WO2005100300A1 - ５－アミノレブリン酸塩、その製造方法及びその用途 - Google Patents

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aminolevulinic acid
acid
acid salt
aminolevulinic
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Naohisa Tachiya
Seiji Nishikawa
Mai Higo
Tohru Tanaka
Masahiro Ishizuka
Hideki Okada
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Cosmo Oil Co., Ltd.
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    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/11—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl

Definitions

  • the present invention relates to 5-aminolevulinate useful in the fields of microorganisms 'fermentation, animal' medicine, plants and the like, a method for producing the same, a medical composition containing the same, and a plant vital agent containing the same. Relates to the composition.
  • Non-Patent Document 1 infectious disease treatment
  • Non-Patent Document 2 sterilization, hemophilus diagnosis, derivative raw material, hair removal, rheumatism treatment
  • Non-Patent Document 2 sterilization, hemophilus diagnosis, derivative raw material, hair removal, rheumatism treatment
  • Non-Patent Document 3 cancer treatment
  • Thrombus treatment Non-patent document 4
  • Cancer intraoperative diagnosis (Non-patent document 5), Animal cell culture, UV cut, Heme metabolism research, Hair growth, Heavy metal poisoning porphyria diagnosis, Anemia prevention, etc. Is known to be useful for agricultural chemicals.
  • 5-aminolevulinic acid is known to be produced only as a hydrochloride, and as raw materials hippuric acid (Patent Document 1), succinic acid monoester chloride (Patent Document 2), furfurylamine (Patent Document 3) A method using hydroxymethylfurfural (Patent Document 4), methyl oxovalerate (Patent Document 5), and succinic anhydride (Patent Document 6) has been reported.
  • 5-aminolevulinic acid hydrochloride when directly administered orally to humans or applied to the skin, it has an irritating property that gives a burning sensation to the tongue and skin. Therefore, a 5-aminolevulinic acid salt that is less irritating than 5-aminolevulinic acid hydrochloride is required as 5-aminolevulinic acid used in the field of medicine.
  • 5-aminolevulinic acid hydrochloride has a property of partially decomposing at 130 to 156 ° C and completely decomposing at 156 ° C and above, and is difficult to withstand high-temperature heat sterilization. Has a problem.
  • Patent Document 7 a sterilization method by radiation irradiation is known (Patent Document 7), but this method requires a radiation irradiation device.
  • 5-aminolevulinic acid hydrochloride and silver nitrate may react to cause precipitation of salty silver, which may cause the sprayer nozzle to become clogged and prevent spraying.
  • Non-patent Document 6 an aqueous solution containing 5 aminolevulinate ions and nitrate ions has been suggested. 5 Aminolevulinate nitrate has not yet been isolated.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 48-92328
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 62-111954
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2-76841
  • Patent Document 4 JP-A-6-172281
  • Patent Document 5 JP-A-7-188133
  • Patent Document 6 JP-A-9-316041
  • Patent Document 7 Special Table 2001-514243
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 4-338305
  • Non-patent literature l Peter W. et. Al, J. Am. Acad. Dermatol, 31, 678-680 (1994)
  • Non-patent literature 2 Kenneth T., United States Patent 5, 368, 841 (1994)
  • Non-Patent Document 3 Hillemanns P. et. Al., Int. J. Cancer, 85, 649-653 (2000)
  • Non-Patent Document 4 Ichiro Yamada et. Al, Abstracts of the Japanese Society for Plastic Surgery (1988)
  • Non-Patent Document 5 Kamasaki N. et. Al., Journal of Japanese Society for Laser Medicine 22, 255-262 (2001)
  • Non-Patent Document 6 Baxter C.b. et. Al., Toxicology And Applied Pharmacology,
  • the present invention provides a novel salt of 5-aminorepric acid that can withstand hypoallergenic or high-temperature heat sterilization treatment, a method for producing the same, a medical composition containing the same, and a plant vitality agent containing the same. It is to provide a composition.
  • the present invention relates to the following (1) to (23).
  • a 5-aminolevulinic acid salt which is an aminolevulinic acid salt and the salt is at least one selected from the group consisting of a phosphate, a nitrate and a sulfonate.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, an aralkyl group or a phenyl group having 7 to 26 carbon atoms; n is 0 to 2) of an integer. was only, when n is 2, a plurality of R 1 may be the same or different)
  • the 5-aminolevulinic acid salt according to the above (1) which is an aminolevulinic acid phosphate represented by the formula:
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-butyl group, a hexadecyl group, a 2-ethylhexyl group, an oleyl group, a benzyl group, or a phenyl group.
  • R 2 represents a phenyl group substituted with a lower alkyl group.
  • the 5-aminolevulinate according to the above (1) which is a 5-aminolevulinic acid sulfonate represented by the formula:
  • a plant vitality composition comprising the 5-aminolevulinate according to any one of (1) to (11) above.
  • the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention has no odor and no irritating odor. Easy to handle. In addition, since it is hypoallergenic to the skin and tongue and also has good permeability to the skin and the like, it is useful as a photodynamic therapeutic or diagnostic agent for a composition containing it. Furthermore, it has high temperature resistance with a high decomposition point compared with hydrochloride. According to the production method of the present invention, 5-aminolevulinic acid salt can be produced simply and efficiently. In addition, since the salt and salt ion concentration in aqueous solution is low, chlorine damage is unlikely to occur when administered to plants.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the concentration of 5-aminolevulinate aqueous solution and pH.
  • FIG. 2 is a schematic diagram of a dialysis cell.
  • FIG. 3 is a graph showing results of porcine skin permeability of 5-aminolevulinic acid phosphate and hydrochloride.
  • FIG. 4 is a graph showing the onion skin permeability results of 5-aminolevulinic acid phosphate and hydrochloride.
  • the alkyl group having 1 to 18 carbon atoms represented by R 1 may be any of a straight chain, a branched chain or a cyclic chain.
  • the linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group.
  • Tert-pentyl group 2-methylbutyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, ethylbutyl group, n-heptyl group, 2-methylhexyl group, n-octyl group, isooctyl group Group, tert-octyl group, 2-ethylhexyl group, 3-methylheptyl group, n-nor group, isonol group, 1-methyloctyl group, ethylheptyl group, n-decyl group, 1-methylnonyl group N-Undecyl group, 1,1-dimethylnonyl group, n-dodecyl group, n-tridecyl group, n-tetradecyl group, n_pentadecyl group, n-hexadecyl group, n-heptadecyl group
  • Examples of a cyclic chain or an alkyl group containing a cyclic chain include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a 2-cyclopropylethyl group, and a 2-cyclobutyl group.
  • Ethyl group 2-cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group, cycloheptylmethyl group, 2-cyclooctylethyl group, 3-methylcyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group , 4-Ethylcyclohexyl group, 2-Methylcyclohexyl group, 3- (3-Methylcyclohexyl) propyl group, 2- (4-Methylcyclohexyl) ethyl group, 2- (4-Ethylcyclohexyl) ethyl group Group, 2- (2-methylcyclooctyl) ethyl group and the like.
  • alkyl group having 1 to 18 carbon atoms a methyl group, an ethyl group, an n-butyl group, an n-hexadecyl group or a 2-ethylhexyl group is particularly preferable, which is preferably an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms. Better!/,.
  • alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms examples include a bur group, a allyl group, an isopropyl group, a 2-butenyl group, a 2-methylaryl group, a 1,1-dimethylaryl group, and a 3-methyl-2 group.
  • 5- (4-Ethylcyclohexyl) pentyl group, oleyl group, batasel group, linoleyl group, linoleenyl group and the like can be mentioned, and oleyl group is preferred.
  • the aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms is preferably composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • aryl group having 6 to 20 carbon atoms examples include phenyl group and naphthyl group. Carbon number? Of the aralkyl groups of ⁇ 26, a benzyl group or a benzyl group is preferred, and a benzyl group is particularly preferred.
  • the aryl group of the aralkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms described above, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, or the like.
  • substituents such as a halogen atom such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a carboxy group.
  • a halogen atom such as an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, fluorine, chlorine, bromine or iodine, or a carboxy group.
  • the lower alkyl group that replaces the phenol group represented by R 2 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the lower alkyl group is a straight chain, branched chain or cyclic chain. But you can. Examples of linear or branched alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, and neopentyl.
  • tert-pentyl group 2-methylbutyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, ethylbutyl group and the like, and methyl group, ethyl group or n-propyl group is preferred.
  • a methyl group is particularly preferred.
  • the alkyl group containing a cyclic chain include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 2-cyclopropylethyl group, a 2-cyclobutylethyl group, and the like.
  • the substitution position and number of the lower alkyl group are not particularly limited, but the number of substituents is preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 or 2.
  • Examples of the phenyl group substituted with a lower alkyl group include a phenyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a 2-methylphenol group, 3 -Methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,3-dimethylphenol group, 2,4-dimethylphenol group, 2,5-dimethylphenol group, 2,6-dimethylphenol group, 3,4_dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 2,4,6-trimethylfuryl group, 3,4,5-trimethylfuryl group, 2-ethylfuryl group, tert -Butylphenol group, pentylphenyl group, neopentylphenyl group, hexylphenol group, etc., 4_methylphenol group, 2,4-dimethylphenol group or 2,5-dimethylphenyl group The group is particularly preferred.
  • the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention may be a solid or a solution.
  • the solid may be a force hydrate showing crystals.
  • the solution may be a force indicating a state of being dissolved or dispersed in a solvent such as water, the pH of which is adjusted with a pH adjusting agent or the like.
  • a solvent such as water
  • two or more solvents such as water may be used in combination.
  • pH adjusters include buffers using phosphoric acid, boric acid, phthalic acid, succinic acid, succinic acid, tris, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, phthalic acid, maleic acid salts thereof, and the like. Good buffer.
  • the solution form of 5-aminolevulinate is preferably an aqueous solution.
  • the concentration of 5-aminolevulinate in the aqueous solution is preferably from 0. Olwt ppm to 10 wt%, more preferably from 0.1 wt% to 5 wt%, and particularly preferably from 1 wtppm to lwt%.
  • the pH of this aqueous solution is preferably 3 to 7, more preferably 3.5 to 7, and particularly preferably 4 to 7.
  • the aqueous solution may contain salts other than the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention. In this case, the salt ion concentration is 50 mol of 5-aminolevulinic acid salt.
  • the aqueous solution does not contain salt ions.
  • the phrase “contains no chloride ions” means that the chloride ion concentration is substantially 0 mol%, that is, the detection limit (0.1 ppm) or less as measured by ion chromatography, for example. preferable.
  • the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention is produced by eluting 5-aminolevulinic acid adsorbed on a cation exchange resin with an ion-containing aqueous solution and mixing the eluate with phosphoric acids, nitric acid or sulfonic acids. be able to. Moreover, 5-aminolevulinic acid salt can be obtained as a solid by adding a poor solvent to the mixed solution and allowing it to crystallize.
  • the 5-aminolevulinic acid adsorbed on the cation exchange resin is not particularly limited, and the purity is not limited.
  • JP-A-48-92328, JP-A-62-111954, JP-A-2-76841, JP-A-6-172281, JP-A-7-188133, etc., JP-A-11-42083 Those manufactured according to the method described in the publication No., chemical reaction solutions and fermentation liquids before purification thereof, and commercially available products can also be used. Preferably, 5-aminolevulinic acid hydrochloride is used.
  • the cation exchange resin may be either a strong acid cation exchange resin or a weak acid cation exchange resin. Moreover, chelate rosin can also be used conveniently. Of these, strong acid cation exchange resins are preferred.
  • the strongly acidic cation exchange resin preferably has a sulfonic acid group bonded to a polystyrene-based resin.
  • Adsorption of 5-aminolevulinic acid to the cation exchange resin can be carried out by passing a 5-aminolevulinic acid solution dissolved in a suitable solvent through the cation exchange resin.
  • a suitable solvent is not particularly limited as long as 5-aminolevulinic acid dissolves, but water; dimethyl sulfoxide; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and isobutanol; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; pyridines and the like, and water, dimethyl sulfoxide, water or methanol or ethanol are preferred, methanol or ethanol being particularly preferred.
  • Two or more solvents may be mixed and used.
  • the reaction solvent may be removed or diluted with an appropriate solvent. Note that the solvent, the chemical reaction solution before fermentation, and the fermentation solution may be ⁇ adjusted with the ⁇ adjusting agent.
  • the ion-containing aqueous solution used for the elution is not particularly limited. However, phosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, ammonia, ammine, amino group may be used.
  • ammonia is dissolved in water.
  • These aqueous solutions may be used in combination of two or more.
  • the concentration of ammonia water is preferably 0.01 to 10N, particularly preferably 0.1 to 3N.
  • Phosphoric acids to be mixed with the eluate of 5-aminolevulinic acid include general formula (III)
  • phosphoric acids include phosphoric acid; methyl phosphoric acid, ethyl phosphoric acid, n-butyl phosphoric acid, 2-ethylhexyl phosphoric acid, hexadecyl phosphoric acid, benzyl phosphoric acid, oleyl phosphoric acid, and phenyl phosphoric acid.
