EA018104B1 - Конденсированные тиазолы, обладающие антибактериальными свойствами - Google Patents

Конденсированные тиазолы, обладающие антибактериальными свойствами Download PDF

Info

Publication number
EA018104B1
EA018104B1 EA201000993A EA201000993A EA018104B1 EA 018104 B1 EA018104 B1 EA 018104B1 EA 201000993 A EA201000993 A EA 201000993A EA 201000993 A EA201000993 A EA 201000993A EA 018104 B1 EA018104 B1 EA 018104B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazol
ethyl
mmol
benzo
urea
Prior art date
Application number
EA201000993A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000993A1 (ru
Inventor
Дэвид Джон Хайдон
Ллойд Джорж Чаплевски
Original Assignee
Биота Юроп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биота Юроп Лимитед filed Critical Биота Юроп Лимитед
Publication of EA201000993A1 publication Critical patent/EA201000993A1/ru
Publication of EA018104B1 publication Critical patent/EA018104B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его соли, или N-оксиду. Такие соединения обладают антибактериальной активностью и могут использоваться для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции или загрязнения, а также для уничтожения или предотвращения бактериального загрязнения субстрата. Кроме того, раскрыты антибактериальные композиции, содержащие такие соединения.

Description

Данное изобретение относится к замещенным бензотиазолам, тиазолпиридинам и тиазолпиридазинам, которые пригодны в качестве антибактериальных агентов.
Область техники, к которой относится изобретение
Топоизомеразы типа II катализируют внутреннюю конверсию топоизомеров ДНК путем транспорта одного сегмента ДНК через другой. Бактерии кодируют два фермента топоизомеразы типа II, гиразу ДНК и топоизомеразу IV ДНК. Гираза контролирует сверхскручивание ДНК и облегчает топологический стресс. Топоизомераза IV декатенирует дочерние хромосомы после репликации и может также ослаблять сверхскрученную ДНК. Бактериальные топоизомеразы типа II образуют гетеротетрамерный комплекс, состоящий из двух подъединиц. Гираза сообразует комплекс А2В2, состоящий из СугА и СугВ, в то время как топоизомераза образует комплекс С2Е2, состоящий из РагС и РагЕ. В противоположность этому топоизомеразы эукариотического типа II представляют собой гомодимеры. В идеале антибиотики, основанные на ингибировании бактериальных топоизомераз типа II, являются селективными для ферментов бактерий и сравнительно неактивными в отношении эукариотических изомераз типа II. Топоизомеразы типа II являются высококонсервативными ферментами, которые дают возможность создать ингибиторы с широким спектром действия. Кроме того, подъединицы СугВ и РагЕ функционально подобны, содержат домен АТФазы в Ν-концевом домене и С-концевом домене, который взаимодействует с другой подъединицей (СугА и РагС соответственно) и ДНК. Консервативность между активными сайтами гиразы и топоизомеразы IV предполагает, что ингибиторы сайтов могут одновременно таргетировать обе топоизомеразы типа II. Такие ингибиторы двойного таргетирования являются привлекательными, так как они способны уменьшать развитие стойкости мишени.
Топоизомеразы типа II являются мишенью для ряда антибактериальных агентов. Наиболее выдающимися из этих агентов являются хинолоны. Первоначальные хинолоновые антибиотики включали налидиксеновую кислоту, циноксацин и оксолиновую кислоту. Добавление фтора позволило получить новый класс лекарств, фторхинолоны, которые обладают более широким спектром антимикробного действия и улучшенными фармакокинетическими свойствами. Фторхинолоны включают норфлоксацин, ципрофлоксацин и хинолоны четвертого поколения гатифлоксацин и моксифлоксацин. Кумарины и циклотиалидины представляют собой дальнейшие классы антибиотиков, которые ингибируют топоизомеразы типа II, однако они не нашли широкого применения из-за низкой проницаемости в бактерии, эукариотической токсичности и низкой растворимости в воде. Примеры таких антибиотиков включают новобиоцин и кумермицин А1, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Однако непрерывное возникновение стойкости антибиотика требует продолжения создания новых классов антибиотиков и альтернативных соединений, которые ингибируют бактериальные топоизомеразы.
Предшествующий уровень техники
Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что класс замещенных бензотиазолов, тиазолпиридинов и тиазолпиридазинов обладает антибактериальной активностью, о чем свидетельствует ингибирование роста бактерий членами этого класса. Эти соединения проявляют активность в отношении штаммов грамположительных и/или грамотрицательных типов, таких как стафилококки, энтерококки, стрептококки, пропионибактерии и моракселлы, например 81арйу1ососси8 аигеик, 81арйу1ососси5 ер1άοπηίάίδ. Еи1егососси5 ГаесаНь, Еи1егососси5 Гаесшт, 81гер!ососси5 рпеитошае, 81гер!ососси5 руодепек, Ргорюп1Ьас1егшт аспек, НаеторЫ1и5 тПиепхае и Могахе11а са1аггйа115. Соединения, которых касается данное изобретение, пригодны для лечения бактериальной инфекции или бактериального загрязнения, например, для лечения, наряду с другими инфекциями грамположительных инфекций, приобретенной пневмонии, обыкновенных (юношеских) угрей, импетиго (кожной сыпи) и инфекционного атопического дерматита.
Хотя данное изобретение не ограничивается какой-либо конкретной гипотезой о механизме действия соединений, в настоящее время полагают, что такая активность обусловлена, по меньшей мере частично, соединениями, ингибирующими бактериальные топоизомеразы типа II.
Таким образом, данное изобретение включает антибактериальное применение класса замещенных бензотиазолов, тиазолпиридинов и тиазолпиридазинов, определенных в данном патенте, и новые члены этого класса соединений.
Международные заявки \УО 03/105846 и \УО 2005/012292 относятся к бензимидазольным и пиридоимидазольным соединениям, которые ингибируют активность бактериальной гиразы. Были синтезированы многие бензимидазолы и один 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, они были охарактеризованы и испытаны на активность по отношению к гиразе и на антибактериальную активность. Хотя они были заявлены, 3Нимидазо[4,5-с]пиридин не был получен. Следовательно, не было контрольно-проверочного эксперимента, показывающего, что 3Н-имидазо[4,5-с]пиридины обладают ингибирующим действием в отношении гиразы и антибактериальной активностью.
Сопутствующая заявка на патент РСТ/СВ2007/002314 описывает замещенные бензотиазолы и тиазолпиридины, которые ингибируют бактериальную активность гиразы. Бензотиазолы и тиазолпиридины по этой заявке содержат заместитель в 7-положении, и антибактериальная активность показана для этих 7-замещенных соединений.
Международная заявка \¥О 2001/057008 относится к бензотиазолам, пригодным для лечения рака и
- 1 018104 состояний, при которых играет роль ангиогенез. Эта заявка не содержит утверждения или предположения, что соединения, которых она касается, имеют антибактериальную активность, в ней также не описаны замещенные бензотиазолы, тиазолпиридины и тиазолпиридазины.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы (I), или их солям, или Ν-оксидам
где т равен 1;
О обозначает водород;
А1к обозначает двухвалентный (С1-С6)алкилен, алкенилен или алкинилен, который может содержать эфирную группу (-О-), тиоэфирную группу (-8-) или аминогруппу (-ΝΚ-), где К обозначает водород, -СИ или (С1-С3)алкил;
X обозначает -С(=О^К6- или -С(=О)О-, где К6 обозначает водород, возможно замещенный (С1С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил;
Ζ1 обозначает -Ν= или -СН=,
Ζ2 обозначает -Ν= или -С(К1)=;
К1 обозначает водород, метил, этил, этенил, этинил, метокси, меркапто, меркаптометил, галоген, полностью или частично фторированный (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси или (С1-С2)алкилтио, нитро или нитрильная группа (-СИ);
К2 обозначает группу О'-|А1к||п-С2. где
с.| равен 0 или 1;
А1к1 обозначает двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкилен или (С2-С6)алкенилен или (С2-С6)алкинилен, который может содержать или заканчиваться эфирной группой (-О-), тиоэфирной группой (-8-) или аминогруппой (-ΝΚ-);
О2 обозначает возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, или возможно замещенный двухвалентный бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 9 или 10 атомов;
О1 обозначает водород, возможный заместитель или возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов, причем возможно замещенный обозначает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1С6)алкилтио, галогена, включая фтор, бром и хлор, полностью или частично фторированного (С1С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, включая трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрила (-СИ), оксо (=О), фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, моноциклического гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкила, содержащего в кольце 3-6 атомов углерода, -СООКА, -СОКА, -ОСОКА, -8О2КА, -СОХК.АК.В, -^ΝΗΝΕ^ -8О2ХК.АК.В, -ΝΚαΚβ, -ΝΗΝΗ2, -ОСОИКаКв, -\КСОК\ -\КСООК\ -ИКв8О2ОКа или -41/47)41/4/7 где КА и КВ обозначают независимо водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1С3)алкокси(С1-С3)алкильную группу, или в случае, когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовывать циклическое аминное кольцо, включая морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-(С1-С6)алкилпиперазинил, включая 4-метилпиперазинил и когда заместитель представляет собой фенил, фенил(С1-С3)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(С1-С3)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, фенильное или гетероарильное кольцо само может быть замещено любым из указанных выше заместителей кроме фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси, при этом гетероциклический радикал содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О; и гетероарил относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу с 5 или 6 атомами в кольце, содержащему от одного до четырех гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно соединены ковалентной связью.
Соединения, к которым относится данное изобретение, могут иметь, например, следующие признаки в любой совместимой комбинации:
т равен 1, О обозначает водород, А1к обозначает -СН2СН2- и X обозначает -С(О)ИН-;
в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенный пиридин, пиримидин, пиразин, пиран-2-он, пиримидин-4-он или пиридин-2-он;
в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенное пиридин-3-ильное кольцо, возможно замещенное пиримидин-5-ильное кольцо, возможно замещенное пиразин-2-ильное кольцо, возможно заме
- 2 018104 щенное пиран-2-он-4-ильное кольцо или возможно замещенное пиридин-2-он-4-ильное кольцо;
в заместителе К2 содержится А111 и он обозначает двухвалентный С-СХ-алкиленовый радикал;
в заместителе К2 ф1 обозначает группу формулы -ΝΚ/'Κ.15. где КА и К.в независимо обозначают водород или (С1-С6)алкильную группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу или (С1-С3)алкокси(С1С3)алкильную группу;
в заместителе К2 ф1 обозначает группу формулы -ΝΚ/'Κ.15. где КА и Кв, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическое аминное кольцо;
циклическое аминное кольцо представляет собой морфолинильное, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо;
в заместителе К2 ф2 обозначает возможно замещенный пиридинильный, пиримидинильный или пиразинильный радикал, с.| равен 0 и ф1 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце;
ф1 обозначает возможно замещенный оксадиазольный или тетразолильный радикал;
ф1 обозначает возможно замещенный пиперидинильный или пирролидинильный радикал;
ф1 замещен группой -СООН;
в заместителе К2 ф2 обозначает возможно замещенный пиримидин-4-оновый или пиридин-2оновый радикал, с.| равен 1 и ф1 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов;
А111 обозначает -СН2- и ф1 обозначает возможно замещенный пиридиновый радикал.
Терминология.
Применяемый термин алкил, если не указано иначе, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Используемый термин двухвалентный (С1-С6)алкиленовый радикал, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и две ненасыщенные валентности. Например, этот термин включает метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.
Применяемый термин (С2-С6)алкенил относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь Е- или Ζ-стереохимии, где это возможно. Например, этот термин включает винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.
Применяемый термин двухвалентный (С2-С6)алкениленовый радикал обозначает углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь и две ненасыщенные валентности. Например, этот термин включает -СН=СН-(винилен), -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-СН2-, -СН=СНСН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН- и -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН-.
Используемый термин (С2-С6)алкинил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и, кроме того, по меньшей мере одну тройную связь. Этот термин включает, например, этинил, 1-пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
Используемый в данном изобретении термин двухвалентный(С2-С6)алкиниленовый радикал, относится к двухвалентной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Например, этот термин включает -С^С, -С=С-СН2- и -СН2-С=СН.
Применяемый в данном изобретении термин карбоциклический, если не указано иначе, относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, содержащему в кольце до 16 атомов, все из которых являются атомами углерода, этот термин включает арил и циклоалкил.
Термин циклоалкил, если не указано иначе, относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и бицикло[2.2.1]-гепт-1-ил.
Термин арил, если не указано иначе, относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, содержащие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно соединены ковалентной связью. Примеры таких радикалов включают фенил, бифенил и нафтил.
Термин гетероарил, если не указано иначе, относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно соединены ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пиразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.
Термин гетероциклил, если не указано иначе, или гетероциклический включает гетероарил, определенный выше, и в его неароматическом значении относится к моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N и О, и к
- 3 018104 группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или несколько таких гетероатомов, который ковалентно соединен с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примеры таких радикалов включают азетидинил, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидо и сукцинимидо.
Если иное не указано в контексте какого-либо варианта, термин замещенный, применяемый в отношении любого радикала, означает замещенный до 4 заместителями, которые являются совместимыми, каждый из которых независимо может быть, например, (С1-Сб)алкилом, (С2-С6)алкенилом, (С2С6)алкинилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкилом, меркапто, меркапто(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилтио, галоидом (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированным (С1-С3)алкилом, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, таким как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрилом (-ΟΝ), оксо (=О), фенилом, фенил(С1-С3)алкилом, фенокси, моноциклическим гетероарилом, гетероарил(С1-С3)алкилом или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкилом, содержащим в кольце 3-6 атомов углерода, -СООК.А, -СОНА, -ОСОНА, -8О2НА, -СОПКАКВ, -^ΝΗΝΕ^ -8ОЛТ''Н'. -ΝΚΑΚΒ, -ΝΗΝΗ2, -ОСОТ+’Н'. -ΧΗ'ίΌΙΤ А'НСООН'’. -ПКВ8О2ОКА или -ΝΚΑίΌΝΚΑΚΒ, где НА и Нв обозначают независимо водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкильную группу, или в случае, когда НА и Нв соединены с одним и тем же атомом Ν, НА и Нв, взятые вместе с этим атомом азота могут образовывать циклическое аминное кольцо, такое как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или 4-(С1-С6)алкилпиперазинил, такой как 4-метилпиперазинил. Когда заместитель представляет собой фенил, фенил(С1-С3)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(С1-С3)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, фенильное или гетероарильное кольцо само может быть замещено любым из указанных выше заместителей, кроме фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси. Возможный заместитель или заместитель может быть одной из указанных выше групп.
Применяемый в данном патенте термин соль включает соли присоединения к основаниям, соли присоединения к кислотам и четвертичные соли. Соединения по изобретению, являющиеся кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокисями натрия и калия; гидроокисями щелочноземельных металлов, например гидроокисями кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Ν-метил-Э-глюкамином, холина трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ьлизином, Ν-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения формулы (I), которые являются щелочными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например, с галоидводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например, с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малевой, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Обзор различных молей см. в НапбЬоок о! Рйагтасеи!юа1 8а1!в: Рторетйев, 8е1есΐίοη, апб иве Ьу 81ай1 апб \Уетш111 (Уйеу-УСН, Уешйет, Сегтапу, 2002).
Соединения по изобретению могут быть получены в кристаллической форме и могут быть в виде гидратов и сольватов. Термин сольват применяется для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одного или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат применяется, когда указанный растворитель представляет собой воду. Ссылка на соединение по изобретению должна пониматься как включающая его гидраты и сольваты.
Соединения, к которым относится данное изобретение, которые могут существовать в одной или нескольких стереоизомерных формах благодаря асимметричным атомам или ротационным ограничениям, могут существовать в виде ряда стереоизомеров с Н- и 8-стереохимией у каждого хирального центра или в виде атропизомеров с Н- или 8-стереохимией у каждой хиральной оси. Настоящее изобретение охватывает все такие энантиомеры и диастереомеры и их смеси.
Некоторые соединения формулы (I) могут вводиться в виде пролекарств, которые рассматриваются как производные соединений формулы (I), которые могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее сами по себе, но которые при введение в организм или нанесении на поверхность тела превращаются в соединения формулы (I), обладающие желательной активностью, например, при гидролитическом расщеплении. Дальнейшую информацию о применении пролекарств можно найти в Рто-бтидв ав №уе1 Ое11уегу 8ув!етв, Уо1. 14, АС8 8утровшт 8епев (Т. ШдисЫ апб У. 8!е11а) и ВютеуетЬ1е Сатегв ίη Эгид Оевщц Регдатоп Ргевв, 1987 (еб. Е. В. Носйе, Атепсап Рйаттасеи11са1 Аввоаайоп).
Пролекарства могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, содержащихся в соединениях формулы (I) некоторыми группами, известными специалистам как прогруппы, как описано, например, в Эевщп о! Ртобтидв Ьу Η. Випбдаагб (Е1веу1ет, 1985).
Метаболиты соединений формулы (I), т.е. соединения, полученные ш у1уо при введении лекарства,
- 4 018104 также могут иметь антибактериальную активность. Некоторые примеры метаболитов включают:
(ί) соединение формулы (I), содержащее метильную группу, гидроксиметиловое производное этой группы (-СН3 -СН2ОН);
(ίί) соединение формулы (I), содержащее алкоксильную группу, его гидроксилсодержащее производное (-ОК -ОН);
(ίίί) соединение формулы (I), содержащее третичную аминогруппу, его производное с вторичной аминогруппой (-ΝΚ,'Κ.2 то -ΝΗΚ1 или -ΝΗΚ2);
(ίν) соединение формулы (I), содержащее вторичную аминогруппу, его производное с первичной аминогруппой (-ΝΗΚ1 то -ΝΗ2);
(ν) соединение формулы (I), содержащее фенильную группу, его производное с фенольной группой (-РЬ то -РЬОН); и (νί) соединение формулы (I), содержащее амидную группу, его производное с карбоксильной группой (-СОЯН то СООН).
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению выбраны из:
-этил-3 -(5-пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевины;
2-{5-[2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил}-Я-метилацетамида;
-этил-3-[5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевины;
-(5-([1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
-этил-3 -(5-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(тетразоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-(5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
-этил-3 -(5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пиразин-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-имидазол-5 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-2-(5-(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)ацетата;
-(5-( 1 -(2-этоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
метил 5 -(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)пиколината;
-этил-3 -(5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-(5-(1Н-пиразол-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
-этил-3 -(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь] [ 1,4]оксазин-7-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(изохинолин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-(5-(1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
1-этил-3-(5-(2-метокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(2-гидрокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-(5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины; Я-(5-(2-(3-этилуреидо)бензо[б]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
-этил-3 -(5-(6-морфолинопиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-(5-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;
1-этил-3-(5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(1-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
-этил-3 -(5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(6-метил-1 -((6-метилпиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-3 -илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
-этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(1 -(пиридин-2-ил)этил)- 1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
этил 7-(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксилата; Я-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
этил 2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата;
1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
- 5 018104
-этил-3 -(6-фтор-5-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины гидрохлорида;
метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата; 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;
1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты; метил 2-(4-(2-(3 -этилуреидо)б-фторбензо [б]тиазол-5 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата;
-этил-3 -(6-фтор-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-3 -илметил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метилпирролидин-3 -ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метилпиперидин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
трет-бутил 2-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата;
-(5-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо [б]тиазол2-ил)-3-этилмочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-[6-фтор-5-(4-метоксипиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;
1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(5-метоксипиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(5-гидроксипиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-Ы'-гидроксипиколинимидамида;
-этил-3 -(6-фтор-5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1- этил-3-(6-фтор-5-(1-(2-морфолиноэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
-(5-( 1 -(2-(диметиламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо [б]тиазол-2-ил)-3 этилмочевины;
трет-бутил 3-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-2,2'-диоксо-2Н-1,4'-бипиридин1'(2'Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-(2-оксо-1 -(пирролидин-3 -ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
2- {5-[2-(3 -этилуреидо)-6 -фторбензотиазол-5 -ил] пиридин-2 -ил} -Ν -метилацетамид;
1-этил-3-(6-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-метокси-5 -(пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2 -ил)мочевины;
-этил-3 -(6-метокси-5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-метил-5 -(пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-метил-5 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
1-этил-3-(6-(пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины;
Ν-(5-(2-(3 -этилуреидо)тиазоло [5,4-Ь] пиридин-6 -ил)пиридин-2 -ил)ацетамида;
1-этил-3-(6-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины;
-этил-3 -(6-фтор-5-{6-метил-1-[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)этил] -2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил}бензотиазол-2-ил)мочевины;
-этил-3-{6-фтор-5-[1 -(3 -метоксипиридин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил]бензотиазол-2-ил)мочевины, их соли и Ν-окиси.
- 6 018104
Применение и композиции.
Как уже указывалось, соединения, которых касается изобретение, являются антимикробными и, следовательно, могут применяться как топические антибактериальные дезинфицирующие вещества или при лечении инфекции, вызванной микробами, у людей и животных, например других млекопитающих, птиц и рыб. В связи с тем, что целевая топоизомераза типа II представляет собой универсальный фермент бактерий, соединения по изобретению ингибируют рост целого ряда бактерий, относящихся к грамположительным и грамотрицательным классам, таким как стафилококки, энтерококки, стрептококки, пропионибактерии, гемофилии и моракселлы, например 81арйу1ососсив аитеив, 81арйу1ососсив ер1бегт1б15, Еи1етососсив Гаесайв, Еи1етососсив Гаесшт, 81гер!ососсив риеитошае, 81гер!ососсив руодеиев, РгорЕ ошЬас1етшт асиев, НаеторШив тПиепхае и Могахе11а са1аггйайв. Соединения, которых касается данное изобретение, поэтому пригодны для лечения бактериальной инфекции или загрязнения, например, при лечении, наряду с прочими, грамположительных инфекций, приобретенной пневмонии, обыкновенных угрей, импетиго и инфекционного атопического дерматита.
Следует иметь в виду, что конкретная величина дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств и степень серьезности конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Оптимальная величина доз и частота дозирования определяются в ходе клинических испытаний, как это требуется в данной области.
Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть получены для введения любым путем, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Композиции, вводимые перорально, могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких и гелевых препаратов, таких как оральные, топические или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде стандартных форм и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочный агент, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтергранты, например картофельный крахмал или приемлемые смачивающие агенты, например лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытие, полученное методами, известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидрированные пищевые масла; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или смола акации; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционное кокосовое масло, маслянистые эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Для топического применения на коже лекарство может быть в виде крема, лосьона или суспензии в подходящей стерильной водной или неводной среде. Могут быть также включены добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или динатрий эдеат; консерванты, включая бактерицидные или фунгицидные агенты, такие как фенилацетат ртути или нитрат ртути, бензалконий хлорид или хлоргексидин, и загущающие агенты, такие как гипромеллоза.
Активный ингредиент можно вводить путем ингаляции с применением подходящего устройства, такого как ингалятор для сухих порошков, небулайзер, дозирующий ингалятор или система для распыления жидкостей.
Активный ингредиент может быть также введен парентерально в стерильной среде. В зависимости от применяемых носителя и концентрации лекарство может быть суспендировано или растворено в носителе. Предпочтительно растворять в носителе такие адъюванты, как локальный анестетик, консервант и буферные агенты.
Синтез и примеры соединений.
