KR20100105847A - 항균성 농축 티아졸 - Google Patents

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Abstract

다음 식(I)의 화합물은 항균 활성을 갖는다.
Figure pct00050

상기 식에서,
m는 0 또는 1이고; Q는 수소 또는 시클로프로필이고; Alk는 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노 (-NR)-결합(여기서 R은 수소, -CN 또는 C1-C3 알킬이다)을 함유하는 임의로 치환되는 2가 C1-C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이며;
X는 -C(=0) NR6-, 또는 -C(=0) 0-이고, 여기서 R6는 수소, 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고;
Z1는 -N= 또는 -CH= 이며; Z2는 -N= 또는 -C(R1)= 이고; R1은 수소, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 메톡시, 머캅토, 머캅토메틸, 할로, 전체 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬티오, 니트로 또는 니트릴(-CN)이고; R2는 Q1-[Alk1]q-Q2이고, 이 식에서, q는 0 또는 1이고; Alk1은 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)결합에서 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
Q2는 5 또는 6 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 일환식 탄소환식 또는 헤테로환식기 또는 9 또는 10 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 이환식 탄소환식 또는 헤테로환식기이고;
Q1은 수소, 임의의 치환기, 또는 3-7 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 탄소환식 또는 헤테로환식기이다.

Description

항균성 농축 티아졸 {ANTIBACTERIAL CONDENSED THIAZOLES}
이 발명은 항균제로서 유용한 치환 벤조티아졸, 티아졸로피리딘과 티아졸로피리다진에 관한 것이다.
제11형 위상 이성질화 효소는 하나의 DNA 세그먼트를 다른 것으로 운반하여 DNA 위상 이성질체의 상호변환을 촉진한다. 박테리아는 두 개의 제11형 위상 이성질화 효소를 코드화한다. 선회효소는 DNA 초코일을 억제하고 위상 응력을 경감시킨다. 위상 이성질화 효소 IV는 낭 염색체를 탈카테나화한 다음 복제하고 초코일 DNA을 이완시킬수도 있다. 세균성 제11형 위상 이성질화 효소는 두 개의 소단위로 구성된 헤테로사량 복합체를 형성한다. 선회효소는 GyrA와 GyrB로 구성된 A2 B2 복합체를 형성하고 위상 이성질화 효소는 ParC와 ParE로 구성된 C2 E2 복합체를 형성한다. 대조적으로 진핵성 제11형 위상 이성질화 효소는 호모디머이다. 전형적으로 세균성 제11형 위상 이성질화 효소의 억제를 기초로하는 항생물질은 세균성 효소에 있어 선택적이고 진핵성 제11형 위상 이성질체에 대하여 비교적 비활성적이다.
제11형 위상 이성질화 효소는 광역 스펙트럼 억제제의 의도를 허용하는 보존성이 높은 효소이다. 더우기, GyrB와 ParE 소단위는 다른 소단위(각각 GyrA와 ParC)와 DNA가 상호작용하는 N-말단영역과 C-말단영역에서 ATPase을 갖는 기능적으로 유사성을 갖는다. 선회효소와 위상 이성질화효소 IV 활성 부위 사이에서 보존은 부위 억제제가 두 제11형 위상 이성질화 효소를 동시에 표적으로 할 수 있는 것으로 예상된다.
이와 같은 이중-표적 억제제는 이들이 표적-기초 내성의 전개를 감소시키는 잠재력을 갖기 때문에 매력적이다.
제11형 위상 이성질화 효소는 여러가지 향균제의 표적이다. 가장 우수한 항균제에는 퀴놀론이 있다. 원 퀴놀론 항생물질에는 날리딕스산, 시녹사신과 옥솔린산이 있다. 플루오르를 첨가하면 새로운 종류의 약제, 플루오로퀴놀론이 생성되며, 이는 더 넓은 항균 스펙트럼과 개량된 약동성을 갖는다. 플로오로퀴놀론에는 노르플록사신, 시프로플록사신과, 제4세대 퀴놀론 가티프록사신 및 목시플록사신이 있다. 쿠마린과 시클로티아리딘은 제11형 위상 이성질화 효소를 억제하는 다른 종류의 항생물질이며, 그러나 이들은 박테리아에서 불량한 투과성 진핵독성과, 낮은 수용성 때문에 크게 사용되지 않는다. 이와 같은 항생물질의 예를들면 노보비오신과 쿠머마이신 A1, 시클로티아리딘, 시노딘과 클레로시딘이 있다. 그러나, 계속적인 항생물질 내성의 출현으로 계속적인 새로운 종류의 항생물질 개발과 세균성 위상 이성질화 효소를 억제하는 선택적 화합물이 요구되고 있다.
이 발명은 치환 벤조티아졸, 티아졸로피리딘과 티아졸로피리다진류가 이들 종류의 멤버에 의하여 세균성장억제가 증명되는 항균 활성을 가짐을 인지하는데 있다. 화합물은 포도상구균, 장내구균, 연쇄상구균, 프로피오니 박테리아와 모락셀라스와 같은 그램-양성과/또는 그램-음성류의 균주, 예를들어 백색 포도상구균, 표피 포도상구균, 분내 장구균, 호기성그램 양성군, 폐렴상 연쇄구균, 화농 연쇄구균, 프로피온박테륨 아크네, 인플루엔자 호혈균과 모락셀라 카타랄리스에 대하여 활성을 나타낸다. 그러므로, 이 발명에 관한 화합물은 세균감염 또는 오염의 치료에 예를들어, 특히 그램-양성 감염, 군집 후천성폐렴(CAP), 여드름, 농가진과 감염된 아토피성 피부염의 치료에 유용하다.
이 발명의 화합물 활동의 메카니즘에 관한 어떠한 특수 가설에 제한받지 않으며, 현재 이러한 활성은 최소한 부분적으로 제11형 세균성 위상 이성질화 효소를 억제하는 화합물로 적합한 것으로 믿는다. 그러므로, 이 발명은 여기에서 정의한 치환 벤조티아졸, 티아졸로피리딘과 티아졸로피리다진 화합물류의 항균성 용도와, 이러한 종류의 화합물의 새로운 멤버를 포함한다.
국제특허출원 WO 03/105846과 WO 2005/012292에는 세균성 선회효소활성을 억제하는 벤즈이미다졸과, 피리도이미다졸 화합물을 기술하고 있다. 여러가지 벤즈이미다졸과 단일 IH-이미다조[4,5-b] 피리딘을 합성하고, 특징화하고 선회효소와 항균활성에 대하여 시험한다. 3H-이미다조[4,5-C] 피리딘은 이들이 요구되더라도 합성하지 않는다. 그러므로 3H-이미다조[4,5-C] 피리딘이 주장된 선회효소억제를 갖는 "이론의 검증"과 항균활성은 제공되지 않는다. 공동-특허출원 PCT/GB2007/002314에 세균성 선회효소활성을 억제하는 치환 벤조티아졸과 티아졸로피리딘 화합물이 기술되어있다. 이 출원의 벤조티아졸과 티아졸로피리딘은 7-위치에서 치환기를 가지며, 항균 활성은 7-치환 화합물에서 증명된다.
국제특허출원번호 WO 200/057008은 맥관 형성이 기여 메카니즘인 암과 질병의 치료에 유용한 상기 벤조티아졸에 관한 것이다. 이 문헌에는 이와 관련되는 화합물이 항균활성을 나타내거나 이에 대하여 기술한 것도 없고, 여기에 청구된 치환 벤조티아졸, 티아졸로피리딘과 티아졸로피리다진을 기술하지도 않았다.
이 발명에서는, 항균성 조성물의 제조에, 다음식(I)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 N-산화물을 제공한다.
Figure pct00001
상기식에서,
m는 0 또는 1이고;
Q는 수소 또는 시클로프로필이고;
AlK는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합(여기서 R은 수소, -CN 또는 C1 - C3 알킬이다)을 함유하는 임의로 치환되는 2가 C1 - C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이며;
X는 -C(=0)NR6-, 또는 -C(=0)0- 이고, 여기서 R6은 수소, 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고;
Z1은 -N= 또는 -CH=이며;
Z2는 -N= 또는 -C(R1)=이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 메톡시, 머캅토, 머캅토메틸, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시와 트리플루오로메틸티오와 같은 전체 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬티오, 니트로 또는 니트릴 (-CN)이고;
R2는 Q1-[Alk1]q-Q2이고, 이식에서,
q는 0 또는 1이고;
Alk1은 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)결합에서 함유하거나 종결하는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
Q2는 5 또는 6 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 일환식 탄소환식 또는 헤테로환식기 또는 9 또는 10 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 이환식 탄소환식 또는 헤테로 환식기이고;
Q1는 수소, 임의의 치환기 또는 3-7 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 탄소환식 또는 헤테로환식기이다.
다른 관점에서 이 발명은:
(i) 항균성 조성물의 제조에 사용하는 상기한 화합물(I)의 용도;
(ii) 세균 성장을 억제시키는데 충분한, 일정량의 상기 화합물을 대상물에 투여하여서하는, 세균감염으로 고통받는 대상물의 치료, 또는 대상물의 세균감염을 예방하는 방법;
(iii) 세균성장을 억제시키는데 충분한, 일정량의 상기 화합물(I)을 오염 또는 잠재적 오염부위에 사용하여서하는, 기질의 세균오염을 치료 또는 예방하는 방법;
(iv) 인체의 치료법에 사용하는 상기 화합물(I);
(v) 세균감염의 치료 또는 예방에 사용하는 상기 화합물을 포함한다.
용 어
여기서 사용된 "(Ca-Cb) 알킬" (여기서 a와 b는 정수)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서 예를 들어, a가 1이고 b가 6이면, 이들에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 있다.
여기서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킬렌기" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 a내지 b개의 탄소원자와 2개의 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소쇄를 뜻한다. 이들의 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌과 n-부틸렌이 있다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb) 알켄일" (여기서 a와 b는 정수)이란 용어는 적당한 E 또는 Z 입체 화학의 최소한 하나의 이중 결합을 갖고 a 내지 b개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻한다. 이들의 예를 들면 비닐, 알릴, 1- 및 2- 부텐일과 2-메틸 -2-프로펜일이 있다.
여기에 사용된 "2가 (Ca-Cb)알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중 결합과 두 개의 불포화 원자가를 갖는 탄화수소쇄를 뜻한다. 이들의 예를 들면, -CH=CH-(비닐렌), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-,와 -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-가 있다.
여기서 사용된 "Ca-Cb 알킨일" (여기서 a와 b는 정수)이란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자를 갖고 더불어 최소한 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 이들의 예를 들면, 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2- 부틴일, 2-메틸 -2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틸일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 있다.
여기서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킨일렌기" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 a 내지 b개의 탄소 원자와, 최소한 하나의 삼중 결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 뜻한다. 이들의 예를 들면, -C≡C-, -C≡C-CH2-, 와 -CH2-C≡CH-가 있다.
여기에 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16 이하의 고리 탄소를 갖는 일-, 이- 또는 삼환식기를 뜻하고, 아릴과 시클로알킬이 있다.
여기서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소 원자를 갖는 일환식 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸과 비시클로[2.2.1] 헵트-1-일이 있다.
여기에 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 일, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 방향족기를 뜻하고, 공유 결합에 의하여 직접 결합되는 두 개의 일환식 탄소환식 방향족 고리를 갖는 기이다.
이 기의 예를 들면 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.
여기에 사용된 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N과 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하며, 공유 결합에 의하여 직접 결합되는, 두 개의 이러한 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴 고리를 갖는 기가 있다. 이러한 기의 예를 들면, 티엔일, 벤조티엔일, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤조이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥시디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.
여기에 사용된 "헤테로시클일" 또는 "헤테로환식"이란 무제한 용어는 상기한 "헤테로아릴"을 포함하고, 이의 비-방향족 의미에서는 S,N와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 비-방향족기와, 이러한 다른 기 또는 일환식 탄소환식기에 공유결합하는 하나 또는 그 이상의 이러한 헤테로원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기를 뜻한다. 이와 같은 기의 예를 들면, 아제티딘일, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 벤즈푸란일, 피라일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 석신이미도기가 있다.
이 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 여기의 어떠한 부분에 사용된 "치환"이란 용어는 4개 이하의 치환기로 치환되는 것을 뜻하며, 각 치환기의 예를 들면, 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시 (C1-C3) 알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시와, 트리플루오로메틸티오와 같은 전체 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬티오, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소(=0), 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시, 일환식 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬-, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴옥시, 3~6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, - NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA 또는 -NRACONRARB 가 있고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3) 알콕시(C1-C3)알킬기이며, 또는 RA와 RB가 동일한 N원자에 결합될 때, RA와 RB는 그 질소와 함께 몰포린일, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 4-메틸-피페라진일과 갖는 4-(C1-C6)알킬-피페리진일과 같은 환식 아미노 고리를 형성한다. 치환기가 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시 또는 일환식 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬- 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴옥시일 때, 이들의 페닐 또는 헤테로아릴고리는 그 자체 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬- 또는 헤테로아릴옥시를 제외한 상기 치환기 중 어느 것에 의하여 치환될 수 있다.
"임의의 치환기" 또는 "치환기"는 상기한 기중 하나이다.
여기에 사용된 "염"이란 용어에는 염기 부가염, 산부가염과 4차염이 있다.
산성인 이 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를 들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기 염기, 예를 들어 N-메틸-D글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하여, 염을 형성할 수 있다. 염기성인 화합물(I)은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과, 유기산 예를 들어 초산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, P-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하여 염을 형성할 수 있다. 적당한 염에 관한 논문으로는, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties. Selection , and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)참조.
이 발명의 화합물은 결정 형태로 제조할 수 있고, 수화물과 용매화물 형태로 할 수 있다. "용매화물"이란 용어는 여기에서 이 발명의 화합물과 화학양론적 양의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 용매분자, 예를 들어, 에탄올로 이루어지는 분자 복합체를 설명하기 위하여 사용된다. "수화물"이란 용어는 이 용매가 물일 때 사용한다. 참고적으로 이 발명의 화합물에는 이들의 수화물과 용매화물이 포함 되는 것이다.
하나 또는 그 이상의 입체 이성질체 형태로 존재하는 이 발명의 화합물은 비대칭 원자 또는 회전 제한이 있기 때문에, 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체 화학과 여러 가지 입체 이성질체로서, 또는 각 키랄 축에서 R 또는 S 입체 화학과 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
이 발명은 이러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 이들의 혼합물 모두를 포함한다.
식(I)의 몇몇 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있는 것으로, 이는 그들 자신 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없는 식(I)의 화합물의 유도체로 생각되지만, 몸체에 투여했을 때, 예를 들어 가수분해에 의하여 원하는 활성을 갖는 식(I)의 화합물로 변환되는 것이다. 또한 프로드러그의 사용에 관한 정보는 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)와 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)에서 볼 수 있다.
프로드러그는 예를 들어, Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기술되어 있는 '프로-성분'과 같은 이 분야의 숙련자에게 알려져 있는 어떠한 성분과 식(I)의 화합물에 존재하는 적당한 기능성이 대치되므로서 생성될 수 있다.
또한, 식(I) 화합물의 대사물질, 즉 약제를 투여하였을시 생체 내에서 형성되는 화합물은 항균활성을 갖는다. 대사물질을 몇 가지 예를 들면 다음과 같다:
(i) 식(I)의 화합물이 메틸기를 함유하였을 때, 이의 히드록시메틸 유도체
(-CH3 -> -CH2OH):
(ii) 식(I)의 화합물이 알콕시기를 함유하였을 때, 이의 히드록시 유도체
(-OR -> -OH);
(iii) 식(I)의 화합물이 삼차 아미노기를 함유하였을 때, 이의 이차 아미노 유도체
(-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 식(I)의 화합물이 이차 아미노기를 함유하였을 때, 이의 일차 유도체
(-NHR1 -> -NH2);
(iv) 식(I)의 화합물이 페닐 성분을 함유하였을 때, 이의 페놀 유도체
(-Ph -> -PhOH)
(vi) 식(I)의 화합물이 아미드기를 함유하였을 때, 이의 카르복실산 유도체
(-CONH2 -> COOH)
구조적 특징
이 발명에 관한 화합물, 예를 들어, 어떠한 상화성 조합에서 다음과 같은 특징을 갖는다:
Z1은 -N= 또는 -CH=이고, Z2는 -N= 또는 -C(R1)=이고, 여기서
R1은 수소, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 메톡시, 머캅토, 머캅토메틸, 할로(플루오로, 브로모, 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시와 트리플루오로메틸티오와 같은 전체 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬티오, 니트로 또는 니트릴(-CN)이다. 따라서, Z2의 하나의 예로는 -CF=가 있다. 한 종류의 화합물에서 Z1과 Z2는 둘다 -CH=이다.
그러나, 실제 Z1이 -CH=이고 Z2가 -CF=인 것이 바람직하므로, 화합물(I)은 치환된 벤조티아졸이다.
X는 예를 들어, -C(O)O- 또는 -C(O)NH-이다. 이소단위내에서, m는 O이고 Q는 예를 들어 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또한 이소단위 내에서, m는 1이고 Q는 수소이며, Alk는 예를 들어 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다. 실제 m가 1일 때 X가 -C(0)NH-이고, AlK가 -(CH2)2-와 Q가 수소인것이 바람직하다. R2는 Q1-[AlK1]q-Q2-이다.
