JP2011506417A - 抗菌活性縮合チアゾール - Google Patents
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Abstract
[式中、mは0または1であり;Qは水素またはシクロプロピルであり;Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-(ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである)結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-(ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである)であり;Z1は-N=または-CH=であり;Z2は-N=または-C(R1)=であり;R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ、ニトロまたはニトリル(-CN)であり;R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-(ここで、qは0または1であり;Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である)
である]。
【選択図】なし
Description
II型トポイソメラーゼは、1つのDNAセグメントをもう1つのDNAセグメントを介して輸送することにより、DNAトポアイソマーの相互変換を触媒する。細菌は、2つのII型トポイソメラーゼ酵素、DNAジャイレース(gyrase)およびDNAトポイソメラーゼIVをコード化する。ジャイレースは、DNAの超らせん化を制御し、位相的ストレスを緩和する。トポイソメラーゼIVは、娘染色体を複製した後に連鎖を解き(decatenate)、超らせん化したDNAを弛緩させることもできる。
ノロン系ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含む。クマリン系およびシクロチアリジン系は、II型トポイソメラーゼを阻害するさらなるクラスの抗生物質であるが、しかし、それらは、細菌中への乏しい透過性、真核生物毒性、および低い水溶性のために幅広く用いられていない。そのような抗生物質の例は、ノボビオシンおよびクメルマイシンA1、シクロチアリジン、シノジンならびにクレロシジンを含む。
本発明は、置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンのクラスが、そのクラスのメンバーによる細菌増殖の阻害によって明らかなように、抗菌活性を有することを見出したことに基づいている。
mは0または1であり;
Qは水素またはシクロプロピルであり;
Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-(ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである)結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;
Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-(ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである)であり;
Z2は-N=または-C(R1)=であり;
R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロまたはニトリル(-CN)であり;
(ここで、
qは0または1であり;
Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状
のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;
Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;
Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である)
である]
の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイドが提供される。
(i) 抗菌性組成物の製造における前記で定義された化合物(I)の使用;
(ii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、対象者に投与することを含む、細菌感染症を患う対象者の治療、または対象者内での細菌感染症を予防する方法;
(iii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、汚染または潜在的な汚染されたような部位に適用することを含む、対象の細菌汚染を治療または予防する方法;
(iv) 人体の治療方法に用いるための前記で定義した化合物(I);
(v) 細菌感染症の治療または予防に用いるための前記で定義した化合物(I)
を含む。
本明細書で用いられる用語、「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は
、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基をいう。したがって、aが1でbが6である場合、例えば、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
である)は、a〜bの炭素原子および2つの未飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびn-ブチレンを含む。
用語は、例えば、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-を含む。
、a〜bの炭素原子を有し、加えて少なくとも1つの3重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。該用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルならびに5-ヘキシニルを含み得る。
数である)は、a〜bの炭素原子および少なくとも1つの3重結合を有する2価の炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、-C≡C-、-C≡C-CH2-、および-CH2-C≡CH-を含む。
ス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。
適当な塩の総説には、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH,Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
いくつかの代謝産物の例は:
(i)式(I)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→-CH2OH);
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR→-OH);
(iii)式(I)の化合物が四級アミノ基を含む場合、その二級アミノ誘導体(-NR1R2→-NHR1または-NHR2);
(iv)式(I)の化合物が二級アミノ基を含む場合、その一級誘導体(-NHR1→-NH2);
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph→-PhOH);および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2→COOH)
を含み得る。
本発明に係る化合物は、例えば、あらゆる両立できる組合せで、以下の特徴を有し得る:
また、このサブクラスにおいて、mは1であり、Qは水素であり、Alkは、例えば、-CH2-、-(CH2)2-または-(CH2)3-であり得る。
現在のところ、mが1であるとき、Xが-C(O)NH-であり、Alkが-(CH2)2-であり、Qが水素であることが好ましい。
特別な場合、Alk1は、Q2に対して-NH-結合で終結し、該-NH-結合に隣接するC原子がオキソで置換された2価のC2-C3アルキレン基であり、したがってAlk1は式-(CH2)0-2C(=O)NH-を有する。他の場合、Alk1は、(C=O)がQ2に結合した式-(CH2)1-2NHC(=O)-を有する。
前記のように、本発明に係る化合物は抗菌活性であり、それゆえ、局所の抗菌消毒剤として、またはヒトおよびヒト以外の動物(例えば、他の哺乳類、鳥および魚)における微生物感染症の治療に有用である。本発明化合物の標的であるII型トポイソメラーゼは、細菌に共通の酵素であるので、本発明の化合物は、種々の細菌の種、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、プロピオン酸菌、ヘモフィリス菌およびモラクセラ菌のような、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロカッカスフェカリス、エンテロコッカス フェシウム、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、座瘡プロピオン酸菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ カタラリスのような種々のグラム陽性および/またはグラム陰性のクラスの増殖を阻害する。
リビニル-ピロリドン);充填剤(例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン);打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ);崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン)、または許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有していてもよい。
錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
ン食用硬化油脂);乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア);非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール);防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸)、および所望により慣用
の矯味矯臭剤または着色剤を含有していてもよい。
エディト酸ジナトリウム];殺菌剤および殺真菌剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン)を含む防腐剤、および増粘剤(例えばヒプロメロース)も含まれ得る。
本発明に係る化合物(I)の合成には複数の合成方法が存在するが、その全てが合成有機
化学者に公知である既存の化学に基づく。したがって、式(I)に係る化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知の手順に従い合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第4版(Wiley)、J March;「Comprehensive Organic Transformation」第2版(Wiley)、R.C.Larock;「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第2版(Pergamon)、A.R.Katritzky;「Synthesis」、「Acc.Chem.Res.」、「Chem.Rev」に見られるような総説論文、もしくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソース、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような二次文献ソースからである。
示される。
本発明が、以下の実施例を参照することにより、ここに説明される。
DMSO −ジメチルスルホキシド
HPLC −高速液体クロマトグラフィ
MS −質量分析器
NMR −核磁気共鳴
Rt −保持時間
THF −テトラヒドロフラン
TLC −薄層クロマトグラフィ
HOBT −N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc −t-ブトキシカルボニル
EDC.HCl −1-エチル-3-(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩
Pd2(dba)3 −トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
DIPEA −N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PdCl2(dppf)−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)
NMP −N−メチルピロリドン
DMF −ジメチルホルムアミド
TBAB −テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド
EtOAc −酢酸エチル
DCM −ジクロロメタン
5-ブロモ-ピリジン-2-イル-酢酸(0.87g,4.0mmol)のTHF(12mL)懸濁液にHOBt(0.74g,4.8mmol)およびEDCl.HCl(0.85g,4.4mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で15〜20分間攪拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M,4.05mL,8.0mmol)を滴下した。次いで得られた混合物を室温で6〜7時間攪拌し続けた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。粗残渣をジクロロメタン:メタノール(97.5:2.5)を用いたシリカ(60-120M)で精製することによって淡黄色固体の化合物を得た(0.25g,27%)。
MS: 229.11 (M+H+).