Существуют многие пути синтеза соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, все эти способы основаны на известных принципах химии, известных химику-органику. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными в обычной литературе и хорошо известными специалистам в данной области. Обычные источники включают Абуаисеб отдашс сйет1в1ту, 4411 Ебйюи (№беу), I. Матсй, Сотртейеивтуе Отдашс ТтаивГогтабои, 2иб Ебйюи (№беу), В.С. Ьатоск, НаибЬоок оГ Не1етосусйс Сйет1в1ту, 2иб Ебйюи (Регдатои), А.В. Ка(г11хку, обзорные статьи в 8уи1йев1в, Асс. Сйет. Вев., С'йет. Реу. или первичные литературные источники, полученные в результате поиска оибие или указанные во вторичных источниках, таких как Сйет1са1 АЬв!тас1в или Ве11в1ет.
Примеры способов и схемы получения соединений формулы (I) приведены ниже в разделе примеров.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
- 7 018104
Сокращения.
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;
Μ8 - масс-спектроскопия;
ΝΜΚ. - ядерный магнитный резонанс;
К1 - время удерживания;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
НОВТ - Ν-гидроксибензотриазол;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
ЕОС-НС1 - гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида;
Рб2(бЬа)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
РбС12(брр£) - дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II);
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон;
ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;
ТВАВ - тетра-н-бутиламмонийбромид;
ЕЮАс - этилацетат;
ΌΟΜ - дихлорметан.
Схема 1
Синтез промежуточного соединения Ό: [(5-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты], ссылка Тс1га11сбгоп, 53, 24, 1997, 8257-8268.
Синтез промежуточного соединения Е: [2-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-метилацетамида].
К суспензии 5-бромпиридин-2-илуксусной кислоты (0,87 г, 4,0 ммоль) в ТНЕ (12 мл добавляли НОВ! (0,74 г, 4,8 ммоль) и ЕОСТНС1 (0,85 г, 4,4 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15-20 мин с последующим добавлением по каплям метиламина (2,0 М в ТНЕ, 4,05 мл, 8,0 ммоль). Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 6-7 ч. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Срок остаток очищали над двуокисью кремния (60-120 М), используя дихлорметан:метанол (97,5:2,5), с получением твердого продукта бледно-желтого цвета (0,25 г, 27%).
'|| ΝΜΒ (ΌΜ8Ο-66, 400 Μ^): δ 2.58 (б, 1=4.8 Н, 3Н), 3.57 (8, 2Н), 7.33 (б, 1=1Н), 7.96 (б, 1=2.4 Н & 8.4 Нг, 1Н), 8.00 (Ьг 8, 1Н) и 8.58 (б, 1=2.4 Нг, 1Н).
Μ8: 229.11 (Μ+Φ).
Синтез промежуточного соединения Е: №метил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-ил]ацетамида.
Раствор 2-(5-бромпиридин-2-ил)-Н-метилацетамида (0,5 г, 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане дегазировали, пропуская азот в течение 15-20 мин с последующим последовательным добавлением Рб2(бЬа)3 (0,01 г, 0,01 ммоль), бис-пинаколатдибора (0,06 г, 0,24 ммоль), трициклогексилфосфина (0,007 г, 0,03 ммоль) и ацетата калия (0,03 г, 0,033 ммоль). Затем реакционную смесь дегазировали в течение 15-20 мин и нагревали до 80°С в течение ночи. После окончания реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целлита. Фильтрат сушили над №ь8О4. фильтровали, концентрировали и промывали гексаном. Сырое маслянистое соединение (60 мг) применяли без дальнейшей очистки.
Μ8: 277.26 (Μ+Φ).
- 8 018104
Получение промежуточного соединения Н: (4-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-она).
К раствору 4-бром-2-гидроксипиридина (0,10 г, 0,57 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) порциями добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 0,02 г, 0,86 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением метилиодида (0,11 мл, 1,72 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции отгоняли ТНЕ, добавляли воду и обрабатывали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,10 г, 92%).
'|| ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МН/): δ 3.43 (8, 3Н), 6.45 (άά, 1=2.40 и 7.20 Н, 1Н), 6.69 (ά, 1=2.40 Н, 1Н) и 7.68 (ά, 1=7.20 Н, 1Н).
М8: 188.05 (М+Н+).
Получение 1-бензоил-3-(2,5-дибромфенил)тиомочевины (стадия 1): (II).
К раствору 2,5-дибромфениламина (2,44 г, 9,72 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (1,74 г, 26,0 мл, 10,6 ммоль) при комнатной температуре. Через 15 мин осаждался твердый продукт. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) ацетон отгоняли и отфильтровывали сырой твердый продукт с гексаном (100 мл) и снова промывали гексаном (100 мл) с получением желаемого соединения в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (3,9 г, 97%).
'Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МН/): δ 7.47 (άά, 1=6.4, 6.0 Н, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.66 (8, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.17 (ά, 1=2.4 Нг), 11.91 (Ьг 8, 1Н), 12.63 (Ьг 8, 1Н).
Получение 2,5-дибромфенилтиомочевины (стадия 2): (III).
К раствору 1-бензоил-3-(2,5-дибромфенил)тиомочевины (II) (3,90 г, 11,8 ммоль) в ТНЕ (80 мл) добавляли раствор №1ОН (1,13 г в 20 мл Н2О) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до температуры 60-65°С в течение ночи. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ТНЕ с последующим добавлением воды и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4. фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток промывали смесью гексана и диэтилового эфира (95:5) и сушили в условиях высокого вакуума, получая желаемый продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (2,5 г, 86%).
'Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 Μ^): δ 7.35 (άά, 1=8.80 и 2.80 Н, 1Н), 7.48 (Ьг 8, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.40 Н, 1Н), 7.87 (ά, 1=2.40 Нг, 1Н), 8.0 (Ьг 8, 1Н) и 9.33 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 308.98 (Μ+Ш).
Получение 5-(бромбензотиазол-2-ил)амина (стадия 3): (IV).
К раствору (2,5-дибромфенил)тиомочевины (III) (2,0 г, 6,5 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (10 мл) добавляли №1Н (60% дисперсии в минеральном масле, 0,24 г, 9,70 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры 160°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О4. фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М) с применением гексана и этилацетат (80:20), получали желаемый про
- 9 018104 дукт в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г, 16%).
'Н ΝΜΒ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ 7.15 (άά, 1=2.0 и 8.40 Ηζ, 1Η), 7.47 (ά, 1=2.0 Ηζ, 1Η), 7.62 (ά, 1=8.40 Ηζ, 1Η) и 7.68 (Ьг 8, 2Η).
Μδ: 229.01 (Μ+Η+).
Получение 1-(5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (стадия 4): (V).
К суспензии 5-бромбензотиазол-2-ил-амина (IV) (0,23 г, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксана (10 мл) добавляли этилизоцианат (0,36 г, 0,38 мл, 5,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78-80°С в течение ночи. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли 1,4-диоксан и выпаривали вместе с гексаном. Полученный твердый продукт обрабатывали водой при температуре 60-70°С в течение 3-5 ч. Полученный твердый продукт отфильтровывали и снова промывали горячей водой, сушили в условиях высокого вакуума с получением желаемого продукта неправильного белого цвета (0,15 г, 50%).
'Н ΝΜΒ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.18 (т, 2Η), 6.70 (Ьг 8, 1Η), 7.36 (άά, 1=1.60 и 8.0 Ηζ, 1Η), 7.79 9ά, 1=1.60 Ηζ, 1Η), 7.84 (ά, 1=8.40 Ηζ, 1Η) и 10.85 (Ьг 8, 1Η).
Μδ: 300.07 (Μ+Η+).
Получение 1-этил-(3-(5-пиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил)мочевины: (νΐ-а).
Пример 1.
К раствору 1-(5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,67 ммоль) в Ν,ΝдиметилформамидеЩО (4:1, 5,0 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,16 г, 1,30 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,28 г, 1,30 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали, пропуская азот в течение 15-20 мин и затем добавляли Ράί.'12 (РРй3)2 (0,05 г, 0,07 ммоль). Затем реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и затем нагревали до 90°С в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и обрабатывали этилацетатом, сушили над Ν;·ι2δΟ+ фильтровали и выпаривали досуха. Сырой остаток промывали эфиром и получали желаемый продукт в виде твердого вещества бледножелтого цвета (0,13 г, 65%).
Ίΐ ΝΜΒ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ 1.09 (ΐ, 1=7.2 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 6.74 (Ьг 8, 1Η), 7.48-7.51 (т, 1Η), 7.56 (άά, 1=2.0 и 8.40 Ηζ, 1Η), 7.94 (8, 1Η), 7.99 (ά, 1=8.0 Ηζ, 1Η), 8.13 (άά, 1=2.0 и 8.0 Ηζ, 1Η), 8.56 (т, 1Η), 8.94 (ά, 1=2.0 Ηζ, 1Η) и 10.78 (Ьг 8, 1Η).
Μδ: 299.23 (Μ+Η).
Чистота №ЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 1.7 мкм, 253.0 нм): 98.15% (Βΐ=4.93 мин). Получение 2-{5-[2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил}-Ы-метилацетамид (νΐ-Ь). Пример 2.
К раствору 1-(5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,03 г, 0,10 ммоль) в Ν,ΝдиметилформамидеЧ2О (3:0,5, 3,5 мл) добавляли №метил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид Е (0,09 г, 0,30 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,03 г, 0,12 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали, пропуская азот в течение 15-20 мин и затем добавляли ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (0,007 г, 0,01 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и затем нагревали до 110°С в течение 6 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и выпаривали досуха в условиях глубокого вакуума. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М), применяя смесь дихлорметан:метанол (88:12) с получением желаемого соединения (0,007 г, 20%).
Ίΐ ΝΜΒ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ1.08 (ί, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.60 (ά, 1=4.8 Ηζ, 3Η), 3.18 (т, 2Η), 3.63 (8, 2Η), 7.09 (Ьг 8, 1Η), 7.23 (8, 1Η), 7.42 (ά, 1=8.0 Ηζ, 1Η), 7.52 (άά, 1=1.6 &, 8.0 Ηζ, 1Η), 7.86 (8, 1Η), 7.92 (8, 1Η), 8.05 (8, 1Η), 8.82 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Η) и 10.75 (Ьг 8, 1Η).
Μδ: 370.25 (Μ+Η+).
Колич. чистота №ЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 1.7 мкм, 254.0 нм): 85.81% (Βΐ=4.47 мин).
Получение 1-этил-3-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины: (VIс).
Пример 3.
К раствору 1-(5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,13 г, 0,43 ммоль) в ΌΜδΟ (4 мл) добавляли бис-неопентил-гликолятдиборон (0,20 г, 0,86 ммоль) и ацетат калия (0,13 г, 1,30 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали путем пропускания азота в течение 15-20 мин, затем добавляли ΡάΠ2(άρρί) (0,035 г, 0,043 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин. Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и последовательно добавляли 4-бром-1-метил-Ш-пиридин-2-он Н (0,13 г, 0,65 ммоль), раствор С82СΟз в воде (0,22 г, в 0,2 мл Η2Ο, 0,65 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,05 г, 0,043 ммоль). Полученную смесь дегазировали в течение 15 мин и нагревали до 100°С еще 18 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл), рассолом, сушили над Να2δΟ4, отфильтровывали и выпаривали досуха в условиях высокого вакуума. Сырой остаток (0,10 г) очищали методом препаративной ЭТЬС и получали желаемый продукт (0,01 г, 7%).
- 10 018104 '|| ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 ΜΗζ): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.18 (φ 1=6.8 Ηζ, 2Η), 3.45 (δ, 3Η), 6.65 (άά, 1=7.20 Ηζ & 2.0 Ηζ, 1Η), 6.72 (δ, 1Η), 6.79 (Ьг δ, 1Η), 7.54 (άά, 1=8.0 Ηζ & 2.0 Ηζ, 1Η), 7.77 (ά, 1=7.2 Ηζ, 1Η), 7.91 (δ, 1Η), 7.96 (т, 1Η), 10.37 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 329.29 (Μ+Η+).
Колич. чистота ΗΡΕΟ (ЛссцЩу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 1.7 мкм, 264.0 нм): 91.08% (Κΐ=4.45 мин).
Схема 4
Стадия 3
Ον /— N / “ ΝΗ -ЦП
1-Бензоил-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевина (стадия 1): II.
К раствору 5-бром-2,4-дифторанилина (1,0 г, 4,81 ммоль) в ацетоне (25,0 мл) добавляли по каплям бензоилизотиоцианат (0,71 мл, 5,29 ммоль). Полученная реакционная смесь нагревается при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали и промывали остаток гексаном и эфиром с получением желаемого соединения (1,70 г, колич. выход) в виде твердого продукта белого цвета.
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОС13): δ 7.02-7.06 (т, 1Η), 7.56 (ΐ, 1=8.0 Ηζ, 2Η), 7.68 (ΐ, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.91 (ά, 1=7.60 Ηζ, 2Η), 8.67 (ΐ, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 9.15 (Ьг δ, 1Η) и 12.65 (Ьг8, 1Η).
(5-Бром-2,4-дифторфенил)тиомочевина (стадия 2): III.
К раствору 1-бензоил-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины (1,70 г, 4,60 ммоль) в ΤΗΕ (35,0 мл) добавляли раствор ΝαΟΗ (0,97 г, 24,25 ммоль) в воде (13,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) выпаривали ТЛЕ, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и концентрировали, получая желаемое соединение (1,0 г, 83%).
Μ8: 267.03 (Μ+Η)+.
5-Бром-6-фторбензотиазол-2-ил-амин (стадия 3): IV.
К раствору (5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины (0,75 г, 2,80 ммоль) в ΝΜΡ (5,0 мл) добавляли ΝαΗ (0,17 г, 4,21 ммоль, 60% дисперсия в масле). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на измельченный лед и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои выпаривали и получали сырой остаток, который очищали над силикагелем (100-200 М, 12% ЕЮАс-гексан) и получали желаемое соединение (0,36 г, 52%).
' Η ΝΜΚ. (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.57 (ά, 1=6.40 Ηζ, 1Η), 7.66 (Ьг δ, 2Η) и 7.79 (ά, 8.80 Ηζ, 1Η). 1-(5-Бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (стадия 4): V.
К раствору 5-бром-6-фторбензотиазол-2-иламина (0,36 г, 1,45 ммоль) в 1,4-диоксане (25,0 мл) добавляли этилизоцианат (0,69 мл, 8,74 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали. Полученный остаток перемешивали с водой при температуре 60°С в течение 5 ч. Затем раствор фильтровали и промывали эфиром, получая желаемое соединение (0,30 г, 69%).
'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.08 (ΐ, 1=6.80 Ηζ, 3Η), 3.17 (т, 2Η), 6.69 (Ьг δ, 1Η), 7.92 (ά, 1=6.40 Ηζ, 1Η), 8.0 (ά, 1=8.40 Ηζ, 1Η) и 10.86 (Ьг8, 1Η).
1-Этил-3-(6-фтор-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (стадия 5).
Пример 4.
К раствору 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,30 г, 0,94 ммоль) в ΌΜΕ:Η2Ο (10:1, 11 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,23 г, 1,88 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,24 г, 1,13 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем реакционную смесь дегазировали в течение 0,5 ч и затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия (II) с СЩС12 (0,13 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь затем дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ΌΜΕ, к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Να28Ο4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М), применяя ЕЮАс-гексан (55:45), получая желаемое соединение в виде продукта бежевого цвета (0,21 г, 70%). Темп. плавления 199,10°С.
Ίΐ ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.10 (ΐ, 1=6.80 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 6.71 (Ьг δ, 1Η), 7.50-7.53 (т, 1Η), 7.78 (ά, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.97 (ά, 1=10.40 Ηζ, 1Η), 8.01 (άά, 1=1.60 и 8.0 Ηζ, соответственно 1Н).
- 11 018104
М8: 317.21 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (ХЬтйде С18, 250x4.6 мм, 255 нм): 98.15 (К1=13.49 мин).
Схема 5 (а) Этилизоцианат, 1,4-диоксан; (б) биспинаколятдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (в) соответствующий галоидид, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ЭМР-Н2О
Получение 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевина (II).
К раствору 2-амино-6-бромбензотиазола (0,23 г, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли этилизоцианат (3,96 мл, 5,0 ммоль) и полученный раствор нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли 1,4-диоксан и затем отгоняли н-гексан (2 раза). Остаток затем перемешивали с водой при температуре 90°С в течение 2 ч и затем отфильтровывали, получая желаемый продукт, который затем промывали горячей водой и высушивали. Остаток промывали эфиром, получая желаемый продукт (0,18 г, 60%).
Получение 1-этил-(3-(5-(4,4,5,5)-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины (III).
Раствор 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (II) (0,20 г, 0,69 ммоль), биспикаколатдиборона (0,19 г, 0,80 ммоль) и КОАс (0,082 г, 1,03 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,0023 г, 0,08 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,03 г, 0,03 мл), снова дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин полученную реакционную смесь нагревали в течение 2 ч до 80-85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат с получением сырого остатка, который применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
М8: 348.10 (М+Н)+.
Получение 1 -(5 -([1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины (ГУ-а).
Пример 5.
Раствор 6-бром-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина (0,080 г, 0,40 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (III) (0,21 г, 0,60 ммоль) и К3РО4 (0,13 г, 0,60 ммоль) в ЭМР-Н2О (7 мл, 2:1) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,04 г, 0,05 ммоль) и затем дегазировали азотом еще 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (230-400 М, 3,50% МеОН-ЭСМ), получая желаемый продукт (0,003 г, 2%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О-б6): δ 1.11 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.55 (άά, 1=1.60 и 8.40 Н, 1Н), 7.80-7.96 (т, 3Н), 8.02 (ά, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.97 (8, 1Н), 9.25 (8, 1Н) и 10.82 (Ьг 8, 1Н).
М8: 339.24 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АссщПу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 255 нм): 99.03 (И1=4.63 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (ГУ-В): пример 6.
Раствор 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,062 г, 0,32 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (III) (0,10 г, 0,29 ммоль) и К3РО4 (0,07 г, 0,34 ммоль) в ЭМР-Н2О (6,0 мл, 2:1) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин; дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,01 г, 0,014 ммоль) добавляли к реакционной смеси и дегазировали
- 12 018104 азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, после чего экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2,0% МеОН-ЭСМ), получая желаемый продукт (0,014 г, 14%).
1Н ΝΜΚ (400 МНг, ΌΜδΟ-бб): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.78 (Ьг 8, 1Н), 7.54-7.65 (т, 4Н), 7.93-7.99 (т, 3Н), 8.99 (8, 1Н) и 10.82 (Ьг 8, 1Н).
М8: 338.24 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АссщПу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 257 нм): 94.35% (К1=4.78 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(тетразол-[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (1У-С): пример 7.
Раствор 6-бромтетразола[1,5-а]пиридина (0,05 г, 0,24 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо[б]-2-ил)мочевины (III) (0,08 г, 0,22 ммоль) и К3РО4 (0,054 г, 0,25 ммоль) в ОМЕ-Н2О (6,0 мл, 2:1) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин; затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,007 г, 0,009 ммоль) и затем дегазировали азотом еще в течение 15 мин; полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и затем проводили экстракцию при помощи ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2,0% МеОН-ЭСМ) и получали ожидаемый продукт (0,003, 4%).
1Н NΜΚ. (400 МНг, ОМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.75 (Ьг 8, 1Н), 7.72 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.06 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 8.29 (т, 2Н), 9.75 (8, 1Н) и 10.82 (Ьг 8, 1Н).
М8: 338.03 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АссщПу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 254 нм): 98.57% (К1=4.95 мин).
Получение 1-(5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]оксазин-7-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (РУ-Э): пример 8.
Раствор 6-бромтетразол[1,5-а]пиридин-7-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-[1,4]оксазина (0,10 г, 0,46 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (III) (0,16 г, 0,46 ммоль) и К3РО4 (0,20 г, 0,93 ммоль) в ОМЕ-Н2О (6 мл, 2:1) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,033 г, 0,04 ммоль) и проводили затем дегазацию азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, затем проводили экстракцию ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем сырой продукт очищали над силикагелем (100200 М, 3,0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,012 г, 7%).
1Н NΜΚ. (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.43 (Ьг 8, 2Н), 4.03 (т, 2Н), 6.78 (Ьг 8, 1Н), 6.85 (Ьг 8, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 7.42 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.78 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 7.95 (б, 1=1.20 Нг, 1Н) и 10.71 (Ьг 8, 1Н).
М8: 356.19 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АссщПу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 235 нм): 87.51% (К1=4.99 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (РУ-Е): пример 9.
Раствор 5-бром-2-гидроксиметилпиридина (0,054 г, 0,29 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2 ил)бензо[б]-2-ил)мочевины (III) (0,10 г, 0,29 ммоль) и К3РО4 (0,09 г, 0,43 ммоль) в ЭМР-ШО (5 мл, 3:2) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,02 г, 0,03 ммоль) и дегазировали азотом снова в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до температуры 85°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2,50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,007 г, 5%).
1Н NΜΚ. (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 4.62 (б, 1=6.0 Нг, 2Н), 5.46 (ΐ, 1=5.60 Нг, 1Н), 6.75 (Ьг 8, 1Н), 7.56 (б, 1=8.40 Нг, 2Н), 7.93 (8, 1Н), 7.99 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.15 (бб, 1=2.0 и 8.0 Нг, 1Н), 8.84 (8, 1Н) и 10.76 (Ьг 8, 1Н).
М8: 329.25 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АсдиНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 254 нм): 97.81% (К1=4.52 мин).
- 13 018104
Получение 1 -этил-3 -[5-(5 -(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)пиразин-2 -ил)бензо [б] -тиазол-2-ил] мочевины (IV-?): пример 10.
Раствор 2-бром-5-(1Н-пиридин-2-он)пиразина (0,03 г, 0,12 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (III) (0,082 г, 0,24 ммоль) и К3РО4 (0,04 г, 0,18 ммоль) в ΌΜΡ-Η2Ο (9,0 мл, 2:1) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,009 г, 0,012 ммоль) и проводили дегазацию при помощи азота в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией при помощи ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ла28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2,50% МеОН-ЭСМ) и получали желаемый продукт (0,012 г, 26%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.10 (ί, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 6.46 (1, 1=7.20 Ηζ, 1Η), 6.59 (б, 1=9.20 Ηζ, 1Η), 6.72 (Ьг 8, 1Η), 7.60 (т, 1Η), 7.95 (т, 1Η), 8.06 (δ, 2Η), 8.43 (8, 1Η), 9.15 (δ, 1Η), 9.38 (δ, 1Η) и 10.87 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 393.20 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 261 нм): 95.76% (Κί=4.94 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5 -(2-(гидроксиметил)-1 -метил-Ш-имидазол-5 -ил)бензо [б]тиазол-2 ил)мочевины (А-С): пример 11.
Раствор 5-бром-2-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-имидазола (0,06 г, 0,32 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (III) (0,21 г, 0,64 ммоль) и Н3РО4 (0,10 г, 0,48 ммоль) в смеси ΌΜΡ-Η2Ο (6,0 мл, 2:1) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин; затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,023 г, 0,032 ммоль) и затем снова дегазировали в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο.1). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 3% ΜеΟΗ-^СΜ) и получали желаемый продукт (0,007 г, 7%).
Ή ΝΜΚ. (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.11 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.19 (т, 2Η), 3.66 (δ, 3Η), 4.56 (б, 1=4.40 Ηζ, 2Η), 5.36 (т, 1Η), 6.77 (Ьг δ, 1Η), 6.98 (δ, 1Η), 7.28 (б, 1=8.40 Ηζ, 1Η), 7.64 (δ, 1Η), 7.96 (б, 1=8.0 Ηζ, 1Η) и 10.74 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 332.11 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 256 нм): 94.64% (Κί=4.25 мин).