  • Phosphoric acid monoesters Phosphoric acid diesters such as dimethyl phosphoric acid, jetyl phosphoric acid, di-n-butyl phosphoric acid, di (2-ethylhexyl) phosphoric acid, dihexadecyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, dioleyl phosphoric acid, diphenylphosphoric acid Methylphosphoric acid, ethylphosphoric acid, oleylphosphoric acid, phenolic acid, dimethylphosphoric acid, jetylphosphoric acid, di-n-butylphosphoric acid, di (2-ethylhexyl) phosphoric acid, dihexadecylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, Dioleyl phosphoric acid or diphenyl-phosphoric acid is particularly preferred. Moreover, hypophosphorous acid or phosphorous acid can also be used conveniently.
  • the phosphoric acids may be either hydrates or salts, and those dissolved or dispersed in a suitable solvent can be preferably used.
  • the amount of phosphoric acid mixed is preferably 1 to 5000 times the molar amount, more preferably 1 to 500 times the molar amount of the 5-aminolevulinic acid elution amount assumed from the adsorbed 5-aminolevulinic acid amount, A molar amount of 1 to 50 times is particularly preferable.
  • the amount of 5-aminolevulinic acid adsorbed is assumed.
  • the expected amount of 5-aminolevulinic acid elution varies depending on the type of cation exchange resin and the flow rate of the eluate, but usually adsorbed 5-aminolevulinic acid. 90-100% of the quantity.
  • the nitric acid mixed with the 5-aminolevulinic acid eluate may be a salt or a solution dissolved in an appropriate solvent.
  • the amount of nitric acid mixed is the same as the amount of phosphoric acid mixed above.
  • the sulfonic acids mixed with the eluate of 5-aminolevulinic acid include P-toluenesulfonic acid, 2,4-dimethylphenolsulfonic acid, 2,5-dimethylphenolsulfonic acid, 3,5-dimethylphenol. -Sulfuronic acid, 2,4,6-trimethylphenol sulfonic acid and the like, and p-toluenesulfonic acid, 2,4-dimethylphenolsulfonic acid or 2,5-dimethylphenolsulfonic acid is particularly preferable.
  • the sulfonic acids may be either hydrates or salts, and those dissolved or dispersed in an appropriate solvent can be preferably used.
  • the mixing amount of the sulfonic acids is the same as the mixing amount of the phosphoric acids.
  • Examples of the solvent include water; dimethyl sulfoxide; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol and isobutanol; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc.
  • Amide type; pyridine type and the like are mentioned, and water, methanol or ethanol are particularly preferred, with water, dimethyl sulfoxide, methanol or ethanol being preferred.
  • Two or more solvents may be mixed and used.
  • the poor solvent is not particularly limited as long as it precipitates a solid.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, and isobutanol; Ethers such as ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and ⁇ -butyroratatone; ketones such as acetone and methylethyl ketone; acetonitrile, Examples include -tolyl-based compounds such as benzo-tolyl, and methyl acetate, ⁇ -butyrolatatone, acetone or acetonitrile is preferred, with methyl acetate, ethyl acetate, y-butyral rataton,
  • the elution with an ion-containing aqueous solution and the mixing temperature of the eluate and phosphoric acid, nitric acid or sulfonic acid are -20 to 60 ° C in a state where the eluate and phosphoric acid, nitric acid or sulfonic acid are not solidified. -10-30 ° C is particularly preferred.
  • the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention includes those in which the amino group of 5-aminolevulinic acid is protected with an acyl group, or 1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindole-2 in the amino group.
  • a 5-aminolevulinic acid power in which the amino group is protected by a hydrolyzable protecting group, such as a protecting group bonded to a -yl type molecular skeleton, may also be produced.
  • the 5-aminorephosphate of the present invention can be produced by a method other than the present invention, that is, 2-phenyl-4- (
  • phosphoric acids such as 5-aminolevulinic acid hydrochloride, nitric acid, and salts other than sulfonic acids with the desired phosphoric acid in a solvent.
  • phosphoric acids those of the above general formula (ii) can be used, and nitric acid, sulfonic acids and reaction solvents described above can be used.
  • 5-aminolevulinic acid salt does not feel odor compared to 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • 5-aminolevulinic acid phosphate is irritating to the skin and tongue.
  • mutagenicity is not recognized.
  • it has excellent permeability to animal skin and plant epidermis. Therefore, 5-aminolevulinic acid salt, preferably 5-aminolevulinic acid phosphate, is useful as a photodynamic therapy or a photodynamic diagnostic agent in animals including humans, similarly to 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • the photodynamic therapy or diagnostic agent include those for cancer, infection, rheumatism, thrombus, acne and the like.
  • 5-aminolevulinic acid salt When 5-aminolevulinic acid salt is used as a photodynamic therapeutic agent or diagnostic agent, it can be used under known conditions. Specifically, JP 2001-501970 ( 1 ⁇ ⁇ 09873 0242), JP-T 4-500770 publication (WO9lZ01727), JP-T 2005-5050 publication (WO2003Z01265), JP-T 2004-506005 publication (WO2002Z013788), JP-T 2001-518498 publication (W099Z17764), The prescription and method disclosed in JP-T 8-507755 (W 094/17797) may be used.
  • the disease can be treated photodynamically by administering an effective amount of 5-aminolevulinate to animals (including humans) and irradiating with light.
  • the disease can be diagnosed photodynamically by detecting the fluorescence of the disease site.
  • the composition for photodynamic therapy or photodynamic diagnosis containing 5-aminolevulinate can be made into a dosage form such as an external preparation for skin, an injection, an oral preparation, and a suppository.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • the carrier water, a binder, a disintegrant, a dissolution accelerator, a lubricant, a filler, an excipient and the like are used.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 10 mg to 10 g per 1 kg body weight per adult, and more preferably 100 mg. In the range of ⁇ lg, once a day force is also administered several times.
  • 5-aminolevulinic acid salt when used for, for example, a plant, it may contain a fertilizer component generally used.
  • the fertilizer component include material strength disclosed in JP-A-4 338305 (US Pat. No. 5,298,482, EP-A-0514776).
  • 5-Aminolevulinate is also useful as a plant activator. When used as a plant activator, it may be used under known conditions, specifically, JP-A-4-33830.
  • examples of the plant activator include a foliar treatment agent and a soil treatment agent. Also, it can be absorbed before planting or cutting, or it can be soaked in water during hydroponics! / Take it! /.
  • L particularly 50 to 300 L.
  • Aminolevulinic acid salt is preferably contained in a concentration of 1 to 1,000 ppm, particularly 10 to 500 ppm, and 10 to 100 L, particularly 50 to 300 L, per 10 are used. It is preferable to use approximately the same amount during hydroponics cultivation.
  • the target plants include cereals, vegetables, fruit berries, flower buds, coconut trees, beans, and potatoes.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 3 except that an aqueous solution and a solid of 5-aminolevulinic acid hydrochloride were used.
  • the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was the same as the 5-aminolevulinic acid and phosphate ion concentration of the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid phosphate of Example 1.
  • the 5-aminolevulinic acid and the salt chloride ion concentration were prepared with a solid of 5 aminolevulinic acid hydrochloride, hydrochloric acid and ion-exchanged water so as to have the same molar concentration. The results are shown in Table 1.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 3 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid phosphate was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 2.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 3 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 2.
  • the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid phosphate was stronger than that of the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride. Odor countermeasures and corrosive gas countermeasures necessary for the production of an aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride have been simplified, making handling easier. Also, the solid of 5-aminolevulinic acid phosphate showed no odor compared to the solid of 5-aminolevulinic acid hydrochloride, and handling such as weighing and sealing was easier.
  • Example 3 The power of 5 subjects The solid of 5-aminolevulinic acid phosphate obtained in Example 1 was directly placed on the tongue, and the taste was evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 3.
  • Tests are based on “Standards for mutagenicity tests using microorganisms” (Ministry of Labor Notification No. 77 of 1988) (partially revised by Ministry of Labor Notification No. 67 of 1997) and “Tests on New Chemical Substances, etc.” Conforms to the “Reversion Mutation Test Using Bacteria” in “Methods” (November 21, 2003: Yakuhoku No. 1121002, No. 2, 2003 / November 13, 2003, Kanbo No. 031121002) And went.
  • AF-2 2- (2- furyl) -3- (5-nitro D-2-furyl) Akuriruamito ', aN 3: Sodium ⁇ sheet'bets', ICR - 191: 6- click Rabbit - 9- [3 -(2-tap): tyramine)-pu bilamino] -2-Nutoxy-N-Acrisini dihydrochloride, 2-AA: 2-aminoanthracene
  • test was conducted in accordance with OECD Guideline No.423 “Acute Oral Toxicity Acute Toxicity Rating Method” (adopted on December 7 , 2001).
  • a group of 3 fasted female rats (Sprague— Dawley CD-type) was treated with 5-aminolevulinic acid phosphate at a dose of 300 mg / kg body weight.
  • Yet another fasted group of female rats was treated with a dose of 2000 mg / kg body weight. Observation was continued for 2 weeks after administration.
  • the test was conducted in accordance with OECD guideline No. 404 “Acute skin irritation Z corrosion test” (adopted July 17, 1992) and EU Commission Directive 92 69ZEEC B4 method acute toxicity (skin irritation).
  • the permeability was measured in the same manner as in Example 10 except that 5-aminolevulinic acid hydrochloride was used instead of 5-aminolevulinic acid phosphate.
  • Example 2 The 5-aminolevulinic acid phosphate obtained in Example 1 was dissolved in ion-exchanged water to obtain a predetermined concentration in the table.
  • a spreading agent (“Approach” manufactured by Maruwa Biochemical Co., Ltd.) was added to the solution so that the concentration was 0.1% by weight.
  • the pH was adjusted using phosphoric acid.
  • a 5-aminolevulinic acid hydrochloride aqueous solution was prepared in the same manner except that the above 5-aminolevulinic acid phosphate was changed to 5-aminolevulinic acid hydrochloride and pH-adjusted phosphoric acid was hydrochloric acid.
  • Plant vitality effect Prepare 12 pieces of magnetic pots with an inner diameter of 12cm and 600g of volcanic ash soil, and a plant with a single cypress growing up to a height of 15cm in a pot for a constant temperature environment of 20 ° C. Every other day, the foliage spray treatment with the following spray solution was performed. The state of the leaves after 21 days was observed. The results are summarized in Table 10.
  • 5-Aminolevulinic acid phosphate exhibited a plant growth promoting effect equivalent to or better than that of 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • 5-aminolevulinic acid phosphate showed the same or higher salt resistance improvement effect as 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • Aqueous solution comprising 0.5mmolZL), D. flow (1.5mLZmin), E. Saburessa (ASRS (recycle Rumodo, current 5 OMA)), F. sample introduction amount (2 5 ⁇ L), G. the temperature of a thermostat ( 35 degrees), ⁇ ⁇ ⁇ .
  • ASRS cycle Rumodo, current 5 OMA
  • Example 5 Five subjects directly sniffed the aqueous solution of 5-aminorepric acid nitrate prepared in Example 16 (mixed solution of eluent of column force and nitric acid) and its solid odor, and carried out in the same manner as in Example 3. Odor was evaluated. The results are shown in Table 13. [0091] (Comparative Example 5)
  • Example 17 5 Odor was evaluated in the same manner as in Example 17 except that an aminolevulinic acid hydrochloride aqueous solution and a solid were used.
  • the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride had the same 5-aminolevulinic acid and nitrate ion concentrations as the 5-aminolevulinic acid nitrate aqueous solution of Example 16, respectively. It was prepared with 5 aminolevulinic acid hydrochloride solid, hydrochloric acid and ion-exchanged water so as to have a molar concentration. The results are shown in Table 13.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 17 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid nitrate was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 14.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 17 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 14.
  • the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid nitrate showed no odor as compared with the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride. Odor and corrosive gas measures necessary for the production of 5-aminolevulinic acid hydrochloride aqueous solution are unnecessary, and handling is easier. I got it. Also, the odor of the solid of 5-aminolevulinic acid nitrate was not recognized as compared with the solid of 5-aminolevulinic acid hydrochloride, and handling such as weighing and sealing was easier.
  • 5-Aminolevulinic acid nitrate 0.5 g and silver nitrate 0.5 g were dissolved in 10 mL of ion-exchanged water, allowed to stand for 5 minutes, and the state of the liquid was observed. No precipitation was observed.
  • the solution was allowed to stand for 5 minutes and the state of the liquid was observed. The occurrence of precipitation was observed.
  • a magnetic pot with an inner diameter of 12 cm was filled with 600 g of field soil, 12 seeds of white radish seeds were sown, covered with 5 mm, and grown in a greenhouse. The foliage was sprayed once a day with the indicated spray liquid. The state of the leaves after 21 days was observed. The results are summarized in Table 15. The judgment criteria are the same as in Example 13.
  • the 5-aminolevulinic acid nitrate obtained in Example 16 was dissolved in ion-exchanged water to obtain the predetermined concentrations shown in Table 16.
  • a spreading agent (“Approach” manufactured by Maruwa Biochemical Co., Ltd.) was added to the solution so that the concentration was 0.1% by weight.
  • the pH was adjusted with nitric acid.
  • 1-mL of 5-aminolevulinic acid nitrate is added to 100 mL of the sterile culture shown in Table 17 (Composition of culture).
  • chlorella Chlorella sp.
  • reciprocal shaking culture was performed at 30 ° C. under aerobic dark conditions to measure the amount of cells (OD660 nm).
  • Inoculate chlorella Cholecium sp.