AlK1가 존재할 때 이는 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR) 결합으로 함유되거나 종결하는 임의로 치환되는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이다.
이와 같은 기의 예를 들면, -CH2-, -CH(OH)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C-, -CH2NH-, -C(=0)NH-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(=0)NH-가 있다.
Q2는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 일환식 탄소환식 또는 헤테로환식기 또는 9~10개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 이환식 탄소환식 또는 헤테로환식기이다. 이와 같은 기의 예를 들면 임의로 치환되는 티엔일, 벤조티엔일, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일, 안다졸일, 아제티딘일, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일 티아디아졸일, 피아졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐과 나프틸 고리를 갖는 것이 있다.
Q1은 수소, 임의의 치환기 또는 3-7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 헤테로환식기이다. 임의의 치환기에는 용어 "임의의 치환기에서 토의한 상술한 기가 있다. 3-7개의 고리 원자를 갖는 탄소환식 또는 헤테로환식 고리는 시클로펜틸과 호모피페라진일 고리는 물론, 전술한 패러그래프에 열거된 일환식 고리가 있다.
기 R2에서, Q2는 임의로 치환되는 2가 피리돈일, 피리딜, 피라졸일, 피리미딘일, 티아졸일, 또는 피롤일기와 같은, 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 2가 질소-함유 헤테로환식기이거나, 또는 Q2는 존재할 때 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일 또는 5- 아자인돌일과 같은, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 2가 질소-함유 이환식 탄소환식 또는 헤테로환식기이다.
특히 바람직한 Q2고리는 임의로 치환되는 피리딘-3-일 고리, 임의로 치환되는 피리미딘-5-일 고리, 임의로 치환되는 피라진-2-일 고리, 임의로 치환되는 피란-2-온-4-일 고리 또는 임의로 치환되는 피리딘-2-온-4-일 고리와 같은, 임의로 치환되는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피란-2-온, 피리미딘-4-온 또는 피리딘-2-온 고리가 있다. Q2에서 특히 바람직한 임의의 치환기에는 CH3-, CH30-, -CN과 -NH2가 있다.
기 R2에서 q는 0 또는 1이다. q가 1일 때, 존재하는 AlK1 은 예를 들어 임의로 -NH- 결합을 포함하거나 또는 Q2에 -NH-결합으로 임의로 종결하는 임의로 치환되는 2가 C1-C3 알킬렌가 있다. 특별한 경우, AlK1 은 Q2에 -NH-결합으로 종결하고, AlK1 은 Q2에 -NH-결합으로 종결하고, 이-NH-결합에 인접한 C원자상에 옥소-치환되는 2가 C2-C3 알킬렌기이고, 이로서 AlK1 은 식 -(CH2)0-2 C(=0)NH-를 갖는다. 다른 경우에 AlK1 은 식-(CH2)1-2NHC(=0)-를 갖고, (C=0)는 Q2에 결합된다.
기 R2에서, Q1은 예를 들어, 수소 또는 상술한 바와 같은 임의의 치환기를 뜻한다. 몇몇 구성에 있어, Q1은 식-NRARB의 기이고, 여기서 RA와 RB는 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시 (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시 (C1-C3)알킬기이거나, 또는 RA와 RB는 질소와 함께 환식 아미노고리, 예를 들어 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 후자는 예를 들어 C1-C3 알킬, 또는 히드록시- C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시 -C1-C3 알킬에 의하여 임의로 N-치환된다.
기 R2에서, Q2는 예를 들어 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일 기와 같은 임의로 치환되는 헤테로환식기이다. 몇몇 구성에서 q는 O이고, Q1은 예를 들어 옥사디아졸일, 테트라졸일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일과 같은 임의로 치환되는 헤테로환식기이다. 후자의 두 경우에, Q1에서 특히 바람직한 치환기는 -COOH이다.
기 R2에서, Q2는 피리미딘-4-온 또는 피리딘-2-온과 같은 임의로 치환되는 헤테로환식기이고, q는 1이고, Q1은 임의로 치환되는 피리딘일기와 같은, 3-7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 헤테로환식기이다.
이 발명의 화합물의 소단위에서, AlK1은 예를 들어 -CH2-이다.
여기의 예에서는 R2에 존재하는 Q1과 Q2기의 특수한 예를 제공한다.
R2기의 예를 들면 다음과 같다:
Figure pct00002
이 발명의 특수한 화합물에는 다음 실시예들의 화합물과 이들의 염과 N-산화물이 있다.
실용성과 조성물
상술한 바와 같이, 이 발명에 관한 화합물은 항균 활성을 가지며, 그러므로 국소 항균성 살균제로서 사용하거나, 사람 및 사람이 아닌 동물, 예를 들어 포유류, 새와 물고기의 미생물 감염 치료에 사용한다. 이 발명 화합물의 제11형 위상 이성질화 효소 표적은 만능 세균성 효소이기 때문에, 이 발명의 화합물은 포도상균, 장내구균, 연쇄상구균, 프로피오니 박테리아, 호혈균과 모락셀라스, 예를 들어 백색포도상구균, 표피 포도상구균, 분내 장구균, 호기성 그램 양성군, 폐렴상 연쇄구균, 화농 연쇄구균, 프로피온박테륨 아크네, 인플루엔자 호혈균과 모락셀라 카타랄리스와 같은, 그램 양성과/또는 그램 음성류의 여러 가지 세균류의 성장을 억제하는 것이다. 그러므로 이 발명에 관한 화합물은 세균감염 또는 오염치료에 예를 들어 특히 그램-양성 감염, 군집 후천성 폐렴, 여드름, 농가진과 감염된 아토피성 피부염의 치료에 유용하다.
어떠한 특정 환자에 대한 특별한 투약량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율, 약제 조합과 치료 받는 특정 질병의 심도를 포함한 여러 가지 요인에 따름을 이해할 것이다. 최적 투약량 수준과 투약 회수는 이 분야에서 요구되는 임상 시험에 의하여 측정된다. 이 발명에 관한 화합물은 그들의 약동성과 일치하는 어떠한 방법에 의하여 투여용으로 제조한다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 구중정, 경구, 국소, 또는 살균 주사액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제의 형태로 한다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약표시 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를 들어 시럽, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 클리신; 정제 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용되는 습윤제와 같은 일반적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상 약 업계에 잘 알려진 방법에 따라 피복한다. 경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 할 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 매개체와 재구성할 수 있도록 건성 제품으로 할 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를 들어 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용유; 유탁제 예를 들어 렉시틴, 모노올레산 솔비탄, 또는 아카시아; 비-수성 매개체(이는 식용유를 포함한다), 예를 들어 아몬드유, 분별된 코코넛유, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올 같은 유성 에스테르; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 P-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 일반적 첨가제를 함유할 수 있고, 필요하면 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 사용하기 위하여 약제는 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제에 사용되는 크림 또는 연고 제형은 예를 들어 영국 약전과 같은 의약품 표준 문헌에 기술되어 있는 바와 같이, 이 분야에 잘 알려져 있는 일반적인 제형이다.
국소 안과용으로 약제는 적당한 살균 수성 또는 비수성 매개체에서의 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 또한 첨가제, 예를 들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 이나트륨과 같은 완충제; 페닐수은 초산염 또는 질산염, 염화 벤즈알코늄 또는 클로르헥시딘과 같은 살박테리아제와 살균제; 히프로멜로스와 같은 농후제를 포함시킬 수 있다.
유효 성분은 건성분말 흡입기, 분무기, 계량 투약량 흡입기 또는 액체 분무 장치와 같은 적당한 장치를 사용하여 흡입시킬 수 있다.
또한, 유효성분은 살균 매체에서 비경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 매개체와 농도에 따라서, 약제를 매개체에 현탁시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매개체에 용해시키는 것이다.
합성과 실시예 화합물
이 발명에 관한 화합물(I)의 합성에는 여러 가지 합성 방법이 있지만, 모두는 합성 유기 화학자에게 알려져 있는, 공지의 화학에 의존한다.
따라서, 식(I)에 따른 화합물은 이 분야의 전문가에게 잘 알려져 있고, 표준 문헌에 기술되어 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 대표적 문헌 정보는 "Advanced organic chemistry , 제4판 (Wiley), J. March, "Comprehensive Organic Transformation, 제2판 (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry, 제2판 (Pergamon), A.R. Katritzky, "Synthesis", "Acc . Chem . Res", 또는 표준 문헌조사 온라인에 의하여 확인되는 일차 문헌 정보에서 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 정보에서 볼 수 있는 논문이 있다.
화합물(I)을 제조하기 위한 합성 방법과 반응식의 예는 하기 실시 예들에서 표시했다.
이 발명은 다음 실시 예들을 참고로 하여 예시할 것이다:
약 어
DMSO - 디메틸술폭시드
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
MS - 질량 분광법
NMR - 핵자기공명
Rt - 체류 시간
THF - 테트라하이드로푸란
TLC - 엷은층 크로마토그래피
HOBT - N-히드록시벤조트리아졸
Boc - t-부톡시카르보닐
EDC.HCl - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐(O)
DIPEA - N.N- 디이소프로필에틸아민
PdCl2(dppf) - 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)
NMP - N-메틸피롤리디논
DMF - N.N- 디메틸포름아미드
TBAB - 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드
EtOAc - 초산 에틸
DCM - 디클로로메탄
반응식-1:
Figure pct00003
중간체 D까지의 합성 : [(5- 브로모 -피리딘-2-일)-초산] -참고: Tetrahedron , 53, 24,1997, 8257-8268.
중간체 E의 합성 : [2-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-N- 메틸 - 아세트아미드 ]
THF(12mL)에서의 5-브로모-피리딘-2-일-초산(0.87g, 4.0mmol)현탁액에 HOBt(0.74 g, 4.8 mmol)과 EDCl.HCl(0.85 g, 4.4 mmol)을 가하고 실온에서 15-20분 동안 생성된 반응 혼합물을 교반한 다음 메틸 아민(THF에서 2.0 M, 4.05 mL, 8.0 mmol)을 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 6-7시간 동안 계속하여 교반한다. 반응이 완료된 후 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 디클로로메탄 : 메탄올(97.5 : 2.5)을 사용하여 조 잔재를 실리카(60-120M) 상에서 정제하여 담황색 고체 화합물(0.25g, 27%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 2.58 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.33 (d, J= 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz & 8.4 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) and 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS: 229.11 (M+H+).
중간체 F의 합성 : N- 메틸 -2-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥소보로란 -2-일)-피리딘-2-일]- 아세트아미드
1,4- 디옥산에 용해한 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아미드](0.5 g, 0.22 mmol)의 용액을 15-20분 동안 질소로 발포하여 탈기한 다음 Pd2(dba)3 (0.01g, 0.01 mmol), 비스 피나콜라토디보론(0.06 g, 0.24 mmol), 트리시클로 헥실포스핀 (0.007 g, 0.03 mmol)과 초산 칼륨(0.03 g, 0.033 mmol)을 연속 가한다. 반응 혼합물을 다시 15-20분 동안 탈기하고 하룻밤 80℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 냉각하고, 초산 에틸로 희석하고 셀라이트 베드에서 여과한다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 헥산으로 세척한다. 조유성 화합물(60 mg)을 더 이상 정제하지 않고 사용한다. MS: 277.26 (M+H+).
반응식-2:
Figure pct00004
중간체 H의 제조 : (4- 브로모 -1- 메틸 -1H-피리딘-2-온):
THF(5.0 mL)에 용해한 4-브로모-2-히드록시피리딘(0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 NaH(광유에서 60% 현탁액, 0.02 g, 0.085 mmol)를 적가한다. 생성 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 요오드화 메틸(0.11 mL, 1.72 mmol)을 가한다. 다음 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응이 완료된 후, THF를 증류제거하고, 물을 가하고, 초산 에틸(3 × 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.10 g, 92%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 3.43 (s, 3H), 6.45 (dd, J= 2.40 and 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.40 Hz, 1H) and 7.68 (d, J= 7.20 Hz, 1H). MS: 188.05 (M+H+).
반응식-3:
Figure pct00005
1- 벤조일 -3-(2,S- 디브로모 - 페닐 )- 티오우레아(단계-1)의 제조 : ( II )
아세톤(60 mL)에 용해한 2,5-디브로모-페닐아민(2.44 g, 9.72 mmol)의 용액에 실온에서 벤조일이소티오시아네이트(1.74g, 26.0 mL, 10.6 mmol)를 가한다. 15분 후 고체를 침출시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 도안 계속하여 교반하고, 반응이 완료된후(TLL 감시), 아세톤을 증류제거하고 조 고체를 헥산(100 mL)과 여과하고 다시 헥산(100 mL)으로 세척하여 담황색 고체(3.9 g, 97%)로서 원하는 화합물을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 7.47 (dd, J= 6.4, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H) and 12.63 (br s, 1H).
2.5- 디브로모 - 페닐 - 티오우레아(단계 2)의 제조 : ( III )
THF(80 mL)에 용해한 1-벤조일-3-(2,5-디브로모-페닐)-티오우레아 II(3.90 g, 11.8 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH 용액(20 mL H2O에서 1.13 g)를 가한다. 다음 반응 혼합물을 하룻밤 60∼65℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), THF를 증류제거한 다음 물을 가하고, 초산 에틸(2 × 50 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 조합하고 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발건조한다. 조 잔재를 헥산과 티에틸 에테르(95:5)의 혼합물로 세척하고 높은 진공하에 건조하여 담황색 고체(2.5 g, 86%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 7.35 (dd, J= 8.80 and 2.80 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.0 (br s, 1H) and 9.33 (br s, 1H). MS: 308.98 (M+H+).
5-( 브로모 - 벤조티아졸 -2-일)- 아민(단계 3)의 제조: ( IV )
N-메틸피롤리돈(10 mL)에 용해한 2.5-디브로모-페닐)-티오우레아 III (2.0 g, 6.5 mmol)의 용액에 실온에서 NaH(광유에서 60% 분산액, 0.24 g, 9.70mmol)를 가한다. 반응혼합물을 1시간 동안 160℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 한다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸(3 × 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발건조한다. 헥산과 초산에틸(80:20)을 사용하여 조 잔재를 실리카 겔(100-200M)상에서 정제하여 백색고체(0.23 g, 16%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 7.15 (dd, J= 2.0 and 8.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 7.68 (br s, 2H). MS: 229.01 (M+H+).
1-(5- 브로모 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아(단계-4)의 제조: (V)
1,4-디옥산(10 mL)에서의 5-브로모-벤조티아졸-2-일아민 IV(0.23 g, 1.0mmol)현탁액에 에틸이소시아네이트(0.36 g, 0.38 mL, 5.02mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 78-80℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 1,4-디옥산을 증류제거하고 헥산과 함께 증발시킨다. 생성 고체를 3-5시간 동안 60-70℃로 물과 처리한다. 생성된 고체를 여별하고 다시 온수로 세척하고 높은 진공하에 건조하여 회백색 고체(0.15 g, 50%)로서 원하는 생성물을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.36 (dd, J= 1.60 and 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 10.85 (br s, 1H). MS: 300.07 (M+H+).
실시예 1
1-에틸-3-(5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아(VI-a)의 제조 :
N,N- 디메틸포름아미드 : H2O (4:1, 5.0 mL)에 용해한 1-(5-브로몬-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.20 g, 0.67mmol) 의 용액에 질소 분위기하에 실온에서 피리딘-3-붕소산(0.16 g, 1.30mmol)과 삼염기 인산 칼륨(0.28 g, 1.30mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 15-20분 동안 질소로 발포하여 탈기한 다음 PdCl2(PPh3)2 (0.05 g, 0.07 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 15-20분간 더 탈기한 다음 30분 동안 90℃까지 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고 초산 에틸로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 증발건조시킨다. 조 잔재를 에테르로 세척하여 담황색 고체로서 원하는 생성물(0.13 g, 65%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0 and 8.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 10.78 (br s, 1H). MS : 299.23 (M+H). HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 253.0 nm): 98.15% (Rt= 4.93 min).
실시예 2
2-{5-[2-(3-에틸- 우레이도 )- 벤조티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-N- 메틸 -아세트아미드( VI-b)의 제조 :
N,N-디메틸포름아미드 : H2O (3:0.5, 3.5 mL) 에 용해한 1-(5-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.03 g, 0.10 mmol)의 용액에 N-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]-아세트아미드 F (0.09 g, 0.30mmol)와 삼 염기성 인산칼륨(0.03 g, 0.12mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 15-20분 동안 질소로 발포하여 탈기한 다음 PdCl2(PPh3)2 (0.007 g, 0.01 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 15-20분 동안 더 탈기한 다음 6시간 동안 110℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가하고 초산 에틸로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 높은 진공하에 증발 건조한다. 조 잔재를 티클로로메탄 : 메탄올 [88:12]을 사용하여 실리카겔(230-400 M) 상에서 정제하여 원하는 화합물(0.007 g, 20%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.60 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.6 &, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H) and 10.75 (br s, 1H). MS: 370.25 (M+H+).
정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 254.0 nm): 85.81% (Rt = 4.47 min).