Схема 6 (а) ΝαΗ, этилбромацетат, ΌΜΡ (для П-А) и Κ^Ο3, 2-бромэтилметиловый эфир, ацетон (для П-В); (б) 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевина, Κ3ΡΟ4, ди-
Получение этил^-^-бром^-оксопиридин-ЩЩ-ил^цетата (П-А).
К ледяному раствору 5-бром-2(Ш)пиридона (1,0 г, 5,75 ммоль) в ΌΜΡ (5,0 мл) порциями добавляли ΝαΗ (60% суспензия в минеральном масле, 0,25 г, 10,30 ммоль) и полученный раствор нагревали до 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли этилбромацетат (1,92 г, 11,50 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 20% ЕЮАс-гексан) и получали желаемый продукт (0,90 г, 60%).
Μ8: 260.10 (Μ+Η)+.
Получение 5-бром-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Η)-она (П-В).
К раствору 5-бром-2-(1П)пиридона (0,10 г, 0,57 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли Κ.2ί.’Ο3, (0,18 г, 2,60 ммоль) и затем 2-бромэтилметиловый эфир (0,24 г, 1,70 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ацетон, добав
- 14 018104 ляли воду и экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (ЫагЗОд), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 1% МсОН-ЭСМ) и получали желаемый продукт (0,10 г, 75%).
М8: 232.01 (М+Н)+.
Получение этил-2-(5-(2-(3-этилуридо)бензо[6]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)ацетата (ΙΙΙ-Α): пример 12.
Раствор 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (0,20 г, 0,58 ммоль), этил-2-(5-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)ацетата (ΙΙ-Α) (0,30 г, 1,16 ммоль) и К3РО4 (0,23 г, 1,08 ммоль) в смеси ΌΜΡ-Η2Ο (7,0 мл, 5:2) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,02 г, 0,03 ммоль) и дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 45 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 4% МеОН-ЭСМ) и получали желаемый продукт (0,02 г, 9%).
Ή ΝΜΚ (400 МН/, ОМ8О-66): δ 1.10 (ί, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.22 (ί, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 4.17 (ф 1=7.20 Нг, 2Н), 4.77 (8, 2Н), 6.54 (6, 1=9.20 Нг, 1Н), 5.73 (Ьг 8, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.93 (6, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.98 (66, 1=2.80 и 9.60 Нг, 1Н), 8.21 (8, 1Н) и 10.77 (Ьг 8, 1Н).
М8: 401.23.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 261 нм): 89.81% (К1=4.89 мин).
Получение 1-(5-(1-(2-этоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)-3этилмочевины (ΙΙΙ-В): пример 13.
Раствор 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (0,30 г, 0,86 ммоль), 5-бром-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-она (ΙΙ-Β) (0,16 г, 0,65 ммоль) и К3РО4 (0,21 г, 0,97 ммоль) в смеси ОМЕ -Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,04 г, 0,065 ммоль) и затем дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали в течение 15 ч до 85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, затем экстрагировали ОСМ (2x50 мл). Объединенные органические соли промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2% МеОН-ЭСМ) и получали желаемый продукт (0,064 г, 19%).
Ή Ν\1Η (400 МНг, ПМ8О-66): δ 1.09 (ί, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.25 (8, 3Н), 3.62 (ί, 1=5.20 Нг, 2Н), 4.15 (ί, 1=5.60 Нг, 2Н), 6.50 (6, 1=9.60 Нг, 1Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.87-7.92 (т, 2Н), 8.07 (6, 1=2.40 Нг, 1Н) и 10.72 (Ьг 8, 1Н).
М8: 371.10 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 262 нм): 81.75% (К1=4.61 мин).
Схема 7 (а) Р2О5, ТВАВ, толуол, 100°С, 2 ч; (б) 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ), ПМР-Н2О
К раствору 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (0,20 г, 1,60 ммоль) в толуоле (5,0 мл) добавляли Р2О5 (0,56 г, 4,0 ммоль) и ТВАВ (0,62 г, 1,90 ммоль) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат промывали 5% раствором NаΗСΟ3 и сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,18 г, 60%).
М8: 189.10 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (ΙΙΙ): пример 14.
Раствор 4-бром-6-метил-2Н-пиран-2-она (ΙΙ) (0,18 г, 0,95 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (0,50 г, 1,43 ммоль) и К3РО4 (0,30 г, 1,43 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (6,0 мл, 2:1) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,07 г, 0,095 ммоль) и затем дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 4 ч.
- 15 018104
После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, затем экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (230-400 М, 1,20% МеОНЮСМ) с получением желаемого продукта (0,15 г, 50%).
'|| ΝΜΚ (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 2.30 (к, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.56 (к, 1Н), 6.72 (Ьг к, 1Н), 6.84 (к, 1Н), 7.64 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 8.0-8.03 (т, 2Н) и 10.81 (Ьг к, 1Н).
М8: 330.18 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 238 нм): 97.55% (Кб=5.13 мин).
Схема 8 (а) 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), 1)\11;-112О
Получение метил-5-(2-3-этилуреидо)бензо[б]тиазол-5-ил)пиколината (П-А): пример 15.
Раствор 2-метоксикарбонил-5-пиридинбороновой кислоты, пинаколового эфира (0,20 г, 0,75 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,15 г, 0,50 ммоль) и К3РО4 (0,21 г, 1,0 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,03 г, 0,05 ммоль) и снова дегазировали при помощи азота в течение 15 мин. Затем полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 100% ЕЮАс) с получением желаемого продукта (0,01 г, 6%).
'Н ММК (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.91 (к, 3Н), 6.75 (Ьг к, 1Н), 7.66 (б, 1=9.60 Нг, 1Н), 8.05 (т, 2Н), 8.14 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 8.36 (т, 1Н), 9.11 (к, 1Н) и 10.78 (Ьг к, 1Н).
М8: 357.15 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 266 нм): 92.29% (Кб=4.99 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины (IIВ): пример 16.
Раствор 1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты, пинаколового эфира (0,08 г, 0,25 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,05 г, 0,16 ммоль) и К3РО4 (0,053 г, 0,25 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (3,0 мл, 2:1) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,012 г, 0,016 ммоль) и затем дегазировали снова азотом в течение 15 мин. Затем полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,015 г, 23%).
'|| ММК (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 2.42 (Ьг к, 4Н), 2.74 (ΐ, 1=6.80 Нг, 2Н), 3.20 (ди1йе1, 1=6.80 Н, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 4.23 (ΐ, 1=6.40 Н, 2Н), 6.72 (Ьг к, 1Н), 7.43 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.797.83 (т, 2Н), 7.92 (к, 1Н), 8.23 (к, 1Н) и 10.66 (Ьг к, 1Н).
М8: 401.22 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 254 нм): 98.63% (Κΐ=4.68 мин).
Получение 1-(5-(1Н-пиразол-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (П-С): пример 17.
Раствор 1Н-пиразол-3-бороновой кислоты, пинаколового эфира (0,072 г, 0,37 ммоль), 1-(5бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,075 г, 0,25 ммоль) и К3РО4 (0,11 г, 0,50 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (6,0 мл, 2:1) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной сме
- 16 018104 си добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,017 г, 0,025 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 80% ЕЮАс-гексан) с получением желаемого продукта (0,001 г, 14%).
'11 ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.77 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.59 (б, 1=8.0 Ηζ, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.87 (б, 1=7.20 Ηζ, 1Н), 8.02 (8, 1Н) и 10.82 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 288.10 (Μ+Η)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 252 нм): 93.64% (К1=4.66 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (П-Ό): пример 18.
Раствор 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты, пинаколового эфира (0,10 г, 0,38 ммоль), 1-(5бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,075 г, 0,25 ммоль) и К3РО4 (0,16 г, 0,75 ммоль) в смеси ΌΜΕ-φΟ (6,0 мл, 2:1) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,018 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2,50% ΜеΟН-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,015 г, 20%).
'11 ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с16): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.42 (б, 1=8.40 Ηζ, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.91 (8, 1Н), 8.18 (8, 1Н) и 10.66 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 302.17 (Μ+Η)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 253 нм): 96.66% (К1=4.76 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины (П-Е): пример 19.
Раствор 4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-7-бороновой кислоты, пинаколового эфира (0,096 г, 0,34 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,07 г, 0,23 ммоль) и К3РО4 (0,097 г, 0,46 ммоль) в смеси ΌΜΕ-фО (7,0 мл, 5:2) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,016 г, 0,023 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50% ΜеΟН-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,05 г, 59%).
'11 ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ^Μ8Ο-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.06 (8, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.46 (ΐ, 1=4.40 Ηζ, 2Н), 4.25 (ΐ, 1=4.0 Нг, 2Н), 6.74 (Ьг 8, 1Н), 7.29 (б, 1=1.60 Нг, 1Н), 7.43 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 7.77 (Ьг 8, 1Н), 7.88 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.06 (б, 1=1.60 Нг, 1Н) и 10.68 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 370.21 (Μ+Η)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 236 нм): 95.95% (К1=5.22 мин).
Схема 9 (а) 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΕ-фО
О !-/ОН а А г—ΝΗ
Аг-В ——--------► || [ 'У-ΝΗ
ОН
I II (А-8)
А В
Получение 1-этил-3-(5-(изохинолин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (П-А): пример 20.
Раствор 4-изохинолин бороновой кислоты (0,052 г, 0,30 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3этилмочевины (0,075 г, 0,25 ммоль) и К3РО4 (0,08 г, 0,37 ммоль) в смеси ΌΜΕ-Η/О (3,0 мл, 2:1) дегазиро- 17 018104 вали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,016 г, 0,023 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ь8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,04 г, 46%).
!Н ΝΜΚ (400 МНг, ОМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 6=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (квинтет, 6=6.80 Нг, 2Н), 6.75 (Ьг 8, 1Н), 7.37 (б, 1=9.20 Нг, 1Н), 7.72-7.81 (т, 3Н), 7.89 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.07 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.24 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.49 (8, 1Н), 9.36 (8, 1Н) и 10.80 (Ьг 8, 1Н).
М8: 349.14.
Колич. чистота НРЬС (Асцибу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 218 нм): 98.45% (Κΐ=5.50 мин).
Получение 1-(5-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (П-В): пример 21.
Раствор 1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (0,037 г, 0,33 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3этилмочевины (0,05 г, 0,17 ммоль) и К3РО4 (0,11 г, 0,49 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (6,0 мл, 2:1) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,011 г, 0,016 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,01 г, 21%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.18 (дши1е1, 1=6.80 Нг, 2Н), 6.76 (Ьг 8, 1Н), 7.48 (бб, 6=1.60 и 8.40 Нг, 1Н), 7.66 (Ьг 8, 1Н), 7.82 (т, 2Н), 8.11 (Ьг 8, 1Н), 8.24 (Ьг 8, 1Н) и 10.67 (Ьг 8, 1Н).
М8: 288.20.
Колич. чистота НРЬС (Асцибу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 251 нм): 96.91% (К6=4.52 мин).
Схема 10 (а) 2-Метокси-5-(трибутилстаннил)тиазол, Рб(РРб3)4, ОМЕ; (б) ВВг3 - ЭСМ
η «I
Получение 1-этил-3-(5-(2-метокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (II): пример 22.
К раствору 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,05 г, 0,17 ммоль) в ОМЕ (5,0 мл) добавляли 2-метокси-5-(трибутилстаннил)тиазол (0,14 г, 0,33 ммоль) и полученный раствор дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к раствору добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,02 г, 0,017 ммоль) и опять дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин, Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали над силикагелем (230-400 М, 1,50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,035 г, 63%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=6.80 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 4.05 (8, 3Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.39 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.74 (8, 1Н), 7.90 (б, 1=8.0 Нг, 1Н) и 10.76 (Ьг 8, 1Н).
М8: 335.09 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асцибу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 268 нм): 97.44% (Κΐ=5.81 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(2-гидрокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (III): пример 23.
К раствору 1-этил-3-(5-(2-метокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (II) (0,025 г, 0,075 ммоль) в ЭСМ при температуре -78°С добавляли трибромид бора (71,0 мкл, 0,75 ммоль) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1-2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до температуры -30°С и затем резко охлаждали ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 2,10% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,07 г, 29%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.30 (бб, 1=1.60 и 8.0 Нг, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.86 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 10.74 (Ьг 8, 1Н) и 11.44 (Ьг 8, 1Н).
М8: 321.12 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдибу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 237 нм): 97.26% (Κΐ=4.68 мин).
- 18 018104
Схема 11 (а) н-ВцЫ, трибутилоловохлорид, ТНЕ; (б) 1-(5-бромбензо|Д]тиазол-2-ил)-3-этилмочевина, Ρά(ΡΡΗ3)4, ΌΜΡ
Получение 3-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридина (II).
Раствор 3-бромимидазол[1,2-а]пиридина (0,10 г, 0,51 ммоль) в ТНЕ (7,0 мл) в атмосфере азота охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям Н-ВцЫ (1,30 М в гексане, 0,46 мл, 0,66 ммоль). Полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 45 мин и затем добавляли трибутилоловохлорид (0,14 мл, 0,53 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры (45 мин). После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь снова охлаждали до температуры -78°С и резко охлаждали путем добавления по каплям насыщенный раствор ΝΉ4Ο. Затем реакционную смесь затем экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток применяли без дальнейшей очистки.
Μ8: 409,10 (Μ+Н)!
Получение 1-этил-3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)бензоЩтиазол-2-ил) мочевины (III): пример 24.
К раствору 1-(5-бромбензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,075 г, 0,25 ммоль) в ΌΜΡ (5,0 мл) добавляли 3-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридин (II) (0,204 г, 0,50 ммоль) и полученный раствор дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к раствору добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,02 г, 0,017 ммоль) и опять дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 3% ΜеΟН-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,007 г, 8%).
'Н ΝΜΚ (400 Μ^ 1)\18О-сЕ): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.76 (Ьг 8, 1Н), 6.96 (ΐ, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.49 (άά, 1=1.60 и 8.0 Н, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.89 (Ьг 8, 1Н), 8.05 (ά, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.60 (ά, 1=6.80 Н, 1Н) и 10.77 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 338.18.
Колич. чистота НРЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 254 нм): 99.01% (Κΐ=5.0 мин).
Схема 12 (а) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Ρά2(άό;·ι)3. трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (б) 1-(5бромбензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II). ΌΜΡ11Ю
Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридина (П-А).
Раствор 6-бром-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридина (0,15 г, 0,75 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,29 г, 1,14 ммоль) и КОАс (0,11 г, 1,13 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,025 г, 0,09 ммоль) и трис(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,038 г, 0,037 ммоль) и снова дегазировали смесь путем пропускания азота в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат с получением сырого остатка, который применяли далее без очистки.
Μ8: 246,10 (Μ+Н)!
Получение Ы-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (П-В).
- 19 018104
Раствор 2-ацетиламино-5-бромпиридина (0,25 г, 0,95 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,27 г, 1,04 ммоль) и КОАс (0,14 г, 1,42 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,032 г, 0,11 ммоль) и трис(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,05 г, 0,047 ммоль) и снова дегазировали смесь путем пропускания азота в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат с получением сырого остатка, который применяли далее без очистки.
М8: 263,15 (М+Н)+.
Получение 1-(5-([1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (ΙΙΙ-Α): пример 25.
Раствор 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридина (ΙΙ-Α) (0,12 г, 0,49 ммоль), 1-(5-бромбензо[6]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,33 ммоль) и К3РО4 (0,084 г, 0,39 ммоль) в смеси ΌΜΡ-Η2Ο (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,012 г, 0,016 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (60-120 М, 3% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,05 г, 45%).
Ή NΜΒ (400 МН/, ОМ8О-66): δ 1.10 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.73 (Ьг к, 1Н), 7.66 (6, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.95 (6, 1=9.20 Нг, 1Н), 8.0-8.05 (т, 2Н), 8.11 (6, 1=9.60 Нг, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 9.37 (к, 1Н), 10.78 (Ьг к, 1Н).
М8: 337.06 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 252 нм): 95,40% (К1=4.78 мин).
Получение №[5-(2-(3-этилуреидо)бензо[6]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил]ацетамида (ΙΙΙ-В): пример 26.
Раствор №(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (ΙΙ-Β) (0,13 г, 0,49 ммоль), 1-(5-бромбензо[6]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,33 ммоль) и К3РО4 (0,084 г, 0,39 ммоль) в смеси ОМР-Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,023 г, 0,033 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (60-120 М, 2,50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,057 г, 48%).
Ή NΜΒ (400 МНг, ОМ8О-66): δ 1.09 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.11 (к, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 6.73 (Ьг к, 1Н), 7.55 (6, 1=9.20 Нг, 1Н), 7.92-7.97 (т, 2Н), 8.15 (т, 2Н), 8.68 (к, 1Н), 10.58 (Ьг к, 1Н) и 10.74 (Ьг к, 1Н).
М8: 354.09 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 264 нм): 93.67% (К1=4.83 мин).
Схема 13 (а) метансульфокислота, ЭСМ; (б) Ν-фенил-бис-Стрифторметансульфонимид), ОРЕЛ, ЭМР; (в) соответствующий боронат, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ), ОМР-Н2О
Получение 1-этил-3-(5-гидроксибензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (ΙΙ).
К раствору 1-(5-(бензилокси)бензо[6]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (Ι) (1,20 г, 3,66 ммоль) в ЭСМ (100,0 мл) добавляли метансульфокислоту (4,32 мл, 66,22 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали. Остаток охлаждали и подщелачивали при помощи насыщенного раствора ΝαНСО3 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,90 г), который применяли на следующей стадии без очистки.
- 20 018104
М8: 238.10 (М+Н)+.
Получение 2-(3-этилуреидо)бензоЩтиазол-5-ил-трифторметансульфоната (III).
К раствору 1-этил-3-(5-гидроксибензоЩтиазол-2-ил)мочевины (II) (2,30 г, 9,70 ммоль) в ЭМЕ (100,0 мл) добавляли ЭФЕА (1,62 мл, 12,50 ммоль) и затем Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (3,81 г, 10,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали горячим ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (1,30 г, 36%).
М8: 370.10 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(5-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (ГУ-А): пример 27.
Раствор 2-(3-этилуреидо)бензоЩтиазол-5-илтрифторметансульфоната (III) (0,075 г, 0,20 ммоль), 4(5-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолин (0,12 г, 0,40 ммоль) и К3РО4 (0,3 г, 0,60 ммоль) в смеси ЭМЕ-КО (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем продувки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,014 г, 0,020 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3,5% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,040 г, 52%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.09 (1, 1=7.20 Н, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.49 (1, 1=5.20 Н, 4Н), 3.71 (1, 1=4.80 Н, 4Н), 6.74 (Ьг 8, 1Н), 6.94 (ά, 1=8.80 Н, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.89-7.95 (т, 2Н), 8.52 (8, 1Н) и 10.69 (Ьг 8, 1Н).
М8: 384.22 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 233 нм): 96.36% (И1=5.43 мин).
Получение 1 -(5-(2-(1Н-имидазол-1 -ил)пиримидин-5-ил)бензо Щтиазол-2-ил)-3 -этилмочевины (IVВ): пример 28.
Раствор 2-(3-этилуреидо)бензоЩтиазол-5-илтрифторметансульфоната (III) (0,075 г, 0,20 ммоль), 2(1Н-имидазол -1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,11 г, 0,40 ммоль) и К3РО4 (0,13 г, 0,60 ммоль) в смеси ЭМЕ-КО (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем продувки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,014 г, 0,020 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3,0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,025 г, 33%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.10 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.74 (Ьг 8, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 7.68 (άά, 1=1.60 и 8.40 Н, 1Н), 8.0 (8, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.40 Н, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 9.27 (8, 2Н) и 10.78 (Ьг 8, 1Н).
М8: 366.12 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 268 нм): 96.87% (И1=3.89 мин).
Схема 14 (а) Вос-ангидрид, ЭМАР, ТНЕ, Н2О, комнатная температура, 1 ч; (б) бис-(неопентилгликолят)диборон, КОАс, РάС12(άρρ£), 1-(5-бромбензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевина, С82СО3, Рά(РРй3)4, ЭМ8О, 80°С, 16 ч
Получение трет-бутил-4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-карбоксилата (II).
К ледяному раствору 5-бромпиридин-2(1Н)-она (0,20 г, 1,15 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли 4диметиламинопиридин (ЭМАР) (0,014 г, 0,12 ммоль) и затем по каплям добавляли Вос-ангидрид (0,27 г, 0,12 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) добавляли к реакционной смеси воду и обрабатывали
- 21 018104
ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Να28Ο4 и выпаривали досуха. Сырой продукт белого цвета применяли без очистки на следующей стадии (0,27 г, 86%).
Μ8: 274.0 (Μ+Η)+.
Получение 1-этил-3-(5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (III): пример 29.
К раствору 1-(5-бромбензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,67 ммоль) в ΌΜ8Ο (5 мл) добавляли ΚΟАс (0,20 г, 0.2.01 ммоль) и бис-(неопентилгликолят)диборон (0,30 г, 1,34 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали в течение 15-20 мин путем продувки азотом с последующим добавлением Ράί'.'12·άρρΓ (0,06 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и затем нагревали до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим ίη δίΐιι добавлением трет-бутил-4бром^-оксопиридин-ЩЩ-карбоксилата (0,27 г, 1,0 ммоль) и Сδ2СΟз (0,20 г в 0,2 мл Η2Ο). Полученную смесь дегазировали в течение 10-15 мин с последующим добавлением Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,05 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и затем нагревали в течение 16 ч до 80°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Να28Ο4 и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 4% ΜοΟΗ-ΩΟΜ) с получением желаемого άο-Воспродукта (0,017 г, 8%).
'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6, Ό2Ο замена): δ 1.06 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.15 (т, 2Η), 6.56 (ά, 1=9.20 Ηζ, 1Η), 7.39 (ά, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.75 (т, 2Η), 7.87 (ά, 1=8.40 Ηζ, 1Η) и 7.96 (ά, 1=10.80 Ηζ, 1Η).
Μ8: 313.08 (Μ-Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 261 нм): 94.42% (Κΐ=4.24 мин).
Схема 15 (а) бис-пинаколатдиборон, ΚΟАс, Ρά2(άΗα)3. трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (б) 2-(3этилуреидо)бензо Щтиазол-5 -ил-трифторметансульфонат, Κ3ΡΟ4, дихлор-бис (трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΕ-Η2Ο
Получение 2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (II) .
Раствор 5-бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридина (0,15 г, 0,63 ммоль), биспинаколатодиборона (0,176 г, 0,69 ммоль) и ΚΟАс (0,0076 г, 0,93 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,02 г, 0,07 ммоль) и трис-(дибензилодинацетон)дипалладий(0) (0,03 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали с получением сырого остатка, который применяли без очистки на следующей стадии.
Μ8: 288.10 (Μ+Η)+.
Получение 1-этил-3-(5-(6-(2-метил-2Η-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)бензо[ά]тиазол-2-ил)мочевины (III) : пример 30.
Раствор 2-(3-этилуреидо)бензоЩтиазол-5-ил-трифторметансульфоната (0,10 г, 0,27 ммоль), 2-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,093 г, 0,32 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,085 г, 0,40 ммоль) в смеси ΌΜΕ-Η2Ο (5,0 мл, 4:1) дегазировали путем продувки азотом в течение 15 мин. Затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,018 г, 0,020 ммоль) добавляли к реакционной смеси и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, после чего экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο.1), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2,8% ΜοΟΗ-ΩΟΜ) с получением желаемого продукта (0,005 г, 4%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 4.48 (δ, 3Η), 6.75 (Ьг δ, 1Η), 7.68 (ά, 1=9.20 Ηζ, 1Η), 8.06 (т, 2Η), 8.20 (т, 1Η), 8.36 (т, 1Η), 9.14 (δ, 1Η) и 10.80 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 381.11 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 266 нм): 95,53% (Κΐ=5.04 мин).