[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド](0.5g,0.22mmol)の1,4-ジオキサン溶液を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.06g,0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.007g,0.03mmol)および酢酸カリウム(0.03g,0.033mmol)を順次加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。粗油状化合物(60mg)を精製することなくさらに用いた。
4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.10g,0.57mmol)のTHF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.02g,0.86mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で5分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(0.11mL,1.72mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後、THFを蒸留し、水を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.10g,92%)。
MS: 188.05 (M+H+).
2,5-ジブロモ-フェニルアミン I(2.44g,9.72mmol)のアセトン(60mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(1.74g,26.0mL,10.6mmol)を室温で加えた。15分後、固体が沈澱した。反応混合物を室温で30分間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、粗固形物をヘキサン(100mL)で濾過し、ヘキサン(100mL)で再度洗浄することによって所期の化合物を淡黄色固体として得た(3.9g,97%)。
1-ベンゾイル-3-(2,5-ジブロモ-フェニル)-チオウレア II(3.90g,11.8mmol)のTHF(80mL)溶液にNaOH溶液(20mL H2O中1.13g)を室温で加えた。次いで反応混合物を60〜65℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、次いで水を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物(95:5)で洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(2.5g,86%)。
MS: 308.98 (M+H+).
2,5-ジブロモ-フェニル-チオウレア III(2.0g,6.5mmol)のN-メチルピロリドン(10mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.24g,9.70mmol)を室温で加えた。反応混合物を160℃まで1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に戻した。水(100mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンと酢酸エチル(80:20)を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって所期の生成物を白色固体として得た(0.23g,16%)。
MS: 229.01 (M+H+).
5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン IV(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液にエチルイソシアネート(0.36g,0.38mL,5.02mmol)を加えた。反応混合物を78〜80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、ヘキサンで共沸させた。得られた固体を60〜70℃に3〜5時間、水で処理した。得られた固体を濾過し、熱水で再度洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を類白色固体として得た(0.15g,50%)。
MS: 300.07 (M+H+).
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.67mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(4:1,5.0mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.16g,1.30mmol)およびリン酸3カリウム(0.28g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.05g,0.07mmol)を加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで90℃まで30分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をエーテルで洗浄することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(0.13g,65%)。
MS: 299.23 (M+H).
HPLC純度(アキティ(Acquity) BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 253.0 nm): 98.15% (Rt= 4.93 分).
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.03g,0.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(3:0.5,3.5mL)溶液にN-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド F(0.09g,0.30mmol)およびリン酸3カリウム(0.03g,0.12mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)を加えた。反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで110℃まで6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣をジクロロメタン:メタノール[88:12]を用いてシリカゲル(230-400M)で精製することによって所期の化合物を得た(0.007g,20%)。
MS: 370.25 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 254.0 nm): 85.81% (Rt = 4.47分).
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.13g,0.43mmol)のDMSO(4mL)溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.20g,0.86mmol)および酢酸カリウム(0.13g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.035g,0.043mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気した。得られた溶液を80℃まで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで4-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン H(0.13g,0.65mmol)、Cs2CO3の水溶液(0.2mL H2O中の0.22g,0.65mmol)およびPd(PPh3)4(0.05g,0.043mmol)を順次加えた。得られた混合物を15分間脱気し、100℃にさらに18時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×20mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣(0.10g)をプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の化合物を得た(0.01g,7%)。
MS: 329.29 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 264.0 nm): 91.08% (Rt = 4.45分).
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色の固体として得た(1.70g,定量的収量)。
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,油中の60%分散体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12%EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.30g,0.94mmol)のDMF:H2O(10:1,11mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.23g,1.88mmol)およびK3PO4(0.24g,1.13mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。次いで反応混合物を半時間脱気し、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(0.13g,0.16mmol)を加えた。次いで反応混合物を半時間再度脱気し、120℃で1時間窒素雰囲気下に加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をEtOAc-ヘキサン(55:45)を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって表題の化合物をベージュ色の固体として得た(0.21g,70%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz,それぞれ, 1H), 8.61 (dd, J= 1.20 および 4.80 Hz,それぞれ, 1H), 8.79 (s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 317.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(エックスブリッジ(Xbridge) C18, 250 x 4.6 mm, 255nm): 98.15 (Rt = 13.49分).
2-アミノ-5-ブロモベンゾチアゾール(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液にエチルイソシアネート(3.96mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、n-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、濾過することによって所期の生成物を得、さらに熱水で洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所望の生成物を得た(0.18g,60%)。
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア II(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.19g,0.80mmol)およびKOAc(0.082g,1.03mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.023g,0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドを濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.080g,0.40mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.21g,0.60mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,3.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g,2%)。
MS: 339.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 255 nm): 99.03% (Rt = 4.63分).
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.062g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.07g,0.34mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.01g,0.014mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.014g,14%)。
MS: 338.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 257 nm): 94.35% (Rt = 4.78分).
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.05g,0.24mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.08g,0.22mmol)およびK3PO4(0.054g,0.25mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.007g,0.009mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g, 4%)。
MS: 338.03 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.57% (Rt = 4.95分).
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(0.10g,0.46mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.16g,0.46mmol)およびK3PO4(0.20g,0.93mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.033g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,7%)。
MS: 356.19 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 235 nm): 87.51% (Rt = 4.99分).
5-ブロモ-2-ヒドロキシメチルピリジン(0.054g,0.29mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.09g,0.43mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,5%)。
MS: 329.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 97.81% (Rt = 4.52分).
2-ブロモ-5-(1H-ピリジン-2-オン)ピラジン(0.03g,0.12mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.082g,0.24mmol)およびK3PO4(0.04g,0.18mmol)のDMF-H2O(9.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.009g,0.012mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,26%)。
MS: 393.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 95.76% (Rt = 4.94分).