  • Table 17 components of culture solution
  • Measurement conditions were: A. Separation column (IonPac AS12A manufactured by Nippon Dionetas), B. Guard column (IonPac AG 12 A manufactured by Nippon Dionetas), C. Eluent (Na CO: 3.0mmol / L, NaHCO
  • Aqueous solution consisting of 0.5 mmol ZL), D. Flow rate (1.5 mLZmin), E. Sublesser (ASRS (recycle mode, current value 50 mA)), F. Sample introduction volume (25 ⁇ L), G. Temperature chamber temperature (35 ° C) ), V. By detector (electric conductivity detector).
  • the collected eluate was mixed with 81.72 g (430 mmol) of P-toluenesulfonic acid monohydrate and concentrated by an evaporator.
  • 400 mL of acetone was added, stirred vigorously with a stirrer, and allowed to stand at 4 ° C for 16 hours.
  • the precipitated solid was collected by suction filtration and washed with 400 mL of acetone.
  • the obtained solid was dried under reduced pressure for 12 hours to obtain 47.78 g (158 mmol) of the desired product.
  • the physical property data is shown below.
  • Example 23 Five subjects directly smelled the 5 aminolevulinic acid P-toluenesulfonate aqueous solution (mixed solution of eluate from the column and P-toluenesulfonic acid) prepared in Example 23 and the solid odor. The odor was evaluated as in Example 3. The results are shown in Table 19.
  • Example 25 5 Odor was evaluated in the same manner as in Example 24 except that an aminolevulinic acid hydrochloride aqueous solution and a solid were used.
  • the aqueous solution of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was the 5-aminolevulinic acid and P-toluenesulfonic acid ion concentration of 5-aminolevulinic acid P-toluenesulfonic acid aqueous solution of Example 23, and 5-aminolevulinic acid and hydrochloride. It was prepared with a solid of 5-aminolevulinic acid hydrochloride, hydrochloric acid and ion-exchanged water so that the chloride ion concentration would be the same molar concentration. The results are shown in Table 19.
  • the odor was evaluated in the same manner as in Example 24 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid P-toluenesulfonate was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 20.
  • Odor was evaluated in the same manner as in Example 24 except that an aqueous solution in which 0.5 g of 5-aminolevulinic acid hydrochloride was dissolved in 1 mL of water was used. The results are shown in Table 20.
  • the melting point was measured with a melting point meter.
  • 5-Aminolevulinic acid P-toluenesulfonate and 50 mg of 5-aminolevulinic acid hydrochloride were heat sterilized (121 ° C, 20 minutes, 1.5 kgf / cm 2 ). After confirming that there was no change in weight before and after sterilization, the degree of degradation of 5-aminolevulinic acid before and after sterilization was confirmed by the method described in the literature (Clin. Chem. 36/8, 1494 (1990)). . The results are shown in Table 22.
  • 5-aminolevulinic acid P-toluenesulfonate was found to be less degradable in high-temperature heat sterilization treatment than 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
  • 5-Aminolevulinic acid P-toluenesulfonate 0.5 g and silver nitrate 0.5 g were dissolved in 10 mL of ion-exchanged water, allowed to stand for 5 minutes, and the state of the liquid was observed. The occurrence of precipitation was not observed. Dissolve 0.5 g of 5-aminolevulinic acid hydrochloride and 0.5 g of silver nitrate in 10 mL of ion-exchanged water.
  • the solution was allowed to stand for 5 minutes and the state of the liquid was observed. The occurrence of precipitation was observed.
  • a magnetic pot with an inner diameter of 12 cm was filled with 600 g of field soil, 12 seeds of white radish seeds were sown, covered with 5 mm, and grown in a greenhouse. The foliage was sprayed once a day with the indicated spray liquid. The state of the leaves after 21 days was observed. The results are summarized in Table 23. The judgment criteria are the same as in Example 13.
  • the 5-aminolevulinic acid P-toluenesulfonate obtained in Example 23 was dissolved in ion-exchanged water to obtain the predetermined concentrations shown in Table 24.
  • a spreading agent (“Approach Bl” manufactured by Maruwa Biochemical Co., Ltd.) was added to the solution so that the concentration was 0.1% by weight.
  • the pH was adjusted using P-toluenesulfonic acid.
  • the above 5-aminolevulinic acid P-toluenesulfonate was prepared in the same manner except that 5-aminolevulinic acid hydrochloride was used, and P-toluenesulfonic acid was used as hydrochloric acid.
  • the fruit of the apple “Fuji” came to fruition, and 2 L of the prepared liquid was sprayed onto 3 main branches that were not yet colored red (September 15). Approximately two months later (November 6), apples were harvested and the coloration was examined. For color measurement, a color saturation meter CR-200 manufactured by Minolta Co., Ltd. was used. The results are shown in Table 24.
  • P-toluenesulfone 200 ppm (pH 4.9) 42.36 30.93 14.34 Acid salt 200 ppm (pH 2.0)---
  • Measurement conditions are: A. Separation column (IonPac AS 12 A, manufactured by Nippon Dionetas), B. Guard column (IonPac AG 12 A, manufactured by Nippon Dionetas), C. Eluent (Na 2 CO 3: 3.0 mmol / L, NaHCO 3
  • Aqueous solution consisting of 0.5 mmol ZL), D. Flow rate (1.5 mLZmin), E. Sabressa (ASRS (recycle mode, current value 50 mA)), F. Sample introduction volume (25 ⁇ L), G. Temperature chamber temperature (35. C), H. By detector (electric conductivity detector).
  • the 5-aminolevulinic acid salt of the present invention is an easy-to-handle substance because it has no odor and no irritating odor.
  • it since it is hypoallergenic to the skin and tongue and also has good permeability to the skin and the like, it is useful as a photodynamic therapeutic or diagnostic agent for a composition containing it. Furthermore, it has high temperature resistance with a high decomposition point compared with hydrochloride. According to the production method of the present invention, 5-aminolevulinic acid salt can be produced simply and efficiently.
  • the salt and salt ion concentration in aqueous solution is low, chlorine damage is unlikely to occur when administered to plants.

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Abstract

　微生物・発酵、動物・医療、植物等の分野において有用な５－アミノレブリン酸塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及びこれを含有する植物活力剤組成物。

Description

明 細 書
5_アミノレブリン酸塩、その製造方法及びその用途
技術分野
[0001] 本発明は、微生物'発酵、動物'医療、植物等の分野において有用な 5—ァミノレブ リン酸塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及びこれを含有する植物活 力剤組成物に関する。
背景技術
[0002] 5—アミノレブリン酸は、微生物 ·発酵分野においては、 VB 生産、ヘム酵素生産、
12
微生物培養、ポルフィリン生産など、動物 ·医療分野においては、感染症治療 (非特 許文献 1)、殺菌、へモフィラス診断、誘導体原料、除毛、リウマチ治療 (非特許文献 2 )、がん治療 (非特許文献 3)、血栓治療 (非特許文献 4)、癌術中診断 (非特許文献 5 )、動物細胞培養、 UVカット、ヘム代謝研究、育毛、重金属中毒ポルフィリン症診断、 貧血予防などに、植物分野においては農薬などに有用なことが知られている。
[0003] 一方、 5—アミノレブリン酸は塩酸塩としてのみ製造法が知られており、原料として 馬尿酸 (特許文献 1)、コハク酸モノエステルクロリド (特許文献 2)、フルフリルアミン（ 特許文献 3)、ヒドロキシメチルフルフラール (特許文献 4)、ォキソ吉草酸メチルエステ ル (特許文献 5)、無水コハク酸 (特許文献 6)を使用する方法が報告されて!ヽる。
[0004] し力しながら、 5—アミノレブリン酸塩酸塩は塩酸を含んでいるため、製造過程、調 剤 ·分包過程で気化した塩化水素により、装置腐食や刺激性を発生することを考慮 する必要があり、これらを防止する措置を講ずることが望ましい。
また、 5—アミノレブリン酸塩酸塩を、直接、ヒトへの経口投与や皮膚への塗布の場 合、舌や皮膚に灼熱感を感じるような刺激性がある。よって、医薬の分野で利用する 5 -アミノレブリン酸として、 5 -アミノレブリン酸塩酸塩よりも低刺激性の 5 -アミノレブ リン酸の塩が求められていた。