- 22 018104
Схема 16 (а) первичный амин, Η2Ο, 80°С; (б) Ν-фенил-бис-Стрифторметансульфонимид), ΌΙΡΕΑ, ΌΜΡ; (в) 1этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевина, Κ3ΡΟ4, дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΡ-Η2Ο (для Ιν-Α) и 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензо Щтиазол-2-ил)мочевина, С82ОД3, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), ΌΜδΟ-Η2Ο (для ^-В-Е)
* В С β Е ΐ
А-1
Общий метод получения замещенных циклических амидов (II).
Смесь 6-метил-4-гидроксипиранона (1,0 экв.) и первичного амина (1,20 экв.) в воде (разбавляли в 5 раз по весу) нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) осажденный продукт фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом, получая желаемый продукт (выход около 75%).
Общий метод получения трифлатов (III).
К раствору циклического амида (II) (1,0 экв.) в ΌΜΕ добавляли ΌΓΡΕΑ (1,15 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (1,20 экв.). Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта, который применяли далее без очистки.
Получение 1-этил-(3-(5-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензоЩтиазол2-ил)мочевины (Γν-Α): пример 31.
Раствор 1-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил-трифторметансульфоната (0,20 г, 0,65 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (0,15 г, 0,43 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,14 г, 0,65 ммоль) в ΌΜΡ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывки азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,03 г, 0,04 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50% ΜοΟΗОСМ) с получением желаемого продукта (0,05 г, 32%).
'|| ΝΜΒ (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ 1,11 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.50 (8, 3Η), 3.19 (т, 2Η), 3.24 (8, 3Η), 3.58 (ΐ, 1=5.60 Ηζ, 2Η), 4.14 (ΐ, 1=5.20 Ηζ, 2Η), 6.59 (8, 2Η), 6.73 (Ьг 8, 1Η), 7.54 (т, 1Η), 7.91 (8, 1Η), 7.97 (ά, 1=8.0 Ηζ, 1Η) и 10.80 (Ьг 8, 1Η).
Μδ: 387.15 (Μ+Η)+.
Колич. чистота №ЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 263 нм): 98.18% (Βΐ=4.93 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (^-А-1): пример 32.
К раствору 1 -этил-3 -(5-( 1 -(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины Βν-Λ) (0,035 г, 0,09 ммоль) в ΌΟΜ (3,50 мл) при температуре -78°С добавляли ВВг3 (0,034 г, 0,14 ммоль) и полученную реакционную смесь затем перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь снова охлаждали до температуры -78°С и резко охлаждали насыщенным раствором ΝαΗΟΟ3(1,θ мл). Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт (0,015 г, 43%).
- 23 018104
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 0.59 (ί, 1=6.80 Ηζ, 3Η), 2.70 (т, 2Η), 2.80 (δ, 3Η), 3.14 (т, 2Η), 3.52 (ί, 1=5.60 Ηζ, 2Η), 4.47 (1, 1=5.20 Ηζ, 1Η), 6.08 (δ, 2Η), 6.26 (т, 1Η), 7.04 (б, 1=8.40 Ηζ, 1Η), 7.40 (δ, 1Η), 7.47 (б, 1=7.60 Ηζ, 1Η) и 10.29 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 371.10 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 263 нм): 87.90% (Κί=4.60 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5 -(6-метил-1 -(6-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (А-В): пример 33.
Раствор 6-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната (0,10 г, 0,86 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (0,30 г, 0,86 ммоль) и Сδ2СΟз (0,21 г, 0,64 ммоль) в смеси ΌΜ8Ο-Η2Ο (5,0 мл, 4:1) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г, 0,04 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали в течение 4 ч до 85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, экстрагируя затем ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο.1), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 4,2% ΜеΟΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,004 г, 1,0%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.11 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.43 (δ, 3Η), 2.44 (δ, 3Η), 3.19 (т, 2Η), 5.29 (δ, 2Η), 6.68 (б, 1=5.60 Ηζ, 2Η), 6.74 (Ьг δ, 1Η), 6.91 (б, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.16 (б, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.59 (б, 1=8.0 Ηζ, 1Η), 7.64 (1, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.96 (т, 2Η) и 10.82 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 434.25 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (Асдийу ВЕН 0-18,100x2.1 мм, 265 нм): 94,22% (Κ1=5.20 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-3 -илметил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (А-С): пример 34.
Раствор 6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил-трифторметансульфоната (0,36 г, 1,00 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины (0,35 г, 1,0 ммоль) и Сδ2СΟз (0,25 г, 0,75 ммоль) в ΌΜ8Ο-Η2Ο (5,0 мл, 4:1) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,06 г, 0,05 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали в течение 4 ч до 85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, экстрагируя затем ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Νη28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3,0% ΜеΟΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,016 г, 4,0%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.09 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.38 (δ, 3Η), 3.19 (т, 2Η), 5.34 (δ, 2Η), 6.72 (т, 3Η), 7.38 (т, 1Η), 7.58 (т, 2Η), 7.96 (т, 2Η), 8.49 (т, 2Η) и 10.81 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 420.25.
Колич. чистота №ЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 264 нм): 99.49% (Κ1=4.78 мин).
Получение 1 -этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (Γν-Ό): пример 35.
Раствор 6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната (0,30 г, 0,86 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины (0,30 г, 0,86 ммоль) и Сδ2СΟз (0,21 г, 0,64 ммоль) в смеси ΌΜ8Ο-Η2Ο (5 мл, 4:1) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г, 0,04 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали в течение 4 ч до 85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, экстрагируя затем ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 1,9% ΜеΟΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,011 г, 3,0%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.09 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.40 (δ, 3Η), 3.19 (т, 2Η), 5.35 (δ, 2Η), 6.67 (б, 1=8.80 Ηζ, 2Η), 6.73 (Ьг δ, 1Η), 7.29 (т, 2Η), 7.58 (б, 1=8.0 Ηζ, 1Η), 7.78 (б, 1=7.60 Ηζ, 1Η), 7.96 (т, 2Η), 8.50 (б, 1=4.80 Ηζ, 1Η) и 10.80 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 420.22.
Колич. чистота ИРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 264 нм): 91.62% (Κ1=4.97 мин).
Получение 1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (А-Е): пример 36.
Раствор 6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-илэтил)-1,2-дигидропиридин-4-илтрифторметансульфоната (0,25 г, 0,66 ммоль), 1-этил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины (0,30 г, 0,86 ммоль) и Сδ2СΟз (0,16 г, 0,50 ммоль) в смеси ΌΜ8Ο-Η2Ο (5 мл, 4:1) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли тетракис
- 24 018104 (трифенилфосфин)палладий(О) (0,04 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали в течение 4 ч до 85°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, экстрагируя затем ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Па28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2,0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,004 г, 2,0%).
1Н \\1Р (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.09 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.88 (б, 1=6.80 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.22 (в, 3Н), 6.49 (т, 2Н), 6.62 (в, 1Н), 6.73 (Ьг в, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.34 (б, 1=7.60 Н, 1Н), 7.55 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 7.76 (1, 1=7.60 Нг, 1Н), 7.91 (в, 1Н), 7.97 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 8.46 (Ьг в, 1Н) и 10.81 (Ьг в, 1Н).
М8: 432.15. Колич. чистоты НРЬС (АсдиНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 263 нм): 89.28% (В1=5.15 мин).
Схема 17 (а) ЕЮН, 8ОС12, 78°С, 6 ч; (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4диоксан; (в) 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-
Получение этил-7-хлор-1 -метил-4 -оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксилата (II).
Раствор 7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,10 ммоль) и 8ОС12 (2,0 мл) в ЕЮН (15,0 мл) нагревали до 78°С в течение 6 ч.
После завершения реакции (мониторинг ТЬС) ЕЮН отгоняли, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта с количественным выходом.
Получение этил-1-метил-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилат (III).
Раствор этил-7-хлор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата (II) (0,70 г сырого продукта, 2,63 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,74 г, 2,89 ммоль) и КОАс (0,39 г, 3,95 ммоль) в 1,4-диоксане (12,0 мл) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,089 г, 0,32 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,12 г, 0,13 ммоль) и дегазировали при помощи азота в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали с получением сырого остатка, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 358.10 (М+Н)+.
Получение этил-7-(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксилата (IV): пример 37.
Раствор этил-1-метил-4-оксо-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохинолин3-карбоксилата (III) (0,60 г, 1,67 ммоль), 1-(5-бромбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,25 г, 0,84 ммоль) и К3РО4 (0,36 г, 1,67 ммоль) в смеси ЭМР-Н-О (7,5 мл, 2:1) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,007 г, 0,084 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (230-400 М, 7% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,002 г, незначительный выход).
'|| \\1Р (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.11 (1, 1=7.20 Н, 3Н), 1.21 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.94 (в, 3Н), 4.14 (т, 2Н), 6.85 (Ьг в, 1Н), 6.99 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.22 (б, 1=5.60 Нг, 1Н), 7.36 (в, 1Н), 7.77 (т, 3Н), 8.65 (в, 1Н) и 10.01 (Ьг в, 1Н).
ЬСМ8: 451.21 (М+Н)+, 96,95%.
- 25 018104
Схема 18 (а) бензоилизотиоцианат, ацетон; (б) №ОН-ТНЕ; (в) №1Н, NΜР; (г) этилизоцианат, 1,4-диоксан;
(д) соответствующий боронат, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ОМР-Н2О
I II
IV ν νι<Α43)
А В
Получение 1-бензоил-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины (II).
К раствору 5-бром-2,4-дифторанилина (1,0, 4,81 ммоль) в ацетоне (25 мл) по каплям добавляли бензоилизотиоцианат (0,71 мл, 5,29 ммоль). Полученную реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали и промывали остаток гексаном и эфиром с получением нужного соединения (1,70 г, колич. выход) в виде продукта белого цвета.
1Н МИК (400 МНг, СПС13): δ 7.02-7.06 (т, 1Н), 7.56 (ΐ, 1=8.0 Нг, 2Н), 7.68 (ΐ, 1=7.60 Нг, 1Н), 7.91 (б, 1=7.60 Нг, 2Н), 8.67 (ΐ, 1=7.60 Нг, 1Н), 9.15 (Ьг 8, 1Н) и 12.65 (Ьг8, 1Н).
Получение (5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины: III.
К раствору 1-бензоил-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины (II) (1,70 г 4,60 ммоль) в ТНР (35,0 мл) добавляли раствор №ОН (0,97 г, 24,25 ммоль) в воде (13,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) ТНР выпаривали, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и концентрировали с получением желаемого соединения (1,0 г, 83%).
М8: 267.03 (М+Н)+.
Получение 5-бром-6-фторбензотиазол-2-иламина: IV.
К раствору (5-бром-2,4-дифторфенил)тиомочевины (III) (0,75 г, 2,80 ммоль) в NΜР (5,0 мл) добавляли NаΗ (0,17 г, 4,21 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) порциями. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали на измельченный лед и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои выпаривали с получением остатка, который очищали над силикагелем (100-200 М, 12% ЕЮАс-гексан) с получением желаемого соединения (0,36 г, 52%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 7.57 (б, 1=6.40 Нг, 1Н), 7.66 (Ьг 8, 2Н) и 7.79 (б, 8.80 Нг, 1Н).
Получение 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины: V.
К раствору 5-бром-6-фторбензотиазол-2-иламина (IV) (0,36 г, 1,45 ммоль) в 1,4-диоксане (25,0 мл) добавляли этилизоцианат (0,69 мл, 8,74 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали. Полученный остаток затем перемешивали с водой при температуре 60°С в течение 5 ч. Раствор отфильтровывали и промывали эфиром с получением целевого соединения (0,30 г, 69%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=6.80 Нг, 3Н), 3.17 (т, 2Н), 6.69 (Ьг 8, 1Н), 7.92 (б, 1=6.40 Нг, 1Н), 8.0 (б, 1=4.0 Нг, 1Н) и 10.86 (Ьг8, 1Н).
Получение №(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (УТ-А):
пример 38.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (V) (0,10 г, 0,31 ммоль), Ν-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,17 г, 0,62 ммоль) и К3РО4 (0,067 г, 0,31 ммоль) в смеси ОМР-Н2О (2,5 мл, 2:0,5) дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,031 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 1,5% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,046 г, 39%).
- 26 018104 1Η ΝΜΗ (400 ΜΗζ, ОМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.12 (β, 3Η), 3.20 (цште!, 1=10.40 Ηζ, 2Η), 6.77 (Ьг β, 1Η), 7.75 (б, 1=8.80 Ηζ, 1Η), 7.93 (б, 1=10/40 Ηζ, 1Η), 8.01 (б, 1=8.40 Ηζ, 1Η), 8.18 (б, 1=8.80 Ηζ, 1Η), 8.52 (β, 1Η), 10.63 (Ьг β, 1Η) и 10.85 (Ьг β, 1Η).
Μ8: 374.20 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (АсциНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 261 нм): 98.72% (К1=5.03 мин).
Получение этил-2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-Ш-пиразол-1-ил)ацетата (VIВ): пример 39.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (У) (0,10 г, 0,31 ммоль), 1(этоксикарбонилметил)-Ш-пиразол-4-бороновой кислоты, пинаколового эфира (0,18 г, 0,63 ммоль) и К3РО4 (0,067 г, 0,31 ммоль) в смеси ΌΜΡ-Η2Ο (2,5 мл, 2:0,5) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,031 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 1,0% ΜеОΗΟί,’Μ) с получением желаемого продукта (0,024 г, 20%).
'Н ΝΜΗ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с1..): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 1.22 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 4.18 (ц, 1=7.20 Ηζ, 2Η), 5.12 (β, 2Η), 6.69 (Ьг β, 1Η), 7.86 (б, 1=10.80 Ηζ, 1Η), 7.94 (б, 1=6.40 Ηζ, 1Η), 8.04 (β, 1Η), 8.21 (б, 1=2.40 Ηζ, 1Η) и 10.71 (Ьг β, 1Η).
Μ8: 392.21 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (АсциНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 249 нм): 89,68% (К1=5.33 мин).
Схема 19 (а) Р2О5, ТВАВ, толуол; (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4диоксан; (в) 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-
Раствор 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (0,50 г, 3,96 ммоль), Р2О5 (1,41 г, 9,91 ммоль) и ТВАВ (1,53 г, 4,76 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали органический слой. Водный слой обрабатывали толуолом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаΗСО3 с последующей промывкой рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (0,57 г, 76%).
Μ8: 189.10 (Μ+Η)+.
Получение 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Η-пиран-2-она (III).
Раствор 4-бром-6-метил-2Η-пиран-2-она (II) (0,15 г, 0,79 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,22 г, 0,87 ммоль) и КОАс (0,12 г, 1,19 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) дегазировали при помощи азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,027 г, 0,10 ммоль) и трис(дибензилендинацетон)дипалладий(0) (0,036 г, 0,04 ммоль) и снова дегазировали смесь в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μ8: 237.10 (Μ+Η)+.
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-2Η-пиран-4-ил)бензо[б]-тиазол-2-ил)мочевины (IV): пример 40.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,08 г, 0,25 ммоль), 6-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Η-пиран-2-она (0,118 г, 0,50 ммоль) и К3РО4 (0,064 г, 0,30 ммоль) в смеси ^ΜΡ-Η2О (2,5 мл, 2:0,5) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,018 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 1.0% ΜеОΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,026 г, 30%).
- 27 018104 '|| ΝΜΒ (400 МН/, ΌΜ8Θ-ά6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 2.29 (к, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 6.40 (к, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 6.91 (Ьг к, 1Н), 7.80 (б, 1=6.40 Нг, 1Н), 7.97 (б, 1=10.80 Нг, 1Н) и 10.33 (Ьг к, 1Н).
М8: 348.07 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 237 нм): 98,50% (К1=5.43 мин).
Схема 20 (а) 2-бромэтанол, К2СО3, ацетон; (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (в) 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΕ-ЩО
--- ΗΟνΧ-· НО-, .---ΗΝ - 1 Ν η
К ___!----. Щ ___?!_____ !ί 1 ιΐ 1 Ιί
Вг Вг
I
IV
В' °\/
О \
III
Получение 2-(4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол (II).
К раствору 5-бром-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина (0,20 г, 0,83 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли К2СО3 (0,58 г, 4,17 ммоль) и затем 2-бромэтанол (0,01 г, 1,66 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические соли промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2% МсОН-ЭСМ) с получением целевого продукта (0,11 г, 47%).
М8: 287.10 (М+Н)+.
Получение 2-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил)этанола (III).
Раствор 2-(4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанола (II) (0,10 г, 0,35 ммоль), биспинаколатдиборона (0,098 г, 0,39 ммоль) и КОАс (0,052 г, 0,53 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют трициклогексилфосфин (0,012 г, 0,043 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,016 г, 0,017 ммоль) и снова дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 95-100°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат с получением сырого остатка, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 335.21 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (IV): пример 41.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,08 г, 0,25 ммоль), 2-(4-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанола (0,10 г, 0,30 ммоль) и К3РО4 (0,08 г, 0,38 ммоль) в смеси ОМР-Н2О (3,0 мл, 2:1) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,009 г, 0,013 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 95100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (4,0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,070 г, 63%).
'|| NΜΚ. (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.45 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.34 (т, 4Н), 3.55 (Я, 1=5.60 Н, 2Н), 3.78 (Ьг к, 4Н), 4.45 (ΐ, 1=5.60 Н, 1Н), 6.71 (Ьг к, 1Н), 7.75 (б, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.92 (б, 1=10.40 Н, 1Н), 8.64 (к, 2Н) и 10.75 (Ьг к, 1Н).
М8: 446.14 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдику ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 228 нм): 95,88% (К1=4.82 мин).
- 28 018104
Схема 21 (а) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (б) 1-(5-бром-6фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ЭМР-Н-О;
Раствор 5-бром-2-(4-Вос-пиперазин-1-ил)пиримидина (0,10 г, 0,29 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,081 г, 0,32 ммоль) и КОАс (0,035 г, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,010 г, 0,035 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,013 г, 0,014 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
М§: 391.21 (М+Н)+.
Получение трет-бутил-4-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (III).
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,05 г, 0,15 ммоль), трет-бутил-4-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,31 ммоль) и К3РО4 (0,13 г, 0,61 ммоль) в ОМР-Н2О (5,0 мл, 3:2) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,021 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали до 95100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ьЗО4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 1,60% МсОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,015 г, 20%).
'Н ΝΜΚ (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.43 (8, 9Н), 3.20 (т, 2Н), 3.42 (Ьг 8, 4Н), 3.79 (Ьг 8, 4Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.76 (б, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.92 (б, 1=10.40 Нг, 1Н), 8.62 (8, 2Н) и 10.74 (Ьг 8, 1Н).
М§: 502.27 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 272 нм): 99.21% (К1=6.51 мин).
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины гидрохлорида (IV): пример 42.
Раствор трет-бутил-4-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин1-карбоксилата (0,010 г, 0,02 ммоль) в 4,0 М НС1-1,4-диоксане (5,0 мл) перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением целевого продукта (0,005 г, 62%).
'Н \\1Н (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 3.20 (Ьг 8, 4Н), 4.0 (Ьг 8, 4Н), 6.89 (Ьг 8, 1Н), 7.77 (б, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.93 (б, 1=10.40 Нг, 1Н), 8.68 (8, 2Н), 9.05 (Ьг 8, 1Н) и 10.83 (Ьг 8, 1Н).
М§: 402.22 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 267 нм): 98.22% (К1=4.47 мин).
- 29 018104
Схема 22 (а) бис-пинаколатодиборон, КОАс, Ρά;(άόα)3. трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (б) 1-(5-бром-6фторбензотриазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ^ΜЕ-Н2Ο; (в) ЫОН, ТНЕ-Н2О
Ш-А = С-4 карбоновая кислота Ш-В = С-3 метиловый эфир Ш-В = С-3 карбоновая кислота
Получение метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидии-4карбоксилата (П-А).
Раствор метил-1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (0,32 г, 1,05 ммоль), биспинаколатдиборона (0,32 г, 1,25 ммоль) и КОАс (0,16 г, 1,60 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали, промывая азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,036 г, 0,13 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,05 г, 0,053 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μ8: 348.21 (Μ+Н)*
Получение метил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3карбоксилата (П-В).
Раствор метил-1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата (0,10 г, 0,33 ммоль), биспинаколатдиборона (0,102 г, 0,39 ммоль) и КОАс (0,05 г, 0,49 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дигазировали путем продувки азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,012 г, 0,04 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,016 г, 0,020 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μ8: 348.21 (Μ+Н)*
Получение метил-1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензоЩтиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксилата (Ш-А): пример 43.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,63 ммоль), метил-1-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (0,33 г, 0,94 ммоль) и К3РО4 (0,27 г, 1,26 ммоль) в ^ΜЕ-Н2Ο (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,044 г, 0,06 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 5% ΜеΟН-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,12 г, 42%).
'|| ΝΜΚ (400 Μ^ 1)\18О-с16): δ 1.19 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 1.56 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 2.73 (8, 1Н), 3.33 (т, 4Н), 3.62 (8, 3Н), 4.59 (8, 2Н), 6.70 (Ьг 8, 1Н), 7.75 (ά, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.91 (ά, 1=10.40 Н, 1Н), 8.59 (8, 2Н) и 10.74 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 459.14 (Μ+Н)*
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 229 нм): 97,90% (Κΐ=6.14 мин).
- 30 018104
Получение 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (Ш-А): пример 44.
К раствору метил-1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксилата (0,05 г, 0,11 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) добавляли раствор ЫОН-Н2О (0,014 г, 0,33 ммоль) в Н2О (1,0 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ТНЕ, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), который затем выгружали. Водный слой подкисляли 1 N НС1 до достижения рН, равного 5-6, и затем экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,03 г, 62%).
'|| ММК (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 1.55 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.57 (т, 1Н), 3.20 (т, 4Н), 4.58 (т, 2Н), 6.84 (Ьг к, 1Н), 7.75 (б, 1=7.20 Н, 1Н), 7.91 (б, 1=10.40 Н, 1Н), 8.59 (к, 2Н), 10/84 (Ьг к, 1Н) и 12.30 (Ьг к, 1Н).
М8: 443.07 (М-Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 229 нм): 96.24% (К1=4.34 мин).
Получение метил-1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3карбоксилата (Ш-В): пример 45.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,08 г, 0,25 ммоль), метил-1-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата (0,13 г, 0,37 ммоль) и К3РО4 (0,106 г, 0,50 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,018 г, 0,025 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 85°С в течение 7 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 3% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,041 г, 36%).
'|| ММК (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 1.50 (т, 1Н), 1.74 (т, 2Н), 2.03 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 3.08-3.32 (т, 4Н), 3.63 (к, 3Н), 4.48 (б, 1=12.40 Ш, 1Н), 4.74 (бб, 1=3.60 и 13.20 Н, 1Н), 6.70 (Ьг к, 1Н), 7.75 (б, 1=6.80 Н, 1Н), 7.92 (б, 1=10.40 Н, 1Н), 8.59 (к, 2Н) и 10.74 (Ьг к, 1Н).
М8: 459.14 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 229 нм): 98, 31% (Κΐ=6.26 мин).
Получение 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3карбоновой кислоты (Ш-В): пример 46.
