for example, carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1, 8 diazabicyclo [5.4. 0] — 7 amines such as undecene, pyridine, dimethylaminopyridin, pyrazine, sodium alkoxide, metal alkoxides such as potassium t-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride Metal hydrides such as, methynole lithium, ethynole lithium, n-butynole lithium, alkyl lithiums such as tert-butylenolithium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, water Metal hydroxides such as calcium carbonate, barium hydroxide, and calcium hydroxide Metal amides such as sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsily
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 96 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step D2 is a step for producing compound 61, and is achieved by reacting compound 60 and compound 54 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ether solvents such as ethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl ether Tilformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogenated solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane Ether solvents such as
  • Bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine and pyrazine. Preferred are triethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 30 ° C to 200 ° C, and preferably 20 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step D3 is a step for producing compound 62, and is achieved by reacting compound 60 and compound 55 in the presence of a base in an inert solvent. Performed in the same way as D2.
  • Step D4 is another step for producing compound 62, and is achieved by reacting compound 60 and compound 57 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N— Methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, Benzene, toluene, xylene Quinoline, a black hole aromatic solvent such as benzene, dimethyl ⁇ Seth, dimethylformamide, N- methylpyrrolidone, more suitably 1, 2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene and the like.
  • aromatic solvents such
  • Bases used are, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4. 0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, amines such as pyrazine, carbonic acid Sodium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, carbonates such as potassium bicarbonate, metal alkoxides such as sodium alkoxide, potassium t-butoxide, metals such as sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride Alkyllithiums such as hydride, methyllithium, ethyllithium, n-butyllithium, t-butyllithium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Metal hydroxides such as barium hydroxide and cesium hydroxide, nato Metal amides such as lithium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bis
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 30 ° C to 200 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method E is a method for producing compound 67 or compound 68 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • Z ′ is a group —CO—, —COO—, —CONH— or —SO—; R,
  • R 2 , R 3 , Ra, Q, X 1 , X, n and E 2 are as defined above, except that R 1 is not a hydrogen atom].
  • Step E1 is a step for producing compound 67 or compound 68, and is achieved by reacting compound 66 or compound 64 with compound 66 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, jetyl Ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline and black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolide Non-, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably halogenated solvents such as diclonal methane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy
  • An ether solvent such as tantalum, dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like, more preferably
  • Examples of the base used include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, and pyrazine. And preferred are triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, it is ⁇ 30 ° C. and 200 ° C., and preferably ⁇ 10 ° C. and 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method F is a method for producing compound 71 or compound 72 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • Step F1 is a step for producing Compound 71 or Compound 72.
  • Compound 70 or a reactive derivative thereof (acid halides (for example, Compound 69 etc.), mixed acid anhydrides or active esters) )
  • compound 63 or compound 64 or an acid addition salt thereof In an inert solvent, Compound 70 or a reactive derivative thereof (acid halides (for example, Compound 69 etc.), mixed acid anhydrides or active esters) )
  • compound 63 or compound 64 or an acid addition salt thereof for producing Compound 71 or Compound 72.
  • This reaction is performed, for example, by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method, or a condensation method.
  • compound 70 is reacted with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalic chloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent to produce an acid halide (eg, acid chloride such as compound 69).
  • a halogenating agent eg, thionyl chloride, oxalic chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • an acid halide eg, acid chloride such as compound 69.
  • It can be achieved by reacting the acid group, a ride with compound 63 or compound 64 or an acid addition salt thereof in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • Bases used are, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate.
  • organic amines particularly preferably, triethylamine
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrasalt Halogenated solvents such as carbon, ether, tetrahydrofuran, ethereal solvents such as dixan, ketone solvents such as acetone, N, N dimethylacetamide, N, N dimethylformamide, N-methyl It may be an amide solvent such as 2-pyrrolidone, or a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide, preferably a hydrocarbon solvent, a halogenated solvent or an ether solvent, and more preferably an ether solvent.
  • amide solvent such as 2-pyrrolidone
  • a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide
  • Solvent particularly preferred is tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc., it is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. for both the reaction of the halogenating agent with Compound 70 and the reaction of acid, ride with Compound 63 or Compound 64 or acid addition salt thereof.
  • ° C preferably the reaction between the halogenating agent and compound 70 is -10 ° C to 50 ° C, and the reaction between the acid halide and compound 63 or 64 or its acid addition salt is 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc., but usually 15 minutes to 24 hours (preferred 30 minutes to 15 hours).
  • the mixed acid anhydride method uses C alkyl halide (where C alkyl has 1 carbon atom)
  • reaction to produce a mixed acid anhydride is a C-alkyl halide (such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate (
  • di (C alkyl) cyanolinic acid such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate
  • dimethyl cyanophosphoric acid dimethyl cyanophosphoric acid
  • dihexyl cyanophosphoric acid di (C alkyl) cyanolinic acid
  • diarylphosphate azide preferably diphenylphosphate azide
  • diphenylphosphate azide such as diphenylphosphate azide, di (p--trifluoro) phosphate azide, dinaphthyl phosphate azide.
  • a base in an inert solvent.
  • the base and the inert solvent used are the same as those used in the acid halide method of this step.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 15 hours).
  • the reaction of the mixed acid anhydride with Compound 63 or Compound 64 or an acid addition salt thereof is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • the base and the inert solvent used are the same as those used in the acid halide method described above.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 15 hours). Also, in this method, di (C alkyl) cyanoline
  • compound 70 can be directly reacted with compound 63 or compound 64 or an acid addition salt thereof in the presence of a base.
  • the active esterification method comprises compound 70 in the presence of a condensing agent (eg, dicyclohexyl carpositimide, carbodiimidazole, etc.) and an active esterifying agent (eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole).
  • a condensing agent eg, dicyclohexyl carpositimide, carbodiimidazole, etc.
  • an active esterifying agent eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent
  • the inert solvent used is, for example, an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, or the like.
  • a halogen-based solvent such as carbon tetrachloride, dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and the like are preferable, and dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate, and the like are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. In the active ester reaction, it is usually 20 ° C to 50 ° C (preferably -10 ° C to 30 ° C). In the reaction of Compound 63 with Compound 64 or Compound 64 or an acid addition salt thereof, the reaction temperature is 20 ° C to 50 ° C (preferably -10 ° C to 30 ° C). Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 15 hours).
  • the condensation method is carried out in the presence of a condensing agent [for example, dicyclohexyl carpositimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.]
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carpositimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • Method G is a compound represented by the following formula among compounds represented by general formula (I):
  • Step G1 is a step of producing compound 74 or compound 75, and reacting compound 63 or compound 64 with a strong ruber moylating agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid. Achieved.
  • a strong ruber moylating agent for example, C alkyl isocyanate
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride are used.
  • Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Halogenated solvents such as Methyl ⁇ Seto, dimethylformamide, N- methylpyrrolidone, a Asetonitoriru like, more preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, Asetonitori Le like.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc., and is 0 ° C to 150 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 20 minutes to 24 hours.
  • Compound 74 or Compound 75 can be produced by reacting with HNRa′Rb 1 ).
  • the carbolating reagent used is, for example, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole or the like, and preferably triphosgene.
  • the base used include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, and pyrazine.
  • Preferred are triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, quinoline, Aromatic solvents such as cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile.
  • Ether solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and the like. Suitable are dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent and the like, but is ⁇ 30 ° C. to 80 ° C., and preferably ⁇ 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 20 minutes to 15 hours.
  • the powerful ruber moylating agents used when synthesizing Compound 74 or Compound 75 in which Ra 1 and Rb 1 are hydrogen atoms are, for example, sodium cyanate, potassium cyanate, cyanate, nitrourea, N-methyl-N — -Trosourea, urea, rubamoyl phosphate, etc., preferably sodium cyanate, potassium cyanate, nitrourea, etc.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methyl Pyrrolidone, ethyl acetate, water, acetonit
  • the acid used examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and preferably hydrochloric acid, acetic acid and the like.
  • the acid may or may not be used, but it is preferable to use it when the power ruber moylating agent used is, for example, sodium cyanate or potassium cyanate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, but is usually 0 ° C to 200 ° C, and preferably 10 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • a compound 63 or compound 64 is reacted with trichloroacetic acetylide Ruisoshianeto, also by reaction with neutral active alumina and the resulting product, Ra 1 and Rb Compound 74 or compound 75 in which 1 is a hydrogen atom can be synthesized.
  • the inert solvent used in the reaction of Compound 63 or Compound 64 with trichloroacetyl isocyanate is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, etc.
  • Aromatic solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethyla Cetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile and the like, preferably acetonyl, toluene, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 10 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the inert solvent used in the reaction with neutral activated alumina or the like is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • methanol, ethanol, n propanol, i propanol, n -butanol, sec butanol Alcohols such as tert-butanol, pentanol, hexanol, cyclopropanol, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black mouth benzene, dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, etc.
  • Halogen solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, acetic acid A chill like, preferably methanol, black hole Holm, acetic E chill like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, and preferably 10 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method H is a method for producing compound 78 or compound 79 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • R 1 contains a substituent selected from ⁇ ⁇ , it may have a protecting group].
  • step HI compound 78 or compound 79 is synthesized by reacting compound 63 or compound 64 with a carbonyl reagent in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting compound 77 further. Can be done.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl Formamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halogen solvents, dimethylacetamide, di Chill
  • Bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine. Yes, preferably triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine Etc.
  • the carbonylation reagent used is, for example, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbodiimidazole, chloroformate or chloroformate p--trope, and preferably triphosgene, chloroformate. Acid phenol or chloroformic acid p--trophenol.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc.
  • both reactions are -30 ° C to 80 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 15 hours.
  • Method J is a method for producing compound 62 in which X 1 and X 2 are O among the compounds represented by general formula (I).
  • Step J1 is a step of producing compound 62, and is achieved by reacting compound 61 with an oxidizing agent in an inert solvent (which may be a single solvent or a mixed solvent).
  • an inert solvent which may be a single solvent or a mixed solvent.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • Ether solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N- Methyl pyrrolidone, acetonitrile, water and the like, preferably a mixed solvent of carbon tetrachloride, acetonitrile and water, and the like.
  • the oxidizing agent used is not particularly limited.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually 30 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method K is a method for producing compound 90 or compound 91 in the following formula among the compounds represented by general formula (I).
  • L is a leaving group, for example, a halogen atom such as a bromine atom or a chlorine atom
  • k is an integer of 1 to 5
  • Ya, Yb, R 2 , R 3 , Ra, Q, X, X 1 and X 2 are as defined above, and as already defined, Ra 1 and Rb 1 together with the nitrogen atom to which they are bound, for example:
  • step K1 compound 86 or compound 87 can be prepared by reacting compound 63 or compound 64 with compound 85 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ether solvents such as ethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene; cyclohexane; dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethylimidazolidinone; dimethylformamide; —Methylpyrrolidone; acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; etherol solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane Di
  • Examples of the base used include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, and pyrazine. And preferred are triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is -30 ° C to 100 ° C, and preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step K2 is a step for producing Compound 90 and Compound 91, and reacting Compound 86, Compound 87, Compound 88 and Compound 89 in an inert solvent in the presence or absence of a base. Is achieved.
  • the inert solvent used is not particularly involved in the reaction Examples include, but are not limited to, halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; benzene, toluene , Xylene, quinoline, black mouth aromatic solvents such as benzene; cyclohexane; dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethylimidazolidinone; dimethylformamide; N-methylpyrrolidone; acetonitol, etc., preferably dichloromethane, Halogen solvents such as black mouth form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxet
  • the bases are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] -7undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine, Preferred are triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, but is usually 30 ° C to 100 ° C, and preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Method L is a method for producing compound 97 of the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • R 4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted arylalkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted cycloalkylalkyl group.
  • step L1 compound 93 is obtained by reacting compound 63 with compound 98, which is prepared by reacting chlorosulfol isocyanate with t-butanol in the presence of a base in an inert solvent. Manufactured.
  • the inert solvent used in the reaction for producing Compound 98 is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but for example, a halogen-based solvent such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; Ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene Aromatic solvents such as: cyclohexane; dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethylimidazolidinone; dimethylformamide; N-methylpyrrolidone; acetonitrile, etc., preferably dichloromethane, carbon tetrachloride, 1, Halogen solvents such as 2-dichloroethane; ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane,
  • the base may be, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine, etc.
  • Amines preferably triethylamine, pyridine, dimethylaminoviridine and the like.
  • the inert solvent and base used in the reaction of Compound 98 and Compound 63 are the same as in the reaction for producing Compound 98.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc., both reactions are usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • Step L2 is a step for producing compound 96, and can be performed, for example, using alkylation using alkyl halide or Mitsunobu reaction using alkyl alcohol or the like.
  • the alkylation method is achieved by reacting Compound 93 with Compound 94 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloro Halogen solvents such as ethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene; cyclohexane; dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethyl imidazolidinone; dimethylformamide; Methylpyrrolidone; acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dimethylace
  • Bases used are, for example, carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate; metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium t-butoxide; sodium hydride; , Metal hydrides such as potassium hydride and calcium hydride; alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium, n-butyllithium and tertbutyllithium; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Metal hydroxides such as calcium hydroxide, barium hydroxide, cesium hydroxide; metal amides such as sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium diisopropylamide; triethylamine, diisopropylethyl 1,8-diazabicyclo [5.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent, but is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • alkylation can be carried out by reacting compound 93 with compound 95 in the presence of Mitsunobu reagent in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene, quinoline.
  • Aromatic solvents such as chlorobenzene, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone , Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., and preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, etc. Aromatic solvent, etc.
  • Aromatic solvent, etc. Preferably a Tet Rahidorofuran, dimethoxy E Tan, benzene, toluene or the like.
  • Mitsunobu reagents used include, for example, azodicarboxylic acid jetyl ester, azodical. Boronic acid dibenzyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, azodicarboxylic acid dimethyl ester, N, N, ⁇ ', ⁇ , -tetraisopropyl azodicarboxamide, 1, 1'- (azodicarbol) dipiperidine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , —tetramethylazodicarboxamide, 1,6 dimethyl-1,5,7 hexahydro-1,4,6,7-tetrazocine-1,2,5-dione and other triazoses -Luphosphine, Tree ⁇ -Octylphosphine, Tri- ⁇ -Hexylphosphine, Tricyclohexylphosphine, Tri- ⁇ -Butylphosphine, Dicyclohexylphenole
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually 30 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step L3 is a step of producing compound 97 by deprotecting the t-butoxycarbonyl group which is a protecting group.
  • J3 ⁇ 4 Protective Groups in urganic Synthesis 2nd edition ", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., 1991, etc., can be used in a manner well known to those skilled in the art.
  • Method M is a method for producing compound 74 or compound 75 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • step Ml compound 74 or compound 75 is synthesized by reacting compound 63 or compound 64 with a carbonyl reagent in an inert solvent in the presence of a base, followed by further reacting with compound 89. Can be done.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl Formamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halogen solvents, dimethylacetamide, di Chill
  • Bases used are, for example, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine. Yes, preferably triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine Etc.
  • the carbonylation reagent used is, for example, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbodiimidazole, chloroformate phenol, chloroformate p-trope, etc., preferably triphosgene, chloroformate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Both reactions are 30 ° C to 80 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 15 hours.
  • Compound 60 which is an intermediate for synthesizing the compound of the present invention, can also be produced by the following Method N.
  • Step N1 is a step of producing compound 153 and is achieved by reacting compound 152 with compound 59 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl Formamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc. Yes, more preferably dioxa , Tetrahydrofuran and the
  • Bases used are, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours, and preferably 20 minutes to 15 hours.
  • Step N2 is a step for producing compound 60, which comprises reacting compound 154 with compound 153 or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydrides or active esters) in an inert solvent. Or by reacting compound 153 with a diazoalkane compound.
  • This reaction is performed, for example, by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method, or a condensation method.
  • compound 153 is reacted with a halogenating agent (for example, thioyl chloride, oxalic chloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent to produce an acid halide, and the acid halide and This is achieved by reacting Compound 154 in an inert solvent (or using Compound 154 itself as a solvent).
  • a halogenating agent for example, thioyl chloride, oxalic chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1, 2 --Dichloroethane, halogenated solvents such as tetrasalt and carbon
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • ketone solvents such as acetone, N, N-dimethylacetamide, N
  • It may be an amide solvent such as N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidone, or a sulfoxide solvent such as dimethyl sulfoxide, preferably a hydrocarbon solvent, a halogenated solvent or an ether solvent.
  • More preferred is an ether solvent (particularly preferred is tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc.
  • the reaction between the halogenating agent and Compound 153 and the reaction between the acid halide and Compound 154 are usually between -20 ° C and 150 ° C, and preferably Is between 0 ° C and 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 100 hours (preferably 30 minutes to 80 hours).
  • the mixed acid anhydride method uses a C alkyl halide (where C alkyl is a carbon number of 1
  • Means a linear or branched alkyl group of ⁇ 6), di (C alkyl) cyanoline This is accomplished by reacting an acid or diallyl phosphoryl azide with compound 153 to produce a mixed acid anhydride, and reacting the mixed acid anhydride with compound 154.
  • the reaction to produce the mixed acid anhydride is a C alkyl halide (such as ethyl chloroformate, preferably ethyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, hexyl chloroformate).
  • the base and the inert solvent used are the same as those used in the acid halide method of this step.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 15 hours).
  • the reaction between the mixed acid anhydride and Compound 154 is performed in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base, and the base and the inert solvent used are This is the same as that used in the above acid and ride methods.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, it is ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, the reaction time is 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 15 hours).
  • the active esterification method comprises compound 153 in the presence of a condensing agent (eg, dicyclohexyl carpositimide, carbodiimidazole, etc.) and an active esterifying agent (eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy). This is accomplished by reacting with an N-hydroxy compound such as benzotriazole, etc.) to produce an active ester and reacting this active ester with compound 154.
  • a condensing agent eg, dicyclohexyl carpositimide, carbodiimidazole, etc.
  • an active esterifying agent eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is, for example, an ethereal solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chlorophenol, A halogen-based solvent such as carbon tetrachloride, dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and the like can be used, and dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate, and the like are preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent, etc. In the active ester reaction, it is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the condensation method involves the compound 153 in the presence of a condensing agent [eg, dicyclohexyl carpositimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.] This is done by reacting compound 154 directly. This reaction is performed in the same manner as the reaction for producing the active ester.
  • a condensing agent eg, dicyclohexyl carpositimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N dimethylaminopropyl) 3 ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • the inert solvent used in the reaction of the compound 153 and the diazoalkane compound is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ethanol solvents dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, quinoline, aromatic solvents such as benzene, cyclohexane Dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., and preferably etherol such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
  • Method O is a method for producing compound 73 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • Step Ol is a step for producing compound 156 and is achieved by reacting compound 155 with compound 53 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl Formamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. A halogen-based solvent, etc. Chirue
  • Examples of the base used include metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium t-butoxide, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, lithium hydroxide and hydroxide.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium disopropylamide
  • Metal amides such as potassium carbonate, carbonates such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine , Amines such as pyrazine, etc., preferably Are carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicy
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 18 hours.
  • Step 02 is a step for producing compound 157 in the presence of a base in an inert solvent. This is accomplished by reacting compound 156 with compound 59.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethyl Formamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixane, dimethoxyethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halogen-based solvents, etc. It is a Ra
  • Examples of the base used include metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium t-butoxide, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, lithium hydroxide and hydroxide.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium disopropylamide
  • Metal amides such as potassium carbonate, carbonates such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine , Amines such as pyrazine, etc., preferably Is a metal alkoxide such as sodium alkoxide or potassium t-butoxide, a metal hydride such as sodium hydride, potassium
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • Step 03 is a step for producing compound 73, and is achieved by reacting compound 157 with a thioborating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, and dimethoxyethane.
  • Solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetate Amides, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, etc., preferably ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, tetrachloride Carbon, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane and the
  • Examples of the base used include metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium t-butoxide, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, lithium hydroxide and hydroxide.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium amide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, lithium disopropylamide
  • Metal amides such as potassium carbonate, carbonates such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine , Amines such as pyrazine, etc., preferably Is a metal alkoxide such as sodium alkoxide or potassium t-butoxide, a metal hydride such as sodium hydride, potassium
  • Examples of the carbolating agent used include black mouthformate, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbodiimidazole, and the like.
  • the thiocarbonylating agent used is, for example, phenol chlorothionoformate, thiophosgene, thiocarbodiimidazole or the like, preferably phenol chlorothionoformate or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • Method P is a method for producing compound 161 or compound 162 in the following formula among the compounds represented by general formula (I): [0276] [Chemical 39]
  • Step P1 is a step for producing compound 159 or compound 160 and is achieved by reacting compound 63 or compound 64 with compound 158 in the presence of an acid in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform, Like carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Logon solvents, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, black benzene, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, dimethyl
  • the acids used are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, Such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, malonic acid, citrate, darconic acid, mandelic acid, benzoic acid, salicylic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, propionic acid, dartaric acid
  • organic acid include acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like, and is 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • Step P2 is a step of producing compound 161 or compound 162 by deprotecting the protecting group t-butoxycarbonyl group.
  • protecting group t-butoxycarbonyl group For example, “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition", Theodora W. It can be carried out by methods well known to those skilled in the art by referring to Green, John Wiley & Sons, Inc., 1991 and the like.
  • Method Q is a method for producing compound 164 or compound 165 in the following formula among the compounds represented by general formula (I):
  • Step Q1 is a step for producing compound 164 or compound 165 and is achieved by reacting compound 63 or compound 64 with compound 163 in the presence of a base in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ether solvents such as ethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, quinoline, and black benzene; cyclohexane; dimethyl sulfoxide; dimethylacetamide; dimethylimidazolidinone; dimethylformamide; —Methylpyrrolidone; acetonitrile, etc., preferably halogen solvents such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dimethyl Acet
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, 1, 8- Diazabicyclo [5. 4. 0] — 7-undecene, pyridine, dimethylaminopyridine, pyrazine and other amines, preferably triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent and the like. Usually, the reaction temperature is -30 ° C to 100 ° C, and preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, and is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the method for producing the compound of the present invention is not limited to the method described above.
  • the compound of the invention can also be synthesized, for example, by appropriately combining the steps included in Method A to Method Q.
  • NMR was measured using a nuclear magnetic resonance apparatus Mercury300 (manufactured by varian), ECP-400 (manufactured by JEOL) or EX 270 (manufactured by JEOL).
  • Mass spectrometry was performed using a mass spectrometer LCQ Classic (manufactured by Thermo Electron), ZQ2000 (manufactured by Waters) or QP5050A (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the Rf value in the thin-layer chromatography method was measured using a silica gel plate Silic a gel 60F (Merck) or NH plate (Fuji Silysia Chemical).
  • Rf value sica gel plate, developing solvent; ethyl acetate
  • Example 23 The following compound was synthesized from compound 5 by the same method as in Step 1 and Example 4.
  • Example 4 The following compound was synthesized from compound 33 by the same method as in Step 2.

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Description

明 細 書
新規イミダゾリジン誘導体およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、置換された環式基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミダゾ リジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。 背景技術
[0002] これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、 脂漏症及び多毛症にぉ 、て、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果た すことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌 、及び前立腺肥大症をほとんど発症しな!、ことが知られて 、る。
[0003] すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴ-ストとして、例え ば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられて いる。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの 例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の 人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテ ロンは、女性においては、男性ィ匕と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカ ルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。
[0004] し力し、これらの抗アンドロゲン剤については、抗アンドロゲン剤が奏効しても 2年か ら 5年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、アンドロゲン 抵抗性が発現することが、問題点として知られている。
[0005] さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが 10 μ molZLの濃度で、 アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されて 、る。またフルタミ ドで治療を受けて 、る前立腺癌患者におけるヒドロキシフルタミドの血中濃度は数 μ molZLであるが、当該濃度はヒドロキシフルタミドがァゴニスト作用を示す濃度であ ることも報告されて ヽる (非特許文献 1を参照)。
[0006] また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを 2週間連続投与する と、前立腺重量が増加することが報告されている (非特許文献 2を参照)。また、フル タミドおよびビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、 十分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤 が望まれている。
[0007] 一方、抗男性ホルモン活性を有するフエ-ルイミダゾリジン類としては、特開平 4 3 08579号公報 (特許文献 1)、それに対応するヨーロッパ公開第 494819号公報 (特 許文献 2)に記載された下記式で表される化合物などが知られて 、る。
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] 抗アンドロゲン活性を有する置換フエ-ルイミダゾリジンとしては、特表平 10— 510 845号公報 (特許文献 3)、それに対応する国際公開 WO97Z00071号公報 (特許 文献 4)に記載された下記式で表される化合物などが知られて 、る。
[0010] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0011] し力しこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段と は成り得ていない。
[0012] ところで、環式基を含む置換基を 3位に有する公知のイミダゾリジン誘導体には、国 際公開 WO2004Z031160号公報（特許文献 5)、国際公開 WO2004Z070050 号公報 (特許文献 6)に記載の化合物が知られているが、いずれの文献も抗アンド口
Figure imgf000004_0003
、ての記載はな 、。
特許文献 1：特開平 4— 308579号公報
特許文献 2：欧州特許出願公開第 494819号明細書 特許文献 3：特表平 10— 510845号公報
特許文献 4:国際公開第 97Z00071号パンフレット
特許文献 5：国際公開 WO 2004Z031160号パンフレット
特許文献 6：国際公開 WO2004Z070050号パンフレット
非特許文献 1 : Biol. Chem.、第 270卷、第 19998— 20003頁、 1995年 非特許文献 2 :日内分泌会誌、第 66卷、第 597— 606頁、 1990年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する 、置換されたアルキル基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体、その医薬的に許容な 塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。
[0014] 本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式
(I)で表される、環式基を 3位に有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性を 示し、なおかつァゴニスト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本発 明を完成させた。
[0016] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式 (I)：
[0017] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0018] [式中、 Qは、
[0019] [化 4]
Figure imgf000006_0001
であり；
Aは、水素原子、ハロゲン原子、—ORa、または 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい C アルキル基であり；
1-4
Eは、独立に、 C アルキル基力 選択され；
1-6
mは 0〜3の整数から選択され；
R2および R3は、独立に、 C アルキル基カゝら選択され；
1-6
X1および X2は、独立に、 Oおよび Sから選択され；
Yは、ァリーレン基、および 2価の 5もしくは 6員単環式または 8〜10員縮合環式へ テロ環式基から選択され；当該ァリーレン基およびへテロ環式基は、 E1から独立に選 択される 1〜3個の置換基により置換されていてもよく；
E1は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、 C アルキル基、シァノ基、 C アルコキシ
1-4 1-4
基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル
1-4 1-4
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、スルファモイル基、 C
1-4 1-4 1 アルキルスルファモイル基、およびジ（C アルキル)スルファモイル基から選択され
-4 1-4
Zは、一CON(—Ra)—、 一CO 、 一COO 、 一NRa— C( = NH)N(—Rb)— 、 一 NRa— C( = N— CN)NRb 、 一 N (— Ra)COO 、 一 C( = NH)—、 一 SO—
2
、 -SO N(-Ra)一、 一 SO N (— R1)—、 一 N (— Ra)CO 、 一 N (— Ra)CON (—
2 2
Rb)—、 -NC-COR^CO-, -N(-Ra)SO一、—N(SO R^SO一、—N(—R
2 2 2
a)一、または N(—Ra)SO N(—Rb) であり；
2
R1は、独立に、水素原子、水酸基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換され ていてもよい C アルキル基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換されていて
1-6
もよ！/、ヘテロ環式基、 B力も選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよ 、ァ リール基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C シクロア
3-8 ルキル基、または B力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C シ
3-8 クロアルケ-ル基であり；
Bは、独立に、 C アルキル基 (ただし、 R1が C アルキル基、 C アルコキシ基のと
1-4 1-6 1-6 きは除く）、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ォキソ基、—CONRaiRlA—N (—Ra ) CORb、 -NRa^b1, _N (_Ra) SO Rbゝ -SO NRa^b1, -SO Raゝ _COOR
2 2 2
a、—ORa、ァリール基、ヘテロ環式基、 C シクロアルキル基、および C シクロアル
3-8 3-8 ケ-ル基 (ここで、ァリール基、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、 および C シクロアルケ-ル基は、 C アルキル基または C アルコキシ基、ハロゲン
3-8 1-4 1-4
原子、水酸基、 COORa力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよ い。）から選択され；
Raおよび Rbは、独立に、水素原子、 P ( = 0) (-OM) 、 C アルキル基および
2 1-6
C アルキルカルボニル基から選択され、ここで、当該アルキル基およびアルキル力
1-6
ルポ-ル基は、水酸基、 C -COORa1
Figure imgf000007_0001
、ァリール基およびへテロ環式基力 選択される 1以上の置換基により置換されてい てもよく、 Mは水素原子または金属イオンであり；
Ra1および Rb1は、独立に、水素原子および C アルキル基力 選択され、ここで、
1-6
当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ァリール基およびへ
1-6
テロ環式基力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよぐまたは
Ra1および Rb1はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、含窒素へテロ環式基 を形成してもよぐここで当該へテロ環式基は C アルキル基およびカルボキシ基から
1-6
選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
ただし、 Yがへテロ環式基であり X1および X2が Oのとき、 mは 0ではなく；
Yがァリーレン基のとき、
Zは CON (— Ra)—または CO ではなく；
—Z—R1はァリールスルホ-ル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基またはジ（C
1-6 1-6 アルキル）アミノ基ではな!/、]
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物が提供される。 [0021] 本発明の別の側面によれば、上記の式（I)において、 Y— Z が下記の YZ〜Y Ζ7 :
[0022] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0023] [式中、 nは 0〜3の整数から選択され；
E2は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、 C アルキル基、シァノ基、 C アルコキシ
1-4 1-4
基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル
1-4 1-4
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、スルファモイル基、 C
1-4 1-4 1 アルキルスルファモイル基、およびジ（C アルキル）スルファモイル基
-4 1-4
から選択され；
X3、 X5、 X6、 X7および X8は、独立して、 CHおよび N力 選択され、但し、 X6、 X7およ び X8は同時に CHではなく；
X4は、 CH―、— S―、 O 、または— N (— W)—であり、ただし、 X3および X5 がともに CHの場合、 X4は— CH—ではなく；
2
Wは、水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、—SO Ra -SO NRa'Rb1,
1-6 1-6 2 2 または CORaであり；
Figure imgf000009_0001
Z5 Z6および Z7は、 -CON(-Ra) —CO— —COO— —N Ra— C( = NH)NRb NRa— C( = N— CN)NRb N (— Ra)— COO C( = NH) SO SO N (— Ra) SO NR1 N (— Ra)CO
2 2 2
N (— Ra)CON (— Rb) -NCCOR^CO-, N (— Ra)SO N(SO R1
2 2
)SO N(— Ra)—、または一 N(— Ra)SO N(— Rb)—であり；
2 2
ただし、上記 x1および x2がともに Oであり、 Y— Z—が YZi YZ6のいずれかであ る場合、 mは 0ではない]
力も選択される、上記式 (I)の化合物、その塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和 物が提供される。
ここで、好適には、 Aには、例えば、水素原子、トリフルォロメチル基、メチル基、ェ チル基、塩素原子、およびメトキシ基などが含まれる。また、本発明の 1つの実施態 様において、 X1が Oであり、かつ X2が Oまたは Sである。本発明の別の実施態様にお いて、
Figure imgf000009_0002
Z5 Z6および Z7は、 CONH― — COO— — NHCO— - NHCONH - NH - COO - N COR^CO - NHC( = NH)NH - NHC( = N— CN)NH― SO ― SO NH―、および一 NHSO—力、ら選択さ
2 2 2
れる。本発明のさらに別の実施態様において、 7 Z2および Z3は、― CON(— Ra) - -CO-, ― COO— -SO -SO N(-Ra) および— SO N(— R1)—か
2 2 2
ら選択され； Z4および Z5は、― N(— Ra)CO— ― N(— Ra)CO— O— — N(— Ra) CON(— Rb) -N (COR1) CO-, — N(— Ra)— SO—および一 SO—から選
2 2 択され; Z6は、― N(— Ra)CON(— Rb)― — N(— Ra)CO— — SON(— Ra)—
2
SO N (— R1) -N(-Ra)SO -NCSOR^SO および NRa 力、
2 2 2 2
ら選択され； Z7は、― NRa— C( = NH)NRb— ― NRa— (C = N— CN)― NRb— N (— Ra)CO N (— Ra)CON (— Rb) -NCCOR^CO-, SO
2 SO N (— Ra) SO N (— R1) N (— Ra)SO N (— Ra)SO N (—
2 2 2 2
Rb) N(— SOR^SO—、および一 N(— Ra)—から選択される。 [0025] 本発明において、 Mに定義される金属イオンの例としては、 Li、 Na、 K、などのアル カリ金属イオンが挙げられる。
[0026] また、上記式 (I)にお 、て Υは、イミダゾリジン上の窒素原子と単結合で結合し、さら に Ζと単結合で結合する 2価の基であり、好適な Υ— Ζ—には、例えば：
(i)以下の式で表される ΥΖ1 YZ2および YZ3:
[0027] [化 6]
Figure imgf000010_0001
YZa 2 YZa 3
[0028] (ii)以下の式で表される YZ4および YZ5：
[0029] [化 7]
Figure imgf000011_0001
[0030] (iv)以下の式で表される YZ' [0031] [化 8]
Figure imgf000011_0002
[0032] (v)以下の式で表される YZ7： [0033] [化 9]
Figure imgf000011_0003
YZ=
YZ, [0034] が含まれる。 Y— Z は、好ましくは、 YZ 3、 YZ 4、 YZ YZ YZ YZ YZ a a b c d a
YZ 7、または YZ 7である。
[0035]
Figure imgf000012_0001
Z2および Z3は、好適には、 CON (— Ra) ―、 -SO―、 -SO N (-Ra)―、および一 SO N (— R1)—力、ら選択され、上記 YZ
2 2 2
4および YZ5における Z4および Z5は、好適には、 N (— Ra) CO 、 一 N (— Ra) CO N (-Rb)―、 -SO―、 -SO N (-Ra)―、および— SO N (— R1)—から選択され
2 2 2
る。さらに、上記 YZ6における Z6および Z7は、好適には、一 N (— Ra) CO 、 一 N (— Ra) CON (-Rb)―、—SO―、 -SO N (-Ra)―、― SO N (— R1)―、および—
2 2 2
N (-Ra) SO—から選択される。
2
[0036] また、上記 YZi YZ7における E2は、好適には、水酸基、ハロゲン原子、 C アルキ
1-4 ル基、 C アルコキシ基、および力ルバモイル基から、より好ましくは水酸基、塩素原
1-4
子、フッ素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基、および力ルバモイル基 から選択される。
[0037] 本発明の一つの実施態様において、 E2は好ましくは C アルキル基またはハロゲン
1-4
原子であり、より好ましくはメチル基、塩素原子またはフッ素原子である。
[0038] 本発明の一つの実施態様において、 nは好ましくは 0または 1である。
[0039] 本発明の一つの実施態様において、 R1は、水素原子、アミノ基、 C アルキルアミノ
1-4
基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アル
1-4 1-4 1-4 1-4 コキシ C アルキル基、ピペラジニル基、ピペラジニル C アルキル基、 C アルキル
1-4 1-4 1-4 ピペラジニル基、（C アルキルピぺラジュル） C アルキル基、（C アルキルピペラ
1-4 1-4 1-4
ジニル） C アルコキシ基、ピペリジル基、 C アルキルピペリジル基、（C アルキル
1-4 1-4 1-4 ピペリジル） C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル
1-4 1-4 1-4 1-4 基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルコキシ基、ヒドロキシ C アルコ
1-4 1-4 1-4 1-4 キシ基、 C アルコキシ C アルコキシ基、アミノアルコキシ基、 C アルキルアミノ C
1-4 1-4 1-4 1-4 アルコキシ基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルコキシ基、 C アルキルで置換されて
1-4 1-4 1-4
いてもよいピリジル基、 C アルキルで置換されていてもよいチェニル基、 C アルキ
1-4 1-4 ルで置換されて!/、てもよ!/、イミダゾリル基、 C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、モル
1-4
ホリニル基、モルホリニル C アルキル基、チェニル C アルキル基、フエ二ル基、フ ェ-ル c アルキル基、ハロゲノフエ-ル基、 c アルコキシフエ-ル基、ヒドロキシフ
1-4 1-4
ェ-ル基、 C シクロアルキル基、ヒドロキシ C シクロアルキル基、ヒドロキシ C シク
3-7 3-7 3-7 口アルキル C アルキル基、または C シクロアルキル C アルキル基である。
1-4 3-7 1-4
[0040] 本発明の別の実施態様において、 R1が、水素原子、アミノ基、 C アルキルアミノ基
1-4
、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ジヒドロキシ
1-4 1-4 1-4
C アルキル基、トリヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ピペラ
1-4 1-4 1-4 1-4
ジニル基、ピペラジニル C アルキル基、 C アルキルピペラジニル基、（C アルキ
1-4 1-4 1-4 ルビペラジニル） C アルキル基、ピペリジル基、 C アルキルピペリジル基、（C ァ
1-4 1-4 1-4 ルキルピペリジル） C アルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C ァ
1-4 1-4 1-4 1-4 ルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピ
1-4 1-4
ロリジニル基、ピリジル基、チェニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピぺラジュ ル C アルキル基、ピペリジル C アルキル基、ピロリジニル C アルキル基、モルホリ
1-4 1-4 1-4
ニル C アルキル基、チェニル C アルキル基、フエニル基、フエニル C アルキル基
1-4 1-4 1-4
、C シクロアルキル基、 C シクロアルケニル基、 C シクロアルキル C アルキル基
3-7 3-7 3-7 1-4
、または C シクロアルケニル C アルキル基である（当該ピペラジニル基、ピペリジル
3-7 1-4
基、ピロリジニル基、ピリジル基、チェニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、フエ二 ル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルケ-ル基は、 C アルキル基、 C アルコ
3-7 3-7 1-4 1-4 キシ基、ハロゲン原子、水酸基、または— COORa力 選択される 1以上の置換基に より置換されていてもよぐここで Raは既に定義のとおりである）。
[0041] 本発明の別の実施態様において、 R1は、水素原子、アミノ基、メチル基、ェチル基 、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 sec ブチル基、 t— ブチル基、ピぺラジン— 1—ィル基、（ピペラジン— 1—ィル)メチル基、 4—メチルビ ペラジンー1ーィル基、（4ーメチルビペラジン 1 ィル)メチル基、（2, 5 ジメチル ピぺラジン一 1—ィル)メチル基、（4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル)メチル基、 ピぺリジン 1ーィル基、 4ーメチルビペリジン 1ーィル基、（ピペリジン 1 ィル） メチル基、（4—メチルビペリジン一 1—ィル)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 i プロポキシ基、（3 ヒドロキシ）プロポキシ基、（2 ジメチルァミノ）ェ トキシ基、（3 ジメチルァミノ）プロポキシ基、（4ーヒドロキシ)ブトキシ基、 2 アミノエ トキシ基、 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル)エトキシ基、 2 ピリジル基、 3 ピリ ジル基、 4 ピリジル基、 2 チェ-ル基、 2 イミダゾリル基、 1ーメチルー 2 イミダ ゾリル基、 2 ピラジュル基、 4 モルホリニル基、（4 モルホリ -ル）メチル基、フエ ニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピル一メチル基、シクロペンチル —メチル基、またはシクロへキシルメチル基である。好適には、 R1には、例えば、水素 原子、アミノ基、メチル基、ェチル基、（ピペラジン— 1—ィル)メチル基、メトキシ基、 エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、（3 ヒドロキシ)プロポキシ基、 2— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル)エトキシ基などが含まれる。
R1の任意の置換基である Bは、例えば、ハロゲン原子、ォキソ基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル基、 C アルキルカル
1-4 1-4 1-4
ボ-ルァミノ基、アミノ基、 c アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アル
1-4 1-4 1-4 キルスルホ -ルァミノ基、スルファモイル基、 C アルキルスルファモイル基、ジ（C
1-4 1-4 アルキル）スルファモイル基、 C アルキルスルホ-ル基、カルボキシル基、 C アル
1-4 1-4 コキシカルボ-ル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、ピペラジ-ル基、ピペリジル基
1-4
、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チェ-ル基、およびチ ァゾリル基（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾ リル基、モルホリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基は、 C アルキル基、 C アルコキ
1-4 1-4 シ基、ハロゲン原子、水酸基、および COORa力 選択される 1以上の置換基によ り置換されていてもよぐここで Raは既に定義したとおりである）力 独立に選択されう る。好適には、 Bは、水酸基、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、メ トキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、 カルボキシル基、ホルムアミド基、ァセトアミド基、メチルスルホ -ルァミノ基、スルファ モイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、メチルスルホ -ル基、 メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、ピペラジ-ル基、ピペリジル基、ピロリ ジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チェ-ル基またはチアゾリル 基（当該ピペラジ-ル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、 モルホリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基は、水酸基、メチル基、ェチル基、カルボ キシル基力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されう る。
[0043] さらに、本発明の 1つの実施態様において、 R2および R3はともにメチル基である。
[0044] 本発明にお!/、て、 Raおよび Rbには、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 メトキシェチル基などの C アルコキシ C アルキル基；ベンジルォキシメチルなどの
1-6 1-6
C ァラルキルォキシ C アルキル基；ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基などの C
7-14 1-6 7
-C ァラルキル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などの C ァラルキルォキシカル
14 7-14
ボ-ル基、メタンスルホ-ル基などの C アルキルスルホ-ル基および p トルエンス
1-6
ルホ-ル基などのァリールスルホ-ル基など含まれる。
[0045] なお本発明において、 SO Raおよび Rb
Figure imgf000015_0001
は水素原子以外であることが望ま 、。
[0046] 本発明において Qは、好ましくは下記の式：
[0047] [化 10]
Figure imgf000015_0002
[0048] [式中、 A、 mおよび Eは既に定義したとおりである]
で表される基である。ここで、前記式中 Aは、好ましくはトリフルォロメチル基、ハロゲ ン原子、 ORa、または C アルキル基であり、より好ましくはトリフルォロメチル基、ハ
1-4
ロゲン原子、または ORaである。 mは好ましくは 0または 1であり、より好ましくは 0で ある。また、 Eは好ましくはメチル基がである。
[0049] 本発明のその他の側面により、
4— [3— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—ァセチルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 5—ォキソ—2— チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—ァセチルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 5—ォキソ—2— チォキソイミダゾリジン 1ーィル ]ー2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 プロピオ-ルビペリジン 4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン 1—ィル] 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 プロパンスルホ -ルピペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2-クロ口べンゾ-トリノレ；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 2, 5- ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル] 2 トリフルォロメチル— 3 メチルベンゾ-トリル
4 [3— (1—プロパンスルホ -ルピペリジンー4ーィル）—4, 4 ジメチルー 2, 5 -ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリル；
4 [3—（1ープロピォニルピぺリジンー4ーィル）ー4, 4 ジメチルー 2, 5 ジォ キソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口 3 メチルベンゾ-トリル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 ェチルエステ ル；
4— {4, 4 ジメチルー 3— [1— (3—メチルブチリル）—ピペリジン— 4—ィル]—5 -ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル }— 2—トリフルォロメチルベンゾ-ト リル； 4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2-トリフルォロメチルベンゾ-トリル
4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—メトキシベンゾ-トリル；
{5- [3- (4-シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア； 一 [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2— チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]―ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア；
{5- [3- (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]―ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア；
N— {2 クロ口一 4— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 2, 4 ジォキソイミダゾリジン 1—ィル]—フエ-ル} 2 ピぺラジン 1ーィルァセタミド；
4— [3— (3—ァセチルァミノ一 4—クロ口フエ-ル） 4, 4—ジメチルー 5—ォキソ — 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (3—イソプロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]—2 トリフルォロメチルベンゾ-トリル
4— [3— (3 エトキシカルボ-ルァミノ— 4 クロ口フエ-ル）—4, 4 ジメチルー 2 , 5—ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
4— [3— (3—イソプロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
4— [3— (3— n—プロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 3 ヒドロキ シプロピルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 2 ジメチル アミノエチルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 2— (4—メ チルピペラジン 1 ィル）ェチルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4 ージォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 メチルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 2, 4— ジォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 2—ジメチルアミノエチ ノレエステノレ；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 3 ジメチル ァミノプロピルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 4ーヒドロキ シブチルエステル；
{ 2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—tert ブト キシカルボニルアミノエチルエステル；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピぺリジン 1一力ルバミン酸 （2—ジメチ ルアミノエチル)アミド；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピぺリジン 1一力ルバミン酸 2—ジメチ ルアミノエチルエステル； {2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 アミノエチ ノレエステノレ；
4 [3—（1ーェチルァミノカルボ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル
4— [3— (1—n—プロピルアミノカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4—ジメチ ルー 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル] 2 トリフルォロメチルベン ゾ-トリル；
4 [3—（1ーェチルァミノカルボ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 -ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3- (1—n—プロピルアミノカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4—ジメチ ル一 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 ェチルアミノスルホ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 —ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-ト リル；
4— {3— [1— (2 ジメチルアミノエチル）アミノスルホ-ルビペリジン— 4—ィル] 4, 4 ジメチル 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル } 2 トリフルォ ロメチルベンゾニトリル；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]ピぺリジンー1一力ルボン酸 2, 3 ジヒド ロキシプロピノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 2 - ヒドロキシェチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ヒドロキシェ チルエステル； {2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ヒドロキシ ェチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロキシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロ キシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒド ロキシプロピノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 2 - ジメチルアミノエチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ジメチルアミ ノエチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—ジメチル アミノエチルエステル；
N— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }グァ-ジン；
4— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド；
1— — [3— (4 シァノ—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5 ジメチル— 4 —ォキソ— 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン— 2 ィル } 3— ( 2 ジメ チルアミノエチル）ゥレア； {5-[3-(4-シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2—ジ メチルアミノエチルエステル；
1— — [3— (4 シァノ—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5 ジメチル— 4 —ォキソ一 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン一 2 ィル } 3— ( 2 ヒド 口キシェチル）ゥレア；
一 [ 3— (4—シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ピリジン一 2—ィル }力ルバミン酸 2—ヒ ドロキシェチノレエステノレ；
1— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]ベンゾチアゾール 2—ィル } 3— (2 ジメチ ルアミノエチル）ゥレア；
1-{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル } 3— (2, 3 ジヒ ドロキシプロピル）ゥレア；
1-{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]ベンゾチアゾール 2 ィル } 3— ( 2 ヒドロ キシェチノレ）ゥレア；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン— 1—ィル]ベンゾチアゾール— 2—ィル }力ルバミン酸 2 -ジメ チルアミノエチルエステル；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジンー1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }力ルバミン酸 2, 3— ジヒドロキシプロピルエステル；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }力ルバミン酸 2—ヒド ロキシェチノレエステノレ；
N— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }スクシンアミド
3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド；
{5- [3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2—ジメチルァミノ ェチルエステル；および
{5- [3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロキシ プロピノレエステノレ；
{5- [3- (4-シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロキシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—ピロリジン一 1 イノレエチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ジェチルァ ミノェチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -モルホリン 4 イノレエチノレエステノレ；
N- {5- [3 - (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾール 2—ィル }グァ-ジン；
3— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベンゼンスルホンアミド；
N -ァセチル 3— [3— (4—シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド； {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 （2R, 3R) - 2, 3, 4 トリヒドロキシブチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 （2S, 3S)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 3 ヒドロキシー 2, 2-ビスヒドロキシメチルプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 3 - ヒドロキシプロピルエステル；
1— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 5, 5 ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル } 2 シァノグ ァニジン；
N— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 —ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—じ， C, C トリフルォロ メタンスノレホンアミド；
2 アミノー N4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ二ノレ） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }コハク酸アミ ド、；
2 アミノー N1— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ二ノレ） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }コハク酸アミ ド、；
N— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }コハク酸アミド；
4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}酪酸； 4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}酪酸アミド；
3— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}プロピオン 酸；
3— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}プロピオン 酸アミド；
コハク酸 モノ一（2— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ- ルカルバモイルォキシ}ェチル）エステル；
ジメチルァミノ酢酸 2— {2 クロ口 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチル フエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ
Figure imgf000024_0001
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 3 ジェチルァ ミノプロピルエステル；
L—リジン 2— {2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） — 5, 5 ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]フエ-ルカル バモイルォキシ}ェチルエステル；
2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベンゼンスルホンアミド；
N—ァセチノレ一 2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド； および
N— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジンー1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }—C, C, C—トリフ ノレ才ロメタンスノレホンアミド； から選択される化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒 和物が提供される。
[0050] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物、その医薬的に許容な塩、 そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。
[0051] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物、その医薬的に許容な塩、 そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、抗アンド ロゲン剤、または、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座 瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤が提供される。
[0052] さらに本発明の別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴ-ストとして作用す る医薬の製造における、上記式 (I)の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラ ッグ、またはその溶媒和物の使用もまた提供される。
[0053] 本発明のさらに別の側面によれば、式 (I)：
[0054] [化 11]
Figure imgf000025_0001
[0055] [式中、 Q、 X1、 X2、 Y、 Z、
Figure imgf000025_0002
R2および R3は、請求項 1〜17のいずれか 1項におい て定義されたとおりである]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (III)：
[0056] [化 12]
R2
RCOOC^D3 [0057] [式中、 Y、 Z、 R2および R3は、既に定義されたとおりであり、 R1'は既に定義された R1 であり、ここで、 R1'が水酸基、カルボキシ基、アミノ基、または C アルキルアミノ基を
1-4
含む場合はこれらの基は保護基により保護されていてもよぐ Rcは、水素原子または C アルキル基であり、当該アルキル基はハロゲン原子、ァリール基、 C アルコキシ
1-6 1-6 基から選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよ 、]
で表される化合物を、下記式 (IX)：
Q-N = C=X2 (IX)
[式中、 Qおよび X2は既に定義したとおりである]
で表される化合物と反応させる工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んで いてもよい、前記製造方法もまた提供される。ここで、保護基の除去は、当該技術分 野の当業者に修角方法により行うことができ、例えば、アミド系もしくはエステル系保 護基は、酸もしくは塩基による加溶媒分解 (例えば、加水分解など）、またはべンジル 基のなどのァリールアルキル系保護基は、触媒 (例えば、ノ ラジウム触媒など)存在 下での水素添加もしくはジクロロジシァノキノンなどを用いての脱水素化により除去す ることがでさる。
[0058] また、本発明の 1つの側面によれば、式 (ΠΙ)：
[0059] [化 13]
Figure imgf000026_0001
[0060] [式中、 Rc、 Y、 Z、 R' R2および R3は、既に定義されたとおりである]
で表される化合物が提供される。ここで、 R1'に含まれる「保護基」としては、一般に水 酸基、アミノ基、アルキルアミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定なく 用いることができる。たとえば、水酸基の保護基の例としては、ホルミル基、ァセチル 基、メトキシカルボ-ル基、トリクロロアセチル基、プロピオ-ル基、ビバロイル基、ベン ゾィル基、ァリルォキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソ プロビルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基、 iープ 口ピルジメチルシリル基、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシェ トキシメチル基、ビス（2—クロ口エトキシ)メチル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロ チォビラ-ル基、 4ーメトキシテトラヒドロビラ-ル基、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラ- ル基、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロチオフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、メト キシイソプロピル基、 t—ブチル基、ァリル基、エトキシェチル基、 1— (2—クロ口エト キシ）ェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、 2—（フエ-ルセレネ-ル）ェチル 基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 o -トロベンジル基、 t—ブチルォキシ力 ルポ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 tーブチルチ オメチル基、（フエ-ルジメチルシリル）メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p ーメトキシベンジルォキシメチル基、 ρ—クロ口べンジルォキシメチル基、（4ーメトキシ フエノキシ)メチル基、グアイアコルメチル基、 t—ブトキシメチル基、 4 ペンテ-ルォ キシメチル基、シロキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロロェ トキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基、フエ-ルチオメチル基、シク 口プロピルメチル基、 3 ブロモテトラヒドロビラ-ル基、 1ーメトキシシクロへキシル基 、 4—メトキシテトラヒドロチォピラニル S, S ジォキシド基、 1— [ (2—クロ口一 4—メ チル）フエ-ル]— 4—メトキシピぺリジン— 4—ィル基、 1, 4 ジォキサン— 2—ィル 基、フエナシル基、 p ブロモフエナシル基、 9 アントリルメチル基、 1ーメチルーべ ンジルォキシェチル基、 1ーメチルー 1一べンジルォキシ 2—フルォロェチル基、 2 , 2, 2—卜リクロロェチル基、 2—卜リメチルシリルェチル基、 2, 2—ジクロロ— 1, 1— ジフルォロェチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、 p—クロ口フエ-ル基、 p—メ トキシフエ-ル基、 2, 4 ジ-トロフエ-ル基、ヘプタフルオロー p—トルィル、テトラフ ルオロー 4—ピリジル、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 p -トロべンジル基、 p クロ口 ベンジル基、 p ブロモベンジル基、 2, 6 ジクロロべンジル基、 2, 6 ジメチルベン ジル基、 p シァノベンジル基、 p フエ-ルペンジル基、 4— (ジメチルァミノカルボ -ル）ベンジル基、 2 ピコリル基、 4 ピコリル基、 3—メチルー 2 ピコリル N—ォ キシド基、ジフエ-ルメチル基、 p, p' ジ-トロべンズヒドリル基、 5—ジベンゾスベリ ル基、トリフエ-ルメチル基、 α ナフチルジフエ-ルメチル基、 ρ—メトキシフエ-ル ジフエ-ルメチル基、ジ（ρ—メトキシフエ-ル）フエ-ルメチル基、トリ（ρ—メトキシフエ -ル）メチル基、 4一（4，一ブロモフエナシルォキシ）フエ-ルジフエ-ルメチル基、 4, 4', 4"—トリス（4, 5—ジクロロフタルイミドフエ-ル)メチル基、 4, 4', 4"—トリス（レブ リノィルォキシフエ-ル）メチル基、 4, 4', 4"ートリス（ベンゾィルォキシフエ-ル）メチ ル基、 3 （イミダゾールー 1 ィルメチル）ビス（4', 4"ージメトキシフエ-ル）メチル 基、 1, 1—ビス（4—メトキシフエ-ル）— 1'—ピレニルメチル基、 9 アントリル基、 9 — (9 フエ-ル）キサンテュル基、 9— (9 フエ-ル— 10—ォキソ）アントリル基、 1, 3 ベンゾジチオラン 2—ィル基、ベンズイソチアゾリル S, S ジォキシド基、ジェ チルイソプロビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリベンジルシリル基、トリー p ーキシリルシリル基、トリフ -ルシリル基、ジフヱ-ルメチルシリル基、 tーブチルメト キシフエ-ルシリル基、ブチリル基、バレリル基、レブリ-ル基、ベンゾィルホルミル基 、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、メトキシァセチル 基、トリフエ-ルメトキシァセチル基、フエノキシァセチル基、 p クロロフエノキシァセ チル基、フエ-ルァセチル基、 4—メトキシフエ-ルァセチル基、 2, 6 ジクロロ— 4— メチルフエノキシァセチル基、 2, 4 ビス（ 1 , 1 ジメチルプロピル）フエノキシァセチ ル基、クロロジフエ-ルァセチル基、プロピオ-ル基、 3—フエ-ルプロピオ-ル基、 ブチリル基、イソブチリル基、 4ーァチドブチリル基、 4 （メチルチオメトキシ)プチリル 基、（E)— 2—メチルー 2—ブテノィル基、バレリル基、モノスクシノィル基、レブリニル (4 ォキソペンタノィル）基、 4, 4 （エチレンジチォ）ペンタノィル基、 4 -トローメ チルペンタノィル基、ピバロイル基、ァダマンチル基、クロト-ル基、 4ーメトキシクロト -ル基、シクロへキサンカルボ-ル基、 4— -トロベンゾィル基、 4—クロ口ベンゾィル 基、 2 ョードベンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基、 p—フエ-ルペンゾィル基、 2 , 4, 6 トリフエ-ルペンゾィル基、 o （ジブロモメチル）ベンゾィル基、 2 （メチル チオメトキシメチル）ベンゾィル基、 o （メトキシカルボ-ル）ベンゾィル基、ナフトイル 基、トルオイル基、 9 フルオレンカルボ-ル基、 9 フルォレ -ルメチルォキシカル ボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、 2—（トリ メチルシリル）エトキシカルボ-ル基、 2—（フエ-ルスルホ -ル）エトキシカルボ-ル 基、 2—（トリフエ-ルホスホ-ォ）エトキシカルボ-ル基、 2—（メチルチオメトキシ）エト キシカルボ-ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、 iーブトキ シカルボ-ル基、ビ-ロキシカルボ-ル基、ァリロキシカルボ-ル基、 p -トロフエ- ルォキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 4 ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボ-ル 基、 o -トロベンジルォキシカルボ-ル基、 p -トロベンジルォキシカルボ-ル基 、ベンジルチオカルボ-ル基、 4 エトキシー 1 ナフチルォキシカルボ-ル基、（メ チルチオ）チォカルボ-ル基、 iーブチルァミノカルボ-ル基、フエ-ルァミノカルボ- ル基、メタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、 2—ホルミルべンゼ ンスルホ-ルォキシ基、ベンジルスルホ-ルォキシ基、トシル基、 2, 4ージニトロフエ ニルスルフエ-ルォキシ基、ジメチルホスフィエル基、ジメチルチオホスフィエル基、 などが挙げられる。
[0061] このうち好まし 、保護基としては、ホルミル基、ァセチル基、メトキシカルボ-ル基、 トリクロロアセチル基、プロピオ-ル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ァリルォキシ力 ルポ二ル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tーブ チルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基、 i プロピルジメチルシリル基 、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシェトキシメチル基、ビス（2 —クロ口エトキシ)メチル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロチォビラ-ル基、 4—メ トキシテトラヒドロビラ-ル基、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラ-ル基、テトラヒドロフラ -ル基、テトラヒドロチオフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、メトキシイソプロピル基、 t —ブチル基、ァリル基、エトキシェチル基、 1— (2—クロ口エトキシ）ェチル基、 1—メ チルー 1ーメトキシェチル基、 2—（フエ-ルセレネ-ル）ェチル基、ベンジル基、 p— メトキシベンジル基、 o -トロベンジル基などが挙げられる。
[0062] また、カルボキシ基の適当な保護基の例としては、 C アルキルエステルを形成す
1-6
る C アルキル基； C ァラルキルエステルを形成する C ァラルキル基； C アルコ
1-6 7-14 7-14 1-6 キシ C アルキルエステルを形成する C アルコキシ C アルキル基などが挙げられ
1-6 1-6 1-6
る。具体的には、メチル基、ェチル基、 i—プロピル基、ビバロイル基、 t—ブチル基、 ベンジル基、メトキシメチル基などが挙げられる。
[0063] また、アミノ基、アルキルアミノ基の適当な保護基の例としては、メチルォキシカルボ -ル基、ェチルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチルォキシカルボ-ル基 、 2—トリメチルシリルェチルォキシカルボ-ル基、 2—クロ口ェチルォキシカルボ-ル 基、 2, 2 ジクロ口ェチルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルー 1一（4ービフエ-リル） ェチルォキシカルボ-ル基、 t ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルチオカルボ- ル基、ホルミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾィル 基、 o -トロフエ-ルァセチル基、プロピオ-ル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基 、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基、 t ブチ ルジフエ-ルシリル基、 i—プロピルジメチルシリル基、 9 フルォレ -ルメチルォキシ カルボ-ル基、 9一（2—スルホ）フルォレ -ルメチルォキシカルボ-ル基、 9一（2、 7 ジブロモ）フルォレ -ルメチルォキシカルボ-ル基、 4ーメトキシフエナシルォキシ カルボ-ル基、フエネチルォキシカルボ-ル基、 1一（1ーァダマンチル） 1 メチル ェチルォキシカルボ-ル基、 2—ブロモェチルォキシカルボ-ル基、 2—ョードエチ ルォキシカルボ-ル基、 2, 2—ジブロモェチルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリク ロロェチルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリブロモェチルォキシカルボ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2—クロ口ェチルォキシカルボ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2—ブロモェ チルォキシカルボ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2, 2—ジブロモェチルォキシカルボ- ル基、 1, 1 ジメチルー 2, 2, 2 トリクロ口ェチルォキシカルボ-ル基、 1ー（3, 5— ジ t ブチルフエ-ル） 1 メチルェチルォキシカルボ-ル基、 2—（2 '—ピリジル） ェチルォキシカルボ-ル基、 2—（4 '—ピリジル）ェチルォキシカルボ-ル基、 2—（N , N—ジシクロへキシルカルボキサミド）ェチルォキシカルボ-ル基、 1ーァダマンチ ルォキシカルボ-ル基、ビュルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 1 イソプロピルァリルォキシカルボ-ル基、シンナミルォキシカルボ-ル基、 4 -トロ シンナミルォキシカルボ-ル基、 8—キノリルォキシカルボ-ル基、ピベリジ-ルォキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ- ル基、 ρ -トロベンジルォキシカルボ-ル基、 p—クロ口べンジルォキシカルボ-ル 基、 p ブロモベンジルォキシカルボ-ル基、 p シァノベンジルォキシカルボ-ル基 、 o -トロベンジルォキシカルボ-ル基、 2, 4 ジクロ口べンジルォキシカルボ-ル 基、 4ーメチルスルフィエルベンジルォキシカルボ-ル基、 9 アントリルメチルォキシ カルボ-ル基、ジフエ-ルメチルォキシカルボ-ル基、 2—メチルチオェチルォキシ カルボ-ル基、 2—メチルスルホ -ルェチルォキシカルボ-ル基、 2—（p—トルエン スルホ -ル）ェチルォキシカルボ-ル基、 [2—（1, 3 ジチア-ル）]メチルォキシ力 ルボニル基、 4ーメチルチオフエ-ルォキシカルボ-ル基、 2, 4 ジメチルチオフエ -ルォキシカルボ-ル基、 2—ホスフイノェチルォキシカルボ-ル基、 2—トリフエ-ル ホスホ-ォイソプロピルォキシカルボ-ル基、 1, 1—ジメチル 2—シァノエチルォキ シカルボ-ル基、 m—クロ口— p ァセチルベンジルォキシカルボ-ル基、 p— (ジヒド 口キシボリル）ベンジルォキシカルボ-ル基、 5—べンズイソキサゾリルメチルォキシ力 ルポ-ル基、 2- (トリフルォロメチル）—6—クロモ-ルメチルォキシカルボ-ル基、 m—-トロフエ-ルォキシカルボ-ル基、 3, 5—ジメトキシベンジルォキシカルボ-ル 基、 3, 4—ジメトキシ— 6— -トロべンジルォキシカルボ-ル基、フエ-ル（o ニトロ フエ-ル）メチルォキシカルボ-ル基、ピベリジ-ルカルポ-ル基、 p—トルエンスルホ -ルァミノカルボ-ル基、フエ-ルアミノチォカルボ-ル基、 tーァミルォキシカルボ- ル基、シクロブチルォキシカルボ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シクロ へキシルォキシカルボ-ル基、シクロプロピルメチルォキシカルボ-ル基、 p—デシル ォキシベンジルォキシカルボ-ル基、ジイソプロピルメチルォキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメトキシカルボ二ルビニルォキシカルボニル基、 o—（N, N ジメチルカルボキ サミド）ベンジルォキシカルボ-ル基、 1, 1 ジメチルー 3—（N, N ジメチルカルボ キサミド）プロピルォキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチルプロピ-ルォキシカルボ-ル 基、ジ（2—ピリジル)メチルォキシカルボ-ル基、 2—フラ-ルメチルォキシカルボ- ル基、イソボル-ルォキシカルボ-ル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、イソニコチ -ルォキシカルボ-ル基、 p— (ρ'—メトキシフエ-ルァゾ）ベンジルォキシカルボ-ル 基、 1ーメチルシクロブチルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルシクロへキシルォキシ力 ルボニル基、 1ーメチルー 1ーシクロプロピルメチルォキシカルボ-ル基、 1 メチル — 1— (3, 5 ジメトキシフエ-ル）ェチルォキシカルボ-ル基、 1—メチル 1— (ρ— フエ-ルァゾフエ-ル）ェチルォキシカルボ-ル基、 1—メチルー 1—フエ-ルェチル ォキシカルボ-ル基、 1ーメチルー 1一（4 ピリジル）ェチルォキシカルボ-ル基、 ρ —(フエ-ルァゾ）ベンジルォキシカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリ— t—ブチルフエ-ル ォキシカルボ-ル基、 4 （トリメチルアンモ-ゥム）ベンジルォキシカルボ-ル基、 2, 4, 6—トリメチルベンジルォキシカルボ-ル基、トリフルォロアセチル基、フエ-ルァ セチル基、 3—フエ-ルプロピオ-ル基、ピコリノィル基、 p—フエ-ルペンゾィル基、 o -トロフエノキシァセチル基、ァセトァセチル基、（N ジチォベンジルォキシカル ボ-ルァミノ）ァセチル基、 3—（p ヒドロキシフエ-ル）プロピオ-ル基、 3—（o -ト 口フエ-ル）プロピオ-ル基、 2—メチルー 2—（o -トロフエノキシ）プロピオ-ル基、 2—メチル 2— (o フエ-ルァゾフエノキシ）プロピオ-ル基、 4 クロロブチリル基 、 3—メチルー 3— -トロブチリル基、 o -トロシンナモイル基、 o -トロベンゾィル 基、 o （ベンゾィルォキシメチル）ベンゾィル基、フタルイミド、ジチアスクシンイミド、 2, 3 ジフヱ-ルマレイミド、 2, 5 ジメチルビロールイミド、メチル基、ァリル基、 [2 - (トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、 3—ァセトキシプロピル基、ベンジル基、ジ (4 ーメトキシフエ-ル）メチル基、 5—ジベンゾスべリル基、トリフエ-ルメチル基、（4ーメ トキシフエ-ル）ジフエ-ルメチル基、 9—フエ-ルフルォレ-ル基、フエロセ-ルメチ ル基、 1, 1 ジメチルチオメチレン、ベンジリデン、 p—メトキシベンジリデン、ジフエ二 ルメチレン、 [ (2—ピリジル)メシチル]メチレン、 N, N ジメチルアミノメチレン、イソ プロピリデン、 p -トロベンジリデン、サリチリデン、 5—クロロサリチリデン、（5—クロ 口 2—ヒドロキシフエ-ル）フエ-ルメチレン、シクロへキシリデンなどが挙げられる。
[0064] 好ましい例としては、メチルォキシカルボ-ル基、ェチルォキシカルボ-ル基、 2, 2 , 2 トリクロ口ェチルォキシカルボ-ル基、 2—トリメチルシリルェチルォキシカルボ ニル基、 2—クロ口ェチルォキシカルボ-ル基、 2, 2—ジクロ口ェチルォキシカルボ- ル基、 1ーメチルー 1一（4ービフエ-リル）ェチルォキシカルボ-ル基、 tーブチルォ キシカルボ-ル基、ベンジルチオカルボ-ル基、ホルミル基、ァセチル基、クロロアセ チル基、トリクロロアセチル基、ベンゾィル基、 o -トロフエ-ルァセチル基、プロピ ォニル基、ビバロイル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロピルシリ ル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基、 i プロピルジメチ ルシリル基などが挙げられる。
[0065] 本発明の別の側面によれば、式 (VII)：
[0066] [化 14]
Figure imgf000033_0001
[0067] [式中、 Yaが、下式:
[0068] [化 15]
Figure imgf000033_0002
[0069] から選択され、 X1、 X2、 R2、 R\ Q、 E2、および nは、既に定義されたとおりである] で表される化合物が提供される。
[0070] 本発明のさらなる側面によれば、式 (VII)：
[0071] [化 16]
Figure imgf000033_0003
[0072] [式中、 Yb力 下式:
[0073] [化 17]
Figure imgf000034_0001
Yb4
Figure imgf000034_0002
[0074] から選択され、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8、 R2、 R3、 Q、 E、および nは、既に定義 されたとおりであり、 Rdは、水素原子または C アルキル基である]
1-6
で表される化合物が提供される。
[0075] 本発明のさらなる側面によれば、式 ( )：
[0076] [化 18]
Figure imgf000034_0003
[0077] [式中、 Q、 X1、 X2、 Y、 Z、 R2および R3は、既に定義されたとおりであり、 R1'は既に定 義された R1であり、ここで、 R1，が水酸基、アミノ基または C アルキルアミノ基を含む
1-4
場合はこれらの基は保護基により保護されて!、てもよ!/、]
で表される化合物が提供される。
[0078] 本発明のさらなる側面によれば、式 (I)：
[0079] [化 19]
Figure imgf000035_0001
[0080] [式中、 Q、 X2、 Y、 Z、
Figure imgf000035_0002
R2および R3は、請求項 1〜17のいずれか 1項において定 義されたとおりであり、 X1は oである]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (IV) :
[0081] [化 20]
Figure imgf000035_0003
[0082] [式中、 Q、 Y、 Z、 R2および R3は、既に定義されたとおりであり；
R1'は前記 R1と同様に定義され、ここで、 R1'が水酸基、カルボキシル基、アミノ基ま たは C アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されて ヽても
1-4
よい]
で表される化合物を、カルボニル化試薬またはチォカルボニル化試薬と反応させる 工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法が提 供される。ここで、 R"が含みうる保護基については、上記式 (ΠΙ)の R1'について定 義したとおりである。本製造方法において使用されうるカルボニル化剤の例には、ク ロロギ酸フエ-ル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボ-ルジイミダゾールなど が含まれ、使用されうるチォカルボ-ル化剤の例には、フエ-ルクロロチオノホルメー ト、チォホスゲン、チォカルボ-ルジイミダゾールなどが含まれる。
[0083] また、本製造方法においては、適当な不活性溶媒および塩基を使用することがで き、具体的には後述の製造方法 Oの第 03工程と同様の溶媒、塩基および反応条件 を使用することができる。
[0084] 本発明のさらなる側面によれば、式 (IV)
[0085] [化 21]
Figure imgf000036_0001
[0086] [式中、 Q、 Y、 Z、 R' R2および R3は、請求項 30において定義されたとおりである] で表される化合物が提供される。
[0087] 本発明の実施態様において、式 (1)、（Γ)および (ΠΙ)における Y— Z が既に定
Figure imgf000036_0002
ΥΖ2または ΥΖ3である場合、 Ζ2および Ζ3は、例えば、 COO—、 — CO 、 一 SO 、 一 SO ΝΗ―、または一 CONH であり、好ましくは、 COO
2 2
―、 -SO―、 -SO NH―、または— CONH であり； R1は、例えば、アミノ基、 C
2 2 1 - アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、アミノアルキル基、 C アルキルアミノ C
4 1-4 1-4
アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C
1-4 1-4 1-4 1-4 1 アルキル基、水酸基または C アルコキシ基であってもよい。
-4 1-4
[0088] 本発明の実施態様において、式 (1)、（Γ)および (ΠΙ)における Y— Z—が既に定 義された ΥΖ4、 ΥΖ5、 ΥΖ6または ΥΖ7である場合、 Ζ4および Ζ5は、例えば、 -NHCO 一、 NHCONH 、 一NH— COO—、 -N CCOR^ CO- , NHSO または
2
-SO—であり、より好ましくは一 NHCONH 、 一 NH— COO 、 一 NHSO—ま
2 2 たは SO—であり；
2
Z6および Z7は、例えば、一 NHCO -、 一 NHCONH -、 一 NHC ( = NH) NH -、 N HC ( = N— CN) NH 、 一 NHCOO 、 一 SO —、 一 SO NH—、または一 NHSO
2 2
—であり、より好ましくは— NHCONH—、― NHC ( = NH) NH—、 NHC ( = N— C
2
N) NH 、 一 NHCOO または一SO NH であり；
2
R1は、例えば、水素原子、ヘテロ環式アルキル基、 C アルキルへテロ環式アルキル
1-4
基、ヒドロキシ C アルキル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミ
1-4 1-4 1-4
ノ基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァ ミノ C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、フ -ル基、水酸基、または C アル
1-4 1-4 1-4 キル基であってもよい。
[0089] 本明細書において「C アルキル基」とは、炭素数 1〜4の直鎖状、分岐鎖状のアル
1-4
キル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s ーブチル、 iーブチル、 t—ブチルなどが含まれる。好ましい C アルキル基としては、
1-4
例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられ、メチルおよびェチ ルが特に好ましい。
[0090] 本明細書において「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分岐鎖状のアル
1-6
キル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s ーブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n ペンチル、 3—メチルブチル、 2—メチルブチ ル、 1ーメチルブチル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3— メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 ェチルブチル、およ び 2—ェチルブチルなどが含まれる。好ましい C アルキル基としては、 C アルキル
1-6 1-4 基、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜3のものが挙げられ、メチルおよび ェチルが特に好ましい。
[0091] 本明細書にぉ 、て「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8の環状のアルキル基
3-8
を意味する。 c シクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
3-8
口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルなどが含まれ、好ましく は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルである。
[0092] 本明細書において「C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直
1-6
鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味する。 C アルコ
1-6 キシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロボキシ、 i プロボキシ、 n ブトキシ 、 s ブトキシ、 i ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペントキシ、 3 メチルブトキシ、 2—メチ ルブトキシ、 1 メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチ ルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 1ーメチルペントキシ、 3— ェチルブトキシなどが含まれ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 i—プロ ポキシである。
[0093] 本明細書において「C シクロアルキルォキシ基」とは、炭素数 3〜8の環状のアル キル基を有するシクロアルキルォキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルォキシ、シ クロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォ キシ、シクロォクチルォキシなどが含まれる。
[0094] 本明細書において「C ァラルキル」とはァリール基を含む炭素数が 7〜14のァリ
7-14
ールアルキル基を意味する。 C ァラルキルには、例えば、ベンジル、 1 フエネチ
7-14
ル、 2—フエネチル、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチルなどが含まれ、好ましく は、ベンジルである。
[0095] 本明細書において「C ァラルキルォキシ」とは既に定義したァラルキル基を含む、
7-14
炭素数が 7〜14のァリールアルキルォキシ基を意味し、例えば、ベンジルォキシ、 1 ーフエネチルォキシ、 2—フエネチルォキシ、 1 ナフチルメチルォキシ、 2—ナフチ ルメチルォキシなどを意味する。
[0096] 本明細書において「ァリール基」とは、炭素数 6〜 10の芳香族炭化水素環を有する ァリール基を意味する。ァリール基には、例えば、フエニル、 1 ナフチルおよび 2— ナフチルなどが含まれ、好ましくは、フエ-ルである。
[0097] 本明細書において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素 数 6〜10の芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキ シ、 1 ナフトキシおよび 2—ナフトキシなどが含まれる。
[0098] 本明細書において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に 定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1以上のへテロ原子を 含む 5〜10員芳香族へテロ環式基を有するヘテロァリールォキシ基を意味し、例え ば、フリルォキシ、チェニルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォ キシ、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリル ォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、テトラゾリ ルォキシ、ピリジルォキシ、ピリミジニルォキシ、ピラジニルォキシ、ピリダジニルォキ シ、インドリルォキシ、キノリニルォキシ、イソキノリニルォキシなどが含まれる。好まし V、ヘテロァリールォキシ基は、 5〜6員へテロアリールォキシ基である。
[0099] 本明細書において「C アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の
1-4
直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味する。 C アルキ ルァミノ基には、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、 i—プロピル アミ入 n—ブチルアミ入 s ブチルアミ入 iーブチルァミノ、および tーブチルァミノな どが含まれ、好ましくは、メチルァミノまたはェチルァミノである。
[0100] 本明細書において「ジ（C アルキル）ァミノ」とは、 2つのアルキル部分として炭素
1-4
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、 当該 2つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ (C アルキル）アミ
1-6
ノ」には、例えば、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジ n—プロピルアミ入ジ i—プロピ ルァミノ、ジ n ブチルアミ入メチルー n ブチルアミ入メチルー s ブチルアミ入メ チルー iーブチルァミノ、メチルー tーブチルァミノ、ェチルー n—ブチルァミノ、ェチル s ブチルアミ入ェチルー i ブチルアミ入ェチルー t ブチルアミ入などが含ま れ、好ましくは、ジメチルァミノまたはジェチルァミノである。
[0101] C アルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基
1-4
などが挙げられ、メトキシカルボ-ル基が好ましい。 C ァラルキルォキシカルボ-ル
7-14
基としてはべンジルォキシカルボ-ル基、ナフチルメチルォキシカルボ-ル基などが 挙げられ、ベンジルォキシカルボ-ル基が好まし！/、。
[0102] 本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子 およびヨウ素原子などが挙げられる。
[0103] 本明細書において含窒素へテロ環式基とは、完全に飽和であっても、部分的にもし くは完全に不飽和であってもよぐ 1つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原 子および硫黄原子力 独立に選択される 1以上のへテロ原子を含んでいてもよいへ テロ環式を意味し、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリ ンなどが含まれ、特にピぺリジン、ピぺラジン、およびピロリジンが好ましい。
[0104] 本明細書において「ァリーレン基」は、 6〜10員のァリーレン基を意味する。ァリーレ ン基には、例えばフエ二レン基およびナフチレン基などが含まれ、特にフエ二レン基 が好ましい。
[0105] 本明細書において「2価の 5もしくは 6員単環式へテロ環式基」は、不飽和、部分的 に不飽和または飽和の、完全に飽和、または芳香族であっても非芳香族であっても よい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される 1以上のへテロ原 子を含む 5〜6員の単環へテロ環式力 なる 2価の基またはそれ以上の価を有する基 を意味し、当該 2価の基を形成する単環へテロ環式には、例えばピロール環、チオフ ェン環、フラン環、ピリジン環、チアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ォキサ ゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、トリァゾール環、ピリミジン環、ゥリジン 環、ピラジン環、ピリダジン環などの不飽和単環へテロ環式；当該不飽和単環へテロ 環式のジヒドロ体（例えば、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロフラン環な ど）；当該不飽和単環へテロ環式のテトラヒドロ体 (例えば、テトラヒドロピリジン環、テト ラヒドロピラジン環、テトラヒドロフラン環など）；およびピぺリジン環、ピロリジン環、ピぺ ラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環などの飽和単環へテロ環式などが含まれ、 特に、ピぺリジン環およびピリジン環が好まし 、。
[0106] 本明細書において「2価の 8〜 10員縮合環へテロ環式基」は、不飽和、部分的に不 飽和または飽和、完全に飽和、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、酸 素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される 1以上のへテロ原子を含む 8〜10員の縮合環へテロ環式力もなる 2価の基を意味し、当該 2価の基を形成する 縮合環へテロ環式には、例えばインドール環、ベンゾチォフェン環、ベンゾフラン環、 キノリン環、イソキノリン環、ベンゾチアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾイソチアゾ ール環、ベンゾォキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベ ンゾトリアゾール環、ピロ口ピリジン環などの不飽和縮合環へテロ環式；当該不飽和縮 合環へテロ環式のジヒドロ体 (例えば、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾチォフエ ン環、ジヒドロべンゾフラン環など）および当該不飽和縮合環へテロ環式のテトラヒドロ 体 (例えば、テトラヒドロキノリン環など）が含まれ、特に、ベンゾチアゾール環、インド ール環、ジヒドロインドール環が好ましぐベンゾチアゾール環がより好ましい。
[0107] 本明細書において「含窒素へテロ環式基」は、完全に飽和であっても、部分的にも しくは完全に不飽和であってもよ 、、または芳香族であっても非芳香族であってもよ い、 1以上の窒素原子を含みさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に 選択される 1以上のへテロ原子を含んでいてもよい、不飽和、部分的に不飽和または 飽和の 8〜 10員のへテロ環式を意味し、好ましくは 4〜7員のへテロ環式である。含 窒素へテロ環式の例には、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環、ホモピぺリジン 環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロール環、イミダゾール環およびピラゾール 環などが含まれ、特に、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環およびモルホリン環 が好ましい。
[0108] 本明細書において「ヘテロ環式基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは 完全に不飽和であってもよい、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、酸 素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される 1以上のへテロ原子を含む 4〜7員のへテロ環式基を意味し、例えば、ァゼチジニル、ピロリジ -ル、ピペリジル、 ピぺラジュル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリ-ル、ピラゾリル、ビラゾリ-ル、ォキサ ゾリ-ル、モルホリニル、チォモルホリニル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダ ジニル、へキサメチレンイミ入フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、テトラヒドロチェ二 ル、ジォキソラ -ル、ォキサチオラニル、ジォキサ-ルなどが含まれ、特に、ピベリジ ル、ピペラジ -ル、モルホリニル、ピリジル、ピラジ -ル、チェ-ルが好ましい。当該へ テロ環式基の連結位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれ ば特に限定されない。
[0109] 式 (I)で表される化合物の医薬的に許容な塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に 使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される、医薬品として使用 されうる塩である。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、 サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金 属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、ァ ルキルアンモ-ゥム塩、ジアルキルアンモ-ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テト ラァノレキノレアンモニゥム塩などのアンモニゥム塩などである。
[0110] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よつて、式（ I)の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式 (I)の化合物の誘 導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが
、生体内では式 (I)の化合物に変換されて存在するものである。本発明の式 (I)の化 合物にはそれ自体でプロドラッグとして作用するものも含まれ得るが、本発明におけ る「プロドラッグ」には、医薬としてより好ましい特性を付与するために、当該化合物を さらに誘導体化した化合物も含まれる。
[0111] 本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
1)式 (I)の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保 護された化合物；
2)式 (I)の化合物が分子内に NH 基、またはアミノ基を有する場合、これらの 基が保護基により保護されたィ匕合物;および
3)式 (I)の化合物が分子内にカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がェ ステル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換されたィ匕合物、などが含まれる。
[0112] 本発明のプロドラックにおける水酸基の保護基の例には、 PO (OR41) OR42、C
1-6 アルキルカルボニル基、 C シクロアルキルカルボニル基（当該 C アルキルカルボ
3-8 1-6
-ル基および C シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、—NR37R38、ァリール基、
3-8
カルボキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルアミノカルボニル基、およ
1-6 1-6
びジ（C アルキル）ァミノカルボニル基（当該 C アルキルアミノカルボニル基および
1-6 1-6
ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基は、アミノ基、 C アルキルアミノ基、およびジ（C
1-6 1-6
アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ 、)力 選
1-6
択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリールカルボ-ル基および 4〜 7員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカルボ-ル基およびへテロ環カルボ-ル基 は、カルボキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボニル基（当該 C
1-6 1-6 1 アルコキシカルボ-ル基および C アルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR37R38、
-6 1-6
カルボキシ基、および水酸基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい )カゝら選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）が含まれる。ここで、 R37 および R38は、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロ
1-8
ゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基お
1-6 1-6
よびジ (C アルキル）アミノ基カゝら選択される 1以上の置換基で置換されていてもよ
1-6
い）、 S (O) R39 (ここで nは 1〜2の整数である）、 C アルキルカルボニル基（当該 n 1-6
C アルキルカルボニル基は、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミ
1-6 1-6 1-6
ノ基、ァリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アル
1-6 キルアミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、ァリール基およびへテロァリ ール基力 選択され;または
R37および R38は、結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル
1-8
基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換されていてもよい）、 C アル
1-8 1-8 コキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換さ
1-8
れて 、てもよ 、）またはァリール基およびへテロアリール基により置換されて 、てもよ い）を形成していてもよく；
R39は水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、
1-8 1-6
ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上
1-6
の置換基で置換されていてもよい）、 C アルケニル基、 C シクロアルキル基、ァリー
2-8 3-6
ル基およびへテロアリール基力 選択され；
R"および R42は、それぞれ独立に、水素原子、ァリール C アルキル基、 C アルキ
1-6 1-8 ル基または金属イオン（例えば、 Li+、 Na+、 K+などのアルカリ金属イオンなど）から選 択される。
[0113] また、保護された水酸基は、天然型アミノ酸 (すなわち、ァスパラギン、ァスパラギン 酸、了ラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システィ ン、セリン、チロシン、トリプトファン、トレオニン、ノ リン、ヒスチジン、フエ二ルァラニン 、プロリン、メチォニン、リシンおよびロイシン）のエステルあるいは非天然型アミノ酸の エステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエス テルであってもよい。
[0114] —NH 基またはァミノ基の保護基の例には、 C -Cアルキルカルボ-ル基、ァリ
1 6
ールカルボニル基、ヘテロァリールカルボニル基、 C Cアルコキシカルボニル基、
1 6
C—Cアルキルアミノカルボニル基、ジ（C—Cアルキル）ァミノカルボニル基、ァリ
1 6 1 6
ール C—Cアルキル基、ヘテロァリール C—Cアルキル基、（ァリール C—Cアル
1 6 1 6 1 6 キル）ァミノカルボニル基、—P ( = 0) (OH) 、 一 CH OP ( = 0) (OH) 、 C—Cアル
2 2 2 1 6 キル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基などが含まれる。また、保護された NH—基
1 6
またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリ ペプチドのエステルおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。 [0115] また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、ダルタル 酸イミド基、 1 ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成して 、てもよ ヽ
[0116] カルボキシ基がエステル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換される場合、 当該エステル基の例には、 c—Cアルキルエステル、ァリールエステル、ヘテロァリ
1 6
ールエステル、ァリール C -Cアルキルエステル、ヘテロァリール C -Cアルキルェ
1 6 1 6 ステル、 C—Cアルコキシ c -cアルキルエステル、ァリールォキシ c -cアルキ
1 6 1 6 1 6 ルエステル、ァリール C— Cアルキルォキシ C— Cアルキルエステル、ヒドロキシ C
1 6 1 6 1
-Cアルキルエステル、ァミノ c -cアルキルエステル、 C—Cアルキルアミノ C
6 1 6 1 6 1
Cアルキルエステル、ジ（C—Cアルキル）ァミノ C -Cアルキルエステルなどが含
6 1 6 1 6
まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、ェチルエステル基、 2—ヒドロキ シェチルエステルまたは 2— (ジメチルァミノ）ェチルエステル基などが含まれる。
[0117] 当該アミド基は、例えば— C ( = 0) NR71R72で示されるアミド基であり、 R71および R72 は、例えば、水素原子、 C -Cアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリール
1 6
c -cアルキル基、ヘテロァリール c -cアルキル基、 c -cアルコキシ c -cァ
1 6 1 6 1 6 1 6 ルキル基、ァリールォキシ C -Cアルキル基、ァリール C -Cアルキルォキシ C
1 6 1 6 1 cアルキル基、ヒドロキシ c -cアルキル基、ァミノ c -cアルキル基、 C—Cアル
6 1 6 1 6 1 6 キルアミノ C -Cアルキル基、ジ（C—Cアルキル）ァミノ C -Cアルキル基、水酸
1 6 1 6 1 6 基、アルコキシ基力 独立に選択されうる。 R71および R72は、好ましくは、メチル基、ェ チル基、 2—ヒドロキシェチル基、または 2— (ジメチルァミノ）ェチル基である。
[0118] 式 (I)で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の 分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば 、水和物が含まれる。
[0119] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発 現、及び Z又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待さ れ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋 常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用であると考えられる。ま た、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立 腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患 の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも 考えられる。
[0120] 本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式 (I)で表される化合物、その塩、プロド ラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の 化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキ ル化剤、代謝阻害剤、インター力レートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期 阻害剤、酵素、酵素阻害剤、ァロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学 的応答調節剤（biological response modifier)、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤 および抗アンドロゲン剤力もなる群力も選ばれる 1またはそれ以上のいずれかであつ てもよい。
[0121] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発 現、及び Z又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待さ れ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋 常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される 。また、本発明の一般式 (I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、 前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の 疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となる ことち期待できる。
[0122] 本発明の式 (I)で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的 に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、 コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散 剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、 PH調整剤、防腐剤、基剤などの添 加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。 上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル 剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例 えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;軟 膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤;経 鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる 公知の方法により製造することができる。
[0123] 本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖 、 D—マン-トール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 OC—デンプン、デキストリン、 β—シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスタ ーチなどのデンプンおよびその誘導体;合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マ グネシゥム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウムなどのケィ酸塩類；リン酸カルシゥ ムなどのリン酸塩類;炭酸カルシウムなどの炭酸塩類;硫酸カルシウムなどの硫酸塩 類;酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸ィ匕マグネシウムなどがあげられる。
[0124] 結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポ リビニノレアノレコーノレ、ポリビュルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよび その誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 OC—デンプン、デキストリン、 β—シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスタ ーチなどのデンプンおよびその誘導体;乳糖、白糖、ブドウ糖、 D—マン-トール、ソ ルビットなどの糖類などがあげられる。
[0125] 安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン、アジピン酸、ァスコルビン酸、 L—ァスコルビン酸ステアリン酸ェ ステル、 L—ァスコルビン酸ナトリウム、 L—ァスパラギン酸、 L—ァスパラギン酸ナトリ ゥム、ァセチルトリプトファンナトリウム、ァセトァ-リド、ァプロチュン液、アミノエチルス ルホン酸、ァミノ酢酸、 DL—ァラニン、 Lーァラニン；メチルパラベン、プロピルパラべ ンなどのパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フ ェ-ルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、ク レゾールなどのフエノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムな どの亜硫酸塩類;ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウムなどのェデト酸塩類などが あげられる。 [0126] 滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カル メロースナトリウム、カロぺプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケィ素、乾 燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化 油、合成ケィ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン 酸;ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン 酸類;サラシミツロウ、カルナウパロウなどのワックス類;硫酸ナトリウムなどの硫酸塩； ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸などのケィ酸類;ラウリル硫酸ナトリウムなどのラ ゥリル硫酸塩などがあげられる。
[0127] 矯味剤としては、例えば、ァスコルビン酸、 Lーァスパラギン酸、 Lーァスパラギン酸 ナトリウム、 Lーァスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチヤ、アマチヤェ キス、アマチヤ末、アミノエチルスルホン酸、ァミノ酢酸、 DL ァラニン、サッカリンナト リウム、 dl—メントール、 1 メントール類;乳糖、白糖、ブドウ糖、 D—マン-トールなど の糖類などがあげられる。
[0128] 崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、ァノレギン酸、 アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデン ナノ、ノ レイショデンプン、 at デンプン、デキストリン、 13ーシクロデキストリン、力ノレ ボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびそ の誘導体などがあげられる。
[0129] コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビュルピロリドン類、ポリエチレンダリ コール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット； 酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。
[0130] 着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる
[0131] 緩衝剤としては、例えば、ァミノ酢酸、 L—アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウ ム、塩ィ匕アンモ-ゥム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭 酸ナトリウム、希塩酸、クェン酸、クェン酸カルシウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸二 ナトリウム、ダルコン酸カルシウム、 L—グルタミン酸、 L—グルタミン酸ナトリウム、タレ 了チュン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ニナトリウム、酢酸 、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタ ノールァミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クェン酸、 無水クェン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素 ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、 dl—リンゴ酸、リン酸 、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リ ン酸ニ水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。
[0132] 水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。
[0133] 油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール;ォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ ーン油などの植物油などがあげられる。
[0134] 等張化剤としては、例えば、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム 、 D—ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。
[0135] 分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、 セスキォレイン酸ソルビタン、 D—ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノス テアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、乳糖、濃グリセリ ン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム;ステアリン酸亜鉛、 ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0136] 保存剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、乾燥亜硫酸 ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロ口クレゾール、ジブチルヒドロキシトル ェン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フエノール、ホルマリン、リン酸、ァ ンソッコゥ、チメロサーノレ、チモーノレ；クロロブタノ一ノレ、フエネチノレアノレコーノレ、プロピ レングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラォキシ安息香酸イソブ チル、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ォキシ安息香酸メチルなどのパラォキシ安息 香酸エステル類などがあげられる。
[0137] 溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジァミン、クェン酸、ク ェン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキォレイン酸 ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビュルピロリドン類 、アセトン、エタノール、イソプロパノール、 D—ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。
[0138] 流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セル ロース、合成ケィ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム;ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
[0139] 無痛化剤としては、例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩酸プロ力イン、塩酸メプリル 力イン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。
[0140] pH調整剤としては、例えば、塩酸、クェン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、 水酸ィ匕ナトリウムなどがあげられる。
[0141] 防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム、 サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオ キシ安息香酸メチル、ノ ォキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。
[0142] 基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類 、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラ ノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアル コール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸ェチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン;オリ ーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。
[0143] 本発明の医薬組成物中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の量は、その剤型 によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約 0. 1〜： LOO重量％である。ま た、本発明の医薬糸且成物の投与量は、投与対照 (人をはじめとする温血動物など)の 種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変え ることが可能である力 例えば式 (I)で表される化合物の成人に対する投与量として は、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約 0. l〜500mgZkgで あることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。 また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を 1日 〜1ヶ月のうちに 1回にまとめて投与してもよぐ数回以上に分けて投与してもよい。 <一般製法 > 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 54は、以下に示す A法に よって製造されうる：
[0144] [化 22]
A法
Q NH2 Q NCS
53 54
[0145] [式中、 Qは既に定義したとおりである]。
[0146] ィ匕合物 54は、例えば、 The Journal of Steroid Biochemistry and Molec ular Biology,第 48卷、第 1号、第 111—119頁、 1994年の方法に準じて製造す ることがでさる。
[0147] 第 A1工程は、不活性溶媒中、化合物 53とチォホスゲンを反応させることにより達 成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、 例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロ口メタ ン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等であり、さらに好適にはテトラ ヒドロフラン等である。
[0148] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cである。また、反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間 〜48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0149] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 55は、以下に示す B法によ つて製造されうる：
[0150] [化 23] B法
B1
Q-NH2 Q NCO
53 55
[0151] [式中、 Qは既に定義したとおりである]。
[0152] ィ匕合物 55は、例えば、 The Journal of Steroid Biochemistry and Molec ular Biology,第 48卷、第 1号、第 55— 60頁、 1994年の方法に準じて製造するこ とがでさる。
[0153] 第 B1工程は、不活性溶媒中、化合物 53と、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ま たはカルボ-ルジイミダゾール等の試薬 (好適にはホスゲン)を反応させることにより 達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが 、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒 、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シク 口へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジ メチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等であり、好適 にはジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、酢 酸ェチル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸ェチル等である 。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜150°Cであり、好適に は 0°C〜120°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48 時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0154] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 57は、以下に示す C法に よって製造されうる：
[0155] [化 24] C法
Figure imgf000052_0001
56
[0156] [式中、 Qは既に定義したとおりであり、 Arは芳香族炭化水素基を示し、好適にはフ ェ-ル基および p— -トロフエ-ル基等である]。
[0157] 化合物 57は、例えば、 Synthesis,第 1189— 1194頁、 1997年の方法に準じて 製造することができる。第 C1工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物 53とィ匕 合物 56を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与し なければ特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、四塩ィ匕炭素のよう なハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳 香族系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイ ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、酢酸ェチ ル等であり、好適にはジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、トルエン、酢酸ェチル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。
[0158] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのような炭酸塩、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのよ うな金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのよう な金属水素化物、メチルリチウム、ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 tーブチルリ チウムのようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕セシウムのような金 属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチ ルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適にはト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7— ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、さら に好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリ ジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°C であり、好適には 0°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常
10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0159] D法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、 X1が Oであり、 X2が Sである化合物 61
、ならびに、 X1および X2が Oである化合物 62を製造する方法である：
[0160] [化 25]
D法
X COORc , D1
乂 , u+ H2N_Y- Z- R1 —— - RcO
2 R3
58 59 -R1
R1
Figure imgf000053_0001
0 57
[0161] [式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Q、 Y、 Z、
Figure imgf000053_0002
Rcおよび Arは既に定義した とおりであり、好ましくは Rcは水素原子以外である]。
[0162] 第 D1工程は、化合物 60を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 58と化合物 59を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応 に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、 n プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 s ブタノール、 tーブタノール、 ペンタノ一ノレ、へキサノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一ノレ、シクロペンタノ一 ル、シクロへキサノール、エチレンダルコール、 1, 3 プロパンジオール、 1、 4ーブタ ンジオール、 1, 5 ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジメチルスルホキ シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等であり、好適 にはメタノール、エタノール、 n—ブタノール、ジメチルァセトアミド、 N メチルピロリド ン等であり、さらに好適にはメタノール、エタノール、ジメチルァセトアミド等である。使 用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナト リウム、炭酸水素カリウムのような炭酸塩、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジ ン、ピラジンのようなアミン類、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金 属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属 水素化物、メチノレリチウム、ェチノレリチウム、 n—ブチノレリチウム、 tーブチノレリチウムの ようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸 化カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕セシウムのような金属水酸ィ匕 物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリル アミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適には炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭 酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり 、さらに好適には炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等である。反応温度は、溶媒の 種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであり、好適には 10°C〜150°Cである。 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 96時間であり、好適には 3 0分間〜 48時間である。
[0163] 第 D2工程は、化合物 61を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 60と化合物 54を反応させることにより達成される。
[0164] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロ口メタ ン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルァセトアミ ド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適には 1, 2—ジクロ ロェタン、テトラヒドロフラン、トルエン等である。
[0165] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン等である。 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜200°Cであり、好適に は 20°C〜120°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 4 8時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0166] 第 D3工程は、化合物 62を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 60とィ匕合物 55を反応させることにより達成され、本工程は、 D法第 D2工程と同様 に行われる。
[0167] 第 D4工程は、化合物 62を製造する別の工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、 化合物 60と化合物 57を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン 、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキ シド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチ ルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジ クロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン 、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適には 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラ ン、トルエン等である。 [0168] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのような炭酸塩、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのよう な金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような 金属水素化物、メチルリチウム、ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 tーブチルリチ ゥムのようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水 酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシ リルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適には、トリ ェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等である。反 応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜200°Cであり、好適には — 10°C〜30°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48 時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0169] E法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 67、または化合物 68を製造する方法である：
[0170] [化 26]
Figure imgf000056_0001
[0171] [式中、 Ya'は、下式: [0172] [化 27]
Figure imgf000057_0001
[0173] から選択され、 Yb'は、下式:
[0174] [化 28]
Figure imgf000057_0002
[0175] から選択され; Z'は基— CO—、— COO—、— CONH—または— SO—であり； R、
2
R2、 R3、 Ra、 Q、 X1、 X、 nおよび E2は既に定義したとお りであり、ただし、 R1は水素原子ではない]。
[0176] 第 E1工程は、化合物 67または化合物 68を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基 の存在下、化合物 63または化合物 64と、化合物 66を反応させることにより達成され る。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジクロ口メタ ン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジメチルァ セトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロ ロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0177] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 30°C 200°Cであり 、好適には— 10°C 80°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10 分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0178] F法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 71または化合物 7 2を製造する方法である：
[0179] [化 29]
Figure imgf000058_0001
縮合剤など [0180] [式中、 Ya，、 Yb，、
Figure imgf000059_0001
Ra、 Q、 X、 X1および X2は既に定義したとおりである]
[0181] F1工程は、化合物 71または化合物 72を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 70又はその反応性誘導体 (酸ハライド類 (例えば、化合物 69など）、混合酸無水物 又は活性エステル類）と、化合物 63もしくは化合物 64またはその酸付加塩を反応さ せること〖こより達成される。
[0182] 本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法 によって行われる。酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物 70をハロゲン化剤（例え ば、チォニルクロリド、シユウ酸クロリド、五塩化リン等）と反応させ、酸ノヽライド (例えば 化合物 69などの酸クロリド）を製造し、その酸ノ、ライドと化合物 63もしくは化合物 64 又はその酸付加塩を不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在 下）、反応させることにより達成される。使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類、重 曹、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン類 (特に好適には、トリェチ ルァミン)である。使用される溶媒は、反応に関与しなければ、特に限定されないが、 例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素系 溶媒、ジクロルメタン、 1, 2—ジクロルェタン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕系溶媒 、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサンのようなエーテノレ系溶媒、アセトンのような ケトン系溶媒、 N, N ジメチルァセタミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル 2—ピロリドンのようなアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶 媒であり得、好適には、炭化水素系溶媒、ハロゲンィ匕系溶媒又はエーテル系溶媒で あり、更に好適には、エーテル系溶媒 (特に好適には、テトラヒドロフラン)である。反 応温度は、溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物 70との反応及び酸 ノ、ライドと化合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩との反応とも、通常— 20°C 〜150°Cであり、好適には、ハロゲン化剤と化合物 70との反応は— 10°C〜50°Cで あり、酸ノヽライドと化合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩との反応は 0°C〜1 00°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 15分間〜 24時間（好適 には、 30分間〜 15時間）である。
[0183] 混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸 C アルキル (ここで、 C アルキルは、炭素数 1
1-6 1-6
〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、ジ (C アルキル)シアノリン
1-6
酸又はジァリールホスホリルアジドと化合物 70を反応させ、混合酸無水物を製造し、 その混合酸無水物と化合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩を反応させること により達成される。混合酸無水物を製造する反応は、クロルギ酸メチル、クロルギ酸ェ チル、クロルギ酸イソブチル、クロルギ酸へキシルのようなハロゲノギ酸 C アルキル（
1-6 好適には、クロルギ酸ェチル又はクロルギ酸イソブチル）、ジメチルシアノリン酸、ジェ チルシアノリン酸、ジへキシルシアノリン酸のようなジ（C アルキル）シァノリン酸又は
1-6
ジフエ-ルリン酸アジド、ジ（p— -トロフヱ-ル）リン酸アジド、ジナフチルリン酸アジド のようなジァリールリン酸アジド (好適には、ジフエ二ルリン酸アジド）と化合物 70を反 応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
[0184] 使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様 である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 20°C〜50°C (好適に は、 0°C〜30°C)である。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常、 15分間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。
[0185] 混合酸無水物と化合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩との反応は、不活 性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下 (好適には、存在下)で行われ、使用される 塩基及び不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応 温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 20°C〜50°C (好適には、 0°C〜30 °C)である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、 15分間〜 24時間（好適 には、 30分間〜 15時間）である。また、本方法において、ジ（C アルキル）シアノリン
1-6
酸又はジァリールリン酸アジドを使用する場合には、塩基の存在下、化合物 70と、化 合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩を直接反応させることもできる。
[0186] 活性エステル化法は、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボ- ルジイミダゾール等）の存在下、化合物 70を活性エステル化剤（例えば、 N—ヒドロキ シサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N—ヒドロキシ化合物等）と 反応させ、活性エステルを製造し、この活性エステルと化合物 63もしくは化合物 64 又はその酸付加塩を反応させることにより、達成される。活性エステルを製造する反 応は、好適には、不活性溶媒中で行われ、使用される不活性溶媒は、例えば、エー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジク ロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、 ァセトニトリル等であり得、好適にはジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等であ る。
[0187] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 活性エステルイ匕反応では、通常、 2 0°C〜50°C (好適には、—10°C〜30°C)であり、活性エステル化合物と化合物 63も しくは化合物 64又はその酸付加塩との反応では、 20°C〜50°C (好適には、—10 °C〜30°C)である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常 15分 間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。
[0188] 縮合法は、縮合剤 [例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾ ール、 1—(N, N ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩等]の 存在下、化合物 70と化合物 63もしくは化合物 64又はその酸付加塩を直接反応させ ること〖こより行われる。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に行わ れる。
[0189] G法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 74または化合物 7
5を製造する方法である：
[0190] [化 30]
G法
Figure imgf000061_0001
[0191] [式中、 Ya'、 Yb '、
Figure imgf000062_0001
Q、 X1および X2は、既に定義したとおりで ある]。
[0192] 第 G1工程は、化合物 74または化合物 75を製造する工程で、不活性溶媒中、酸の 存在下または非存在下、化合物 63または化合物 64を力ルバモイル化剤と反応させ ること〖こより達成される。力ルバモイル化剤としては、例えば C アルキルイソシァネー
1-6
ト、ァリールイソシァネート、 N, N—ジ（C アルキル）カルバモイルクロリドなどが挙げ
1-6
られる。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例え ば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエー テル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタンのよう なハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳 香族系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイ ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好 適にはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなェ 一テル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタンのよ うなハロゲン系溶媒、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン 、ァセトニトリル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ァセトニトリ ル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜150°Cであり、好適 には 10°C〜100°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時間であり、好適には 20分間〜 24時間である。
[0193] また、化合物 63または化合物 64にカルボ-ルイ匕試薬を反応させ、窒素原子上にク ロロカルボ-ル基が導入されたィ匕合物またはイソシァネートへ変換した後に、ァミン（
HNRa'Rb1)と反応させることによりィ匕合物 74または化合物 75を製造することができ る。ここで、使用されるカルボ-ル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホス ゲン、カルボニルジイミダゾール等であり、好適にはトリホスゲンである。使用される塩 基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]—7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類 であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン等である。使用さ れる不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、 シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン 、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶 媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン 系溶媒、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さ らに好適にはジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。反応温度は、溶 媒の種類等により異なるが、— 30°C〜80°Cであり、好適には— 10°C〜30°Cである。 反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 24時間であり、好適には 2 0分間〜 15時間である。
特に Ra1および Rb1が水素原子である化合物 74または化合物 75を合成する場合に 使用される力ルバモイル化剤は、例えば、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シァ ン酸、ニトロゥレア、 N—メチルー N— -トロソゥレア、尿素、リン酸力ルバモイル等で あり、好適にはシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、ニトロウレァ等である。その際に 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタ ノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 sec—ブタ ノール、 tーブタノール、ペンタノール、へキサノール、シクロプロパノールのようなアル コール類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジメチ ルスルホキシド、ジメチルァセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、酢酸ェチル、水、ァセトニトリル等であり、好適には水、エタノー ル、クロ口ホルム等である。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ 酢酸等であり、好適には塩酸、酢酸等である。酸は使用しても使用しなくてもよいが、 使用される力ルバモイル化剤が例えばシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等である 場合は使用されるほうが好ましい。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常 、 0°C〜200°Cであり、好適には 10°C〜80°Cである。反応時間は、反応温度等によ り異なる力 通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。 [0195] また、第 Gl工程は、不活性溶媒中、化合物 63または化合物 64をトリクロロアセチ ルイソシァネートと反応させ、得られた生成物を中性活性アルミナ等と反応させること によっても、 Ra1および Rb1が水素原子である化合物 74または化合物 75を合成する ことができる。化合物 63または化合物 64とトリクロロアセチルイソシァネートとの反応 において使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例 えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはァセトニトリ ル、トルエン、ジクロロメタン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通 常、 0°C〜200°Cであり、好適には 10°C〜80°Cである。反応時間は、反応温度等に より異なるが、通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0196] 中性活性アルミナ等との反応において使用される不活性溶媒は、反応に関与しな ければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、 n プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノール、 sec ブタノール、 tーブタノール、ペンタノール、へキ サノール、シクロプロパノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、 キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ メトキシェタンのようなエーテル系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメ チルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリド ン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等であり、好適にはメタノール、クロ口ホルム、酢酸ェ チル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 0°C〜200°Cであ り、好適には 10°C〜80°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10 分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0197] H法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 78または化合物 7 9を製造する方法である：
[0198] [化 31] H法
Figure imgf000065_0001
[0199] [式中、 Ya，、 Yb，、
Figure imgf000065_0002
Ra、 Q、 X1および X2は、既に定義したとおりである。
R1が Βから選択される置換基を含む場合、保護基を有していてもよい]。
[0200] HI工程において、化合物 78または化合物 79は、不活性溶媒中、塩基の存在下、 化合物 63または化合物 64とカルボ二ルイ匕試薬を反応させた後、さらに化合物 77を 反応させることにより合成されうる。
[0201] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルァ セトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジォ キサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。
[0202] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等である。
[0203] 使用されるカルボニル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カル ボ -ルジイミダゾール、クロロギ酸フエ-ルまたはクロロギ酸 p— -トロフエ-ル等であ り、好適にはトリホスゲン、クロロギ酸フエ-ルまたはクロロギ酸 p— -トロフエ-ルであ る。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、両反応共、— 30°C〜80°Cであり、 好適には— 10°C〜30°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応 共、通常 10分間〜 24時間であり、好適には 20分間〜 15時間である。
[0204] J法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、 X1および X2が Oである化合物 62を製造 する方法である。
[0205] [化 32]
J法
Figure imgf000066_0001
61 62
[0206] [式中、 Q、 Y、 Ζ、
Figure imgf000066_0002
R2および R3は、既に定義したとおりである]。
[0207] 第 J1工程は、化合物 62を製造する工程で、不活性溶媒中（単一溶媒でも複数の混 合溶媒でもよい）、化合物 61を酸化剤と反応させることにより達成される。
[0208] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、水等であり、好適には四塩化炭素、 ァセトニトリルおよび水の混合溶媒等である。
[0209] 使用される酸化剤は、特に限定されないが、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩 素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナト リウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素 酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ョ ゥ素酸カリウム、 N ブロモアセトアミド、 N ブロモスクシンイミド、 N ブロモフタルイ ミド、イソシァヌルクロリド、イソシァヌルブロミド、 N ブロモカプロラタタム、 1 クロ口 ベンゾトリァゾ一ル、 1, 3 ジブロモ一 5, 5 ジメチルヒダントイン、ナトリウム N クロ 口一 p トルエンスルホンアミド（クロラミン T)、ナトリウム N クロ口ベンゼンスルホンァ ミド (クロラミン B)、次亜塩素酸 t プチル、次亜臭素酸 t プチル、次亜ヨウ素酸 t— ブチル、酢酸ョードシルベンゼン、ョードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マンガ ン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン (III)、トリス（ァセトニルァセトナイト）マ ンガン（ΠΙ) (MTA)、硫酸マンガン（ΠΙ)、ピロリン酸マンガン（ΠΙ)のようなマンガン化 合物、酸化クロム（IV)、 Jones試薬、 Sarett試薬、 Collins試薬、クロム酸 t ブチル エステル、重クロム酸カリウム、 Beckmann混液、重クロム酸ナトリウム、 Kiliani試薬、 塩化クロミル、酢酸クロミル、ピリジ-ゥムクロ口クロメート（PCC)ピリジ-ゥムジクロメ一 ト（PDC)のようなクロム酸、四酢酸鉛、四安息香酸鉛、鉛丹、酸化鉛 (iV)、二酸化鉛 のような鉛化合物、酢酸水銀 (Π)、トリフルォロ酢酸水銀 (Π)、無水硝酸水銀 (Π)、酸 化水銀 (Π)のような水銀ィヒ合物、過安息香酸 tーブチル、過酢酸 tーブチル、 tーブチ ルヒドロペルォキシド、 t アミルヒドロペルォキシド、ジベンゾィルペルォキシド、ジー p -トロベンゾィルペルォキシド、ジ一 p クロ口ベンゾィルペルォキシドのような有 機化酸化物、過安息香酸、メタクロ口過安息香酸、 p 二トロ過安息香酸、モノペルォ キシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、ペルォキシラウリン酸、窒素酸 化物：硝酸、亜硝酸、塩化ニトロシル、亜酸化窒素、三酸化二窒素、四酸化二窒素、 ニトロソジスルホン酸カリウム（Fremy塩）のような有機過酸、 2, 3 ジクロ口 5, 6 ジ シァノー 1, 4一べンゾキノン（DDQ)、テトラクロロー 1, 2 べンゾキノン（o クロラ- ル）、テトラクロ口一 1, 4 ベンゾキノン（クロラエル）のようなキノン類、亜硝酸ェチル、 亜硝酸 n—ブチル、亜硝酸イソァミルのような亜硝酸アルキル、酸化銀 (1)、硝酸銀、 炭酸銀 (Fetizon試薬)のような銀化合物、塩化銅 (I)、塩化銅 (II)、酢酸銅、酸化銅 (11)、硫酸銅—ピリジンのような銅化合物、塩ィ匕鉄 (III)、フェリシアンィ匕カリウム、硫 酸鉄 (III)のような鉄化合物、塩化ルテニウム (III) メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸 化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等であり得、好適には塩素、臭素、ヨウ素、次亜 塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸 ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ョ ゥ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ 過ヨウ素酸カリウム、 N ブロモアセトアミド、 N ブロモスクシンイミド、 N ブロモフタ ルイミド、イソシァヌルクロリド、イソシァヌルブロミド、 N ブロモカプロラタタム、 1ーク ロロべンゾトリァゾ—ル、 1, 3 ジブロモ— 5, 5 ジメチルヒダントイン、ナトリウム N— クロ口 p トルエンスルホンアミド（クロラミン T)、ナトリウム N クロ口ベンゼンスルホ ンアミド (クロラミン B)、次亜塩素酸 t プチル、次亜臭素酸 t プチル、次亜ヨウ素酸 tーブチル、酢酸ョードシルベンゼン、ョードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マン ガン酸カリウム、二酸ィ匕マンガン、酢酸マンガン (111)、トリス（ァセトニルァセトナイト） マンガン（ΠΙ) (MTA)、硫酸マンガン（ΠΙ)、ピロリン酸マンガン（ΠΙ)のようなマンガン 化合物、塩化ルテニウム (III)—メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスル ホキシド、酸素等であり、さらに好適には過マンガン酸カリウム、塩化ルテニウム (III) —メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等である。
[0210] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜100°Cであり、好適に は 0°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48時 間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0211] K法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 90または化合物 9 1を製造する方法である。
[0212] [化 33]
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
[0213] [式中、 Lは脱離基であり例えば臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子が含まれ、 kは 1〜5の整数であり、 Ya，、 Yb，、 R2、 R3、 Ra、
Figure imgf000069_0003
Q、 X、 X1および X2は、既 に定義したとおりであり、既に定義されたとおり Ra1および Rb1は結合する窒素原子と 一緒になつて、例えば下式：
[0214] [化 34] N N- Ra «-N NH •-N O
N •-N -COORa
[0215] などの含窒素へテロ環式を形成する]
K1工程において、化合物 86または化合物 87は、不活性溶媒中、塩基の存在下、 化合物 63または化合物 64と化合物 85を反応させることにより調製されうる。
[0216] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒；ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒； ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロ へキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルァセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチ ルホルムアミド； N—メチルピロリドン；ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒；ジメチノレアセト アミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメ タン、テトラヒドロフラン等である。
[0217] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 30°C〜100°Cであり 、好適には— 10°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10 分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0218] K2工程は、化合物 90およびィ匕合物 91を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の 存在下または非存在下、化合物 86、化合物 87および化合物 88と化合物 89を反応 させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に 限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口 ェタンのようなハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ メトキシェタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口 ベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロへキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルァセ トアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド； N—メチルピロリドン；ァセトニ トリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェ タンのようなハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ トキシェタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルァセトアミド；ジメチルホルムアミド； N メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である 。使用されるとすれば塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルアミ ノビリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 30°C〜10 0°Cであり、好適には— 10°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる 力 通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0219] L法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 97を製造する方法 である：
[0220] [化 35]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
HO— R4
95
Figure imgf000072_0003
[0221] [式中、 R4は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリールアル キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキ ルアルキル基であり、 Ya，、
Figure imgf000072_0004
Q、 X1および X2は、既に定義したとおりである]。
[0222] L1工程において、化合物 93は、不活性溶媒中、塩基の存在下、クロロスルホ -ル イソシァネートと t—ブタノールとを反応させることにより調製される化合物 98と、化合 物 63を反応させることにより製造される。
[0223] 化合物 98を製造する反応で使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特 に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのよう なハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシエタ ンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンの ような芳香族系溶媒；シクロへキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルァセトアミド；ジメ チルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド； N—メチルピロリドン；ァセトニトリル等であ り、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶 媒；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエー テル系溶媒；ジメチルァセトアミド；ジメチルホルムアミド； N—メチルピロリドン等であり 、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。
[0224] 使用されるとすれば塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルアミ ノビリジン等である。
[0225] 化合物 98と化合物 63の反応で使用される不活性溶媒および塩基は、化合物 98を 製造する反応と同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、両反応とも 通常、— 30°C〜100°Cであり、好適には— 10°C〜50°Cである。反応時間は、反応 温度等により異なるが、両反応とも通常 5分間〜 24時間であり、好適には 10分間〜 1 2時間である。
[0226] L2工程は、化合物 96を製造する工程で、例えば、アルキルノヽライドなどを用いるァ ルキル化、又はアルキルアルコールなどを用いる光延反応を利用して行うことができ る。
[0227] アルキル化法は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物 93と化合物 94を反応さ せることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限 定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタンのようなエーテル系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタンの ようなハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような 芳香族系溶媒；シクロへキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルァセトアミド；ジメチル イミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド； N—メチルピロリドン；ァセトニトリル等であり、 好適にはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのような エーテル系溶媒；ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等 であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド 等である。
[0228] 使用される塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素 カリウム、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩;ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブト キシドのような金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシゥ ムのような金属水素化物；メチルリチウム、ェチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 tーブ チルリチウムのようなアルキルリチウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物；ナ トリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、 リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノ ピリジンのようなアミン類等であり、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシゥ ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩;水素化ナトリウム、水素化 カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好適には炭酸カリ ゥム、水素化ナトリウム等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、 — 30°C〜100°Cであり、好適には 0°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等によ り異なる力 通常 10分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0229] 光延反応を利用して、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物 93と化合物 95 を反応させることによりアルキルィ匕を行うことができる。使用される不活性溶媒は、反 応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシ レン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四 塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒；シクロへキサン、ジメチルス ルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N —メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キ シレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒等であり、さらに好適にはテト ラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン等である。
[0230] 使用される光延試薬は、例えば、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル、ァゾジカル ボン酸ジベンジルエステル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、ァゾジカルボ ン酸ジメチルエステル、 N, N, Ν' , Ν，—テトライソプロピルァゾジカルボキサミド、 1, 1 '— (ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン、 Ν, Ν, Ν' , Ν，—テトラメチルァゾジカルボキ サミド、 1, 6 ジメチル一 1, 5, 7 へキサヒドロ一 1, 4, 6, 7—テトラゾシン一 2, 5— ジオンのようなァゾジカルボン酸類と、トリフエ-ルホスフィン、トリー η—ォクチルホス フィン、トリ一 η—へキシルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ一 η—ブチル ホスフィン、ジシクロへキシルフエ-ノレホスフィン、ジェチルフエ-ノレホスフィン、 4— ( ジメチルァミノ）フエ-ルジフエ-ルホスフィン、ジフエ-ルー 2—ピリジルホスフィンな どのホスフィン類との組み合わせ、または、 （シァノメチレン）トリブチルホスホラン、 （シ ァノメチレン）トリメチルホスホランなどのホスホラン類等であり、好適にはァゾジカルボ ン酸ジェチルエステルとトリフエ-ルホスフインとの組み合わせ、 1, 6 ジメチルー 1, 5, 7 へキサヒドロ一 1, 4, 6, 7—テトラゾシン一 2, 5 ジオンとトリ一 η—ブチルホ スフインとの組み合わせ、（シァノメチレン）トリブチルホスホラン、 （シァノメチレン）トリメ チノレホスホラン等である。
[0231] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、 30°C〜150°Cであり、好適に は 0°C〜100°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10分間〜 48 時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0232] L3工程は、保護基である t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護し化合物 97を製造す る工程で、 f列？ J¾、 Protective Groups in urganic Syntnesis 2nd editio n", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. , 1991等を参照するこ とにより当業者に周知の方法で行うことができる。
[0233] M法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 74または化合物 7 5を製造する方法である：
[0234] [化 36] M法
Figure imgf000076_0001
[0235] [式中、 Ya，、 Yb，、
Figure imgf000076_0002
Q、 X1および X2は、既に定義したとおりで ある]。
[0236] Ml工程において、化合物 74または化合物 75は、不活性溶媒中、塩基の存在下、 化合物 63または化合物 64とカルボ二ルイ匕試薬を反応させた後、さらに化合物 89を 反応させることにより合成されうる。
[0237] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルァ セトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジォ キサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。
[0238] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等である。
[0239] 使用されるカルボニル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カル ボ -ルジイミダゾール、クロロギ酸フエ-ル、クロロギ酸 p -トロフエ-ル等であり、好 適にはトリホスゲン、クロロギ酸フエ-ル、クロロギ酸 p -トロフエ-ル等である。反応 温度は、溶媒の種類等により異なる力 両反応共、 30°C〜80°Cであり、好適には — 10°C〜30°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常 1 0分間〜 24時間であり、好適には 20分間〜 15時間である。
[0240] 本発明の化合物を合成するための中間体である化合物 60は、以下に示す N法に よっても製造されうる。
[0241] [化 37]
Figure imgf000077_0001
[0242] [式中、 X、 Y、 Z、
Figure imgf000077_0002
R3および Rcは既に定義したとおりである]。
[0243] 第 N1工程は、化合物 153を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化 合物 152と化合物 59を反応させることにより達成される。
[0244] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ メチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等であり、さらに好適に はジォキサン、テトラヒドロフラン等である。
[0245] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン、ジメチルァミノピリジン等である。
[0246] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 10分間〜 24時間であり 、好適には 20分間〜 15時間である。
[0247] 第 N2工程は、化合物 60を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物 153又はその 反応性誘導体 (酸ハライド類、混合酸無水物又は活性エステル類)と、化合物 154を 反応させることにより達成される力、または化合物 153とジァゾアルカンィ匕合物を反応 させること〖こより達成される。
[0248] 本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法 によって行われる。酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物 153をハロゲン化剤（例 えば、チォユルク口リド、シユウ酸クロリド、五塩化リン等）と反応させ、酸ノヽライドを製 造し、その酸ノヽライドと化合物 154を不活性溶媒中（または化合物 154そのものを溶 媒として用い）、反応させることにより達成される。
[0249] 使用される溶媒は、反応に関与しなければ、特に限定されないが、例えば、へキサ ン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素系溶媒、ジクロル メタン、 1, 2—ジクロルェタン、四塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕系溶媒、エーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル系溶媒、アセトンのようなケトン系溶媒、 N, N—ジメチルァセタミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2—ピロリド ンのようなアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒であり得、 好適には、炭化水素系溶媒、ハロゲンィ匕系溶媒又はエーテル系溶媒であり、更に好 適には、エーテル系溶媒 (特に好適には、テトラヒドロフラン)である。
[0250] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 ハロゲン化剤と化合物 153との反応及 び酸ノヽライドと化合物 154との反応とも、通常— 20°C〜150°Cであり、好適には 0°C 〜100°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 15分間〜 100時間 (好適には、 30分間〜 80時間）である。
[0251] 混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸 C アルキル (ここで、 C アルキルは、炭素数 1
1-6 1-6
〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、ジ (C アルキル)シアノリン 酸又はジァリールホスホリルアジドと化合物 153を反応させ、混合酸無水物を製造し 、その混合酸無水物と化合物 154を反応させることにより達成される。混合酸無水物 を製造する反応は、クロルギ酸メチル、クロルギ酸ェチル、クロルギ酸イソブチル、ク ロルギ酸へキシルのようなハロゲノギ酸 C アルキル（好適には、クロルギ酸ェチル又
1-6
はクロルギ酸イソプチル）と化合物 153を反応させることにより行われ、好適には、不 活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
[0252] 使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様 である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 20°C〜50°C (好適に は、 0°C〜30°C)である。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常、 15分間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。
[0253] 混合酸無水物と化合物 154との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存 在下 (好適には、存在下)で行われ、使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の酸 ノ、ライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる 力 通常、— 20°C〜50°C (好適には、 0°C〜30°C)である。反応時間は、反応温度 等により異なる力 通常、 15分間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。
[0254] 活性エステル化法は、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボ- ルジイミダゾール等）の存在下、化合物 153を活性エステル化剤（例えば、 N—ヒドロ キシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N—ヒドロキシ化合物等） と反応させ、活性エステルを製造し、この活性エステルと化合物 154を反応させること により、達成される。活性エステルを製造する反応は、好適には、不活性溶媒中で行 われ、使用される不活性溶媒は、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素 のようなハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、ァセトニトリル等であり 得、好適にはジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等である。反応温度は、溶媒 の種類等により異なる力 活性エステルイ匕反応では、通常、— 20°C〜50°C (好適に は、— 10°C〜30°C)であり、活性エステル化合物と化合物 154との反応では、—20 °C〜50°C (好適には、— 10°C〜30°C)である。反応時間は、反応温度等により異な る力 両反応共、通常 15分間〜 24時間（好適には、 30分間〜 15時間）である。 [0255] 縮合法は、縮合剤 [例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾ ール、 1—(N, N ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩等]の 存在下、化合物 153と化合物 154を直接反応させることにより行われる。本反応は、 前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。
[0256] 化合物 153とジァゾアルカンィ匕合物との反応において使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、クロ口 ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トル ェン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロへキサン、ジメ チルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、ク ロロホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さら に好適にはジェチルエーテル、ジクロロメタン等である。
[0257] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 5分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 15時間である。
[0258] O法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 73を製造する方法 である：
[0259] [化 38]
0法
Figure imgf000080_0001
[0260] [式中、 Q、 X、 Y、 Ζ、
Figure imgf000081_0001
R2および R3は既に定義したとおりである]。
[0261] 第 Ol工程は、化合物 156を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化 合物 155と化合物 53を反応させることにより達成される。
[0262] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さ らに好適にはジェチルエーテル、ジクロロメタン等である。
[0263] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金 属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水 素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化 カルシウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕セシウムのような金属水酸ィ匕物、ナトリウムアミド 、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジィ ソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥ ンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適に は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノ ピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、さらに好適には炭酸カリウム、ジイソプロ ピルェチルァミン等である。
[0264] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 5分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 18時間である。
[0265] 第 02工程は、化合物 157を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化 合物 156と化合物 59を反応させることにより達成される。
[0266] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さ らに好適にはテトラヒドロフラン等である。
[0267] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金 属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水 素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化 カルシウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕セシウムのような金属水酸ィ匕物、ナトリウムアミド 、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジィ ソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥ ンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適に はナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナト リウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好 適には水素化ナトリウム等である。
[0268] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 5分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 10時間である。
[0269] 第 03工程は、化合物 73を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合 物 157とチォカルボ-ル化剤を反応させることにより達成される。
[0270] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒、 ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロ へキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適にはジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さ らに好適にはテトラヒドロフラン等である。
[0271] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金 属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水 素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化 カルシウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕セシウムのような金属水酸ィ匕物、ナトリウムアミド 、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジィ ソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥ ンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適に はナトリウムアルコキシド、カリウム t—ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナト リウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好 適には水素化ナトリウム等である。
[0272] 使用されるカルボ-ル化剤は、例えば、クロ口ギ酸フヱ-ル、ホスゲン、ジホスゲン、 トリホスゲン、カルボ-ルジイミダゾールなどである。
[0273] 使用されるチォカルボ二ル化剤は、例えば、フエ-ルクロロチオノホルメート、チォ ホスゲン、チォカルボ-ルジイミダゾール等であり、好適にはフエ-ルクロロチオノホ ルメート等である。
[0274] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 5分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 10時間である。
[0275] P法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 161または化合物 162を製造する方法である： [0276] [化 39]
Figure imgf000084_0001
[0277] [式中、 Ya'、 Yb'、
Figure imgf000084_0002
Ra、 Q、 X1および X2は、既に定義したとおりである]。
[0278] 第 P1工程は、化合物 159または化合物 160を製造する工程で、不活性溶媒中、酸 の存在下、化合物 63または化合物 64と化合物 158を反応させることにより達成され る。
[0279] 使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタンのようなエーテル 系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハ ロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族 系溶媒、シクロへキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダ ゾリジノン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等であり、好適 にはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエー テル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタンのよう なハロゲン系溶媒、ジメチルァセトアミド等であり、さらに好適にはジメチルァセトアミド 等である。
[0280] 使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような 無機酸、蟻酸、酢酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸 、クェン酸、ダルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルォロ酢酸、酒石 酸、プロピオン酸、ダルタル酸のような有機酸等であり、好適には酢酸、トリフルォロ 酢酸等である。
[0281] 反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 0°C〜100°Cであり、好適には 10°C〜 70°Cである。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 5分間〜 24時間であり、 好適には 10分間〜 10時間である。
[0282] 第 P2工程は、保護基である t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護し化合物 161または 化合物 162を製造する工程で、例えば、 "Protective Groups in Organic Syn thesis 2nd edition", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. , 1991等を参照することにより当業者に周知の方法で行うことができる。
[0283] Q法は、一般式 (I)で表される化合物のうち、下記式中の化合物 164または化合物 165を製造する方法である：
[0284] [化 40]
Figure imgf000086_0001
[0285] [式中、 Ya，、 Yb，、
Figure imgf000086_0002
Q、 X1および X2は、既に定義したとおりであり、但し、 ここでの R1は水素原子、水酸基ではなぐ R1が Βより選択される置換基を含む場合に は、保護基を有していてもよい]。
[0286] 第 Q1工程は、化合物 164または化合物 165を製造する工程で、不活性溶媒中、 塩基の存在下、化合物 63または化合物 64と化合物 163を反応させることにより達成 される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジ クロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒；ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒；ベ ンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロ口ベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロへ キサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルァセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチル ホルムアミド; Ν—メチルピロリドン；ァセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四 塩化炭素、 1,2—ジクロロェタンのようなハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルァセトアミ ド、ジメチルホルムアミド、 Ν—メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン 、テトラヒドロフラン等である。
[0287] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピラジン のようなァミン類であり、好適には、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なる力 通常、— 30°C〜100°Cであり 、好適には— 10°C〜50°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 通常 10 分間〜 48時間であり、好適には 30分間〜 24時間である。
[0288] 前記 A法〜 Q法の各工程にぉ ヽて、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合 は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる 。保護及び脱保護にあたっては、例えば、 "Protective Groups in Organic Sy nthesis 2nd edition", Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. , 1991等を参照することができる。
[0289] 本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例 えば A法〜 Q法に含まれる工程を適宜組み合わせることによつても合成することがで きる。
実施例
[0290] 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明する力 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0291] NMRは、核磁気共鳴装置 Mercury300 (varian製）、 ECP- 400 (JEOL製）または EX 270 (JEOL製）を用いて測定した。また質量分析は、質量分析装置 LCQ Classic (The rmo Electron製）、 ZQ2000 (Waters製）または QP5050A (島津製作所製）を用いて測 定した。さらに、薄層クロマトグラフィー法における Rf値は、シリカゲルプレート Silic a gel 60F (Merck製）または NHプレート（富士シリシァ化学製）を用いて測定し
254
た。また、 LC/MSは以下の装置および分析条件により保持時間（以下、 RTとも称す） の測定および質量分析を行った。なお、実施例 1〜82, 84〜95においては条件 A、 実施例 83にお 、ては条件 Bで測定を行った。
[0292] 条件 A
システム： LC/PDA/MS [HP 1100 (Agilent Technologies製）/ TSP U V6000 (Thermo Electron製）/ LCQ Classic]
カラム： Cadenza CD— C18 3. 0x30mm (Imtakt製） カラム温度： 35°C
流速： lmLZ分
移動相 A:H 0(0.05%TFA)
2
移動相 B:MeCN(0.05%TFA)
グラジェント方法：o/oB;5— 100(9. 5分）一 100 (2. 5分）
PDA範囲： 210— 400應
インジェクション量：5 ;zL
条件 B
システム： LCZPDA[Alliance2690 (Waters製） Z2996 (Waters製） ] カラム： Inertsil ODS— 3 4.6x150mm (GL Science製） カラム温度：室温
lmL/分
移動相 A:H O(10mMAcONH4)
2
移動相 B:MeOH
グラジェント方法： o/oB； 5— 5 (1分）一 100 (19分）一 100 (5分） PDA範囲： 230— 400nm
インジェクション量： 10 μ L
[実施例 1]
[0293] [化 41]
Figure imgf000088_0001
[0294] (第 1工程)
[0295] [化 42] Br、 COOMe OEt
Figure imgf000089_0001
3
[0296] 化合物 2 (5. Og)をメタノール（20mL)に溶解し、化合物 1 (10.5g)および炭酸水 素ナトリウム (4.9g)をカ卩え、封管中アルゴン雰囲気下において 100°Cにて 36時間 撹拌した。放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (展開溶媒、酢酸ェチル)で精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 3) 2.2g (収率 28%) を得た。
[0297] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :1.25 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.31 (6H, s),
3
1.60-1.80 (4H, m), 2.45— 2.60(1H, m), 2.70— 2.88 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.95-4.20 (3H, m), 4.11 (2H, q, J = 7. lHz)。
[0298] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0.37。
(第 2工程）
[0299] [化 43]
MeOO
Figure imgf000089_0002
[0300] 化合物 3(2.2g)を 1, 2—ジクロロェタン（8 lmL)に溶解し、化合物 4 (2. lg)およ びジメチルァミノピリジン（1.48g)をカ卩え、窒素雰囲気下 100°Cにて 1時間撹拌した 。放冷後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、 10%クェン酸水溶液および飽和食塩 水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン:酢酸ェチル =1:2)で精製し、 目的化合物（ 化合物 5) 3.47g (収率 91%)を得た。
[0301] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.64 (6H, s),
3
1.78-1.90 (2H, m), 2.55— 2.90 (4H, m), 4. 10—4.45 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=l.7, 8.2Hz), 7.84(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.2Hz)。 [0302] MS(ESl)m/z:468. 9([M+H]+)。
[0303] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:2) :0. 38。
[0304] 実施例 1と同様な方法により以下の化合物を合成した。
[0305] [表 1]
Figure imgf000090_0003
[0306] [実施例 4]
[0307] [化 44]
Figure imgf000090_0001
[0308] (第 1工程)
[0309] [化 45]
Figure imgf000090_0002
[0310] 化合物 5(3.47g)をジォキサン（lOOmL)に溶解し、 10N塩酸（200mL)をカロえ、 終夜加熱還流した。放冷後、反応液に氷冷下 10N水酸化ナトリウム水溶液を加え反 応液の pHを約 10とした。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒、クロ口ホルム:メタノール:アンモニア水 = 10: 1:0.1)で精製し、 目的 化合物 (化合物 6) 2.2g (収率 75%)を得た。
[0311] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :1.64 (6Η, s), 1.75— 1.90 (2H, m), 2.
3
60-2.80 (4H, m), 3.18— 3.32 (2H, m), 4.00—4. 18(1H, m), 7.73(1 H, dd, J=l.7, 8.2Hz), 7.84(1H, s), 7.94(1H, d, J = 8.2Hz)。
[0312] MS(ESl)m/z:397. l([M+H]+)。
[0313] Rf値（NHプレート、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =30:1) :0.52。
(第 2工程）
[0314] [化 46]
Figure imgf000091_0001
[0315] 化合物 6(36mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、窒素雰囲気下塩化ァセチル (0 .0077mL)およびトリェチルァミン (0.015mL)をカ卩え、 1時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルを加え， 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒;クロロホ ルム:メタノール = 20： 1)で精製し、 目的化合物 (化合物 7) 30mg (収率 76%)を得 た。
[0316] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =20:1) :0.32。
[0317] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :1.64 (6Η, s), 1.82—1.98 (2H, m), 2.
3
14 (3H, s), 2.52-2.88 (3H, m), 3.09— 3.21 (1H, m), 3.92—4.02(1 H, m), 4.08-4.25(1H, m), 4.80—4.90(1H, m), 7.72(1H, dd, J=l. 7, 8.1Hz), 7.84 (1H, split s), 7.95 (1H, d, J = 8. lHz)。
[0318] MS(ESl)m/z:439. l([M+H]+)。
[0319] 実施例 4と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0320] [表 2] 実施例番 構造 データ
号
5 Rf値 (シリカゲルプレート、 展開溶
媒；へキサン：齚酸ェチル = 1:2): 0.3
FaC s し へ
Λ MS(ESI) m/z. 489.0 ([M+H]+)
6 MS(ESI) m/z- 405.1 (|M+H]+)
RT: 4.79min
丫
7 MS(ESI) 419.1 ((M+H]+)
RT: 5.19min
8 MS(ESI) m/z- 469.2 ([M+H]+)
RT: 6.00min
。' s ¾〜
9 MS(ESI) m z- 455.1 ((M+H]÷) ハ RT: 5.64min
へ
[0321] 実施例 23第 1工程および実施例 4と同様な方法により、化合物 5から以下の化合物 を合成した。
[0322] [表 3]
Figure imgf000092_0001
[0323] 実施例 4第 2工程と同様な方法により、化合物 33から以下の化合物を合成した。
[0324] [表 4]
Figure imgf000093_0003
[0325] [実施例 14]
[0326] [化 47]
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
化合物 6 (20mg)をジメチルホルムアミド（lmL)に溶解し、 0°Cにて化合物 46 (0. 0 066mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（9. 3mg)および 1—ェチル— 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（11. 7mg)をカ卩え、 0°Cにて 10 分間、室温にて 4時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液をカ卩え、クロ口ホルム にて抽出し、有機層を 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマ トグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒;クロ口ホルム:メタノール =100: 1)で精 製し、 目的物 (化合物 35)4.6mg (収率 19%)を得た。
[0328] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :0.99 (6Η, d, J = 6.4Hz), 1.63 (6H, s) 1
3
.80-1.95 (2H, m), 2.07— 2.28 (3H, m), 2.50— 2.85 (3H, m), 3.03 -3. 15(1H, m), 3.99—4.25 (2H, m), 4.80—4.93(1H, m), 7.71 (1H, split d, J = 8.3Hz), 7.83 (1H, split s), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz；)。
[0329] MS(ESI)m/z:481.0([M+H]+)。
[実施例 15]
[0330] [化 48]
Figure imgf000094_0001
13
[0331] (第 1工程)
[0332] [化 49]
Figure imgf000094_0002
10
[0333] 窒素雰囲気下、化合物 8 (28. lg)、化合物 9 (76mL)および炭酸ナトリウム（54g) の N, N—ジメチルァセトアミド（200mL)混合溶液を 120°Cで 17時間加熱還流した 。室温まで冷却させて酢酸ェチルを加え、ろ過をして減圧下溶媒を濃縮した。さらに 、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n キサン =1:1 1:0)を用いて精製し、 目的化合物 (ィ匕合物 10) 47.5g (収率 100%)を得 [0334] H-NMR(DMSO-d) δ :7.30 (1H, d), 7.26 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6
6
.47(1H, q), 5.22 (2H, s) , 4.20—4.08 (2H, m), 1.59 (6H, s), 1.28— 1 .21 (3H, m)。
(第 2工程）
[0335] [化 50]
Figure imgf000095_0001
[0336] 窒素雰囲気下、化合物 10 (45.7g)およびピリジン（27g)をジクロロメタン（438mL )に溶解し、— 10°Cに冷却させて、塩化ァセチル（20. Og)をゆっくり加えて 0°Cで 1 時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和 食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残 渣をジェチルエーテルにて再結晶して目的化合物 (化合物 11) 37g (収率 68%)を 得た。
[0337] NMR(DMSO— d) δ :12.12(1H, s), 7.56(1Η, d), 6.65(1Η, d), 6
6
.59(1Η, q), 6.05(1Η, s) , 4.16 (2Η, q) , 2.16 (3Η, s) , 1.47 (6Η, s) , 1. 19 (3Η, t)。
(第 3工程）
[0338] [化 51]
Figure imgf000095_0002
窒素雰囲気下、化合物 11(29.978)、化合物12(27.66g)およびジメチルァミノ ピリジン（17.09g)をトルエン（341mL)に溶解し 100°Cで 12時間加熱還流した。室 温まで冷却させて酢酸ェチルをカ卩え、 10% クェン酸水溶液で洗浄した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルを用
V、て再結晶して目的化合物 (化合物 13) 32. 74g (収率 70%)を得た。
[0340] NMR(DMSO— d ) δ : 12. 48 (1Η, s) , 8. 39 (1H, d) , 8. 31 (1H, d)， 8
6
. 16-8. 06 (2H, m) , 7. 30 (1H, q) , 2. 23 (3H, s)， 1. 60 (6H, s)。
[0341] 実施例 15と同様な方法により以下の化合物を合成した。
[0342] [表 5]
Figure imgf000096_0003
[0343] [実施例 18]
[0344] [化 52]
Figure imgf000096_0001
[0345] (第 1工程)
[0346] [化 53]
Figure imgf000096_0002
[0347] 化合物 13 (38. 85g)をジォキサン（777mL)に溶解し、 cone. HC1 (233. lmL) をカロえて 100°Cで 2時間加熱還流した。室温まで冷却させて、水をカ卩えた後、 2N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて pHを 10に調節して、酢酸ェチルにて抽出して無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルージェチ ルエーテルを用いて再結晶して目的化合物 (化合物 14) 29.29g (収率 82%)を得 た。
[0348] NMR(DMSO— d) δ :8.39 (1Η, d), 8.31 (1H, d), 8.10 (1H, q), 7
6
.81 (1H, d), 7.68 (2H, s), 7.30(1H, d), 6.99(1H, q), 1.53 (6H, s)。
[0349] MS(ESl)m/z:462. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0350] [化 54]
1) CI3CCONCO
Figure imgf000097_0001
[0351] 窒素雰囲気下、化合物 14 (29.26g)をァセトニトリル（308mL)とトルエン（920m L)の混合溶媒に溶解し、 0°Cに冷却して、トリクロロアセチルイソシァネート（15.74 mL)を加え、室温で 30分間攪拌した。減圧下で濃縮して、 Al O (977g)と酢酸ェチ
2 3
ル（500mL)をカ卩えて 40°Cで 2時間攪拌した。さらに、クロ口ホルム:メタノール = 1： 5 の混合溶液（lOOmL)を加えて 40°Cで 2時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し てメタノール 4Lで洗浄し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸ェチル: n—へキサン， 1:3〜1:0)を用いて精製 し、酢酸ェチル—ジェチルエーテルを用いて再結晶して目的化合物 (化合物 15) 24 .73g (収率 77%)を得た。
[0352] NMR(DMSO— d) δ :10.87(1H, s), 8.40(1Η, d), 8.32(1Η, s), 8
6
. 12-8.03 (2Η, m), 7.62(1H, d), 7.19(1H, q), 6.73 (2H, brs), 1.55( 6H, s)。
[0353] MS(ESl)m/z:505. l([M+H]+)。 [0354] 実施例 18と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0355] [表 6]
Figure imgf000098_0003
[0356] [実施例 21]
[0357] [化 55]
Figure imgf000098_0001
[0358] 出発原料である化合物 42は、実施例 22第: '5工程および実施例 23第 1〜2工程 と同様な方法により合成した。
[0359] [化 56]
Figure imgf000098_0002
[0360] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1) :0.22。
[0361] iH—NMR (400MHz, CDCl) δ :1.54 (6Η, s), 4.27 (2Η, br), 6.83(1H
， d, J = 8.4Hz)， 6.99(1H, dd, J = 2.2， 8.4Hz), 7.19(1H， d, J = 2.2Hz) , 7.94(1H， d, J = 8.4Hz), 8.04(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, s)。
(第 1工程）
[0362] [化 57]
Figure imgf000099_0001
[0363] 化合物 42 (400mg)をジクロロメタン (5mL)に溶解し、窒素雰囲気下 0°Cにてブロ モアセチルブロミド（0.123mL)およびトリェチルァミン（0.198mL)を加え、室温に て 1時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、 10%クェン酸水溶液および飽 和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラ ッシュクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン〜へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製 し、 目的物 (化合物 43) 456mg (収率 88%)を得た。
[0364] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2: 1) :0.24。
[0365] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59 (6Η, s), 4.12(2Η, s), 7.27(1Η,
3
dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.41 (1H, d, J=l.8Hz), 7.95 (1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, d, J = 8.4Hz), 8. 17(1H, s), 8.54(1H, d, J = 8.8Hz), 8.90(1 H, s)。
(第 2工程）
[0366] [化 58] N
Figure imgf000099_0002
[0367] 化合物 43(150mg)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、 0°Cにて 1— (t—ブトキシカ ルポ-ル）ピぺラジン（154mg)およびトリェチルァミン（0. 115mL)を加え、室温に て 1時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2: 3)で精製し、 目的物 (化合物 44) 166mg (収率 93%)を得た。
[0368] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.28。 [0369] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.48 (9H, s), 1.58 (6H, s), 2.63 (4H,
3
br), 3.24 (2H, s), 3.55 (4H, br), 7.23 (1H, dd, J = 2.2, 8.8Hz), 7.38 ( 1H, d, J = 2.2Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1Hz), 8. 17(1H, s), 8.65(1H, d, J = 8.8Hz), 10.07(1H, s)。
(第 3工程）
[0370] [化 59]
Figure imgf000100_0001
[0371] 化合物 44(166mg)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（3mL)をカロ え、窒素雰囲気下室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロ口ホルムを加 え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、 展開溶媒;クロ口ホルム:メタノール： 1%アンモニア水 = 10:1:0.1)にて精製し、 目 的物 (化合物 41) 32mgを得た。
[0372] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロ口ホルム:メタノール： 1%アンモニア水 = 10:1:0.1) :0.31。
[0373] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.58 (6Η, s), 2.63 (4Η, br), 2.96— 3.
3
04 (4H, m), 3.20 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J=l.8, 8.8Hz), 7.37(1H, d, J
=1.8Hz), 7.95(1H, d, J = 8.4Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4Hz), 8.18(1H
, s), 8.66(1H, d, J = 8.8Hz), 10. 19(1H, s)。
[0374] MS(ESl)m/z:549.20([M+H]+)。
[実施例 22]
[0375] [化 60]
Figure imgf000101_0001
[0376] (第 1工程)
[0377] [化 61]
Figure imgf000101_0002
[0378] 化合物 24 (34. 5g)をジォキサン（400mL)に溶解し、ジ—tーブチルジカーボネ ート（109g)およびジメチルァミノピリジン (4. 9g)を加え， 45分間加熱還流した。放 冷後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 10%クェン酸水溶液、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、酢酸ェチルーへキサンにて再結晶を行ない、 目的物 (化合物 25) 54. 2g (収率 73%)を得た。
[0379] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ : 1. 42 (18H, s) , 7. 62 (1H, d, J = 8. 5Hz)
3
, 8. 12-8. 18 (2H, m)。
(第 2工程）
[0380] [化 62]
Figure imgf000101_0003
[0381] 化合物 25 (54. 2g)をテトラヒドロフラン（240mL)およびメタノール（480mL)の混 合溶媒に溶解し、水酸ィ匕ナトリウム（5. 82g)を加え，室温にて 1時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、酢酸ェチルーへキサンにて再結晶を行 ない、 目的物 (ィ匕合物 26) 54. 2g (収率 75%)を得た。 [0382] H— NMR(300MHz, CDC1 ) δ :1.55 (9H, s), 7.12 (1H, brs), 7.49 (1H
3
, d, J = 8.8Hz), 7.82(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 9.12(1H, d, J = 2.7Hz)
(第 3工程)
[0383] [化 63]
Figure imgf000102_0001
[0384] 化合物 26 (29.6g)をエタノール（llOOmL)に溶解し、塩化スズ（II) (103g)を加 え， 1時間加熱還流した。放冷後、氷水を加え、 1N水酸化ナトリウム水溶液および飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pHを約 8に調整し、セライトろ過し、不溶物を 酢酸ェチルにて洗净した。水層を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)により精製し、 目的物 (化合物 27) 21 .7g (収率 82%)を得た。
[0385] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.52 (9Η, s), 2.60— 3.60 (2H, br), 6.
3
28 (1H, dd, J = 2.7, 8.5Hz), 6.95 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7 .59(1H, d, J = 2.7Hz)。
(第 4工程）
[0386] [化 64]
Figure imgf000102_0002
[0387] 化合物 27(21.7g)をエタノール（15mL)に溶解し、炭酸ナトリウム（28g)およびィ匕 合物 9(40mL)を加え、 3日間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃 縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜7： 3)により 精製し、 目的物 (ィ匕合物 28) 10. Og (収率 31%)を得た。
[0388] 'H-NMROOOMHZ, CDC1 ) δ :1. 21 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1. 51 (9H, s), 1.54 (6H, s), 4.17(2H, q, J = 7.1Hz) , 6.14(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz) 6.91 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.53(1H, d, J = 2.7Hz)。
(第 5工程）
[0389] [化 65]
EtOOC、
,NHBoc
28 、CI
Figure imgf000103_0001
[0390] ィ匕合物 28 (10. Og)を 1, 2—ジクロロェタン（150mL)に溶解し、化合物 4 (6.4g) およびジメチルァミノピリジン（5.31g)をカ卩え、 100°Cにて 15時間撹拌した。放冷後 、減圧濃縮し、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル =9:1)により精製し、 目的物 (化合物 29) 5.84g (収 率 39%)を得た。
[0391] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.52 (9Η, s), 1.61 (6H, s), 6.91 (1H,
3
dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.01 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.81 (1H , dd, J = 2.5, 8.2Hz), 7.94— 7.98 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.5Hz)。 (第 6工程）
[0392] [化 66]
Figure imgf000103_0002
[0393] 化合物 29 (5.84gをジクロロメタン（50mL)に溶解し、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（2 5mL)を 15分かけて滴下した後、室温にて 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェチル を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル =4:1)により精製し、 目的物 (化合物 30)4.68g (収 率 99%)を得た。
[0394] 'H-NMROOOMHz, CDCl ) δ :1.58 (6Η, s), 6.61 (1Η, dd, J = 2.2, 8.
3
2Hz), 6.67(1H, d, J = 2.2Hz), 7.39(1H, d, J = 8.2Hz), 7.81 (1H, dd, J =2.2, 8.2Hz), 7.93-7.98 (2H, m)Q
(第 7工程）
[0395] [化 67]
Figure imgf000104_0001
[0396] 化合物 30 (2.5g)をジクロロメタン（60mL)に溶解し、 0°Cにてピリジン（1.4mL) および塩ィ匕ァセチル (0.81mL)を滴下し、 1時間撹拌した。水を加え、水層をジクロ ロメタンにて抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル =7 :3)により精製し、 目的物 (化合物 31)2.5g (収 率 91%)を得た。
[0397] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2: 1) :0.1
1H-NMR(270MHz, CDCl) δ :1.62 (6Η, s) , 2.28 (3H, s), 7.02 (1H,
3
dd, J = 2.5, 8.5Hz), 7.54(1H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (1H, brs), 7.83(1H , dd, J=l.9, 8.3Hz), 7.96— 8.00 (2H, m), 8.49 (1H, d, J=l.9Hz)。
[0398] MS(ESI—)mZz:479([M—H]—)。
[実施例 23]
[0399] [化 68]
Figure imgf000104_0002
(第 1工程) [0400] (第 1工程)
[0401] [化 69]
Figure imgf000105_0001
[0402] 化合物 29 (3.3g)を四塩化炭素（60mL)およびァセトニトリル（60mL)の混合溶 媒に溶解し、水（120mL)を加え、 0°Cにて撹拌しながらメタ過ヨウ素酸ナトリウム（5. 2g)および塩化ルテニウム n水和物（63.5mg)をカ卩え、 0°Cにて 1時間 45分間撹拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し、有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム）により精製し、 目的物 (化合物 32)2.76g (収率 86%)を得た。
[0403] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:クロ口ホルム =1:9、 3回展開） :0.
38。
[0404] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 1.61 (6Η, s), 6.92 (1H,
3
dd, J = 2.6, 8.4Hz), 7.10(1H, s), 7.45(1H, d, J = 8.4Hz), 7.95(1H, d , J = 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.28 (1H, split s)
(第 2工程）
[0405] [化 70]
Figure imgf000105_0002
[0406] 実施例 22第 6工程と同様な反応により、化合物 32 (2.76g)より目的物 (ィ匕合物 33 )1.87g (収率 84%)を得た。 [0407] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.22 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.
3
4Hz), 6.69(1H, d, J = 2, 2Hz), 7.35(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94(1H, d, J
=8.4Hz), 8.03(1H, d, J = 8.4Hz), 8.18(1H, s)。
[0408] MS(ESl)m/z:423. l([M+H]+)。
(第 3工程）
[0409] [化 71]
Figure imgf000106_0001
[0410] 化合物 33(40mg)をジォキサン（lmL)に溶解し、トリホスゲン（20mg)を加え 30分 間撹拌した後、イソプロピルアルコール (0.2mL)をカ卩えた。反応液を 0°Cに冷却し、 トリェチルァミン (0.086mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、薄層クロ マトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製 し、 目的物 (ィ匕合物 34) 40.5mg (収率 83%)を得た。
[0411] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1、 2回展開） :0.
41。
[0412] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.33 (6Η, d, J = 6.2Hz), 1.61 (6H, s),
3
5.00-5.06 (1H, m), 6.96(1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.18(1H, s), 7.4 6(1H, d, J = 8.4Hz), 7.95(1H, d, J = 8.4Hz), 8.04 (1H, dd, J=l.8, 8. 4Hz), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, split s)。
[0413] MS(ESl)m/z:509. l([M+H]+)。
[0414] 実施例 23と同様な方法により以下の化合物を合成した。
[0415] [表 7-1]
Figure imgf000107_0001
[9 0]
Figure imgf000107_0002
9l0/S00Zdf/X3d 9H8Z0/900Z OAV
Figure imgf000108_0001
[0417] 実施例 23第 3工程と同様な方法により、化合物 6から以下の化合物を合成した。
[0418] [表 8]
Figure imgf000108_0003
[0419] [実施例 37]
[0420] [化 72]
Figure imgf000108_0002
[0421] 実施例 22第 6工程と同様な方法により、実施例化合物 34 (65. Img)より目的物 2
6. 3mg (収率 48%)を得た。
[0422] MS(ESl)m/z:532. l([M+Na]+)。
[0423] RT:4. 57分。
[0424] [実施例 38]
[0425] [化 73]
Figure imgf000109_0001
[0426] 化合物 6 (50. Omg)をァセトニトリル（lmL)に溶解し、ェチルイソシァネート（0. 01 97mL)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグ ラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン〜ジクロロメタン:メタノール =9:1)で精製し、 目的 物（ィ匕合物 45) 50. 9mg (収率 86%)を得た。
[0427] MS(ESl)m/z:468. 1([Μ+Η]+)。
[0428] RT:5.27分。
[0429] 実施例 38と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
[0430] [表 9]
Figure imgf000109_0002
[0431] [実施例 42]
[0432] [化 74]
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
[0433] クロロスルホ-ルイソシァネート（0. 0326mL)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、 0 °Cにて t—ブタノール（0. 0346mL)およびトリェチルァミン（0. 105mL)をカ卩え、 20 分間撹拌した。これに、化合物 6 (100mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解した溶液を 加え、室温にて 15分間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し 、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物 47 (94. Omg、収率 65%)を 得た。
[0434] 化合物 47 (51. Omg)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化工 チルを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧 濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物 48 (42.3mg、収率 7 9%)を得た。化合物 48 (42.3mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、トリフルォロ酢 酸 (0.5mL)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグ ラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 10： 1)で精製し 、 目的物 (化合物 49) 30.8mgを得た (収率 87%)。
[0435] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.65 (6H, s),
3
1.88-1.97 (2H, m), 2.79— 2.95 (3H, m), 3. 11— 3.21 (2H, m), 3.83
—4.03 (3H, m), 4.06—4.25 (1H, m), 7.72(1H, split d, J = 8.2Hz), 7
.84(1H, split s), 7.95(1H, d, J = 8.2Hz)。
[0436] RT:5.97分。
[実施例 43]
[0437] [化 75]
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
TFA
Figure imgf000111_0003
[0438] 化合物 47 (40. Omg)をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cに てトリフエ-ルホスフィン（27.2mg)、化合物 50(0.0105mL)およびジェチルァゾ ジカルボキシレート（0.0472mL)を加え、終夜撹拌した。反応液に水をカ卩ぇクロロホ ルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物 51 (31. 2mg)を得た。これをジクロロメタン（lmL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0. 5mL )を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 0°Cにて飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シ リカゲルプレート、展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 目的物（ 化合物 52) 7. Omgを得た (収率 18%)。
[0439] MS (ESl) m/z : 547. 1 ( [Μ+Η]+)。
[0440] RT:4. 55分。
[実施例 44]
[0441] [化 76]
Figure imgf000112_0001
[0442] (第 1工程)
[0443] [化 77]
Figure imgf000112_0002
[0444] 化合物 5 (6. 9g)をジォキサン（150mL)に溶解し、濃塩酸（150mL)をカ卩ぇ 100 °Cにて終夜撹拌した。反応液を室温にまで冷却し、 5N NaOHを力卩ぇ約 pHIOとし た。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル（150mL)に溶解 し、 0°Cにて 4N HC1ジォキサン溶液（5mL)をカ卩えた。析出した固体をろ取し、真空 乾燥し、 目的物 (化合物 99) 5. 8g (収率 91%)を得た。
[0445] iH—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 1. 58 (6H, s) , 1. 83— 1. 86 (2H, br m), 3.03-3.13 (4H, m), 3.36— 3.39 (2H, br m), 3.47— 3.49(1H, m), 3.65-3.73(1H, m), 4. 16—4.19(1H, br m), 7.99(1H, dd, J = 8. 1, 1.5Hz), 8.21 (1H, d, J=l.5Hz), 8.36 (1H, d, J = 8. lHz)。
[0446] MS(ESl)m/z:397. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0447] [化 78]
Figure imgf000113_0001
[0448] 化合物 99(100mg)をジォキサン (4mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、 0°Cにてトリ ホスゲン (48mg)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。酢酸 2—ヒドロキシェチルエス テル（72mg)、トリェチルァミン（140mg)およびジメチルァミノピリジン（28mg)をカロ え、 30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 IN HC1および飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、減圧 濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解し、 IN NaOH(2mL)を 加え 1時間撹拌した。反応液を 2N HC1にて中和し、クロ口ホルムにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー (展開溶 媒、クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製し、 目的物（ィ匕合物 98) 67mg (収率 60 %)を得た。
[0449] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.64 (6Η, s), 1.86 (2Η, d, J=ll.4Hz)
3
, 2.41 (1H, t, J = 5.9Hz), 2.74— 2.87 (3H, br m), 3.86 (2H, dd, J=4.
6, 2.3Hz), 4.21-4.33 (5H, m), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz), 7.84(1H, s)
, 7.96(1H, d, J = 8.3Hz)。
[0450] MS(ESI)m/z:585.0([M+H]+)。
[実施例 45]
[0451] [化 79]
Figure imgf000114_0001
[0452] (第 1工程)
[0453] [化 80]
Figure imgf000114_0002
[0454] 化合物 99(150mg)をジォキサン（6mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、 0°Cにてトリ ホスゲン（72mg)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。 2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォ キソラン— 4—ィルメタノール（231mg)、トリエチルァミン（212mg)およびジメチルァ ミノピリジン (43mg)を加え、 30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて 抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 IN HC1および飽和食塩水に て洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒、へキ サン:酢酸ェチル = 1： 0〜1： 3)にて精製し、 目的物 (ィ匕合物 101) 52mg (収率 27% )を得た。
[0455] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:3) :0.33。
[0456] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.37 (3Η, s), 1.44 (3Η, s), 1.64 (6H, s
3
), 1.85 (2H, d, J = 9.5Hz), 2.73— 2.85 (4H, m), 3.78 (1H, t, J = 7. 1H z), 4.07-4.20 (4H, m), 4.34—4.35 (3H, m), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.84(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.3Hz)。
[0457] MS(ESI-)m/z:613.2([M+AcONH ]")
4
(第 2工程）
[0458] [化 81] H
Figure imgf000115_0001
[0459] 化合物 101(52mg)をテトラヒドロフラン（2.5mL)に溶解し、 6N HC1(2.5mL) を加え、窒素雰囲気下、室温にて 1時間撹拌した。 2N NaOHにて中和し、酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し 、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム:メタノール =15:1)で精製し、 目的 物 (ィ匕合物 100) 32mg (収率 66%)を得た。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =15:1) :0.41。
[0460] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.64 (6Η, s), 1.86 (2Η, d, J = 9.5Hz),
3
2.32(1H, s), 2.81-2.95 (5H, br m), 3.59— 3.71 (2H, m), 3.91— 3.
92(1H, m), 4.18—4.32 (5H, br m), 7.72(1H, d, J = 8.3Hz), 7.84(1
H, s), 7.96(1H, d, J = 8.3Hz)。
[0461] MS(ESl)m/z:515. l([M+H]+)。
[実施例 46]
[0462] [化 82]
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0003
[0465] 化合物 29(277mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.5mL) をカロえ室温にて 1.5時間撹拌した。さらにトリフルォロ酢酸 (0.5mL)を加え室温に て 1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物 (ィ匕合物 103)236mg (収率 88 %)を得た。
[0466] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59 (6Η, s), 6.61 (1Η, d, J = 8.4Hz),
3
6.68(1H, s), 7.40(1H, d, J = 8.4Hz), 7.83(1H, d, J = 8.3Hz), 7.95(1
H, s), 7.98(1H, d, J = 8.3Hz)。
[0467] MS(ESl)m/z:439. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0468] [化 84]
Figure imgf000116_0001
[0469] 化合物 103(97mg)をジォキサン（0.23mL)に懸濁させ、 0°Cにてトリホスゲン（80 mg)を加え、室温にて 10分間撹拌した。再び反応液を 0°Cに冷却し、酢酸 2—ヒドロ キシェチルエステル（0.15mL)、トリェチルァミン（0.08mL)を加え、 0°Cにて 10分 間、室温にて 30分間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 にて pH8〜10とし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、 IN NaO H(2mL)をカ卩え、 0°C〜室温にて 1時間撹拌した。反応液に塩酸をカ卩ぇ pHを約 4と し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン:酢酸ェ チル=1:0〜2:3)にて精製し、目的物 (ィ匕合物 102) 61.2mg (収率 62%)を得た。
[0470] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.31。
MS(ESl)m/z:527.0([M+H]+)。
[0471] 'H-NMROOOMHZ, CDCl ) δ :1. 62 (6H, s), 3. 90— 3. 92 (2H, m), 4. 33-4.36 (2H, m), 6.97(1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.34(1H, s), 7.52( IH, d, J = 8.5Hz), 7.82(1H, dd, J = 8.3, 2. OHz), 7.94(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97(1H, d, J = 8.3Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz)。
[実施例 47]
[化 85]
Figure imgf000117_0001
[0473] 出発原料である化合物 105は、実施例 22第 1〜5工程および実施例 46第 1工程と 同様な方法により合成した。
[0474] [化 86]
Figure imgf000117_0002
[0475] Ή- NMR (400MHz, CDCl) δ :1.57 (6H, s), 6.61 (IH, d, J = 8.1Hz),
3
6.68(1H, s), 7.40(1H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.67(1
H, s), 7.81 (IH, d, J = 8. lHz)。
[0476] MS(ESl)m/z:405. l([M+H]+)。
[0477] [化 87]
Figure imgf000117_0003
[0478] 化合物 105(90mg)をジォキサン（0.16mL)に懸濁させ、トリェチルァミン（0.02 mL)をカ卩えた。反応液を 0°Cに冷却し、トリホスゲン（73mg)をカ卩え、室温にて 15分 間撹拌した。 0°Cにてエチレングリコール (0.2mL)を加え、室温にてトリエチルァミン (0.2mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧 濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン:酢酸ェチル =1:0 〜2： 3)および薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム:メタノール = 35： 1)に て精製し、 目的物 (ィ匕合物 104)41.4mg (収率 54%)を得た。
[0479] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.58 (6Η, s), 2.07(1Η, s), 3.92 (2Η, s
3
), 4.35 (2H, s), 6.98(1H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.51— 7.53(2 H, m), 7.68(1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.24 (1H, s)。
[0480] MS(ESI)m/z:493.0([M+H]+)。
[実施例 48]
[0481] [化 88]
Figure imgf000118_0001
[0482] 本化合物は、実施例 47と同様な方法により合成した。
[0483] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 1.97(1Η, t, J=5.5Hz),
3
3.92-3.93 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 3.8Hz), 6.99(1H, d, J = 7.7Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.35(1H, s), 7.53(1H, d, J = 8.4
Hz), 7.70(1H, d, J = 7.7Hz), 8.25(1H, s)。
[0484] MS(ESl)m/z:489. l([M+H]+)。
[実施例 49]
[0485] [化 89]
Figure imgf000119_0001
[0486] 実施例 45と同様な方法により、化合物 103 (139mg)より目的物 (ィ匕合物 107) 103 .4mg (収率 70%)を得た。
[0487] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;酢酸ェチル） :0.52。
[0488] MS(ESl)m/z:557.1([Μ+Η]+)。
[実施例 50]
[0489] [化 90]
Figure imgf000119_0002
[0490] 実施例 45と同様な方法により、化合物 105 (lOOmg)より目的物 (ィ匕合物 108) 47.
3mg (収率 47%)を得た。
[0491] 'H-NMROOOMHz, CDC1) δ :1.59 (6Η, s), 2.09 (1H, brs), 2.63 (1H
3
, d, J = 5.2Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 3.95—4.05(1H, m), 4.24—4.3 6(2H, m), 6.97(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.34(1H, s), 7.48— 7.52(2 H, m), 7.67(1H, d, J = 3.4Hz), 7.80(1H, d, J = 8.5Hz), 8.20(1H, d, J =2.2Hz)0
[0492] MS(ESl)m/z:523.0([M+H]+)。
[実施例 51]
[0493] [化 91]
o、 I
HN- ° OH
Figure imgf000119_0003
[0494] 実施例 45と同様な方法により、化合物 109 (98mg)より目的物（ィ匕合物 110) 48.6 mg (収率 49%)を得た。
[0495] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.07(1H, t, J=5.8Hz),
3
2.60(1H, d, J = 5.2Hz), 3.62— 3.77 (2H, m), 3.95—4.02(1H, m), 3.
97 (3H, s), 4.24-4.36 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.00
-7.09 (2H, m), 7.34(1H, s), 7.51(1H, d, J = 8.2Hz), 7.68 (1H, d, J
=8.2Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5Hz)。
[0496] MS(ESl)m/z:519. l([M+H]+)。
[実施例 52]
[0497] [化 92]
Figure imgf000120_0001
[0498] 化合物 103(120mg)をジクロロメタン（0.23mL)に溶解し、トリホスゲン（120mg) および N, N—ジメチルァミノエタノール（0.46mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した 。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗 浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロ マトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーにて精製し、 目的物 (ィ匕合物 111)70.5 mg (収率 55%)を得た。
[0499] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.61 (6Η, s), 2.32 (6H, s), 2.63 (2H, t
3
, J = 5.5Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.95 (1H, dd, J=10.4, 1.3Hz),
7.37(1H, s), 7.49(1H, d, J=10.4Hz), 7.83(1H, dd, J=10.4, 1.3Hz)
, 7.92-7.99 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=l.3Hz)。
[0500] MS(ESI)m/z:554.0([M+H]+)。
[実施例 53]
[0501] [化 93]
Figure imgf000121_0001
[0502] 実施例 52と同様な方法により、化合物 105 (130mg)より目的物 (ィ匕合物 112) 59. lmg (収率 53%)を得た。
[0503] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.59 (6Η, s), 2.31 (6H, s), 2.63 (2H, t
3
, J = 5.5Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7
.36(1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 7.65(1H, d, J=l.8Hz), 7.79(1H, d
, J = 8.2Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.5Hz)。
[0504] MS(ESl)m/z:520. l([M+H]+)。
[実施例 54]
[0505] [化 94]
Figure imgf000121_0002
[0506] 実施例 52と同様な方法により、化合物 109 (122mg)より目的物 (ィ匕合物 113) 80.
8mg (収率 66%)を得た。
[0507] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.31 (6H, s), 2.63 (2H, t
3
, J = 5.5Hz), 3.97 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.95(1H, dd, J = 8.
5, 2.5Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2Hz)
, 7.69(1H, d, J = 8.2Hz), 8.25(1H, d, J = 2.5Hz)。
[0508] MS(ESl)m/z:516.2([M+H]+)。
[実施例 55]
[0509] [化 95]
Figure imgf000122_0001
[0510] (第 1工程)
[0511] [化 96]
Figure imgf000122_0002
[0512] ィ匕合物 103(50mg)を N, N—ジメチルァセトアミド（0. lmL)に溶解し、トリェチル ァミン（0.04mL)および N, Ν'—ビス— Boc—グァ -ルピラゾール（46mg)をカロえ、 2時間撹拌した。トリエチルァミン (0.04mL)を加え、 3時間撹拌した。トリフルォロ酢 酸（0.046mL)を加え、 1時間撹拌した。 N, N'—ビス一 Boc—グァ-ルビラゾール (46mg)を加え、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄し、有 機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜7： 3)および薄層クロマトグラフィー（ 展開溶媒、へキサン:酢酸ェチル =3:1)にて精製し、 目的物 (ィ匕合物 115)51.5m g (収率 79%)を得た。
[0513] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3:2) :0.7。
[0514] MS(ESl)m/z:702.9([M+Na]+)。
(第 2工程）
[0515] [化 97] 114 ΗΝγΝΗ2
Figure imgf000123_0001
[0516] ィ匕合物 115(51.5mg)をジクロロメタン（0.15mL)に溶解し、 0°Cにてトリフルォロ 酢酸（0. 15mL)をカ卩え、室温にて 2.5時間撹拌した。トリフルォロ酢酸（0.05mL) を加え、 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー にて精製し、 目的物 (ィ匕合物 114) 35.7mg (収率 98%)を得た。
[0517] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 6.40 (1H, s), 6.85 (1H,
3
dd, J = 8.4, 2.5Hz), 6.97(1H, d, J = 2.5Hz), 7.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.95— 7.97 (2H, m), 8.27(1H, s)0
[0518] MS(ESl)m/z:481.2([M+H]+)。
[実施例 56]
[0519] [化 98]
Figure imgf000123_0002
[0520] (第 1工程)
[0521] [化 99]
Figure imgf000123_0003
化合物 117(6.41g)をジォキサン（38.5mL)に溶解し、ジイソプロピルェチルアミ ン（12.7mL)を加えた。窒素雰囲気下、 60°Cにて 2—ブロモー 2—メチルプロピオン 酸 (6.08g)のジォキサン（38.5mL)溶液を滴下し、 60°Cにて 2時間撹拌した。反 応液を氷冷し、 5N NaOH(90mL)をカ卩ぇ 60°Cにて 2時間撹拌した。放冷後、トル ェンにて抽出し、水層を氷冷し 5N HC1を加え pH6とし、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を エタノール（25mL)に溶解し、 0°Cにて塩化チォ -ル（1.35mL)を滴下し、 66時間 加熱還流した。放冷後減圧濃縮し、トルエンを加え、炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄 し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (ィ匕合物 118) 7.3 3g (収率 85%)を得た。
[0523] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.69。
[0524] 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.61 (6H, s),
3
4.20 (2H, q, J = 7. OHz), 4.27 (4H, s) , 4.61 (1H, s) , 6.55 (2H, d, J = 8. 3Hz), 7.03 (4H, br s), 7.21 (6H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.3Hz)。
[0525] MS(ESl)m/z:467. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0526] [化 100]
Figure imgf000124_0001
[0527] ィ匕合物 118(1. Og)を N, N—ジメチルホルムアミド（2.28mL)に溶解し、 2 トリフ ルォロメチルー 4 イソチオシァネートーベンゾ-トリル（624mg)およびジイソプロピ ルェチルァミン (0.0794mL)をカ卩え、 100°Cにて 4時間撹拌した。放冷後水を加え 、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサ ン―酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (化合物 119) 442mg (収率 30%)を得た。
[0528] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.62 (6Η, s), 4.42 (4Η, s), 7.04— 7.0
3
6(4H, m), 7.25-7.26 (6H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, dd J = 8.2, 2.0Hz), 7.96-8.02 (4H, m)
[0529] MS(ESl)m/z:649.1([M+H]+)
(第 3工程)
[0530] [化 101]
Figure imgf000125_0001
[0531] 化合物 ll9(442mg)に濃硫酸（l3mL)をカ卩え、室温にて 15分間撹拌した。水を 加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン—酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (化合物 116) 197mg (収率 62%)を得た
[0532] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.54 (6H, s), 7.53 (2H, s), 7.61 (
6
2H, d, J = 8.4Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, d, J=8.3Hz), 8.
31 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.3Hz)。
[0533] MS(ESl)m/z:469. l([M+H]+)。
[実施例 57]
[0534] [化 102]
Figure imgf000125_0002
[0535] 出発原料の化合物 121は、実施例 56第 1〜2工程および実施例 22第 6工程と同様 な方法により合成した。
[0536] [化 103]
Figure imgf000126_0001
[0537] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.58 (6H, s), 4.73 (2H, s), 6.62 (1H,
3
d, J = 8.4Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 2.
OHz), 7.93-8.01 (3H, m)。
[0538] MS(ESl)m/z:406.2([M+H]+)。
[0539] [化 104]
Figure imgf000126_0002
[0540] 化合物 121(150mg)をジォキサン（3.7mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.515 mL)をカ卩えた。 0°Cに冷却し、トリホスゲン（llOmg)を加え、 0°Cにて 10分間撹拌し た。 N, N—ジメチルエチレンジァミン (0.406mL)をカロえ、撹拌しながら反応液を室 温に戻した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一 メタノール)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 120) 29mg (収率 15%)を得た。
[0541] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.30 (6Η, s), 2.53 (2H, t
3
, J = 6.2Hz), 3.46-3.48 (2H, m), 7.02(1H, br s), 7.53(1H, dd, J = 8
.8, 2.6Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 1.7Hz), 7.95 (1H, d, J=l.7Hz), 7
.99(1H, d, J = 8.2Hz), 8. 15(1H, d, J = 2.6Hz)。
[0542] なお、 δ 7.26付近のクロ口ホルムのピークに 1H分のピークが重なっている。
[0543] MS(ESl)m/z:520.1([Μ+Η]+)。
[実施例 58]
[0544] [化 105]
Figure imgf000127_0001
[0545] 実施例 57と同様な方法により、化合物 121(150mg)より目的物 (化合物 122) 51 mg (収率 26%)を得た。
[0546] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.32 (6Η, s), 2.64 (2H, t
3
, J = 5.5Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7 .69(1H, s), 7.84(1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 7.95(1H, d, J=l.6Hz), 7 .99(1H, d, J = 8.2Hz), 8. 17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 2.6Hz
)o
[0547] MS(ESl)m/z:520.9([M+H]+)。
[実施例 59]
[0548] [化 106]
Figure imgf000127_0002
[0549] (第 1工程)
[0550] [化 107]
Figure imgf000127_0003
[0551] 化合物 121(150mg)をテトラヒドロフラン（1.85mL)に溶解し、 0°Cにてピリジン（0 .039mL)およびクロロギ酸フエ-ル（0.06mL)を加え、室温にて 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 IN HC1および飽和 食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシ ユカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (化合物 124) 2 01.6mg (収率 77%)を得た。
Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 :3) :0.78。
[0552] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59 (6Η, s), 7.21 (2Η, d, J = 7.7Hz),
3
7.29-7.30(1H, m), 7.43— 7.45 (2H, m), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.83(1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.95(1H, d, J=l.8Hz), 7.99(1H , d, J = 8.1Hz), 8.22(1H, d, J=8.8Hz), 8.29(1H, d, J = 2.6Hz), 8.40 (1H, s)0
[0553] MS(ESl)m/z:526. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0554] [化 108]
Figure imgf000128_0001
[0555] 化合物 124(20mg)をジクロロメタン（0.6mL)に溶解し、エタノールァミン（0.004 6mL)およびトリェチルァミン (0.0106mL)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。これと は別に、化合物 124(60mg)をジクロロメタン（1.8mL)に溶解し、エタノールアミン（ 0.0413mL)およびトリェチルァミン（0.095mL)を加え、室温にて 2時間撹拌した 。これら 2つの反応液をあわせ、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を 0. 5N HC1および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢 酸ェチル)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 123) 54.8mg (収率 73%)を得た。
[0556] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル）：0.32。
[0557] NMR(CDCl) δ :1.60 (6Η, s) , 2.80(1Η, s) , 3.59 (2Η, dd, J = 5.1
3
, 10.2Hz), 3.85 (2Η, dd, J=4.9, 9.8Hz), 6.97(1Η, d, J = 8.8Hz), 7. 56 (1Η, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.84(1H, d, J = 8.1Hz), 7.96(1H, s), 7. 99 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 2.6Hz), 8.36(1H, s), 9.41(1H , s)。
[0558] MS(ESl)m/z:493. l([M+H]+)(
[実施例 60]
[0559] [化 109]
o
Figure imgf000129_0001
[0560] 実施例 59第 2工程と同様な方法により、化合物 124 (70mg)より目的物 (ィ匕合物 12
5) 43mg (収率 65%)を得た。
[0561] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸ェチル） :0.49。
[0562] MS(ESl)m/z:494.1([Μ+Η]+)。
[実施例 61]
[0563] [化 110]
Figure imgf000129_0002
[0564] (第 1工程)
[0565] [化 111]
Figure imgf000129_0003
化合物 11(1.5g)および 2—クロ口— 4—イソチオシァネート—ベンゾ-トリル（1.9 g)を N, N—ジメチルァセトアミド（5mL)に溶解し、 microwave反応装置にて 160°Cに て 5分間撹拌した。放冷後水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧濃縮 し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜2： 3 )で精製し、析出した固体をろ取し、ジクロロメタンにて洗浄し、真空乾燥し、 目的物（ 化合物 127)1.12g (収率 51%)を得た。
[0567] Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1) :0.21。
[0568] MS(ESl)m/z:470.0([M+H]+)。
(第 2工程）
[0569] [化 112]
Figure imgf000130_0001
[0570] 化合物 127(1.12g)をジォキサン（lOmL)に懸濁させ、濃塩酸（3mL)をカ卩ぇ 100 °Cにて 2時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 2N NaOHを加え pHを約 10とし、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を濃縮し、へキサンを加えた。析出した固体をろ取 し、化合物 134の粗生成物 655.5mgを得た。さらにろ液を濃縮しへキサンを加えて 析出した固体をろ取し、化合物 134の粗生成物 320.6mgを得た。この粗生成物 32 0.6mgをトルエンに溶解し、クロロギ酸 4— -トロフエ-ル（250mg)を加え、 110°C にて 4.5時間撹拌した。放冷後酢酸ェチルを加えて析出した固体をろ取し、 目的物 (ィ匕合物 128) 326.4mgを得た。
[0571] Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール =10:1) :0.41。
[0572] MS(ESl)m/z:593.1([Μ+Η]+)。
(第 3工程）
[0573] [化 113]
Figure imgf000131_0001
[0574] 化合物 128(97mg)をジクロロメタン（0.17mL)に懸濁させ、 N, N—ジメチルェチ レンジァミン (0.36mL)をカ卩え、室温にて 4時間撹拌した。反応液をジクロロメタンに て希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フ ラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーにて精製し、 目的物 (ィ匕 合物 126) 31.3mg (収率 43%)を得た。
[0575] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.22。
[0576] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.38 (6H, s), 2.61 (2H, s
3
), 3.46 (2H, s), 7.12(1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.4, 2
. 1Hz), 7.59(1H, d, J=l.6Hz), 7.70(1H, d, J=l.9Hz), 7.79(1H, d,
J = 8.5Hz), 7.83(1H, d, J = 8.5Hz；)。
[0577] MS(ESI)m/z:542.0([M + H]+)。
[実施例 62]
[0578] [化 114]
Figure imgf000131_0002
[0579] ィ匕合物 128(102.7mg)をジクロロメタン（0.17mL)に懸濁させ、 2, 2—ジメチル
-1, 3—ジォキソラン一 4—ィルメチルァミン（0.448mL)を滴下し、室温にて 2.5 時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾 燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (0.2mL)に溶解し、 6 N HC1(0.4mL)をカ卩え、室温にて 2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、 減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 1 :0〜4: 1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 129) 51mg (収率 54%)を得た。
[0580] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.32。
[0581] MS(ESI)m/z:545.0([M+H]+)。
[実施例 63]
[0582] [化 115]
Figure imgf000132_0001
[0583] 実施例 61第 3工程と同様な方法により、化合物 128 (97mg)より目的物 (ィ匕合物 13
0)35.3mg (収率 42%)を得た。
[0584] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.35。
[0585] MS(ESl)m/z:515.1([Μ+Η]+)。
[実施例 64]
[0586] [化 116]
Figure imgf000132_0002
[0587] 実施例 61第 3工程と同様な方法により、化合物 128 (97mg)より目的物 (ィ匕合物 13 1)55.4mg (収率 62%)を得た。
Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1) :0.31。
[0588] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.36 (6H, s), 2.71 (2H, t
3
, J = 5.5Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.5Hz), 7. 12(1H, dd, J = 8.3, 1.9Hz), 7 .53(1H, dd, J = 8.3, 1.9Hz), 7.66(1H, d, J=l.9Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz；)。
[0589] MS(ESI)m/z:543.0([M+H]+)。
[実施例 65] [0590] [化 117]
Figure imgf000133_0001
[0591] 化合物 128(102mg)をジクロロメタン（0.17mL)に懸濁させ、 2, 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィルメタノール（0.45mL)およびトリェチルァミン（0.048m L)を滴下し、室温にて 1.5時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機 層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフ ラン（0.2mL)に溶解し、 6N HC1(0.6mL)をカ卩え、室温にて 1.5時間撹拌した。 2N NaOHを加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;ジクロロメタン:メ タノール=1:0〜9:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 132) 55.3mg (収率 59%)を得た
[0592] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.22,
[0593] MS(ESl)m/z:546.2([M+H]+)。
[実施例 66]
[0594] [化 118]
Figure imgf000133_0002
[0595] 化合物 128(100mg)をジクロロメタン（0.17mL)に懸濁させ、エチレングリコール
(0. 189mL)およびトリェチルァミン（0.047mL)を滴下し、室温にて 30分間撹拌し た。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し 、減圧濃縮しフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール =1:0〜9:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 133) 56.6mg (収率 71%)を得た。
[0596] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.62 (6Η, s), 1.96(1H, s), 3.92— 3.9
3
9(2H, br m), 4.45—4.50 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.5 3(1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.70(1H, d, J=l.9Hz), 7.81 (1H, d, J = 8. 2Hz), 7.87(1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.2Hz), 10.65 (1H, brs) .
MS(ESl)m/z:516. l([M+H]+)。
[実施例 67]
[0597] [化 118-1]
Figure imgf000134_0001
[0598] 化合物 103 (50mg)をジクロロメタンに溶解し、トリェチルァミン（0.04mL)および 4 —クロ口— 4—ォキソ酪酸メチル (0.018mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。トリ ェチルァミン（0.04mL)をカ卩ぇ 2時間撹拌した。 4 クロロー 4 ォキソ酪酸メチル（0 .018mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物 135の粗生成物 68 .8mgを得た。この粗生成物 65mgに 0°Cにて 7Nアンモニア/メタノール（2mL)を 加え、 50°Cにて 4時間撹拌した。放冷後減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一および薄層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合物 136) 32.3mgを得た。
[0599] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10:1) :0.24。
[0600] MS(ESl)m/z:538.0([M+H]+)。
[実施例 68]
[0601] [化 119]
Figure imgf000135_0001
[0602] (第 1工程)
[0603] [化 120]
Figure imgf000135_0002
[0604] 化合物 137 (2.03g)を酢酸ェチル（lOmL)および N, N—ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（1.47mL)を滴下 し、室温にて終夜撹拌した。反応液にへキサン（20mL)を加え、終夜放置した。析出 した固体をろ取し、真空乾燥して目的物 (ィ匕合物 138) 2.37g (収率 92%)を得た。
[0605] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:2) :0.29。
[0606] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :3.04 (3Η, s), 3.21 (3Η, s), 7.68 (1H, t
3
, J = 8.1Hz), 8.18(1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.37(1H, d, J = 8.
1Hz), 8.71 (1H, s)。
[0607] MS(ESl)m/z:258. l([M+H]+)。
(第 2工程）
[0608] [化 121]
Figure imgf000135_0003
[0609] ィ匕合物 138(1.18g)をメタノール（50mL)およびテトラヒドロフラン（15mL)に溶解 し、 10%PdZC(108mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応液を ろ過し、減圧濃縮し、真空乾燥して目的物 (ィ匕合物 139)1.02g (収率 98%)を得た
[0610] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:2) :0.097。
[0611] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.03 (3Η, d, J = 2.2Hz), 3. 13 (3H, d, J
3
=2.6Hz), 3.86 (2H, s), 6.77— 6.80(1H, m), 7.22— 7.26 (3H, m), 8 . 11(1H, s)。
(第 3工程）
[0612] [化 122]
Figure imgf000136_0001
[0613] 化合物 139(250mg)および 2—ブロモー 2—メチルプロピオン酸（185mg)をジォ キサン（1. lmL)に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0.385mL)を加え 70°Cに て 2時間撹拌した。放冷後、 6N HC1を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解 し、室温にて撹拌しながら、ジァゾメタンのエーテル溶液 (N—メチル—N，—ニトロ— N—二トロソグァ二ジンを 40%KOH水溶液に溶解し、エーテルで抽出して調製した） を反応液の黄色が消えなくなるまで加えた。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 目的物 (ィ匕合物 140) 275.5mg (収率 77%)を得た。
[0614] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.079。
[0615] MS(ESI)m/z:328.0([M+H]+)。
(第 4工程）
[0616] [化 123]
Figure imgf000137_0001
[0617] 実施例 15第 3工程と同様な方法により、化合物 140 (327mg)より目的物 (ィ匕合物 1
41)322.3mg (収率 80%)を得た。
[0618] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.24。
[0619] MS(ESl)m/z:490.1([Μ+Η]+)。
(第 5工程）
[0620] [化 124]
Figure imgf000137_0002
[0621] ィ匕合物 141(222.3mg)をエタノール（0.3mL)に溶解し、 4N硫酸（0.3mL)を 加え、 90°Cにて 5時間撹拌した。放冷後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメ タンにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール (0.2mL)に溶 解し、 4.5N硫酸 (0.2mL)を加え、 90°Cにて 1.5時間撹拌した。放冷後、水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を減圧濃縮し、フラッシュ カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 (化合物 137)
78mg (収率 39%)を得た。
[0622] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 4.92 (2H, s), 7.48— 7.5
3
4(2H, m), 7.67(1H, d, J=l.9Hz), 7.71 (1H, t, J=7.9Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.89(1H, t, J=l.9Hz), 8.06 (1H, dt, J = 7.9, 1.9Hz)。
[0623] MS(ESI)m/z:435.0([M+H]+)。
[実施例 69]
[0624] [化 125]
Figure imgf000138_0001
[0625] 出発原料の化合物 143は、実施例 56第 1〜2工程および実施例 22第 6工程と同様 な方法により合成した。
[0626] [化 126]
Figure imgf000138_0002
[0627] H—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ :1.50 (6Η, s), 6.37 (2H, s), 6.58 (
6
1H, d, J = 8.8Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.75(1H, dd, J = 8.2 , 1.8Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.05 (1H, d, J=l.8Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.2Hz)。
[0628] MS(ESl)m/z:372. l([M+H]+)。
[0629] [化 127]
Figure imgf000138_0003
[0630] 化合物 143(1501118)をジォキサン（15111 に溶解しトリェチルァミン（0.558mL) を加え、窒素雰囲気下 0°Cに冷却した。トリホスゲン（119mg)をカ卩ぇ 10分間撹拌し た後ジメチルァミノエタノール (0.801mL)をカ卩え、室温にて 10分間撹拌した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (NHシ リカゲル、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 0〜0： 1)および薄層クロマトグラフィ 一（展開溶媒;ジクロロメタン:メタノール = 15： 1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 142) 50 mg (収率 26%)を得た。
[0631] iH—NMR (400MHz, DMSO d ) δ :1.51 (6H, s), 2.20 (6H, s), 2.52 (
6
2H, t, J = 5.9Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.9Hz), 7.73(1H, dd, J = 8.4, 1.8H z), 7.80(1H, dd, J = 9.0, 2.6Hz), 8.00(1H, d, J = 9.0Hz), 8.03(1H, d , J=l.8Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6Hz), 10.48 ( 1H, s)。
[0632] MS(ESl)m/z:487. l([M+H]+)。
[実施例 70]
[0633] [化 128]
Figure imgf000139_0001
[0634] 化合物 124(75mg)および 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィルメタノ ール（0.106mL)をジクロロメタン（1.5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.12mL) を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラ ヒドロフラン（2mL)に溶解し、 6N HCl(lmL)をカロえ、室温にて 1時間撹拌した。反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラ ッシユカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 14 4) 40mg (収率 53%)を得た。
[0635] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 2.14 (1Η, s), 2.65 (1H,
3
d, J=4.4Hz), 3.65-3.79 (2H, m), 4.01—4.04 (1H, m), 4.34 (2H, dd d, J = 21.7, 11.6, 5.2Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz), 7.85 (1H, d d, J = 8. 1, 1.8Hz), 7.96(1H, d, J=l.8Hz), 7.99(1H, d, J = 8.1Hz), 8 . 12(1H, s), 8.17(1H, d, J = 8.9Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3Hz)
[0636] MS(ESI)m/z:524.0([M+H]+)。
[実施例 71]
[0637] [化 129]
Figure imgf000140_0001
[0638] (第 1工程)
[0639] [化 130]
Figure imgf000140_0002
[0640] 化合物 145 (3.08g)をジクロロメタン（90mL)に溶解し、水（lOOmL)および炭酸 カリウム（3.08g)をカ卩え、化合物 146(2.48mL)を 0°Cにて滴下し、室温にて終夜 撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し 、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、へキサン:酢酸ェチル =1:0〜3:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 147) 5.3 lg (収率 87%)を得た。
[0641] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =2: 1) :0.55。
[0642] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05 (6Η, s), 7.51 (1Η, dd, J = 8.5, 1.
3
9Hz), 7.64(1H, d, J = 8.5Hz), 7.92(1H, d, J=l.9Hz), 8.61 (1H, s)。 (第 2工程）
[0643] [化 131]
Figure imgf000141_0001
[0644] 化合物 147 (10. Og)、化合物 148 (5. 72g)および水素化ナトリウム（60% in oi 1, 1. 59g)をテトラヒドロフラン (67mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 45°Cにて 1時間撹 拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム（60% in oil, 7. 96g)をカ卩え、化 合物 149 (13. 76mL)を滴下した。 0°Cにて 10分間、室温にて 30分間撹拌した。反 応液を t ブチルメチルエーテルで希釈し、 0°Cに冷却した飽和塩化アンモ-ゥム水 溶液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ 過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精 製した。へキサン—酢酸ェチル混合溶媒力 析出した固体をろ取し、真空乾燥して 目的物 (ィ匕合物 150) 3. 22g (収率 22%)を得た。
[0645] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) : 0. 39。
[0646] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 62 (6Η, s) , 7. 48— 7. 53 (2Η, m) , 7.
3
66 (1H, s) , 7. 75 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 83 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 90 (1H , d, J= l. lHz)。
(第 3工程）
[0647] [化 132]
Figure imgf000141_0002
[0648] 化合物 150 (3. 22g)をエタノール (60mL)に溶解し、鉄粉 (4. 13g)および濃塩酸
(0. 3mL)を加え、 90分間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ過物を酢酸ェチルで 洗浄し、その洗浄液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (NHシリカ、へ キサン—酢酸ェチル)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 151) 2. 34g (収率 78%)を得た。 [0649] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.55。
[0650] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.57 (6Η, s), 4.24 (2Η, s), 6.60 (1H,
3
dd, J = 8.3, 2.3Hz), 6.67(1H, d, J = 2.3Hz), 7.39(1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.67(1H, d, J=l.9Hz), 7.80(1H, d, J =8.2Hz)0
(第 4工程）
[0651] [化 133]
Figure imgf000142_0001
[0652] トリホスゲン（194mg)をジクロロメタン (2mL)に溶解し、 0°Cにてジイソプロピルェ チルァミン（0.086mL)および化合物 151(80mg)のジクロロメタン溶液を加え、 0°C にて 5分間、室温にて 20分間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 1— (2—ヒドロキシ ェチル)ピロリジン (0.648mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロ メタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロ マトグラフィ一で精製し、 目的物 (ィ匕合物 166) 52mg (収率 48%)を得た。
[0653] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0.28。
[0654] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60 (6Η, s), 1.83 (4Η, br s), 2.60(4
3
H, br s), 2.82 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.95(1H, d d, J = 8.6, 2.4Hz), 7.39 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.68 (1H, d , J=l.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (1H, d, J=l.8Hz)。
[0655] MS(ESl)m/z:546. l([M+H]+)。
[実施例 72]
[0656] [化 134]
Figure imgf000143_0001
[0657] 実施例 71と同様な方法により合成した。
[0658] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0.27。
[0659] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.06 (6Η, t, J = 7. 1Hz), 1.60 (6H, s),
3
2.62 (4H, q, J = 7.1Hz) , 2.76 (2H, t, J = 5.9Hz) , 4.27 (2H, t, J = 5.9H z), 6.95 (IH, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.33 (IH, s), 7.49— 7.53 (2H, m), 7.68(1H, d, J=l.8Hz), 7.81 (IH, d, J = 8.4Hz), 8.26 (IH, d, J=l.8H z)0
[0660] MS (ESI) m/z : 548.0 ( [M + H] +)。
[実施例 73]
[0661] [化 135]
Figure imgf000143_0002
[0662] 実施例 71と同様な方法により合成した。
[0663] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =2:3) :0.14。
[0664] 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.60 (6Η, s), 2.52— 2.54 (4Η, br m),
3
2.70 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.74 (4H, t, J=4.8Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.6H z), 6.97(1H, dd, J = 8.0, 2. 1Hz), 7.33(1H, s), 7.49— 7.54 (2H, m), 7.68(1H, d, J=l.8Hz), 7.81 (IH, d, J = 8.1Hz), 8.25(1H, s)。
[0665] MS (ESI) m/z :562. l([M+H]+)。 [実施例 74]
[0666] [化 136]
Figure imgf000144_0001
[0667] (第 1工程)
[0668] [化 137]
Figure imgf000144_0002
[0669] 化合物 134(100mg)を N, N—ジメチルァセタミド（0.234mL)に溶解し、 N, N' —ビス— Boc—グァ-ルビラゾール（225mg)およびトリフルォロ酢酸（0.054mL) を加え、室温にて 19時間撹拌した。さらにトリフルォロ酢酸 (0.054mL)をカ卩ぇ室温 で 5時間、 50°Cで 19時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を 乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキサン:酢酸ェ チル = 1： 0〜2： 1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 169) 34mg (収率 22%)を得た。
[0670] Rf値（シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール =19:1) :0.91。
[0671] MS(ESl)m/z:670.2([M+H]+)。
(第 2工程）
[0672] [化 138]
Figure imgf000144_0003
[0673] 実施例 55第 2工程と同様な方法により、化合物 170を合成した。 [0674] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.11
[0675] MS(ESI)m/z:470.0([M+H]+)。
[実施例 75]
[0676] [化 139]
Εΐ0∞Λ
Figure imgf000145_0001
[0677] 実施例 68第 4工程および第 5工程と同様な方法により、 目的物 (ィ匕合物 171)を合 成した。ただし、化合物 173を製造する工程においては塩基としてジイソプロピルアミ ンを用い、溶媒としてジメチルホルムアミドを用いた。化合物 171を製造する工程に お!ヽては酸として 6N塩酸を用い、溶媒としてジォキサンを用いた。
[0678] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0.38。
[0679] MS(ESl)m/z:469.1([Μ+Η]+)。
[実施例 76]
[0680] [化 140]
Figure imgf000145_0002
[0681] ィ匕合物 171 (80mg)をジクロロメタン（3.5mL)に溶解し、無水酢酸（0.0484mL) およびトリェチルァミン (0.0714mL)をカ卩え、室温にて 16時間撹拌した。水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃 縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノール)で精製し、 目的 物 (ィ匕合物 174) 67.3mg (収率 77%)を得た。
[0682] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0.33。
[0683] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.64 (6Η, s), 2.09 (3Η, s), 7.63 (1H,
3
d, J = 8. 1Hz), 7.75(1H, t, J = 8.1Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.96— 8.01 (3H, m), 8.12(1H, s), 8.18(1H, d, J = 8.1Hz)
[0684] MS(ESl)m/z:511. l([M+H]+)。
[実施例 77]
[0685] [化 141]
Figure imgf000146_0001
[0686] トリホスゲン（240mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、 0°Cにてジイソプロピルェ チルァミン（0.09mL)および化合物 151(80mg)のジクロロメタン（1.5mL)溶液を 加え、室温にて 20分間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 (-)-2, 3— 0—イソプロ ピリデン— D—スレイトール（990mg)およびトリェチルァミン（0.68mL)を加え、室 温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;へキサ ン酢酸ェチル = 7： 3〜 1： 1)で精製し化合物 175を得た。これをテトラヒドロフラン (0 .2mL)に溶解し、 6N塩酸 (0.4mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄 層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合物 176) 44.4mg (収率 33%)を得た。
[0687] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.35。
[0688] MS(ESl)m/z:552.9([M+H]+)。
[実施例 78]
[0689] [化 142]
Figure imgf000147_0001
[0690] 本ィ匕合物は実施例 77と同様な方法により合成された。
[0691] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.35,
[0692] MS(ESl)m/z:575.0([M+Na]+)。
[実施例 79]
[0693] [化 143]
Figure imgf000147_0002
[0694] トリホスゲン（240mg)をジクロロメタン (0.5mL)に溶解し、 0°Cにてジイソプロピル ェチルァミン（0.09mL)および化合物 151 (lOOmg)のジクロロメタン（ lmL)溶液を 加え、室温にて 30分間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、ペンタエリスリトール (673 mg)およびジイソプロピルェチルァミン（0.86mL)のジクロロメタン（lmL)溶液をカロ え、室温にて終夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸 水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラ ッシユカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合 物 178) 25.7mg (収率 18%)を得た。
[0695] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0. 18。
[0696] MS(ESI)m/z:567.0([M+H]+)。
[実施例 80]
[0697] [化 144]
Figure imgf000148_0001
[0698] 本ィ匕合物は実施例 79と同様な方法により合成された。
[0699] Rf値（シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール =20: 1) :0.22。
[0700] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.62 (6Η, s), 1.81 (1Η, t, J=5.7Hz),
3
1.92-1.98 (2H, m), 3.75— 3.79 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.
98 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.
84 (1H, dd, J = 8.4, 1.7Hz), 7.96 (1H, d, J=l.7Hz), 7.99 (1H, d, J = 8
.4Hz), 8.25 (1H, s)。
[0701] MS(ESl)m/z:541. l([M+H]+)。
[実施例 81]
[0702] [化 145]
Figure imgf000148_0002
[0703] ィ匕合物 151 (200mg)をジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 4N塩酸（0. 123m L)およびナトリウムジシアニド (89mg)を加え、窒素雰囲気下 40°Cにて 2時間撹拌し た。放冷後、 4N塩酸 (0.246mL)およびナトリウムジシアニド（89mg)をカ卩え、窒素 雰囲気下 40°Cにて 2時間撹拌した。放冷後、 4N塩酸 (0.246mL)およびナトリウム ジシアニド (89mg)を加え、窒素雰囲気下 40°Cにて終夜撹拌した。放冷後、 4N塩 酸（0.246mL)およびナトリウムジシアニド（89mg)をカ卩え、窒素雰囲気下 40°Cにて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラム クロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 0〜 1： 3)および薄層クロマ トグラフィー (展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 3)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 180
) 50mg (収率 22%)を得た。
[0704] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:2) :0.23。
[0705] MS(ESl)m/z:471.9([M+H]+)。
[実施例 82]
[0706] [化 146]
Figure imgf000149_0001
[0707] ィ匕合物 151 (20mg)をジクロロメタン（0.04mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.00 57mL)をカ卩えた。反応液を 0°Cに冷却し、無水トリフルォロメタンスルホン酸（0.016 mL)を滴下し、 10分間撹拌した。反応液に 0. IN NaOHを加え、ジクロロメタンに て抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフ ィー（ジクロロメタン:メタノール = 10:1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 181)のトリェチル ァミンとの塩として 7.4mgを得た。
[0708] NMR(300MHz, CDC1 ) δ :1.29 (9Η, t, J = 7.3Hz), 3.13 (6H, q, J
3
=7.3Hz), 6.90(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.45— 7.51 (3H, m), 7.67(
1H, d, J=l.6Hz), 7.79(1H, d, J = 8.5Hz)。
[0709] MS(ESI)m/z:537.0([M+H]+)。
[実施例 83]
[0710] [化 147]
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
[0711] (第 1工程)
[0712] [化 148]
Figure imgf000150_0003
[0713] Boc— Asp— OBzl(180mg)をジクロロメタン（lmL)に溶解し、ジイソプロピルェチ ルァミン（0.193mL)を加えた。 0°Cに冷却し、塩化チォ -ル（0.0365mL)を滴下 し、 0°Cにて 5分間撹拌した。化合物 151(150mg)を加え、 0°Cにて 10分間撹拌した 。ジメチルァミノピリジン (48.8mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧 濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合物 182) 70. lmg( 収率 27%)を得た。
[0714] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.60。
[0715] MS(ESl)m/z:732.0([M + Na]+)。
(第 2工程）
[0716] [化 149]
Figure imgf000151_0001
[0717] 化合物 182(lmg)を 7Nアンモニア メタノール溶液に溶解し、封管中、 70°Cにて 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トリフルォロ酢酸 (0.2mL)を加え、室温にて 5 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 目 的物 (ィ匕合物 183およびィ匕合物 184の混合物） 0.9mgを得た。
[0718] 化合物 A;
RT:16.838min0
[0719] MS(ESI)mZz:519.1([Μ+Η]+)。
[0720] 化合物 B;
RT:17.278min0
[0721] MS(ESI)mZz:519. l([M+H]+)。
(上記化合物 Aおよび Bのうち、いずれか一方が化合物 183であり、他方が化合物 18 4である。 )
[実施例 84]
[0722] [化 150]
Figure imgf000151_0002
[0723] 化合物 134(50mg)をァセトニトリル（0.2mL)に溶解し、無水コハク酸（15mg)お よびジメチルァミノピリジン（18.3mg)をカ卩え、 80°Cにて 30分間撹拌した。無水フタ ル酸（30mg)およびジメチルァミノピリジン（36.6mg)を加え、 80°Cにて 30分間撹 拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 7Nアンモニア メタノール溶液（2mL)を加え、室温 にて 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精 製し、 目的物 (ィ匕合物 185) 9.5mg (収率 15%)を得た。
[0724] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.30。
[0725] MS(ESI)m/z:527.0([M+H]+)。
[実施例 85]
[0726] [化 151]
Figure imgf000152_0001
[0727] (第 1工程)
[0728] [化 152]
Figure imgf000152_0002
[0729] ィ匕合物 151 (41mg)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.021mL )および 4— (クロ口ホルミル)酪酸メチル (0.021mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌し た。さらにトリェチルァミン（0.021mL)および 4— (クロ口ホルミル）酪酸メチル（0.0 21mL)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機 層を乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 0〜65： 35)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 186) 45mg (収率 84%)を得た。
[0730] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.44。
[0731] MS(ESl)m/z:532.9([M+H]+)。
(第 2工程）
[0732] [化 153] N
Figure imgf000153_0001
[0733] 化合物 186(34mg)をメタノール（lg)に溶解し、 5%NaOH(0.3g)をカ卩え、 30°C にて 2.5時間撹拌した。希塩酸で中和し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精 製し、 目的物 (ィ匕合物 187) 23mg (収率 69%)を得た。
[0734] Rf値（シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール =10: 1) :0.48。
[0735] MS(ESl)m/z:518.9([M+H]+)。
[実施例 86]
[0736] [化 154]
Figure imgf000153_0002
[0737] 化合物 186(25mg)を 7Nアンモニア メタノール溶液（3mL)に溶解し、 70°Cにて 24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノ ール = 10： 1)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 188) 5mg (収率 21%)を得た。
[0738] Rf値（シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール =10: 1) :0.28。
[0739] MS(ESl)m/z:517.8([M+H]+)。
[実施例 87]
[0740] [化 155]
Figure imgf000153_0003
[0741] 実施例 85と同様な方法により、化合物 189を得た。
[0742] Rf値（シリカゲルプレート、クロ口ホルム：メタノール =10: 1) :0.31 [0743] MS (ESI):
[実施例 88]
[0744] [化 156
Figure imgf000154_0001
[0745] 実施例 86と同様な方法により、化合物 190を得た。
[0746] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0.21。
[0747] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ :1.55 (6Η, s), 2.60 (2H, t, J = 6.7Hz)
3
, 2.76 (2H, t, J = 6.7Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.57(1H, d, J
=8.6Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.85(1H, d, J = 2.0Hz), 7.9
3(1H, d, J = 8.4Hz), 7.99(1H, d, J = 2.4Hz)。
[0748] MS(ESl)m/z:503.9([M+H]+)。
[実施例 89]
[0749] [化 157]
Figure imgf000154_0002
[0750] 化合物 102 (lOOmg)および無水コハク酸（24.7mg)をジクロロメタン（lmL)に溶 解し、 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン（0.043mL)を加え、室温にて 2時間撹拌 した。水および 0.5N塩酸をカ卩え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノール)で精製し、 目的物 (化合物 191) 1 02.9mg (収率 86%)を得た。
[0751] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =10: 1) :0.44。
[0752] MS(ESl)m/z:626.9([M+H]+)。 [実施例 90]
[0753] [化 158]
Figure imgf000155_0001
[0754] 化合物 102(100mg)および N, N—ジメチルグリシン（39mg)をジクロロメタン（1.
9mL)に溶解し、 1— (N, N—ジメチルァミノプロピル）— 3—ェチルカルボジイミド塩 酸塩（73mg)およびジメチルァミノピリジン（23mg)をカ卩え、室温にて 4.5時間撹拌 した。 1—(N, N—ジメチルァミノプロピル）ー3—ェチルカルボジイミド塩酸塩（36.5 mg)およびジメチルァミノピリジン（11.5mg)をカ卩え、室温にて 2.5時間撹拌した。 反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウ ムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 目的物 (ィ匕合物 192) 68mg (収率 58%)を得た。
[0755] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.25。
[0756] MS(ESI)m/z:612.0([M+H]+)。
[実施例 91]
[0757] [化 159]
Figure imgf000155_0002
[0758] 実施例 71と同様な方法により、化合物 193を得た。
[0759] Rf値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン:メタノール =20: 1) :0. 18,
[0760] MS(ESl)m/z:562.2([M+H]+)。
[実施例 92]
[0761] [化 160]
Figure imgf000156_0001
[0762] (第 1工程)
[0763] [化 161]
Figure imgf000156_0002
[0764] 化合物 102(200mg)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、 Boc— Lys(Boc)—OH (2 63mg)を加え、窒素雰囲気下、 0°Cにて 1ー（N, N—ジメチルァミノプロピル）ー3— ェチルカルボジイミド塩酸塩（146mg)およびジメチルァミノピリジン（46mg)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾 燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合物 194) 290mg (収率 89%)を得た。
[0765] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.48。
[0766] MS(ESl)m/z:877. l([M+Na]+)。
(第 2工程）
[0767] [化 162]
Figure imgf000156_0003
[0768] 化合物 194(290mg)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（5mL)を 加え、窒素雰囲気下、室温にて 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して目的物 (化 合物 195)をトリフルォロ酢酸塩として 400mg得た。
[0769] Rf値（NHプレート、ジクロロメタン:メタノール =20:1) :0.41。 [0770] MS(ESl)m/z:655.2([M+H]+)(
[実施例 93]
[0771] [化 163] V
NH1 。 Ϊ！
Figure imgf000157_0001
[0772] (第 1工程)
[0773] [化 164]
H,N、 ,S02CI ,S02NBn2
CI 、CI
196 197
[0774] ィ匕合物 196(880.9mg)をジクロロメタン（16mL)に懸濁させ、 0°Cにてジベンジル ァミン（2.25mL)を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよびへキサンを加え、沈殿をろ 取し、真空乾燥して目的物 (ィ匕合物 197) 583. Omg (収率 39%)を得た。
[0775] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =2:1) :0.32。
[0776] MS(ESl)m/z:387.0([M+H]+)。
(第 2工程）
[0777] [化 165]
NC -Br Ηク Ν
CI
Figure imgf000157_0002
[0778] ィ匕合物 147(301.7mg)およびィ匕合物 197 (386.9mg)をテトラヒドロフラン（5mL )に溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cにてカリウム t—ブトキシド（116. lmg)をカ卩え、室 温にて終夜撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し 、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物 (ィ匕合物 198) 28
7.5mg (収率 47%)を得た。
[0779] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =2: 1) :0.16。
[0780] MS(ESI)m/z:607.0([M+H]+)。
(第 3工程）
[0781] [化 166]
Figure imgf000158_0001
[0782] 化合物 198 (271.2mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 0°C にて水素化ナトリウム（120mg)およびィ匕合物 149(0.2mL)をカ卩え、室温にて 30分 間撹拌した。 0°Cにて反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン酢酸ェチル = 1： 0〜3： 2)で精製し、 目的 物（ィ匕合物 199) 141.9mg (収率 49%)を得た。
[0783] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:1) :0.62。
[0784] MS(ESl)m/z:649.1([Μ+Η]+)。
(第 4工程）
[0785] [化 167]
Figure imgf000158_0002
[0786] ィ匕合物 199(109.9mg)に 0°Cにてトリフルォロメタンスルホン酸（lmL)を加え、室 温にて 5分間撹拌した。反応液を氷冷した水に加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目 的物 (ィ匕合物 200)を得た。
[0787] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:3) :0.53,
[0788] MS(ESI)m/z:469.0([M+H]+)。
[実施例 94]
[0789] [化 168]
Figure imgf000159_0001
[0790] ィ匕合物 200(38.4mg)をジクロロメタン（1.6mL)に溶解し、無水酢酸（0.023mL )およびトリェチルァミン (0.034mL)をカ卩え、室温にて 3時間撹拌した。反応液に水 を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮して目的物 (化合物 2 01)を得た。
[0791] Rf値（シリカゲルプレート、へキサン：酢酸ェチル =1:3) :0.25。
[0792] MS(ESI)m/z:511.0([M+H]+)。
[実施例 95]
[0793] [化 169]
Figure imgf000159_0002
[0794] ィ匕合物 134(21.3mg)および 2— [N, N—ビス（トリフルォロメタンスルホ -ル）アミ ノ]ピリジン（53.5mg)をテトラヒドロフラン（0.2mL)に溶解し、 0°Cにて 1M—ナトリ ゥムへキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液 (0.2mL)を滴下し、 30分間撹拌 した。反応液にメタノール（lmL)をカ卩え、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタ ノール)で精製し、 目的物 (ィ匕合物 202) 12.7mg (収率 46%)を得た。
[0795] Rf値（NHプレート、ジクロロメタン：メタノール =10:1) :0.25。
[0796] MS(ESI)m/z:560.0([M+H]+)。 [生物評価試験]
11A11B2細胞の作製
HeLa細胞 (大日本製薬 (株)より購入)を、チヤコール処理した牛胎児血清 (以下、 D CC-FBS) 3 %を含むフエノールレッド不含 Dulbecco's Modified Eagle Medium (以下、 フエノールレッドフリー DMEM)でー晚培養した。 MMTV- Luc- Hygベクター（アンド口 ゲンレスホンスエレメントとして mouse mammary tumor virus long terminal repeat も つレポータープラスミド： A.T.C.C.より購入した GM- CATベクター（A.T.C.C. No.6728 2)のクロラムフエ-コールァセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ 遺伝子に置換し、薬剤耐性遺伝子としてハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベタ ター）と pSG5-hAR-neo (ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター： SV40プロモータ 一の制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有し、薬剤耐性遺伝子としてネオマイ シン而性遺伝子を挿入したベクター）を、 FuGENE™6 Transfection Reagent (Rocheよ り入手した）を用いて HeLa細胞にトランスフエクシヨンした。
[0797] トランスフエクシヨンした細胞は、 500 μ g/mLのネオマイシン、 300 μ g/mLのハイグ ロマイシンおよび 10 %牛胎児血清（以下、 FBS)を含む DMEMで培養することにより、 ジヒドロテストステロン (DHT)により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得 た。得られたクローン（11A11B2細胞）は 400 μ g/mLのネオマイシン、 200 μ g/mLの ハイグロマイシンおよび 10 % FBSを含む DMEMで維持 '継代し、アンドロゲンレセプタ 一レポータージーンアツセィ実施の 3〜4日前に 10 % DCC- FBSを含むフエノールレツ ドフリー DMEMで継代した。
[0798] 試験例 1 :アンドロゲン 容体に針するァゴニスト作用の測定
11A11B2細胞を 3 % DCC- FBSを含むフエノールレッドフリー DMEM (以下、アツセィ 培地）で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイクロプレート（COSTAR)に 播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地を、 実施例化合物または比較例化合物の終濃度が 1、 10、 100、 1000、 10000 nmol/Lとな るよう添加し、 48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は Bright- Glo™ Luci ferase Assay System (Promega)で測疋した。
[0799] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 %、 アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
5 %の転写活性を示すィ匕合物濃度 (EC5値）は 5 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[0800] 試験例 2：アンドロゲン 容体に針するアンタゴニスト作用の枪討
11A11B2細胞をアツセィ培地で 1.0xl04/wellとなるよう白色'クリアボトム 96 wellマイク 口プレート（COSTAR)に播種し、ー晚培養した。 DHTを含むアツセィ培地を DHTの終 濃度が 0.1 ol/Lとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアツセィ培地 を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が 1 10 100 1000 10000 nmol/L となるようそれぞれ添加し、 48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は Brig ht-Glo Lucifer as e Assay System (Promega)で測疋した。
[0801] 上記の方法で測定した転写活性から、 0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を 100 % アツセィ培地のみの転写活性値を 0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
[0802] 本試験系 [試験例 2]では、アンタゴニスト活性とァゴ-スト活性とを併せ持つ化合物 では転写活性が 50 %まで低下しない場合がある。そこで、 50 %の転写活性を示す化 合物濃度 (IC50値)の算出には、 [試験例 2] (アンタゴニスト作用の検討)の転写活性 率から [試験例 1] (ァゴ二スト作用の検討)の転写活性率を差し引いた値を用いた。 I C50値は 50 %を挟む 2点の直線式より算出した。
[0803] 試験例 1および 2の結果を表 1に示す。
[0804] [表 10- 1]
表 1
Figure imgf000162_0001
0- 2] 4— [3— (1—エタンスノレホ-ノレピペリ
ジン一 4ーィノレ） 一4, 4—ジメチル _ 2
， 5—ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル >10000 600 >16 ] — 2—トリフル才ロメチノレ一 3—メチル
ベンゾニトリル （実施例 10の化合物）
4- [3- (1—プロパンスルホ二ルピぺ
リジン一 4—ィノレ） -4, 4一ジメチノレ一
2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 1ーィ
>10000 300 >33 ノレ] —2—クロ口一 3—メチノレベンゾニ卜
リル
(実施例 11のィヒ合物）
4- [3- (1一プロピオ二ルビペリジン
一 4—ィノレ） -4, 4—ジメチル一 2, 5
ージォキソィミダゾリジン一 1一ィル] ― >10000 . 700 >14 2—クロロー 3—メチルベンゾニトリル'
(実施例 12の化合物）
{2—クロ口一 5— [3- (4—シァノー
3—トリフルォロメチルフエニル） 一5,
5—ジメチルー 2, 4—ジ才キンイミダゾ
>10000 200 >50 リジン一 1—ィノレ] フエニル } カノレバミン
酸 ェチルエステル （実施例 13の化合物
)
4- {4, 4—ジメチル一 3— [1- (3
メチルプチリル） ーピペリジン 4 ^ r
ル] —5—ォキソ一2—チォキソイミダゾ
>10000 200 >50 リジン一 1—ィノレ） 一2—トリフノレオロメ
チルベンゾ-卜リル （実施例 14の化合物
)
4 [3— （2—ァセチノレアミノべンゾチ
ァゾール一 5—ィル） 一4, 4—ジメチル
— 5—ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジ
3000 40 75 ン一 1一ィル] 一 2 _クロ口べンゾ-トリ
ノレ
(実施例 16の化合物）
{5- [3 - (4一シァノ _ 3—トリフル
ォロメチルフエニル） 一5, 5—ジメチル
- 4—ォキソー 2—チォキソィミダゾリジ >10000 100 >100 ン一 1—ィル] —ベンゾチアゾ一ルー 2一
ィル } ゥレア （実施例 18の化合物） 0- 3] {5— [3- (4—シァノ _3—メトキシ
フエ二ノレ） -5, 5_ジメチノレ一 4—才キ
ソー 2—チ才キソィミダゾリジン一 1ーィ
>10000 200 >50 ル] —ベンゾチアゾール一2— ί ウレ
ァ
(実施例 19の化合物）
{5- [3- (4—シァノ一3—クロロフ
ュニル） -5, 5—ジメチル一 4—ォキソ
一 2—チォキソィミダゾリジン一 1—ィル >10000 100 >100 ] 一べンゾチアゾ一ルー 2—イノレ} ゥレア
(実施例 20の化合物）
Ν- {2—クロ口一 4— [3- (4—シァ
ノ一 3—トリフノレオロメチルフエニル） 一
5, 5—ジメチノレ一 2, 4—ジォキソイミ
>10000 500
ダゾリジン _1一ィル] —フエ二ル} -2 >20 一ピぺラジン一 1—イノレアセタミド
(実施例 21の化合物）
4- [3- (3—ァセチルァミノ一 4—ク
口 tiフエニノレ） 一4， 4—ジメチノレー 5—
ォキソ一2—チォキソイミダゾリジン一 1
〉10000 200 >50 —ィノレ] — 2— トリフノレ才ロメチノレべンゾ
ュトリル
(実施例 22の化合物）
4- [3- (3—イソプロポキシカルボ二
ルァミノ一 4ークロロフェ ル） 一4, 4
—ジメチノレ一 2, 5—ジォキソイミダゾリ
>10000 500 >20 ジン一 1—-^ f レ] —2—トリフルォロメチ
ノレべンゾニトリノレ
(実施例 23の化合物）
4- [3- (3—エトキシカルボ-ルアミ
ノ一4一クロ口フエニル） 一4， 4—ジメ
チル 2, 5—ジォキソイミダゾリジン一
1ーィル — 2—メ トキシべンゾニトリノレ >10000 200 >50 讓例 24の化合物）
4- [3- (3—イソプロポキシカルボ二
ノレアミノ-- 4ークロ口フエ ノレ〉 4， 4
一ジメチル一 2 , 5—ジォキソイミダゾリ >10000 400 25 ジン一 1一ィル] 一 2—メトキシベンゾニ
トリル （実施例 25の化合物） 0-4] 4- [3- (3— n—プロポキシカルボ二
ノレァミノ一 4一クロ口フエニノレ） 一4， 4
ージメチノレー 2, 5—ジォキソイミダゾリ >10000 200 >50 ジン一 1_—ィル] 一 2—メトキシべンゾニ
トリル （実施例 26の化合物）
{2_クロロー 5— [3— （4—シァノー
3_トリフルォロメチノレフエ-ル） 一 5,
5—ジメチル一 2, 4—ジォキソイミダゾ
>10000 400 >25 リジン一 1—ィル] フエニル） 一カルバミ
ン酸 3—ヒドロキシプロピルエステル （
実施例 27の化合物〕
{2—クロ口一 5— [3— (4—シァノー
3—トリフルォロメチルフエ-ノレ） 一5,
5—ジメチノレー 2, 4—ジォキソイミダゾ
>10000 500 >20 リジン一 1 ル] フエ-ル} —カルバミ
ン酸 2—ジメチルアミノエチルエステル
(実施例 28の化合物）
{2—クロロー 5— [3— （4ーシァノ一
3—トリフノレ才ロメチノレフェ二ノレ） 一 5 ,
5—ジメチルー 2， 4—ジォキソイミダゾ
リジン一 1—ィノレ] フエニノレ} 一力ノレバミ >10000 500 >20 ン酸 2— (4—メチノレビペラジン一 1—
ィノレ） ェチルエステル （実施例 29の化合
物）
{2—クロロー 5— [3— （4ーシァノー
3—メ トキシフエ二ル） 一 5, 5—ジメチ
ルー 2， 4ージォキソイミダゾリジン一 1
> 10000 500 >20 ーィル'] フエ-ル } 一力ルバミン酸 メチ
レエステノレ
(実施例 30の化合物）
{2—クロ口一 5— [3— （4—シァノー
3—クロ口フエ二ノレ） —5， 5—ジメチノレ
一 2, 4—ジォキソイミダゾリジン- - 1一
>10000 600 >16 ィノレ] フエ二ノレ） 一カノレバミン酸 2—ジ
メチノレアミノェチルエステノレ
(難例 31の化合物） 0- 5] {2—クロロー 5— [3— (4—シァノ一
3—トリフルォロメチルフエニル） 一 5，
5 -ジメチルー 2 , 4—ジォキソィミダゾ
リジン一 1—ィノレ] フエ二ノレ } —カノレバミ >10000 500 >20 ン酸 3―ジメチルァミノプロピルエステ
ル
(実施例 32の化合物）
{2—クロロー 5— [3— （4—シァノー
3—トリフルォロメチルフエニル） 一5,
5—ジメチノレ一 2， 4ージォキソイミダゾ
リジン一 1—ィル] フエ-ル} —力/レバミ
>10000 300 >33 ン酸 4—ヒドロキシプチルエステル
(実施例 33の化合物）
4— [3— (4—シァノ一3— ト リ フノレオ
ロメチノレフヱ二ノレ） -5, 5—ジメチル一
4一ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン
>10000 500 >20 - 1—ィノレ] ピペリジン一 1—カノレバミン
酸 2—ジメチルアミノエチルエステル （
実施例 36の化合物）
{2—クロ口一 5_ [3— 〔4—シァノー
3—トリフノレオロメチノレフェニノレ） -5,
5—ジメチル一 2, 4—ジォキソイミダゾ
>10000 700 >14 リジン一 1—ィル] フ 二ル} 力/レバミン
酸 2 _アミノエチルエステル （実施例 3
7のィ匕合物）
4- [3— 1ーェチノレアミノカノレボェノレ
ピぺリジン一 4 f "ル） -4, 4—ジメチ
ルー 5—ォキソ一2—チォキソイミダゾリ
ジン一 1一ィル] _ 2—トリフノレオロメチ > 10000 1000 >10 ノレべンゾニト リノレ
(実施例 38の化合物）
4一 [3— （1 _n—プロピルァミノカル
ボニルピペリジン一 4一ィル） -4, 4- ジメチルー 5—ォキソ 2 -チォキソィミ
>10000 900 >11 ダゾリジン一 1—ィル] — 2—トリフルォ
口メチノレべンゾニトリノレ
(実施例 39の化合物） 0- 6] 4- [3- (1—ェチルァミノカルボ-ル
ピぺリジン一 4一イノレ） 一4, 4—ジメチ
ル一 5—ォキソ一2—チォキソイミダゾリ > 10000 1000 >10 ジン一1—ィル] —2—クロ口ベンゾニト
リル 例 40の化合物）
4~ [3- (1—n—プロピ /レアミノ力ノレ
ポニノレビペリジン一 4—ィノレ） 一 4, 4—
ジメチノレー 5 ォキソ一 2—チォキソィミ
>10000 500 >20 ダゾリジン一 1—ィゾレ] 一 2—クロ口ベン
ゾニトリル
(実施例 41の化合物）
4_ [3— （ 1—ェチルアミノスノレホニル
ピぺリジン一 4一^ Tル） 一4, 4_ジメチ
ル一 5—ォキソ一 2—チォキソィミダゾリ
>10000 700 >14 ジン一 1 ("ル] — 2—トリフルォロメチ
ノレペンゾニトリノレ
(実施例 42のィ匕合物）
4 [3— （4 シァノ一3—トリフノレオ
ロメチノレフェニノレ） -5, 5—ジメチノレ一
4—ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン
>10000 600 >16 — 1一^ rル] ピぺリジン一 1—力ノレボン酸
2—ヒ ドロキシェチノレエステノレ
(実施例 44の化合物）
4- [3- (4—シァノー 3 _トリフルォ
ロメチノレフエ-ノレ） 一5, 5 _ジメチノレ一
4—ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン
>10000 1000 >10 —1—ィル] ピぺリジン一 1—力ノレボン酸
2, 3—ジヒ ドロキシプロピノレエステノレ
(実施例 45の化合物）
{2—クロロー 5— [3- (4—シァノー 3
—トリフルォロメチルフエニル） -5, 5
-ジメチルー 4—ォキソ一 2—チォキソィ
>10000 300 >33 ミダゾリジン一 1—ィノレ] フエ二ル}—力ノレ
バミン酸 2—ヒドロキシェチルエステノレ
(実施例 46の化合物）
{2—クロロー 5— [3- (4—シァノー 3
—クロ口フエニノレ） 一5, 5—ジメチノレ一
4 _ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン
>10000 300 >33 — 1—ィル] フエニノレ}一力ノレパミン酸 2—
ヒ ドロキシェチノレエステノレ
(実施例 47の化合物） 0- 7] {2—クロ口一 5— [3- (4一シァノ _3
—メトキシフエニル） 一 5, 5—ジメチル
一 一ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジ
>10000 500 >20 ン一 1—ィノレ] フエ-ル}—カノレパミン酸 2
—ヒドロキシェチノレエステノレ
(実施例 48の化合物）
{2_クロ口一 5_ [3- (4—シァノー 3
—トリフルォロメチルフエニル） 5， 5
—ジメチル一4—ォキソ一2—チォキソィ
ミダゾリジン 1 ィル] フエェ Λ) カル >10000 300 >33 ノ ミン酸 2， 3—ジヒドロキシプロピルェ
ステル
(実施例 49の化合物）
{2—クロ口一 5— [3- (4—シァノ _3
一クロ口フエ二ノレ） - 5, 5—ジメチノレ一
4一ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジン
>10000 300 >33 — 1—ィル] フエ二ノレ }—力ルバミン酸 2,
3—ジヒドロキシプロピノレエステル
(実施例 50の化合物）
{2—クロ口一 5— [3- (4—シァノ一3
ーメトキシフエ-ル） 一5， 5—ジメチ /レ
- —ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジ
>10000 1000 >10 ン一 1— fノレ] フエ二ル}—カノレバミン酸 2
, 3—ジヒドロキシプロピルエステル
(実施例 5 1の化合物）
{2—クロ口一 5— [3— (4—シァノ _3
—トリフクレオロメチノレフェニル） 一5, 5
—ジメチル一 4ーォキソ一 2—チォキソィ
ミダゾリジン一 1—ィル] フエ二ル}一カル >10000 300 >33 バミン酸一 2 -ジメチノレアミノェチノレエス
テ/レ
(実施例 52の化合物）
(2—クロロー 5— [3— （4一シァノ一3
—クロ口フエ二/レ） -5, 5—ジメチノレ一
4—ォキソ一2—チォキソイミダゾリジン
〉10000 300 >33 - 1ーィノレ] フエ二ノレ }—カノレバミン酸一 2
-ジメチノレアミノェチノレエステノレ
(実施例 53の化合物） 0- 8] {2—クロ口一 5— [3 - (4—シァノ一3
—メトキシフエニル） 一5, 5—ジメチル
—4—ォキソ一2—チォキソイミダゾリジ
>10000 500 >20 ン一 1—ィル] フエ二ル}—カルパミン酸一
2—ジメチルァミノェチルエステル
(実施例 54の化合物）
N - {2—クロロー 5— [3- (4一シァ，
ノー 3—トリフルォロメチノレフェニル） 一
5, 5—ジメチルー 4一ォキソ一 2—チォ
>10000 700 >14 キソイミダゾリジン一 1—ィル] フエ二ノレ
] グァニジン
(実施例 55の化合物）
4一 [3— (4—シァノー 3—トリフノレ -ロ
メチノレフエ-ル)一 5, 5—ジメチルー 4一
ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1 >10000 400 >25 -^ f レ]ベンゼンスルホンアミド
(実施例 56の化合物）
{5- [3- (4—シァノ一3—トリフルォ
ロメチノレフェニル） 一 5, 5—ジメチルー
4—ォキソ一 2—チォキソィミダゾリジン
>10000 500 >20 — 1—ィル] ピリジン一 2—ィル }カルバミ
ン酸 2 -ジメチルァミノェチルエステル
(¾¾例 58の化合物）
{5- [3— (4—シァノー 3—トリフルォ
ロメチルフエエル） 5, 5—ジメチノレ一
4一ォキソ _ 2—チォキソイミダゾリジン
>10000 300 >33
— 1 rル] ビリジン一 2—^ル}力ルバミ
ン酸 2—ヒドロキシェチルエステノレ
(鶴例 60の化合物）
1— {5— [3— (3—クロロー 4ーシァノフ
ェ二/レ)一 5, 5—ジメチルー 4—ォキソ一
2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベ
>10000 300 >33 ンゾチアゾ一ノレ一 2—ィ /レ}一 3— （ 2—ジ
メチレアミノェチノレ） ゥレア
(難例 61の化
1— {5_[3— (3—クロ口 _4—シァノフ
ェニズレ >ー5, 5—ジメチル一 4—ォキソ一
2—チォキソィミダゾリジン一 1—ィル]ベ
> 10000 1000 >10 ンゾチアゾ一ルー 2—ィル }— 3— (2, 3
ージヒドロキシプロピル） ゥレア
(魏例 62の化合物） 0- 9] 1 -{5 _[3— (3_クロロー 4ーシァノフ
ェ-ノレ) 5, 5—ジメチノレー 4ーォキソー
一チォキソィミダゾリジン一 1—ィル]ベ
>10000 300 >33 ンゾチアゾ一ル一 2 fル}— 3— ( 2—ヒ
ドロキシェチル） ゥレア
例 63の化合物）
{5— [3— (3—クロ口一4—シァノフエ二
ル)一 5， 5—ジメチル一 4—ォキソ一2—
チォキソィミダゾリジン— 1—ィ/レ]ペンゾ
〉10000 200 >50 チアゾ一ル一 2—ィノレ }カノレバミン酸 2—ジ
メチ /レアミノェチノレエステノレ
例 64の化合物）
{5— [3— (3—クロ口一4—シァノフエ二
ル)一 5, 5—ジメチル一 4—ォキソ一2—
チォキソィミダゾリジン一 1ーィノレ]ベンゾ
>10000 200 >50 チアゾール一2—ィル }カルバミン酸 2， 3
—ジヒドロキシプロピゾレエステノレ
(実施例 65の化合物）
{5—[ 3—（3—クロ口一 4—シァノフエ二
ル)一 5, 5—ジメチル一 4一ォキソ一 2—
チォキソイミダゾリジン一 1ーィ/レ]ベンゾ
6000 100 60 チアゾ一ル一 2—ィル}カルバミン酸 2—ヒ
ドロキシェチノレエステノレ
(実施例 66の化合物）
N— {2—クロ口 _5 _[3 _(4—シァノ一
3—トリフルォロメチルフエニル)一 5， 5
ージメチル一 4—ォキソ— 2—チォキソィ
>10000 1000 >10 ミダゾリジン一 1—ィル]フエ二ノレ }ースク
シンァミド
(実施例 67の化合物）
3— [3—（3—クロロー 4一シァノフエ- ル)一 5, 5—ジメチノレー 4™ォキソ一2—
チ才キソイミダゾリジン— 1—ィノレ]ベンゼ >10000 400 >25 ンス /レホンアミ ド
(実施例 Θ 8のィ匕合物）
{ 5— [3— (3—クロロー 4一シァノフエ
ニル)一5, 5—ジメチル _ 4 _ォキソ一2
—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ピリ
>10000 500 >20 ジン一 2—ィノレ） 一カノレバミン酸 2—ジメ
チルァミノェチノレエステル
(実施例 Θ 9の化合物） 0- 10] ί 5— [ 3 _(4—シァノ一 3 トリフノレオ
ロメチルフエ-ル)一 5 , 5—ジメチルー 4
—ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一
>10000 500 >20 1—ィル]ピリジン— 2—ィル } 一力ルバミ
ン酸 2， 3—ジヒドロキシプロピノレエステ
ル （実施例 7 0の化合物）
比較例 1 0.08 1 0.080 比較例 2
3000 800 3.8 (B P— 1 3 9 )
比較例 3
20 300 0.067
(ビカルタミド）
比較例 4
10 100 0.1
(ヒドロキシフルタミド）
[0814] 比較例 1 :特開平 4 308579の例 12の化合物（4一（5 ォキソ 2 チォキソー 3
, 4, 4 トリメチルー 1 イミダゾリジ-ル） 2 トリフルォロメチルベンゾ-トリル） 比較例 2 :特表平 10— 510845の実施例 15の化合物（4 [3，一（2"— N ァセチ ルアミノエチル） 4，， 4' ジメチルー 5，一ォキソ 2，ーチォキソ 1，一イミダゾリ ジニル] 2—トリフルォロメチルベンゾニトリル）
比較例 3、 4は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。
[0815] ァゴ-スト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果は EC5/IC50値を比 較することにより判断することができる。すなわち、 EC5/IC50値が高い化合物はよ り好ましい効果を有する化合物であり、 EC5ZIC50値は、具体的には 5以上、好まし くは 10以上、更に好ましくは 20以上であることが望まれる。
[0816] 試験例 1および 2において、本発明の式 (I)で表される化合物は比較例化合物に比 ベ、 EC5ZIC50値が明らかに高いことが確認された。
産業上の利用可能性
[0817] 本発明の式 (I)で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、 及び Z又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となると考えられ、医薬 組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡 、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用である。また、本発明の一般式（ I)で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱 毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延さ せると考えられるので、これらの疾患の予防剤としても有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000173_0001
であり；
Aは、水素原子、ハロゲン原子、—ORa、または 1以上のハロゲン原子で置換され ていてもよい C アルキル基であり；
1-4
Eは、独立に、 C アルキル基力 選択され；
1-6
mは 0〜3の整数から選択され；
R2および R3は、独立に、 C アルキル基カゝら選択され；
1-6
X1および X2は、独立に、 Oおよび Sから選択され；
Yは、ァリーレン基、および 2価の 5もしくは 6員単環式または 8〜10員縮合環式へ テロ環式基から選択され；当該ァリーレン基およびへテロ環式基は、 E1から独立に選 択される 1〜3個の置換基により置換されていてもよく；
E1は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、 C アルキル基、シァノ基、 C アルコキシ
1-4 1-4 基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル 基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、スルファモイル基、 C
1-4 1-4 1 アルキルスルファモイル基、およびジ（C アルキル)スルファモイル基から選択され
-4 1-4
Zは、一CON(—Ra)—、 一CO 、 一COO 、 一NRa— C( = NH)N(—Rb)— 、 一 NRa— C( = N— CN)NRb 、 一 N (— Ra)COO 、 一 C( = NH)—、 一 SO—
2
、 -SO N(-Ra)一、 一 SO N (— R1)—、 一 N (— Ra)CO 、 一 N (— Ra)CON (—
2 2
Rb)—、 -NC-COR^CO-, -N(-Ra)SO一、—N(SO R^SO一、—N(—R
2 2 2
a)一、または N(—Ra)SO N(—Rb) であり；
2
R1は、独立に、水素原子、水酸基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換され ていてもよい C アルキル基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換されていて
1-6
もよ！/、ヘテロ環式基、 B力も選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよ 、ァ リール基、 B力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C シクロア
3-8 ルキル基、または B力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C シ
3-8 クロアルケ-ル基であり；
Bは、独立に、 C アルキル基 (ただし、 R1が C アルキル基、 C アルコキシ基のと
1-4 1-6 1-6 きは除く）、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ォキソ基、
Figure imgf000174_0001
-N(-Ra )CORb、 -NRa^b1, _N(_Ra)SO Rb、 -SO NRa^Rb1 -SO Ra、 _COOR
2 2 2
a、—ORa、ァリール基、ヘテロ環式基、 C シクロアルキル基、および C シクロアル
3-8 3-8 ケ-ル基 (ここで、ァリール基、ヘテロ環式基、ヘテロァリール基、シクロアルキル基、 および C シクロアルケ-ル基は、 C アルキル基または C アルコキシ基、ハロゲン
3-8 1-4 1-4
原子、水酸基、 COORa力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよ い。）から選択され；
Raおよび Rbは、独立に、水素原子、 P( = 0) (-OM)、 C アルキル基および
2 1-6
C アルキルカルボニル基から選択され、ここで、当該アルキル基およびアルキル力
1-6
ルポ-ル基は、水酸基、 C -COORa1
Figure imgf000174_0002
、ァリール基およびへテロ環式基力 選択される 1以上の置換基により置換されてい てもよく、 Mは水素原子または金属イオンであり；
Ra1および Rb1は、独立に、水素原子および C アルキル基力 選択され、ここで、 当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ァリール基およびへ
1-6
テロ環式基力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよぐまたは
Ra1および Rb1はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、含窒素へテロ環式基 を形成してもよぐここで当該へテロ環式基は C アルキル基およびカルボキシ基力
1-6
選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
ただし、 Yがへテロ環式基であり X1および X2が Oのとき、 mは 0ではなく；
Yがァリーレン基のとき、
Zは CON (— Ra)—または CO ではなく；
—Z—R1はァリールスルホ-ル基、アミノ基、 C アルキルアミノ基またはジ（C
1-6 1-6 アルキル）アミノ基ではな!/、]
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物。
式（I)において、 Y— Z が下記の YZi〜YZ7 :
[化 3]
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000176_0003
[式中、 nは 0〜3の整数から選択され；
E2は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、 C アルキル基、シァノ基、 C アルコキシ
1-4 1-4
基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル
1-4 1-4
基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、スルファモイル基、 C
1-4 1-4 1 アルキルスルファモイル基、およびジ（C アルキル）スルファモイル基
-4 1-4
から選択され；
X3、 X5、 X6、 X7および X8は、独立して、 CHおよび N力 選択され、但し、 X6、 X7およ び X8は同時に CHではなく；
X4は、— CH―、— S―、— O—、または— N (— W)—であり、ただし、 X3および X5
2
がともに CHの場合、 X4は— CH—ではなく；
2
Wは、水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、—SO Ra、 -SO NRa'Rb1, または CORaであり；
Figure imgf000177_0001
Z5、 Z6および Z7は、 -CON(-Ra) —CO—、—COO—、—N Ra— C( = NH)NRb NRa— C( = N— CN)N (— Rb) N (— Ra)COO C( = NH) SO SON (— Ra) SON (— R1) N (— Ra
2 2 2
)CO N(—Ra)CON(—Rb) Ν(—。ΟΙ^)。0 N(—Ra)SO
2
-NC-SOR^SO一、ー？^(ー1¾)ー、またはー？^(ー1¾)30?^(—1¾)ーでぁり；
2 2 2 ただし、上記 X1および X2がともに Oであり、 Y— Z が YZi YZ6のいずれかであ る場合、 mは 0ではない]
力も選択される、請求項 1に記載の化合物、その塩、そのプロドラッグ、またはその溶 媒和物。
[3] A力 水素原子、トリフルォロメチル基、メチル基、ェチル基、塩素原子、またはメト キシ基である、請求項 1または 2に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物。
[4] X1が Oであり、 X2が Oまたは Sである、請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の化合物
、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[5] X1が Oであり、 X2が Sである、請求項 4に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、 そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[6] X1が Oであり、 X2が Oである、請求項 4に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、 そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[7] 式（I)において、
Figure imgf000177_0002
YZa2および YZa3:
[化 4]
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
[式中、
Figure imgf000178_0003
Z2、 Z3、 E2および nは請求項 2に定義したとおりである]
から選択される、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な 塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
式（I)において、 Y—Z が下式の YZa4、 YZb4、 YZc4、
Figure imgf000178_0004
YZ a5、 YZa5、 YZb5、および YZc5 :
[化 5]
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000179_0003
YZa 5 Y¾5 YZC 5
[式中、 Z4、 Z5、 E2、 Wおよび nは請求項 2に定義したとおりである]
から選択される、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な 塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
式（I)において、 Y— Z が下式の YZa6、 YZb6、および YZc6:
[化 6]
Figure imgf000179_0004
[式中、 Z°、 E2および nは請求項 2に定義したとおりである]
力 選択される、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な 塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[10] 式（I)において、 Y— Z が下式の YZa7、または YZb7;
[化 7]
Figure imgf000180_0001
[式中、 Z7、 E2および nは請求項 2に定義したとおりである]
力 選択される、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な 塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[11]
Figure imgf000180_0002
Z5、 Z6および Z7が、一CONH—、 一COO—、 一 NHCO—、 一NH CONH -、 一 NH - COO -、 -N (COR1) CO- , 一 NHC ( = NH) NH -、 一 NH C ( = N— CN) NH―、 -SO―、 -SO NH―、および— NHSO—から選択される
2 2 2
、請求項 2〜： L0のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物。
[12] E2が、水酸基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基
、および力ルバモイル基力 選択される、請求項 1〜： L 1のいずれか 1項に記載の化 合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[13] B力 独立に、ハロゲン原子、ォキソ基、力ルバモイル基、 C アルキル力ルバモイ
1-4
ル基、ジ（C アルキル）力ルバモイル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、アミノ基、
1-4 1-4
C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C アルキルスルホ -ルァミノ基、
1-4 1-4 1-4
スルファモイル基、 C アルキルスルファモイル基、ジ（C アルキル）スルファモイル
1-4 1-4
基、 C アルキルスルホ-ル基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ-ル基、ヒド
1-4 1-4
ロキシ基、 C アルコキシ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジ -ル基、ピリジ
1-4
ル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チェニル基、およびチアゾリル基（当該ピペラ ジニル基、ピペリジル基、ピロリジ -ル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基
、チェ-ル基、チアゾリル基は、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、
1-4 1-4
水酸基、および— COORaから選択される 1以上の置換基により置換されていてもよ ぐここで Raは請求項 1で定義されたとおりである）力 選択される、請求項 1〜12の いずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはそ の溶媒和物。
[14] B力 独立に、水酸基、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、メトキ シ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメ チルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、カル ボキシル基、ホルムアミド基、ァセトアミド基、メチルスルホ -ルァミノ基、スルファモイ ル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、メチルスルホ -ル基、メト キシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、ピペラジ-ル基、ピペリジル基、ピロリジ- ル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チェニル基またはチアゾリル基（ 当該ピペラジ-ル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モ ルホリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基は、水酸基、メチル基、ェチル基、カルボキ シル基カゝら選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される、 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロド ラッグ、またはその溶媒和物。
[15] R1が、独立に、水素原子、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)ァミノ
1-4 1-4
基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、ジヒドロキシ C アルキル基、トリヒドロ
1-4 1-4 1-4
キシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ピペラジニル基、ピペラジニル
1-4 1-4 1-4
C アルキル基、 C アルキルピぺラジュル基、（C アルキルピぺラジュル） C アル
1-4 1-4 1-4 1-4 キル基、ピペリジル基、 C アルキルピペリジル基、（C アルキルピペリジル） C ァ
1-4 1-4 1-4 ルキル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキ
1-4 1-4 1-4 1-4 ル）ァミノ C アルキル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基
1-4
、チェニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニル C アルキル基、ピペリ
1-4
ジル C アルキル基、ピロリジニル C アルキル基、モルホリニル C アルキル基、チ
1-4 1-4 1-4 ェニル C アルキル基、フエニル基、フエニル C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-4 1-4 3-7
、C シクロアルケニル基、 C シクロアルキル C アルキル基、または C シクロアル
3-7 3-7 1-4 3-7 ケニル C アルキル基である（当該ピペラジ-ル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピ
1-4
リジル基、チェニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、フヱニル基、 C シクロアル
3-7 キル基、 C シクロアルケニル基は、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原
3-7 1-4 1-4 子、水酸基、または— COORa力 選択される 1以上の置換基により置換されていて もよぐここで Raは請求項 1で定義のとおりである）、請求項 1〜14のいずれか 1項に 記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[16] R2および R3がともにメチル基である、請求項 1〜15のいずれか 1項に記載の化合物
、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[17] 4 [3— (1 エトキシカルボ-ルビペリジンー4ーィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—ァセチルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 5—ォキソ—2— チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (1—ァセチルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 5—ォキソ—2— チォキソイミダゾリジン 1ーィル ]ー2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 プロピオ-ルビペリジン 4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン 1—ィル] 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 プロパンスルホ -ルピペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチルー 5—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2-クロ口べンゾ-トリノレ；
4— [3— (1—エタンスルホ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4 ジメチル— 2, 5- ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル] 2 トリフルォロメチル— 3 メチルベンゾ-トリル
4 [3— (1—プロパンスルホ -ルピペリジンー4ーィル）—4, 4 ジメチルー 2, 5 -ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリル； 4 [3—（1ープロピォ-ルピぺリジンー4ーィル）ー4, 4 ジメチルー 2, 5 ジォ キソイミダゾリジン一 1—ィル] 2 クロ口 3 メチルベンゾ-トリル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 ェチルエステ ル；
4— {4, 4 ジメチルー 3— [1— (3—メチルブチリル）—ピペリジン— 4—ィル]—5 -ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル }— 2—トリフルォロメチルベンゾ-ト リル；
4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2-トリフルォロメチルベンゾ-トリル
4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（2 ァセチルァミノべンゾチアゾールー 5 ィル） -4, 4 ジメチルー 5— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—メトキシベンゾ-トリル；
{5- [3- (4-シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア； 一 [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ル）一 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2— チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]―ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア；
{5- [3- (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]―ベンゾチアゾール 2—ィル }ゥレア；
N— {2 クロ口一 4— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 2, 4 ジォキソイミダゾリジン 1—ィル]—フエ-ル} 2 ピぺラジン 1ーィルァセタミド；
4— [3— (3—ァセチルァミノ一 4—クロ口フエ-ル） 4, 4—ジメチルー 5—ォキソ — 2—チォキソイミダゾリジン— 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル；
4— [3— (3—イソプロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]—2 トリフルォロメチルベンゾ-トリル 4— [3— (3 エトキシカルボ-ルァミノ— 4 クロ口フエ-ル）—4, 4 ジメチルー 2 , 5—ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
4— [3— (3—イソプロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
4— [3— (3— n—プロポキシカルボ-ルァミノ— 4—クロ口フエ-ル）—4, 4—ジメチ ルー 2, 5 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—2—メトキシベンゾ-トリル；
{2 クロ 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 3 ヒドロキ シプロピルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 2 ジメチル アミノエチルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 2— (4—メ チルピペラジン 1 ィル）ェチルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ- ）一 5, 5 ジメチ 2, 4 ージォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 メチルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4 シァノ 3 クロ 5, 5 ジメチ 2, 4— ジォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 2—ジメチルアミノエチ エステ
{2 クロ 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 3 ジメチル ァミノプロピルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—力ルバミン酸 4ーヒドロキ シブチルエステル；
{2 クロ 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—tert ブト キシカルボニルアミノエチルエステル；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピぺリジン 1一力ルバミン酸 （2—ジメチ ルアミノエチル)アミド；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピぺリジン 1一力ルバミン酸 2—ジメチ ルアミノエチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 2, 4 ジォキソイミダゾリジン— 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 アミノエチ ノレエステノレ；
4 [3—（1ーェチルァミノカルボ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 —ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-ト リル；
4— [3— (1—n—プロピルアミノカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4—ジメチ ルー 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル] 2 トリフルォロメチルベン ゾ-トリル；
4 [3—（1ーェチルァミノカルボ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 -ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4— [3- (1—n—プロピルアミノカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—4, 4—ジメチ ル一 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1—ィル] - 2—クロ口べンゾ-トリル；
4 [3—（1 ェチルアミノスルホ-ルビペリジンー4 ィル）—4, 4 ジメチルー 5 —ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンゾ-ト リル；
4— {3— [1— (2 ジメチルアミノエチル）アミノスルホ-ルビペリジン— 4—ィル] 4, 4 ジメチル 5 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル } 2 トリフルォ ロメチルベンゾニトリル；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ピぺリジン一 1—カルボン酸 2—ヒドロキ シェチノレエステノレ；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]ピぺリジンー1一力ルボン酸 2, 3 ジヒド ロキシプロピノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 2 - ヒドロキシェチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ヒドロキシェ チルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ヒドロキシ ェチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロキシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロ キシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2, 3 ジヒド ロキシプロピノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 2 - ジメチルアミノエチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 クロ口フエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ジメチルアミ ノエチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3—メトキシフエ-ノレ）一 5, 5 ジメチノレ一 4— ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—ジメチル アミノエチルエステル；
N— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }グァ-ジン；
4— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベンゼンスルホンアミド；
1— — [3— (4 シァノ—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5 ジメチル— 4 —ォキソ— 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン— 2 ィル } 3— ( 2 ジメ チルアミノエチル）ゥレア；
一 [ 3— (4—シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2—ジ メチルアミノエチルエステル；
1— — [3— (4 シァノ—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5 ジメチル— 4 —ォキソ一 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン一 2 ィル } 3— ( 2 ヒド 口キシェチル）ゥレア；
一 [ 3— (4—シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ピリジン一 2—ィル }力ルバミン酸 2—ヒ ドロキシェチノレエステノレ；
1— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]ベンゾチアゾール 2—ィル } 3— (2 ジメチ ルアミノエチル）ゥレア；
1 - {5- [3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル } 3— (2, 3 ジヒ ドロキシプロピル）ゥレア；
1 - {5- [3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 -チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]ベンゾチアゾール 2 ィル } 3— ( 2 ヒドロ キシェチノレ）ゥレア；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン— 1—ィル]ベンゾチアゾール— 2—ィル }力ルバミン酸 2 -ジメ チルアミノエチルエステル；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジンー1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }力ルバミン酸 2, 3— ジヒドロキシプロピルエステル；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }力ルバミン酸 2—ヒド ロキシェチノレエステノレ；
N— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }スクシンアミド
3— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド；
{5-[3- (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） -5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チ ォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2—ジメチルァミノ ェチノレエステノレ；
{5-[3-(4-シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジメチル 4—ォ キソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ピリジン 2—ィル }力ルバミン酸 2, 3 ジヒドロキシプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2—ピロリジン一 1 イノレエチノレエステノレ；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -ジェチルァ ミノェチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ— 2—チォキソイミダゾリジン 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 2 -モルホリン 4 イノレエチノレエステノレ；
N- {5- [3 - (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） - 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾール 2—ィル }グァ-ジン；
3— [3— (4—シァノ— 3—トリフルォロメチルフエ-ル）—5, 5—ジメチルー 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベンゼンスルホンアミド；
N -ァセチル 3— [3— (4—シァノ 3—トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5—ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 （2R, 3R) - 2, 3, 4 トリヒドロキシブチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソー2 チォキソイミダゾリジンー1 ィル]フエ-ル}一力ルバミン酸 （2S, 3S)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 3 ヒドロキシー 2, 2-ビスヒドロキシメチルプロピルエステル；
{2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） 5, 5 ジメチ ルー 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }力ルバミン酸 3 - ヒドロキシプロピルエステル；
1— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル）一 5, 5 ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル } 2 シァノグ ァニジン；
N— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 —ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}—じ， C, C トリフルォロ メタンスノレホンアミド；
2 アミノー N4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ二ノレ） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }コハク酸アミ ド、；
2 アミノー Nl— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ二ノレ） 5, 5— ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ル }コハク酸アミ ド、；
N— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }コハク酸アミド；
4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}酪酸；
4— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}酪酸アミド；
3— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}プロピオン 酸；
3— {2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4 ォキソ 2—チォキソイミダゾリジン 1 ィル]フエ-ルカルバモイル}プロピオン 酸アミド；
コハク酸 モノ一（2— {2 クロ口一 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ- ルカルバモイルォキシ}ェチル）エステル；
ジメチルァミノ酢酸 2— {2 クロ口 5— [3— (4—シァノ 3 トリフルォロメチル フエ-ル） 5, 5 ジメチル一 4—ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ
{2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォ キソ一 2 チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]フエ-ル}力ルバミン酸 3 ジェチルァ ミノプロピルエステル；
L—リジン 2— {2 クロ口一 5— [3— (4 シァノ 3 トリフルォロメチルフエ-ル） — 5, 5 ジメチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン一 1 ィル]フエ-ルカル バモイルォキシ}ェチルエステル； 2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキ ソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 1—ィル]ベンゼンスルホンアミド；
N—ァセチノレ一 2 クロ口一 5— [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジ メチル 4 ォキソ 2 チォキソイミダゾリジン 1 ィル]ベンゼンスルホンアミド； および
N— 一 [3— (3 クロ口一 4 シァノフエ-ノレ） 5, 5 ジメチノレ一 4—ォキソ 2 ーチォキソイミダゾリジンー1 ィル]ベンゾチアゾールー 2—ィル }—C, C, C—トリフ ノレ才ロメタンスノレホンアミド；
力 選択される、請求項 1〜16のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容 な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
[18] 請求項 1〜17のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬。
[19] 請求項 1〜17のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物。
[20] 請求項 1〜17のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む抗アンドロゲン剤。
[21] 請求項 1〜17のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロ ドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男 性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予 防または治療剤。
[22] アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造における、請求項 1〜 17のいずれか 1項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、また はその溶媒和物の使用。
[23] 式 (I) :
[化 8]
Figure imgf000192_0001
[式中、 Q、 X1、 X2、 Y、 Z、
Figure imgf000192_0002
R2および R3は、請求項 1〜17のいずれか 1項におい て定義されたとおりである]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (III)：
[化 9]
Figure imgf000192_0003
[式中、 Y、 Z、 R2および R3は、既に定義されたとおりであり；
R1'は前記 R1と同様に定義され、ここで、 R1'が水酸基、カルボキシル基、アミノ基ま たは C アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されて ヽても
1-4
よく；
Rcは、水素原子または C アルキル基であり、当該アルキル基はハロゲン原子、ァ
1-6
リール基、 C アルコキシ基カゝら選択される 1以上の置換基により置換されていてもよ
1-6
い]
で表される化合物を、下記式 (IX)：
Q-N = C=X2 (IX)
[式中、 Qおよび X2は既に定義したとおりである]
で表される化合物と反応させる工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んで いてもよい、前記製造方法。 [24] 式 (ΠΙ)
[化 10]
Figure imgf000193_0001
[式中、 Rc、 Y、 Z、 R' R2および R3は、請求項 23において定義されたとおりである] で表される化合物。
[25] — Y— Z 力
Figure imgf000193_0002
ΥΖ2または ΥΖ3であり； Ζ2およ び Ζ3が— CO—、 -SO―、 -SO NH 、または— CONH であり； R1がァミノ基、
2 2
C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、アミノアルキル基、 C アルキルアミ
1-4 1-4 1-4 ノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルキル基、ヒドロキ
1-4 1-4 1-4 1-4
シ C アルキル基、水酸基または C アルコキシ基である、請求項 24に記載の化合
1-4 1-4
物。
[26] Y— Z 力 請求項 2において定義された ΥΖ4、 ΥΖ5、 ΥΖ6または ΥΖ7であり； ζ4、 Ζ 5、 Ζ6および Ζ7がー NHCO または ΝΗ であり； R1が、水素原子、ヘテロ環式ァ ルキル基、 C アルキルへテロ環式アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、アミノ基、
1-4 1-4
C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ァミノ C アルキル基、 C アルキ
1-4 1-4 1-4 1-4 ルァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、ヒドロキシ C アル
1-4 1-4 1-4 1-4 キル基、フエニル基、水酸基、 C アルキル基または C アルコキシ基である、請求項
1-4 1-4
24に記載の化合物。
[27] 式 (VII)：
[化 11]
Figure imgf000193_0003
[式中、 Ya力 下式:
[化 12]
Figure imgf000194_0001
から選択され、 X、 X、 R、 R\ Q、 E、および nは、請求項 1〜17のいずれか 1項に ぉ 、て定義されたとおりである]
で表される化合物。
[28] 式 (VII) :
[化 13]
Figure imgf000194_0002
[式中、 Yb力 下式:
[化 14]
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
Yb6 Yb' から選択され、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7、 X8、 R2、 R3、 Q、 E、および nは、請求項 1 〜 17のいずれ力 1項において定義されたとおりであり、 Rdは、水素原子または C ァ
1-6 ルキル基である]
で表される化合物。
[29] 式 (1')：
[化 15]
Figure imgf000195_0003
(に)
[式中、 Q、 X1、 X2、 Y、 Z、 R2および R3は、請求項 1〜17のいずれ力 1項において定 義されたとおりであり、 R1'は既に定義された であり、ここで、 R1，が水酸基、カルボ キシル基、アミノ基または C アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基によ
1-4
り保護されていてもよい]
で表される化合物。
[30] 式 (I) : [化 16]
Figure imgf000196_0001
[式中、 Q、 X2、 Y、 Z、
Figure imgf000196_0002
R2および R3は、請求項 1〜17のいずれか 1項において定 義されたとおりであり、 X1は oである]
で表される化合物を製造する方法であって、
式 (IV) :
[化 17]
Figure imgf000196_0003
[式中、 Q、 Y、 Z、 R2および R3は、既に定義されたとおりであり；
R1'は前記 R1と同様に定義され、ここで、 R1'が水酸基、カルボキシル基、アミノ基ま たは C アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されて ヽても
1-4
よい]
で表される化合物を、カルボニル化試薬またはチォカルボニル化試薬と反応させる 工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法。 式 (IV) :
[化 18]
Figure imgf000196_0004
[式中、 Q、 Y、 Z、 R' R2および ま、請求項 30において定義されたとおりである] で表される化合物。
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Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007148093A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Prolysis Ltd. Antibacterial compositions
EP1893196A1 (en) 2005-05-13 2008-03-05 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
JP2011500813A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
JP2011506417A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 ビオタ ヨーロッパ リミテッド 抗菌活性縮合チアゾール
WO2011029392A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
WO2011029537A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sustituted ( heteroarylmethyl ) thiohydantoins as anticancer drugs
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
JP2011132166A (ja) * 2009-12-24 2011-07-07 Lotte Co Ltd 抗アンドロゲン剤及び皮脂分泌抑制剤
US8034548B2 (en) 2003-12-19 2011-10-11 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
JP2012092149A (ja) * 2006-03-27 2012-05-17 Regents Of The Univ Of California 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
JP2012518661A (ja) * 2009-02-24 2012-08-16 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド 特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物
WO2012119559A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Suzhou Kintor Pharmaceuticals,Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
JP2013519733A (ja) * 2010-02-16 2013-05-30 アラゴン ファーマシューティカルズ，インク． アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
JP2013520519A (ja) * 2010-02-24 2013-06-06 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
US20130252938A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Biota Europe Ltd. Antibacterial Compounds
US8648105B2 (en) 2006-03-29 2014-02-11 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
US9340524B2 (en) 2013-01-15 2016-05-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator and uses thereof
US20160214972A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
WO2016188996A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Olon S.P.A. Industrial process for the preparation of enzalutamide
US9884054B2 (en) 2012-09-26 2018-02-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
CN108314654A (zh) * 2018-03-22 2018-07-24 山东百诺医药股份有限公司 一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用
US10501469B2 (en) 2016-01-11 2019-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
JP2021529204A (ja) * 2018-08-27 2021-10-28 長沙澤達医薬科技有限公司 化合物、組成物及びその薬物製造における用途
US11427548B2 (en) 2015-01-20 2022-08-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP7492962B2 (ja) 2018-12-19 2024-05-30 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
AU2013200746B2 (en) * 2005-05-13 2015-11-19 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
AU2015246137B2 (en) * 2005-05-13 2017-06-15 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂
US8710086B2 (en) * 2009-04-09 2014-04-29 Medivation Technologies, Inc. Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof
EP2485804A4 (en) * 2009-10-07 2015-07-29 Medivation Technologies Inc SUBSTITUTED PHENYLCARBAMOYL ALKYLAMINOAREN COMPOUNDS AND N, N'-BIS-ARYL UREA COMPOUNDS
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
MX2012007935A (es) * 2010-01-07 2012-08-15 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas.
AP3649A (en) 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
MX360611B (es) 2011-04-21 2018-11-09 Orion Corp Carboxamidas que modulan el receptor de andrógeno.
AU2013229177B2 (en) 2012-03-06 2017-03-23 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
EP2894151B1 (en) * 2012-09-04 2020-11-11 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine
CN104341351B (zh) * 2013-07-30 2018-02-06 北京海美源医药科技有限公司 一种二芳基硫代乙内酰脲衍生物及其应用
WO2015018356A1 (zh) * 2013-08-08 2015-02-12 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
CZ2014232A3 (cs) * 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
HUE050459T2 (hu) 2015-09-10 2020-12-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Androgénreceptor-gátló kristályformája és annak elõállítási eljárása
US9963433B2 (en) * 2016-01-29 2018-05-08 Wayne State University Anticancer drugs including the chemical structures of an androgen receptor ligand and a histone deacetylase inhibitor
CN109422737B (zh) * 2017-08-22 2021-07-30 上海时莱生物技术有限公司 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
AU2019403207A1 (en) * 2018-12-19 2021-07-15 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN112919984B (zh) * 2021-04-16 2022-03-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法
CN114920686B (zh) * 2022-05-20 2023-11-24 山东农业大学 5-(苯磺酰基)-n-哌啶-4-基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的合成方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542849A (en) * 1966-01-11 1970-11-24 Bayer Ag Process for the preparation of n-aryl-alpha-amino carboxylic acid esters
US3686271A (en) * 1969-08-08 1972-08-22 Sa. Dite Novel normolipemiant agents
JPS4977941A (ja) * 1972-11-04 1974-07-26
DE2308044A1 (de) * 1973-02-19 1974-08-29 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zum faerben synthetischer fasermaterialien aus organischen loesungsmitteln
JPS50109294A (ja) * 1974-02-01 1975-08-28
JPH0219363A (ja) * 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
JPH04308579A (ja) * 1991-01-09 1992-10-30 Roussel Uclaf 新規なフェニルイミダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035143A (en) 1972-11-04 1977-07-12 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Water-insoluble azo dyestuffs
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
GB2308044B (en) * 1995-10-02 2000-03-15 Motorola Ltd Method of decoding punctured codes and apparatus therefor
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
AU2003279442A1 (en) 2002-10-04 2004-04-23 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542849A (en) * 1966-01-11 1970-11-24 Bayer Ag Process for the preparation of n-aryl-alpha-amino carboxylic acid esters
US3686271A (en) * 1969-08-08 1972-08-22 Sa. Dite Novel normolipemiant agents
JPS4977941A (ja) * 1972-11-04 1974-07-26
DE2308044A1 (de) * 1973-02-19 1974-08-29 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zum faerben synthetischer fasermaterialien aus organischen loesungsmitteln
JPS50109294A (ja) * 1974-02-01 1975-08-28
JPH0219363A (ja) * 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
JPH04308579A (ja) * 1991-01-09 1992-10-30 Roussel Uclaf 新規なフェニルイミダゾリジン類、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1790640A4 *

Cited By (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
US8034548B2 (en) 2003-12-19 2011-10-11 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
JP2019218352A (ja) * 2005-05-13 2019-12-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールヒダントイン化合物
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US8183274B2 (en) 2005-05-13 2012-05-22 The Regents Of The University Of California Treatment of hyperproliferative disorders with diarylhydantoin compounds
US9126941B2 (en) 2005-05-13 2015-09-08 The Regents Of The University Of California Treatment of hyperproliferative disorders with diarylhydantoin compounds
RU2638833C2 (ru) * 2005-05-13 2017-12-18 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Диарилгидантоины
JP2012211190A (ja) * 2005-05-13 2012-11-01 Regents Of The Univ Of California ジアリールヒダントイン化合物
JP2021035970A (ja) * 2005-05-13 2021-03-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールヒダントイン化合物
EP1893196A4 (en) * 2005-05-13 2009-03-18 Univ California DIARYLHYDANTOINE COMPOUNDS
EP2444085B1 (en) 2005-05-13 2015-03-18 The Regents of The University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
EP2561871A1 (en) * 2005-05-13 2013-02-27 The Regents of The University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
EP1893196A1 (en) 2005-05-13 2008-03-05 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
EP2444085A1 (en) * 2005-05-13 2012-04-25 The Regents of The University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
US9388159B2 (en) 2006-03-27 2016-07-12 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
JP2012092149A (ja) * 2006-03-27 2012-05-17 Regents Of The Univ Of California 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
US8802689B2 (en) 2006-03-27 2014-08-12 The Regents Of The University Of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
JP2017105845A (ja) * 2006-03-27 2017-06-15 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
US10857139B2 (en) 2006-03-27 2020-12-08 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
JP2018065879A (ja) * 2006-03-27 2018-04-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
US11771687B2 (en) 2006-03-27 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
JP2016014069A (ja) * 2006-03-27 2016-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
US9987261B2 (en) 2006-03-27 2018-06-05 The Regents Of The University Of California Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
JP2019081815A (ja) * 2006-03-27 2019-05-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤
JP2017031223A (ja) * 2006-03-29 2017-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
US8648105B2 (en) 2006-03-29 2014-02-11 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
RU2668972C2 (ru) * 2006-03-29 2018-10-05 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Диарил-спирогидантоиновые соединения, полезные при лечении гиперпролиферативного нарушения
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
US8389516B2 (en) 2006-06-22 2013-03-05 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
JP2009541289A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 プロリシス リミテッド 抗菌組成物
WO2007148093A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Prolysis Ltd. Antibacterial compositions
EA019748B1 (ru) * 2006-06-22 2014-06-30 Биота Юроп Лимитед Антибактериальные композиции
US7977340B2 (en) 2006-06-22 2011-07-12 Prolysis Ltd. Antibacterial compositions
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
JP2014074070A (ja) * 2007-10-26 2014-04-24 Regents Of The Univ Of California アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
US9896437B2 (en) 2007-10-26 2018-02-20 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
JP2011500813A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
JP2015180672A (ja) * 2007-10-26 2015-10-15 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
US8299065B2 (en) 2007-12-13 2012-10-30 Biota Europe Ltd. Antibacterial condensed thiazoles
JP2011506417A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 ビオタ ヨーロッパ リミテッド 抗菌活性縮合チアゾール
US10583119B2 (en) 2008-04-21 2020-03-10 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
JP2012518661A (ja) * 2009-02-24 2012-08-16 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド 特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物
CN102757389A (zh) * 2009-09-10 2012-10-31 童友之 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN102757389B (zh) * 2009-09-10 2015-07-08 苏州开禧医药有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
WO2011029392A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
JP2013504522A (ja) * 2009-09-10 2013-02-07 トン、ヨウヂ アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその使用
US8809550B2 (en) 2009-09-10 2014-08-19 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
WO2011029537A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sustituted ( heteroarylmethyl ) thiohydantoins as anticancer drugs
JP2011132166A (ja) * 2009-12-24 2011-07-07 Lotte Co Ltd 抗アンドロゲン剤及び皮脂分泌抑制剤
JP2017197538A (ja) * 2010-02-16 2017-11-02 アラゴン ファーマシューティカルズ，インク． アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US9481664B2 (en) 2010-02-16 2016-11-01 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
US9108944B2 (en) 2010-02-16 2015-08-18 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
JP2016172739A (ja) * 2010-02-16 2016-09-29 アラゴン ファーマシューティカルズ，インク． アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
JP2013519733A (ja) * 2010-02-16 2013-05-30 アラゴン ファーマシューティカルズ，インク． アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US10023556B2 (en) 2010-02-16 2018-07-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
JP2013520519A (ja) * 2010-02-24 2013-06-06 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス
JP2014510074A (ja) * 2011-03-10 2014-04-24 スジョウ キンター ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその使用
WO2012119559A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Suzhou Kintor Pharmaceuticals,Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
US9216957B2 (en) 2011-03-10 2015-12-22 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
US8906902B2 (en) * 2012-03-22 2014-12-09 Biota Europe Limited Antibacterial compounds
JP2015514063A (ja) * 2012-03-22 2015-05-18 ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ 抗菌化合物
US20130252938A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Biota Europe Ltd. Antibacterial Compounds
US10799489B2 (en) 2012-09-26 2020-10-13 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
USRE49353E1 (en) 2012-09-26 2023-01-03 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US9884054B2 (en) 2012-09-26 2018-02-06 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10799488B2 (en) 2012-09-26 2020-10-13 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10849888B2 (en) 2012-09-26 2020-12-01 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US10052314B2 (en) 2012-09-26 2018-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
US9340524B2 (en) 2013-01-15 2016-05-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator and uses thereof
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
US11352351B2 (en) 2015-01-20 2022-06-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP2018502925A (ja) * 2015-01-20 2018-02-01 アルビナス インコーポレイテッド ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
US11427548B2 (en) 2015-01-20 2022-08-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US20160214972A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016188996A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Olon S.P.A. Industrial process for the preparation of enzalutamide
US10981926B2 (en) 2016-01-11 2021-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
US10501469B2 (en) 2016-01-11 2019-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
US11160796B2 (en) 2017-10-16 2021-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US11491149B2 (en) 2017-10-16 2022-11-08 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
CN108314654A (zh) * 2018-03-22 2018-07-24 山东百诺医药股份有限公司 一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用
JP2021529204A (ja) * 2018-08-27 2021-10-28 長沙澤達医薬科技有限公司 化合物、組成物及びその薬物製造における用途
JP7148650B2 (ja) 2018-08-27 2022-10-05 長沙澤達医薬科技有限公司 化合物、組成物及びその薬物製造における用途
JP7492962B2 (ja) 2018-12-19 2024-05-30 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法

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