[0005] さらに、 5—アミノレブリン酸塩酸塩は、 130〜156°Cでは部分的に分解し、 156°C以 上では完全に分解する性質を有しており、高温加熱殺菌処理に耐えにくいという問 題点を有する。 本問題点を解決する方法として、放射線照射による滅菌方法が知られている (特許 文献 7)が、この方法は放射線照射装置が必要であった。
よって、一般的かつ簡便な加熱滅菌法により滅菌するためには、 5—アミノレブリン 酸の耐熱性を向上させることが必要であった。
[0006] また、 5 アミノレブリン酸塩酸塩は植物の分野に利用されている（特許文献 8)が、 植物に対して一般的に使用されて！ヽる殺菌剤成分の硝酸銀等と混合して使用すると
、 5—アミノレブリン酸塩酸塩と硝酸銀が反応して塩ィ匕銀の沈殿が発生する場合があ り、噴霧器のノズルが詰まって噴霧できなくなる可能性があり、操作上、注意を要した
。また、 5—アミノレブリン酸塩酸塩水溶液を果実へ直接噴霧をした場合、塩化物ィォ ンが存在すると、果実の着色が十分ではない場合があった。
[0007] また、 5 アミノレブリン酸イオンと硝酸イオンを含む水溶液は示唆されている力 5 アミノレブリン酸硝酸塩はまだ単離されて 、な 、 (非特許文献 6)。
特許文献 1：特開昭 48 - 92328号公報
特許文献 2：特開昭 62— 111954号公報
特許文献 3：特開平 2— 76841号公報
特許文献 4：特開平 6 - 172281号公報
特許文献 5：特開平 7— 188133号公報
特許文献 6：特開平 9— 316041号公報
特許文献 7：特表 2001— 514243号公報
特許文献 8：特開平 4— 338305号公報
非特許文献 l : Peter W. et. al, J. Am. Acad. Dermatol, 31, 678-680 (1994) 非特許文献 2 : Kenneth T.， United States Patent 5, 368, 841 (1994)
非特許文献 3 : Hillemanns P. et. al., Int. J. Cancer, 85, 649-653 (2000)
非特許文献 4 :山田一郎 et. al, 日本形成外科学会要旨集（1988)
非特許文献 5 : Kamasaki N. et. al., 日本レーザー医学会誌 22, 255-262 (2001) 非特干文献 6： Baxter C.b. et. al., Toxicology And Applied Pharmacology,
47,477-482 (1979)
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って、本発明は低刺激性又は高温加熱殺菌処理にも耐えられる 5—アミノレプリ ン酸の新規な塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及びこれを含有する 植物活力剤組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、カゝかる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、陽イオン交換樹脂に吸 着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液をリン酸類、硝酸又はスルホン酸 類と混合することにより、上記要求が満たされる 5—アミノレブリン酸塩が得られること を見出し、本発明を完成させた。
[0010] すなわち、本発明は、以下の（1)〜（23)に関する。
(1) アミノレブリン酸塩であって、塩がリン酸塩、硝酸塩およびスルホン酸塩からなる 群力も選ばれる少なくとも一つである 5—アミノレブリン酸塩。
(2) 下記一般式 (I)
HOCOCH CH COCH NH•HOP OXOR1) (OH) (I)
2 2 2 2 n 2-n
(式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 2〜18のアルケニル基 、炭素数 7〜26のァラルキル基又はフエ-ル基を示し; nは 0〜2の整数を示す。ただ し、 nが 2の時、複数の R1は同一でも異なっていてもよい）
で表されるアミノレブリン酸リン酸塩である上記（1)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(3) R1が、水素原子、メチル基、ェチル基、 n-ブチル基、へキサデシル基、 2-ェチ ルへキシル基、ォレイル基、ベンジル基又はフエ-ル基である上記（2)記載の 5—ァ ミノレブリン酸塩。
(4) 水溶液の形態である上記（2)又は（3)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(5) 固体の形態である上記（2)又は（3)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(6) 5—アミノレブリン酸硝酸塩である上記（1)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(7) 固体である上記（6)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(8) 下記一般式 (II)
HOCOCH CH COCH NH -HOSO R2 (II)
2 2 2 2 2
(式中、 R2は低級アルキル基で置換されたフエ-ル基を示す。 ) で表わされる 5 -アミノレブリン酸スルホン酸塩である上記（ 1 )記載の 5—アミノレブリ ン酸塩。
(9) 置換されたフエ-ル基力 4-メチルフエ-ル基、 2, 4-ジメチルフヱ-ル基又は 2, 5-ジメチルフエ-ル基である上記（8)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(10) 水溶液の形態である上記（8)又は（9)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(11) 固体の形態である上記（8)又は（9)記載の 5—アミノレブリン酸塩。
(12) 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液をリ ン酸類と混合することを特徴とする上記（2)〜（5)の 、ずれか 1項記載の 5—アミノレ ブリン酸塩の製造方法。
(13) アンモニア水で溶出させる上記（ 12)記載の製造方法。
(14) 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液を 硝酸と混合することを特徴とする上記（6)又は（7)記載の 5—アミノレブリン酸塩の製 造方法。
(15) アンモニア水で溶出させる上記（14)記載の製造方法。
(16) 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液を スルホン酸類と混合することを特徴とする上記（8)又は（9)記載の 5—アミノレブリン 酸スルホン酸塩の製造方法。
(17) アンモニア水で溶出させる上記（16)記載の製造方法。
(18) 上記（1)〜（11)のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩を含有する光力 学的治療又は光力学的診断用組成物。
(19) 上記（1)〜（11)のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩を含有する植物 活力剤組成物。
(20) 光力学的治療剤又は光力学的診断剤を製造するための上記（1)〜（11)の いずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩の使用。
(21) 植物活力剤としての上記（1)〜（11)のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン 酸塩の使用。
発明の効果
本発明の 5—アミノレブリン酸塩は、臭気が感じられず、また、刺激臭がなぐそのた め取り扱いやすい物質である。しかも、皮膚や舌に対して低刺激性であり、また皮膚 等への透過性も良好であることからこれを含有する組成物に光力学的治療又は診断 用薬として有用である。さらに、塩酸塩と比較して分解点が高ぐ高温耐性を有する。 本発明の製造方法によれば、簡便かつ効率よく 5—アミノレブリン酸塩を製造すること ができる。また、水溶液にした場合の塩ィ匕物イオン濃度が低いため、植物への投与 において、塩素被害が生じにくい。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]5—アミノレブリン酸塩水溶液の濃度と pHとの関係を示す図である。
[図 2]透析セル概略図である。
[図 3]5—アミノレブリン酸のリン酸塩と塩酸塩の豚皮透過性結果を示す図である。
[図 4]5—アミノレブリン酸のリン酸塩と塩酸塩のタマネギ表皮透過性結果を示す図で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 前記一般式 (I)中、 R1で示される炭素数 1〜18のアルキル基は、直鎖、分岐鎖又は 環状鎖のいずれでもよい。直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基 、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 tert-ブチル 基、 n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 2-メチルブ チル基、 n-へキシル基、イソへキシル基、 3-メチルペンチル基、ェチルブチル基、 n- ヘプチル基、 2-メチルへキシル基、 n-ォクチル基、イソォクチル基、 tert-ォクチル基 、 2-ェチルへキシル基、 3-メチルヘプチル基、 n-ノ-ル基、イソノ-ル基、 1-メチルォ クチル基、ェチルヘプチル基、 n-デシル基、 1-メチルノニル基、 n-ゥンデシル基、 1,1-ジメチルノニル基、 n-ドデシル基、 n-トリデシル基、 n-テトラデシル基、 n_ペンタ デシル基、 n-へキサデシル基、 n-ヘプタデシル基、 n-ォクタデシル基等が挙げられ る。環状鎖又は環状鎖を含むアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロ ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル 基、 2-シクロプロピルェチル基、 2-シクロブチルェチル基、 2-シクロペンチルェチル 基、シクロへキシルメチル基、 2-シクロへキシルェチル基、シクロへプチルメチル基、 2-シクロォクチルェチル基、 3-メチルシクロへキシル基、 4-メチルシクロへキシル基、 4-ェチルシクロへキシル基、 2-メチルシクロォクチル基、 3- (3-メチルシクロへキシル） プロピル基、 2- (4-メチルシクロへキシル）ェチル基、 2- (4-ェチルシクロへキシル）ェ チル基、 2- (2-メチルシクロォクチル)ェチル基等が挙げられる。上記炭素数 1〜18の アルキル基としては、炭素数 1〜16のアルキル基が好ましぐメチル基、ェチル基、 n- ブチル基、 n-へキサデシル基又は 2-ェチルへキシル基が特に好まし!/、。
[0014] 炭素数 2〜18のァルケ-ル基としては、ビュル基、ァリル基、イソプロべ-ル基、 2- ブテニル基、 2-メチルァリル基、 1,1-ジメチルァリル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 3-メ チル- 3-ブテュル基、 4-ペンテ-ル基、へキセ-ル基、オタテュル基、ノネ-ル基、デ セ-ル基、シクロプロぺ-ル基、シクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキ セ-ル基、シクロヘプテュル基、シクロオタテュル基、 4-メチルシクロへキセ-ル基、
4-ェチルシクロへキセ-ル基、 2-シクロペンテ-ルェチル基、シクロへキセニルメチ ル基、シクロヘプテュルメチル基、 2-シクロブテュルェチル基、 2-シクロオタテュルェ チル基、 3- (4-メチルシクロへキセ -ル）プロピル基、 4-シクロプロべ-ルブチル基、
5- (4-ェチルシクロへキセ -ル）ペンチル基、ォレイル基、バタセ-ル基、リノレイル基 、リノレニル基等が挙げられ、ォレイル基が好ましい。
[0015] 炭素数 7〜26のァラルキル基は、炭素数 1〜6のアルキル基と炭素数 6〜20のァリー ル基とから構成されるものが好ましい。炭素数 1〜6のアルキル基としては、例えば、メ チル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 tert- ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ へキシル基等が挙げられ、炭素数 6〜20のァリール基としては、フエニル基、ナフチ ル基等が挙げられる。炭素数？〜 26のァラルキル基のうち、ベンジル基又はフエネチ ル基が好ましぐベンジル基が特に好ましい。当該ァラルキル基のァリール基は、上 記記載の炭素数 1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、 n-ブト キシ基、イソブトキシ基、 tert-ブトキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基、水酸基、ァ ミノ基、ニトロ基、シァノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、カルボキシ 基等の置換基 1〜3個によって置換されて 、てもよ 、。
[0016] 一般式 (Π)中、 R2で示されるフエ-ル基を置換する低級アルキル基とは炭素数 1〜 6のアルキル基を意味する。低級アルキル基は、直鎖、分岐鎖又は環状鎖のいずれ でもよい。直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n- プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 tert-ブチル基、 n-ペンチ ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 2-メチルブチル基、 n-へ キシル基、イソへキシル基、 3-メチルペンチル基、ェチルブチル基等が挙げられ、メ チル基、ェチル基又は n-プロピル基が好ましぐメチル基が特に好ましい。環状鎖を 含むアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基、 2-シクロプロピルェチル基、 2-シクロブチルェチル基等が 挙げられる。低級アルキル基の置換位置及び数は特に制限されないが、置換基の数 は 1〜3が好ましぐ 1又は 2が特に好ましい。
[0017] 低級アルキル基で置換されたフエ-ル基としては、例えば、炭素数 1〜6のアルキル 基で置換されたフヱ-ル基、具体的には、 2-メチルフヱ-ル基、 3-メチルフヱ-ル基 、 4-メチルフヱ-ル基、 2,3-ジメチルフヱ-ル基、 2,4-ジメチルフヱ-ル基、 2,5-ジメチ ルフヱ-ル基、 2,6-ジメチルフヱ-ル基、 3, 4_ジメチルフヱ-ル基、 3,5-ジメチルフエ -ル基、 2,4,6-トリメチルフ -ル基、 3,4,5-トリメチルフ -ル基、 2-ェチルフ -ル 基、 tert-ブチルフエ-ル基、ペンチルフエ-ル基、ネオペンチルフエ-ル基、へキシ ルフヱ-ル基等が挙げられ、 4_メチルフエ-ル基、 2,4-ジメチルフヱ-ル基又は 2,5- ジメチルフヱニル基が特に好まし 、。
[0018] 本発明の 5—アミノレブリン酸塩は、固体でも溶液でもよい。固体とは、結晶を示す 力 水和物でもよい。溶液とは、水をはじめとする溶媒に溶解又は分散した状態を示 す力 その pHが pH調整剤等によって調整されたものでもよい。また、水をはじめとす る溶媒は、 2種以上を混合して使用してもよい。 pH調整剤としては、リン酸、ホウ酸、フ タル酸、クェン酸、コハク酸、トリス、酢酸、乳酸、酒石酸、シユウ酸、フタル酸、マレイ ン酸ゃそれらの塩などを用いた緩衝液又はグッドの緩衝液が挙げられる。