К раствору метил-1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3карбоксилата (0,05 г, 0,11 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) добавляли раствор ЫОН-Н2О (0,014 г, 0,33 ммоль) в Н2О (1,0 мл). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ТНЕ, добавляли воду и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x25 мл), который потом выгружали. Водный слой подкисляли 1 N НС1 до достижения рН равного 5-6 и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Соединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,03 г, 62%).
'|| ΝΛ1Η (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 1.49 (т, 1Н), 1.49 (т, 1Н), 1.74 (т, 2Н), 2.02 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 3.04-3.21 (т, 4Н), 4.51 (б, 1=13.60 Н, 1Н), 4.71 (бб, 1=3.20 и 12.80 Н, 1Н), 6.77 (Ьг к, 1Н), 7.75 (б, 1=6.80 Н, 1Н), 7.91 (б, 1=10.40 Н, 1Н), 8.60 (к, 2Н), 10.74 (Ьг к, 1Н) и 12.50 (Ьг к, 1Н).
М8: 445.12 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 229 нм): 98.50% (К1=4.42 мин).
Схема 23 (а) МеОН-Н28О4; (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (в) 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), 1Ш1Е-1 ГО
ιη IV
Получение метил-2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата (II).
К раствору 2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (0,20 г, 0,91 ммоль) в МеОН (4,0 мл) добавляли конц. Н28О4 (0,20 мл) и полученную реакционную смесь нагревали до 68°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) выпаривали растворитель и остаток подщелачивали насыщенным раствором NаНСО3 с последующей экстракцией ЕЮАс (3x25,0 мл). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,175 г,
- 31 018104
82%).
Получение метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата (III) .
Раствор метил-2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил) пропаноата (0,17 г, 0,73 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,203 г, 0,80 ммоль) и КОАс (0,107 г, 1,09 ммоль) в 1,4-диоксане (7,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,024 г, 0,087 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,038 г, 0,036 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 281.10 (М+Н)+.
Получение метил-2-(4-(2-(3 -этилуреидо)-6-фторбензо [б]тиазол-5 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаноата (IV) : пример 47.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,094 г, 0,29 ммоль), метил-2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата (0,164 г, 0,58 ммоль) и К3РО4 (0,125 г, 0,59 ммоль) в смеси ЭМЕ-ШО (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,020 г, 0,03 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 90°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 1,50% МеОНЭСМ) с получением желаемого продукта (0,025 г, 22%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.71 (б, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.66 (8, 3Н), 5.38 (ф 1=7.20 Нг, 1Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.85 (б, 1=10.80 Нг, 1Н), 7.95 (б, 1=6.40 Нг, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 8.30 (8, 1Н) и 10.73 (Ьг 8, 1Н).
М8: 390.11 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдибу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 249 нм): 98,36% (Κΐ=5.32 мин).
Схема 24 (а) Вос-ангидрид, ОМАР, ТНЕ; (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Рб2(бЬа)3, трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (в) 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-
Получение трет-бутил-3-бром-1Н-пиррол [2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилата (II).
К раствору 3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,10 г, 0,50 ммоль) в ТНЕ (4,0 мл) в атмосфере азота добавляли ОМАР (0,006 г, 0,06 ммоль). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 20°С с последующим добавлением Вос-ангидрида (122 мкл, 0,56 ммоль). Реакционной смеси давали затем нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) к реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 5% ЕЮАс-гексан) с получением желаемого продукта в виде маслянистой массы (0,12 г, 79%).
Получение трет-бутил-3-(4,4,5,5-те1раметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин1-карбоксилата (III).
Раствор трет-бутил-3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилата (0,115 г, 0,38 ммоль), биспинаколатодиборона (0,108 г, 0,42 ммоль) и КОАс (0,056 г, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,013 г, 0,046 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,021 г, 0,019 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки. М8: 345.10 (М+Н)+.
- 32 018104
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензо [6]тиазол-2-ил)мочевины (Ιν): пример 48.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,049 г, 0,15 ммоль), трет-бутил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксилата (0,106 г, 0,31 ммоль) и К3РО4 (0,065 г, 0,31 ммоль) в среде ОМЕ-Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,011 г, 0,015 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 95°С в течение 4 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ца28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,016 г, 29%).
Ή Ν\1Η (ОМ8О-66, 400 МНг): δ 1.11 (ί, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.79 (Ьг 8, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.93 (т, 1Н), 8.08 (6, 1=8.00 Нг, 1Н), 8.29 (6, 1=1.20 Нг, 1Н), 10.80 (Ьг 8, 1Н) и 12.03 (Ьг 8, 1Н).
М8: 356.13 (М+Н+).
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 223 нм): 90,90% (К1=5.17 мин).
Схема 25 (а) первичные амины, Н2О, 80°С, 16 ч; (б) Ν-фенил-бис-Стрифторметансульфонимид), ЭРЕА. ОМЕ, комнатная температура, 2 ч; (в) бис-пинаколатдиборон, КОАс, Р62(6Ьа)3, трициклогексилфосфин, 1,4диоксан; (г) 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ), ЭМЕ-Н.О
Общий метод получения замещенных циклических амидов (ΙΙ).
Смесь 6-метил-4-гидроксипиранона (1,0 экв.) и первичного амина (1,20 экв.) в воде (разбавленная по весу в 5 раз) нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением желаемого продукта (выход около 75%).
Общий метод получения трифлатов (ΙΙΙ).
К раствору циклического амида (ΙΙ) (1,0 экв.) в ОМЕ добавляли ОГРЕА (1,15 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (1,20 экв.). Полученную реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта, который применяли на следующей стадии без очистки.
Общий метод получения боронатов (Ιν).
К раствору трифлата (ΙΙΙ) (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (разбавляли по весу в 10 раз) добавляли бис(пинаколат)диборон (2 экв.) и затем КОАс (3,0 экв.). Полученный раствор дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин и добавляли трициклогексилфосфин (0,15 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,10 экв.). Полученную реакционную смесь снова дегазировали азотом в течение 15 мин и затем нагревали в течение 2 ч до 80°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали и применяли на следующей стадии без очистки.
- 33 018104
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5 -(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-3 -илметил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (У-А): пример 49.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,30 г, 0,94 ммоль), 6-метил-1(пиридин-3-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (ГУ-А) (0,47 г, 1,43 ммоль) и К3РО4 (0,40 г, 1,88 ммоль) в среде ОМР-Н2О (14,0 мл, 5:2) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,065 г, 0,090 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2ж 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 7.0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,25 г, 61%).
Ή NΜΒ (400 МНг, ПМ8О-66): δ 1.08 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.37 (к, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 5.34 (к, 2Н), 6.48 (к, 1Н), 6.58 (к, 1Н), 6.70 (Ьг к, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.59 (6, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.77 (6, 1=6.40 Нг, 1Н), 7.95 (6, 1=10.80 Нг, 1Н), 8.50 (к, 2Н) и 10.87 (Ьг к, 1Н).
М8: 438.07 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Ассщку ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 240 нм): 99,13% (К1=4.94 мин).
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метилпирролидин-3 -ил)метил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (У-Β): пример 50.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,066 г, 0,20 ммоль), 6-метил-1-((1метилпирролидин-3-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (Ιν-Β) (0,14 г, 0,41 ммоль) и К3РО4 (0,088 г, 0,41 ммоль) в смеси ЭМЕ-Н^О (8,0 мл, 5:3) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,015 г, 0,02 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 80-90°С в течение 4-5 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией Е1ОАс (4x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 8.0-10,0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,005 г, 5%).
Ή NΜΒ (400 МНг, ПМ8О-66): δ 1.08 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.50 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 2.23 (к, 3Н), 2.31 (т, 2Н), 2.49 (к, 3Н), 2.62 (т, 1Н), 3.19 (т, 4Н), 3.97 (т, 1Н), 6.40 (к, 1Н), 6.45 (к, 1Н), 6.91 (Ьг к, 1Н), 7.72 (6, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.93 (6, 1=10.80 Нг, 1Н) и 11.0 (Ьг к, 1Н).
М8: 441.15 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Ассщку ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 240 нм): 85,59% (К1=4.45 мин).
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-1-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (У-С): пример 51.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,075 г, 0,24 ммоль), 6-метил-1-((1метилпиперидин-2-ил)метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (ЕУ-С) (0,164 г, 0,47 ммоль) и К3РО4 (0,10 г, 0,47 ммоль) в смеси ЭМЕ-ШО (8,0 мл, 5:1) дегазировали, пропуская азот в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,016 г, 0,023 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией Е1ОАс (4x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 7.08.0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,044 г, 41%).
Ή NΜΒ (400 МНг, ПМ8О-66): δ 1.08 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 1.21 (т, 2Н), 1.33 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.64 (т, 1Н), 2.47 (к, 3Н), 2.94 (т, 1Н), 3.20 (т, 3Н), 3.30 (к, 3Н), 4.24 (т, 2Н), 6.44 (к, 1Н), 6.47 (к, 1Н), 6.76 (Ьг к, 1Н), 7.73 (6, 1=6.40 Нг, 1Н), 7.94 (6, 1=10.80 Нг, 1Н) и 10.89 (Ьг к, 1Н).
М8: 458.13 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Ассщку ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 240 нм): 97,87% (К1=4.77 мин).
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1-(( 1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (У-Ό): пример 52.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,077 г, 0,24 ммоль), 6-метил-1-((1метил-1Н-имидазол-4-ил)метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (ЕУΌ) (0,16 г, 0,48 ммоль) и К3РО4 (0,103 г, 0,48 ммоль) в смеси ЭМЕ-Н^О (4,0 мл, 3:1) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,017 г, 0,024 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную во
- 34 018104 ду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 4.0% ΜοΟΗ-ΩΕΜ) с получением желаемого продукта (0,019 г, 56%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.63 (δ, 3Η), 3.18 (т, 2Η), 3.59 (δ, 3Η), 5.06 (δ, 2Η), 6.36 (δ, 1Η), 6.43 (δ, 1Η), 6.69 (Ьг δ, 1Η), 7.48 (Ьг δ, 1Η), 7.70 (ά, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.92 (ά, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.80 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 441.26 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (АсдиНу ВЕН 0-18,100x2.1 мм, 240 нм): 98,35% (Κΐ=4.76 мин).
Получение трет-бутил-2-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензоЩтиазол-5-ил)-6-метил-2-оксопиридинЩЩ-ил^етил^ирролидинЛ-карбоксилата (ν-Е): пример 53.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,07 г, 0,22 ммоль), трет-бутил-2-((6метил-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Η)-ил)метил)пирролидин-1карбоксилата (Ш-Е) (0,184 г, 0,44 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,094 г, 0,44 ммоль) в смеси ΌΜΕ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,014 г, 0,02 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 5.0% ΜοΟΗ-ΩΕΜ) с получением желаемого продукта (0,02 г, 17%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 1.23 (δ, 9Η), 1.74-1.85 (т, 4Η), 2.02 (т, 1Η), 2.41 (δ, 3Η), 3.20 (т, 2Η), 3.89 (т, 1Η), 4.03 (т, 1Η), 4.21 (Ьг δ, 1Η), 4.33 (Ьг δ, 1Η), 6.39-6.45 (т, 2Η), 6.70 (Ьг δ, 1Η), 7.67 (ά, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.93 (ά, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.82 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 530.21 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (АсдиНу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 259 нм): 97,62% (Κΐ=5.73 мин).
Получение 1-(5-(1-(3-(диметиламино)пропил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6фторбензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевины (ν-Ε): пример 54.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол)-2-ил)-3-этилмочевины (0,08 г, 0,25 ммоль), 1-(3(диметиламино)пропил)-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Η)-она (IVΕ) (0,16 г, 0,50 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,106 г, 0,50 ммоль) в смеси ΌΜΕ-Η2Ο (7,0 мл, 4:3) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,018 г, 0,02 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 90°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Νη28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 9,0% ΜοΟΗ-ϋίΜ насыщ. 1% водным ΝΗ3) с получением желаемого продукта (0,02 г, 19%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 1.81 (т, 2Η), 2.29 (δ, 6Η), 2.46 (т, 5Η), 3.20 (т, 2Η), 3.99 (т, 2Η), 6.41 (δ, 1Η), 6.45 (δ, 1Η), 6.78 (Ьг δ, 1Η), 7.71 (ά, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.93 (ά, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.85 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 432.16 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ЭТЬС (АсдиНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 238 нм): 96.96% (Κΐ=4.37 мин).
Схема 26 (а) ΝΗ2ΟΗ ΗΟ, ΝαΟΗ, ЕЮЫ, 60-65°С, 16 ч; (б) уксусная кислота, уксусный ангидрид, 100°С, 2 ч; (в) бис-пинаколатдиборон, ΚΟАс, Ρά2(ά6;·ι)3. трициклогексилфосфин, 1,4-диоксан; (г) 3-(5-бромпиридин2-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол (III), Κ3ΡΟ4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΕ-Η2Ο
К раствору 5-бром-2-цианпиридина (1,0 г, 5,50 ммоль) в ЕΐΟΗ (100,0 мл) добавляли раствор ΝαΟΗ
- 35 018104 (0,22 г, 5,50 мл, растворен в 2,0 мл Н2О) и затем ХН2ОН-НС1 (0,38 г, 5,50 ммоль). Полученный раствор нагревали до 60-65°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) растворитель выпаривали и остаток подкисляли 3% раствором НС1 (20,0 мл) и нагревали до 100°С до получения прозрачного раствора. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЭСМ (2x50 мл), который позже выгружали. Водный слой подщелачивали водным раствором ΝΉ3 до достижения рН, равного 8, и экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,75 г, 64%).
М8: 216,01 (М+Н)+.
Получение 3-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (III).
К раствору 5-бром-№-гидроксипиколинимидамида (II) (0,75 г, 3,50 ммоль) в уксусной кислоте (50,0 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,75 мл, 7,0 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли уксусную кислоту, добавляли воду (25,0 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,27 г, 45%).
М8: 240,01 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины (V).
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,135 г, 0,42 ммоль), биспинаколатдиборона (0,19 г, 0,47 ммоль) и КОАс (0,065 г, 0,64 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,015 г, 0,05 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,02 г, 0,02 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 365.10 (М+Н)+.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины (VI): пример 55.
Раствор 3-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (III) (0,070 г, 0,30 ммоль), 1-этил-3-(6фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]-тиазол-2-ил)мочевины (V) (0,11 г, 0,30 ммоль) и К3РО4 (0,077 г, 0,36 ммоль) в смеси ОМЕ-Н2О (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,04 г, 0,05 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 95-100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50-3.0% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,011 г, 9%).
'|| ΝΛ1Η (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.09 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.71 (в, 3Н), 3.19 (квинтет, 1=7.20 Н, 2Н), 6.72 (Ьг в, 1Н), 7.90 (б, 1=6.80 Н, 1Н), 8.02 (б, 1=10.40 Нг, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 8.24 (т, 1Н), 8.98 (в, 1Н) и 10.84 (Ьг в, 1Н).
М8: 399.09 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 262 нм): 85,87% (В1=5.44 мин).
Схема 27 (а) бис-(неопентилгликолят)диборон, КОАс, РбС12(бррГ), ЭМ8О.
80°С, ч; (б) 2-хлор-43
Получение 1-этил-3-[6-фтор-5-(4-метоксипиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины (III): пример
56.
К раствору 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (I) (0,15 г, 0,47 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) добавляли КОАс (0,14 г, 1,41 ммоль) и бис-(неопентилгликолят)диборона (0,21 г, 0,94 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали в течение 15-20 мин, продувая азот, и добавляли РбС12-бррГ (0,013 г, 0,02 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и нагревали затем до 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим 1и вйи добавлением 2-хлор-4-метоксипиридина
- 36 018104 (0,035 г, 0,24 ммоль) и С82СО3 (0,08 г, 3,70 М в Н2О). Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 10-15 мин и добавляли Рά(РРЬ3)4 (0,20 г, 0,02 ммоль). Полученную реакционную смесь снова дегазировали в течение 15-20 мин и нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Иа28О4 и выпаривали. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 2-3% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,07 г, 4,3%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.08 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.89 (8, 3Н), 6.69 (Ьг 8, 1Н), 7.02 (ά, 1=3.60 Нг, 1Н), 7.33 (8, 1Н), 7.93 (ά, 1=10.80 Н, 1Н), 8.06 (ά, 1=6.00 Н, 1Н), 8.54 (ά, 1=5.60 Нг, 1Н) и 10.86 (Ьг 8, 1Н).
М8: 347.12 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 247 нм): 98,52% (И1=5.07 мин).
Схема 28
К3РО4, (а) соответствующий бромид, бис-пинаколатодиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рά2(άЬа)3, дихлор-бис1,4-диоксан; (б) 1 -(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3 -этилмочевина, (трифенилфосфин)палладий (II), ЭМР-Н2О; (в) ВВг3-ЭСМ, -78°С
А
В
Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (П-А).
Раствор 5-бром-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (0,25 г, 0,98 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,27 г, 1,07 ммоль) и КОАс (0,12 г, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,027 г, 0,096 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,044 г, 0,048 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 305.20 (М+Н)+.
Получение 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (П-В).
Раствор 3-бром-5-метоксипиридина (0,10 г, 0,53 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,15 г, 0,59 ммоль) и КОАс (0,079 г, 0,80 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,018 г, 0,06 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,024 г, 0,03 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
М8: 236.10 (М+Н)+.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5 -(2 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)бензо Щтиазол-2 ил)мочевины (Ш-А): пример 57.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,13 г, 0,41 ммоль), 2-(4метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил) пиримидина (П-А) (0,25 г, 0,82 ммоль) и К3РО4 (0,173 г, 0,82 ммоль) в смеси ЭМР-Н2О (5,0 мл, 4:1) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,057 г, 0,05 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 4,20% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,03 г, 18%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.08 (1, 1=7.20 Н, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.43 (Ьг 8, 4Н), 3.20 (дши1е1, 1=7.20 Н, 2Н), 3.80 (Ьг 8, 4Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.75 (ά, 1=6.80 Н, 1Н), 7.91 (ά, 1=10.40 Нг, 1Н), 8.60 (8, 2Н) и 10.75 (Ьг 8, 1Н).
М8: 416.28 (М+Н)+.
- 37 018104
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 229 нм): 96,97% (К1=5.04 мин).
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (Ш-В): пример 58.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,31 ммоль), 3-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (П-В) (0,148 г, 0,62 ммоль) и К3РО4 (0,067 г, 0,31 ммоль) в смеси ΌΜΕ-фО (2,50 мл, 2:0,5) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,03 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 2.0% ΜеΟΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,091 г, 84%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с16): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 ^ωπΐβΐ, 1=7.20 Ηζ, 2Η), 3.89 (8, 3Η), 6.70 (Ьг 8, 1Η), 7.58 (Ьг 8, 1Н), 7.81 (б, 1=7.20 Ηζ, 1Н), 7.97 (б, 1=10.0 Ηζ, 1Н), 8.33 (т, 1Н), 8.38 (Ьг 8, 1Н) и
10.79 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 347.13 (Μ+Η)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 244 нм): 95.04% (К1=5.29 мин).
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)бензо[б]-тиазол-2-ил)мочевины (IV): пример 59.
Раствор 1-этил-3-(6-фтор-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (Ш-В) (0,025 г, 0,07 ммоль) в ОСТИ (5,0 мл) охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением ВВг3 (0,036 г, 0,14 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) раствор снова охлаждали до температуры -78°С, обрывали реакцию путем добавления по каплям воды (5 мл), подщелоченной насыщенным раствором NаΗСΟ3, и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2% ΜеΟΗ^СΜ) с получением желаемого продукта (0,018 г, 75%).
'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с1А: δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 (т, 2Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.34 (Ьг 8, 1Н), 7.73 (б, 1=7.20 Ηζ, 1Н), 7.95 (б, 1=10.40 Ηζ, 1Н), 8.16 (б, 1=2.40 Ηζ, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 10.10 (Ьг 8, 1Н) и
10.80 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 333.16 (Μ+Η)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 244 нм): 96,71% (К1=4.83 мин).
Схема 29 (а) бис-пинаколатдиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рб2(бЬа)3, 1,4-диоксан; (б) 1-(5-бром-6фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ΌΜΕ-фО;
Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрил (II).
Раствор 5-бром-2-цианопиридина (0,50 г, 2,73 ммоль), бис-пинаколатдиборона (0,76 г, 3,0 ммоль) и КОАс (0,34 г, 4,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,091 г, 0,33 ммоль) и трис(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,14 г, 0,14 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μ8: 231.10 (Μ+Η)+.
Получение 1 -(5 -(6-цианопиридин-3 -ил)-6-фторбензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины (III).
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,31 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (0,144 г, 0,63 ммоль) и К3РО4 (0,133 г, 0,63 ммоль) в смеси ΌΜΕ-фО (5,0 мл, 4:1) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,03 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные
- 38 018104 органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,075 г, 71%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.90 (б, 1=6.80 Нг, 1Н), 8.03 (б, 1=10.80 Нг, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 9.0 (8, 1Н) и 10.90 (Ьг 8, 1Н).
М8: 340.06 (М-Н)+.
Получение 5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-М-гидроксипиколинимидамида (IV): пример 60.
К раствору 1-(5-(6-цианопиридин-3-ил)-6-фторбензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,075 г, 0,22 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл) добавляли NаΗСΟз (0,055 г, 0,66 ммоль) с последующим введением Ν^ΉΟΙ (0,045 г, 0,66 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 78°С в течение 2 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) ЕЮН выпаривали, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2,50% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,038 г, 46%).
Схема 30 (а) Ме1, №1Н, ТНР (для П-А), 4-(2-хлорэтил)морфолин, КОН, ЭМ8О (для П-В), Ν,Νдиметиламиноэтилхлорид-НС1, КОН, ЭМ8О (для П-С) и 1-Вос-3-бромметилпиперидин, КОН, ЭМ8О (для П-Ό); (б) бис-пинаколатдиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рб2(бЬа)3, 1,4-диоксан; (в) 1-(5бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ОМР-НЮ
Вос
АВС О
Получение 4-бром-1-метилпиридин-2-(1Н)-она (П-А).
К ледяному раствору 2-гидрокси-4-бромпиридина (1,0 г, 5,75 ммоль) в ТНР (20 мл) порциями добавляли NаΗ (60% в минеральном масле, 0,23 г, 5,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим добавлением метилйодида (1,10 мл, 17,24 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (0,99 г, 92%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 3.38 (8, 3Н), 6.44 (бб, 1=2.0 и 7.20 Нг, 1Н), 6.69 (б, 1=2.0 Нг, 1Н) и 7.69 (б, 1=7.20 Нг, 1Н).
Получение 4-бром-1-(2-морфолиноэтил)пиридин-2(1Н)-она (П-В).
К раствору 2-гидрокси-4-бромпиридина (0,10 г, 0,57 ммоль) в ЭМ8О (1,0 мл) добавляли КОН (0,13 г, 2,29 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,13 г, 0,69 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 30 мин. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100200 М, 5% МеОН-ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,085 г, 52%).
М8: 287.10 (М+Н)+.
Получение 4-бром-1-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2(1Н)-она (П-С).
К раствору 2-гидрокси-4-бромпиридина (0,10 г, 0,57 ммоль) в ЭМ8О (1,0 мл) добавляли КОН (0,13 г, 2,29 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли ^№диметиламиноэтилхлорид-НС1 (0,098 г, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с эфиром с получением желаемого продукта (0,10 г, 72%).
- 39 018104
Μδ: 245,10 (Μ+Η)+.
Получение трет-бутил-3-((4-бром-2-оксопиридин-1(2Η)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Π-Ό).