5-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール(0.06g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.21g,0.64mmol)およびK3PO4(0.10g,0.48mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.032mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,7%)。
MS: 332.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 256 nm): 94.64% (Rt = 4.25分).
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.0g,5.75mmol)の氷冷DMF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%懸濁体,0.25g,10.30mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を80℃に90分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に再度冷却し、次いでエチルブロモアセテート(1.92g,11.50mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,20% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.90g,60%)。
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.10g,0.57mmol)のアセトン(5.0mL)溶液に、K2CO3(0.18g,2.60mmol)を加え、次いで2-ブロモ-エチル-メチルエーテル(0.24g,1.70mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、水を加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60-120M,1% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.10g,75%)。
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.20g,0.58mmol)、エチル 2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート II-A(0.30g,1.16mmol)およびK3PO4(0.23g,1.08mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に45分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,9%)。
MS: 401.23.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 89.81% (Rt = 4.89分).
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン II-B(0.16g,0.65mmol)およびK3PO4(0.21g,0.97mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.065mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に15時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.064g,19%)。
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 81.75% (Rt = 4.61分).
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.20g,1.60mmol)のトルエン(5.0mL)溶液にP2O5(0.56g,4.0mmol)およびTBAB(0.62g,1.90mmol)を窒素雰囲気下に加えた。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を5% NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.18g,60%)。
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン II(0.18g,0.95mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア (0.50g,1.43mmol)およびK3PO4(0.30g,1.43mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.07g,0.095mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,1.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.15g,50%)。
MS: 330.18 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 97.55% (Rt = 5.13分).
2-メトキシカルボニル-5-ピリジンボロン酸のピナコールエステル(0.20g,0.75mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.15g,0.50mmol)およびK3PO4(0.21g,1.0mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,100% EtOAc)で精製することによって所期の生成物を得た(0.01g,6%)。
MS: 357.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 92.29% (Rt = 4.99分).
1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.08g,0.25mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.16mmol)およびK3PO4(0.053g,0.25mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,23%)。
MS: 401.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.63% (Rt = 4.68分).
1H-ピラゾール-3-ボロン酸のピナコールエステル(0.072g,0.37mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.11g,0.50mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.017g,0.025mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,80% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.001g,14%)。
MS: 288.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 93.64% (Rt = 4.66分).
1-メチルピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.10g,0.38mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.16g,0.75mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,20%)。
MS: 302.17.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 253 nm): 96.66% (Rt = 4.76分).
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-ボロン酸のピナコールエステル(0.096g,0.34mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.07g,0.23mmol)およびK3PO4(0.097g,0.46mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.023mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,59%)。
MS: 370.21.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 236 nm): 95.95% (Rt = 5.22分).
MS: 349.14.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 218 nm): 98.45% (Rt = 5.50分).
MS: 288.20.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 251 nm): 96.91% (Rt = 4.52分).
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)のDMF(5.0mL)溶液に2-メトキシ-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.14g,0.33mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g,0.017mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで反応混合物を90℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.035g,63%)。
MS: 335.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 97.44% (Rt = 5.81分).
-78℃の1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア II(0.025g,0.075mmol)のDCM溶液に3臭化ホウ素(71.0μL,0.75mmol)を加え、得られた反応混合物を1〜2時間で室温とした。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-30℃に冷却し、次いで氷冷水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,2.10% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.07g,29%)。
MS: 321.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 97.26% (Rt = 4.68分).
窒素雰囲気下の3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.10g,0.51mmol)のTHF(7.0mL)溶液を-78℃に冷却し、次いでn-BuLi(ヘキサン中1.30M,0.46mL,0.66mmol)を滴下した。得られた溶液を同じ温度で45分間攪拌し、次いで塩化トリブチル錫(0.14mL,0.53mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温とした(45分間)。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下することによってクエンチした。次いで反応混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま用いた。
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)のDMF(5.0mL)溶液に3-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン II(0.204g,0.50mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g,0.025mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで得られた混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって生成物を得、プレパラティブ-TLCで再精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,8%)。
MS: 338.18.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 99.01% (Rt = 5.0分).
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.15g,0.75mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.29g,1.14mmol)およびKOAc(0.11g,1.13mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.025g,0.09mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g,0.037mmol)を反応混合物に加え、窒素で15分間再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
2-アセチルアミノ-5-ブロモピリジン(0.25g,0.95mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.27g,1.04mmol)およびKOAc(0.14g,1.42mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.032g,0.11mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05g,0.047mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン II-A(0.12g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,45%)。
MS: 337.06 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 95.40% (Rt = 4.78分).
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド II-B(0.13g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.033mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.057g,48%)。
MS: 354.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 93.67% (Rt = 4.83分).
1-(5-(ベンゾイルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア I(1.20g,3.66mmol)のDCM(100.0mL)溶液にメタンスルホン酸(4.32mL,66.22mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。残渣を冷却し、次いで飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得(0.90g)、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-エチル-3-(5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア II(2.30g,9.70mmol)のDCM(100.0mL)溶液にDIPEA(1.62mL,12.50mmol)を加え、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.81g,10.60mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、水を加え、熱EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(1.30g,36%)。
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート III(0.075g,0.20mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(0.12g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.040g,52%)。
MS: 384.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 233 nm): 96.36% (Rt = 5.43分).
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート III(0.075g,0.20mmol)、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.11g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.025g,33%)。
MS: 366.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 96.87% (Rt = 3.89分).
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(0.20g,1.15mmol)の氷冷THF(5mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.014g,0.12mmol)を加え、次いで無水Boc(0.27g,0.12mmol)を滴下した。反応混合物を室温にし、1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗白色固体をさらに精製することなく次の工程に用いた(0.27g,86%)。
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.20g,0.67mmol)のDMSO(5mL)溶液に、KOAc(0.20g,0.201mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.30g,1.34mmol)を室温で加えた。反応混合物を15〜20分間窒素パージすることによって脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.06g,0.07mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いでtert-ブチル 4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.27g,1.0mmol)およびCs2CO3(0.2mL H2O中0.20g)をインサイトで加えた。得られた反応混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.05g,0.07mmol)を加えた。最後に反応混合物を15〜20分間脱気し、次いで80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(50mL)を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の脱Boc生成物を得た(0.017g,8%)。
MS: 313.08 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 261nm): 94.42% (Rt = 4.24分).
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(0.15g,0.63mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.176g,0.69mmol)およびKOAc(0.076g,0.93mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.02g,0.07mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.27mmol)、2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.093g,0.32mmol)およびK3PO4(0.085g,0.40mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.8% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.005g,4%)。
MS: 381.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 95.53% (Rt = 5.04分).
水中の6-メチル-4-ヒドロキシピラノン(1.0当量)および1級アミン(1.20当量)の混合物(重量比5倍希釈)を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥することによって所期の生成物を得た(収率約75%)。
環状アミド II(1.0当量)のDMF溶液にDIPEA(1.15当量)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.20当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.20g,0.65mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.15g,0.43mmol)およびK3PO4(0.14g,0.65mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,32.0%)。
MS: 387.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 98.18% (Rt = 4.93分).
-78℃の1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア IV-A(0.035g,0.09mmol)のDCM(3.50mL)溶液にBBr3(0.034g,0.14mmol)を加え、次いで得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NaHCO3溶液(1.0mL)でクエンチした。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.015g,43%)。
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 87.90% (Rt = 4.60分).
6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,1.0%)。
MS: 434.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 265 nm): 94.22% (Rt = 5.20分).
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.36g,1.00mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.35g,1.00mmol)およびCs2CO3(0.25g,0.75mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.016g,4.0%)。
MS: 420.25.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 99.49% (Rt = 4.78分).
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.30g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.9% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.011g,3.0%)。
MS: 420.22.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 91.62% (Rt = 4.97分).
6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.25g,0.66mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.16g,0.50mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,2.0%)。
MS: 432.15.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 89.28% (Rt = 5.15分).
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(0.50g,2.10mmol)およびSOCl2(2.0mL)のEtOH(15.0mL)溶液を78℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を定量的な収量で得た。
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート II(0.70g(粗生成物),2.63mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア II(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.89mmol)およびKOAc(0.39g,3.95mmol)の1,4-ジオキサン(12.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.089g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.12g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を90℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
エチル 1-メチル-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート III(0.60g,1.67mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.25g,0.84mmol)およびK3PO4(0.36g,1.67mmol)のDMF-H2O(7.5mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.07g,0.084mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,7% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.002g,極少量の収量)。
LCMS: 451.21 (M+H)+, 96.95%.
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色固体として得た(1.70g,定量的収量)。
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア II(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア III(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,鉱物中の60%懸濁体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン IV(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア V(0.10g,0.31mmol)、N-(5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.17g,0.62mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.5% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.046g,39%)。
MS: 374.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 98.72% (Rt = 5.03分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア V(0.10g,0.31mmol)、1-(エトキシカルボニルメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.18g,0.63mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.024g,20%)。
MS: 392.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 249 nm): 89.68% (Rt = 5.33分).
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.50g,3.96mmol)、P2O5(1.41g,9.91mmol)およびTBAB(1.53g,4.76mmol)のトルエン(25mL)溶液を100℃に1.50時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、有機層を抽出した。水層をトルエン(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.57g,76%)。
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン II(0.15g,0.79mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.22g,0.87mmol)およびKOAc(0.12g,1.19mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.027g,0.10mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.036g,0.04mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピラン-2-オン(0.118g,0.50mmol)およびK3PO4(0.064g,0.30mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:0.5)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.026g,30%)。
MS: 348.07 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 98.50% (Rt = 5.43分).
5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.20g,0.83mmol)のアセトン(10.0mL)溶液にK2CO3(0.58g,4.17mmol)を加え、次いで2-ブロモエタノール(0.01g,1.66mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流させるために3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.11g,47%)。
2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール II(0.10g,0.35mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.098g,0.39mmol)およびKOAc(0.052g,0.53mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.043mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g,0.017mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を95〜100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(0.10g,0.30mmol)およびK3PO4(0.08g,0.38mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.009g,0.013mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物を中性アルミナ(4.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.070g,63%)。
MS: 446.14 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 228 nm): 95.88% (Rt = 4.82分).
5-ブロモ-2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.10g,0.29mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.081g,0.32mmol)およびKOAc(0.035g,0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.010g,0.035mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.013g,0.014mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.05g,0.15mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.12g,0.31mmol)およびK3PO4(0.13g,0.61mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.021g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.60% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,20%)。
MS: 502.27 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 272 nm): 99.21% (Rt = 6.51分).
tert-ブチル 4-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.010g,0.02mmol)の4.0M HCl-1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕することによって所期の生成物を得た(0.005g,62%)。
MS: 402.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 267 nm): 98.22% (Rt = 4.47分).
メチル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.32g,1.05mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.32g,1.25mmol)およびKOAc(0.16g,1.60mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.036g,0.13mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05g,0.053mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
メチル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.10g,0.33mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.102g,0.39mmol)およびKOAc(0.05g,0.49mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.04mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.63mmol)、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.33g,0.94mmol)およびK3PO4(0.27g,1.26mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.044g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.12g,42%)。
MS: 459.14 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 97.90% (Rt = 6.14分).
メチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.05g,0.11mmol)のTHF(3.0mL)溶液にLiOH.H2O(0.014g,0.33mmol)の水(1.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、水を加え、後に廃棄するEtOAc(2×25mL)で抽出した。水層を1N HClでpH5〜6まで酸性とし、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.03g,62%)。
MS: 443.07 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 96.24% (Rt = 4.34分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.13g,0.37mmol)およびK3PO4(0.106g,0.50mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.025mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に7時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.041g,36%)。
MS: 459.14 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.31% (Rt = 6.26分).
メチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.05g,0.11mmol)のTHF(3.0mL)溶液にLiOH.H2O(0.014g,0.33mmol)の水(1.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、水を加え、後に廃棄するEtOAc(2×25mL)で抽出した。水層を1N HClでpH5〜6まで酸性とし、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.03g,62%)。
MS: 445.12 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.50% (Rt = 4.42分).
2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20g,0.91mmol)のMeOH(4.0mL)溶液に濃H2SO4(0.20mL)を加え、得られた反応混合物を68℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(3×25.0mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.175g,82%)。
メチル 2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.17g,0.73mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.203g,0.80mmol)およびKOAc(0.107g,1.09mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.024g,0.087mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g,0.036mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.094g,0.29mmol)、メチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.164g,0.58mmol)およびK3PO4(0.125g,0.59mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.020g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.025g,22%)。
MS: 390.11 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 98.36% (Rt = 5.32分).