[0019] 溶液形態の 5—アミノレブリン酸塩としては、水溶液が好ましい。該水溶液中の 5— アミノレブリン酸塩濃度は 0. Olwt ppm〜10wt%、さらに 0. lwt ppm〜5wt%、特に 1 wt ppm〜lwt%が好ましい。また、この水溶液の pHは 3〜7、さらに 3. 5〜7、特に 4 〜7が好ましい。また、この水溶液中には、本発明の 5—アミノレブリン酸塩以外の塩 が含まれていてもよぐその場合塩ィ匕物イオン濃度は 5—アミノレブリン酸塩の 50モ ル％以下、さらに 10モル％以下、特に 3モル％以下が好ましい。さらに、本水溶液は 、塩ィ匕物イオンを含有しないことが特に好ましい。ここで、塩化物イオンを含有しない とは、塩ィ匕物イオン濃度が実質的に 0モル％、すなわち、例えばイオンクロマト法で測 定した際の検出限界 (0. lppm)以下であることが好ましい。
[0020] 本発明の 5—アミノレブリン酸塩は、陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン 酸をイオン含有水溶液で溶出させ、その溶出液をリン酸類、硝酸又はスルホン酸類と 混合することにより製造することができる。また、その混合液に貧溶媒を加えて結晶化 させることにより、 5—アミノレブリン酸塩を固体として得ることができる。陽イオン交換 榭脂に吸着させる 5—アミノレブリン酸としては、特に制限されず、純度なども制限さ れない。すなわち、特開昭 48-92328号公報、特開昭 62-111954号公報、特開平 2-76841号公報、特開平 6-172281号公報、特開平 7-188133号公報等、特開平 11-42083号公報に記載の方法に準じて製造したもの、それらの精製前の化学反応 溶液や発酵液、また市販品なども使用することができる。尚、好ましくは、 5—アミノレ ブリン酸塩酸塩が用いられる。
[0021] 陽イオン交換榭脂としては、強酸性陽イオン交換榭脂又は弱酸性陽イオン交換榭 脂のいずれでもよい。また、キレート榭脂も好適に使用できる。これらのうちで、強酸 性陽イオン交換樹脂が好ましい。強酸性陽イオン交換樹脂の種類としては、ポリスチ レン系榭脂にスルホン酸基が結合したものが好ましい。
[0022] 5—アミノレブリン酸の陽イオン交換樹脂への吸着は、適当な溶媒に溶解した 5—ァ ミノレブリン酸溶液を陽イオン交換樹脂に通液することにより実施できる。このような溶 媒としては、 5—アミノレブリン酸が溶解すれば特に制限されないが、水；ジメチルス ルホキシド；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソ ブタノール等のアルコール系； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 等のアミド系；ピリジン系などが挙げられ、水、ジメチルスルホキシド、メタノール又は エタノールが好ましぐ水、メタノール又はエタノールが特に好ましい。また、 2種以上 の溶媒を混合して用いてもよい。また、精製前の化学反応溶液や発酵液を使用する 場合には、反応溶媒の除去や適当な溶媒による希釈を行ってもよい。なお、上記溶 媒、精製前の化学反応溶液や発酵液は、前記 ρΗ調整剤により、 ρΗ調整してもよい。 [0023] 溶出に用いられるイオン含有水溶液としては特に限定されないが、リン酸類、硝酸 、スルホン酸類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物又は炭酸塩、ァ ンモユア、ァミン、アミノ基を有する化合物を水に溶解したものが好ましぐ水酸化リチ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水 酸化セシウム、水酸化バリウム、炭酸アンモ-ゥム、炭酸水素アンモ-ゥム、炭酸ナト リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウムナトリウム、炭酸水素カリウム、 アンモニア、メチルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、ェチルァミン、ジェチルァ ミン、トリェチルァミンを水に溶解したものがより好ましぐアンモニアを水に溶解したも のが特に好ましい。これらの水溶液は 2種以上を組み合わせて使用してもよい。アン モ-ァ水の濃度は、 0.01〜10Nが好ましぐ 0.1〜3Nが特に好ましい。
[0024] 5—アミノレブリン酸の溶出液と混合されるリン酸類としては、一般式 (III)
HOPCOCOR1) (OH) (III)
n 2-n
(R1及び nは前記定義のとおりである。 )
で表わされる化合物を使用することができる。このようなリン酸類としては、例えば、リ ン酸；メチルリン酸、ェチルリン酸、 n-ブチルリン酸、 2-ェチルへキシルリン酸、へキサ デシルリン酸、ベンジルリン酸、ォレイルリン酸、フエ-ルリン酸等のリン酸モノエステ ル；ジメチルリン酸、ジェチルリン酸、ジ n-ブチルリン酸、ジ（2-ェチルへキシル）リン 酸、ジへキサデシルリン酸、ジベンジルリン酸、ジォレイルリン酸、ジフヱ-ルリン酸等 のリン酸ジエステルが挙げられ、メチルリン酸、ェチルリン酸、ォレイルリン酸、フエ- ルリン酸、ジメチルリン酸、ジェチルリン酸、ジ n-ブチルリン酸、ジ（2-ェチルへキシル )リン酸、ジへキサデシルリン酸、ジベンジルリン酸、ジォレイルリン酸又はジフヱ-ル リン酸が特に好ましい。また、次亜リン酸又は亜リン酸も好適に使用できる。
[0025] リン酸類は、水和物又は塩のいずれでもよぐまた適当な溶媒に溶解又は分散した ものも好適に使用できる。リン酸類の混合量は、吸着した 5—アミノレブリン酸量から 想定される 5—アミノレブリン酸溶出量に対して、 1〜5000倍モル量が好ましぐより好 ましくは 1〜500倍モル量、特に 1〜50倍モル量が好ましい。なお、吸着した 5—ァミノ レブリン酸量力 想定される 5—アミノレブリン酸溶出量は、陽イオン交換榭脂ゃ溶出 液の種類、溶出液の通流量によっても異なるが、通常、吸着した 5—アミノレブリン酸 量に対し、 90〜100%である。
[0026] 5—アミノレブリン酸の溶出液と混合される硝酸は、塩でもよぐまた適当な溶媒に溶 解したものも好適に使用できる。硝酸の混合量は、上記リン酸類の混合量の場合と同 様である。
[0027] 5—アミノレブリン酸の溶出液と混合されるスルホン酸類としては、 P-トルエンスルホ ン酸、 2, 4-ジメチルフエ-ルスルホン酸、 2,5-ジメチルフエ-ルスルホン酸、 3,5-ジメ チルフエ-ルスルホン酸、 2,4,6-トリメチルフエ-ルスルホン酸等が挙げられ、 p-トル エンスルホン酸、 2, 4-ジメチルフエ-ルスルホン酸又は 2, 5-ジメチルフエ-ルスルホン 酸が特に好ましい。スルホン酸類は、水和物又は塩のいずれでもよぐまた適当な溶 媒に溶解又は分散したものも好適に使用できる。スルホン酸類の混合量は、上記リン 酸類の混合量の場合と同様である。
[0028] 溶媒としては、水；ジメチルスルホキシド；メタノール、エタノール、プロパノール、イソ プロパノール、 n-ブタノール、イソブタノール等のアルコール系； Ν,Ν-ジメチルホルム アミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド系；ピリジン系などが挙げられ、水、ジメチ ルスルホキシド、メタノール又はエタノールが好ましぐ水、メタノール又はエタノール が特に好ましい。また、 2種以上の溶媒を混合して用いてもよい。
[0029] 貧溶媒としては、固体が析出するものであれば特に制限されないが、このような溶 媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 η-ブタノール、 イソブタノール等のアルコール系；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォ キサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等のエーテル系；酢酸メチル、酢酸ェチル 、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、 γ -ブチロラタトン等のエステル系；アセトン、メチ ルェチルケトン等のケトン系；ァセトニトリル、ベンゾ-トリル等の-トリル系などが挙げ られ、酢酸メチル、酢酸ェチル、 y -ブチ口ラタトン、アセトン又はァセトニトリルが好ま しぐ酢酸メチル、 γ -ブチロラタトン、アセトン又はァセトニトリルが特に好ましい。また 、 2種以上の溶媒を混合して用いてもよい。
[0030] イオン含有水溶液による溶出及び溶出液とリン酸類、硝酸又はスルホン酸類との混 合の温度は、溶出液及びリン酸類、硝酸又はスルホン酸類が固化しない状態におい て、 -20〜60°Cが好ましぐ - 10〜30°Cが特に好ましい。 [0031] 本発明の 5—アミノレブリン酸塩は、 5—アミノレブリン酸のアミノ基がァシル基で保 護されたものや、ァミノ基に 1,3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ-イソインドール- 2-ィル型分子 骨格となるような保護基が結合したもののように、ァミノ基が加水分解可能な保護基 で保護された 5—アミノレブリン酸力も製造してもよい。また、本発明の 5—アミノレプリ ン酸塩は、本発明以外の製造方法、すなわち、 2-フエニル -4-( |8 -アルコキシカルボ -ル-プロピオニル) -ォキサゾリン- 5-オンを所望のリン酸類、硝酸又はスルホン酸類 を用いて加水分解する方法や 5—アミノレブリン酸塩酸塩等のリン酸類、硝酸、およ びスルホン酸類以外の塩を溶媒中で所望のリン酸類と接触させる方法によっても得 てもよい。リン酸類としては前記一般式 (ΠΙ)のもの、硝酸、スルホン酸類および反応 溶媒としては前記記載のものを使用することができる。
[0032] 5—アミノレブリン酸塩は、後記実施例に示すように、 5—アミノレブリン酸塩酸塩に 比べて、臭気は感じられず、特に 5—アミノレブリン酸リン酸塩は、皮膚や舌に対する 刺激性が弱ぐ更に変異原性が認められない。更に、動物の皮膚及び植物の表皮へ の透過性に優れている。従って、 5—アミノレブリン酸塩、好ましくは 5—アミノレブリン 酸リン酸塩は、 5—アミノレブリン酸塩酸塩と同様に、ヒトを含む動物における光力学 的治療又は光力学的診断剤として有用である。光力学的治療又は診断剤としては、 癌、感染症、リウマチ、血栓、にきび等の治療又は診断剤が挙げられる。
[0033] 5—アミノレブリン酸塩の光力学的治療剤又は診断剤としての使用に際しては、公 知の条件で使用すればよぐ具体的には、特表 2001—501970号公報(1\^09873 0242)、特表平 4— 500770号公報（WO9lZ01727)、特表 2005— 501050号 公報（WO2003Z〇11265)、特表 2004— 506005号公報（WO2002Z013788) 、特表 2001— 518498号公報（W099Z17764)、特表平 8— 507755号公報（W 094/17797)に開示されている処方、方法で使用すればよい。
[0034] 具体的には、 5—アミノレブリン酸塩の有効量を動物（ヒトを含む）に投与し、光照射 を行うことにより、疾患を光力学的に治療することができる。また、疾患部位の蛍光を 検出することにより、疾患を光力学的に診断することができる。
[0035] 5—アミノレブリン酸塩を含有する光力学的治療又は光力学的診断用組成物は、 皮膚外用剤、注射剤、経口剤、坐剤等の剤形にすることができる。これらの剤形にす るにあたっては、薬学的に許容される担体を用いることができる。当該担体としては、 水、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等が用いられる。
[0036] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、体重 lkg当たり 10 mg〜10 g、より好ましくは 100 mg〜l gの範囲で、 1日 1回力も数回投与される。
[0037] また、 5 アミノレブリン酸塩を例えば、植物用途に使用する場合、一般的に使用さ れる肥料成分等を含有してもよい。肥料成分としては、特開平 4 338305号公報（ 米国特許 5, 298, 482、 EP— A— 0514776)に開示されて!ヽる物質力挙げ、られる。
5—アミノレブリン酸塩は、植物活性化剤としても有用である。植物活性化剤として の使用に際しては、公知の条件で使用すればよぐ具体的には、特開平 4— 33830
5号公報（米国特許 5, 298, 482、 EP—A— 0514776)【こ開示されて!ヽる方法で植 物に対して使用すればよい。
[0038] さらに具体的には、植物活性化剤としては、茎葉処理剤、土壌処理剤等が挙げら れる。また、植物を植えつけたり、挿し木等する前に吸収させてもよいし、水耕栽培時 に水中に添カ卩してお！/、てもよ！/、。
[0039] 5 アミノレブリン酸塩を茎葉処理剤として用いる場合は、 5 アミノレブリン酸塩を 1
〜1,000 ppm、特に 10〜500 ppmの濃度で含有せしめ、これを 10アール当り 10〜100
L、特に 50〜300 L使用するのが好ましい。
[0040] 5 アミノレブリン酸塩を土壌処理剤として用いる場合は、 5 アミノレブリン酸塩を
10アール当り 1〜1,000 g、特に 10〜500 g使用するのが好ましい。
[0041] 5 アミノレブリン酸塩を植えつけ前につけ込んで、茎葉処理剤として用いる場合は
、 5 アミノレブリン酸塩を 1〜1,000 ppm、特に 10〜500 ppmの濃度で含有せしめ、こ れを 10アール当り 10〜100 L、特に 50〜300 L使用するのが好ましい。なお、水耕栽 培時も、ほぼ同量用いるのが好ましい。
[0042] 対象となる植物としては、穀物類、野菜類、果榭類、花卉類、榭木類、豆類、ィモ類
、ネギ類、牧草類等が挙げられる。
実施例
[0043] 以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
[0044] (実施例 1)
5 -アミノレプリン酸リン酸塩の製造：
強酸性イオン交換榭脂（AMBERLITE IR120B Na、オルガノ（株）製） 180 mLをカラ ムに詰めた。イオン交換榭脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型力 水素イオン型に 変換して力も使用した。次いで、当該カラムに、 5 アミノレブリン酸塩酸塩 20.00 g ( 119 mmol)をイオン交換水 1000 mLに溶解したものを通液した後、イオン交換水 1000 mLを通液した。次に、 1Nアンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 346 mLを採 取した。採取した溶出液を 85%リン酸 16mL (H PO 238 mmol)に力!]え、エバポレータ
3 4
で濃縮した。濃縮液にアセトン 400 mLを加え、スタラーで激しく攪拌してカゝら 4°Cで 16 時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収し、アセトン 500 mLで洗浄した。得ら れた固体を 12時間減圧乾燥し、 目的物 23.04 g (101 mmol)を得た。その物性データ を以下に示す。
[0045] 融点： 108〜109°C
JH-NMR (D O, 400 MHz) δ ppm: 2.67 (t, 2H, CH ) , 2.86 (t, 2H, CH ) , 4.08 (s, 2H,
2 2 2
CH )
2
13C-NMR (D O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH ) , 37 (CH ) , 50 (CH ) , 180 (CO) , 207 (
2 2 2 2
COO)
元素分析値： C H NO ·Η POとして
5 9 3 3 4
理論値： C 26.21% ;H 5.28% ;N 6.11%
実測値： C 25.6%； H 5.2%； N 6.1%
イオンクロマトグラフィー〖こよる PO 3の含有率：
4
理論値: 41.45%
実測値: 43%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム：日本ダイオネタス製 IonPac AS12A 、溶離液： Na COと NaHCOを含有する水溶液（Na CO : 3.0 mmol/L、 NaHCO : 0.5
2 3 3 2 3 3 mmol/L)、流速： 1.5 mL/min.、試料導入量： 25 レカラム温度： 35°C、検出器：電気 伝導度検出器。 [0046] (実施例 2)
5—アミノレブリン酸（リン酸ジ n ブチル)塩の製造：
強酸性イオン交換榭脂（AMBERLITE IR120B Na、オルガノ（株）製） 180 mLをカラ ムに詰めた。イオン交換榭脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型力 水素イオン型に 変換して力も使用した。次いで、当該カラムに、 5 アミノレブリン酸塩酸塩 20.00 g ( 119 mmol)をイオン交換水 1000 mLに溶解したものを通液した後、イオン交換水 1000 mLを通液した。次に、 1Nアンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 321 mLを採 取した。採取した溶出液をリン酸ジー n ブチル 50.00g (238 mmol)に力！]え、エバポレ ータで濃縮した。濃縮液にアセトン 400 mLを加え、スタラーで激しく攪拌してから- 25 °Cで 16時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収した。得られた固体を 12時間 減圧乾燥し、 目的物 14.67 g (43 mmol)を得た。その物性データを以下に示す。 ^-NMRCD 0, 400MHz) δ ppm: 0.75 (6H, CH ) , 1.23 (4H, CH ) , 1.41 (4H, CH ) ,
2 3 2 2
2.46 (2H, CH ) , 2.59 (2H, CH ) , 3.66 (4H, CH ) , 3.80 (2H, CH )
2 2 2 2
13C-NMR (D O, 10編 Hz) δ ppm: 14 (CH ) , 20 (CH ) , 29 (CH ) , 34.2 (CH ) , 34.3 (
2 3 2 2 2
CH ) , 36 (CH ) , 67 (CH O) , 176 (COO) , 204 (CO)
2 2 2
[0047] (実施例 3)
5 アミノレプリン酸リン酸塩の臭気測定：
5人の被験者力 実施例 1で製造した 5 アミノレブリン酸リン酸塩の水溶液 (カラム 力もの溶出液とリン酸の混合液)及びその固体の臭気を直接嗅ぎ、下記の基準に従 つて臭気を評価した。結果を表 1に示す。
[0048] ，評価基準
0 :臭いが感じられない。
1：臭いはするが不快ではな 、。
2 :不快な臭いがする。
[0049] (比較例 1)
5—アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液及び固体を使用する以外は実施例 3と同様に して、臭気を評価した。なお、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液は、実施例 1の 5— アミノレブリン酸塩リン酸塩の水溶液の、 5—アミノレブリン酸及びリン酸イオン濃度と 、 5—アミノレブリン酸及び塩ィ匕物イオン濃度とが、それぞれ同モル濃度となるように、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の固体と塩酸とイオン交換水により、調製した。結果を表 1 に示す。
[表 1]
Figure imgf000016_0001
[0051] (実施例 4)
5—アミノレブリン酸リン酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用する以外は実施 例 3と同様にして、臭気を評価した。結果を表 2に示す。
[0052] (比較例 2)
5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用する以外は実施 例 3と同様にして、臭気を評価した。結果を表 2に示す。
[0053] [表 2]
Figure imgf000016_0002
[0054] 表 1、 2より、 5 アミノレブリン酸リン酸塩の水溶液は、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の 水溶液に比較して臭気が認められな力つた。 5—アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液の 製造に必要な臭気対策や腐食性ガス対策が簡略化され、取り扱 、がより簡便であつ た。また、 5—アミノレブリン酸リン酸塩の固体も、 5—アミノレブリン酸塩酸塩の固体と 比べると臭気が認められず、秤量、分封等の取り扱いがより簡便であった。
[0055] (実施例 5)
5 アミノレプリン酸リン酸塩水溶液の酸性度測定：
濃度 l〜1000mMの 5 アミノレブリン酸リン酸塩水溶液、 5 アミノレブリン酸塩酸 塩水溶液を各々調製し、その酸性度を 25°Cにて pHメーターで測定した。結果を図 1 に示す。図 1から明らかなように、同一濃度の場合、 5—アミノレブリン酸リン酸塩水溶 液の酸性度は、 5—アミノレブリン酸塩酸塩水溶液よりも低力つた。
[0056] (実施例 6)
5—アミノレブリン酸リン酸塩の刺激試験：
5人の被験者力 実施例 1で得た 5—アミノレブリン酸リン酸塩の固体 5mgを直接舌 にのせ、下記の基準に従って味覚を評価した。結果を表 3に示す。
[0057] ，評価基準
0 :刺激が感じられない。
1 :刺激はあるが弱い。
2 :強い刺激がある。
[0058] (比較例 3)
5—アミノレブリン酸塩酸塩の固体 5mgを使用する以外は実施例 6と同様にして、味 覚を評価した。結果を表 3に示す。
[0059] [表 3]
Figure imgf000017_0001
[0060] 表 3より、 5—アミノレブリン酸リン酸塩は、 5—アミノレブリン酸塩酸塩と比較して強い 刺激が認められな力つた。
[0061] (実施例 7)
微生物 (細菌)を用いる変異原性試験 (復帰突然変異試験）：
試験は、「微生物を用いる変異原性試験の基準」（昭和 63年労働省告示第 77号） ( 平成 9年労働省告示第 67号による一部改正)及び「新規ィ匕学物質等に係る試験の方 法について」（平成 15年 11月 21日付け:薬食発 1121002号、平成 15 · 11 · 13製局第 2号 、環保企発第 031121002号)の「細菌を用いる復帰突然変異試験」に準拠して行った 。 5—アミノレブリン酸リン酸塩を蒸留水（和光純薬工業）に 5% (w/v)溶解した溶液 0. lmLに 0.1Mナトリウム—リン酸緩衝液 (pH7.4) 0.5mL (代謝活性ィ匕試験では
S9mix0.5mL)をカ卩え、更に各試験菌液（ヒスチジン要求'性の Salmonella typhimurium TA100, TA98, TA1535及び TA1537ならびにトリプトファン要求性の Escherichia coli WP2 uvrAの 5種類の菌株を使用（日本バイオアツセィ研究センター）） O.lmLをカロえ、 37°Cで 20分間振盪しながら、プレインキュベーションした。培養終了後，あらかじめ 45 °Cに保温したトツプアガーを 2.0mLをカ卩え、最小グルコース寒天平板培地に重層した 。また、最小グルコース寒天平板培地は、各用量 2枚設けた。ただし、溶媒対照（陰性 対照）は 3枚設けた。 37°Cで 48時間培養した後、テスト菌株の生育阻害の有無を実体 顕微鏡を用いて観察し、出現した復帰変異コロニー数を計数した。計測に際しては 自動コロニーアナライザー（CA- 11:システムサイエンス（株））を用い 86mm径プレート（ 内径 84mm)の約 80mm径内を計測し面積補正及び数え落とし補正をパーソナルコン ピューターで行い算出した。ただし、コロニー数が 1500以上では、自動コロニーアナ ライザ一の信頼性が落ちるため、実体顕微鏡にてプレート内 5点をマニュアル測定し 平均値に面積補正を行った。用量設定試験は、ガイドライン上定められた最高用量 である用量 5000 g/plateを最高とし公比 4で希釈した 7用量を実施した。その結果、 S9 mixの有無によらず、いずれの菌株においても溶媒対照と比較して 2倍以上の復 帰変異コロニー数の増加は認められな力つた。本被験物質の菌に対する生育阻害 は認められなカゝつた。本被験物質の沈殿も認められなカゝつた。従って，本試験はガイ ドライン上定められた最高用量である用量 5000 μ g/plateを最高とし公比 2で希釈した 5用量を設定した。その結果、代謝活性の有無によらず、いずれの菌株においても溶 媒対照と比較して 2倍以上の復帰変異コロニー数の増加は認められな力つたことから (表 4)、 5—アミノレブリン酸リン酸塩は、突然変異誘発能を有さないことが確認され た。
[表 4] 代謝活性化 5 -アミルフ'リン酸リン酸;^ ffl m (]に" 7>ト）
系© 無 M. フ ムシ 7ト型
(iig/7° H) TA100 TA1535 «P2uvrA TA98 TA1537 麵 X 騰搠 92 108 7 7 28 26 23 24 4 6
(-) 83. (94) 12 (9) 23 (26) 18 (22) 5 (5)
313 87 10 25 9 3
82 (85) 10 (10) 36 (31) 7 (8 1 (2)
625 84 13 27 5 1
95 (90) 6 (10) 28 (28) 12 (9) 5 (3)
1250 84 8 28 8 4
114 (99) 11 (10) 33 (31) 3 (6) 2 (3)
2500 76 6 25 15 2
82 (79) 5 (6) 28 (27) 17 (16) 2 !2)
5000 115 11 25 9 4
99 (107) 3 (7) 36 (3)) 7 !8) 1 (3)
S9Mix 112 143 12 10 29 30 30 33 8 8 (+) 90 (115) 11 (11) 27 (29) 23 (29) 9 (8)
313 146 11 31 13 2
122 (134) 10 (11) 17 (24) 11 (12) 7 (5)
625 107 13 40 9 3
96 (102) 6 (10) 24 (32) 9 (9) 9 (6)
1250 128 10 34 14 6
129 (129) 14 (12) 29 (32) 27 (21) 6 (6)
2500 . 109 8 23 7 5
102 (106) 8 (8) 27 (25) 15 (11) 3 (4)
5000 130 6 25 20 6
136 (133) 8 (7) 30 (28) 21 (21) 2 (4) 隔 S9Mix を 名称 AF-2 隱 AF-2 AF-2 ICR- 191 性 必-Sとし 用量 卜ト） 0.01 0. 5 a 01 0. 1 1.0 対 ないもの コ - プトト 564 203 155 575 4068 照 580 (572) 216 (210) 149 (152) 560 (568) 3934 (4001)
S9Mi を 名称 AF-2 Na 3 AF-2 AF-2 ICR-191 必要とす 用量 (iig Ζ Η·) 1. 0 2. 0 10. 0 0. 5 2.0 るもの 1275 137 1230 661 257
1184 (1230) 138 (138) 1304 (1267) 668 (665) 267 (262) 備考） 陽性対象物質
AF-2： 2- (2-フリル) -3- (5-ニト D-2-フリル)アクリルァミト'、 aN3：ナトリウムァシ' ト'、 ICR - 191： 6-ク卯 - 9- [3- (2- ク叩]:チルァミン) -プ uビルァミノ】 -2-ヌトキ'ンァクリシ'ンニ塩酸塩、 2-AA： 2-アミノアントラセン
(実施例 8)
急性経口毒性試験：
試験は、 OECDガイドライン No.423「急性経口毒性 急性毒性等級法」（2001年 12 月 I7日採択）に準拠して行った。一群 3匹の絶食させた雌のラット（Sprague— Dawley CD種）に 5—アミノレブリン酸リン酸塩を体重 1kg当たり 300mgの投与量で処理した。 更に別の絶食させた複数群の雌ラットを体重 lkg当たり 2000mgの投与量で処理した。 投与後 2週間連続して観察した。その結果、いずれのラットにおいても死亡が確認さ れず (表 5)、全身毒性の徴候もなぐ全てのラットで通常の体重増加が示され (表 6) 、急性経口半数致死量 (LD50)は、体重 lkg当たり 2500mgより大きいと推定された。
[0064] [表 5]
Figure imgf000020_0001
[0065] [表 6]
投与量 mg/kg 動物 No 日数毎の体重 (g)
雌 0 7 14
300 1-0 205 242 263
1-1 214 262 287
1-2 221 250 289
2000 2-0 210 240 257
2-1 221 258 274
2-2 180 221 247
3-0 208 244 260
3-1 222 259 275
3-2 214 252 271 (実施例 9)
急性皮膚刺激性試験：
試験は、 OECDガイドライン No.404「急性皮膚刺激性 Z腐蝕性試験」（1992年 7月 17 日採択)及び EU委員会指令 92 69ZEEC B4法急性毒性 (皮膚刺激性）に準拠し て行った。ニュージーランド白ゥサギ 3匹（雄）を用い、毛をそった 2.5cm四方の無傷な 皮膚に 5 -アミノレブリン酸リン酸塩 0.5gを蒸留水 0.5mLに溶解したもの (PH3.1)を 4時 間塗布し、 1、 24、 48、 72時間まで観察を行った。その結果、 24時間以内でごく軽度な 赤斑が観察されたが、 48時間後の観察では正常となった (表 7、 8)。また、ニュージ 一ランド白ゥサギ 1匹 (雄)を用いて、毛をそった 2.5cm四方の無傷な皮膚に 5—ァミノ レブリン酸リン酸塩 0.5gを蒸留水 0.5mLに溶解したもの（pH3.1)を 3分、 1時間塗布し、 1、 24、 48、 72時間まで観察を行った結果では、何の皮膚刺激性も観察されなかった (表 7、 8)。このことより、 P丄 I値 (一次皮膚刺激性指数）は 0.5であり、現行の国連勧告 GHSでの刺激性分類では分類外で刺激性物質には当てはまらないことが確認された 。なお、対照として 5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5gを蒸留水 0.5mLに溶解したものは、 pHが 2.0以下で OECDガイドラインより腐蝕性ありと判断されるため、行わな力 た , [表 7]
Figure imgf000022_0001
[表 8]
Figure imgf000022_0002
(実施例 10)
動物表皮透過性試験：
透析セル (有効面積 1.13cm2、図 2)を用い、受容層に pH6.8の生理食塩水 17mLを 攪拌しながら 37°Cに保った。前処理した豚皮全層（表皮 +真皮)をメンブランフィルタ 一にのせ、透析セルに設置した。供与層には、 ImMの 5—アミノレブリン酸リン酸塩水 溶液を 0.5mL添加した。所定時間毎に受容層の溶液を 0.2mL採取し、新たに生理食 塩水を補充した。採取した試料又は標準液それぞれ 0.05mLと A液 (ァセチルアセトン /エタノール/水 = 15/10/75 (v/v/v)の混合溶液 1Lに塩化ナトリウム 4g含む） 3.5mLと B液 (ホルマリン 85mLを水で 1Lに希釈した溶液) 0.45mLを混合し 30分間加熱処理し 、 30分後水冷して 5—アミノレブリン酸濃度を HPLCで測定し (分析条件は、蛍光検 出器:励起波長 473nm、蛍光波長 363nmを用い、溶離液はメタノール /2.5%酢酸水溶 液 =40/60 (v/v)溶液を用い、カラムは WakosiHI 5C18HG、 4.6m Φ X 150mmを用い 、流速は 1.0mL/min、温度 25°Cで行った。）、標準液のピーク面積力も各濃度を算出 した。
次に、豚皮の替わりにタマネギの表皮を使用して、供与層の 5—アミノレブリン酸リン 酸塩水溶液の濃度を O.lmMにして同様に行った。その結果を図 3、 4に示す。図 3、 4 から解るように、豚皮、タマネギ表皮において 5—アミノレブリン酸塩酸塩と 5—アミノレ ブリン酸リン酸塩は、同様の透過性を示した。
[0070] (比較例 4)
5 -アミノレブリン酸リン酸塩の代わりに 5—アミノレブリン酸塩酸塩を使用する以外 は、実施例 10と同様にして、透過性を測定した。
[0071] このことより、実施例 9で示したように、 5—アミノレブリン酸塩酸塩を直接、皮膚に塗 布した場合、刺激性があるが、 5—アミノレブリン酸リン酸塩では、皮膚刺激性は感じ られず、皮膚への透過性が同等であり、 5—アミノレブリン酸リン酸塩は、 5—アミノレ ブリン酸塩酸塩以上に医療 (光線力学治療や光力学的診断)や植物に有効な塩で あることが確認できた。
[0072] (実施例 11)
塩化銀の沈殿発生実験：
5—アミノレブリン酸リン酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し、 5 分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生は認められなカゝつた。なお、 5—アミノレ ブリン酸塩酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し、 5分静置し液の 様子を観察した。沈殿の発生が認められた。 [0073] (実施例 12)
りんごの着色実験：
実施例 1で得られた、 5—アミノレブリン酸リン酸塩をイオン交換水に溶解させ、表の 所定濃度とした。その液に展着剤 (丸和バイオケミカル (株)社製「アプローチお」 )を 濃度が 0.1重量％となるように加えた。 pHはリン酸を用いて調整した。
上記の 5—アミノレブリン酸リン酸塩を 5—アミノレブリン酸塩酸塩として、また pH調 整のリン酸を塩酸とする以外は同様にして 5—アミノレブリン酸塩酸塩水溶液を調製 した。
りんご「ふじ」の子実が着果し、未だ赤色に着色していない主枝 3本に対し、調製し た液を 1枝当たり 2L噴霧した (9月 15日）。約 2力月後（11月 6日）にりんごを収穫し、着 色度を調べた。着色の測定にはミノルタ社製、色彩度計 CR— 200を用いた。結果を 表 9に示す。
[0074] [表 9]
Figure imgf000024_0001
-：果実に大きな斑点が認められた。
[0075] 表 9中の Lab値では、 Lは明るさ、 aは赤、 bは黄を表す。従って aの値が高いほど赤 が濃いことになる。 5-アミノレブリン塩酸塩よりも 5—アミノレブリン酸リン酸塩の方が赤 の着色が濃力 た。
[0076] (実施例 13)
植物活力効果： 内径 12cmの磁気製ポットに火山灰土壌が 600 g充填されかつ、 1つのポットに高さ 15 cmまで育ったツユクサが 1本植えられているものを 12個ずつ用意して 20°Cの恒温 環境におき、 1日 1回下記散布液による茎葉散布処理を行った。 21日後の葉の様子 を観察した。その結果を表 10にまとめた。
[0077] [表 10]
Figure imgf000025_0001
[0078] ，判定基準
0：葉面に異常が認められな 、
1：葉面に黄色に変色した領域が認められる
2：葉面に壊死領域が認められる
[0079] 表 10の結果より、 5—アミノレブリン酸リン酸塩に、 5—アミノレブリン酸塩酸と同等以 上の植物の活力効果が認められた。
[0080] (実施例 14)
植物生長調節効果
イネ種 (アキ二シキ)をベンレート (住化タケダ園芸 (株)製）（200倍)水溶液に一昼 夜浸漬し、その後、暗条件、 30°Cにてインキュベートし催芽した。ハト胸期のステージ のそろった種子を選び、カッターナイフで溝をつけた発泡ポリエチレンシートに、ピン セットを用いて 1シート当たり 10粒挟み込み、表 11に示す各濃度の 5—アミノレブリン 酸リン酸塩 150mLを満たした腰高シャーレにこのシートを浮かべ、 25°C、 5, 000ル クス連続光照射下で 24時間インキュベートした。反復数は各濃度 3反復とした。 3日 後、調査を行い各区の第一葉鞘長、及び種子根長を測定し無処理区に対する比を 算出し、それらの平均値を算出した。その結果を表 11に示す。
[0081] [表 11]
Figure imgf000026_0001
[0082] 5 アミノレブリン酸リン酸塩は 5 アミノレブリン酸塩酸塩と同等以上の植物生長促 進効果を示した。
[0083] (実施例 15)
耐塩性向上効果：
内径 12cmの排水穴のない磁気製ポットに畑土壌を 600g充填し、ヮタの種子（品 種; M— 5 Acala)を 7〜8粒播種して lcm覆土し、温室内で育成させた。その後通 常の管理を行い、子葉展開時に、表 12に示す濃度の供試化合物と展着剤 (ネオェ ステリン:クミアイイ匕学社製)を 0. 05% (vZv)含有する耐塩性向上剤を調製し、 10ァ ール当たり 100リットルの散布水量で茎葉に散布処理した。各々の供試化合物は表 12の濃度とした。 4日後、表 12に示すように土壌重量当たり 0〜1. 5重量％に相当 する量の塩ィ匕ナトリウムを 30mLの水に溶解させて土壌に滴下処理した。更に通常 の栽培を続け、 23日後に調査を行った。調査は目視観察によって行レ、、結果は塩害 を以下に示す 6段階で評価した。結果を表 12に示す。
[0084] ·評価段階：
0 :全く塩害が見られない。
1 :極弱い塩害が見られる。
2 :弱い塩害が見られる。 3：明らかな塩害が見られる。
4 :強い塩害が見られる。
5 :植物体は塩害により枯死した。
[表 12]
Figure imgf000027_0001
[0086] 表 12に示したように、 5—アミノレブリン酸リン酸塩は 5—アミノレブリン酸塩酸塩と同 等以上の耐塩性向上効果を示した。
[0087] 上記実施例で用いた 5—アミノレブリン酸リン酸塩水溶液中の塩化物イオン濃度を
、以下の条件のイオンクロマト法で測定した結果、いずれも検出限界 (0. Ippm)以下 であった。
測定条件は、 A.分離カラム（日本ダイオネタス製 I0npac AS12A)、 B.ガードカラム（ 曰本ダイオネタス製 I0npac AG 12 A)、 C.溶離液 (Na CO :3.0mmolZL、 NaHCO
2 3 3
:0.5mmolZLからなる水溶液）、 D.流量（1.5mLZmin)、 E.サブレッサ（ASRS (リサイク ルモード、電流値5 OmA) )、 F.試料導入量 (25 μ L)、 G.恒温槽温度（35度）、 Η.検出 器 (電気伝導度検出器）による。
[0088] (実施例 16)
5—アミノレプリン酸硝酸塩の製造：
強酸性イオン交換榭脂 (AMBERLITE IR120B Naゝオルガノ (株)製） 180 mLをカラ ムに詰めた。イオン交換榭脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型力 水素イオン型に 変換して力も使用した。次いで、当該カラムに、 5 アミノレブリン酸塩酸塩 36.00 g ( 214 mmol)をイオン交換水 1800 mLに溶解したものを通液後、イオン交換水 1000 mL を通液した。次いで、 1Nアンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 594 mLを採 取した。採取した溶出液を 60%硝酸 33 mL (HNO 442 mmol)に力!]え、エバポレータ
3
で濃縮した。濃縮液に酢酸メチル 400 mLを加え、スタラーで激しく攪拌してカゝら 4°Cで 16時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収し、酢酸メチル 500 mLで洗浄した 。得られた固体を 12時間減圧乾燥し、 目的物 31.09g(160 mmol)を得た。その物性デ ータを以下に示す。
[0089] 融点： 114°C
^-NMRCD 0, 400 MHz) δ ppm: 2.75 (t, 2H, CH ) , 2.93 (t, 2H, CH ) , 4.17 (s, 2H,
2 2 2
CH )
2
13C-NMR (D O, 100 MHz) δ ppm: 30 (CH ) , 37 (CH ) , 50 (CH ) , 180 (CO) , 207 (
2 2 2 2
COO)
元素分析値： C H NO -HNOとして
5 9 3 3
理論値： C 30.93% ;H 5.19% ;N 14.43%
実測値： C 30.1%； H 5.2%； N 14.7%
イオンクロマトグラフィーによる NO—の含有率：
3
理論値: 31.94%
実測値: 31%
イオンクロマトグラフィー分析条件;分離カラム：日本ダイオネタス製 IonPac AS12A、 溶離液： Na COと NaHCOを含有する水溶液（Na CO : 3.0 mmol/L, NaHCO : 0.5
2 3 3 2 3 3 mmol/L)、流速： 1.5 mL/min.、試料導入量： 25 レカラム温度： 35°C、検出器：電気 伝導度検出器。
[0090] (実施例 17)
5 アミノレプリン酸硝酸塩の臭気測定：
5人の被験者が、実施例 16で製造した 5 -アミノレプリン酸硝酸塩の水溶液 (カラム 力もの溶出液と硝酸の混合液)及びその固体の臭気を直接嗅ぎ、実施例 3と同様に して臭気を評価した。結果を表 13に示す。 [0091] (比較例 5)
5 アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液及び固体を使用する以外は実施例 17と同様 にして、臭気を評価した。なお、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液は、実施例 16の 5—アミノレブリン酸硝酸塩の水溶液の、 5—アミノレブリン酸及び硝酸イオン濃度と、 5—アミノレブリン酸及び塩ィ匕物イオン濃度とが、それぞれ同モル濃度となるように、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の固体と塩酸とイオン交換水により、調製した。結果を表 13 に示す。
[0092] [表 13]
Figure imgf000029_0001
[0093] (実施例 18)
5—アミノレブリン酸硝酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用する以外は実施 例 17と同様にして、臭気を評価した。結果を表 14に示す。
[0094] (比較例 6)
5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用する以外は実施 例 17と同様にして、臭気を評価した。結果を表 14に示す。
[0095] [表 14]
Figure imgf000029_0002
表 13、 14より、 5 アミノレブリン酸硝酸塩の水溶液は、 5 アミノレブリン酸塩酸塩 の水溶液に比較して臭気が認められなカゝつた。 5—アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液 の製造に必要な臭気対策や腐食性ガス対策が不要であり、取り扱いがより簡便であ つた。また、 5—アミノレブリン酸硝酸塩の固体の臭気も、 5—アミノレブリン酸塩酸塩 の固体と比べると臭気が認められず、秤量、分封等の取り扱いがより簡便であった。
[0097] (実施例 19)
塩化銀の沈殿発生実験：
5—アミノレブリン酸硝酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し、 5分 静置し液の様子を観察した。沈殿の発生は認められなかった。
なお、 5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し
、 5分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生が認められた。
[0098] (実施例 20)
植物活力効果：
内径 12 cmの磁気性ポットに畑土壌を 600 g充填し、はっか大根の種子を 12粒播種 して 5 mm覆土し、温室内で育成させた。 1日 1回表記の散布液による茎葉散布処理 を行った。 21日後の葉の様子を観察した。その結果を表 15にまとめた。判定基準は 実施例 13と同様である。
[0099] [表 15]
Figure imgf000030_0001
[0100] 表 15より、 5—アミノレブリン酸硝酸塩に、 5—アミノレブリン酸塩酸塩と同等以上の 植物の活力効果が認められた。 [0101] (実施例 21)
りんごの着色実験：
実施例 16で得られた 5 -アミノレブリン酸硝酸塩をイオン交換水に溶解させ、表 16 の所定濃度とした。その液に展着剤 (丸和バイオケミカル (株)社製「アプローチお」 ) を濃度が 0.1重量％となるように加えた。 pHは硝酸を用いて調整した。
上記の 5—アミノレブリン酸硝酸塩を 5—アミノレブリン酸塩酸塩として、また硝酸を 塩酸とする以外は、すべて同様にして調製した。
りんご「ふじ」の子実が着果し、未だ赤色に着色していない主枝 3本に対し、調製し た液を 1枝当たり 2L噴霧した (9月 15日）。約 2力月後（11月 6日）にりんごを収穫し、着 色度を調べた。着色の測定にはミノルタ社製、色彩度計 CR— 200を用いた。結果を 表 16に示す。
[0102] [表 16]
Figure imgf000031_0001
-:果実に大きな斑点が認められた。
[0103] 表 16中の Lab値では、 Lは明るさ、 aは赤、 bは黄を表す。従って aの値が高いほど赤 が濃いことになる。 5—アミノレブリン酸塩酸塩よりも 5—アミノレブリン酸硝酸塩の方が 赤の着色が濃かった。
[0104] (実施例 22)
プランクトンの培養：
表 17 (培養液の成分）に示す滅菌培養液 100 mLに 5—アミノレブリン酸硝酸塩が 1 mM (194ppm)となるように加え、クロレラ（Chlorella sp.)を接種し、好気暗条件下で 30 °Cの往復振とう培養を行い、菌体量を測定 (OD660 nm)した。
表 17 (培養液の成分）に示す滅菌培養液 100 mLに 5—アミノレブリン酸塩酸塩が 1 mM (168ppm)となるように加え、クロレラ（Chlorella sp.)を接種し、好気暗条件下で 30 °Cの往復振とう培養を行い、菌体量を測定 (OD660 nm)した。
表 17 (培養液の成分）に示す滅菌培養液 100 mLにクロレラ（Chlorella sp.)を接種し 、好気暗条件下で 30°Cの往復振とう培養を行い、菌体量を測定 (OD660 nm)した。
[表 17]
(培養液の成分)
mg/L
NaN03 250
CaCI2-2H20 25
MgS04-7H20 75
K2HP04 75
KH2P04 175
NaCI 25
NaSi02-9H20 50
EDTA 50
FeS04-7H20 5
H3B04 10
ZnS04-7H20 10
MnCI2-4HzO 1.5
(NH4)6Mo7024-4H20 1
CuS04-5H20 1.5
Co(N03)3-6H20 0.5 結果（菌体量： OD660 nm)
Figure imgf000034_0001
[0107] 結果の表 18より明らかなように、 5—アミノレブリン酸硝酸塩は 5—アミノレブリン酸 塩酸塩と同等の効果を示した。
[0108] 上記実施例で用いた 5—アミノレブリン酸硝酸塩水溶液中の塩ィ匕物イオン濃度を下 記条件のイオンクロマト法で測定した結果、いずれも検出限界 (0.1 ppm)以下であつ た。
測定条件は、 A.分離カラム（日本ダイオネタス製 IonPac AS12A)、 B.ガードカラム（ 日本ダイオネタス製 IonPac AG 12 A)、 C.溶離液（Na CO :3.0mmol/L, NaHCO
2 3 3
:0.5mmolZLからなる水溶液）、 D.流量（1.5mLZmin)、 E.サブレッサ（ASRS (リサイク ルモード、電流値 50mA) )、 F.試料導入量 (25 μ L)、 G.恒温槽温度 (35度）、 Η.検出 器 (電気伝導度検出器）による。
[0109] (実施例 23)
5—アミノレブリン酸 Ρ-トルエンスルホン酸塩の製造：