К раствору 2-гидрокси-4-бромпиридина (0,10 г, 0,57 ммоль) в ΌΜδΟ (1,50 мл) добавляли ΚΟΗ (0,095 г, 1,70 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли 1-Вос-3-бромметилпиперидин (0,16 г, 0,57 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 45°С. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να2δΟ.1), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 1% ΜοΟΗΟί,’Μ) с получением желаемого продукта (0,15 г, 95%).
Μδ: 371.10 (Μ+Η)+.
Получение 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Η)-она (1Η-Λ).
Раствор 4-бром-1-метилпиридин-2(Ш)-она (П-Λ) (0,50 г, 2,66 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,74 г, 2,93 ммоль) и ΚΟΑс (0,39 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,090 г, 0,32 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,14 г, 0,13 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 80-85°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μδ: 236.23 (Μ+Η)+.
Получение 1-(2-морфолиноэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Ы)она (Ш-В).
Раствор 4-бром-1-(2-морфолиноэтил)пиридин-2(Ш)-она (П-В) (0,085 г, 0,30 ммоль), биспинаколатдиборона (0,089 г, 0,35 ммоль) и ΚΟΑс (0,036 г, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,012 г, 0,04 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,015 г, 0,014 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μδ: 335.23 (Μ+Η)+.
Получение 1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2(1И)-она (Ш-С).
Раствор 4-бром-1-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2(Ш)-она (П-С) (0,10 г, 0,41 ммоль), биспинаколатдиборона (0,12 г, 049 ммоль) и ΚΟΑс (0,05 г, 0,61 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,017 г, 0,06 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,021 г, 0,020 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μδ: 293,20 (Μ+Η)+.
Получение трет-бутил-3-((2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Η)ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилата (Ш-Ό).
Раствор трет-бутил-3-((4-бром-2-оксопиридин-1(2Η)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Π-Ό) (0,15 г, 0,40 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,122 г, 0,48 ммоль) и ΚΟΑс (0,049 г, 0,61 ммоль) в 1,4диоксане (5,0 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,017 г, 0,06 ммоль) и трис-(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,021 г, 0,020 ммоль) и снова дегазировали азотом в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат, получая сырой продукт, который применяли на следующей стадии без очистки.
Μδ: 419.20 (Μ+Η)+.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо Щтиазол-2ил)мочевины (Γν-Λ): пример 61.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,020 г, 0,63 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Η)-она (Ш-А) (0,18 г, 0,075 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,20 г, 0,96 ммоль) в смеси ΌΜΕ-Η2Ο (11,0 мл, 7:4) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,044 г, 0,06 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2.50% ΜβΟΗ
- 40 018104
ЭСМ) с получением желаемого продукта (0,065 г, 30%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с1..): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.20 (квинтет, 1=7.20 Ηζ, 2Η), 3.44 (β, 3Η), 6.44 (б, 1=7.20 Ηζ, 1Η), 6.57 (β, 1Η), 6.70 (Ьг β, 1Η), 7.73 (б, 1=6.40 Ηζ, 1Η), 7.77 (б, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.94 (б, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.82 (Ьг β, 1Η).
Μ8: 345.09 (Μ-Η)+.
Колич. чистота №ЬС (АсциНу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 238 нм): 92.19% (Κΐ=4.64 мин).
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (ГУ-В): пример 62.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,05 г, 0,16 ммоль), 1-(2морфолиноэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(Ш)-она (Ш-В) (0,08 г, 0,22 ммоль) и К3РО4 (0,05 г, 0,24 ммоль) в смеси ΌΜΕ-ЩО (7,0 мл, 5:2) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,012 г, 0,017 ммоль) и дегазировали путем пропускания азота еще в течение 15 мин. Полученную смесь нагревали затем до 95°С в течение 3 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 5.0% ΜеОΗ-^СΜ) с получением желаемого продукта (0,020 г, 28%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с16): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.50 (т, 4Η), 2.58 (ΐ, 1=6.0 Ηζ, 2Η), 3.20 (т, 2Η), 3.55 (ΐ, 1=4.40 Ηζ, 4Η), 4.03 (ΐ, 1=6.40 Ηζ, 2Η), 6.47 (б, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 6.59 (β, 1Η), 6.70 (Ьг β, 1Η), 7.73 (т, 2Η), 7.94 (б, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.83 (Ьг β, 1Η).
Μ8: 446.15 (Μ+Η)+.
Колич. чистота №ЬС (АсциНу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 238 нм): 95,30% (Κΐ=4.81 мин).
Получение 1-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо[б]тиазол2-ил)-3-этилмочевины (ГУ-С): пример 63.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,12 г, 0,41 ммоль), 1-(2(диметиламино)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Η)-она (Ш-С) (0,065 г, 0,21 ммоль) и К3РО4 (0,13 г, 0,62 ммоль) в ^ΜΡ-Η2О (5 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,028 г, 0,041 ммоль) и дегазировали азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь затем нагревали до температуры 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Га28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 9.0% ΜеОΗ-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,037 г, 41%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с1..): δ 1 08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.21 (β, 6Η), 2.55 (т, 2Η), 3.20 (т, 2Η), 4.01 (ΐ, 1=6.0 Ηζ, 2Η), 6.46 (б, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 6.56 (β, 1Η), 6.73 (Ьг β, 1Η), 7.72 (т, 2Η), 7.95 (б, 1=10.40 Ηζ, 1Η) и 10.86 (Ьг β, 1Η).
Μ8: 404.23 (Μ+Η)+.
Колич. чистота ИРЬС (АсциНу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 238 нм): 96.07% (Κΐ=4.42 мин).
Получение трет-бутил-3-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-2,2'-диоксо-2Р-1,4'бипиридин-Г^'Щ-ил^етил^иперидинЧ-карбоксилата (ГУ-Ό): пример 64.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,15 г, 0,47 ммоль), трет-бутил-3-((2оксо-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Η)-ил)метил)пиперидин-1карбоксилата (Ш-Ό) (0,39 г, 0,94 ммоль) и К3РО4 (0,15 г, 0,26 ммоль) в ^ΜΡ-Η2О (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,033 г, 0,047 ммоль) и дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем получающуюся реакционную смесь нагревали до температуры 100°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2,50% ΜеОΗ-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,032 г, 11%).
’Η-ΝΜΚ (400 ΜΗζ, 1)\18О-с1..): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 1.19 (т, 1Η), 1.33 (β, 9Η), 1.67 (т, 2Η), 1.88 (т, 2Η), 2.30 (т, 1Η), 2.79 (т, 1Η), 3.20 (т, 2Η), 3.73-3.82 (т, 4Η), 6.49 (б, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 6.60 (β, 1Η), 6.70 (Ьг β, 1Η), 7.74 (т, 2Η), 7.95 (б, 1=10.80 Ηζ, 1Η) и 10.85 (Ьг β, 1Η).
1,С\18: 84,22% (Κΐ=3.34 мин).
- 41 018104
Схема 31 (а) Ыа(ОАс)3ВН, ледяная уксусная кислота, морфолин, ЬСМ, комнатная температура, 4 ч; (б) биспинаколатодиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рб2(бЬа)3, 1,4-диоксан; (в) 1-(5-бром-6фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий (II), ЬМР-Н2О
Получение (5-бромпиридин-2-ил)метанола (П-А) и 4-((5-бром-пиридин-2-ил)метил)морфолина (П-В).
К раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (0,30 г, 1,62 ммоль) в ЬСМ (15 мл) добавляли морфолин (0,10 г, 1,13 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (2 мл), получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,86 г, 4,05 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 4 ч перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь разбавляли ЬСМ, добавляли воду и экстрагировали органический слой. Органический слой высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, соединение (П-А) (0,21 г, 69%) элюировали в 1,50% ЕГОАсгексане и соединение (П-В) (0,12 г, 28%) элюировали в 5% ЕЮАс-гексане.
Получение (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метанола (Ш-А).
Раствор (5-бромпиридин-2-ил)метанола (П-А) (0,20 г, 1,06 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,32 г, 1,27 ммоль) и КОАс (0,13 г, 1,59 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,045 г, 0,16 ммоль) и трис(дибензилединацетон)палладий(0) (0,055 мг, 0,053 ммоль), которую снова дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь нагревали до температуры 80°С в течение 16 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали с целью получения сырого остатка, который направляли на следующую стадию без дальнейшей очистки.
М8: 236,20 (М+Н)+.
Получение 4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолина (1Н-В).
Раствор 4-((5-бромпиридин-2-ил)метил)морфолина (П-В) (0,10 г, 0,39 ммоль), биспинаколатодиборона (0,12 г, 0,47 ммоль) и КОАс (0,048 г, 0,59 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Трициклогексилфосфин (0,017 г, 0,05 ммоль) и трис(дибензилединацетон)палладий(0) (0,02 г, 0,02 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую снова дегазировали путем обработки азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь затем нагревали до температуры 80°С в течение 8 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали с целью получения сырого остатка, который направляли на следующую стадию без дальнейшей очистки.
М8: 305.20 (М+Н)+.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины (IVА): пример 65.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,31 ммоль), (5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метанола (Ш-А) (0,15 г, 0,63 ммоль) и К3РО4 (0,13 г, 0,62 ммоль) в ЬМР-Н2О (6,0 мл, 4:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси затем добавляли дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,03 ммоль) и затем дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2. 80% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта (0,050 г, 46%).
'Н ИМК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 4.63 (б, 1=6.0 Нг, 2Н), 5.49 (ΐ, 1=5.60 Нг, 1Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.56 (б, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.77 (б, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.96 (б, 1=10.40 Нг, 1Н), 8.0 (т, 1Н), 8.68 (8, 1Н) и 10.79 (Ьг 8, 1Н).
М8: 347.17 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 248 нм): 96,75% (Ρΐ=4.75 мин).
- 42 018104
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(6-(морфолинметил)пиридин-3-ил)бензо[6]тиазол-2-ил)мочевины (Ιν-Β): пример 66.
Раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,07 г, 0,22 ммоль), 4-((5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолина (ΙΙΙ-Α) (0,134 г, 0,44 ммоль) и К3РО4 (0,094 г, 0,44 ммоль) в ЭМЕ-Н^О (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Дихлоро-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,014 г, 0,02 ммоль) добавляли к реакционной смеси с последующей дегазацией азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь озатем нагревали до температуры 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, затем экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали (Ца28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 5.0% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта (0,007 г, 8%).
Ή ЯМК (400 МНг, ПМ8О-66): δ 1.09 (ί, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.45 (т, 4Н), 3.20 (т, 2Н), 3.61 (т, 4Н), 3.64 (8, 2Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.57 (6, 1=8.0 Нг, 1Н), 7.77 (6, 1=6.80 Нг, 1Н), 7.93-8.0 (т, 2Н), 8.70 (8, 1Н) и 10.80 (Ьг 8, 1Н).
М8: 416.24 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 249 нм): 92,05% (Κί=5.35 мин).
Схема 32 (а) 1-Вос-3-гидроксипирролидин, трифенилфосфин, ТНЕ; (б) бис-пинаколатодиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Р62(6Ьа)3, 1,4-диоксан; (в) 1-(5-бромо-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ), ОМЕ-Н2О; (г) НС1-1,4-диоксан
Получение трет-бутил-3 -(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пирролидин-1 -карбоксилата (ΙΙ).
К ледяному раствору трифенилфосфина (0,77 г, 0,63 ммоль) в ТНЕ (10,0 мл) добавляли Ό^Ό (0,12 мл, 0,63 ммоль) и получающийся раствор перемешивали при той же температуре в течение 15 мин, после чего образовывался осадок желтого цвета. К реакционной смеси затем добавляли 1-Вос-3гидроксипирролидин (0,10 г, 0,53 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 20 мин с последующим добавлением 4-бром-2-гидроксипиридина (0,093 г, 0,53 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (Яа28О4), фильтровали и конденсировали. Остаток очищали над силикагелем (100200 М, 0,5% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта (20 г, колич. выход).
М8: 343.10 (М+Н)+.
Получение трет-бутил-3-(2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Н)ил)пирролидин-1-карбоксилата (ΙΙΙ).
Раствор трет-бутил-3-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,58 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,29 г, 1,16 ммоль) и КОАс (0,17 г, 1,74 ммоль) в 1,4-диоксане (0,025 г, 0,87 ммоль) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси затем добавляли трициклогексилфосфин (0,025 г, 0,87 ммоль) и трис(дибензилендинацетон)палладий(0) (0,053 г, 0,058 ммоль), которую еще раз дегазировали азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь нагревали в течение 2 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали с целью получения сырого продукта, который без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию.
М8: 391,20 (М+Н)+.
Получение трет-бутил-3-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[6]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пирролидин-1-карбоксилата (Ιν).
Раствор 1-(5-бром-6-фторобензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,07 г, 0,31 ммоль), трет-бутил-3-(2оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1 (2Н)-ил)пирролидин-1 -карбоксилата
- 43 018104 (0,24 г, 0,62 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,13 г, 0,62 ммоль) в ΌΜΡ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,022 г, 0,03 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси с последующей дегазацией азотом еще в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь затем в течение 2 ч нагревали до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 1,50% ΜеΟΗ-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,056 г, 36%).
Μ8: 502.20 (Μ+Η)+.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5-(2-оксо-1 -(пирролидин-3 -ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б] тиазол-2-ил)мочевины (V): пример 67.
Раствор трет-бутил-3-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторобензо[б]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1(2Η)ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,055 г, 0,11 ммоль) в смеси ΗС1-1,4-диоксан (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) растворитель выпаривали и остаток растирали в порошок с эфиром с целью получения желаемого продукта (0,01 г, 45%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 1.10 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 1.30 (т, 1Η), 1.81 (т, 1Η), 2.27 (т, 1Η), 3.15 (т, 2Η), 3.20 (т, 2Η), 3.40 (т, 1Η), 5.63 (т, 1Η), 6.85 (Ьг δ, 1Η), 7.01 (δ, 1Η), 7.29 (т, 1Η), 7.79 (б, 1=6.80 Ηζ, 1Η), 7.98 (б, 1=10.80 Ηζ, 1Η), 8.28 (б, 1=5.20 Ηζ, 1Η), 9.13 (Ьг δ, 1Η) и 10.90 (Ьг δ, 1Η).
ЕС\18: 402.09 (86,80%).
Схема 33 (а) т-СРВА, Όί.'Μ; (б) кислота Мельдрума, уксусный ангидрид; (в) концентрированная соляная кислота при температуре 80°С; (г) метиламин, ΗΟΒ1, ЕПСШС1; (д) Рб2(бЬа)3, трихлоргексилфосфин, ΚΟАс, 1,4-диоксан, 80°С, 8-10 ч; (е) 1-(5-бром-6-фторобензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина, Κ3ΡΟ4,
Получение [2-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-метилацетамида] (V).
К суспензии 5-бромпиридин-2-ил-уксусной кислоты (0,87 г, 4,0 ммоль) в ΈΗΕ (12 мл) добавляли ΗΟΒ1 (0,74 г, 4,8 ммоль) и ЕПСШС1 (0,85 г, 4,4 ммоль). Получающуюся реакционную смесь при комнатной температуре перемешивали в течение 15-20 мин, затем по каплям добавляли метиламин (2,0 М в ТЬЕ, 4,05 мл, 8,0 ммоль). Получающуюся смесь затем продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 6-7 ч. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Сырой остаток очищали над двуокисью кремния (60-120 М, 2,50% ΜеΟΗ-^СΜ) с целью получения твердого соединения светло-желтого цвета (0,25 г, 27%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-66): δ 2.58 (б, 1=4.80 Ηζ, 3Η), 3.57 (δ, 2Η), 7.33 (т, 1Η), 7.96 (б, 1=2.40 Ηζ и 8.40 Ηζ, 1Η), 8.00 (Ьг δ, 1Η) и 8.58 (б, 1=2.40 Ηζ, 1Η).
Μ8: 229.11 (Μ+Η)+.
Получение Ы-метил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамида (VI).
Раствор 2-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-метилацетамида (0,5 г, 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане дегазировали путем барботирования азота в течение 15-20 мин с последующим добавлением Рб2(бЬа)3 (0,01 г, 0,01 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,06 г, 0,24 ммоль), трициклогексилфосфина (0,007 г, 0,03 ммоль) и ацетата калия (0,03 г, 0,033 ммоль). Реакционную смесь еще раз дегазировали в течение 15-20 мин и затем в течение 16 ч нагревали до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг), реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целлита. Фильтрат высушивали над Ν-ΓδΟ.-μ фильтровали, концентрировали и промывали гексаном. Сырое маслянистое соединение (60 мг) использовали далее без очистки.
Μ8: 277.26 (Μ+Η)+.
- 44 018104
Получение 2-{5-[2-(3 -этилуреидо)-6 -фторобензотиазол-5 -ил] пиридин-2 -ил} -Ν-метилацетамида (VII): пример 68.
Раствор 1-(5-бром-6-фторобензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,07 г, 0,22 ммоль), Ы-метил-2-[5(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамида (VI) (0,122 г, 0,44 ммоль) и К3РО4 (0,094 г, 0,44 ммоль) в ^ΜЕ-Н2Ο (8,0 мл, 5:3) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,016 г, 0,022 ммоль) с последующей дегазацией азотом еще раз в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь в течение 6 ч нагревали до температуры 100°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду с последующей экстракцией ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (230-400 М, 4% ΜеΟН-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,006 г, 7%).
'Н ΝΜΚ (1)\18О-с16. 400 Μ^): δ 1.09 (ΐ, 1=6.80 Нг, 3Н), 2.60 (ά, 1=3.60 Н, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 3.65 (8, 2Н), 6.73 (Ьг 8, 1Н), 7.45 (ά, 1=8.00 Н, 1Н), 7.77 (ά, 1=6.40 Н, 1Н), 7.96 (ά, 1=9.20 Н, 2Н), 8.08 (Ьг 8, 1Н), 8.68 (8, 1Н) и 10.81 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 388.21 (Μ+Н)*
Колич. чистота НРЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 249 нм): 97,02% (Κΐ=4.69 мин).
Схема 34 (а) 5-(трибутилстаннил)тиазол (для П-А) и 2-(метилсульфонил)-5-(трибутилстаннил)пиримидин (для П-В), Рс1(РР11;Е 1)\1Р
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (П-А): пример 69.
К раствору 1-(5-бром-6-фторобензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,31 ммоль) в ΌΜΕ (4,0 мл) добавляли 5-(трибутилстаннил)тиазол (0,18 г, 0,47 ммоль) и получающийся раствор дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин, затем добавляли Γά^ΓΙ^Ε (0,036 г, 0,03 ммоль). Получающуюся реакционную смесь еще раз дегазировали в течение 15 мин и затем нагревали в течение 1 ч до температуры 100°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали над силикагелем (100-200 М, 2% ΜеΟН-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,033 г, 33%).
'Н ΝΜΚ (1)\18О-сР. 400 Μ^): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 7.97-8.04 (т, 2Н), 8.43 (8, 1Н), 9.19 (8, 1Н) и 10.82 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 323.13 (Μ+Н)*
Колич. чистота НРЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 262 нм): 88,55% (Κΐ=5.18 мин).
Получение 1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (П-В): пример 70.
К раствору 1-(5-бром-6-фторобензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,06 г, 0,19 ммоль) в ΌΜΕ (4,0 ммоль) добавляли 2-(метилсульфонил)-5-(трибутилстаннил)пиримидина (0,13 г, 0,28 ммоль), получающийся раствор дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин и добавляли Ρά(ΡΡй3)4 (0.022 г, 0,019 ммоль). Получающуюся реакционную смесь еще раз дегазировали азотом в течение 15 мин и затем нагревали в течение 3 ч до температуры 100°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (230-400 М, 1,60% ΜеΟН-^СΜ) с целью получения желаемого продукта (0,007 г, 10%).
'Н ΝΜΚ (1)\18О-сР. 400 ΜΠζ): δ 1.09 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.47 (8, 3Н), 6.72 (Ьг 8, 1Н), 8.03 (ά, 1=6.80 Нг, 1Н), 8.08 (ά, 1=10.40 Нг, 1Н), 9.34 (8, 2Н) и 10.86 (Ьг 8, 1Н).
Μ8: 393.95 (Μ-Н)4. ^СΜ8: 395.99 (Μ+Н)*, 90,39%.
- 45 018104
Схема 35 (а) ЕΐзN, ацетилхлорид, ЬСМ; (б) Вг2, АсОН, 65°С; (в) ЕЮН, НС1, 80°С; (г) (ί) тиоцианат аммония, (ίί) Вг2, АсОН; (д) этилизоцианат, 1,4-диоксан, 80°С; (е)пиридин-3-бороновая кислота, РбС12(брр£), К3РО4, 1,4-диоксан, МеОН
Умн
Л—мн
Получение N-(4-метоксифенил)ацетамида (II).
К ледяному раствору п-анизидина (25 г, 203,0 ммоль) в ЬСМ (300 мл) по каплям добавляли триэтиламин (90,0 мл, 609,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Затем добавляли ацетилхлорид (23,0 мл, 304,50 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) добавляли воду (500 мл) и экстрагировали ЬСМ (2x300 мл). Объединенные оргаические фракции промывали рассолом, высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого продукта (30,0 г, 90%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.99 (8, 3Н), 3.70 (8, 3Н), 6.88 (б, 1=8.80 Нг, 2Н), 7.48 (б, 1=8.80 Нг, 2Н) и 9.77 (Ьг8, 1Н).
Получение N-(3-бром-4-метоксифенил)ацетамида (III).
К раствору N-(4-метоксифенил)ацетамида (II) (7,50 г, 45,40 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли раствор Вг2 (4,70 мл, 90,80 ммоль) в уксусной кислоте (10,0 мл), затем получающуюся реакционную смесь в течение 4 ч нагревали до температуры 65°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) уксусную кислоту отгоняли, охлаждали остаток до температуры 0°С, затем водным ХН3 повышали основность до рН 12 и экстрагировали ЕЮАс (2x500,0 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 25-30% ЕЮАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (5,0 г, 45%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 2.0 (8, 3Н), 3.79 (8, 3Н), 7.06 (б, 1=8.80 Нг, 1Н), 7.44 (бб, 1=2.40 и 8.80 Нг, 1Н), 7.91 (б, 1=2.40 Нг, 1Н) и 9.92 (Ьг 8, 1Н).
М8: 244.15 (М+Н)+.
Получение 3-бром-4-метоксианилина (IV).
К раствору N-(3-бром-4-метоксифенил)ацетамида (III) (5,0 г, 20,50 ммоль) в ЕЮН (40,0 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (20,0 мл) и реакционную смесь нагревали в течение 4-5 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) отгоняли ЕЮН и остаток охлаждали до температуры 0°С, затем повышали основность водным ХН3 до рН 12 и экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого продукта (3,56 г, 87%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 3.67 (8, 3Н), 4.88 (Ьг 8, 2Н), 6.54 (бб, 1=2.40 и 8.40 Нг, 1Н) и 6.80 (т, 2Н).
М8: 202.17 (М+Н)+.
Получение 5-бром-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (V).
К раствору 3-бром-4-метоксианилина (IV) (2,0 г, 9,90 ммоль) в АсОН (25,0 мл) добавляли тиоцианат аммония (3,80 г, 49,50 ммоль) и реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и добавляли раствор Вг2 (0,60 мл, 11,0 ммоль) в АсОН (10,0 мл). Далее реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) АсОН отгоняли, остаток охлаждали до температуры 0°С, затем водным 4Н3 повышали основность до рН 2 и экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Яа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого продукта (2,0 г, 78%).
!Н \МК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 3.80 (8, 3Н), 7.41 (Ьг 8, 2Н), 7.49 (8, 1Н) и 7.50 (8, 1Н).