窒素雰囲気下の3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.10g,0.50mmol)のTHF(4.0mL)溶液にDMAP(0.006g,0.06mmol)を加えた。得られた反応混合物を-20℃に冷却し、次いで無水Boc(122μL,0.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(20mL)を反応混合物に加え、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(60-120M,5% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を油状物として得た(0.12g,79%)。
tert-ブチル 3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.115g,0.38mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.108g,0.42mmol)およびKOAc(0.056g,0.58mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.013g,0.046mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.019mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.049g,0.15mmol)、tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.106g,0.31mmol)およびK3PO4(0.065g,0.31mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.011g,0.015mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の脱Boc生成物を得た(0.016g,29%)。
MS: 356.13 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 223 nm): 90.90% (Rt = 5.17分).
水中の6-メチル-4-ヒドロキシピラノン(1.0当量)および1級アミン(1.20当量)の混合物(重量比5倍希釈)を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥することによって所期の生成物を得た(収率約75%)。
環状アミド II(1.0当量)のDMF溶液にDIPEA(1.15当量)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.20当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
トリフラート III(1.0当量)の1,4-ジオキサン溶液(重量比10倍希釈)にビス(ピナコラト)ジボロン(2.0当量)、次いでKOAc(3.0当量)を加えた。得られた溶液を15分間窒素で脱気し、次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.15当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.10当量)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程のためにそのまま用いた。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.30g,0.94mmol)、6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン IV-A(0.47g,1.43mmol)およびK3PO4(0.40g,1.88mmol)のDMF-H2O(14.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.065g,0.090mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,7.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.25g,61%)。
MS: 438.07 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 99.13% (Rt = 4.94分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.066g,0.20mmol)、6-メチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン IV-B(0.14g,0.41mmol)およびK3PO4(0.088g,0.41mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.015g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80〜90℃に4〜5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,8.0-10.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.005g,5%)。
MS: 441.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 85.59% (Rt = 4.45分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.075g,0.24mmol)、6-メチル-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン IV-C(0.164g,0.47mmol)およびK3PO4(0.10g,0.47mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.023mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,7.0-8.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.044g,41%)。
MS: 458.13 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 97.87% (Rt = 4.77分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.077g,0.24mmol)、6-メチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン IV-D(0.16g,0.48mmol)およびK3PO4(0.103g,0.48mmol)のDMF-H2O(4.0mL,3:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.017g,0.024mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,4.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.019g,56%)。
MS: 441.26 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 98.35% (Rt = 4.76分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、tert-ブチル 2-((6-メチル-2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート IV-E(0.184g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,17%)。
MS: 530.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 259 nm): 97.62% (Rt = 5.73分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン IV-F(0.16g,0.50mmol)およびK3PO4(0.106g,0.50mmol)のDMF-H2O(7.0mL,4:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1% NH3水溶液で飽和させた9.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,19%)。
MS: 432.16 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 96.96% (Rt = 4.37分).
5-ブロモ-2-シアノピリジン(1.0g,5.50mmol)のEtOH(100.0mL)溶液にNaOHの溶液(0.22g,2.0mLのH2O中に溶解させた5.50mmol)を加え、次いでNH2OH.HCl(0.38g,5.50mmol)を加えた。得られた溶液を60〜65℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣を3% HCl溶液(20.0mL)で酸性とし、透明な溶液が得られるまで100℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、後に廃棄するDCM(2×50mL)で抽出した。水層をpH8までNH3水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.75g,64%)。
5-ブロモ-N'-ヒドロキシピコリンイミドアミド II(0.75g,3.50mmol)の酢酸(50.0mL)溶液に無水酢酸(0.75mL,7.0mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、酢酸を蒸留し、水(25.0mL)を加え、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.27g,45%)。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.135g,0.42mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.19g,0.47mmol)およびKOAc(0.065g,0.64mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.015g,0.05mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.02g,0.02mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール III(0.070g,0.30mmol)、1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア V(0.11g,0.30mmol)およびK3PO4(0.077g,0.36mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50-3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.011g,9%)。
MS: 399.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 85.87% (Rt = 5.44分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(I)(0.15g,0.47mmol)のDMSO(5mL)溶液にKOAc(0.14g,1.41mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.21g,0.94mmol)を室温で加えた。得られた混合物を15〜20分間窒素でパージすることによって脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.013g,0.02mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いで2-クロロ-4-メトキシ-ピリジン(0.035g,0.24mmol)およびCs2CO3(0.08g, H2O中3.70M)をインサイトで加えた。得られた反応混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.20g,0.02mmol)を加えた。最後に得られた反応混合物を15〜20分間脱気し、80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗残渣をシリカゲル(230-400M,2-3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物をベージュ色の固体として得た(0.07g,4.3%)。
MS: 347.12 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 247 nm): 98.52% (Rt = 5.07分).
5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.25g,0.98mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.27g,1.07mmol)およびKOAc(0.12g,1.46mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.027g,0.096mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.044g,0.048mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
3-ブロモ-5-メトキシピリジン(0.10g,0.53mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.15g,0.59mmol)およびKOAc(0.078g,0.80mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.018g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.13g,0.41mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン II-A(0.25g,0.82mmol)およびK3PO4(0.173g,0.82mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.057g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.03g,18%)。
MS: 416.28 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 229 nm): 96.97% (Rt = 5.04分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン II-B(0.148g,0.62mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.50mL,2:0.5)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.091g,84%)。
MS: 347.13 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 95.04% (Rt = 5.29分).
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III-B(0.025g,0.07mmol)のDCM(5.0mL)溶液を-78℃に冷却し、次いでBBr3(0.036g,0.14mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶液を-78℃に再度冷却し、水(5.0mL)を滴下することによってクエンチし、飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.018g,75%)。
MS: 333.16 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 96.71% (Rt = 4.83分).
5-ブロモ-2-シアノピリジン(0.50g,2.73mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.76g,3.0mmol)およびKOAc(0.34g,4.10mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.091g,0.33mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.14mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(0.144g,0.63mmol)およびK3PO4(0.133g,0.63mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.075g,71%)。
MS: 340.06 (M-H)+.
1-(5-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.22mmol)のEtOH(5.0mL)溶液にNaHCO3(0.055,0.66mmol)、次いでNH2OH.HCl(0.045g,0.66mmol)を加えた。得られた反応混合物を78℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸発させ、水を加え、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.038g,46%)。
MS: 375.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 258 nm): 90.12% (Rt = 4.97分).
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.0g,5.75mmol)の氷冷THF(20.0mL)溶液にNaH(鉱物油中60%,0.23g,5.75mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(1.10mL,17.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(0.99g,92%)。
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.0mL)溶液にKOH(0.13g,2.29mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで4-(2-クロロエチル)モルホリン(0.13g,0.69mmol)を加えた。次いで反応混合物を45℃で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.085g,52%)。
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.0mL)溶液にKOH(0.13g,2.29mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いでN,N-ジメチルアミノエチルクロライド.HCl(0.098g,0.68mmol)を加えた。次いで反応混合物を40℃で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕することによって所期の生成物を得た(0.10g,72%)。
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.50mL)溶液にKOH(0.095g,1.70mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで1-Boc-3-ブロモメチルピペリジン(0.16g,0.57mmol)を加えた。次いで反応混合物を45℃で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,1% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.15g,95%)。
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン II-A(0.50g,2.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.93mmol)およびKOAc(0.39g,3.99mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.090g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
4-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2(1H)-オン II-B(0.085g,0.30mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.089g,0.35mmol)およびKOAc(0.036g,0.44mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.04mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015g,0.014mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
4-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン II-C(0.10g,0.41mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.12g,0.49mmol)およびKOAc(0.05g,0.61mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
tert-ブチル 3-((4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート II-D(0.15g,0.40mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.122g,0.48mmol)およびKOAc(0.049g,0.61mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.63mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン III-A(0.18g,0.75mmol)およびK3PO4(0.20g,0.96mmol)のDMF-H2O(11.0mL,7:4)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.044g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.065g,30%)。
MS: 345.09 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 92.19% (Rt = 4.64分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.05g,0.16mmol)、1-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン III-B(0.08g,0.22mmol)およびK3PO4(0.05g,0.24mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.017mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.020g,28%)。
MS: 446.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 95.30% (Rt = 4.81分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.12g,0.41mmol)、1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン III-C(0.065g,0.21mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.028g,0.041mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,9.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.037g,41%)。
MS: 404.23 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 96.07% (Rt = 4.42分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.15g,0.47mmol)、tert-ブチル 3-((2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート III-D(0.39g,0.94mmol)およびK3PO4(0.15g,0.26mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.033g,0.047mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.032g,11%)。
LCMS: 84.22% (Rt = 3.34分).
5-ブロモ-ピリジン-2-カルバルデヒド(0.30g,1.62mmol)のDCM(15mL)溶液にモルホリン(0.10g,1.13mmol)および氷酢酸(2mL)を加え、得られた反応混合物を30分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.86g,4.05mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をDCMで希釈し、水を加え、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M、1.50% EtOAc-ヘキサン中で化合物II-Aを溶出し(0.21g,69%)、5% EtOAc-ヘキサン中で化合物II-Bを溶出した(0.12g,28%))で精製した。
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール II-A(0.20g,1.06mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.32g,1.27mmol)およびKOAc(0.13g,1.59mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.045g,0.16mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.055g,0.053mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
4-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)モルホリン II-B(0.10g,0.39mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.12g,0.47mmol)およびKOAc(0.048g,0.59mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.05mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.02g,0.02mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に8時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール III-A(0.15g,0.63mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(6.0mL,4:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.80% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.050g,46%)。
MS: 347.17 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 248nm): 96.75% (Rt = 4.75分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン III-A(0.134g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,8%)。
MS: 416.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249nm): 92.05% (Rt = 5.35分).
トリフェニルホスフィン(0.17g,0.63mmol)の氷冷THF(10.0mL)溶液にDIAD(0.12mL,0.63mmol)を加え、得られた溶液を同じ温度で15分間攪拌し、黄色沈殿物を形成させた。次いで1-Boc-3-ヒドロキシピロリジン(0.10g,0.53mmol)を反応混合物に加え、20分間攪拌し、次いで4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.093g,0.53mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,0.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.20g,定量的な収量)。
tert-ブチル 3-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.20g,0.58mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.29g,1.16mmol)およびKOAc(0.17g,1.74mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.025g,0.87mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.053g,0.058mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.31mmol)、tert-ブチル 3-(2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.24g,0.62mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.056g,36%)。
tert-ブチル 3-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.055g,0.11mmol)のHCl-1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液を30分間室温で攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕することによって所期の化合物を得た(0.01g,45%)。
LCMS: 402.09 (86.80%).
5-ブロモピリジン-2-イル-酢酸(0.87g,4.0mmol)のTHF(12mL)懸濁液にHOBT(0.74g,4.8mmol)およびEDCl.HCl(0.85g,4.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で15〜20分間攪拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M,4.05mL,8.0mmol)を滴下した。次いで得られた混合物を室温で6〜7時間攪拌し続けた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。粗残渣をシリカ(60-120M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって淡黄色固体化合物を得た(0.25g,27%)。
MS: 229.11 (M+H+).
2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド(0.5g,0.22mmol)の1,4-ジオキサン溶液を15〜20分間窒素バブリングにより脱気し、次いでPd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.06g,0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.007g,0.03mmol)および酢酸カリウム(0.03g,0.033mmol)を順次加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。粗油状化合物(60mg)を精製することなくさらに用いた。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、N-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド VI(0.122g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.022mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.006g,7%)。
MS: 388.21 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 97.02% (Rt = 4.69分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)のDMF(4.0mL)溶液に5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.18g,0.47mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.036g,0.03mmol)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、次いで100℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.033g,33%)。
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 262 nm): 88.55% (Rt = 5.18分).
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.06g,0.19mmol)のDMF(4.0mL)溶液に2-(メチルスルホニル)-5-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.13g,0.28mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.022g,0.019mmol)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、次いで100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,1.60% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,10%)。
MS: 393.95 (M-H)+.
LCMS: 395.99 (M+H)+, 90.39%.
p-アニシジン(25g,203.0mmol)の氷冷DCM(300.0mL)溶液にトリエチルアミン(90.0mL,609.0mmol)を滴下し、反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次いで塩化アセチル(23.0mL,304.50mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(500mL)を加え、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(30.0g,90%)。
N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド II(7.50g,45.40mmol)の酢酸(50mL)溶液にBr2(4.70mL,90.80mmol)の酢酸(10.0mL)溶液を加えた。次いで得られた反応混合物を65℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、酢酸を蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(2×500.0mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60-120M,25-30% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(5.0g,45%)。
MS: 244.15 (M+H)+.
N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセトアミド III(5.0g,20.50mmol)のEtOH(40.0mL)溶液に濃HCl(20.0mL)を加え、反応混合物を80℃に4〜5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(2×250.0mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(3.56g,87%)。
MS: 202.17 (M+H)+.
3-ブロモ-4-メトキシアニリン IV(2.0g,9.90mmol)のAcOH(25.0mL)溶液にチオシアン酸アンモニウム(3.80g,49.50mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、次いでBr2(0.60mL,11.0mmol)のAcOH(10.0mL)溶液を加えた。次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、AcOHを蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(2.0g,78%)。
5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン V(2.0g,7.72mmol)の1,4-ジオキサン(20.0mL)溶液にエチルイソシアネート(3.0mL,38.60mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、n-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、次いで濾過することによって所期の生成物を得、熱水でさらに洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所期の生成物を得た(2.10g,83%)。
MS: 330.08 (M+H)+.
1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア VI(0.20g,0.60mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(0.11g,0.90mmol)およびK3PO4(0.20g,0.90mmol)の1,4-ジオキサン-MeOH(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(0.05g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2〜3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3-4% MeOH-DCM)で精製し、最後に50% DCM-エーテルの混合物で洗浄することによって所期の生成物を得た(0.09g,45%)。
MS: 329.23 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 246 nm): 99.29% (Rt = 4.95分).
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.0g,5.75mmol)の氷冷THF(20.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%懸濁体,0.23g,5.75mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(1.10mL,17.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(0.99g,92%)。
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン II(0.50g,2.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.93mmol)およびKOAc(0.39g,3.99mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.090g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.30mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン III(0.08g,0.33mmol)およびK3PO4(0.10g,0.45mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3-4% MeOH-DCM)で精製し、最後に50% DCM-エーテルの混合物で洗浄することによって所期の生成物を得た(0.018g,16%)。
MS: 359.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 94.71% (Rt = 4.52分).
5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メチル-フェニルアミン(0.50g,1.71mmol)のアセトン(20mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.28mL,2.08mmol)を室温で滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、固体残渣をヘキサン中で5〜10分間攪拌し、次いで濾過することによって所期の化合物を白色の固体として得た(0.70g,88%)。
1-ベンゾイル-3-(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-チオウレア II(1.0g,2.20mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液にPd2(dba)3(0.12g,0.12mmol)、dppf(0.07g,0.12mmol)およびKOtBu(0.75g,3.30mmol)を室温でN2雰囲気下に順次加えた。得られた反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(100-200M,20% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.50g,61%)。
MS: 375.19 (M+H)+.
N-(5-ベンジルオキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミド(0.60g,1.60mmol)の氷冷溶液に70%のH2SO4水溶液(5〜6mL)を加えた。得られた混合物を140℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をNa2CO3水溶液で塩基性とし(pH10)、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を白色固体として得た(0.20g,70%)。
2-アミノ-6-メチル-ベンゾチアゾール-5-オール(0.20g,1.11mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液にエチルイソシアネート(0.13mL,1.68mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60〜65℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、ヘキサンで共沸させた(2回)。固体残渣を60〜70℃に2〜4時間水で処理した。得られた固体を濾過し、真空下に乾燥させることによって白色の固体化合物を得た(0.17g,61%)。
MS: 252.18 (M+H+).
1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(0.185g,0.74mmol)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(0.22mL,1.21mmol)を加え、得られた溶液を室温で5分間攪拌し、次いでN-フェニルトリフルイミド(0.36g,0.99mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲル(100-200M,1.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の化合物を白色の固体化合物として得た(0.10g,38%)。
2-(3-エチルウレイド)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート VI(0.08g,0.21mmol)の1,4-ジオキサン:MeOH(8.0mL,5:3)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.03g,0.25mmol)およびリン酸カリウム(0.05g,0.25mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を15分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.025g,0.03mmol)を加え、15分間再度脱気した。次いで反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を蒸留し、粗残渣をシリカゲル(100-200M,2.5% MeOH-DCM)で精製することによって類白色固体として所期の生成物を得た(0.015g,23%)。
MS: 313.15 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 220 nm): 90.14% (Rt = 5.22分).
2-(3-エチルウレイド)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート VI(0.122g,0.32mmol)のDMSO(8mL)溶液にKOAc(0.09g,0.95mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.15g,0.64mmol)を室温で加えた。得られた混合物を15〜20分間窒素で脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.03g,0.03mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いで4-ブロモ-1メチルピリジン-2(1H)-オン(0.12g,0.64mmol)およびCs2CO3(0.16g,H2O中3.7M)を加えた。得られた混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.04g,0.03mmol)を加え、15〜20分間再度脱気し、最後に80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2-2.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の化合物を白色固体として得た(0.025g,24%)。
MS: 343.18 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 237 nm): 98.53% (Rt = 4.65分).
3-アミノ-5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.0g,5.23mmol)のアセトン(15.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.85mL,6.25mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを減圧下に除去し、残渣をヘキサンで洗浄し、濾過することによって所期の生成物を得た(1.68g,91%)。
N-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イルカルボモチオイル)ベンズアミド II(1.80g,5.08mmol)のTHF(20.0mL)氷冷溶液にNaOH(1.0g,22.0mmol,10.0mL H2O中に溶解)の溶液を加えた。次いで反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を濃縮し、水を加え、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(1.60g,95%)。
N-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド III(2.0g,5.98mmol)の70% H2SO4(10.0mL)溶液を140℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を粉砕した氷の上に流し、pH8.0まで30%NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(1.34g,98%)。
6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン IV(1.30g,5.55mmol)の1,4-ジオキサン(20.0mL)溶液にエチルイソシアネート(2.19mL,27.07mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に8時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、次いでn-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、次いで濾過することによって所期の生成物を得、さらに熱水で洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所望の生成物を得た(1.40g,83%)。
1-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(0.025g,0.20mmol)およびK3PO4(0.053g,0.25mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g,7%)。
MS: 300.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 245 nm): 97.04% (Rt = 4.40分).
1-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア V(0.20g,0.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.38g,1.32mmol)およびKOAc(0.164g,2.0mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.03g,0.10mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06g,0.066mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
N-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(0.06g,0.28mmol)、1-エチル-3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(0.15g,0.42mmol)およびK3PO4(0.18g,0.84mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.80% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,5%)。
MS: 357.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 89.81% (Rt = 4.37分).
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(0.055g,0.30mmol)、1-エチル-3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(0.15g,0.42mmol)およびK3PO4(0.185g,0.87mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(0.021g,0.028mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.032g,33%)。
MS: 331.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 96.37% (Rt = 4.72分).
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(1.394g,11.1mol)および1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチルアミン(1.806g,13.3mol)の攪拌した水(18mL)混合物を還流下に65時間沸騰させた。混合物を常温に冷却し、上澄液をデカントすることによって暗半固体の残渣を得た。このものを酢酸エチルで粉砕することによって4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを灰色固体として得(475mg)、さらに精製することなく次の工程で用いた。
工程1からの生成物(475mg,1.947mmol)および4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(371mg,1.947mmol)の攪拌した無水ジクロロメタン(16mL)混合物を無水トリエチルアミン(0.81mL,5.839mmol)で処理し、攪拌を常温で18時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(100mL)、次いで食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィで精製することによってトルエン-4-スルホン酸 6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルエステルを、固化する無色のガムとして得た(609mg)。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(100mg,0.314mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(70mg,0.314mmol)、酢酸カリウム(91mg,0.952mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)の攪拌した無水N,N-ジメチルホルムアミド(4.1mL)混合物を15分間窒素でパージした。反応容器をシールし、80℃で3時間加熱した。
工程1からの反応混合物を常温に冷却した。トルエン-4-スルホン酸 6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルエステル(125mg,0.314mmol)を加え、次いで炭酸セシウム水溶液(3.7M,0.12mL,0.470mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、シールし、80℃で5時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下に除去し、残渣を最初酢酸エチルで、次いで0〜5%の、ジクロロメタン中の7Nのメタノール性アンモニア(methanolic ammonia)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィで精製することによって1-エチル-3-(6-フルオロ-5-[6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(実施例78)を淡褐色固体として得た(30mg)。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(100mg,0.314mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(70mg,0.314mmol)、酢酸カリウム(91mg,0.952mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)の攪拌した無水N,N-ジメチルホルムアミド(4.1mL)混合物を窒素で15分間パージした。反応容器をシールし、80℃で3時間加熱した。
工程1からの反応混合物を常温に冷却した。4-ブロモ-1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン(114mg)を含む混合物を、次いで炭酸セシウム水溶液(3.7M,0.25mL,0.930mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、シールし、80℃で5時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水(12mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×12mL)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタン-メタノール(9:1)中で粉砕し、得られた固体を濾過して集めることによって1-エチル-3-[6-フルオロ-5-[1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例79)(10mg)を白色固体として得た。濾液を減圧下に濃縮し、0〜5%の、ジクロロメタン中の7Nのメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィによって精製し、さらに生成物8mgを白色固体として得た。
最小阻止濃度(MIC)試験
本発明の化合物を、液体または固体培地での感受性試験による抗菌活性試験を行なった。各菌株に対する化合物のMICは、臨床研究所および規格研究所(Clinical Laboratories and Standards Institute)、前の米国国立臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)のガイドライン(Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Sixth Edition. Document M11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004)による液体マイクロ希釈法または寒天希釈法により測定した。
ジャイレースはATPをADPと無機のホスフェートに変換する。放出されたホスフェートはマラカイトグリーン溶液を加えることにより検出でき、600nmでの吸光度の増加をモニタリングすることにより測定できる。
ATPaseアッセイを、4.8 μg/mL ジャイレース酵素(大腸菌からのA2B2複合体)、0.08 μg/mL ssDNA、35 mM Tris pH 7.5、24 mM KCl、2 mM MgCl2、6.5% グリセロール、2 mM DTT、1.8 mMスペルミジン、0.5 mg/mL BSA、および阻害剤を含む5% DMSO溶液を含む緩衝液中で行う。最終濃度1mMとなるようにATPを加えることにより反応を開始し、30℃で60分間インキュベーションする。200μLのマラカイトグリーン溶液(0.034% マラカイトグリーン、10 mM モリブデン酸アンモニウム、1M HCl, 3.4% エタノール、0.01% ツィーン20)を加えて反応を停止する。5分間顕色させ、600nmでの吸光度を分光光度法で測定する。無化合物および無酵素のコントロールを用いる吸光度表示からIC50値を決定する。
Claims (26)
- 式(I):
mは0または1であり;
Qは水素またはシクロプロピルであり;
Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-(ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである)結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;
Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-(ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである)であり;
Z1は-N=または-CH=であり;
Z2は-N=または-C(R1)=であり;
R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ、ニトロまたはニトリル(-CN)であり;
R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-
(ここで、
qは0または1であり;
Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;
Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;
Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である)
である]
の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイド。 - Z1が-CH=である、請求項1に記載の化合物。
- Z2が-CH=である、請求項1に記載の化合物。
- Z2が-CF=である、請求項1に記載の化合物。
- Z1およびZ2が共に-CH=である、請求項1に記載の化合物。
- Z1が-CH=であり、Z2が-CF=である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり、Qが水素である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- Xが-C(O)NH-である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- mが1であり、Qが水素であり、Alkが-CH2CH2-であり、Xが-C(O)NH-である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン-2-オン、ピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オン環である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジン-3-イル環、任意に置換されていてもよいピリミジン-5-イル環、任意に置換されていてもよいピラジン-2-イル環、任意に置換されていてもよいピラン-2-オン-4-イル環または任意に置換されていてもよいピリジン-2-オン-4-イル環である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Alk1が存在し、それが任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q1が式-NRARB(ここで、RAおよびRBは独立して水素、または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基である)の基である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q1が式-NRARB(ここで、RAおよびRBは該窒素と一緒になって環式アミノ環を形成する)の基である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- 環式アミノ環がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環である、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であり、qが0であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- Q1が任意に置換されていてもよいオキサジアゾリルまたはテトラゾリル基である、請求項16に記載の化合物。
- Q1が任意に置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニル基である、請求項16に記載の化合物。
- Q1が-COOHにより置換されている、請求項18に記載の化合物。
- 前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オンであり、qが1であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- ALK1が-CH2-であり、Q1が任意に置換されていてもよいピリジニル基である、請求項20に記載の化合物。
- いずれかの実施例で得られた、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか1つに記載の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体および/または賦形剤とともに含む抗菌性組成物。
- 抗菌性組成物の製造における、請求項1〜22のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項1〜24のいずれか1つで定義された化合物(I)を、汚染または潜在的な汚染の部位に適用することを含む、対象の細菌汚染を治療または予防する方法。
- 請求項1〜22のいずれか1つで定義された化合物の抗菌性有効量を、対象に投与することを含む、細菌感染症に罹患した対象を治療するか、または対象の細菌感染症を予防する方法。
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