실시예 3
1-에틸-3-[5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-4-일)- 벤조티아졸 -2-일]-우 레아(VI-c)의 제조 :
DSMO(4 mL)에 용해한 1-(5-브로모-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.13 g, 0.43mmol)의 용액에 비스네오페닐 글리콜라토디보론(0.20 g, 0.86mmol)과 초산 칼륨(0.13g, 1.30mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 15-20분 동안 질소로 발포하여 탈기한 다음 PdCl2(dppf) (0.035 g, 0.043 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 15-20분 동안 탈기한다. 생성 용액을 3시간 동안 80℃까지 가열하고, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 4-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 H (0.13 g, 0.65mmol), Cs2CO3 수용액(0.22 g in 0.2 mL H2O, 0.65 mmol) 과 Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.043 mmol)을 연속적으로 가한다. 생성 혼합물을 15분 동안 탈기하고 다시 18시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 냉각시키고, 초산 에틸로 희석하고 물(2 × 20 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 높은 진공하에서 증발 건조한다. 조 잔재(0.10 g)를 Prep HPLC로 정제하여 원하는 생성물(0.01 g, 7%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 6.65 (dd, J= 7.20 Hz & 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.0 Hz & 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H). MS: 329.29 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 264.0 nm): 91.08% (Rt = 4.45 min).
반응식-4:
Figure pct00006
1- 벤조일 -3-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 티오우레아 ( 단계1 ) : II
아세톤(25.0 mL)에 용해한 5-브로모-2,4-디플루오로 아닐린(1.0 g, 4.81mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(0.71 mL, 5.29mmol)를 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고 잔재를 헥산과 에테르로 세척하여 제목의 화합물(1.70 g, 정량 수율)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) and 12.65 (br s, 1H).
(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 티오우레아 (단계-2): III
THF(35.0 mL)에 용해한 1-벤조일-3-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-티오우레아(1.70 g, 4,60mmol)의 용액에 물(13.0 mL)에 용해한 (0.97 g, 24.25 mmol)의 용액을 가한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), THF를 증발시키고, 물을 가하고 EtDAc(3 ×50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고 농축하여 원하는 화합물(1.0 g, 83%)을 얻는다. MS : 267.03 (M+H)+.
5- 브로모 -6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일아민 (단계-3): IV
NMP(5.0 mL)에 용해한(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-티오우레아(0.75 g, 2.80mmol)의 용액에 NaH (0.17 g, 4.21 mmol, 오일에서 60% 분산액)를 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 가열한 다음, 반응 혼합물을 파쇄된 얼음에 붓고 EtDAc(3 ×5 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 증발시켜서 조 잔재를 얻고 이를 실리카 겔(100-200M, 12% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 화합물(0.36 g, 52%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) and 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).
1-(5- 브로모 -6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 ( 단계4 ): v
1,4-디옥산(25.0 mL)에 용해한 5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일아민(0.36 g, 1.45mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(0.69 mL, 8.74mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시) 용매를 증발시킨다. 여기서 얻은 잔재를 5시간 동안 60℃에서 물과 교반한 다음, 용액을 여과하고 에테르로 세척하여 제목의 화합물(0.30 g, 69%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 10.86 (br s, 1H).
실시예 4
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 (단계-5):
DMF : H2O (10:1, 11 mL) 에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.30 g, 0.94mmol)의 용액에 피리딘-3-붕소산(0.23 g, 1.88mmol)과 K3PO4 (0.24 g, 1.13 mmol) 을 질소분위기하에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 반시간 동안 탈기한 다음 CH2Cl2 와의 [1,1'-비스디페닐포스피노)페로센]
디클로로팔라듐(II)착체(0.13 g, 0.16 mmol)를 가한다. 반응혼합물을 다시 반시간 동안 탈기한 다음 질소분위기하에서 120℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), DMF를 증류제거하고, 반응혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발건조한다. EtOAc-헥산(55:45)을 사용하여 조 잔재를 실리카겔(100-200M) 상에서 정제하여 베이지색 고체로 제목의 화합물(0.21 g, 70%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.60 & 8.0 Hz, respectively, 1H), 8.61 (dd, J= 1.20 & 4.80 Hz, respectively, 1H), 8.79 (s, 1H) and 10.81 (br s, 1H). MS : 317.21 (M+H)+. 정성 HPLC 순도(Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 255nm): 98.15 (Rt = 13.49 min).
반응식-5: (a) 에틸이소시아네이트, 1,4-디옥산; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (c) 해당할로겐화물, K3PO4, 디클로로비스-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00007
1-(5- 브로모벤조 -[d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레아(II)의 제조:
1,4- 디옥산(8.0 mL)에 용해한 2-아미노-5-브로모 벤조티아졸(0.23 g, 1.0mmol)의 용액에 에틸이소시아네이트(3.96 mL, 5.0mmol)를 가하고 생성용액을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 1,4-디옥산을 증류제거한 다음 n-헥산과 함께 증류한다(2회).
잔재를 2시간 동안 90℃에서 물과 교반한 다음 여과하여 원하는 생성물을 얻고 이를 온수로 더 세착한 다음 건조한다. 끝으로 잔재를 에테르로 세척하여 원하는 생성물(0.18 g, 60%)을 얻는다.
1-에틸-3-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III )의 제조:
1,4- 디옥산(5.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아 II(0.20 g, 0.69mmol), 비스피나콜라토디보론(0.19 g, 0.80mmol)과 KOAc(0.082 g, 1.03mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한 다음, 반응 혼합물에 트리시클로헥실포스핀(0.023 g, 0.08mmol)을 가하고, 이를 15분 동안 질소로 다시 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80-85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음단계에서 사용한다. MS: 348.10 (M+H)+.
실시예 5
1-(5-([1,2,4] 트리아졸 [4,3-a]피리딘-6-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레 아( IV-A)의 제조 :
DMF-H2O(7.0 mL, 2:1)에 용해한 6-브로모-[1,2,4]트리아졸 [4,3-a] 피리딘(0.080 g, 0.40mmol), 1-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.21 g, 0.60mmol)와 K3PO4 (0.13 g, 0.60 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.04 g, 0.05 mmol) 을 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 3.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.003 g, 2%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.55 (dd, J= 1.60 and 8.40 Hz, 1H), 7.80-7.96 (m, 3H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 339.24 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 255 nm): 99.03% (Rt = 4.63 min).
실시예 6
1-에틸-3-(5- 이미다조[1,a-a]피리딘 -6-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -B)의 제조 :
DMF-H2O(6.0 mL, 2:1)에 용해한 6-브로모이지다조[1,2-A]피리딘(0.062 g, 0.32mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.10 g, 0.29 mmol) 과 K3PO4 (0.07 g, 0.34 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.01 g, 0.014 mmol)을 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시) 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200M, 2.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물((0.014 g, 14%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.99 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 338.24 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 257 nm): 94.35% (Rt = 4.78 min).
실시예 7
1-에틸-3-(5-( 테트라졸로[1,5-a]피리딘 -6-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -C)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 6-브로모테트라졸로[1,5-A] 피리딘(0.05 g, 0.24 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.08 g, 0.22 mmol)와 K3PO4 (0.054 g, 0.25 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 반응혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.007 g, 0.009 mmol) 을 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200M, 2.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물((0.003 g, 4%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 9.75 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 338.03 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.57% (Rt = 4.95 min).
실시예 8
1-(5-(3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레아(IV-D)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 6-브로모테트라졸로[1,5-A]피리딘 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-B][1,4]옥사진(0.10 g, 0.46 mmol), 1-에틸-3-(5-[4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.16 g, 0.46 mmol)과 K3PO4 (0.20 g, 0.93 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.033 g, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3.0% MeOH-DCM) 상에서 정제한다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.43 ( br s, 2H), 4.03 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.20 Hz, 1H) and 10.71 (br s, 1H). MS: 356.19 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 235 nm): 87.51% (Rt = 4.99 min).
실시예 9
1-에틸-3-(5-(6-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -E)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 5-브로모-2-히드록시메틸 피리딘(0.10 g, 0.29 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III (0.10 g, 0.29 mmol)와 K3PO4 (0.09 g, 0.43 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.02 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.007 g, 5%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H) and 10.76 (br s, 1H). MS: 329.25 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 97.81% (Rt = 4.52 min).
실시예 10
1-에틸-3-(5-(5-(2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)피라진-2-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우 레아( IV-F)의 제조 :
DMF-H2O (9.0 mL, 2:1)에 용해한 2-브로모-5-(1H-피리딘-2-온)피라진(0.03 g, 0.12 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.082 g, 0.24 mmol)과 K3PO4 (0.04 g, 0.18 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.009 g, 0.012 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.012 g, 26%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.46 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.20 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) and 10.87 (br s, 1H). MS: 393.20 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 95.76% (Rt = 4.94 min).
실시예 11
1-에틸-3-(5-(2-( 히드록시메틸 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -G)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 5-브로모-2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸(0.06 g, 0.32 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III(0.21 g, 0.64 mmol)과 K3PO4 (0.10 g, 0.48 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.023 g, 0.032 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.007 g, 7%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.56 (d, J= 4.40 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 332.11 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 256 nm): 94.64% (Rt = 4.25 min).
반응식-6: (a) NaH, 에틸브로모아세테이트, DMF (II-A)와 K2CO3, 2-브로모-에틸-메틸에테르, 아세톤(II-B에서); (b) 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II),DMF-H2O.
Figure pct00008
에틸 2-(5- 브로모 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)아세테이트( II -A)의 제조:
DMF (5.0 mL)에 용해한 5-브로모-2(1H)-피리돈(1.0 g, 5.75 mmol)의 빙냉 용액에 NaH(광유에서 60% 현탁액, 0.25 g, 10.30mmol)을 일부분씩 가하고 생성용액을 90분 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 다시 0℃ 냉각시킨 다음 브로모초산 에틸(1.92 g, 11.50 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), DMF를 증류제거하고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 20% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.90 g, 60%)을 얻는다. MS: 260.10 (M+H)+.
5- 브로모 -1-(2- 메톡시에틸 )피리딘-2(1H)-온( II -B)의 제조:
아세톤(5.0 mL)에 용해한 5-브로모-2(1H)-피리돈(0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.18 g, 2.60 mmol)을 가한 다음 2-브로모-에틸-메틸에테르(0.24 g, 1.70 mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시) 아세톤을 증류제거하고, 물을 가하고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 1% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.10 g, 75%)을 얻는다. MS: 232.01 (M+H)+.
실시예 12
에틸2 -(5-(2-(3- 에틸우레이도 ) 벤조 [d]티아졸-5-일)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)아세테이트( III -A)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아(0.20 g, 0.58 mmol), 에틸 2-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 II -A (0.30 g, 1.16 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.02 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 45분 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 4% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.02 g, 9%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.54 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.80 and 9.60 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) and 10.77 (br s, 1H). MS: 401.23. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 89.81% (Rt = 4.89 min).
실시예 13
1-(5-(1-2- 에톡시에틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피키딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레아(III-B)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (0.30 g, 0.86 mmol), 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온-II-B(0.16 g, 0.65 mmol)과 K3PO4 (0.21 g, 0.97 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.04 g, 0.065 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 DCM (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.064 g, 19%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.62 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.07 (d, J= 2.40 Hz, 1H) and 10.72 (br s, 1H). MS: 371.10 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 81.75% (Rt = 4.61 min).
반응식-7: (a) P2O5, TBAB, 톨루엔, 100oC, 2시간; (b) 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, K3PO4, 디스클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00009
4- 브로모 -6- 메틸 -2H-피란-2-온( II )의 제조:
톨루엔(5.0 mL)에 용해한 4-히드록시-6-메틸-2-피론(0.20 g, 1.60 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 P2O5 (0.56 g, 4.0 mmo)와 TBAB (0.62 g, 1.90 mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 5% NaHCO3 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.18 g, 60%)을 얻는다. MS: 189.10 (M+H)+.
실시예 14
1-에틸-3-(5-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피란-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III )의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온II ((0.18 g, 0.95 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아(0.50 g, 1.43 mmol)과 K3PO4 (0.30 g, 1.43 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.07 g, 0.095 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 1.20% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.15 g, 50%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.0-8.03 (m, 2H) and 10.81 (br s, 1H). MS: 330.18 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 97.55% (Rt = 5.13 min).
반응식-8: (a)1-(5-브로모벤젠[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00010
실시예 15
메틸 5-(2-(3- 에틸우레이도 ) 벤조 [d]티아졸-5-일) 피콜리네이트 ( II -A)의 제조:
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 2-메톡시카르보닐-5-피리딘 붕소산, 피나콜 에스테르(0.20 g, 0.75 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일]-3-에틸우레아(0.15 g, 0.50 mmol)와 K3PO4 (0.21 g, 1.0 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.03 g, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 100% EtOAc) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.01 g, 6%)을 얻는다. 1 H-NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.11 (s, 1H) and 10.78 (br s, 1H). MS: 357.15 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 92.29% (Rt = 4.99 min).
실시예 16
1-에틸-3-(5-(1-(2- 몰포리노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레 아( II-B)의 제조 :
DMF-H2O (3.0 mL, 2:1)에 용해한 1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-붕소산, 피나콜 에스테르(0.08 g, 0.25 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.05 g, 0.16 mmol)와 K3PO4 (0.053 g, 0.25 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.012 g, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.015 g, 23%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.42 (br s, 4H), 2.74 (t, J= 6.80 Hz, 2H), 3.20 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.23 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) and 10.66 (br s, 1H). MS: 401.22 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.63% (Rt = 4.68 min).
실시예 17
1-(5-(1H- 피라졸 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레아(II-C)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 1H-피라졸-3-붕소산, 피나콜 에스테르(0.072 g, 0.37 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.075 g, 0.25 mmol)와 K3PO4 (0.11 g, 0.50 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.017 g, 0.025 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 80% EtOAc-Hexane) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.001 g, 14%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 288.10 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 93.64% (Rt = 4.66 min).
실시예 18
1-에틸-3-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( II -D)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 1-메틸피라졸-4-붕소산, 피나콜 에스테르(0.10 g, 0.38 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.075 g, 0.25 mmol)와 K3PO4 (0.16 g, 0.75 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.018 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.015 g, 20%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.71 (br s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) and 10.66 (br s, 1H). MS: 302.17. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 253 nm): 96.66% (Rt = 4.76 min).
실시예 19
1-에틸-3-(5-(4- 메틸3 ,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -7-일) 벤 조[ d]티아졸 -2-일) 우레아 ( II -E)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-B][1,4]옥사진-7-붕소산, 피나콜 에스테르(0.096 g, 0.34 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.07 g, 0.23 mmol) 와 K3PO4 (0.097 g, 0.46 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.016 g, 0.023 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.05 g, 59%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (t, J= 4.40 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.29 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d. J= 1.60 Hz, 1H), and 10.68 (br s, 1H). MS: 370.21. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 236 nm): 95.95% (Rt = 5.22 min).
반응식-9: (a) 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00011
실시예 20
1-에틸-3-(5-(이소퀴놀린-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( II -A)의 제조 :
DMF-H2O (3.0 mL, 2:1)에 용해한 4-이소퀴놀린 붕소산 (0.052 g, 0.30 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.075 g, 0.25 mmol)와 K3PO4 (0.08 g, 0.37 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.01 g, 0.015 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 DCM (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.04 g, 46%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.37 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 349.14. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 218 nm): 98.45% (Rt = 5.50 min).
실시예 21
1-(5-(1H- 피라졸 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3- 에틸우레아(II-B)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 2:1)에 용해한 1H-피라졸-4-붕소산(0.037 g, 0.33 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.05 g, 0.17 mmol)와 K3PO4 (0.11 g, 0.49 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.011 g, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 DCM (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.01 g, 21%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.48 (dd, J= 1.60 and 8.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H) and 10.67 (br s, 1H). MS: 288.20. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 251 nm): 96.91% (Rt = 4.52 min).
반응식-10: (a) 2-메톡시-5-(트리부틸스탄닐)티아졸, Pd(PPh3)4, DMF; (b) BBr3-DCM.
Figure pct00012
실시예 22
1-에틸-3-(5-(2- 메톡시티아졸 -5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( II )의 제조 :
DMF (5.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.05 g, 0.17 mmol)의 용액에 2-메톡시-5-(트리부틸스탄닐)티아졸(0.14 g, 0.33 mmol)을 가하고 생성 용액을 15분 동안 질소로 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.02 g, 0.017 mmol) 을 용액에 가하고 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 1.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.035 g, 63%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H) and 10.76 (br s, 1H). MS: 335.09 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 97.44% (Rt = 5.81 min).
실시예 23
1-에틸-3-(5-(2- 히드록시티아졸 -5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III )의 제조 :
-78℃에서 DCM에 용해한 1-에틸-3-(5-(2-메톡시티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아II (0.025 g, 0.075 mmol)의 용액에 삼브롬화 붕소(71.0 μL, 0.75 mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 1-2시간 이상 실온에 둔다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음 빙수로 급냉시키고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 실리카 겔(230-400 M, 2.10% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.07 g, 29%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.30 (dd, J= 1.60 and 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 10.74 (br s, 1H) and 11.44 (br s, 1H). MS: 321.12 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 97.26% (Rt = 4.68 min).
반응식-11: (a) n-BuLi, 염화트리부틸틴, THF; (b) 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, Pd(PPh3)4, DMF.
