CN108314654A - 一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备美托咪定的中间体，为式(I)所示的化合物，还提供了该中间体的制备方法，以及该中间体在用于制备美托咪定中的应用。使用式(I)化合物制备美托咪定，起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，操作简便避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则。
Description
1、技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法，还涉及该中间体在制备美托咪定中的应用。
2、背景技术
右美托咪定(dexmedetomidine)为有效的α2-肾上腺素受体激动剂，对α2-肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，临床上适用于重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。右美托咪定化学名为(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，由美托咪定拆分得到，其盐酸盐为盐酸右美托咪定，商品名为PRECEDEXTM，由Orion Pharma公司研发，并由Abbott于1999年12月23日首次在美国上市。盐酸右美托咪定与美托咪定的结构如下式所示。
中国发明专利申请201410122655.6公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法，以1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2,3-二甲基卤代苯的有机金属试剂发生反应，得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑。其起始原料价格昂贵且卖家少，不易得到，成本高，格氏反应收率较低。
中国发明专利申请CN201310624927.8公开了一种美托咪定中间体的制备方法，包括按顺序进行的下列步骤：1)以三乙胺为碱性质子化试剂，将咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷进行氨基保护，生成1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸乙酯；2)将1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸乙酯在碱液中水解，而后酸析得到1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸；3)在存在缩合剂和碱性条件下，将1-三苯基甲基-1H咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合反应生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；4)将2,3-二甲基卤苯与金属镁反应制成格氏试剂2,3-二甲基苯基卤化镁；5)将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与2,3-二甲基苯基卤化镁进行格氏反应生成2,3-二甲基苯基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-酮。反应周期长，整个反应过程至少需要85h，且在反应过程中每步均需要二氯甲烷萃取，污染环境。
A novel and facile route for the synethesis of medetomidine as theα2-adrenoceptor agonist.Journal of the Iranian Chemical Society,2017,14(8):1735-1739.公开了一种新的美托咪定的合成方法，起始原料价格昂贵不易得，产物收率低，反应时间长，且需要用到Pd/H2还原，反应条件苛刻，不利用工业化大生产。
因此，研究一种合成路线简单、成本低、不污染环境且适合工业化大生产的美托咪定的制备方法是本领域亟待解决的问题。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则的美托咪定的新的制备方法。
具体的说，本发明提供了一种用于制备美托咪定的中间体，为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为氨基保护基，所述的氨基保护基选自：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯基甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
R2和R3分别独立的选自：氢原子，C1-6烷基，或者R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团，所述杂原子选自氧、硫或氮；
式(I)化合物不为N-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。
本发明所述的C1-6烷基是指从含有1至6个碳原子的C1-6烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价基团，所述的烃化物可以是脂肪族或脂环族的或是其组合形式，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全饱和的。饱和的直链C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。饱和的支链C1-6烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。饱和的脂环族(碳环)的C1-6烷基的例子包括但不限于的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基和环丙基甲基。
本发明所述的含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团包括但不限于如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氮杂环戊烷、吡唑啉、哌嗪、吗啉、四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪。