強酸性イオン交換榭脂（AMBERLITE IR120B Na、オルガノ（株）製） 180 mLをカラ ムに詰めた。イオン交換榭脂は、塩酸処理してナトリウムイオン型力 水素イオン型に 変換して力も使用した。次いで、当該カラムに、 5—アミノレブリン酸塩酸塩 36.00 g ( 215 mmol)をイオン交換水 1800 mLに溶解したものを通液した後、イオン交換水 1000 mLを通液した。次に、 1Nアンモニア水をゆっくりと通液し、黄色の溶出液 555 mLを採 取した。採取した溶出液を P-トルエンスルホン酸一水和物 81.72 g (430 mmol)と混合 し、エバポレータで濃縮した。濃縮液にアセトン 400mLを加え、スタラーで激しく攪拌 して力も 4°Cで 16時間静置した。析出した固体を吸引ろ過で回収し、アセトン 400 mL で洗浄した。得られた固体を 12時間減圧乾燥し、 目的物 47.78 g (158 mmol)を得た。 その物性データを以下に示す。
[0110] 融点： 186°C
1H-NMR (D 0, 400 MHz) δ ppm: 2.38 (s, 3H, CH ) , 2.67 (t, 2H, CH ) , 2.84 (t, 2H,
2 3 2
CH ) , 4.10 (s, 2H, CH ) , 7.34 (d, 2H, ring H) , 7.69 (d, 2H, ring H)
2 2
13C-NMR(D O, 100 MHz) δ ppm: 23 (CH ) , 30 (CH ) , 37 (CH ) , 50 (CH ) ,128 (ring
2 3 2 2 2
C) , 132 (ring C) , 142 (ring C) , 145 (ring C) , 180 (CO) , 207 (COO)
元素分析値： C H NO -C H SOとして
5 9 3 7 8 3
理論値： C 47.52% ;H 5.65% ;N 4.62%
実測値： C 47.4% ； H 5.6% ； N 4.6%
[0111] (実施例 24)
5 アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩の臭気測定：
5人の被験者が、実施例 23で製造した 5 アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩 の水溶液 (カラムからの溶出液と P-トルエンスルホン酸の混合液)及びその固体の臭 気を直接嗅ぎ、実施例 3と同様にして臭気を評価した。結果を表 19に示す。
[0112] (比較例 7)
5 アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液及び固体を使用する以外は実施例 24と同様 にして、臭気を評価した。なお、 5 アミノレブリン酸塩酸塩の水溶液は、実施例 23の 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩の水溶液の、 5—アミノレブリン酸及び P- トルエンスルホン酸イオン濃度と、 5—アミノレブリン酸及び塩ィ匕物イオン濃度とが、そ れぞれ同モル濃度となるように、 5—アミノレブリン酸塩酸塩の固体と塩酸とイオン交 換水により、調製した。結果を表 19に示す。
[0113] [表 19] 被験者 A B C D E
水溶液 0 0 0 0 0 実施例 2 4
固体 0 0 0 0 0 水溶液 2 2 2 2 2 比較例 7
固体 1 1 1 1 1 [0114] (実施例 25)
5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用 する以外は実施例 24と同様にして、臭気を評価した。結果を表 20に示す。
[0115] (比較例 8)
5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5gを水 lmLに溶解した水溶液を使用する以外は実施 例 24と同様にして、臭気を評価した。結果を表 20に示す。
[0116] [表 20]
Figure imgf000036_0001
[0117] 表 19、 20より、 5—アミノレブリン酸 p-トルエンスルホン酸塩の水溶液は、 5—ァミノ レブリン酸塩酸塩の水溶液に比較して臭気が認められな力つた。 5—アミノレブリン酸 塩酸塩の水溶液の製造に必要な臭気対策や腐食性ガス対策が不要であり、取り扱 いがより簡便であった。また、 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩の固体も、 5—アミノレブリン酸塩酸塩の固体と比べると臭気が認められず、秤量、分封等の取り 扱いがより簡便であった。
[0118] (実施例 26)
結晶状態の耐熱性：
融点測定器で融点を測定した。
[0119] [表 21]
Figure imgf000036_0002
[0120] 表 21より固体形状の保持は、 5—アミノレブリン酸塩酸塩よりも 5—アミノレブリン酸 p-トルエンスルホン酸塩のほうが優れて 、た。 [0121] (実施例 27)
滅菌による分解実験：
5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩、及び 5—アミノレブリン酸塩酸塩 50 mg を加熱滅菌（121°C、 20分、 1.5kgf/cm2)した。滅菌前後に重量変化がないことを確認 してから、滅菌前後で 5—アミノレブリン酸がどの程度分解しているかを文献記載の 方法（Clin. Chem. 36/8, 1494 (1990) )で確認した。結果を表 22に示す。
[0122] [表 22]
Figure imgf000037_0001
[0123] 表 22に示す通り 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩は、 5—アミノレブリン 酸塩酸塩よりも高温加熱滅菌処理における分解性が低いことが認められた。
[0124] (実施例 28)
塩化銀の沈殿発生実験：
5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し、 5分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生は認められなカゝつた。 なお、 5—アミノレブリン酸塩酸塩 0.5 gと硝酸銀 0.5 gをイオン交換水 10 mLに溶解し
、 5分静置し液の様子を観察した。沈殿の発生が認められた。
[0125] (実施例 29)
植物活力効果：
内径 12 cmの磁気性ポットに畑土壌を 600 g充填し、はっか大根の種子を 12粒播種 して 5 mm覆土し、温室内で育成させた。 1日 1回表記の散布液による茎葉散布処理 を行った。 21日後の葉の様子を観察した。その結果を表 23にまとめた。判定基準は 実施例 13と同様である。
[0126] [表 23] 濃度、ppm) 0 1 2
5—ァミノレブリン酸 p -トルェ 1 6本 3本 3本 ンスルホン酸塩を水道水に溶解 10 5本 5本 2本 したもの 100 7本 4本 1本
1 4本 6本 2本
5 —アミノレプリン酸塩酸塩を
10 4本 4本 4本 水道水に溶解したもの
100 3本 5本 4本
1 1本 2本 9本
P-トルエンスルホン酸を水道水
10 1本 2本 9本 に溶解したもの
100 0本 3本 9本 水道水 1本 4本 7本
[0127] 表 23より、 5—アミノレブリン酸 p-トルエンスルホン酸塩に、 5—アミノレブリン酸塩 酸塩と同等以上の植物の活力効果が認められた。
[0128] (実施例 30)
りんごの着色実験：
実施例 23で得られた 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩をイオン交換水に 溶解させ、表 24の所定濃度とした。その液に展着剤 (丸和バイオケミカル (株)社製「 アプローチ Bl」を濃度が 0. 1重量％となるように加えた。 pHは P-トルエンスルホン酸 を用いて調整した。
上記の 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩を 5—アミノレブリン酸塩酸塩と して、また、 P-トルエンスルホン酸を塩酸とする以外はすべて同様にして調製した。 りんご「ふじ」の子実が着果し、未だ赤色に着色していない主枝 3本に対し、調製し た液を 1枝当たり 2L噴霧した (9月 15日）。約 2力月後（11月 6日）にりんごを収穫し、着 色度を調べた。着色の測定にはミノルタ社製、色彩度計 CR— 200を用いた。結果を 表 24に示す。
[0129] [表 24] 区 着色 (し a, b, fit)
し a b
5 -アミノレブリン酸 100 ppm (pH5.0) 42.39 26.44 14.69
P-トルエンスルホン 200 ppm (pH4.9) 42.36 30.93 14.34 酸塩 200 ppm (pH2.0) - - -
5 -アミノレブリン酸 100 ppm (pH5.0) 42.28 25.96 14.72 ίπι酸 · α 200 ppm (pH4.8) 42.34 30.92 14.41
200 ppm (pH2.0) 一 一 - 無処理 5—アミノレブリン酸 (0) 42.03 25.16 14.66
- :果実に大きな斑点が認められた。
[0130] 表 24中の Lab値では、 Lは明るさ、 aは赤、 bは黄を表す。従って aの値が高いほど赤 が濃いことになる。 5—アミノレブリン酸塩酸塩よりも 5—アミノレブリン酸 P-トルエンス ルホン酸塩の方が赤の着色が濃力つた。
[0131] 上記実施例で用いた 5—アミノレブリン酸 P-トルエンスルホン酸塩水溶液中の塩ィ匕 物イオン濃度を、以下の条件のイオンクロマト法で測定した結果、いずれも検出限界
(0. 1 ppm)以下であった。
測定条件は、 A.分離カラム（日本ダイオネタス製 IonPac AS 12 A)、 B.ガードカラム（ 日本ダイオネタス製 IonPac AG 12 A)、 C.溶離液（Na CO :3.0mmol/L, NaHCO
2 3 3
:0.5mmolZLからなる水溶液）、 D.流量（1.5mLZmin)、 E.サブレッサ（ASRS (リサイク ルモード、電流値 50mA) )、 F.試料導入量 (25 μ L)、 G.恒温槽温度（35。C)、 H.検出 器 (電気伝導度検出器）による。
[0132] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
[0133] 本出願は、 2004年 3月 30日出願の日本特許出願 (特願 2004-099670)、 2004年 3月 30日出願の日本特許出願（特願 2004-099671)、 2004年 3月 30日出願の日本特許出 願（特願 2004-099672)、 2004年 11月 30日出願の日本特許出願（特願 2004-345661) 、 2005年 2月 25日出願の日本特許出願 (特願 2004-051216)、 2005年 2月 25日出願の 日本特許出願 (特願 2004-051217)、 2005年 2月 25日出願の日本特許出願 (特願 2004-051218)に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
本発明の 5—アミノレブリン酸塩は、臭気が感じられず、また、刺激臭がなぐそのた め取り扱いやすい物質である。しかも、皮膚や舌に対して低刺激性であり、また皮膚 等への透過性も良好であることからこれを含有する組成物に光力学的治療又は診断 用薬として有用である。さらに、塩酸塩と比較して分解点が高ぐ高温耐性を有する。 本発明の製造方法によれば、簡便かつ効率よく 5—アミノレブリン酸塩を製造すること ができる。また、水溶液にした場合の塩ィ匕物イオン濃度が低いため、植物への投与 において、塩素被害が生じにくい。

Claims

請求の範囲
[I] アミノレブリン酸塩であって、塩がリン酸塩、硝酸塩およびスルホン酸塩カゝらなる群 力も選ばれる少なくとも一つである 5—アミノレブリン酸塩。
[2] 下記一般式 (I)
HOCOCH CH COCH NH•HOP OXOR1) (OH) (I)
2 2 2 2 n 2-n
(式中、 R1は、水素原子、炭素数 1〜18のアルキル基、炭素数 2〜18のアルケニル基 、炭素数 7〜26のァラルキル基又はフエ-ル基を示し; nは 0〜2の整数を示す。ただ し、 nが 2の時、複数の R1は同一でも異なっていてもよい。 )
で表されるアミノレブリン酸リン酸塩である請求項 1記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[3] R1が、水素原子、メチル基、ェチル基、 n-ブチル基、へキサデシル基、 2-ェチルへ キシル基、ォレイル基、ベンジル基又はフエ-ル基である請求項 2記載の 5—アミノレ ブリン酸塩。
[4] 水溶液の形態である請求項 2又は 3記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[5] 固体の形態である請求項 2又は 3記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[6] 5—アミノレブリン酸硝酸塩である請求項 1記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[7] 固体である請求項 6記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[8] 下記一般式 (II)
HOCOCH CH COCH NH -H0S0 R2 (II)
2 2 2 2 2
(式中、 R2は低級アルキル基で置換されたフエ-ル基を示す。 )
で表わされる 5—アミノレブリン酸スルホン酸塩である請求項 1記載の 5—アミノレブリ ン酸塩。
[9] 置換されたフエ-ル基力 4-メチルフエ-ル基、 2, 4-ジメチルフエ-ル基又は 2, 5-ジ メチルフエニル基である請求項 8記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[10] 水溶液の形態である請求項 8又は 9記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[II] 固体の形態である請求項 8又は 9記載の 5—アミノレブリン酸塩。
[12] 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液をリン酸 類と混合することを特徴とする請求項 2〜5のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン 酸塩の製造方法。
[13] アンモニア水で溶出させる請求項 12記載の製造方法。
[14] 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液を硝酸と 混合することを特徴とする請求項 6又は 7記載の 5—アミノレブリン酸塩の製造方法。
[15] アンモニア水で溶出させる請求項 14記載の製造方法。
[16] 陽イオン交換樹脂に吸着した 5—アミノレブリン酸を溶出させ、その溶出液をスルホ ン酸類と混合することを特徴とする請求項 8又は 9記載の 5—アミノレブリン酸スルホン 酸塩の製造方法。
[17] アンモニア水で溶出させる請求項 16記載の製造方法。
[18] 請求項 1〜11のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩を含有する光力学的治 療又は光力学的診断用組成物。
[19] 請求項 1〜： L 1のいずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩又は請求項 19記載の 水溶液を含有する植物活力剤組成物。
[20] 光力学的治療剤又は光力学的診断剤を製造するための請求項 1〜11のいずれか
1項記載の 5—アミノレブリン酸塩の使用。
[21] 植物活力剤としての請求項 1〜： L 1の 、ずれか 1項記載の 5—アミノレブリン酸塩の 使用。
1/3
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
'差替え用紙 (規則 26)
¾ ()ϋ5-νΊνίε
Figure imgf000044_0001
0
0
0.4
0
0
0 40 [図 4]
Figure imgf000045_0001
2 4 6 経過時間（時間）
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