Figure pct00013
3-( 트리부스탄닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘( II )의 제조:
질소 분위기하에 THF(7.0 mL)에 용해한 3-브로모이미다조[1,2-A]피리딘(0.10 g, 0.51 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 n-BuLi (헥산에서 1.30 M, 0.46 mL, 0.66 mmol)를 적가한다. 생성 용액을 45분 동안 동일한 온도에서 교반한 다음 염화 트리부틸틴(0.14 mL, 0.53 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 유지한다(45분). 반응이 완료된 후(TLC 감시) 반응 혼합을 다시 -78℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl 용액을 적가하여 급냉한다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재는 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용한다. MS: 409.10 (M+H)+.
실시예 24
1-에틸-3-(5-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III )의 제조 :
DMF (5.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.075 g, 0.25 mmol)의 용액에 3-(트리부틸스탄닐) 이미다조[1,2-a] 피리딘II(0.204 g, 0.50 mmol)를 가하고 생성 용액을 15분 동안 질소로 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.03 g, 0.025 mmol)을 용액에 가하고 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 생성물을 얻고 이를 prep-TLC 로 재정제하여 원하는 생성물(0.007 g, 8%)을 얻는다. 1 H-NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.96 (t, J= 6.80 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 1.60 and 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 6.80 Hz, 1H) and 10.77 (br s, 1H). MS: 338.18. 정성 HPLC 순도(Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 99.01% (Rt = 5.0 min).
반응식-12: (a) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥실포스핀, 1,4-디옥산; (b) 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00014
6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘( II -A)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 6-브로모-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘(0.15 g, 0.75 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.29 g, 1.14 mmol)과 KOAc (0.11 g, 1.13 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.025 g, 0.09 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.038 g, 0.037 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소를 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 246.10 (M+H)+.
N-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일) 아세트아미 드 ( II -B)의 제조 :
1,4-디옥산(8.0 mL)에 용해한 2-아세틸아미노-5-브로모피리딘(0.25 g, 0.95 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.27 g, 1.04 mmol)과 KOAc (0.14 g, 1.42 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리스클로헥실포스핀(0.032 g, 0.11 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.05 g, 0.047 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS : 263.15 (M+H)+.
실시예 25
1-(5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아( II I-A)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 II -A (0.12 g, 0.49 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.10 g, 0.33 mmol)와 K3PO4 (0.084 g, 0.39 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.012 g, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 DCM(2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(60-120 M, 3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.05 g, 45%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.0-8.05 (m, 2H), 8.11 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H). MS: 337.06 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 95.40% (Rt = 4.78 min).
실시예 26
N-(5-(2-(3- 에틸우레이도 ) 벤조 [d]티아졸-5-일)피리딘-2-일) 아세트아미드 ( III -B)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 II -B (0.13 g, 0.49 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.10 g, 0.33 mmol)와 K3PO4 (0.084 g, 0.39 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.023 g, 0.033 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(60-120 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.057 g, 48%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.55 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 354.09 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 93.67% (Rt = 4.83 min).
반응식-13: (a) 메탈술폰산, DCM ; (b) N-페닐비스(트리플루오로메탄 술폰이미드), DIPEA, DMF; (c) 해당 붕소산염, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00015
1-에틸-3-(5- 히드록시벤조[d]티아졸 -2-일) 우레아 ( II )의 제조:
DCM (100.0 mL)에 용해한 1-(5-(벤질옥시)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아 I (1.20 g, 3.66 mmol)의 용액에 메탄술폰산(4.32 mL, 66.22 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시킨다. 잔재를 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 염기화한 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.90 g)을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 238.10 (M+H)+.
2-(3- 에틸우레이도 ) 벤조 [d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 ( III )의 제조:
DMF (100.0 mL)에 용해한 1-에틸-3-(5-히드록시벤조[d]티아졸-2-일)우레아 II (2.30 g, 9.70 mmol)의 용액에 DIPEA (1.62 mL, 12.50 mmol)을 가한 다음 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(3.81 g, 10.60 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 뜨거운 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(1.30 g, 36%)을얻는다. MS: 370.10 (M+H)+.
실시예 27
1-에틸-3-(5-(6- 몰포리노피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -A)의 제조:
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일 트리메탄술포네이트 III (0.075 g, 0.20 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)몰포린(0.12 g, 0.40 mmol)과 K3PO4 (0.13 g, 0.60 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.014 g, 0.020 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3.5% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.040 g, 52%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.49 (t, J= 5.20 Hz, 4H), 3.71 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 6.74 (br s, 1H), 6.94 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.52 (s, 1H) and 10.69 (br s, 1H). MS: 384.22 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 233 nm): 96.36% (Rt = 5.43 min).
실시예 28
1-(5-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아( IV- B)의 제조:
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 III (0.075 g, 0.20 mmol), 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(0.11 g, 0.40 mmol)과 K3PO4 (0.13 g, 0.60 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.014 g, 0.020 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.025 g, 33%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 1.60 and 8.40 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.27 (s, 2H) and 10.78 (br s, 1H). MS: 366.12 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 96.87% (Rt = 3.89 min).
반응식-14: (a) Boc 무수물, DMAP, THF, H2O, 실온, 1시간; (b) 비스(네오펜틸글리코라토 ) 디보론 , KOAc, PdCl2(dppf), 1-(5-보로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, DMSO, 80℃, 16시간
Figure pct00016
tert -부틸 4- 브로모 -2- 옥소피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트(II)의 제조:
THF (5 mL)에 용해한 5-브로모피리딘-2(1H)-온(0.20 g, 1.15 mmol)의 빙냉 용액에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(0.014 g, 0.12 mmol)을 가한 다음 Boc 무수물(0.27 g, 0.12 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 유지하고 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물에 물을 가한 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조한다. 조 백색고체 (0.27 g, 86%)를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 274.0 (M+H+).
실시예 29
1-에틸-3-(5-(2-옥소-1,2- 디하이로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III )의 제조 :
DMSO (5 mL)에 용해한 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.20 g, 0.67 mmol)의 용엑에 실온에서 KOAc (0.20g, 0.2.01 mmol)과 비스(네오페닐 글리콜라토)디보론(0.30 g, 1.34 mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 질소로 세정하는 15-20분 동안 탈기한 다음 PdCl2.dppf (0.06 g, 0.07 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 15-20분 동안 탈기하고 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 원위치에서 tert-부틸 4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.27 g, 1.0 mmol)과 Cs2CO3 (0.2 mL H2O에서 0.20 g)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 10-15분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.07 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 끝으로 15-20분 동안 탈기하고 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 물을 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 4% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 de-Boc 생성물(0.017 g, 8%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O Exchange): δ 1.06 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.15 (m, 2H), 6.56 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 7.96 (d, J= 10.80 Hz, 1H). MS: 313.08 (M-H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 261nm): 94.42% (Rt = 4.24 min).
반응식-15: (a) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (b) 2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00017
2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘( II )의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘(0.15 g, 0.63 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.176 g, 0.69mmol)과 KOAc (0.076 g, 0.93 mmol)의 용액을 15분 동안 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.02 g, 0.07 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.03 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 288.10 (M+H)+.
실시예 30
1-에틸-3-(5-(6-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)우레아( III)의 제조:
DMF-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.10 g, 0.27 mmol), 2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(0.093 g, 0.32 mmol)과 K3PO4 (0.085 g, 0.40 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.018 g, 0.020 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.8% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.005 g, 4%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.48 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.68 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.14 (s, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 381.11 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 95.53% (Rt = 5.04 min).
반응식-16: (a) 일차 아민, H2O, 80oC; (b) N-페닐비스 트리플루오로 메탄술폰이미드), DIPEA, DMF; (c) 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)), DMF-H2O (IV-A에서)와 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, Cs2CO3, 테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐(0), DMSO-H2O (IV-B-E에서).
Figure pct00018
치환 환식 아미드( II )의 제조를 위한 일반공정:
물(중량으로 5배 희석)에서의 6-메틸-4-히드록시 피라논(1.0 eq)와 일차 아민(1.20eq)의 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 원하는 생성물(약 75% 수율)을 얻는다.
트리플레이트( III )의 제조를 위한 일반공정:
DMF에 용해한 환식 아민II (1.0 eq)의 용액에 DIPEA (1.15 eq)를 가하고 생성 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음 N-페닐비스(트리플루오로메탄 술폰이미드 )(1.20 eq)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 계속하여 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
실시예 31
1-에틸-3-(5-(1-(2- 메톡시에틸 )-6- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일)벤조[ d]티아졸 -2-일) 우레아 ( IV -A)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(2-메톡시에틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.20 g, 0.65 mmol), 1-에틸-3-(5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (0.15 g, 0.43 )과 K3PO4 (0.14 g, 0.65 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.03 g, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.05 g, 32.0%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 387.15 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 98.18% (Rt = 4.93 min).
실시예 32
1-에틸-3-(5-(1-(2- 히드록시에틸 )-6- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -A-1)의 제조 :
-78℃에서 DCM (3.50 mL)에 용해한 1-에틸-3-(5-(1-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 IV-A(0.035 g, 0.09 mmol)의 용액에 BBr3 (0.034 g, 0.14 mmol)를 가하고 생성한 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 NaHCO3 (1.0 mL)의 포화용액으로 급냉한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.015 g, 43%)을 얻는다. 1 H-NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 0.59 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 5.20 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.26 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.60 Hz, 1H), and 10.29 (br s, 1H). MS: 371.10 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 87.90% (Rt = 4.60 min).
실시예 33
1-에틸-3-(5-(6- 메틸 -1-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -B)의 제조 :
DMSO-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 6-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.10 g, 0.86 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (0.30 g, 0.86 mmol)과 Cs2CO3 (0.21 g, 0.64 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (0.05 g, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 4.2% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.004 g, 1.0%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.68 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.91 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 434.25 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 265 nm): 94.22% (Rt = 5.20 min).
실시예 34
1-에틸-3-(5-(6- 메틸 -2-옥소-1-(피리딘-3- 일메틸 )-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -C)의 제조 :
DMSO-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.36 g, 1.00 mmol), 1-에틸-3-(5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (0.35 g, 1.0 mmol)와 Cs2CO3 (0.25 g, 0.75 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.06 g, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.016 g, 4.0%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.49 (m, 2H) and 10.81 (br s, 1H). MS: 420.25. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 99.49% (Rt = 4.78 min).
실시예 35
1-에틸-3-(5-(6- 메틸 -2-옥소-1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -D)의 제조 :
DMSO-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.30 g, 0.86 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아(0.30 g, 0.86 mmol)와 Cs2CO3 (0.21 g, 0.64 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.05 g, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.9% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.011 g, 3.0%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.67 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.50 (d, J= 4.80 Hz, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 420.22. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 91.62% (Rt = 4.97 min).
실시예 36
1-에틸-3-(5-(6- 메틸 -2-옥소-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일)벤조[ d]티아졸 -2-일) 우레아 ( IV -E)의 제조 :
DMSO-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 6-메틸-2-옥소-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(0.25 g, 0.66 mmol), 1-에틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 (0.30 g, 0.86 mmol)와 Cs2CO3 (0.16 g, 0.50 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.04 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.004 g, 2.0%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.88 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 6.49 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H) and 10.81 (br s, 1H). MS: 432.15. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 89.28% (Rt = 5.15 min).
반응식-17 : (a) EtOH, SOCl2, 78oC, 6 시간; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아, K3PO4, 피클로로비스(트리페일포스핀)-팔라듐 (II), DMF-H2O.
Figure pct00019
에틸 7- 클로로 -1- 메틸 -4-옥소-1,4- 디하이드로퀴놀린 -3- 카르복실레이트(II)의 제조:
EtOH (15.0 mL)에 용해한 7-클로로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(0.50 g, 2.10 mmol)과 SOCl2 (2.0 mL)의 용액을 6시간 동안 78℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), EtOH 를 증류제거하고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 정량 수율로 원하는 생성물을 얻는다.
에틸 1- 메틸 -4-옥소-7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1,4- 디하이드로퀴놀린 -3- 카르복실레이트(III)의 제조:
1,4-디옥산(12.0 mL)에 용해한 7-클로로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.70 g crude, 2.63 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.74 g, 2.89 mmol)과 KOAc (0.39 g, 3.95 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.089 g, 0.32 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.12 g, 0.13 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 358.10 (M+H)+.
실시예 37
에틸 7-(2-(3- 에틸우레이도 ) 벤조 [d]티아졸-5-일)-1- 메틸 -4-옥소-1,4- 디하이드로퀴 놀린-3- 카르복실레이트(IV)의 제조 :
DMF-H2O (7.5 mL, 2:1)에 용해한 에틸 1-메틸-4-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 III (0.60 g, 1.67 mmol), 1-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.25 g, 0.84 mmol)와 K3PO4 (0.36 g, 1.67 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.07 g, 0.084 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 7% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.002 g, 주최소수율)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.65 (s, 1H) and 10.01 (br s, 1H). LCMS: 451.21 (M+H)+, 96.95%.
반응식-18: (a) 벤조일 이소티오시아네이트, 아세톤; (b) NaOH-THF; (c) NaH, NMP; (d) 에틸 이소시아네이트, 1,4-디옥산; (e) 해당 붕산염, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00020
1- 벤조일 -3-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 티오우레아 ( II )의 제조:
아세톤(25.0 mL)에 용해한 5-브로모-2,4-디플루오로 아닐린(1.0 g, 4.81 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(0.71 mL, 5.29 mmol)를 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고 잔재를 헥산과 에테르로 세척하여 백색고체로서 제목의 화합물(1.70 g, 정량수율)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) and 12.65 (br s, 1H).
(5- 브로모 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 티오우레아의 제조: III
THF(35.0 mL)에 용해한 1-벤조일-3-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-티오우레아 II (1.70 g, 4.60 mmol)의 용액에 물(13.0 mL)에 용해한 NaOH (0.97 g, 24.25 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 70℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후(TLC 감시), THF를 증발시키고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고 농축하여 원하는 화합물(1.0 g, 83%)을 얻는다. MS: 267.03 (M+H)+.
5- 브로모 -6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일아민의 제조: IV
NMP(35.0 mL)에 용해한 (5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-티오우레아 II (1.70 g, 4.60 mmol)의 용액에 물(13.0 mL)에 용해한 NaOH (0.97 g, 24.25 mmol)의 dyddr을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 70℃에서 교반하고, 반응이 완료한 후(TLC 감시), THF를 증발시키고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고 농축하여 원하는 화합물(1.0 g, 83%)을 얻는다. MS: 267.03 (M+H)+.
5- 브로모 -6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일아민의 제조: IV
NMP (5.0 mL)에 용해한(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-티오우레아 III (0.75 g, 2.80 mmol)의 용액에 NaH (0.17 g, 4.21 mmol, 광유에서 60% 현탁액)을 일부분씩 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 가열한 다음, 반응 혼합물을 파쇄된 얼음에 붓고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 증발시켜서 조 잔재를 얻고 이를 실리카 겔(100-200 M, 12% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여 원하는 화합물(0.36 g, 52%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) and 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).
1-(5- 브로모 -6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아의 제조: V
1,4-디옥산(25.0 mL)에 용해한 5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일아민 IV (0.36 g, 1.45 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(0.69 mL, 8.74 mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 용매를 증발시킨다. 여기서 얻는 잔재를 5시간 동안 60℃에서 물과 교반한 다음, 용액을 여과하고 에테르로 세척하여 제목의 화합물(0.30 g, 69%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) and 10.86 (br s, 1H).
실시예 38
N-(5-(2-(3- 에틸우레이드 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리딘-2-일) 아세트아미드 ( VI-A)의 제조 :
DMF-H2O (2.5 mL, 2:0.5)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 V (0.10 g, 0.31 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(0.17 g, 0.62 mmol)와 K3PO4의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.022 g, 0.031 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 15분 동안 다른 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.5% MeOH-DCM) 상에서 prep-HPLC 통하여 정제하여 원하는 생성물(0.046 g, 39%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.20 (quintet, J= 6.40 Hz, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H) and 10.85 (br s, 1H). MS: 374.20 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 98.72% (Rt = 5.03 min).
실시예 39
에틸 2-(4-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)-1H- 피라졸 -1-일)아세테이트( VI-B)의 제조 :
DMF-H2O (2.5 mL, 2:0.5)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 V (0.10 g, 0.31 mmol), 1-(에톡시카르보닐메틸)-1H-피라졸-4-붕산,피나콜에스테르(0.18 g, 0.63 mmol)와 K3PO4 (0.067 g, 0.31 mmol)의 용액에 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.022 g, 0.031 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.0% MeOH-DCM)상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.024 g, 20%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.40 Hz, 1H) and 10.71 (br s, 1H). MS: 392.21 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 249 nm): 89.68% (Rt = 5.33 min).
반응식-19: (a) P2O5, TBAB, 톨루엔; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (c) 1-15-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00021
4- 브로모 -6- 메틸 -2H-피란-2-온( II )의 제조:
톨루엔 (25 mL)에 용해한 4-히드록시-6-메틸-2-피론(0.50 g, 3.96 mmol), P2O5 (1.41 g, 9.91 mmol)와 TBAB (1.53 g, 4.76 mmol)의 용액을 1.50시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고 유기층을 추출한다. 수성층을 톨루엔(2 x 20 mL)으로 재추출한다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.57 g, 76%)을 얻는다. MS: 189.10 (M+H)+.
6- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-2H-피란-2-온( III )의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온 II (0.15 g, 0.79 mmol), 비스피나콜라디보론(0.22 g, 0.87 mmol)과 KOAc (0.12 g, 1.19 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.027 g, 0.10 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.036 g, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 생성물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료한 후(TLC 감시), 반응 생성물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 237.10 (M+H)+.
실시예 40
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피란-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (IV)의 제조 :
DMF-H2O (2.5 mL, 2:0.5)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.08 g, 0.25 mmol), 6-메틸-4-2H-피란-2-온(0.118 g, 0.50 mmol)과 K3PO4 (0.064 g, 0.30 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.018 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.0% MeOH-DCM) 상에서 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(0.026 g, 30%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.80 Hz, 1H) and 10.33 (br s, 1H). MS: 348.07 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 98.50% (Rt = 5.43 min).
반응식-20: (a) 2-브로모에탄올, K2CO3, 아세톤; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00022
2-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)피페라진-1-일)에탄올( II )의 제조:
아세톤(10.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.20 g, 0.83 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.58 g, 4.17 mmol)을 가한 다음 2-브로모에탄올(0.01 g, 1.66 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 2%MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.11 g, 47%)을 얻는다. MS: 287.10 (M+H)+.
2-(4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올( III )의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올 II (0.10 g, 0.35 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.098 g, 0.39 mmol)과 KOAc (0.052 g, 0.53 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.012 g, 0.043 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.016 g, 0.017 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 95-100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 335.21 (M+H)+.
실시예 41
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV )의 제조 :
DMF-H2O (3.0 mL, 2:1)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.08 g, 0.25 mmol), 2-(4-피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 에탄올(0.10 g, 0.30 mmol)과 K3PO4 (0.08 g, 0.38 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.009 g, 0.013 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 10시간 동안 95-100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 DCM (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 중성 알루미나(4.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.070 g, 63%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.55 (q, J= 5.60 Hz, 2H), 3.78 (br s, 4H), 4.45 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H) and 10.75 (br s, 1H). MS: 446.14 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 228 nm): 95.88% (Rt = 4.82 min).
반응식-21: (a) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥시포스핀, 1,4-디옥산; (b) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O; (c) HCl-1,4-디옥산.
Figure pct00023
tert -부틸 4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1- 카르복실레이트(II)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-(4-Boc-피페라진-1-일)피리미딘(0.10 g, 0.29 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.081 g, 0.32 mmol)과 KOAc (0.035 g, 0.43 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.010 g, 0.035 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.013 g, 0.014 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 생성물을 5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 391.21 (M+H)+.
tert -부틸 4-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트( III )의 제조:
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.05 g, 0.15 mmol), tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.12 g, 0.31 mmol)과 K3PO4 (0.13 g, 0.61 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.021 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 95-100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.60% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.015 g, 20%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.79 (br s, 4H), 6.71 (br s, 1H), 7.76 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 502.27 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 272 nm): 99.21% (Rt = 6.51 min).
실시예 42
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 염화수소산염 ( IV )의 제조 :
4.0 M HCl-1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 tert-부틸 4-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.010 g, 0.02 mmol)를 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고 잔재를 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물(0.005 g, 62%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.20 (br s, 4H), 4.0 (br s, 4H), 6.89 (br s, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H) and 10.83 (br s, 1H). MS: 402.22 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 267 nm): 98.22% (Rt = 4.47 min).
반응식-22: (a) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리헥실포스핀, 1,4-디옥산; (b) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O; (c) LiOH, THF-H2O.
Figure pct00024
메틸 1-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트( II -A)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 메틸-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(carboxylate (0.32 g, 1.05 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.32 g, 1.25 mmol)과 KOAc (0.16 g, 1.60 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.036 g, 0.13 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.05 g, 0.053 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 348.21 (M+H)+.
메틸 1-(5-(4,4,5,5)- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3- 카르복실레이트(II-B)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 메틸-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트(0.10 g, 0.33 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.102 g, 0.39 mmol)과 KOAc (0.05 g, 0.49 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.012 g, 0.04 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.016 g, 0.020 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 348.21 (M+H)+.
실시예 43
메틸 1-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4- 카르복실레이트(III-A)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.20 g, 0.63 mmol), 메틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(0.33 g, 0.94 mmol)과 K3PO4 (0.27 g, 1.26 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.044 g, 0.06 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 5% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.12 g, 42%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ): δ 1.19 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 459.14 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 97.90% (Rt = 6.14 min).
실시예 44
1-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카 르복실산(IV-A) 의 제조 :
THF (3.0 mL)에 용해한 메틸 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 H2O (1.0 mL)에 용해한 LiOH.H2O (0.014 g, 0.33 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), THF를 증류제거하고, 물을 가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한 다음 이를 제거한다. pH 5-6으로 수성층을 1N HCl로 산성화하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.03 g, 62%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.84 (br s, 1H) and 12.30 (br s, 1H). MS: 443.07 (M-H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 96.24% (Rt = 4.34 min).
실시예 45
메틸 1-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트( III -B)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.08 g, 0.25 mmol), 메틸 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트(0.13 g, 0.37 mmol)과 K3PO4 (0.106 g, 0.50 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.018 g, 0.025 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 7시간 동안 85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.041 g, 36%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.08-3.32 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 4.48 (d, J= 12.40 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 3.60 and 13.20 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 459.14 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.31% (Rt = 6.26 min).
실시예 46
1-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산( IV -B)의 제조 :
THF (3.0 mL)에 용해한 메틸 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트(0.05 g, 0.11 mmol)의 용액에 H2O (1.0 mL)에 용해한 LiOH.H2O (0.014 g, 0.33 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), THF를 증류제거하고, 물을 가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고 이를 제거한다. 수성층을 pH 5-6이 될 때까지 1N HCl로 산성화하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.03 g, 62%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 4H), 4.51 (d, J= 13.60 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 3.20 and 12.80 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 10.74 (br s, 1H) and 12.50 (br s, 1H). MS: 445.12 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.50% (Rt = 4.42 min).
반응식-23: (a) MeOH-H2SO4; (b) 비스피나콜라토비보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리클로로헥실포스핀, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4,디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00025
메틸 2-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일) 프로판오에이트 ( II )의 제조:
MeOH (4.0 mL)에 용해한 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로판산(0.20 g, 0.91 mmol)의 용액에 농 H2SO4 (0.20 mL)을 가하고 생성한 반응 혼합물을 2시간 동안 68℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고 잔재를 포화 NaHCO3 용액으로 염기화한 다음 EtOAc (3 x 25.0 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.175 g, 82%)을 얻는다.
메틸 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)프로판오에이트( III)의 제조:
1,4-디옥산(7.0 mL)에 용해한 메틸 2-(4-브로모-1H-피라졸)프로판오에이트(0.17 g, 0.73 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.203 g, 0.80 mmol)과 KOAc (0.107 g, 1.09 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.024 g, 0.087 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.038 g, 0.036 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음단계에서 사용한다. MS: 281.10 (M+H)+.
실시예 47
메틸 2-(4-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)-1H- 피라졸 -1-일) 프로판오에이트 ( IV )의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.094 g, 0.29 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-트로판오에이트(0.164 g, 0.58 mmol)과 K3PO4 (0.125 g, 0.59 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.020 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 1.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.025 g, 22%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.71 (d, J=7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.38 (q, J=7.20 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.85 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.40 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) and 10.73 (br s, 1H). MS: 390.11 (M-H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 98.36% (Rt = 5.32 min).
반응식-24: (a) Boc 무수물, DMAP, THF; (b) 비스피나콜라트디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리클로로헥실포스핀, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00026
tert -부틸 3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카르복실레이트(II)의 제조:
질소 분위하에 THF(4.0 mL)에 용해한 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.10 g, 0.50 mmol)의 용액에 DMAP (0.006 g, 0.06 mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다음 Boc 무수물(122 ㎕ , 0.56 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물에 물(20 mL)을 가하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 5% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여 오일상으로 원하는 생성물(0.12 g, 79%)을 얻는다.
tert -부틸 3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘-1- 카르복실레이트(III)의 제조:
1,4-디옥산(4.0 mL)에 용해한 tert-부틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.115 g, 0.38 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.108 g, 0.42 mmol)과 KOAc (0.056 g, 0.58 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.013 g, 0.046 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.021 g, 0.019 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 345.10 (M+H)+.
실시예 48
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)우레아( IV)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.049 g, 0.15 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3,-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.106 g, 0.31 mmol)과 K3PO4 (0.065 g, 0.31 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.011 g, 0.015 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 95℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 de-Boc 생성물(0.016 g, 29%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.20 Hz, 1H), 10.80 (br s, 1H) and 12.03 (br s, 1H). MS: 356.13 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Aquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 223 nm): 90.90% (Rt = 5.17 min).
반응식-25: (a) 일차 아민, H2O, 80oC, 16시간; (b) N-페닐비스(트리플루오로 메탄술폰이미드), DIPEA, DMF, 실온, 2시간; (c) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥실포스핀, 1,4-디옥산; (d) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00027
치환 환식 아미드( II )의 제조를 위한 일반 공정:
물(중량으로 5배 희석)에서의 6-메틸-4-히드록시 피라논(1.0 eq)과 일차 아민(1.20 eq)의 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시) 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 원하는 생성물(약 75% 수율)을 얻는다.
트리플레이트( III )의 제조를 위한 일반 공정:
DMF에 용해한 환식 아미드 II (1.0 eq)의 용액에 DIPEA(1.15 eq)을 가하고 생성 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.20 eq)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 계속 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 얻고 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
붕소산염(IV)의 제조를 위한 일반 공정:
1,4-디옥산(중량으로 10배 희석)에 용해한 트리플레이트 III (1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.0 eq)를 가한다. 생성 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한 다음, 트리시클로헥실포스핀(0.15 eq)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.10 eq)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 다시 15분 동안 질소로 탈기하고, 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
실시예 49
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6- 메틸 -2-옥소-1-(피리딘-3- 일메틸 )-1,2- 디하이드로피리 딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (V-A)의 제조 :
DMF-H2O (14.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.30 g, 0.94 mmol), 6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2(1H)-온 IV -A (0.47 g, 1.43 mmol)과 K3PO4 (0.40 g, 1.88 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.065 g, 0.090 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 7.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.25 g, 61%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H) and 10.87 (br s, 1H). MS: 438.07 (M+H)+. 정성 HPLC 순도(Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 99.13% (Rt = 4.94 min).
실시예 50
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5(6- 메틸 -1-((1- 메틸 피롤리딘 -3-일) 메틸 )-2-옥소-1,2-디 하이드로피 리딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (V-B)의 제조 :
DMF-H2O (8.0 mL, 5:3)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.066 g, 0.20 mmol), 6-메틸-1-(1-메틸피롤리단-3-일)메틸-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2(1H)-온 ( IV -B) (0.14 g, 0.41 mmol)과 K3PO4 (0.088 g, 0.41 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.015 g, 0.02 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 4-5시간 동안 80-90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 8.0-10.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.005 g, 5%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.80 Hz, 1H), and 11.0 (br s, 1H). MS: 441.15 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 85.59% (Rt = 4.45 min).
실시예 51
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6- 메틸 -1-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 )-2-옥소,1,2- 디하 이드로피리딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (V-C)의 제조 :
DMF-H2O (8.0 mL, 5:1)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.075 g, 0.24 mmol), 6-메틸-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-(1H)-온 IV-C(0.164 g, 0.47 mmol)과 K3PO4 (0.10 g, 0.47 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스-팔라듐(II) (0.016 g, 0.023 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 7.0-8.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.044 g, 41%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.80 Hz, 1H) and 10.89 (br s, 1H). MS: 458.13 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 97.87% (Rt = 4.77 min).
실시예 52
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6- 메틸 -1-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 메틸 -2-옥소-1,2-디 하이드로피 리딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (V-D)의 제조 :
DMF-H2O (4.0 mL, 3:1)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.077 g, 0.24 mmol), 6-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-온 IV -D (0.16 g, 0.48 mmol)과 K3PO4 (0.103 g, 0.48 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.017 g, 0.024 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 M, 4.0 MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.019 g, 56%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.70 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 441.26 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 98.35% (Rt = 4.76 min).
실시예 53
tert -부틸 2-((4-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)-6- 메틸 -2- 옥 소피리딘-1(2H)-일) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (V-E)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.07 g, 0.22 mmol), tert-부틸 2-(6-메틸-2-옥소-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 IV -E (0.184 g, 0.44 mmol)과 K3PO4 (0.094 g, 0.44 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.014 g, 0.02 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 5.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.028 g, 17%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 6.39-6.45 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.67 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 530.21 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 259 nm): 97.62% (Rt = 5.73 min).
실시예 54
1-(5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-3- 에틸우레아 (V-F)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 4:3)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.08 g, 0.25 mmol), 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-4-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2-(1H)온 IV -F (0.16 g, 0.50 mmol)과 K3PO4 (0.106 g, 0.50 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디
클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.018 g, 0.02 mmol)을 반응 혼합물에 가
한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안
90℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시
키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세
척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카
겔(100-200 M, 9.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.02 g, 19%)
을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.46 (m, 5H), 3.20 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 7.71 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.85 (br s, 1H). MS: 432.16 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 96.96% (Rt = 4.37 min).
반응식-26: (a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH, 60-65oC, 16 시간; (b) 초산, 초산무수물, 100℃, 2시간; (c) 비스피나콜라토디보론, KOAc, Pd2(dba)3, 트리시클로헥실포스핀, 1,4-디옥산; (d) 3-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 III, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00028
5- 브로모 - N 1 - 히드록시피콜린이미드아미드(II)의 제조:
NaOH (2.0 ml H2O에 용해된 0.22 g, 5.50 mmol )의 용액을 EtOH (100.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-시아노피리딘(1.0 g, 5.50 mmol)을 가한다. 생성용액을 16시간 동안 60-65℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용매를 증발시키고 잔재를 3% HCl 용액(20.0 mL)으로 산성하고 투명한 용액을 얻을 때까지 100℃로 가열한다.반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출한다. 다음 이를 제거한다. 수성층에 pH8까지 수성 NH3로 염기화하고 (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.75 g, 64%)을 얻는다. MS: 216.01 (M+H)+.
3-(5- 브로모피리딘 -2-일)-5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸(III)의 제조:
초산(50.0 mL)에 용해한 5-브로모-N1-히드록시피콜린이미드아미드 II (0.75 g, 3.50 mmol)의 용액에 초산 무수물(0.75 mL, 7.0 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 초산을 증류 제거하고, 물(25.0 mL)을 가하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 원하는 생성물(0.27 g, 45%)을 얻는다. MS: 240.01 (M+H)+.
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 (V)의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조디아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.135 g, 0.42 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.19 g, 0.47 mmol)과 KOAc (0.065 g, 0.64 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.015 g, 0.05 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.02 g, 0.02 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
MS: 365.10 (M+H)+.
실시예 55
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( VI )의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 3-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 III (0.070 g, 0.30 mmol), 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 V (0.11 g, 0.30 mmol)과 K3PO4 (0.077 g, 0.36 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.04 g, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 95-100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50-3.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.011 g, 9%)을 얻는다. 1 H-NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.19 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.90 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.98 (s, 1H) and 10.84 (br s, 1H). MS: 399.09 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 85.87% (Rt = 5.44 min).
반응식-27: (a) 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론, KOAc, PdCl2(dppf), DMSO, 80℃, 3 시간; (b) 2-클로로-4-메톡시-피리딘, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, DMSO, 80℃, 16시간.
Figure pct00029
실시예 56
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(4- 메톡시 -피리딘-2-일)- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 ( III )의 제조 :
DMSO (5 mL)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (I) (0.15 g, 0.47 mmol)의 용액에 실온에서 KOAc (0.14 g, 1.41 mmol)과 비스(네오펜틸글리콜라토) 디보론(0.21 g, 0.94 mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 15-20분 동안 질소로 세정하여 탈기한 다음 PdCl2.dppf (0.013 g, 0.02 mmol)을 가한다. 다시 반응 혼합물을 15-20분 동안 탈기하고 3시간 동안 80℃까지 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 원위치에서 2-클로로-4-메톡시-피리딘(0.035 g, 0.24 mmol)과 Cs2CO3 (0.08 g, H2O에서 3.70 M)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 10-15분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4 (0.20 g, 0.02 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 끝으로 15-20분 동안 탈기하고 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 물을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸(3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시킨다. 조 잔재를 실리카-겔(230-400 M, 2-3% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 베이지 색 고체로서 원하는 생성물(0.078 g, 4.3%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.69 (br s, 1H), 7.02 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.93 (d, J=10.80 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.60 Hz, 1H) and 10.86 (br s, 1H). MS: 347.12 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 247 nm): 98.52% (Rt = 5.07 min).
반응식-28: (a) 해당 브로마이트, 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리클로로헥실포스핀, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (b) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O; (c) BBr3-DCM, -78oC.
Figure pct00030
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 이옥사보로란 -2-일)피리미딘( II-A)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(0.25 g, 0.98 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.27 g, 1.07 mmol)과 KOAc (0.12 g, 1.46 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.027 g, 0.096 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.044 g, 0.048 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 생성물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음단계에서 사용한다. MS: 305.20 (M+H)+.
3- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘( II -B)의 제조:
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 3-브로모-5-메톡시피리딘(0.10 g, 0.53 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.15 g, 0.59 mmol)과 KOAc (0.078 g, 0.80 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.018 g, 0.06 mmol)과 (디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.024 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음단계에서 사용한다. MS: 236.10 (M+H)+.
실시예 57
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III -A)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.13 g, 0.41 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘(0.25 g, 0.82 mmol)과 K3PO4 (0.173 g, 0.82 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.057 g, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 4.20% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.03 g, 18%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 3.20 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 3.80 (br s, 4H), 6.72 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H) and 10.75 (br s, 1H). MS: 416.28 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 229 nm): 96.97% (Rt = 5.04 min).
실시예 58
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( III -B)의 제조 :
DMF-H2O (2.50 mL, 2:0.5)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.10 g, 0.31 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘 II -B (0.148 g, 0.62 mmol)과 K3PO4 (0.067 g, 0.31 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.022 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(60-120 M, 2.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.091 g, 84%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.81 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H) and 10.79 (br s, 1H). MS: 347.13 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 95.04% (Rt = 5.29 min).
실시예 59
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(5- 히드록시피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV)의 제조 :
DCM (5.0 mL)에 용해한 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 III -B (0.025 g, 0.07 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 BBr3 (0.036 g, 0.14 mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고 물(50 mL)을 적가하여 급냉하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 2% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.018 g, 75%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.16 (d, = 2.40 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 333.16 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 96.71% (Rt = 4.83 min).
반응식-29: (a) 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스핀, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (b) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O; (c) NH2OH.HCl, NaHCO3, EtOH.
Figure pct00031
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 피콜리노니트릴 ( II )의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 5-브로모-2-시아노피리딘(0.50 g, 2.73 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.70 g, 3.0 mmol)과 KOAc(0.34 g, 4.10 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.091 g, 0.33 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.14 g, 0.14 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 231.10 (M+H)+.
1-(5-(6- 시아노피리딘 -3-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-3-에틸우레아( III )의 제조:
DMF-H2O (5.0 mL, 4:1)에 용해한 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴(0.144g, 0.63mmol)과 K3PO4 (0.133 g, 0.63 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.022 g, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.075 g, 71%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.90 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.0 (s, 1H) and 10.90 (br s, 1H). MS: 340.06 (M-H)+.
실시예 60
5-(2-3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)- N' -히드록시피코린이미드아미드( IV)의 제조 :
EtOH (5.0 mL)에 용해한 1-(5-(6-시아노피리딘-3-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(0.075 g, 0.22 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.055, 0.66 mmol)을 가한 다음 NH2OH.HCl (0.045 g, 0.66 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 78℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), EtOH를 증발시키고, 물을 가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.038 g, 46%)을 얻는다. 1 H- NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 5.89 (br s, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.82 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.0 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 375.15 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 258 nm): 90.12% (Rt = 4.97 min).
반응식-30: (a) MeI, NaH, THF (II-A에서), 4-(2-클로로에틸)몰포린, KOH, DMSO (II-B에서), N,V-디메틸아미노에틸클로라이드, HCl, KOH, DMSO (II-C 에서)와 1-Boc-3-브로모메틸피페리딘, KOH, DMSO (II-D에서); (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스핀, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00032
4- 브로모 -1- 메틸피리딘 -2(1H)-온( II -A)의 제조:
THF (20.0 mL)에 용해한 2-히드록시-4-브로모피리딘(1.0 g, 5.75 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (광유에서, 0.23 g, 5.75 mmol)을 일부분씩 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음 요오드화 메틸(1.10 mL, 17.24mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물(0.99 g, 92%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 3.38 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 2.0 and 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 7.69 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
4- 브로모 -1-(2- 몰포리노 에틸)피리딘-2(1H)-온( II -B)의 제조:
DMSO (1.0 mL)에 용해한 2-히드록시-4-브로모피리딘(0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 KOH (0.13 g, 2.29 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 45℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물에 물을 가하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 5% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물(0.085 g, 52%)을 얻는다. MS: 287.10 (M+H)+.
4- 브로모 -1-(2-(디메틸아미노)피리딘-2(1H)-온( II -C)의 제조:
DMSO (1.0 mL)에 용해한 2-히드록시-4-브로모피리딘(0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 KOH (0.13 g, 2.29 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 N,N-디메틸아미노에틸클로라이드 HCl (0.098 g, 0.68 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물에 물을 가하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물(0.10g, 72%)을 얻는다. MS: 245.10 (M+H)+.
tert - 부틸3 -((4- 브로모 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트( II -D)의 제조:
DMSO (1.50 mL)에 용해한 2-히드록시-4-브로모피리딘(0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 KOH (0.095 g, 1.70 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 1-Boc-3-브로모메틸피페리딘(0.16g, 0.57 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 물을 반응 혼합물에 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 1% MeOH-DCM)로 정제하여 원하는 생성물(0.15 g, 95%)을 얻는다. MS: 371.10 (M+H)+.
1- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2(1H)-온( III -A)의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 4-브로모-1-메틸피페라진-2(1H)-온 II -A(0.50 g, 2.66 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.74 g, 2.93 mmol)과 KOAc (0.39 g, 3.99 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.090 g, 0.32 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.14 g, 0.13 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 80-85℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 236.23 (M+H)+.
1-(2- 폴포리논에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2(1H) ( III -B)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 4-브로모-1-몰포리노에틸-피리딘-2(1H)온 II -B ((0.085 g, 0.30 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.089 g, 0.35 mmol)과 KOAc (0.36 g, 0.44 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.012 g, 0.04 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.15 g, 0.014 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 335.23 (M+H)+.
1-(2-(디메틸아미노)에틸-4(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2(1H)-온( III -C)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 4-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2(1H)온 II -C (0.10 g, 0.41 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.12 g, 0.49 mmol)과 KOAc (0.05 g, 0.61 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.017 g, 0.06 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.021g, 0.020 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 293.20 (M+H)+.
tert - 부틸3 -((2-옥소-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-1(2H)-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 ( III -D)의 제조:
1,4-디옥산(5.0 mL)에 용해한 tert-부틸 3-((4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 II -D(0.15 g, 0.40 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.122 g, 0.48 mmol)과 KOAc (0.049 g, 0.61 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.017 g, 0.06 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤) 디팔라듐 (0) (0.021g, 0.020 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
MS: 419.20 (M+H)+.
실시예 61
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -A)의 제조 :
DMF-H2O (11.0 mL, 7:4)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.20 g, 0.63 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2(1H)-온 III -A (0.18 g, 0.75 mmol) 과 K3PO4 (0.20 g, 0.96 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.044 g, 0.06 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 1시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 2.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.065 g, 30%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 6.44 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 345.09 (M-H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 92.19% (Rt = 4.64 min).
실시예 62
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-5(1-(2- 몰포리노에틸 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( IV -B)의 제조 :
DMF-H2O (7.0 mL, 5:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.05 g, 0.16 mmol), 1-(2-몰포리노에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2(1H)-온 III -B (0.08 g, 0.22 mmol) 과 K3PO4 (0.05 g, 0.24mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.012 g, 0.017 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 3시간 동안 95oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 5.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.020g, 28%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (t, J= 4.40 Hz, 4H), 4.03 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.94 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.83 (br s, 1H). MS: 446.15 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 95.30% (Rt = 4.81 min).
실시예 63
1-(5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일)-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -2-일)-3- 에틸우레아(IV-C)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.12 g, 0.41 mmol), 1-(2-디메틸아미노)에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2(1H)-온 III -C(0.065 g, 0.21 mmol) 과 K3PO4 (0.13 g, 0.62 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.028 g, 0.041 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 100oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 9.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.037 g, 41 %)을 얻는다. 1 H NMR (400MHz, DMSO - d6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.95 (d, J= 10.40 Hz, 1H) and 10.86 (br s, 1H). MS: 404.23 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 96.07% (Rt = 4.42 min).
실시예 64
tert - 부틸3 -((4-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)-2,2'-디옥소-2H-1,4'- 비피리딘 -1'(2'H)-일) 메틸 )피페리딘)-1- 카르복실레이트 ( IV -D)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.15 g, 0.47 mmol), tert-부틸 3-((2-옥소-4-(4,4,5,5-1-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 III -D(0.39 g, 0.94 mmol) 과 K3PO4 (0.15 g, 0.26 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.033 g, 0.047 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 100oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 9.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.032 g, 11 %)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 4H), 6.49 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J= 10.80 Hz, 1H) and 10.85 (br s, 1H). LCMS: 84.22% (Rt = 3.34 min).
반응식-31:(a) Na(OAc)3BH, 빙초산,몰포린, DCM, 실온, 4 시간; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스핀, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00033
(5- 브로모피리딘 -2-일)메탄올 ( II -A)과 4-((5- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ) 몰포린 ( II -B)의 제조:
DCM (15 mL) 에 용해한 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (0.30 g, 1.62 mmol)의 용액에 몰포린(0.10 g, 1.13 mmol)과 빙초산(2 mL) 을 가하고 생성된 반응혼합물을 30분 동안 교반한 다음 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.86 g, 4.05 mmol)을 가한다. 생성한 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응혼합물을 DCM으로 희석하고, 물을 가하고, 유기층을 추출한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축한다. 조잔재를 실라카-겔[100-200 M]상에서 종제하고, 화합물 II -A (0.21 g, 69%)는 1.50%의 EtOAc-헥산에서 용리되고 화합물 II-B (0.12 g, 28%)는 5 % EtOAc-헥산에서 용리된다.
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일)메탄올 ( III -A)의 제조:
1.4-디옥산 (5.0 mL)에 용해한 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 II -A (0.20 g, 1.06 mmol),비스피나콜라토디보론(0.32 g, 1.27 mmol) 과 KOAc (0.13 g, 1.59 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀 (0.045 g, 0.16 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐(0)(0.055 g, 0.053 mmol)을 반응혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 16시간동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응혼합물을 세라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 236.20 (M+H)+.
4-((4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일) 메틸 ) 몰포린 (III-B)의 제조:
1.4-디옥산 (5.0 mL)에 용해한 4-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)몰포린 II -B (0.10 g, 0.39 ,비스피나콜라토디보론(0.12 g, 0.47 mmol) 과 KOAc (0.048 g, 0.59 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀 (0.017 g, 0.05 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐(0)(0.02 g, 0.02 mmol)을 반응혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 8시간동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응혼합물을 세라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 305.20 (M+H)+.
실시예 65
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)우레아( IV-A)의 제조 :
DMF-H2O (6.0 mL, 4:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.10 g, 0.31 mmol), (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2-일)메탄올 III -A (0.15 g, 0.63 mmol) 과 K3PO4 (0.13 g, 0.62 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.020 g, 0.03 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 2.80% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.050 g, 46 %)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.63 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.49 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.68 (s, 1H) and 10.79 (br s, 1H). MS: 347.17 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 248nm): 96.75% (Rt = 4.75 min).
실시예 66
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(6- 몰포리노메틸 )피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)우레아( IV -B의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.07 g, 0.22 mmol), (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2-일)메탄올 III -A (0.134 g, 0.44 mmol) 과 K3PO4 (0.094 g, 0.44 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.014 g, 0.02 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 5.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.007 g, 8 %)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93-8.0 (m, 2H), 8.70 (s, 1H) and 10.80 (br s, 1H). MS: 416.24 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249nm): 92.05% (Rt = 5.35 min).
반응식-32: (a) 1-Boc-3-하드록시피폴리딘, 트리페닐포스틴, DIAD, THF; (b)비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스틴, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O; (d) HCl-1,4-디옥산.
Figure pct00034
tert - 부틸3 -(4- 브로모 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(II)의 제조:
THF(10.0 mL)에 용해한 트리페닐포스핀(0.17 g, 0.63 mmol)의 빙냉용액에 DIAD (0.12 mL, 0.63 mmol)을 가하고 생성용액을 15분 동안 같은 온도에서 교반한 후, 황색침전물이 형성한다. 1-Boc-3-히드록시폴리딘 (0.10 g, 0.53 mmol)을 반응혼합물에 가하고 20분동안 교반한 다음 4-브로모-2-히드록시피리딘 (0.093 g, 0.53 mmol)을 가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 16시가 동안 교반하다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고 (Na2SO4) 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔 (100-200 M, 0.5% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.20 g, 정상수율)을 얻는다. MS: 343.10 (M+H)+.
tert - 부틸3 -(2-옥소-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-1(2H)피 롤리딘 -1- 카르복실레이트(III)의 제조:
1.4-디옥산 (7.0 mL)에 용해한 tert-부틸3-(4-보로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.00 g, 0.58mmol) ,비스피나콜라토디보론(0.29 g, 1.16 mmol) 과 KOAc (0.17 g, 1.74 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀 (0.025 g, 0.87 mmol)과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐(0)(0.053 g, 0.058 mmol)을 반응혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응혼합물을 세라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 391.20 (M+H)+.
tert - 부틸3 -(4-(2-(3- 에틸우레이도 )-6- 플루오로벤조[d]티아졸 -5-일)-2-옥소피리딘-1(2H)- 일피롤리딘 -1- 카르복실레이트(IV)의 제조:
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.07 g, 0.31 mmol), tert-부틸3-(2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디오옥사보로란-2-일)피리딘-1(2H)-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.62 mmol) 과 K3PO4 (0.13 g, 0.62 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.022 g, 0.03 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 1.50% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.056 g, 36%)을 얻는다.MS: 502.20 (M+H)+.
실시예 67
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-12-옥소-1-( 피롤리딘 -3-일)11, 2디하이드로피리딘 -4-일) 벤 조[ d]티아졸 -2-일)우레라(V)의 제조 :
HCl-1,4-디옥산 (3.0 mL)에 용해한 tert-부틸3-(4-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-2옥소피리딘-1(2H)-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.055 g, 0.11 mmol) 의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 용배를 증발시키고 잔재를 에테르 분쇄하여 원하는 생성물(0.01 g, 45%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.79 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H) and 10.90 (br s, 1H). LCMS: 402.09 (86.80%).
반응식-33:(a) m-CPBA, DCM; (b) 멜드럼산, 초산 무수물, (c)농HCl 80oC; (d) 메틸아민, HOBt, EDCI.HCl; (e) Pd2(dba)3, 트리클로로헥실포스핀, KOAc, 1,4-1,4-디옥산, 80oC, 8-10 시간; (f) 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O.
Figure pct00035
중간체 IV 까지 합성: [(5- 브로모 -피리딘-2-일)-초산]- 참고: Tetrahedron , 53, 24,1997, 8257-8268.
[2-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-N- 메틸 - 아세트아미드 ] (V)의 제조:
THF (12 mL)에서의 5-브로모-피리딘-2-일-초산 (0.87 g, 4.0 mmol)의 현탁액에 HOBt (0.74 g, 4.8 mmol)와 EDCI.HCl (0.85 g, 4.4 mmol)을 가한다. 생성된 방응혼합물을 실온에서 15~20분 동안 교반한 다음 메틸아민 (THF에서 2.0 M , 4.05 mL, 8.0 mmol)을 적가한다. 생성혼합물을 실온에서 6-7시간 동안 계속 교반한다. 반응이 완료된 후 물을 가하고 EtOAc 로 추출한다. 존잔재를 실리카 겔(60-120 M, 2.50% MeOH-DCM)상에서 정제하여 담황색 고체화합물(0.25 g, 27%)을 얻는다. 1 H NMR (400MHz, DMSO - d6 ): δ 2.58 (d, J= 4.80 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.96 (d, J= 2.40 Hz and 8.40 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) and 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H). MS: 229.11 (M+H+).
N- 메틸 -2-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)- 피리딘-2-일]- 아세트아미드 ( VI )의 제조:
1.4-디옥산에 용해한 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아미드] (0.5 g, 0.22 mmol)의 용액을 12~20분 동안 질소를 발포하여 탈기한 다음 Pd2(dba)3 (0.01 g, 0.01 mmol), 비스피나콜라토디보론 (0.06 g, 0.24 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.007 g 0.03 mmol) 과 초산칼륨 (0.03 g, 0.033 mmol)을 연속 가한다. 다시 반응혼합물을 15~20분 동안 탈기하고 16시간 동안 80oC 까지 가열한다. 반응이 완료되 후(TLC감시), 반응혼합물D을 냉각시키고, 초산에틸로 희석하고 셀라이트 베드로 여과한다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 헥산으로 세척한다. 조 오일상 화합물(60 mg)은 더이상 정제하지 않고 사용한다. MS: 277.26 (M+H+).
실시예 68
2-{5-[2-(3-에틸- 우레이도 )-6- 플루오로 - 벤조티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-N- 메틸 - 아세트아미드 ( VII )의 제조 :
DMF-H2O (8.0 mL, 5:3)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.07 g, 0.22 mmol), N-메틸-2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보로란-2-일)- 피리딘-2-일]-아세트아미드 VI (0.122 g, 0.44 mmol) 과 K3PO4 (0.094 g, 0.44 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.016 g, 0.022 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 6시간 동안 100oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(230-400 M, 4% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.006 g, 7%)을 얻는다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 1.09 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.60 (d, J= 3.60 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.45 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.40 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.20 Hz, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H) and 10.81 (br s, 1H). MS: 388.21 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 97.02% (Rt = 4.69 min).
반응식-34: (a) 5-(트리부틸스탄닐)티아졸( II-A에서) 와 2-(메틸술폰일)-5-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (II-B에서), Pd(PPh3)4, DMF.
Figure pct00036
실시예 69
에틸-3-(6- 플루오로 -5-(티아졸-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( II -A)의 제조 :
DMF (4.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.10 g, 0.31 mmol)의 용액에 5-(트리부틸스탄닐)티아졸(0.18 g, 0.47 mmol)을 가하고 생성용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한 다음, Pd(PPh3)4 (0.036 g, 0.03 mmol)을 가한다. 생성된 반응물을 다시 15분 동안 질소로 탈기하고 1 시간 동안 100oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 2.0% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.033 g, 33%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) and 10.82 (br s, 1H). MS: 323.13 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 262 nm): 88.55% (Rt = 5.18 min).
실시예 70
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-(2-( 메틸술폰일 )피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸-2-일)우레라 (II-B)의 제조 :
DMF (4.0 mL)에 용해한 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (0.06 g, 0.19 mmol)의 용액에 2-(메틸술폰일)-5-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (0.13 g, 0.28 mmol)을 가하고 생성용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한 다음, Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.019mmol)을 가한다. 생성된 반응물을 다시 15분 동안 질소로 탈기하고 3시간 동안 100oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 부은 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(230-400 M, 1.60% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.007 g, 10%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H) and 10.86 (br s, 1H). MS: 393.95 (M-H)+. LCMS: 395.99 (M+H)+, 90.39%.
반응식-35: (a) Et3N, 염화아세틸, DCM; (b) Br2, AcOH, 65oC; (c) EtOH, HCl, 80oC; (d) (i) 티오시안산 암모늄, (ii) Br2, AcOH; (e) 에틸이소시아네이트, 1,4-디옥산, 80oC; (f) 피리딘-3-붕소산, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-디옥산, MeOH.
Figure pct00037
N-(4- 메톡시페닐 ) 아세트아미드 ( II )의 제조:
DCM (300.0 mL)에 용해한 p-아니시딘(25 g, 203.0 mmol)의 빙냉용액에 트리에틸 아민 (90.0 mL, 609.0 mmol)을 적가하고 반응혼합물을 15분 동안 같은 온도에서 교반한다. 염화아세틸(23.0 mL, 304.50 mmol)을 가하고 반응혼합물을 1시간 동안 실온에서 계속 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 물(500 mL)을 가하고 DCM (2 x 300 mL)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 원하는 생성물(30.0 g, 90%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.86 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.80 Hz, 2 H) and 9.77 (br s, 1H).
N-(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 ) 아세트아미드 ( III )의 제조:
초산(50 mL) 에 용해한 N-(4-메톡시페닐)아세트아미드 II (7.50 g, 45.40 mmol)의 용액에 초산(10.0 mL)에서의 Br2 (4.70 mL, 90.80 mmol)의 용액을 가한다. 생성된 반응혼합물을 4시간 동안 65oC 로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 초산을 증류제거하고, 잔재를 0oC로 냉각시키고 pH 12까지 수성 NH3로 염기화한 다음 EtOAc (2 x 500.0 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조잔재를 실리카 겔(60-120 M, 25-30% EtOAc-Hexane)로 정제하여 원하는 생성물(5.0 g, 45%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 2.0 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.06 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.40 and 8.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.40 Hz, 1H) and 9.92 (br s, 1H). MS: 244.15 (M+H)+.
3- 브로모 -4- 메톡시아닐린 ( IV )의 제조:
EtOHT(40.0 mL) 에 용해한 N-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세트아미드 III (5.0 g, 20.50 mmol)의 용액에 농HCl (20.0 mL)을 가하고 4~5시간 동안 80oC로 혼합물을 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), EtOH 를 증류제거하고 잔재를 0oC로 냉각시킨다음 수성NH3로 pH 12까지 염기화하고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물 (3.56 g, 87%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 3.67 (s, 3H), 4.88 (br s, 2H), 6.54 (dd, J= 2.40 and 8.40 Hz, 1H) and 6.80 (m, 2H). MS: 202.17 (M+H)+.
5- 브로모 -6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-아민 (V)의 제조:
AcOH (25.0 mL)에 용해한 3-브로모-4-메톡시아닐린 IV (2.0 g, 9.90 mmol)의 용액에 티오시안산암모늄(3.80 g, 49.50 mmol)을 가하고 반응혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 0oC로 냉각시킨 다음 AcOH (10.0 mL)에서의 Br2 (0.60 mL, 11.0 mmol)용액을 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), AcOH를 증류제거하고 잔재를 0oC로 냉각시킨 다음 속성NH3 로 pH 12 까지 염기화하고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물(2.0 g, 78%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 3.80 (s, 3H), 7.41 (br s, 2H), 7.49 (s, 1H) and 7.50 (s, 1H).
1-(5- 브로모 -6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2-일)-3- 에틸우레아 ( VI )의 제조:
1,4-디옥산 (20.0 mL)에 용해한 5-브로모-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 V (2.0 g, 7.72 mmol)의 용액에 이소시안산에틸(3.0 mL, 38.60 mmol)을 가하고 16시간 동안 80oC로 생성된 반응혼합물을 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 1,4-디옥산ㅇ르 증류제거한 다음 2-헥산 (2회)과 함께 증류한다. 잔재를 2시간 동안 90oC 물과 교반한 다음 여과하여 원하는 상품을 얻고 이를 온수로 더 세척하고 건조한다. 끝으로 잔재를 에테르로 세척하여 원하는 생성물(2.10 g, 83%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO-d6): δ 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.17 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.65 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) and 10.67 (br s, 1H). MS: 330.08 (M+H)+.
실시예 71
1-에틸-3-(6- 메톡시 -5-(피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( VII )의 제조:
1,4-디옥산-MeOH (8.0 mL, 5:3)에 용해한 1-(5-브로모-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아 (VI)(0.20 g, 0.60 mmol), 피리딘-3-붕소산 (0.11 g, 0.90 mmol) 과 K3PO4 (0.20 g, 0.90 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로메탄과의 [1,1-Bis(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II), 착제(0.05 g, 0.06 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2~3시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료되 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 M, 3-4% MeOH-DCM)상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻고 이를 끝으로 50% DCM-에테르의 혼합물로 세척하여 0.09 g (45%)의 생성물을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.67 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.53 (d, J= 3.60 z, 1H), 8.70 (s, 1H) and 10.62 (br s, 1H). MS: 329.23 (M+H)+. 정성 HPLC 순도(Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 246 nm): 99.29% (Rt = 4.95 min).
반응식-36: (a) MeI, NaH, THF; (b) 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스틴, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (c) 1-(5-브로모-6-메톡시벤조[d] 티아졸-2-일)-3-에틸우레아, K3PO4, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II), DMF-H2O.
Figure pct00038
4- 브로모 -1- 메틸피리딘 -2(1H)-온 ( II )의 제조:
THF (20.0 mL)에 용해한 2-히드록시-4-브로모피리딘 (1.0 g, 5.75 mmol)의 빙냉용액에 NaH (광유에서 60% 현탁액, 0.23 g, 5.75 mmol)을 일부분씩 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음 요오드화 메틸(1.10 mL, 17.24 mmol)을 가한다. 생성된 반응혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응혼합물을 0oC로 냉각시키고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물(0.99 g, 92%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 3.38 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 2.0 and 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 7.69 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
1- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 피리딘-2(1H)-온( III )의 제조:
1,4-디옥산 (10.0 mL) 에 용해한 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 II (0.50 g, 2.66 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.74 g, 2.93 mmol)과 KOAc (0.39 g, 3.99 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.090 g, 0.32 mmol)과 트리스(디반질아세톤)디팔라듐(0) (0.14 g, 0.13 mmol)을 반응혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 3시간 동안 80-85oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 여액을 농축하여 조잔재를 얻고 이를 더 이상 사용하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 236.23 (M+H)+.
실시예 72
1-에틸-3-(6- 메톡시 -5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하드록시피리딘 -4-일) 벤조 [d] 티아졸-2-일) 우레아 ( IV )의 제조 :
DMF (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(5-브로모-6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아)(0.10 g, 0.30 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 피리딘-2(1H)-온 III (0.08 g, 0.33 mmol) 과 K3PO4 (0.10 g, 0.45 mmol)의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응물혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카겔(100-200 M, 3-4% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 얻고, 이를 끝으로 50% DCM-에테르의 혼합물로 세척하여 0.018 g (16%)의 생성물을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.21 (quintet, J= 6.80 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.39 (dd, J= 1.60 and 6.80 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 2H) and 10.64 (br s, 1H). MS: 359.20 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 94.71% (Rt = 4.52 min).
반응식-37: (a) 이소티오시안산벤조일, 아세톤; (b) Pd2(dba)3, dppf, KOtBu, 1,4-디옥산, 80oC, 20 시간; (c) 70% 농. H2SO4, 140oC, 1 시간; (d) 이소시안산에틸, 1,4--디옥산, 70oC, 8-10 시간 (e) N-페닐트리이미드, DIPEA, DMF; (f) 피리딘-3-붕소산 (VII-A에서), K3PO4, PdCl2(dppf), 1,4-디옥산:메탄올, 80oC, 2 시간 또는 비스(네오펜틸글리콜라토디보론, KOAc, DMSO, 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, 80oC, 16 시간.
Figure pct00039
1- 벤조일 -3-(5- 벤질옥시 -2- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )- 티오우레아 ( II )의 제조:
아세톤 (20 mL)에 용해한 5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸-페닐아민 (0.50 g, 1.71 mmol)의 용액에 실온 이소티오시안산 벤조일(0.28 mL, 2.08 mmol)을 적가한다. 생성된 반응혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 아세톤을 증류제거하고, 고체 잔재를 5~10분 동안 헥산에서 교반하여 백색고체로서 원하는 생성물(0.70 g, 88%)을 얻는다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.20 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.0 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 11.81 (br s, 1H) and 12.59 (br s, 1H).
N-(5- 벤질옥시 -6- 메틸 - 벤조티아졸 -2-일)- 벤즈아미드 ( III )의 제조:
1,4-디옥산 (30 mL) 에 용해한 1-벤조일3-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메틸-페닐)-티오우레아 II (1.0 g, 2.20 mmol)의 용액에 질소분위기하에 실온에서 Pd2(dba)3 (0.12 g, 0.12 mmol), dppf (0.07 g, 0.12 mmol) 와KOtBu (0.75 g, 3.30 mmol) 을 연속적으로 가한다. 생성된 반응혼합물을 6시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 EtOAc 로 희석하고 셀라이트 베드로 여과한다. 여액을 농축하여 실리카 겔 (100-200 M, 20% EtOAc-헥산) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.50 g, 61%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 2.31 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.60 Hz, 2H) and 12.77 (br s, 1H). MS: 375.19 (M+H)+.
2-아미노-6- 메틸 - 벤조티아졸 -5-올 ( IV )의 제조:
N-(5-벤질옥시-6-메틸-벤조티아졸-2-일)-벤즈아미드 (0.60 g, 1.60 mmol) 의 빙냉용액에 70% 수성 H2SO4 (5-6 mL)을 가한다. 생성혼합물을 1시간 동안 140oC로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 염기화하고 (pH 10) EtOAc (2 x 300mL)로 추출한다. 유기층을 조합하고 염수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 백색고체로 원하는 생성물 (0.20 g, 70%)을 얻는다. MS: 181.16 (M+H)+.
1-에틸-3-(5-히드록시-6- 메틸 - 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 (V)의 제조:
1,4-디옥산 (5 mL) 에 2-아미노-6-메틸-벤조티아졸-5-ol (0.20 g, 1.11 mmol)의 용액에 실온에서 이소시안산에틸 (0.13 mL, 1.68 mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 16시간 동안 60-65oC로 가열한다. 반응이 종료된 후 (TLC감시), 1,4-디옥산을 증류제거하고 헥산 (2회)과 함께 증발시킨다. 고체 잔재를 2-4 시간 동안 60-70oC로 물과 처리한다. 생성고체를 여별하고 진공하에 건조하여 백색고체 화합물(0.17 g, 61%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d6 , 400 MHz ): δ 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), and 10.43 (br s, 1H), MS: 252.18 (M+H+).
2-(3- 에틸우레이도 )-6- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일 트리플루오로메탄술포네이트(VI)의 제조:
DMF (3 ml)에 용해한 1-에틸-3-(5-히드록시-6-메틸-벤조티아졸-2-일)-우레아 (0.185 g, 0.74 mmol)의 용액에 DIPEA (0.22 mL, 1.21 mmol)을 가하고 생성용액을 5분 동안 실온에서 교반한 다음 N-페닐트리플이미드(0.36 g, 0.99 mmol)를 부분씩 가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 정도 교반한다. 반응이 완료된 후(TCL감시), 반응혼합물을 냉수로 급냉하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조시킨다. 조잔재를 실리카 겔 (100-200 M, 1.5% MeOH- DCM)상에서 정제하여 백색고체 화합물로서 원하는 생성물(0.10 g, 38%)을 얻는다. MS: 384.11 (M+H+).
실시예 73
1-에틸-3-(6- 메틸 -5-(피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( VII -A)의 제조 :
1,4-디옥산:MeOH (8.0 mL, 5:3)에 용해한 2-(3-에틸우레이도)-6-메틸벤조[d]티아졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 VI (0.08 g, 0.21 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 실온에서 피리딘-3-붕소산(0.03 g, 0.25 mmol) 과 인산칼륨 (0.05 g, 0.25 mmol) 을 가한다. 생성혼합물을 15분 동안 탈기한 다음 PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.03 mmol)을 가한 다음, 다시 15분 도안 탈기한다. 반응혼합물을 2시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응혼합물을 메탄올로 희석하고 셀라이트 베드로 여과한다. 여액을 증류제거하고 조잔재를 실리카 겔 (100-200 M, 2.5 % MeOH-DCM)상에서 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물 (0.015 g, 23%)을 얻는다. 1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), and 10.70 (br s, 1H). MS: 313.15 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 220 nm): 90.14% (Rt = 5.22 min).
실시예 74
1-에틸-3-(6- 메틸 -5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸-2-일) 우레아 ( VII -B)의 제조 :
DMSO (8 mL)에 용해한 2-(3-에틸우레이도)-6-메틸벤조[d]티아졸-5-일 트루플루오로메탄술포네이트 VI (0.122 g, 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 KOAc (0.09 g, 0.95 mmol)와 비스(네오펜틸글리콜라토) 디보론 (0.15 g, 0.64 mmol) 을 가한다. 15~20분 동안 질소로 탈기한 다음 PdCl2.dppf (0.03 g, 0.03 mmol)를 가한다. 다시 반응혼합물을 15~20분 동안 탈기하고 3시간 동안 80oC까지 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.12 g, 0.64 mmol)과 Cs2CO3 (0.16 g, 3.7 M in H2O)을 가한다. 생성혼합물을 10~15분 동안 탈기한 다음 (PPh3)4 (0.04 g, 0.03 mmol)를 가한 다음 다시 15-20분 동안 탈기하고 끝으로 16시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC감시), 반응혼합물에 물을 가하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축한다. 조잔재를 실리카 겔 (100-200 M, 2-2.5% MeOH-DCM)상에서 정제하여 백색고체로서 원하는 생성물(0.025 g, 24%)을 얻는다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 6.27 (dd, J=1.60 and 6.80 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) and 10.71 (br s, 1H). MS: 343.18 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 237 nm): 98.53% (Rt = 4.65 min).
반응식-38: (a) 이소티오시안산벤조일,아세톤, 실온, 30 분; (b) NaOH-THF; (c) 70% H2SO4, 100oC, 45분; (d) 이소시안산에틸, 1,4-디옥산; (e)
피리딘-3-붕소산, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O; (f) 비스피나콜라토디보론, KOAc, 트리시클로헥실포스핀, Pd2(dba)3, 1,4-디옥산; (g) N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O; (h) 4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온, K3PO4, PdCl2(dppf), DMF-H2O, 80oC, 16 시간
Figure pct00040
N-(5- 브로모 -2- 플루오로피리딘 -3- 일카르바모티오일 ) 벤즈아미드 ( II )의 제조:
아세톤 (15.0 mL)에 용해한 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0 g, 5.23 mmol)의 용액에 이소티오시안산 벤조일 (0.85 mL, 6.25 mmol)을 가하고 생성된 반응혼합체를 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 아세톤을 감압하에 제거하고 잔재를 헥산으로 세척하고 여과하여 원하는 생성물(1.68 g, 91%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 7.55 (t, J= 7.60 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (dd, J= 2.0 and 8.40 Hz, 1H), 12.03 (br s, 1H) and 12.60 (br s, 1H).
N-(6- 브로모티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일) 벤즈아미드 ( III )의 제조:
THF (20.0 mL) 에 용해한 N-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일카르바모티오일) 벤즈아미드 II (1.80 g, 5.08 mmol)의 빙냉 용액에 NaOH 용액(1.0 g, 22.0 mmol, 10.0 mL H2O에 용해)을 가한다. 반응혼합물을 16시간 동안 60oC 로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 감시), 반응 혼합물을 농축하고, 물을 가하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4)감압하에 농축하여원하는 생성물(1.60 g, 95%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 7.42 (m, 3H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H) and 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
6- 브로모티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-아민 ( IV )의 제조:
70% H2SO4 (10.0 mL)에 용해한 N-(6-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤즈아미드 III (2.0 g, 5.98 mmol)의 용액을 1 시간 동안 140oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응혼합물을 파쇄된 얼음에 붓고, pH 8.0까지 30% NaOH 수용액으로 염기화하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물(1.34 g, 98%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (br s, 2H) and 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
1-(6- 브로모티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일)-3- 에틸우레아(V)의 제조:
1,4-디옥산(20.0 mL)에 용해한 6-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 IV (1.30 g, 5.55 mmol) 의 용액에 이소시안산에틸 (2.19 mL, 27.07 mmol)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 8시간 동안 80oC 로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 1,4-디옥산을 증류제거한 다음, n-헥산 (2 회)과 함께 증류한다. 잔재를 2시간 동안 90oC 에서 물과 교반한 다음 여과하여 원하는 생성물을 얻고 이를 온수로 더 세척하고 건조한다. 끝으로 잔재를 에테르로 세척하여 원하는 생성물(1.40 g, 83%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 11.05 (br s, 1H).
실시예 75
1-에틸-3-(6-(피리딘-3-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일) 우레아 ( VI )의 제조:
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 1-(6-브로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-3-에틸우레아(0.05 g, 0.17 mmol), 피리딘-3-붕소산 (0.025 g, 0.20 mmol) 과 K3PO4 (0.053 g, 0.25 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.012 g, 0.016 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 4시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 2.4% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.003 g, 7%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 1.60 Hz, 1H), and 10.97 (br s, 1H). MS: 300.11 (M+H)+. Qualitative HPLC Purity (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 245 nm): 97.04% (Rt = 4.40 min).
1-에틸-3-(6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2일) 우레아 ( VII )의 제조:
1,4-디옥산(10.0 mL)에 용해한 1-(6-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-3-에틸우레아 V (0.20 g, 0.66 mmol), 비스피나콜라토디보론 (0.38 g, 1.32 mmol) 과 KOAc (0.164 g, 2.0 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 트리시클로헥실포스핀(0.03 g, 0.10 mmol) 과 트리스(디벤질레딘아세톤)디팔라듐 (0) (0.06 g, 0.066 mmol) 을 반응혼합물에 가하고, 이를 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 80-85oC 로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC감시), 반응 혼합물을 셀라이트베드로 여과하고 여액을 농축하여 조 잔재를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 349.23 (M+H)+.
실시예 76
N-(5-(2-(3- 에틸우레이도 )티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일) 아세트아미드( VIII)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(0.06 g, 0.28 mmol), 1-에틸-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸로[5.4-b]피리딘-2-일)우레아 (0.15 g, 0.42 mmol)과 K3PO4 (0.18 g, 0.84 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.03 g, 0.04 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 16시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카겔(100-200 M, 2.80% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.007g, 5%)을 얻는다.
실시예 77
1-에틸-3-(6-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피란-4-일) 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일) 우레아 ( IX)의 제조 :
DMF-H2O (5.0 mL, 3:2)에 용해한 4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온 (0.055 g, 0.30 mmol), 1-에틸-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티아졸로[5.4-b]피리딘-2-일)우레아 (0.15 g, 0.42 mmol)과 K3PO4 (0.185 g, 0.87 mmol) 의 용액을 15분 동안 질소로 세척하여 탈기한다. 디클로로메탄과의 [1,1-Bis(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.021 g, 0.028 mmol) 을 반응혼합물에 가한 다음 다시 15분 동안 질소로 탈기한다. 생성된 반응혼합물을 16시간 동안 80oC로 가열한다. 반응이 완료된 후(TLC 감시), 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카겔(100-200 M, 4.20% MeOH-DCM) 상에서 정제하여 원하는 생성물 (0.032g, 33%)을 얻는다. 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d6 ): δ 1.11 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.21 (quintet, J= 7.20 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) and 11.07 (br s, 1H). MS: 331.10 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Acquity BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 96.37% (Rt = 4.72 min).
반응식-39
Figure pct00041
4-히드록시-6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-1H-피리딘-2-온의 제조 (1단계)물 (18 ml)에서의 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (1.394 g, 11.1 mmol)과 1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (1.806 g, 13.3 mmol) 의 교반된 혼합물을 65시간 동안 환류하에 끓인다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 상층액을 따르기로 제고하여 짙은 반-고체 잔재를 얻는다. 이를 초산 에틸로 분쇄하면 회색 고체로서 4-히드록시-6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-1H-피리딘-2-온을 얻으며 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LC - MS m/z 245[M+H]+ Rt=1.21min.
톨루엔-4-술폰산 6- 메틸 -1-[1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-4-일 에스테르의 제조 ( 단계2 ):
무수 디클로로메틴 (16 ml) 에서의 단계 1의 생성물 (475 mg, 1.947 mmol) 과 4-메틸벤젠술폰일 클로라이드 (371 mg, 1.947 mmol) 의 교반된 혼합물을 무수 트리에틸아민 (0.81 ml, 5.839 ml) 으로 처리하고 18시간 동안 주위 온도에서 계속하여 교반한다. 반응혼합물을 디클로로메탄 (150 ml)로 희석하고, 물 (100 ml)로 세척한 다음 염수 (100 ml) 로 세척하고 건조한다 (MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 초산에틸로 용리하여 플래시 실리카크로마토 그래피에 의하면 정제하여 무색검으로 톨루엔 -4-술폰산-6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일 에스테르 (609 mg) 를 얻고 이를 방치하면 고화시킨다. LC-MS m/z 399[M+H]+ Rt=2.10 min.
반응식-40
Figure pct00042
1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸-우 레아의 제조 (단계 1):
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4.1 ml)에서 교반된 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (100 mg, 0.314 mmol), 비스(네오펜틸)글리콜라토디보론 (70mg, 0.314 mmol), 초산칼륨(91 mg, 0.952 mmol) 과 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체(26 mg, 0.0314 mmol)를 15분 동안 질소로 세정한다. 반응용기를 밀봉하고 3시간 동안 80oC로 가열한다.
실시예 78
1-에틸-3-(6- 플루오로 -5-{6- 메틸 -1-[1-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-에틸]-2-옥소-1,2-디 하이 드로-피리딘-4-일}- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아의 제조 (단계 2) :
단계 1의 반응혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 톨루엔-4-술폰산 6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일 에스테르 (125 mg, 0.314 mmol)를 가한다음 탄산세슘수용액(3.7 M, 0.12 ml, 0.470 mmol)과1,1-bis(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 (26 mg, 0.0314 mmol) 를 가한다. 반응혼합물을 5분 동안 질소로 세정하고, 밀봉하고 5시간 동안 80oC로 가열한다. 반응혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100 ml)로 희석하고 초산 에틸(3x50 ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 먼저 초산 에틸로 용리한 다음 디클로로메탄에서 0-5%, 7 N 메탄올 암모니아로 용리하여 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하면 담갈색 고체로서 1-에틸-3-(6-플루오로-5-{6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸)-에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-우레아 (실시예78) (30 mg)를 얻는다. LC - MS m/z 466[M+H]+ Rt=2.65 min.
반응식-41
4- 브로모 -1-(3- 메톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-1H-피리딘-2-온의 제조:
Figure pct00043
(3-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올 (227 mg, 1.63 mmol), 2-히드록시-4-브로모피리딘 (282 mg, 1.63 mmol)과 트리페닐 포스핀 (416 mg, 1.63 mmol)을 질소 분위기하에 0oC에서 건성 디클로로메탄(10 ml)과 교반한다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (242 mg, 1.63 mmol) 를 0oC에서 가하고 반응물을 하룻밤 교반하면서 실온에서 유지한다. 탄산수소 나트륨의 포화용액 (10 ml)을 가하고 층을 분리한다. 수성부분을 디클로로메탄 (2x10 ml)으로 추출하고 유기부분을 조합하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축한다. 조생성물을 먼저 휘발유에서 0-100% 초산 에틸로 용리한 다음 디클로로메탄에서 10% 7 N 메탄올 암모니아로 용리하여 실리카 크로마토그래피로 정제하면 LC-MS에 의하여 23% 2-히드록시-4-브로모피리딘과 20% 트리페닐포스핀 산화물로 오염된 57% 순도의 4-브로모-1-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온(340 mg)을 얻는다. 생성물을 다음 단계에서 직접사용한다. LC - MS m/z 297[M+H]+ Rt=2.05 min
반응식-42
Figure pct00044
1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-6- 플루오로 - 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아의 제조 (단계 1):
무수N,N-디메틸포름아미드 (4.1 ml)에서 교반된 1-(5-브로모-6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (100 mg, 0.314 mmol), 비스(n네오페닐)글리코라토 디보론 (70 mg, 0.314 mmol), 초산칼륨 (91 mg, 0.952 mmol)과 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 (26 mg, 0.0314 mmol) 의 혼합물을 15분 동안 질소로 세정한다. 반응 용기를 밀봉하고 3시간 동안 80oC로 가열한다.
실시예 79
1-에틸-3-{6- 플루오로 -5-[1-(3- 메톡시 -피리딘-2- 일메틸 }-2-옥소-1,2- 디하이드로 -피리딘-4-일]- 벤조티아졸 -2-일}- 우레아의 조제 ( 단계2 ):
단계 1의 반응혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 4-브로모-1-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (114 mg)을 함유하는 혼합물을 가한 다음 탄산세슘수용액 (3.7 M, 0.25 ml, 0.930 mmol)과 1,1-비스(디페닐폿피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체(26 mg, 0.0314 mmol)를 가한다. 반응혼합물을 5분 동안 질소로 세정하고, 밀봉하고, 5시간 동안 80oC로 가열한다. 반응혼합물을 주위 온도로 냉각시키고. 물(12 ml)로 휘석하고 디클로로메탄(3x12 ml)으로 추출한다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4)감압하에 농축한다. 조생성물을 디클로로메탄-메탄올(9:1)에서 분쇄하고 생성된 고체를 여과하여 수집하면 백색고체로서 1-ㅇ에틸-3-{6-플루오로-5-[1-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일]-벤조티아졸-2-일}-우레아 (실시예79)를 얻는다. 여과물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄에서 0-5% 7 N 메탄올 암모니아로 요리하여 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하면 백색고체로서 8 mg 더 생성물을 얻는다. LC - MS m/z 454[M+H]+ Rt=2.64 min
생물학적 데이타
최소억제농도( MIC ) 시험
이 발명의 화합물에 대하여 액체에서 또는 고체매체에서 감수성 시험에 의하여 향균활성에 대한 시험을 행한다. 각 균주에 대한 화합물의 MICs는 임상 실험표준연구소, 전자, 국립임상실험표준위원회 (임상실험표준연구소, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; 임상실험표준연구소. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-sixth Edition. Document M11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004)의 지침에 따른 액체배지미량 희석법 또는 한천 희석법에 의하여 측정한다. 이 발명의 화합물은 상술한 MIC분석에서 향균활성을 갖는 것을 알 수 있다.
선회효소 ATPass 분석
선회효소는 ATP와 무기인산염으로 전환시킨다. 유리된 인산염은 마라카이트 그린액을 가하여 검출할 수 있고 600nm에서 흡수도의 증가를 감시하므로 측정할 수 있다. ATPass 분석은 4.8 ㎍/ml 선회효소(Escherichia coli에서 나온 A2B2 착체), 0.08 ㎍/ml ssDNA, 35 mM Tris pH 7.5, 24 mM KCl, 2 mM MgCl2, 6.5% 글리세롤, 2 mM DTT, 1.8 mM 스페르미딘, 0.5 mg/ml BSA와 억제제를 함유하는 5% DMSO 용액을 함유하는 완충제에서 행한다. 반응은 1mM 의 최종농도로 ATP를 가하여 시작하고 60분 동안 30oC에서 배양한다. 반응은 200㎕의 말라카이프 그린액 (0.034% 말라카이트 그린, 10 mM 몰리브덴산 암모늄, 1 M HCl, 3.4% 에탄올, 0.01% tween 20)을 가하여 정지한다. IC50 값은 화합물과 효소억제제를 사용하지 않은 흡수도 판독으로 측정한다. 이 발명의 상기 화합물의 모든 실시예에서 상술한 선회효소 ATPass 분석으로 0.75마이크로몰 이하의 50%억제 농도 (IC50)로 억제됨을 알 수 있다.
실시예 모두에서는 박테리아 성장을 억제했다. 다음 표1은 상술한 MIC분석에서 분내장구균 ATCC 29212 에 대한 각 실시에의 MIC값을 나타낸다. 활성 "C"의 실시예들은 2-16㎍/㎖의 MIC를 나타낸다. 활성 "B"의 실시예들은 0.25-1㎍/㎖의 MIC를 나타낸다. 활성 "A"의 실시예들은 ＜0.25㎍/㎖의 MIC를 나타낸다.
표 1. 분내 장구균에 대한 MICs
Figure pct00045
일부 실시예 화합물들은 또한 기타 세균종에 대한 활성을 시험했다. 예를 들어, 표 2는 여러 세균종에 대한 실시예 3의 MIC를 나타낸다. 활성 "C"는 2-16㎍/㎖의 MIC를 나타낸다. 활성 "B"는 0.25-1㎍/㎖의 MIC를 나타낸다. 활성 "A"는 ＜0.25㎍/㎖의 MIC를 나타낸다.
표 2. 여러 세균에 대한 MIC
Figure pct00046
Figure pct00047
몇몇 실시예 화합물에서 여러 세균종의 분리균에 대한 활성을 시험했다. 예를 들면, 다음 표 3은 여러 세균종에 대한 실시예 49의 MICs를 나타낸다.
Figure pct00048

Claims (26)

  1. 다음 식(I)의 화합물 또는 이들의 염 또는 N-산화물
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    m는 0 또는 1이고;
    Q는 수소 또는 시클로프로필이고;
    Alk는 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노 (-NR)-결합(여기서 R은 수소, -CN 또는 C1-C3 알킬이다)을 함유할 수 있는 임의로 치환되는 2가 C1-C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이며;
    X는 -C(=0)NR6-, 또는 -C(=0)0-이고, 여기서 R 6 는 수소, 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알킨일이고;
    Z 1 는 -N= 또는 -CH= 이며
    Z 2 는 -N= 또는 -C(R1)=이고;
    R 1 은 수소, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 메톡시, 머캅토, 머캅토메틸, 할로, 전체 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬티오, 니트로 또는 니트릴(-CN)이고;
    R 2 는 Q1-[Alk1]q-Q2기이고, 이 식에서,
    q는 0 또는 1이고;
    Alk 1 은 에테르(-0-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)결합에서 함유하거나 종결될 수 있는 임의로 치환되는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
    Q 2 는 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 일환식 탄소환식 또는 헤테로환식기 또는 9 또는 10개 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 2가 이환식 탄소환식 또는 헤테로환식기이고;
    Q 1 은 수소, 임의의 치환기, 또는 3-7개 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 탄소환식 또는 헤테로환식기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z1이 -CH=인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Z2가 -CH=인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Z2가 -CF=인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Z1과 Z2가 둘 다 -CH=인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Z1이 -CH=이고 Z2가 -CF=인 화합물.
  7. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고 Q가 수소인 화합물.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(0)NH-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1이고, Q가 수소이고, Alk가 -CH2CH2-이고 X가 -C(0)NH-인 화합물.
  10. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환되는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피란-2-온, 피리미딘-4-온 또는 피리딘-2-온 고리인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환되는 피리딘-3-일 고리, 임의로 치환되는 피리미딘-5-일 고리, 임의로 치환되는 피라진-2-일 고리, 임의로 치환되는 피란-2-온-4-일 고리 또는 임의로 치환되는 피리딘-2-온-4-일 고리인 화합물.
  12. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Alk1이 존재하고 이는 임의로 치환되는 2가 C1-C3 알킬렌기인 화합물.
  13. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 식-NRARB의 기이고, 이 식에서 RA와 RB가 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 식-NRARB의 기이고, 이 식에서 RA와 RB는 질소와 함께 환식 아미노 고리를 형성하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 환식 아미노 고리가 몰포린일, 피페리딘일, 또는 피페라진일 고리인 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환되는 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일기이고, q는 0이고 Q1은 3-7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 헤테로환식기인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Q1이 임의로 치환되는 옥사디아졸일 또는 테트라졸일 기인 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    Q1이 임의로 치환되는 피페리딘일 또는 피롤리딘일 기인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    Q1이 -COOH에 의하여 치환되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환되는 피리미딘-4-온 또는 피리딘-2-온이고, q가 1이고 Q1이 3-7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 헤테로환식기인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    Alk1이 -CH2-이고 Q1이 임의로 치환되는 피리딘일기인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    여기 기술된 실시예들 중 어느 하나의 화합물인 화합물.
  23. 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 담체 및/또는 부형제와 함께 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물로 이루어지는 세균성 조성물.
  24. 세균성 조성물의 제조에 사용하는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  25. 세균 성장을 저해하는데 충분한 양의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물(I)을 기질의 세균오염 또는 잠재적 오염 부위에 가하는 것을 포함하는 기질의 세균오염을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 항균적 유효량의 화합물을 대상물에 투여하는 것을 포함하는 세균감염으로 고통받는 대상물 치료 또는 대상물의 세균 감염을 예방하는 방법.



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