优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、C1-6烷基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的5-6元的环状基团，所述杂原子选自氧或氮。
优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3分别独立的选自：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吡咯烷或吗啉。
最优选地，R1为三苯基甲基；R2和R3与连接的氮原子一起形成吗啉。
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)1H-咪唑-4-甲酸与甲醇在浓硫酸的催化下，通过酯化反应制得1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(2)1H-咪唑-4-甲酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入氨基保护试剂，然后加入三乙胺，制得式(Ia)化合物；
(3)式(Ia)化合物在甲醇钠的催化下，通过酯的氨解反应制得式(I)化合物；
其中，R1、R2和R3如上所述。
步骤(1)中，反应温度为65℃。
步骤(1)中，反应时间1h～24h；优选地，反应时间为18h。
步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与甲醇的反应质量体积比1:(1～20)；优选地，反应质量体积比1:8。
步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与浓硫酸的反应质量体积比为1:(0.1～2)，优选地，反应质量体积比为1:1。
步骤(2)中，反应温度为15℃～30℃；优选地，反应温度为25℃。
步骤(2)中，反应时间为1h～5h；优选地，反应时间为2h。
步骤(2)中，1H-咪唑-4-甲酸甲酯与氨基保护试剂的反应摩尔比为1:(1～1.5)；优选地，反应摩尔比为1:1。
步骤(2)中，1H-咪唑-4-甲酸甲酯与三乙胺的反应摩尔比为1:(1～2)，优选地，反应摩尔比为1:1.1。
步骤(3)中，反应温度为25℃～120℃；优选地，反应温度为80℃。
步骤(3)中，反应时间为1h～10h；优选地，反应时间为2h。
步骤(3)中，式(Ia)化合物与R2NHR3的反应质量体积比为1:(1～5)；优选地，反应质量体积比为1:1。
步骤(3)中，式(Ia)化合物与甲醇钠的反应摩尔比为1:(0.1～2)；优选地，反应摩尔比为1:0.5。
进一步的，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)1H-咪唑-4-甲酸和氨基保护试剂加入至N,N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合液中，经亲核取代反应制得式(Ib)化合物；
(2)将式(Ib)化合物、R2NHR3和缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，经缩合反应制得式(I)化合物；
其中，R1、R2和R3如上所述。
步骤(1)中，反应温度为25～100℃；优选地，反应温度为50℃。
步骤(1)中，反应时间为2h～24h；优选地，反应时间为6h。
步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与氨基保护试剂的反应摩尔比为1：(1～2)；优选地，反应摩尔比为1：1.1。
步骤(1)中，1H-咪唑-4-甲酸与吡啶的反应质量体积比比为1：(0.2～2)；优选地，质量体积比为1：0.5。
步骤(2)中，反应温度为25～80℃；优选地，反应温度为30℃。
步骤(2)中，反应时间为1h～5h；优选地，反应时间为3h。
步骤(2)中，式(Ib)化合物与R2NHR3的反应摩尔比为1：(1～3)；优选地，反应摩尔比为1:1。
步骤(2)中，所述的缩合剂为EDCI和HOBT，式(Ib)化合物与EDCI的反应摩尔比为1：(1～3)，优选地，反应摩尔比为1：1.1；式(Ib)化合物与HOBT的反应摩尔比为1：(1～3)，优选地，反应摩尔比为1：1.1。
步骤(2)中，式(Ib)化合物与三乙胺的反应摩尔比为1：(1～5)；优选地，反应摩尔比为1：3。
本发明所述的氨基保护试剂包括但不限于如苄氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸-9-芴甲酯、烯丙氧羰基氯、三甲基硅乙氧羰基、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴或苄溴。优选地，氨基保护试剂为三苯基氯甲烷。
本发明还提供了一种美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁在有机溶剂中经亲核加成反应制得式(II)化合物；
(2)式(II)化合物溶于有机溶剂中与甲基格氏试剂发生格氏反应制得式(III)化合物；
(3)式(III)化合物溶于甲酸中，然后加入甲酸盐以及Pd/C，经脱羟基或者脱羟基-脱氨基保护基、还原得到美托咪定；
其中，R1、R2和R3如上所述。
步骤(1)中，式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应摩尔比为1：(1～5)，优选地，反应摩尔比为1：2。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；优选地，有机溶剂为四氢呋喃。
步骤(1)中，式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应温度为10℃～80℃；优选地，反应温度为40℃。
步骤(1)中：式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应时间为1h～5h；优选地，反应时间为1h。
步骤(2)中，式(II)化合物与甲基格氏试剂的反应摩尔比为1：(1～5)；优选地，式(II)化合物与甲基格氏试剂的反应摩尔比为1：1.5。
步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；优选地，有机溶剂为四氢呋喃。
步骤(2)中，所述甲基格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；优选地，甲基格氏试剂为甲基溴化镁。