- 46 018104
Получение 1-(5-бром-6-метоксибензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевины (VI).
К раствору 5-бром-6-метоксибензоЩтиазол-2-амина (У) (2,0 г, 7,72 ммоль) в 1,4-диоксане (20,0 мл) добавляли этилизоцианат (3,0 мл, 38,60 ммоль) и нагревали получающуюся реакционную смесь в течение 16 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) 1,4-диоксан отгоняли путем совместной дистилляции с н-гексаном (2 раза). Остаток затем перемешивали с водой в течение 2 ч при температуре 90°С, затем фильтровали с целью получения желаемого продукта, который далее промывали горячей водой и затем высушивали. Остаток окончательно промывали эфиром с целью получения желаемого продукта (2,10 г, 83%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.07 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.17 (дши1е1, 1=6.80 Н, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 6.65 (Ьг 8, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.80 (8, 1Н) и 10.67 (Ьг 8, 1Н).
М8: 330.08 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(6-метокси-5-(пиридин-3-ил)бензоЩтиазол-2-ил)мочевины (VII): пример 71.
Раствор 1-(5-бром-6-метоксибензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевины (VI) (0,20 г, 0,60 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,11 г, 0,90 ммоль) и К3РО4 (0,20 г, 0,90 ммоль) в 1,4-диоксане-МеОН (8,0 мл, 5:3) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,05 г, 0,06 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси и дегазировали азотом еще в течение 15 мин. Затем получающуюся реакционную смесь нагревали в течение 2-3 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Иа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3-4% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта, который окончательно промывали смесью 50% ЭСМ-эфир с выходом продукта в количестве 0,09 г (45%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 1.09 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.18 (дши1е1, 1=6.80 Н, 2Н), 3.81 (8, 3Н),
6.67 (Ьг 8, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 8.53 (ά, 1=3.60 Н, 1Н), 8.70 (8, 1Н) и
10.62 (Ьг 8, 1Н).
М8: 329.23 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 246 нм): 99.29% (И1=4.95 мин).
Схема 36 (а) Ме1, ИаН, ТНЕ; (б) бис-пинаколатодиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рά2(άЬа)3, 1,4диоксан; (в) 1-(5-бром-6-метоксибензоЩтиазол-2-ил)-3-этилмочевина, К3РО4, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), ЭМЕ-Н2О
Получение 4-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она (II).
К ледяному раствору 2-гидрокси-4-бромпиридина (1,0 г, 5,75 ммоль) в ТНЕ (20,0 мл) по частям добавляли ИаН (60% суспензия в минеральном масле, 0,23 г, 5,75 ммоль). Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли метилиодид (1,10 мл, 17,24 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли воду и экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Иа28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого продукта (0,99 г, 92%).
Ή ИМИ (400 МН/, ЭМ8О^6): δ 3.38 (8, 3Н), 6.44 (άά, 1=2.0 и 7.20 Нг, 1Н), 6.69 (ά, 1=2.0 Н, 1Н) и 7.69 (ά, 1=7.20 Н, 1Н).
Получение 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (III).
Раствор 4-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-она (II) (0,50 г, 2,66 ммоль), бис-пинаколатодиборона (0,74 г, 2,93 ммоль) и КОАс (0,39 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Трициклогексилфосфин (0,090 г, 0,32 ммоль) и трис(дибензилендинацетон)дипалладий(0) (0,14 г, 0,13 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси, которую еще раз дегазировали азотом в течение 15 мин. Получающуюся реакционную смесь в течение 3 ч нагревали до температуры 80-85°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь фильтровали через слой целита, а фильтрат концентрировали с целью получения сырого остатка, который без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию.
М8: 236.23 (М+Н)+.
- 47 018104
Получение 1 -этил-3 -(6-метокси-5 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины (IV): пример 72.
Раствор 1-(5-бром-6-метоксибензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,10 г, 0,30 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (III) (0,08 г, 0,33 ммоль) и К3РО4 (0,10 г, 0,45 ммоль) в ЭМЕ-Н-О (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,02 г, 0,03 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси и дегазировали еще раз азотом в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 3-4% МеОН-ЬСМ) с целью получения желаемого продукта, который окончательно промывался смесью 50% ЬСМ-эфир с выходом продукта в количестве 0,018 г (16%).
'Н Ν\1Η (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 1.08 (1, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.21 (квинтет, 1=6.80 Н, 2Н), 3.44 (в, 3Н), 3.81 (в, 3Н), 6.39 (бб, 1=1.60 и 6.80 Н, 1Н), 6.48 (б, 1=1.20 Нг, 1Н), 6.67 (Ьг в, 1Н), 7.51 (в, 1Н), 7.67 (т, 2Н) и 10.64 (Ьг в, 1Н).
М8: 359.20 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 237 нм): 94.71% (В1=4.52 мин).
Схема 37 (а) бензоилизотиоцианат, ацетон; (б) Рб2(бЬа)3, бррГ, КО трет-Ви, 1,4-диоксан, 80°С, 20 ч; (в) 70% концентрированная серная кислота, 140°С, 1 ч; (г) этилизоцианат, 1,4-диоксан, 70°С, 8-10 ч; (д) Νфенилтрифлимид, О^ЕАЦМЕ; (е) пиридин-3-бороновая кислота (для УИ-А), К3РО4, РбС12(бррГ), 1,4диоксан:метанол, 80°С, 2 ч или бис-(неопентилгликолятодибор), КОАс, ЭМ8О, 4-бром-1-метилпиридин2(1Н)-оне, Св2СО3, Рб(РРй3)4, 80°С, 16 ч
и ш
УЛ(А-В)
VII-А
ΙΛ-Β
Получение 1 -бензоил-3 -(5 -бензилокси-2 -бром-4-метилфенил)тиомочевины (II).
К раствору 5-бензилокси-2-бром-4-метилфениламина (0,50 г, 1,71 ммоль) в ацетоне (20 мл) по каплям добавляли бензоилизотиоцианат (0,28 мл, 2,08 ммоль) при комнатной температуре. Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) отгоняли ацетон, твердый остаток перемешивали в гексане в течение 5-10 мин и фильтровали с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,70 г, 88%).
'|| NМВ (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 2.20 (в, 3Н), 5.10 (в, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.40 (1, 1=7.20 Нг, 2Н), 7.48 (б, 1=7.60 Нг, 2Н), 7.55 (т, 3Н), 7.67 (т, 1Н), 7.73 (в, 1Н), 8.0 (б, 1=7.20 Нг, 2Н), 11.81 (Ьгв, 1Н) и 12.59 (Ьгв, 1Н).
Получение №(5-бензилокси-6-метилбензотиазол-2-ил)бензоамида (III).
К раствору 1-бензоил-3-(5-бензилокси-2-бром-4-метилфенил)тиомочевины (II) (1,0 г, 2,20 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) последовательно добавляли Рб2(бЬа)3 (0,12 г, 0,12 ммоль), бррГ (0,07 г, 0,12 ммоль) и КО трет-Ви (0,75 г, 3,30 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получающуюся реакционную смесь нагревали в течение 6 ч при температуре 80°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали и очищали над силикагелем (100-200 М, 20% Е1ОАс-гексан) с целью получения желаемого продукта (0,50 г, 61%).
'Н NМВ (400 МН/, ОМ8О-б6): δ 2.31 (в, 3Н), 5.23 (в, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.39 (т, 3Н), 7.52 (т, 2Н), 7.54 (т, 2Н), 7.64 (т, 1Н), 7.76 (в, 1Н), 8.13 (б, 1=7.60 Н, 2Н) и 12.77 (Ьг в, 1Н).
М8: 375.19 (М+Н)+.
- 48 018104
Получение 2-амино-6-метил бензотиазол-5-ола (IV).
К ледяному раствору №(5-бензилокси-6-метилбензотиазол-2-ил)бензамида (0,60 г, 1.60 ммоль) добавляли 70% водную Н28О4 (5-6 мл). Получающуюся смесь нагревали до температуры 140°С в течение 1 ч. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) повышали основность смеси водным раствором №2СО3 (рН 10) и экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Органические фракции были объединены и промывались раствором рассола, высушивались над №28О4, фильтровались и концентрировались с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, 70%).
М8: 181.16 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(5-гидрокси-6-метилбензотиазол-2-ил)мочевины (V).
К раствору 2-амино-6-метилбензотиазол-5-ола (0,20 г, 1,11 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли этилизоцианат (0,13 мл, 1,68 ммоль) при комнатной температуре. Получающуюся смесь нагревали в течение 16 ч до температуры 60-65°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) 1,4-диоксан отгоняли и выпаривали совместно с гексаном (дважды). Твердый остаток обрабатывали водой до 60-70°С в течение 2-4 ч. Получающееся твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом с целью получения соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 61%).
'Н Ν\1Κ (ОМ8О-б6, 400 МН/): δ 1.07 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.17 (к, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 6.68 (Ьг к, 1Н), 7.00 (к, 1Н), 7.47 (к, 1Н), 9.33 (к, 1Н) и 10.43 (Ьг к, 1Н).
М8: 252.18 (М+Н)+.
Получение 2-(3-этилуреидо)-6-метилбензо[б]тиазол-5-ил-трифторометан сульфоната (VI).
К раствору 1-этил-3-(5-гидрокси-6-метилбензотиазол-2-ил)мочевины (0,185 г, 0,74 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли ОШЕА (0,22 мл, 1,21 ммоль) и получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин с последующим добавлением по частям Ν-фенилтрифлимида (0,36 г, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь резко охлаждали холодной водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, высушивали над №ь8О4 и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 1,5% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта в виде твердого соединения белого цвета (0,10 г, 38%).
М8: 384.11 (М+Н)+.
Получение 1-этил-3-(6-метил-5-(пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины (УП-А): пример 73.
К раствору 2-(3-этилуреидо)-6-метилбензо[б]тиазол-5-ил-трифторометансульфоната (VI) (0,08 г, 0,21 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:МеОН (8,0 мл, 5:3) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,03 г, 0,25 ммоль) и фосфат калия (0,05 г, 0,25 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получающуюся смесь дегазировали в течение 15 мин, затем добавляли РбС12(бррГ) (0,025 г, 0,003 ммоль) и еще раз дегазировали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали в течение 2 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат отгоняли, сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2,5% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества неправильного белого цвета (0,015 г, 23%).
'Н \\1К (ОМ8О-б6, 400 МН/): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 2.32 (к, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 6.70 (Ьг к, 1Н), 7.46 (к, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.84 (т, 2Н), 8.59 (к, 1Н) и 10.70 (Ьг к, 1Н).
М8: 313.15 (М+Н)+.
Колич. чистота НРЬС (АсдиНу ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 220 нм): 90,14% (Κΐ=5.22 мин).
Получение 1 -этил-3 -(6-метил-5 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил) мочевины (ΥΠ-β): пример 74.
К раствору 2-(3-этилуреидо)-6-метилбензо[б]тиазол-5-ил-трифторметан сульфоната (VI) (0,122 г, 0,32 ммоль) в ЭМ8О (8 мл) добавляли КОАс (0,09 г, 0,95 ммоль) и бис(неопентилгликолят)диборон (0,15 г, 0,64 ммоль) при комнатной температуре. Получающуюся смесь дегазировали азотом в течение 15-20 мин. Затем добавляли РбС12 бррГ (0,03 г, 0,03 ммоль). Реакционную смесь еще раз дегазировали и затем нагревали в течение 3 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 4-бром -1-метилпиридин-2(1Н)-оне (0,12 г, 0,64 ммоль) и Ск2СО3 (0,16 г, 3,7 М в Н2О). Получающуюся смесь дегазировали в течение 10-15 мин, добавляли Рб(РРЬ3)4 (0.04 г, 0,03 ммоль), еще раз дегазировали в течение 15-20 мин и окончательно нагревали в течение 16 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) к реакционной смеси добавляли воду и экстагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали над №ь8О4 и концентрировали. Сырой остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 22,5% МеОН-ЭСМ) с целью получения желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,025 г, 24%).
'|| \\1К (ОМ8О-б6, 400 МН/): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 2.31 (к, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.46 (к, 3Н), 6.27 (бб, 1=1.60 и 6.80 Нг, 1Н), 6.32 (к, 1Н), 6.70 (Ьг к, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.74 (б, 1=6.80 Н, 1Н), 7.78 (к, 1Н) и 10.71 (Ьг к, 1Н).
М8: 343.18 (М+Н)+.
- 49 018104
Колич. чистота НРЬС (Асс.|ш1у ВЕН С-18, 2.1x100 мм, 237 нм): 98,53% (Κΐ=4.65 мин).
Схема 38 (а) бензоилизотиоцианат, ацетон, комнатная температура, 30 мин; (б) №ОН-ТНР; (в) 70% Н28О4, 100°С, 45 мин; (г) этилизоцианат, 1,4-диоксан; (д)пиридин-3-бороновая кислота, К3РО4, РбС12(РРЬ3)2, ЬМР-Н2О; (е) бис-пинаколатодиборон, КОАс, трициклогексилфосфин, Рб2(бЬа)3, 1,4-диоксан; (ж) N-(5бромпиридин-2-ил)ацетамид, К3РО4, РбС12(РРЬ3)2, ОМР-Н2О; (з) 4-бром-6-метил-2Н-пиран-2-оне, К3РО4,
Получение №(5-бром-2-фторопиридин-3-илкарбамотиоил)бензамида (II).
К раствору 3-амино-5-бром-2-фторпиридина (1,0 г, 5,23 ммоль) в ацетоне (15,0 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (0,85 мл, 6,25 ммоль) и получающуюся реакционную смесь при комнатной температуре перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) при пониженном давлении удаляли ацетон, остаток промывали гексаном и фильтровали с целью получения желаемого продукта (1,68 г, 91%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 7.55 (ΐ, 1=7.60 Нг, 2Н), 7.68 (ΐ, 1=7.60 Нг, 1Н), 8.0 (б, 1=7.60 Нг, 2Н), 8.31 (8, 1Н), 8.84 (бб, 1=2.0 и 8.40 Нг, 1Н), 12.03 (Ьг 8, 1Н) и 12.60 (Ьг8, 1Н).
Получение №(6-бромтиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)бензамида (III).
К ледяному раствору №(5-бром-2-фторпиридин-3-илкарбамотиоил)бензамида (II) (1,80 г, 5,08 ммоль) в ТНР (20,0 мл) добавляли раствор М1ОН (1,0 г, 22,0 ммоль), растворенной в Н2О (10 мл). Затем реакционную смесь нагревали в течение 16 ч до температуры 60°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого продукта (1,60 г, 95%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 7.42 (т, 3Н), 7.82 (б, 1=2.0 Нг, 1Н), 8.14 (т, 2Н) и 8.18 (б, 1=2.0 Нг, 1Н).
Получение 6-бромтиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина (IV).
Раствор №(6-бромтиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)бензамида (III) (2,0 г, 5,98 ммоль) в 70% Н28О4 (10 мл) нагревали в течение 1 ч до температуры 140°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь выливали на колотый лед, поднимали основность 30% водным раствором МЮН до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с целью полчения желаемого продукта (1,34 г, 98%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 7.85 (б, 1=2.0 Нг, 1Н), 8.05 (Ьг 8, 2Н) и 8.18 (б, 1=2.0 Нг, 1Н).
Получение 1-(6-бромотиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3-этилмочевины (V).
К раствору 6-бромтиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина (IV) (1,30 г, 5,55 ммоль) в 1,4-диоксане (20,0 мл) добавляли этилизоцианат (2,19 мл, 27,07 ммоль) и получающуюся реакционную смесь в течение 8 ч нагревали до 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) 1,4-диоксан отгоняли с последующей совместной дистилляцией с н-гексаном (2 раза). Затем остаток перемешивали с водой в течение 2 часов при температуре 90°С, фильтровали с целью получения желаемого продукта, который затем промывали горячей водой и высушивали. Остаток окончательно промывали эфиром с целью получения желаемого продукта (1,40 г, 83%).
1Н МИК (400 МНг, ПМ8О-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.20 (квинтет, 1=7.20 Нг, 2Н), 6.76 (Ьг 8, 1Н), 8.24 (б, 1=2.0 Нг, 1Н), 8.45 (б, 1=2.0 Нг, 1Н) и 11.05 (Ьг 8, 1Н).
- 50 018104
Получение 1-этил-3-(6-пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины (VI): пример 75.
Раствор 1-(6-бромотиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3-этилмочевины (0,05 г, 0,17 ммоль), пиридин-3бороновой кислоты (0,025 г, 0,20 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,053 г, 0,25 ммоль) в ΌΜΕ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,012 г, 0,016 ммоль) и дегазировали азотом еще в течение 15 мин. Затем получающуюся реакционную смесь в течение 4 ч нагревали до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикателем (100-200 М, 2,40% ΜοΟΗ-ΩίΜ) с целью получения желаемого продукта (0,003 г, 7%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.18 (т, 2Η), 6.77 (т, 1Η), 7.55 (т, 1Η), 8.22 (ά, 1=8.40 Ηζ, 1Η), 8.31 (ά, 1=1.60 Ηζ, 1Η), 8.63 (ά, 1=5.20 Ηζ, 1Η), 8.72 (ά, 1=2.0 Ηζ, 1Η), 9.01 (ά, 1=1.60 Ηζ, 1Η) и 10.97 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 300.11 (Μ+Η)+.
Колич. чистота №ЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 245 нм): 97,04% (Κΐ=4.40 мин).
Получение 1-этил-3-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2ил)мочевины (VII).
Раствор 1-(6-бромтиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3-этилмочевины (V) (0,20 г, 0,66 ммоль), биспинаколатодиборона (0,38 г, 1,32 ммоль) и ΚΟАс (0,164 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли трициклогексилфосфин (0,03 г, 0,10 ммоль) и три(дибензилединацетон)дипалладий(0) (0,06 г, 0,66 ммоль), которую еще раз дегазировали азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали до температуры 80-85°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрат концентрировали с целью получения сырого остатка, который без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию.
Μ8: 349.23 (Μ+Η)+.
Получение Ы-(5-(2-(3-этилуреидо)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (VIII): пример 76.
Раствор Ы-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамида (0,06 г, 0,28 ммоль), 1-этил-3-(6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины (0,15 г, 0,42 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,18 г, 0,84 ммоль) в ΌΜΕ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (II) (0,03 г, 0,04 ммоль), еще раз дополнительно дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем получающуюся реакционную смесь в течение 16 ч нагревали до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬС-мониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 2,8 0% ΜοΟΗ-ΩίΜ) с целью получения желаемого продукта (0,007 г, 5%).
'|| ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.11 (ΐ, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 2.12 (δ, 3Η), 3.18 (т, 2Η), 6.76 (т, 1Η), 8.178.28 (т, 3Η), 8.71 (ά, 1=1.60 Ηζ, 1Η), 8.75 (δ, 1Η), 10.72 (δ, 1Η) и 10.96 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 357.15 (Μ+Η)+.
Колич. чистота №ЬС (ЛссцЩу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 238 нм): 89.81% (Κΐ=4.37 мин).
Получение 1-этил-3-(6-(6-метил-2-оксо-2Η-пиран-4-ил)тиазоло[5.4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины (IX): пример 77.
Раствор 4-бром-6-метил-2Н-пиран-2-она (0,055 г, 0,30 ммоль), 1-этил-3-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)тиазоло[5.4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины (0,15 г, 0,42 ммоль) и Κ3ΡΟ4 (0,185 г, 0,87 ммоль) в ΌΜΕ-Η2Ο (5,0 мл, 3:2) дегазировали путем промывания азотом в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,21 г, 0,028 ммоль) и дегазировали азотом еще в течение 15 мин. Получающуюся реационную смесь затем нагревали в течение 16 ч до температуры 80°С. После завершения реакции (ТЬСмониторинг) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические фракции затем промывали рассолом, высушивали (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт затем очищали над силикагелем (100-200 М, 4,20% ΜοΟΗ-ΩίΜ) с целью получения желаемого продукта (0,032 г, 33%).
Ίΐ ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.11 (ΐ, 1=6.80 Ηζ, 3Η), 2.31 (δ, 3Η), 3.21 (квинтет, 1=7.20 Ηζ, 2Η), 6.71 (δ, 1Η), 6.75 (т, 1Η), 6.90 (δ, 1Η), 8.40 (δ, 1Η), 8.79 (δ, 1Η) и 11.07 (Ьг δ, 1Η).
Μ8: 331.10 (Μ+Η)+.
Колич. чистота №ЬС (Асдийу ВЕН С-18, 100x2.1 мм, 261 нм): 96,37% (Κΐ=4.72 мин).
- 51 018104
Получение 4-гидрокси-6-метил-1-[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиридин-2-она (стадия 1).
Перемешенный раствор 4-гидрокси-6-метил-2-пирона (1,394 г, 11,1 ммоль) и 1-(6-метилпиридин-3ил)этиламина (1,806 г, 13,3 ммоль) в воде (18 мл) кипятили в сосуде с обратным холодильником в течение 65 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и верхний слой сливали, оставляя полутвердый остаток темного цвета. Его растирали в порошок с этилацетатом с целью получения 4-гидрокси6-метил-1-[1-(6 -метилпиридин-3-ил)этил]-1Н-пиридин-2-она в виде твердого вещества серого цвета (475 мг), которое без дальнейшей очистки направлялся на следующую стадию.
ЬС-М8 т/ζ 245 [М+Н]+; К1=1.21 мин.
Получение 6-метил-1-[1 -(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (стадия 2).
Перемешанную смесь продукта со стадии 1 (475 мг, 1,947 ммоль) и 4метилбензолсульфонилхлорида (371 г, 1.947 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл) обрабатывали безводным триэтиламином (0,81 мл, 5,839 мл) и продолжали перемешивать в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой (100 мл), затем рассолом (100 мл) и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали путем применения флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом с целью получения 6-метил-1[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (609 мг) в виде бесцветной смолы, которую выдерживали до отверждения.
ЬС-М8 т/ζ 399 [М+Н]+; К1=2.10 мин.
Получение 1-[5-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-6-фторбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (стадия 1).
Перемешанную смесь 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,314 ммоль), бис-(неопентил)гликолятдиборона (70 мг, 0,314 ммоль), ацетата калия (91 мг, 0,952 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорида, комплекс (26 мг, 0,0314 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (4,1 мл) продували азотом в течение 15 мин. Реакционный сосуд закрывали и нагревали в течение 3 ч при температуре 80°С.
Получение 1 -этил-3 -(6-фтор-5 -{6-метил-1-[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)этил] -2-оксао-1,2дигидропиридин-4-ил}бензотиазол-2-ил) мочевины (стадия 2): пример 78.
Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 6метил-1-[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)этил] -2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты (125 мг, 0,314 ммоль) и затем водный раствор карбоната цезия (3,7 М, 0,12 мл, 0,470 ммоль) и хлорид 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), комплекс (26 мг, 0,0314 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин, закрывали и нагревали в течение 5 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали путем применения флэш-хроматографии, элюируя сначала этилацетатом и затем смесью от 0 до 5% 7 М раствора метанольного аммиака в дихлорметане с целью получения 1-этил-3-(6-фтор-5-{6-метил-1-[1-(6-метилпиридин-3ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}бензотиазол-2-ил)мочевины (пример 78) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (30 мг).
ЬС-М8 га/ζ 466 [М+Н]+; Ю 2.65 мин.
- 52 018104
Получение 4-бром-1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиридин-2-она.