步骤(2)中，反应温度为10℃～80℃；优选地，反应温度为25℃。
步骤(2)中，反应时间为1h～5h；优选地，反应时间为2h。
步骤(3)中，式(III)化合物与Pd/C的反应质量比为1：(0.05～0.5)；优选地，反应质量比为1:0.1。
步骤(3)中，式(III)化合物与甲酸盐的反应摩尔比为1：(1～15)；优选地，反应摩尔比为1：(1：5)。
步骤(3)中，所述的甲酸盐为甲酸铵、甲酸钾或甲酸钠；优选地，甲酸盐为甲酸铵。
步骤(3)中，反应温度为20℃～160℃，优选地，反应温度为120℃。
步骤(3)中，反应时间为1h～24h，优选地，反应时间为10h。
进一步的，一种美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
(1)式(I)化合物悬浮于无水四氢呋喃中，氮气氛围下，降温至0℃，滴加2,3-二甲基苯基溴化镁，40℃反应1h。待反应完毕后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到式(II)化合物；
(2)将式II化合物悬浮于无水四氢呋喃中，氮气氛围下，降温至0℃，滴加甲基溴化镁，室温反应2h。待反应完毕后，10％氯化铵溶液淬灭反应，搅拌析晶，过滤，干燥得到式(III)化合物；
(3)将式(III)化合物溶于甲酸中，然后加入甲酸铵及Pd/C，加毕，升温至120℃反应约10h，待反应完毕后，萃取，丢弃有机相，调PH至9，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到美托咪定。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种新的用于制备美托咪定的中间体式(I)化合物，式(I)化合物性质稳定；
(2)本发明提供了一种用于制备美托咪定中间体式(I)化合物的制备方法，以1H-咪唑-4-甲酸为原料，经酯化、氨基保护、酯的氨解或者氨基保护、酰胺缩合两种方法制备，反应原料简单易得，操作简单，制备方法温和，路线较短，产率较高，适合工业化生产；
(3)本发明提供了式(I)化合物作为关键中间体用于制备美托咪定的方法，该方法包括3步反应，其中，在由式(I)化合物制得式(II)化合物的第一步反应中，格氏反应条件温和，反应时间较短，收率约100％，不需要纯化直接用于下一步反应；在由式(II)化合物制备式(III)化合物的第二步反应中，文献大都采取萃取方式后处理，不易分层，操作复杂；本发明反应的后处理产品直接析出，操作简单高效；在由式(III)化合物制备式美托咪定的的第三步反应中，现有技术需要再反应一步得到双键中间体化合物(经4步反应)，本发明则无需制得该中间体可直接一步制得美托咪定；
(4)本发明采用的有机溶剂可回收重复利用，绿色环保。
4、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1：1H-咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将1H-咪唑-4-甲酸(100g，892.1mmol)加入至800mL甲醇中，然后加入100ml浓硫酸。加毕，回流反应约18h。HPLC检测原料少量剩余，终止反应。后处理：降温，减压浓缩除去大部分甲醇。将反应体系倒入约1L冰水中，碳酸氢钠调节PH至8-9，乙酸乙酯萃取3次(2L×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到97.9g淡黄色固体，收率为87.0％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.76(3H，s)，7.82(2H，s)，12.78(1H，brs)。
实施例2：1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(96.5g，765.1mmol)溶于1.8LN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入三苯基氯甲烷(213.3g，765.1mmol)，最后加入三乙胺(85.2g，841.6mmol)。加毕，氮气置换3次，室温反应约2h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。后处理：将反应体系缓慢倒入至6L水中，搅拌析晶1.0h，过滤，500ml水洗涤滤饼，50℃真空干燥4h得到282.0g类白色固体，收率为100.0％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.71(3H，s)，7.11(6H，dd，J＝8.4,2.1Hz)，7.37～7.46(9H，overlap)，7.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.59(1H，d，J＝1.5Hz)。
实施例3：1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸的制备
将1H-咪唑-4-甲酸(5.0g，44.6mmol)和三苯基氯甲烷(13.8g，49.1mmol)加入至50mlDMF中和2.5ml吡啶的混合液中。加毕，升温至50℃反应6h，HPLC检测反应完全。后处理：体系降温，将反应体系缓慢加入至100ml水中，析出灰色固体，悬浊液继续搅拌1h后过滤，滤饼用少量水洗涤，晾干30min，50℃下真空干燥得到灰色固体15.8g，收率：99.7％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.11(6H，d，J＝7.2Hz)，7.36～7.44(9H，overlap)，7.44(1H，brs)，7.54(1H，brs)，12.44(1H，brs)。
实施例4：吗啉[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮的制备
将1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(273.0g，741.0mmol)置于2L单口反应瓶中，然后依次加入273ml吗啉以及371ml 1M甲醇钠溶液。加毕，升温至80℃反应2h。TLC检测原料极少量剩余，终止反应。后处理：降温，减压浓缩除去甲醇，然后加入1500ml水，室温搅拌1h析晶，过滤，约用300ml水洗涤滤饼，50℃真空干燥4h得到315.0g类白色色固体，收率为100％，纯度为81.0％(HPLC)。
精制：将上述粗品悬浮于620ml异丙醇中，升温至回流约0.5h。自然降至室温，过滤，约用100ml异丙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥1.5h得到255.1g白色固体，收率为81.0％，纯度为97.5％(HPLC)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.54(2H，m)，3.61(4H，m)，4.30(2H，m)，7.11(6H，dd，J＝7.8,2.1Hz)，7.32(1H，d，J＝1.5Hz)，7.33～7.47(9H，overlap)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)。
实施例5：吗啉[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮的制备
将式1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酸(2.0g，5.6mmol)，吗啉(0.49g，5.6mmol)，EDCI(1.2g，6.20mmol)，HOBT(0.84g，6.20mmol)，TEA(1.7g，16.8mmol)依次加入至20ml DMF中。加毕，升温至30℃下搅拌反应3h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。后处理：将反应液加至100ml水中，析出大量类白色固体，搅拌1h析晶，过滤，10ml水淋洗滤饼，晾干得到2.1g类白色固体，收率为87.9％。
精制：将上述粗品悬浮于4ml异丙醇中，升温至回流约0.5h。自然降至室温，过滤，约用0.5ml异丙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥1.5h得到1.61g白色固体，收率为76.7％。
实施例6：2,3-二甲基苯基溴化镁的制备
将镁(2.5g，102.8mmol)和碘(0.2g，0.8mmol)悬浮于70ml无水THF中，氮气置换3次，升温至65℃，向反应体系中滴加2,3-二甲基溴苯(15.0g，81.1mmol)，滴加完毕，升温至70℃回流反应1h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。降温留存备用(浓度约1mol/L)，直接用于下一步反应。
实施例7：(2,3-二甲基苯基)[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮的制备
将吗啉[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮(8.0g，18.9mmol)悬浮于30ml无水THF中，氮气置换3次，降温至0℃，向反应体系中滴加37.8ml 2,3-二甲基苯基溴化镁(1M/L)的THF溶液。滴毕，升温至40℃反应1h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。后处理：向反应体系中加入50ml饱和氯化铵溶液，分液，乙酸乙酯萃取2次(80ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到9.0g淡黄色固体，收率约为100％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，7.13(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13(6H，dd，J＝8.4,2.1Hz)，7.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.24(1H，t，J＝7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝1.2Hz)，7.39～7.47(9H，overlap)，7.62(1H，d，J＝1.2Hz)。
实施例8：1-(2,3-二甲基苯基)-1-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]乙醇的制备
将(2,3-二甲基苯基)[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲酮(6.4g，14.5mmol)溶于60ml无水THF中，氮气置换3次，降温至0℃，向反应体系中滴加7.2ml甲基溴化镁/2-甲基四氢呋喃溶液(3M/L)。加毕，室温反应约2h。TLC检测原料反应完毕，终止反应。后处理：体系降温至0℃，向反应体系中加入100ml 10％的氯化铵溶液，搅拌约0.5h后过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，晾干，50℃真空干燥1h得到5.6g白色固体，收率为84.5％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.72(3H，s)，1.86(3H，s)，2.11(3H，s)，5.24(1H，s)，6.44(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，m)，7.09(6H，d，J＝8.1,1.8Hz)，7.16(2H，m)，7.24(1H，d，J＝1.5Hz)，7.34～7.43(9H，overlap)。
实施例9：4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(美托咪定)的制备
将1-(2,3-二甲基苯基)-1-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]乙醇(2.0g，4.4mmol)溶于20ml甲酸中，然后加入甲酸铵(1.39g，22.0mmol)以及0.2g 10％Pd/C。加毕，升温至120℃反应约10h。HPLC检测原料反应完毕，终止反应.后处理：过滤，约用20ml水和20ml二氯甲烷洗涤滤饼，分液，水相用二氯甲烷萃取1次(15ml×1)，合并有机相并丢弃(回收二氯甲烷)。水相用10％氢氧化钠溶液调节PH＝9，二氯甲烷萃取3次(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到0.72g白色固体，收率为82.8％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.52(3H，d，J＝7.2Hz)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，4.38(1H，q，J＝7.2Hz)，6.99(3H，m)，7.57(1H，brs)，7.77(1H，brs)，9.99(1H，brs)。
Claims (10)
1.一种用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，为式(I)所示的化合物，
其中，
R1为氨基保护基，所述的氨基保护基选自：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯基甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
R2和R3分别独立的选自：氢原子，C1-6烷基，或者R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的3-8元的环状基团，所述杂原子选自氧、硫或氮；
式(I)化合物不为N-甲基-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺、1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺和N-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，
R1为三苯基甲基；
R2和R3分别独立的选自：氢原子、C1-6烷基，或者，R2和R3与连接的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的5-6元的环状基团，所述杂原子选自氧或氮。
3.如权利要求2所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，
R1为三苯基甲基；
R2和R3分别独立的选自：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或者，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吡咯烷或吗啉。
4.如权利要求3所述的用于制备美托咪定的中间体，其特征在于，
R1为三苯基甲基，R2和R3为与连接的氮原子一起形成吗啉。
5.制备如权利要求1所述的用于制备美托咪定的中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1H-咪唑-4-甲酸与甲醇在浓硫酸的催化下，通过酯化反应制得1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(2)1H-咪唑-4-甲酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入氨基保护试剂，再加入三乙胺，制得式(Ia)化合物；
(3)式(Ia)化合物在甲醇钠的催化下，通过酯的氨解反应制得式(I)化合物；
其中，
R1、R2和R3如权1所述；
所述的氨基保护试剂选自苄氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸-9-芴甲酯、烯丙氧羰基氯、三甲基硅乙氧羰基、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴或苄溴。
6.制备如权利要求1所述的用于制备美托咪定的中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1H-咪唑-4-甲酸和氨基保护试剂加入至N,N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合液中，经亲核取代反应制得式(Ib)化合物；
(2)将式(Ib)化合物、R2NHR3和缩合剂加入到N,N-二甲基甲酰胺，经缩合反应制得式(Ⅰ)化合物；
其中，
R1、R2和R3如权1所述；
所述的氨基保护试剂选自苄氧羰基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸-9-芴甲酯、烯丙氧羰基氯、三甲基硅乙氧羰基、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺、对甲苯磺酰氯、三氟乙酸乙酯、三苯基氯甲烷、2,4-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄溴或苄溴。
7.一种美托咪定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁在有机溶剂中经亲核加成反应制得式(II)化合物；
(2)式(II)化合物溶于有机溶剂中与甲基格氏试剂发生格氏反应制得式(III)化合物；
(3)式(III)化合物溶于甲酸中，然后加入甲酸盐以及Pd/C，经脱羟基或者脱羟基-脱氨基保护基、还原得到美托咪定；
其中，R1、R2和R3如权1所述。
8.如权利要求7所述的美托咪定的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：
式(I)化合物与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应摩尔比为1:(1～5)；
所述有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；
反应温度为10℃～80℃；
反应时间为1h～5h。
9.如权利要求7所述的美托咪定的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：
式(II)化合物与甲基格氏试剂的反应摩尔比为1：(1～5)；
所述甲基格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；
所述有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；
反应温度为10℃～80℃；
反应时间为1h～5h。
10.如权利要求7所述的美托咪定的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：
所述的甲酸盐为甲酸铵、甲酸钾或甲酸钠；
式(III)化合物与Pd/C的反应质量比为1：(0.05～0.5)；
式(III)化合物与甲酸盐的反应摩尔比为1：(1～15)。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006028226A1 (ja) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 |
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