(3-Метоксипиридин-2-ил)метанол (227 мг, 1,63 ммоль), 2-гидрокси-4-бромпиридин (282 мг, 1,63 ммоль) и трифенилфосфин (416 мг, 1,63 ммоль) перемешивали в сухом дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. При температуре 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (242 мг, 1,63 ммоль), затем реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл), а органические слои объединяли, высушивали ^дЗО^ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем применения флэш-хроматографии, элюируя сначала от 0 до 100% смесью этилацетата в бензине и затем 10% 7 Ν метанольным аммонием в дихлорметане с целью получения 4-бром-1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-1Нпиридин-2-она с чистотой в 57%, загрязненного 2-гидрокси-4-бромпиридином (23%) и окисью трифенилфосфина (20%) по данным ЬС-Μδ (340 мг). Этот продукт использовался непосредственно на следующей стадии.
ЬС-Μδ т/г 297 [М+Н]+; Κΐ=2.05 мин.
Схема 42
Получение 1 -[5-(5,5-диметил-[1,3,2] -диоксаборинан-2-ил)-6-фторбензотиазол-2-ил] -3 этилмочевины (стадия 1).
Перемешанный раствор 1-(5-бром-6-фторбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,314 ммоль), бис-(неопентил)гликолятодиборона (70 мг, 0,314 ммоль), ацетата калия (91 мг, 0,952 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорида, комплекс (26 мг, 0,0314 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (4,1 мл) продували азотом в течение 15 мин. Реакционный сосуд закрывали и нагревали в течение 3 ч при температуре 80°С.
Получение 1-этил-3-{6-фтор-5-[1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил]бензотиазол-2-ил}мочевины (стадия 2): пример 79.
Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли смесь, содержащую 4-бром-1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-1Н-пиридин-2-она (114 мг), и затем водный раствор карбоната цезия (3,7 М, 0,25 мл, 0,930 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорида (26 мг, 0,0314 ммоль). Реакционную смесь в течение 5 мин продували азотом, закрывали и нагревали при температуре 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (12 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x12 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали ^дЗОД и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали в порошок в смеси дихлорметанметанол (9:1) и получающееся твердое вещество собирали путем фильтрации для того, чтобы получить 1-этил-3-{6-фтор-5-[1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензотиазол-2ил}мочевину (пример 79) (10 мг) в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали путем применения флэш-хроматографии, элюируя 0-5% 7 Ν метанольного аммония в дихлорметане, с целью получения дополнительно 8 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС-Μδ т/ζ 454 [М+Н]+; Ηΐ 2.64 мин.
Биологические данные
Определение минимальной ингибирующей концентрации (ΜΚ.').
Соединения согласно данному изобретению были испытаны на антимикробную активность путем определения восприимчивости в жидкой среде и на твердой среде. ΜΚ.' соединений в отношении каждого штамма определяли методом микроразведения в бульоне и ли методом разведения в агаре в соответствии с инструкциями. С11шса1 ЕаЬога1опе8 апб 8!апбагб8 Е^иине, £огтег1у 111е №1юпа1 СоттШее £ог С11шса1 БаЬогаЮгу 81апбагб8 (С1шюа1 ЕаЬога1опе8 апб 81апбагб8 Еъиипе. ΜеΐЬοб8 о£ ОПыПоп Апбт1сгоЬ1а1 8и8сербЬШ!у Те818 £ог Вас1епа ТНа1 Сго\у АегоЫса11у, Арргоуеб 81апбагб - 8еуеп111 Ебйюп. Эоситеп! Μ7А7. ΕΈ8Ε ХУаупе, Ра, 2006; С11шса1 ЕаЬога1опе8 апб 81апбагб8 ЕъЦЦПе. ΜеΐЬοб8 £ог АпбтюгоЫа1 8и8сербЬ1111у Те8бпд о£ АпаегоЫс ВасЮпа; Арргоуеб 8!апбагб-81х1й Ебйюп. Эоситеп! Μ1 1-А6. ΕΈ8Ε Уаупе, Ра, 2004).
Было установлено, что соединения по изобретению обладают антимикробной активностью, уста
- 53 018104 новленной методом определения МК, указанным выше.
Определение АТРазы под действием гиразы.
Гираза приводит к превращению АТР в АЭР и неорганический фосфат. Выделившийся фосфат можно определить при добавлении раствора малахитового зеленого путем измерения увеличения поглощения при длине волны 600 нм.
Определние АТРазы осуществляют в среде буфера, содержащей 4,8 мкг/мл фермента гиразы (комплекса А2В2, ЕксйепсЫа сой), 0,08 мкг/мл одноцепочечной ДНК, 35 мМ Тпк с рН 7,5, 24 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 6,5% глицерина, 2 мМ ОТТ, 1,8 мМ спермидина, 0,5 мг/мл В8А, а также 5% раствор в ЭМ8О, содержащий ингибитор. Реакция начинается при добавлении АТР до достижения конечной концентрации, равной 1 мМ, и последующем инкубировании при температуре 30°С в течение 50 мин. Реакция останавливается путем добавления 200 мкл раствора малахитового зеленого (0,034% малахитового зеленого, 10 мМ молибдата аммония, 1 М НС1, 3,4% этанола, 0,01% Т\тееп 20). Цвет проявляется в течение 5 мин, после чего измеряют поглощение при длине волны, равной 600 нм, спектрофотометрическим методом. Величины К50 определяют по показателям поглощения в отсутствие контрольных опытов без соединения и без фермента.
Было установлено, что все соединения, описанные выше в примерах, ингибируют АТРазу, подвергнутую действию гиразы, как описано выше, при этом 50% ингибирующая концентрация меньше 0,75 мкм.
Все соединения по примерам ингибируют рост бактерий. Табл. 1 показывает величины МК.' для соединений по примерам в отношении Еи1егососсик Гаесайк АТСС 29219, определенные методом определения МК, описанным выше.
Соединения с активностью С имеют МК, равные 2-16 мкг/мл. Соединения с активностью В обладают МК в пределах 0,25-1 мкг/мл. Соединения с активностью А имеют МК менее 0,25 мкг/мл.
Таблица 1
Величины МК для Еи1егососсик Гаесайк
Пример Актив- Пример Актив- Пример Актив- Пример Актив-
№ ность № НОСТЬ № НОСТЬ № ность
1 в 21 с 41 с 61 в
2 с 22 с 42 с 62 в
3 в 23 с 43 в 63 с
4 в 24 с 44 А 64 в
5 с 25 в 45 В 65 в
6 с 26 с 46 в 66 с
7 с 27 с 47 с 67 с
8 с 28 с 48 в 68 с
9 с 29 с 49 в 69 с
10 с 30 в 50 с 70 с
11 с 31 в 51 с 71 в
12 с 32 с 52 в 72 в
13 с 33 в 53 с 73 с
14 с 34 в 54 с 74 в
15 с 35 в 55 в 75 с
16 с 36 с 56 с 76 с
17 с 37 с 57 с 77 с
18 с 38 в 58 в 78 в
19 в 39 с 59 в 79 А
20 в 40 в 60 в
Некоторые из соединений по примерам были также испытаны на активность в отношении других видов бактерий. Например, в табл. 2 показаны МКк соединения по примеру 3 в отношении различных видов бактерий. Активность С свидетельствует о величинах МК в пределах 2-16 мкг/мл. Активность В характерна для МК в пределах 0,25-1 мкг/мл. Активность А показывает величины МК < 0,25 мкг/мл.
- 54 018104
Таблица 2
М!С8 для различных видов бактерий
Вид Изолят ГО Активность
Еп1егососсиз ГаесаНз (\'КЕ) АТСС 51299 С
Егйегососсиз ГаесаПз (УКЕ) АТСС 700221 С
НаеторЬПиз тЯиепгае АТСС 49247 С
МогахеПа са1аггЬаПз АТСС 25240 В
81арЬу1ососсиз аигеиз АТСС 29213 В
8(арйу1ососсиз ерИетй<Й8 АТСС 12228 В
81арЬу1ососсиз Ьаето1у11сиз АТСС 29970 В
81гер1ососсиз а§а!асНае АТСС 13813 В
8{гер1ососсиз тШапз АТСС 35668 В
8(гер1ососсиз рпеитошае АТСС 49619 А
8(гер1ососсиз руо^епез АТСС 51339 В
Некоторые соединения по примерам были также испытаны на активность против клинических изолятов различных видов бактерий. Например, в табл. 3 приведены величины МГС^ для соединения по примеру 49 в отношении различных видов бактерий.
Таблица 3
М!С8 для различных клинических изолятов
Вид Число изолятов М1С (мкг/мл) М1С9о (мкг/мл)
81арЪу1ососсиз аигеиз 10 0.03-0.12 0.06
81арЬу1ососсиз ερίάεπηίάΐϊ 10 0.008-0.06 0.03
81гер1ососсиз руоцепсз 10 0.12-0.5 0.25
81гер1ососсиз рпеитошае 10 0.008-0.03 0.015
РгорюшЬасйпит аспез 5 1 1
Етегососсиз Гаес1ит 10 0.25-0.5 0,5
Еп1егососсиз ГаесаПз 10 0.06-0.5 0.25
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι), или его соль, или Ν-оксид где т равен 1;
    О обозначает водород;
    А1к обозначает двухвалентный (С1-С6)алкилен, алкенилен или алкинилен, который может содержать эфирную группу (-О-), тиоэфирную группу (-8-) или аминогруппу (-ΝΚ-), где К обозначает водород, -СЯ или (С1-С3)алкил;
    X обозначает -С(=О)ЯК6- или -С(=О)О-, где К6 обозначает водород, возможно замещенный (С1С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил;
    Ζ1 обозначает -Ν= или -СН=;
    Ζ2 обозначает -Ν- или -С(К1)=;
    Κι обозначает водород, метил этил, этенил, этинил, метокси, меркапто, меркаптометил, галоген, полностью или частично фторированный (С1-С2)алкил, (С£-С2)алкокси или (С1-С2)алкилтио, нитро или нитрильная группа (-СЯ);
    К2 обозначает группу О1-|А1к1|п-О:, где
    с.| равен 0 или 1,
    АП;1 обозначает двухвалентный линейный или разветвленный (С1-С6)алкилен или (С2-С6)алкенилен или (С2-С6)алкинилен, который может содержать или заканчиваться эфирной группой (-О-), тиоэфирной группой (-8-) или аминогруппой (-ΝΚ-);
    обозначает возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, или возможно замещенный двухвалент
    - 55 018104 ный бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 9 или 10 атомов;
    θ' обозначает водород, возможный заместитель или возможно замещенный карбоцикличсский или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов, причем возможно замещенный обозначает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, меркапто, меркапто(С1-С6)алкила, (С1С6)алкилтио, галогена, включая фтор, бром и хлор, полностью или частично фторированного (С1С3)алкила, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, включая трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо (=О), фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, моноциклического гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкила, содержащего в кольце 3-6 атомов углерода, -6ΟΟΚΛ, -6ΟΚΛ, -ΟίΌΚΒ -8Ο2ΚΒ -6ΟΝΚΛΚΒ, -€ΌΝΗΝΗ2, 8Ο;\ΚΊό -ΝΚ^ΚΒ -ΝΗΝΗ2, -Ο^Ν^^, -ΝΚ+ΟΚΒ -ΝΚ+ΟΟΚΒ -ΧΚδΟΌΚ'’ или -ΝΚ^ΟΝΚ^Β где КА и ΚΒ обозначают независимо водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1С3)алкокси(С1-С3)алкильную группу, или в случае, когда КА и КВ соединены с одним и тем же атомом Ν, КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовывать циклическое аминное кольцо, включая морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-(С1-С6)алкилпиперазинил, включая 4-метилпиперазинил, и когда заместитель представляет собой фенил, фенил(С1-С3)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(С1-С3)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, фенильное или гетероарилъное кольцо само может быть замещено любым из указанных выше заместителей, кроме фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси, при этом гетероциклический радикал содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О; и гетероарил относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу с 5 или 6 атомами в кольце, содержащему от одного до четырех гетероатомов, выбранных из 8, Ν и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно соединены ковалентной связью.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что т равен 1, О обозначает водород, А1к обозначает -СН2СН2- и X обозначает -ί.’(Ο)ΝΗ-.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенный пиридин, пиримидин, пиразин, пиран-2-он, пиримидин-4-он или пиридин-2-он.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенное пиридин-3-ильное кольцо, возможно замещенное пиримидин-5-ильное кольцо, возможно замещенное пиразин-2-ильное кольцо, возможно замещенное пиран-2-он-4-ильное кольцо или возможно замещенное пиридин-2-он-4-ильное кольцо.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе Κ2 содержится А1к1 и он обозначает двухвалентный С1-С3-алкиленовый радикал.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе К2 О1 обозначает группу формулы -ΝΚ.ΛΚ.Β, где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкильную группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкильную группу.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в заместителе К2 О1 обозначает группу формулы -ЫКАКВ, где КА и КВ, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическое аминное кольцо.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что циклическое аминное кольцо представляет собой морфолинильное, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенный пиридинильный, пиримидинильный или пиразинильный радикал, с.| равен 0 и О1 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что О1 обозначает возможно замещенный оксадиазольный или тетразолильный радикал.
  11. 11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что О1 обозначает возможно замещенный пиперидинильный или пирролидинильный радикал.
  12. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что О1 замещен группой -СООН.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает возможно замещенный пиримидин-4-оновый или пиридин-2-оновый радикал, с.| равен 1 и О1 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов.
  14. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что А1к1 обозначает -СЩ- и О1 обозначает возможно замещенный пиридиновый радикал.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из:
    1- этил-3-(5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевины;
    2- {5-[2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил}-Ы-метилацетамида; 1-этил-3-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевины;
    1 -(5-([1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
    - 56 018104
    1-этил-3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -(5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-7-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
    1 -этил-3 -(5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(5 -(2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)пиразин-2 -ил)бензо [б]тиазол-2 -ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-имидазол-5 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-2-(5-(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)ацетата;
    1 -(5-( 1 -(2-этоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
    1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    метил 5 -(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)пиколината;
    1 -этил-3 -(5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -(5-(1Н-пиразол-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
    1 -этил-3 -(5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь] [ 1,4]оксазин-7 -ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(изохинолин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -(5-(1Н-пиразол-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)-3 -этилмочевины;
    1-этил-3-(5-(2-метокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(2-гидрокситиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-(5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины; N-(5-(2-(3-этилуреидо)бензо[б]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
    1 -этил-3 -(5-(6-морфолинопиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-(5-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;
    1-этил-3-(5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(1-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(6-метил-1 -((6-метилпиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(пиридин-3 -илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(5-(6-метил-2-оксо-1 -(1 -(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    этил 7-(2-(3 -этилуреидо)бензо [б]тиазол-5-ил)-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксилата; N-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
    этил 2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины гидрохлорида;
    метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксилата;
    1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3карбоксилата;
    1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метил 2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метилпирролидин-3 -ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-метил-1 -((1 -метилпиперидин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    - 57 018104
    1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-1-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    трет-бутил 2-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата;
    1 -(5-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо [б]тиазол2-ил)-3-этилмочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-[6-фтор-5-(4-метоксипиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(5-метоксипиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(5-гидроксипиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-Ы'-гидроксипиколинимидамида;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1- этил-3-(6-фтор-5-(1-(2-морфолиноэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[б]тиазол-2ил)мочевины;
    1 -(5-( 1 -(2-(диметиламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо [б]тиазол-2-ил)-3 этилмочевины;
    трет-бутил 3-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[б]тиазол-5-ил)-2,2'-диоксо-2Н-1,4'-бипиридин1'(2'Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-(2-оксо-1 -(пирролидин-3 -ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2ил)мочевины;
    2- {5-[2-(3 -этилуреидо)-6 -фторбензотиазол-5 -ил] пиридин-2 -ил} -Ν -метилацетамида;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-метокси-5-(пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-метокси-5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-метил-5 -(пиридин-3 -ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-метил-5 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо [б]тиазол-2-ил)мочевины;
    1-этил-3-(6-(пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины;
    Ν-(5-(2-(3 -этилуреидо)тиазоло [5,4-Ь] пиридин-6 -ил)пиридин-2 -ил)ацетамида;
    1-этил-3-(6-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3 -(6-фтор-5-{6-метил-1-[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)этил] -2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил}бензотиазол-2-ил)мочевины;
    1 -этил-3-{6-фтор-5-[1 -(3 -метоксипиридин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил]бензотиазол-2-ил}мочевины.
  16. 16. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции.
  18. 18. Способ уничтожения или предотвращения бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на место такого загрязнения или возможного загрязнения некоторого количества соединения (I), определенного в любом из пп.1-15, достаточного для ингибирования роста бактерий.
EA201000993A 2007-12-13 2008-12-12 Конденсированные тиазолы, обладающие антибактериальными свойствами EA018104B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0724342.1A GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2007-12-13 Anitbacterial compositions
PCT/GB2008/004114 WO2009074812A1 (en) 2007-12-13 2008-12-12 Antibacterial condensed thiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000993A1 EA201000993A1 (ru) 2011-02-28
EA018104B1 true EA018104B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=39048076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000993A EA018104B1 (ru) 2007-12-13 2008-12-12 Конденсированные тиазолы, обладающие антибактериальными свойствами

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8299065B2 (ru)
EP (1) EP2231653B1 (ru)
JP (1) JP5539898B2 (ru)
KR (1) KR20100105847A (ru)
CN (1) CN102015700B (ru)
AU (1) AU2008334427B2 (ru)
BR (1) BRPI0820656A2 (ru)
CA (1) CA2709021A1 (ru)
EA (1) EA018104B1 (ru)
ES (1) ES2416059T3 (ru)
GB (1) GB0724342D0 (ru)
MX (1) MX2010006428A (ru)
NZ (1) NZ586508A (ru)
WO (1) WO2009074812A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10945999B2 (en) 2016-04-08 2021-03-16 Quretech Bio Ab Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of tuberculosis
US11958871B2 (en) 2018-02-23 2024-04-16 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009254928A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Thiazolo [5, 4-B] pyridine and oxazolo [5, 4-B] pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2009156966A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
WO2011047320A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2011047319A2 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CA2777741A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
BR112012024705A2 (pt) * 2010-03-31 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados antibacterianos de isoquinolin-3-ilureia
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US9181234B2 (en) 2010-10-08 2015-11-10 Biota Europe Ltd. Antibacterial compounds
RU2013137753A (ru) 2011-01-14 2015-02-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы ингибитора гиразы (r)-1-этил-3-[5-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]мочевины
RU2609259C2 (ru) 2011-01-14 2017-01-31 Сперо Тринем, Инк. Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv
BR112013017985B1 (pt) 2011-01-14 2021-06-29 Spero Therapeutics Inc. Formas sólidas de inibidor de girase (r)-1-etil-3-[6-flúor-5-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)pirimidin- 5-il]-7-(tetra-hidrofuran-2-il)-1h-benzimidazol-2-il]ureia, seu sal de ácido clorídrico, método de preparação das mesmas e composição farmacêutica que os compreende
AU2012205420B2 (en) 2011-01-14 2016-12-08 Spero Therapeutics, Inc. Process of making gyrase and topoisomerase IV inhibitors
EP2691399B1 (en) * 2011-03-28 2016-07-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
PT2697229T (pt) 2011-04-15 2018-04-13 Melinta Therapeutics Inc Compostos antimicrobianos e seus métodos de fabrico e de utilização
EP2721026B1 (en) 2011-06-20 2016-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2868002C (en) 2012-03-21 2021-07-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
JP2015514063A (ja) * 2012-03-22 2015-05-18 ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ 抗菌化合物
EA027544B1 (ru) * 2012-07-10 2017-08-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт Способ получения замещенных триазолопиридинов
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
EP2875001B1 (en) * 2012-07-18 2019-01-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
TWI595002B (zh) 2012-07-18 2017-08-11 思沛羅三南公司 （Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽
SG11201504873RA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
EP3038623A4 (en) 2013-09-09 2017-04-19 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
AU2014315050A1 (en) 2013-09-09 2016-03-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compunds and methods of making and using the same
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
BR112016018048A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Spero Gyrase Inc Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, método para melhorar a atividade antibacteriana de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, método para melhorar a eficácia bactericida de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, composição, agente antibacteriano, processo, e, composto
CN105367547B (zh) * 2014-08-19 2019-04-23 北京桦冠生物技术有限公司 一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺
UY36350A (es) * 2014-10-10 2016-06-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto derivado de pirazol para tratamiento o prevención de la enfermedad de chagas.
CA2979342A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CA3015768A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
WO2017193016A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobials and methods of making and using same
CA3057431A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
CN107325093B (zh) * 2017-07-09 2020-06-05 西南科技大学 具抗菌活性的硫脲类化合物合成及应用
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP4313989A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725428A (en) * 1968-11-01 1973-04-03 Ciba Geigy Ag N-benzothiazol-2-yl-n{40 -propylureas
WO2002060879A2 (en) * 2000-12-15 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof
EP1790640A1 (en) * 2004-09-09 2007-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028374A (en) 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
JPS57149280A (en) * 1981-03-10 1982-09-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Amino acid derivative and its preparation
MXPA02007632A (es) 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
CZ2003182A3 (cs) 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
EP1680431A1 (en) 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
GB0612428D0 (en) * 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725428A (en) * 1968-11-01 1973-04-03 Ciba Geigy Ag N-benzothiazol-2-yl-n{40 -propylureas
WO2002060879A2 (en) * 2000-12-15 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof
EP1790640A1 (en) * 2004-09-09 2007-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10945999B2 (en) 2016-04-08 2021-03-16 Quretech Bio Ab Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of tuberculosis
US11958871B2 (en) 2018-02-23 2024-04-16 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008334427A1 (en) 2009-06-18
NZ586508A (en) 2012-05-25
MX2010006428A (es) 2010-09-30
AU2008334427B2 (en) 2014-06-19
EA201000993A1 (ru) 2011-02-28
EP2231653A1 (en) 2010-09-29
CN102015700B (zh) 2014-12-03
ES2416059T3 (es) 2013-07-30
CA2709021A1 (en) 2009-06-18
BRPI0820656A2 (pt) 2015-06-16
KR20100105847A (ko) 2010-09-30
GB0724342D0 (en) 2008-01-30
US20100305067A1 (en) 2010-12-02
JP2011506417A (ja) 2011-03-03
CN102015700A (zh) 2011-04-13
EP2231653B1 (en) 2013-04-03
JP5539898B2 (ja) 2014-07-02
WO2009074812A1 (en) 2009-06-18
US8299065B2 (en) 2012-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018104B1 (ru) Конденсированные тиазолы, обладающие антибактериальными свойствами
KR101443795B1 (ko) 항균성 조성물
US10301305B2 (en) Heteroaromatic derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2009074810A1 (en) Antibacterial compositions
AU2016272258A1 (en) Pyrido(3,4-d)pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
EA020715B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИНОНА
AU2015276699B2 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as PI3K inhibitor
CA2977539A1 (en) Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors
KR20230019431A (ko) Enpp1의 이미노 설파논 억제제
JP2012528137A (ja) 複素環式尿素誘導体およびそれらの使用方法
KR20110014710A (ko) 박테리아 감염의 치료를 위한 헤테로시클릭 우레아 유도체
EP1934217A1 (en) New compounds ii
CA2931147A1 (en) Imidazolone derivatives, pharmceutical compositions and uses thereof
US20030092720A1 (en) Drug efflux pump inhibitor
WO2009001021A1 (en) Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases
KR102351782B1 (ko) 피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
WO2021003517A1 (en) Derivatives of 4-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-n-(pyridinyl)pyrimidin- 2-amine as therapeutic agents
WO2024010761A1 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
AU2023225858A1 (en) Substituted fused ring compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and uses thereof
BR102019005173A2 (pt) Composto de pirido de anel aromático de cinco elementos, método de preparação do mesmo e uso do mesmo
BR112017025356B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso para a fabricação de um medicamento

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU