KR101225462B1 - 5-아미노레불린산염, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

5-아미노레불린산염, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미생물 ·발효, 동물 ·의료, 식물 등의 분야에서 유용한 5-아미노레불린산염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 의료용 조성물 및 이를 함유하는 식물 활력제 조성물에 관한 것이다.
아미노레불린산, 식물 활력제

Description

5-아미노레불린산염, 이의 제조방법 및 이의 용도{5-Aminolevulinic acid salt, process for producing the same and use thereof}
본 발명은 미생물 ·발효, 동물 ·의료, 식물 등의 분야에서 유용한 5-아미노레불린산염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 의료용 조성물 및 이를 함유하는 식물 활력제 조성물에 관한 것이다.
5-아미노레불린산은 미생물 ·발효분야에서는 VB12 생산, 헴 효소 생산, 미생물 배양, 포르피린 생산 등에 유용하며, 동물 ·의료분야에서는 감염증 치료(비특허 문헌 1), 살균, 헤모피라스 진단, 유도체 원료, 제모(除毛), 류머티즘 치료(비특허 문헌 2), 암 치료(비특허 문헌 3), 혈전치료(비특허 문헌 4), 암수술중 진단(비특허 문헌 5), 동물세포 배양, UV 절단, 헴 대사 연구, 육모(育毛), 중금속 중독 포르피린증 진단, 빈혈 예방 등에 유용하고, 식물분야에서는 농약 등에 유용한 것이 공지되어 있다.
한편, 5-아미노레불린산은 염산염으로서만 제조법이 공지되어 있으며 원료로서 마뇨(馬尿)산(특허 문헌 1), 석신산 모노에스테르 클로라이드(특허 문헌 2), 푸르푸릴아민(특허 문헌 3), 하이드록시메틸푸르푸랄(특허 문헌 4), 옥소발레산메틸 에스테르(특허 문헌 5), 무수 석신산(특허 문헌 6)을 사용하는 방법이 보고되어 있다.
그러나, 5-아미노레불린산 염산염은 염산을 함유하고 있으므로 제조과정, 조제 ·분포(分包)과정에서 기화한 염화수소에 의한 장치 부식이나 자극성을 발생하는 것을 고려하는 것이 필요하며 이들을 방지하는 조치를 강구하는 것이 바람직하다.
또한, 5-아미노레불린산 염산염을 직접 인간에게 경구투여하거나 피부에 도포하는 경우, 혀나 피부에 작열감을 느끼는 것 같은 자극성이 있다. 따라서 의약 분야에서 이용하는 5-아미노레불린산으로서, 5-아미노레불린산 염산염보다 저자극성의 5-아미노레불린산의 염이 요구되고 있다.
또한, 5-아미노레불린산 염산염은 130 내지 156℃에서는 부분적으로 분해되며, 156℃ 이상에서는 완전하게 분해되는 성질을 갖고 있으며 고온 가열 살균처리에 견디기 어렵다는 문제점을 갖는다. 본 문제점을 해결하는 방법으로서, 방사선 조사에 의한 멸균방법이 공지되어 있지만(특허 문헌 7), 본 방법은 방사선 조사장치가 필요하다. 따라서, 일반적이면서 또한 간편한 가열 멸균법에 의해 멸균하기 위해서는 5-아미노레불린산의 내열성을 향상시키는 것이 필요하다.
또한, 5-아미노레불린산 염산염은 식물 분야에 이용되고 있지만(특허 문헌 8), 식물에 대하여 일반적으로 사용되고 있는 살균제 성분의 질산은 등과 혼합하여 사용하면 5-아미노레불린산 염산염과 질산은이 반응하여 염화은의 침전이 발생하는 경우가 있으며 분무기의 노즐이 막혀 분무할 수 없게 될 가능성이 있으며 조작상, 주의를 요한다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염 수용액을 과실로 직접 분무를 하는 경우, 염화물 이온이 존재하면 과실의 착색이 충분하지 않은 경우가 있다.
또한, 5-아미노레불린산 이온과 질산 이온을 함유하는 수용액은 시사되어 있지만, 5-아미노레불린산 질산염은 아직 단리되어 있지 않다(비특허 문헌 6).
특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 제(소)48-92328호
특허 문헌 2: 일본 공개특허공보 제(소)62-111954호
특허 문헌 3: 일본 공개특허공보 제(평)2-76841호
특허 문헌 4: 일본 공개특허공보 제(평)6-172281호
특허 문헌 5: 일본 공개특허공보 제(평)7-188133호
특허 문헌 6: 일본 공개특허공보 제(평)9-316041호
특허 문헌 7: 일본 국제공개특허공보 제2001-514243호
특허 문헌 8: 일본 공개특허공보 제(평)4-338305호
비특허 문헌 1:
J. Am. Acad. Dermatol., 31, 678-680 (1994); Peter W. et. al.
비특허 문헌 2:
미국 특허공보 제5,368,841호(1994); Kenneth T.
비특허 문헌 3:
Int. J. Cancer, 85, 649-653 (2,000); Hillemanns P. et. al.
비특허 문헌 4:
일본 형성 외과학회 요지집 (1988); 야마다 이치로 et. al.
비특허 문헌 5:
일본 레이저 의학회지 22, 255-262 (2001); Kamasaki N. et. al.
비특허 문헌 6:
Toxico1ogy And Applied Pharmacology, 47, 477-482 (1979); Baxter C.S. et. al.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 본 발명은 저자극성 또는 고온 가열 살균처리에도 견디는 5-아미노레불린산의 신규한 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 의료용 조성물 및 이를 함유하는 식물 활력제 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 이러한 실정을 감안하여 예의 검토한 결과, 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 용출시켜 당해 용출액을 인산류, 질산 또는 설폰산류와 혼합함으로써 상기 과제를 충족시키는 5-아미노레불린산염이 수득되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기의 (1) 내지 (23)에 관한 것이다.
(1) 염이 인산염, 질산염 및 설폰산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노레불린산염인, 5-아미노레불린산염.
(2) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I의 아미노레불린산 인산염인, 5-아미노레불린산염.
HOCOCH2CH2COCH2NH2 ·HOP(O)(OR1)n(OH)2-n
위의 화학식 I에서,
R1은 수소원자, 탄소수 1 내지 18의 알킬기, 탄소수 2 내지 18의 알케닐기, 탄소수 7 내지 26의 아르알킬기 또는 페닐기이며,
n은 0 내지 2의 정수이되,
n이 2일 때, 복수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
(3) 상기 (2)에 있어서, R1이 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-부틸기, 헥사데실기, 2-에틸헥실기, 올레일기, 벤질기 또는 페닐기인, 5-아미노레불린산염.
(4) 상기 (2) 또는 (3)에 있어서, 수용액 형태인, 5-아미노레불린산염.
(5) 상기 (2) 또는 (3)에 있어서, 고체 형태인, 5-아미노레불린산염.
(6) 상기 (1)에 있어서, 5-아미노레불린산 질산염인, 5-아미노레불린산염.
(7) 상기 (6)에 있어서, 고체인, 5-아미노레불린산염.
(8) 상기 (1)에 있어서, 화학식 II의 5-아미노레불린산 설폰산염인, 5-아미노레불린산염.
HOCOCH2CH2COCH2NH2 ·HOSO2R2
위의 화학식 II에서,
R2는 저급 알킬기로 치환된 페닐기이다.
(9) 상기 (8)에 있어서, 치환된 페닐기가 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 2,5-디메틸페닐기인, 5-아미노레불린산염.
(10) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, 수용액 형태인, 5-아미노레불린산염.
(11) 상기 (8) 또는 (9)에 있어서, 고체 형태인, 5-아미노레불린산염.
(12) 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 용출시켜 용출액을 인산류와 혼합하는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 내지 (5) 중의 어느 한 항에 따르는 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(13) 상기 (12)에 있어서, 암모니아수로 용출시키는, 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(14) 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 용출시켜 용출액을 질산과 혼합하는 것을 특징으로 하는, 상기 (6) 또는 (7)에 따르는 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(15) 상기 (14)에 있어서, 암모니아수로 용출시키는, 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(16) 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 용출시켜 용출액을 설폰 산류와 혼합하는 것을 특징으로 하는, 상기 (8) 또는 (9)에 따르는 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(17) 상기 (16)에 있어서, 암모니아수로 용출시키는, 5-아미노레불린산염의 제조방법.
(18) 상기 (1) 내지 (11) 중의 어느 하나에 따르는 5-아미노레불린산염을 함유하는, 광역학적 치료 또는 광역학적 진단용 조성물.
(19) 상기 (1) 내지 (11) 중의 어느 하나에 따르는 5-아미노레불린산염을 함유하는, 식물 활력제 조성물.
(20) 광역학적 치료제 또는 광역학적 진단제를 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (11) 중의 어느 하나에 따르는 5-아미노레불린산염의 용도.
(21) 식물 활력제로서의, 상기 (1) 내지 (11) 중의 어느 하나에 따르는 5-아미노레불린산염의 용도.
발명의 효과
본 발명의 5-아미노레불린산염은 악취가 느껴지지 않으며 또한, 자극적인 냄새가 없으며 따라서 취급하기 쉬운 물질이다. 또한, 피부나 혀에 대하여 저자극성이며, 또한 피부 등에 대한 투과성도 양호하므로 이를 함유하는 조성물에 광역학적 치료 또는 진단용약으로서 유용하다. 또한, 염산염과 비교하여 분해점이 높으며 고온 내성을 갖는다. 본 발명의 제조방법에 따르면 간편하면서 또한 효율적으로 5-아미노레불린산염을 제조할 수 있다. 또한, 수용액으로 하는 경우에 염화물 이온 농도가 낮으므로 식물에서의 투여에서 염소 피해가 생기기 어렵다.
도 1은 5-아미노레불린산염 수용액의 농도와 pH의 관계를 도시하는 도면이다.
도 2는 투석 셀 개략도이다.
도 3은 5-아미노레불린산의 인산염과 염산염의 돈피 투과성 결과를 도시하는 도면이다.
도 4는 5-아미노레불린산의 인산염과 염산염의 양파 표피 투과성 결과를 도시하는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 I에서, R1의 탄소수 1 내지 18의 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 환상 쇄의 어느 하나일 수 있다. 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 3급-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, n-옥틸기, 이소옥틸기, 3급-옥틸기, 2-에틸헥실기, 3-메틸헵틸기, n-노닐기, 이소노닐기, 1-메틸옥틸기, 에틸헵틸기, n-데실기, 1-메틸노닐기, n-운데실기, 1,1-디메틸노닐기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, n-헵타데실기, n-옥타데실 기 등을 들 수 있다. 환상 쇄 또는 환상 쇄를 포함하는 알킬기로서는, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 2-사이클로프로필에틸기, 2-사이클로부틸에틸기, 2-사이클로펜틸에틸기, 사이클로헥실메틸기, 2-사이클로헥실에틸기, 사이클로헵틸메틸기, 2-사이클로옥틸에틸기, 3-메틸사이클로헥실기, 4-메틸사이클로헥실기, 4-에틸사이클로헥실기, 2-메틸사이클로옥틸기, 3-(3-메틸사이클로헥실)프로필기, 2-(4-메틸사이클로헥실)에틸기, 2-(4-에틸사이클로헥실)에틸기, 2-(2-메틸사이클로옥틸)에틸기 등을 들 수 있다. 탄소수 1 내지 18의 알킬기로서는 탄소수 1 내지 16의 알킬기가 바람직하며, 메틸기, 에틸기, n-부틸기, n-헥사데실기 또는 2-에틸헥실기가 특히 바람직하다.
탄소수 2 내지 18의 알케닐기로서는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기, 2-메틸알릴기, 1,1-디메틸알릴기, 3-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 4-펜테닐기, 헥세닐기, 옥테닐기, 노네닐기, 데세닐기, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기, 사이클로옥테닐기, 4-메틸사이클로헥세닐기, 4-에틸사이클로헥세닐기, 2-사이클로펜테닐에틸기, 사이클로헥세닐메틸기, 사이클로헵테닐메틸기, 2-사이클로부테닐에틸기, 2-사이클로옥테닐에틸기, 3-(4-메틸사이클로헥세닐)프로필기, 4-사이클로프로페닐부틸기, 5-(4-에틸사이클로헥세닐)펜틸기, 올레일기, 박세닐기, 리놀레일기, 리놀레닐기 등을 들 수 있으며, 올레일기가 바람직하다.
탄소수 7 내지 26의 아르알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 탄소수 6 내 지 20의 아릴기로 구성되는 것이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 3급-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있으며, 탄소수 6 내지 20의 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 탄소수 7 내지 26의 아르알킬기 중에서 벤질기 또는 펜에틸기가 바람직하며 벤질기가 특히 바람직하다. 당해 아르알킬기의 아릴기는 상기에 기재된 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, 3급-부톡시기 등의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 카복시기 등의 치환기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다.
화학식 II에서, R2의 페닐기를 치환하는 저급 알킬기란 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 환상 쇄의 어느 하나일 수 있다. 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 3급-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 에틸부틸기 등을 들 수 있으며 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기가 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다. 환상 쇄를 포함하는 알킬기로서는, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 2-사이클로프로필에틸기, 2-사이클로부틸에틸기 등을 들 수 있다. 저급 알킬기의 치환 위치 및 수는 특별히 제한되지 않지만, 치환기의 수는 1 내지 3이 바람직하며, 1 또는 2가 특히 바람직하다.
저급 알킬기로 치환된 페닐기로서는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 페닐기, 구체적으로는 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2,4,6-트리메틸페닐기, 3,4,5-트리메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3급-부틸페닐기, 펜틸페닐기, 네오펜틸페닐기, 헥실페닐기 등을 들 수 있으며, 4-메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기 또는 2,5-디메틸페닐기가 특히 바람직하다.
본 발명의 5-아미노레불린산염은 고체 또는 용액일 수 있다. 고체란, 결정을 나타내지만, 수화물일 수 있다. 용액이란, 물을 비롯한 용매에 용해하거나 분산된 상태를 나타내지만, 이의 pH가 pH 조정제 등에 의해 조정된 것일 수 있다. 또한, 물을 비롯한 용매는 2종류 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. pH 조정제로서는 인산, 붕산, 프탈산, 시트르산, 석신산, 트리스, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 프탈산, 말레산이나 이들의 염 등을 사용하는 완충액 또는 구드의 완충액을 들 수 있다.
용액 형태의 5-아미노레불린산염으로서는 수용액이 바람직하다. 당해 수용액 중의 5-아미노레불린산염 농도는 0.01중량ppm 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량ppm 내지 5중량%, 특히 1중량ppm 내지 1중량%가 바람직하다. 또한, 이러한 수용액의 pH는 3 내지 7, 보다 바람직하게는 3.5 내지 7, 특히 4 내지 7이 바람직하다. 또한, 이러한 수용액 중에는 본 발명의 5-아미노레불린산염 이외의 염이 함유될 수 있으며 그 경우, 염화물 이온 농도는 5-아미노레불린산염의 50몰% 이하, 보다 바람직하게는 10몰% 이하, 특히 3몰% 이하가 바람직하다. 또한, 본 수용액은 염화물 이온을 함유하지 않는 것이 특히 바람직하다. 여기서, 염화물 이온을 함유하지 않는다고 하는 것은 염화물 이온 농도가 실질적으로 0몰%, 즉, 예를 들면, 이온 크로마토법으로 측정할 때의 검출 한계(O.1ppm) 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 5-아미노레불린산염은 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 이온 함유 수용액으로 용출시켜 이러한 용출액을 인산류, 질산 또는 설폰산류와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또한, 이러한 혼합액에 빈(貧)용매를 가하여 결정화시킴으로써 5-아미노레불린산염을 고체로서 수득할 수 있다. 양이온 교환수지에 흡착시키는 5-아미노레불린산으로서는 특별히 제한되지 않으며 순도 등도 제한되지 않는다. 즉, 일본 공개특허공보 제(소)48-92328호, 일본 공개특허공보 제(소)62-111954호, 일본 공개특허공보 제(평)2-76841호, 일본 공개특허공보 제(평)6-172281호, 일본 공개특허공보 제(평)7-188133호 등, 일본 공개특허공보 제(평) 11-42083호에 기재된 방법에 준하여 제조한 것, 이들의 정제전의 화학반응 용액이나 발효액, 또한 시판품 등도 사용할 수 있다. 또한, 바람직하게는 5-아미노레불린산 염산염이 사용된다.
양이온 교환수지로서는 강산성 양이온 교환수지 또는 약산성 양이온 교환수지의 어느 하나일 수 있다. 또한, 킬레이트 수지도 적합하게 사용할 수 있다. 이들 중에서 강산성 양이온 교환수지가 바람직하다. 강산성 양이온 교환수지의 종류로서는 폴리스티렌계 수지에 설폰산기가 결합된 것이 바람직하다.
5-아미노레불린산의 양이온 교환수지에 대한 흡착은 적당한 용매에 용해된 5-아미노레불린산 용액을 양이온 교환수지에 통액함으로써 실시할 수 있다. 이러한 용매로서는 5-아미노레불린산이 용해되면 특별히 제한되지 않지만, 물; 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등의 알콜계; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계; 피리딘계 등을 들 수 있으며, 물, 디메틸설폭사이드, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하며, 물, 메탄올 또는 에탄올이 특히 바람직하다. 또한, 2종류 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 정제전의 화학반응 용액이나 발효액을 사용하는 경우에는 반응 용매의 제거나 적당한 용매에 의한 희석을 실시할 수 있다. 또한, 상기 용매, 정제전의 화학반응 용액이나 발효액은 pH 조정제에 의해 pH 조정할 수 있다.
용출에 사용되는 이온 함유 수용액으로서는 특별히 한정되지 않지만, 인산류, 질산, 설폰산류, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염, 암모니아, 아민, 아미노기를 갖는 화합물을 물에 용해한 것이 바람직하며 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘, 수산화바륨, 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼륨나트륨, 탄산수소칼륨, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민을 물에 용해한 것이 보다 바람직하며, 암모니아를 물에 용해한 것이 특히 바람직하다. 이들 수용액은 2종류 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 암모니아수의 농도는 0.01 내지 10N이 바람직하며, 0.1 내지 3N이 특히 바람직하다.
5-아미노레불린산의 용출액과 혼합되는 인산류로서는 화학식 III의 화합물을 사용할 수 있다.
HOP(O)(OR1)n(OH)2-n
위의 화학식 III에서,
R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
이러한 인산류로서는, 예를 들면, 인산; 메틸인산, 에틸인산, n-부틸인산, 2-에틸헥실인산, 헥사데실인산, 벤질인산, 올레일인산, 페닐인산 등의 인산모노에스테르; 디메틸인산, 디에틸인산, 디n-부틸인산, 디(2-에틸헥실)인산, 디헥사데실인산, 디벤질인산, 디올레일인산, 디페닐인산 등의 인산디에스테르를 들 수 있으며, 메틸인산, 에틸인산, 올레일인산, 페닐인산, 디메틸인산, 디에틸인산, 디n-부틸인산, 디(2-에틸헥실)인산, 디헥사데실인산, 디벤질인산, 디올레일인산 또는 디페닐인산이 특히 바람직하다. 또한, 차아인산 또는 아인산도 적합하게 사용할 수 있다.
인산류는 수화물 또는 염의 어떤 것도 양호하며, 또한 적당한 용매에 용해하거나 분산한 것도 적합하게 사용할 수 있다. 인산류의 혼합량은 흡착된 5-아미노레불린산량으로부터 상정되는 5-아미노레불린산 용출량에 대해 1 내지 5,000배몰량이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 내지 500배몰량, 특히 1 내지 50배몰량이 바람직하다. 또한, 흡착된 5-아미노레불린산량으로부터 상정되는 5-아미노레불린산 용출량은 양이온 교환수지나 용출액의 종류, 용출액의 통유량에 따라 상이하지만, 통상적으로 흡착된 5-아미노레불린산량에 대해 90 내지 100%이다.
5-아미노레불린산의 용출액과 혼합되는 질산은 염일 수 있으며, 또한 적당한 용매에 용해한 것도 적합하게 사용할 수 있다. 질산의 혼합량은 인산류의 혼합량의 경우와 동일하다.
5-아미노레불린산의 용출액과 혼합되는 설폰산류로서는 P-톨루엔설폰산, 2,4-디메틸페닐설폰산, 2,5-디메틸페닐설폰산, 3,5-디메틸페닐설폰산, 2,4,6-트리메틸페닐설폰산 등을 들 수 있으며, p-톨루엔설폰산, 2,4-디메틸페닐설폰산 또는 2,5-디메틸페닐설폰산이 특히 바람직하다. 설폰산류는 수화물 또는 염의 어떤 것도 양호하며, 또한 적당한 용매에 용해하거나 분산한 것도 적합하게 사용할 수 있다. 설폰산류의 혼합량은 인산류의 혼합량의 경우와 동일하다.
용매로서는 물; 디메틸설폭사이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등의 알콜계; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계; 피리딘계 등을 들 수 있으며, 물, 디메틸설폭사이드, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하며, 물, 메탄올 또는 에탄올이 특히 바람직하다. 또한, 2종류 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
빈용매로서는 고체가 석출되는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 이러한 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등의 알콜계; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르계; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, γ-부티로락톤 등의 에스테르계; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤계; 아세 토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴계 등을 들 수 있으며 아세트산메틸, 아세트산에틸, γ-부티로락톤, 아세톤 또는 아세토니트릴이 바람직하며, 아세트산메틸, γ-부티로락톤, 아세톤 또는 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 또한, 2종류 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
이온 함유 수용액에 의한 용출 및 용출액과 인산류, 질산 또는 설폰산류와의 혼합의 온도는 용출액 및 인산류, 질산 또는 설폰산류가 고화되지 않는 상태에서 -20 내지 60℃가 바람직하며, -10 내지 30℃가 특히 바람직하다.
본 발명의 5-아미노레불린산염은 5-아미노레불린산의 아미노기가 아실기로 보호된 것이나, 아미노기에 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일형 분자 골격으로 되도록 하는 보호기가 결합된 것 같이 아미노기가 가수분해될 수 있는 보호기로 보호된 5-아미노레불린산으로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 5-아미노레불린산염은 본 발명 이외의 제조방법, 즉 2-페닐-4-(β-알콕시카보닐-프로피오닐)-옥사졸린-5-온을 원하는 인산류, 질산 또는 설폰산류를 사용하여 가수분해하는 방법이나 5-아미노레불린산 염산염 등의 인산류, 질산 및 설폰산류 이외의 염을 용매속에서 원하는 인산류와 접촉시키는 방법에 의해서도 수득할 수 있다. 인산류로서는 상기 화학식 III의 것, 질산, 설폰산류 및 반응 용매로서는 상기에 기재된 것을 사용할 수 있다.
5-아미노레불린산염은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 5-아미노레불린산 염산염과 비교하여, 악취는 느껴지지 않으며 특히 5-아미노레불린산 인산염은 피부나 혀에 대한 자극성이 약하며, 또한 변이원성이 확인되지 않는다. 또한, 동물의 피 부 및 식물의 표피에 대한 투과성이 우수하다. 따라서, 5-아미노레불린산염, 바람직하게는 5-아미노레불린산 인산염은 5-아미노레불린산 염산염과 동일하게 인간을 포함하는 동물에서의 광역학적 치료 또는 광역학적 진단제로서 유용하다. 광역학적 치료 또는 진단제로서는 암, 감염증, 류머티즘, 혈전, 여드름 등의 치료 또는 진단제를 들 수 있다.
5-아미노레불린산염의 광역학적 치료제 또는 진단제로서 사용할 때에는 공지된 조건에서 사용하면 양호하며 구체적으로는 일본 국제공개특허공보 제2001-501970호(국제 공개공보 제98/30242호), 제(평)4-500770호(국제 공개공보 제91/01727호), 제2005-501050호(국제 공개공보 제 2003/011265호), 일본 국제공개특허공보 제2004-506005호(국제 공개공보 제 2002/013788호), 일본 국제공개특허공보 제2001-518498호(국제 공개공보 제99/17764호), 일본 국제공개특허공보 제(평)8-507755호(국제 공개공보 제94/17797호)에 개시되어 있는 처방, 방법으로 사용하면 양호하다.
구체적으로는, 5-아미노레불린산염의 유효량을 동물(인간을 포함한다)에 투여하여, 광조사함으로써 질환을 광역학적으로 치료할 수 있다. 또한, 질환 부위의 형광을 검출함으로써 질환을 광역학적으로 진단할 수 있다.
5-아미노레불린산염을 함유하는 광역학적 치료 또는 광역학적 진단용 조성물은 피부 외용제, 주사제, 경구제, 좌제 등의 제형으로 할 수 있다. 이들 제형으로 할 때에는 약학적으로 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 당해 담체로서는 물, 결합제, 붕괴제, 용해촉진제, 윤택제, 충전제, 부형제 등이 사용된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처리시간 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인 1인당, 1회에 관하여, 체중 1kg당 1Omg 내지 1Og, 보다 바람직하게는 100mg 내지 1g의 범위로, 1일 1회 내지 수회 투여된다.
또한, 5-아미노레불린산염을, 예를 들면, 식물 용도에 사용하는 경우, 일반적으로 사용되는 비료 성분 등을 함유할 수 있다. 비료 성분으로서는 일본 공개특허공보 제(평)4-338305호(미국 특허 제5,298,482호, 유럽 공개특허공보 제A-0514776호)에 개시되어 있는 물질을 들 수 있다. 5-아미노레불린산염은 식물 활성화제로서도 유용하다. 식물 활성화제로서의 사용에서는 공지된 조건으로 사용하면 양호하며, 구체적으로는 일본 공개특허공보 제(평)4-338305호(미국 특허 제5,298,482호, 유럽 공개특허공보 제A-0514776호)에 개시되어 있는 방법으로 식물에 대하여 사용하면 양호하다.
또한, 구체적으로는 식물 활성화제로서는 줄기 잎 처리제, 토양처리제 등을 들 수 있다. 또한, 식물을 식재하거나, 삽목 등 하기 전에 흡수시킬 수 있으며, 수경 재배시에 수중에 첨가할 수 있다.
5-아미노레불린산염을 줄기 잎 처리제로서 사용하는 경우에는 5-아미노레불린산염을 1 내지 1,000ppm, 특히 10 내지 500ppm의 농도로 함유시켜 이것을 10아르당 10 내지 100L, 특히 50 내지 300L 사용하는 것이 바람직하다.
5-아미노레불린산염을 토양처리제로서 사용하는 경우에는 5-아미노레불린산염을 10아르당 1 내지 1,000g, 특히 10 내지 500g 사용하는 것이 바람직하다.
5-아미노레불린산염을 식재하기 전에 기회를 포착하여, 줄기 잎 처리제로서 사용하는 경우에는 5-아미노레불린산염을 1 내지 1,000ppm, 특히 10 내지 500ppm의 농도로 함유시켜 이것을 10아르당 10 내지 100L, 특히 50 내지 300L 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 수경 재배시에도, 거의 동량사용하는 것이 바람직하다. 대상으로 되는 식물로서는 곡물류, 야채류, 과수류, 화훼류, 수목류, 콩류, 감자류, 파류, 목초류 등을 들 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
5-아미노레불린산 인산염의 제조:
강산성 이온교환 수지(AMBERLITE IR120B Na, 오가노(주)제) 180mL를 칼럼에 채운다. 이온교환 수지는 염산처리하여 나트륨 이온형으로부터 수소이온형으로 변환하고 나서 사용한다. 이어서, 당해 칼럼에 5-아미노레불린산 염산염 20.00g(119mmol)을 이온교환수 1,000mL에 용해한 것을 통액한 후, 이온교환수 1,000mL를 통액한다. 다음에, 1N 암모니아수를 천천히 통액하여, 황색의 용출액 346mL를 채취한다. 채취한 용출액을 85% 인산 16mL(H3PO4, 238mmol)에 가하여, 증발기로 농축한다. 농축액에 아세톤 400mL를 가하여, 스터러로 격렬하게 교반하고 나서 4℃에서 16시간 동안 정치한다. 석출된 고체를 흡인 여과로 회수하여, 아세 톤 500mL에서 세정한다. 수득된 고체를 12시간 동안 감압 건조하고, 목적물 23.04g(101mmol)을 수득한다. 이의 물성 데이터를 하기에 기재한다.
융점: 108 내지 109℃
1H NMR (D2O, 400MHz) δppm: 2.67 (t, 2H, CH2), 2.86 (t, 2H, CH2), 4.08 (t, 2H, CH2)
13C NMR (D2O, 100MHz) δppm: 30 (CH2), 37 (CH2), 50 (CH2), 180 (CO), 207 (COO)
원소 분석치: C5H9NO3 ·H3PO4로서,
이론치: C 26.21%; H 5.28%; N 6.11%
실측치: C 25.6%; H 5.2%; N 6.1%
이온 크로마토그래피에 의한 PO4 3 -의 함유울:
이론치: 41.45%
실측치: 43%
이온 크로마토그래피 분석조건; 분리 칼럼: 니혼다이오넥스제 IonPac AS12A, 용리액: Na2CO3과 NaHCO3를 함유하는 수용액(Na2CO3: 3.0mmol/L, NaHCO3: 0.5mmol/L), 유속: 1. 5mL/min., 시료 도입량: 25㎕, 칼럼 온도: 35℃, 검출기: 전기전도도 검출기.
(실시예 2)
5-아미노레불린산(인산 디-n-부틸)염의 제조:
강산성 이온교환 수지(AMBERLITE IR120B Na, 오가노(주)제) 180mL를 칼럼에 채운다. 이온교환 수지는 염산처리하여 나트륨 이온형으로부터 수소이온형으로 변환하고 나서 사용한다. 이어서, 당해 칼럼에 5-아미노레불린산 염산염 20.00g(119mmol)을 이온교환수 1,000mL에 용해한 것을 통액한 후, 이온교환수 1,000mL를 통액한다. 다음에, 1N 암모니아수를 천천히 통액하여, 황색의 용출액 321mL를 채취한다. 채취한 용출액을 인산 디-n-부틸 50.00g(238mmol)에 가하여, 증발기로 농축한다. 농축액에 아세톤 400mL를 가하여, 스터러로 격렬하게 교반하고 나서 -25℃에서 16시간 동안 정치한다. 석출된 고체를 흡인 여과로 회수한다. 수득된 고체를 12시간 동안 감압 건조하고, 목적물 14.67g(43mmol)을 수득한다. 이의 물성 데이터를 하기에 기재한다.
1H NMR (D2O, 400MHz) δppm: 0.75 (6H, CH3), 1.23 (4H, CH2), 1.41 (4H, CH2), 2.46 (2H, CH2), 2.59 (2H, CH2), 3.66 (4H, CH2), 3.80 (2H, CH2)
13C NMR (D2O, 100MHz) δppm: 14 (CH3), 20 (CH2), 29 (CH2), 34.2 (CH2), 34.3 (CH2), 36 (CH2), 67 (CH2O), 176 (COO), 204 (CO),
(실시예 3)
5-아미노레불린산 인산염의 악취 측정:
5명의 피시험자가 실시예 1에서 제조한 5-아미노레불린산 인산염의 수용액(칼럼으로부터의 용출액과 인산의 혼합액) 및 이의 고체의 악취를 직접 맡고, 하기의 기준에 따라 악취를 평가한다. 결과를 표 1에 기재한다.
·평가기준
0: 냄새가 느껴지지 않는다.
1: 냄새는 나지만 불쾌하지 않다.
2: 불쾌한 냄새가 난다.
(비교예 1)
5-아미노레불린산 염산염의 수용액 및 고체를 사용하는 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염의 수용액은 실시예 1의 5-아미노레불린산염 인산염의 수용액의 5-아미노레불린산 및 인산 이온 농도와, 5-아미노레불린산 및 염화물 이온 농도가 각각 동 몰 농도로 되도록 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 염산과 이온교환수에 의해 조제한다. 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 3 수용액 0 0 0 0 0
고체 0 0 0 0 0
비교예 1 수용액 2 2 2 2 2
고체 1 1 1 1 1
(실시예 4)
5-아미노레불린산 인산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 2에 기재한다.
(비교예 2)
5-아미노레불린산 염산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 3과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 2에 기재한다.
피험자 A B C D E
실시예 4 0 0 0 0 0
비교예 2 1 0 1 1 0
표 1 및 표 2에서, 5-아미노레불린산 인산염의 수용액은 5-아미노레불린산 염산염의 수용액과 비교하여 악취가 확인되지 않는다. 5-아미노레불린산 염산염의 수용액의 제조에 필요한 악취 대책이나 부식성 가스대책이 간략화되고, 취급이 보다 간편하다. 또한, 5-아미노레불린산 인산염의 고체도, 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 비교하면 악취가 확인되지 않으며 칭량, 분봉(分封) 등의 취급이 보다 간편하다.
(실시예 5)
5-아미노레불린산 인산염 수용액의 산성도 측정:
농도 1 내지 1,000mM의 5-아미노레불린산 인산염 수용액, 5-아미노레불린산 염산염 수용액을 각각 조제하여, 이의 산성도를 25℃에서 pH 측정기로 측정한다. 결과를 도 1에 도시한다. 도 1로부터 명백한 바와 같이 동일 농도의 경우, 5-아미노레불린산 인산염 수용액의 산성도는 5-아미노레불린산 염산염 수용액보다 낮다.
(실시예 6)
5-아미노레불린산 인산염의 자극시험:
5명의 피시험자가 실시예 1에서 수득한 5-아미노레불린산 인산염의 고체 5mg을 직접 혀에 태우고 하기의 기준에 따라 미각을 평가한다. 결과를 표 3에 기재한다.
·평가기준
O: 자극이 느껴지지 않는다.
1: 자극은 있지만 약하다.
2: 강한 자극이 있다.
(비교예 3)
5-아미노레불린산 염산염의 고체 5mg을 사용하는 이외에는 실시예 6과 동일하게 하여, 미각을 평가한다. 결과를 표 3에 기재한다.
실시예 6 1 1 1 1 1
비교예 3 2 2 2 2 2
표 3에서, 5-아미노레불린산 인산염은 5-아미노레불린산 염산염과 비교하여 강한 자극이 확인되지 않는다.
(실시예 7)
미생물(세균)을 사용하는 변이원성 시험(복귀 돌연변이 시험):
시험은 「미생물을 사용하는 변이원성 시험의 기준」(쇼와 63년 노동부 고시 제77호)(헤이세이 9년 노동부 고시 제67호에 의한 일부 개정) 및 「신규 화학물질 등에 따른 시험방법에 관해서」(헤이세이 15년 11월21일부: 약식(藥食)발(發) 1121002호, 헤이세이 15 ·11 ·13 제국 제2호, 환보기(環保企)발 제031121002호)의 「세균을 사용하는 복귀 돌연변이 시험」에 준거하여 실시한다. 5-아미노레불린산 인산염을 증류수(와코쥰야쿠고교)에 5%(w/v) 용해한 용액 0.1mL에 0.1M 나트륨-인산 완충액(pH 7.4) 0.5mL(대사 활성화 시험에서는 S9mix, 0.5mL)를 가한 다음, 각 시험균액[히스티딘 요구성의 살모넬라 피티무륨(Salmonella typhimurium) TA100, TA98, TA1535 및 TA1537 및 트립토판 요구성의 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) WP2 uvrA의 5종류의 균주를 사용(니혼바이오어세이겐큐센터)] 0.lmL를 가하여, 37℃에서 20분 동안 진탕하면서, 프리인큐베이션한다. 배양 종료후, 미리 45℃로 보온한 톱 아가를 2.0mL를 가하여, 최소 글루코스 한천 평판배지에 중층한다. 또한, 최소 글루코스 한천 평판배지는 각 용량 2장 설치한다. 단, 용매 대조(음성 대조)는 3장 설치한다. 37℃에서 48시간 동안 배양한 후, 시험 균주의 생육 억제의 유무를 실체 현미경을 사용하여 관찰하며, 출현한 복귀 변이 콜로니수를 계수한다. 계측할 때에는 자동 콜로니 애널라이저(CA-11: 시스템사이언스(주))를 사용하며 86mm 직경 플레이트(내부 직경 84mm)의 약 80mm 직경내를 계측하여 면적 보정 및 계수 탈락 보정을 퍼스널 컴퓨터로 실시하여 산출한다. 단, 콜로니수가 1,500 이상에서는 자동 콜로니 애널라이저의 신뢰성이 떨어지므로 실체 현미경으로써 플레이트내 5점을 매뉴얼 측정하여 평균치로 면적 보정을 실시한다. 용량 설정시험은 가이드 라인상 정해진 최고 용량인 용량 5,000㎍/plate를 최고로 하여 공비 4로 희석한 7용량을 실시한다. 그 결과, S9mix의 유무에 따르지 않으며 어느 균주에서도 용매 대조와 비교하여 2배 이상의 복귀 변이 콜로니수의 증가는 확인되지 않는다. 본 피시험 물질의 균에 대한 생육 억제는 확인되지 않는다. 본 피시험 물질의 침전도 확인되지 않는다. 따라서, 본 시험은 가이드 라인상 정해진 최고 용량인 용량 5,000㎍/plate를 최고로 하여 공비 2로 희석한 5용량을 설정한다. 그 결과, 대사 활성의 유무에 따르지 않으며 어느 균주에서도 용매 대조와 비교하여 2배 이상의 복귀 변이 콜로니수의 증가는 확인되지 않으므로(표 4), 5-아미노레불린산 인산염은 돌연변이 유발능을 갖지 않는 것이 확인된다.
대사 활성화
계의 유무		 5-아미노레불린산 인산염 농도
(㎍/plate)		 복귀 변이수(콜로니수/plate)
염기 대 치환형 프레임 쉬프트형
TA100 TA1535 WP2uvrA TA98 TA1537Z
S9mix
(-)




 용매 대조
 92 108 7 7 28 26 23 24 4 6
83 (94) 12 (9) 23 (26) 18 (22) 5 (5)
313
 87 10 25 9 3
82 (85) 10 (10) 36 (31) 7 (8) 1 (2)
625
 84 13 27 5 1
95 (90) 6 (10) 28 (28) 12 (9) 5 (3)
1250
 84 8 28 8 4
114 (99) 11 (10) 33 (31) 3 (6) 2 (3)
2,500
 76 6 25 15 2
82 (79) 5 (6) 28 (27) 17 (16) 2 (2)
5000
 115 11 25 9 4
99 (107) 3 (7) 36 (31) 7 (8) 1 (3)
S9mix
(+)		 용매 대조
 112 143 12 10 29 30 30 33 8 8
90 (115) 11 (11) 27 (29) 23 (29) 9 (8)
313
 146 11 31 13 2
122 (134) 10 (11) 17 (24) 11 (12) 7 (5)
625
 107 13 40 9 3
96 (102) 6 (10) 24 (32) 9 (9) 9 (6)
1250
 128 10 34 14 6
129 (129) 14 (12) 29 (32) 27 (21) 6 (6)
2,500
 109 8 23 7 5
102 (106) 8 (8) 27 (25) 15 (11) 3 (4)
5000
 130 6 25 20 6
136 (133) 8 (7) 30 (28) 21 (21) 2 (4)


양
성
대
조		 S9mix를
필요로
하지
않는 것		 명칭 AF-2 NaN3 AF-2 AF-2 ICR-191
용량(㎍/plate) 0.01 0.5 0.01 0.1 1.0
콜로니수/plate
 564 203 155 575 4068
580 (572) 216 (210) 149 (152) 560 (568) 3934(4001)
S9mix를
필요로
하는 것		 명칭 AF-2 NaN3 AF-2 AF-2 ICR-191
용량(㎍/plate) 1.0 2.0 10.0 0.5 2.0
콜로니수/plate
 1275 137 1230 661 257
1184(1230) 138 (138) 1304(1267) 668 (665) 267 (262)
비고)양성 대상물질
AF-2: 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-Z-푸릴)아크릴아미드, NaN3: 나트륨아지드, ICR-191: 6-클로로-9-[3-(2-클로로에틸아민)-프로필아미노]-2-메톡시아크리딘 2염산염, 2-AA: 2-아미노안트라센
(실시예 8)
급성 경구 독성시험:
시험은 OECD 가이드 라인 No. 423 「급성 경구 독성-급성 독성 등급법」(2001년 12월 17일 채택)에 준거하여 실시한다. 1그룹 3마리의 절식시킨 암컷의 래트(Sprague-Dawley CD종)에 5-아미노레불린산 인산염을 체중 1kg당 300mg의 투여량으로 처리한다. 또한 별도의 절식시킨 복수 그룹의 암컷 래트를 체중 1kg당 2,000mg의 투여량으로 처리한다. 투여 후 2주 동안 연속하여 관찰한다. 그 결과, 어떤 래트에서도 사망이 확인되지 않고(표 5), 전신 독성의 징후도 없으며 모든 래트로 통상적인 체중 증가가 나타나며(표 6), 급성 경구 반수 치사량(LD50)은 체중 1kg당 2,500mg보다 크다고 추정된다.
투여량
(mg/kg)		 동물
번호		 투여 후의 시간마다 사망하는 마리수
 투여 후의 날수마다 사망하는 마리수
암컷 0.5 1 2 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
300
 1-0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1-1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2000 2-0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2-1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3-0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3-1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
투여량(mg/kg)
 동물 번호 날수마다의 체중(g)
암컷 0 7 14
300

 1-0 205 242 263
1-1 214 262 287
1-2 221 250 289
2000




 2-0 210 240 257
2-1 221 258 274
2-2 180 221 247
3-0 208 244 260
3-1 222 259 275
3-2 214 252 271
(실시예 9)
급성 피부 자극성 시험:
시험은 OECD 가이드 라인 No.404 「급성 피부 자극성/부식성 시험」(1992년 7월 17일 채택) 및 EU 위원회 지령 92/69/EEC B4법 급성 독성(피부 자극성)에 준거하여 실시한다. 뉴질랜드 흰색 토끼 3마리(수컷)을 사용하여, 털을 깎은 2.5cm 사방의 상처가 없는 피부에 5-아미노레불린산 인산염 0.5g을 증류수 0.5mL에 용해한 것(pH 3.1)을 4시간 동안 도포하여, 1, 24, 48, 72시간까지 관찰을 한다. 그 결과, 24시간 이내에서 극히 경도인 적색 반점이 관찰되었지만, 48시간 후의 관찰에서는 정상으로 된다(표 7, 표 8). 또한, 뉴질랜드 흰색 토끼 1마리(수컷)을 사용하여, 털을 깎은 2.5cm 사방의 상처가 없는 피부에 5-아미노레불린산 인산염 0.5g을 증류수 0.5mL에 용해한 것(pH 3.1)을 3분, 1시간 동안 도포하며, 1, 24, 48, 72시간까지 관찰을 실시한 결과에서는 어떤 피부 자극성도 관찰되지 않는다(표 7, 표 8). 이러한 점에서 P.I.I 치(일차 피부 자극성 지수)는 0.5이며, 현행의 국제연합 권고 GHS에서의 자극성 분류에서는 분류외에서 자극성 물질에는 적합하지 않은 것이 확인된다. 또한, 대조로서 5-아미노레불린산 염산염 0.5g을 증류수 0.5mL에 용해한 것은 pH가 2.0 이하이며 OECD 가이드 라인보다 부식성이 있다고 판단되므로 실시하지 않는다.
피부 반응의 상태
 관찰 시간(시간) 토끼 번호(형성수) 합계
No. 33 No. 67 No. 68

홍반/건조한 데
딱지의 형성
 1 1 1 1 3
24 1 1 1 3
48 0 0 0 0
72 0 0 0 0

물집, 부종의
형성
 1 0 0 0 0
24 0 0 0 0
48 0 0 0 0
72 0 0 0 0
24시간 후와 72시간 후의 형성 합계수 : 3
일차 자극 지수 : 3/6 = 0.5
피부 반응의 상태

 관찰 시간(시간)

 토끼 번호(형성수)
No. 33
3분 도포 1시간 도포

홍반/건조한 데
딱지의 형성
 1 0 0
24 0 0
48 0 0
72 0 0

물집, 부종의
형성
 1 0 0
24 0 0
48 0 0
72 0 0
(실시예 1O)
동물 표피 투과성시험:
투석 셀(유효면적 1.13cm2, 도 2)을 사용하고, 수용층에 pH 6.8의 생리식염수 17mL를 교반하면서 37℃로 유지한다. 전처리한 돈피 전체층(표피 + 진피)을 멤브레인 필터에 태우고 투석 셀에 설치한다. 공여층에는 1mM의 5-아미노레불린산 인산염 수용액을 0.5mL 첨가한다. 소정 시간마다 수용층의 용액을 0.2mL 채취하여, 새롭게 생리식염수를 보충한다. 채취한 시료 또는 표준액 각각 0.05mL와 A액(아세틸아세톤/에탄올/물 = 15/10/75(v/v/v)의 혼합 용액 1L에 염화나트륨 4g 함유한다) 3.5mL와 B액(포르말린 85mL를 물로 1L에 희석한 용액) 0.45mL를 혼합하여 30분 동안 가열처리하며, 30분후 수냉하여 5-아미노레불린산 농도를 HPLC에서 측정하며(분석조건은 형광 검출기: 여기 파장 473nm, 형광 파장 363nm을 사용하고, 용리액은 메탄올/2.5% 아세트산 수용액= 40/60(v/v) 용액을 사용하고, 칼럼은 Wakosil-II 5C18HG, 4.6mφ×150mm를 사용하고, 유속은 1.0mL/min, 온도 25℃에서 실시한다), 표준액의 피크 면적으로부터 각 농도를 산출한다. 다음에 돈피 대신에 양파의 표피를 사용하여 공여층의 5-아미노레불린산 인산염 수용액의 농도를 0.lmM로 하여 동일하게 실시한다. 그 결과를 도 3, 도 4에 도시한다. 도 3, 도 4로부터 알 수 있는 바와 같이 돈피, 양파 표피에서 5-아미노레불린산 염산염과 5-아미노레불린산 인산염은 동일한 투과성을 나타낸다.
(비교예 4)
5-아미노레불린산 인산염 대신에 5-아미노레불린산 염산염을 사용하는 이외에는 실시예 10과 동일하게 하여, 투과성을 측정한다.
이러한 점으로부터 실시예 9에 기재된 바와 같이 5-아미노레불린산 염산염을 직접, 피부에 도포한 경우, 자극성이 있지만, 5-아미노레불린산 인산염에서는 피부 자극성은 느껴지지 않으며 피부에 대한 투과성이 동등하며, 5-아미노레불린산 인산염은 5-아미노레불린산 염산염 이상으로 의료(광선 역학치료나 광역학적 진단)이나 식물에 효과적인 염인 것을 확인할 수 있다.
(실시예 11)
염화은의 침전 발생실험:
5-아미노레불린산 인산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생은 확인되지 않는다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생이 확인된다.
(실시예 12)
사과의 착색실험:
실시예 1에서 수득된 5-아미노레불린산 인산염을 이온교환수에 용해시켜 표의 소정 농도로 한다. 이러한 액에 전착제(마루와바이오케미컬(주)사제 「어프로치 BI」)를 농도가 0.1중량%로 되도록 가한다. pH는 인산을 사용하여 조정한다. 상기한 5-아미노레불린산 인산염을 5-아미노레불린산 염산염으로서, 또한 pH 조정의 인산을 염산으로 하는 이외에는 동일하게 하여 5-아미노레불린산 염산염 수용액을 조제한다. 사과 「후지」의 어린 열매가 착과하여, 아직 적색으로 착색하고 있지 않은 주된 가지 3개에 대해 조제한 액을 1가지당 2L 분무한다(9월 15일). 약 2개월 후(11월 6일)에 사과를 수확하여, 착색도를 조사한다. 착색의 측정에는 미놀타사제, 색채도계 CR-200을 사용한다. 결과를 표 9에 기재한다.

구분
 착색(L치, a치, b치)
L a b
5-아미노레불린산 인산염 100ppm(pH 5.0) 42.37 27.45 14.54
200ppm(pH 5.4) 42.43 31.06 14.63
200ppm(pH 2.0) - - -
5-아미노레불린산 염산염 100ppm(pH 5.0) 42.28 25.96 14.72
200ppm(pH 4.8) 42.34 30.92 14.41
200ppm(pH 2.0) - - -
무처리 5-아미노레불린산(0) 42.03 25.16 14.66
-: 과실에 큰 반점이 확인된다.
표 9에서, Lab 치에서는 L은 밝기, a는 적색, b는 황색을 나타낸다. 따라서 a의 값이 높을수록 적색이 짙은 것으로 된다. 5-아미노레불린 염산염보다 5-아미노레불린산 인산염 쪽이 적색의 착색이 짙다.
(실시예 13)
식물 활력효과:
내부 직경 12cm의 자기제 포트에 화산재 토양이 600g 충전되며 또한, 1개의 포트에 높이 15cm까지 자란 달개비가 1본 식재되어 있는 것을 12개씩 준비하여 20℃의 항온 환경에 설치하고, 1일 1회 하기 살포액에 의한 줄기 잎 살포 처리를 실시한다. 21일 후의 잎의 모양을 관찰한다. 그 결과를 표 10에 정리한다.
농도(ppm) 0 1 2
5-아미노레불린산 인산염을 수도물에 용해한 것
 1 6본 5본 1본
10 7본 3본 2본
100 6본 4본 2본
5-아미노레불린산 염산염을 수도물에 용해한 것
 1 2본 7본 3본
10 5본 5본 2본
100 5본 4본 3본
인산나트륨을 수도물에 용해한 것
 1 4본 3본 5본
10 2본 4본 6본
100 3본 2본 7본
수도물 3본 3본 6본
·판정기준
O: 잎면에 이상이 확인되지 않는다
1: 잎면에 황색으로 변색한 영역이 확인된다
2: 잎면에 괴사 영역이 확인된다
표 10의 결과로부터 5-아미노레불린산 인산염에 5-아미노레불린산 염산염과 동등 이상의 식물의 활력효과가 확인된다.
(실시예 14)
식물 성장 조절효과
볍씨(추금)를 벤레이트(스미카다케다엔게이(주)제)(200배) 수용액에 1주야(晝夜) 침지한 다음, 암(暗)조건, 30℃에서 인큐베이트하여 최아(催芽)한다. 구흉(鳩胸)기의 스테이지가 갖추어진 종자를 선택하며 카터 나이프로 홈을 만든 발포 폴리에틸렌 시트에 핀셋을 사용하여 1시트당 10입자를 끼우고, 표 11에 기재된 각 농도의 5-아미노레불린산 인산염 150mL를 만족시킨 허리가 높은 샤레에 이러한 시트를 띄우며 25℃, 5,00O룩스 연속광 조사하에 24시간 동안 인큐베이트한다. 반복수는 각 농도 3반복으로 한다. 3일 후, 조사를 하여 각 구의 제1 잎껍질 길이 및 종자 뿌리 길이를 측정하여 무처리구에 대한 비를 산출하며, 이들의 평균치를 산출한다. 그 결과를 표 11에 기재한다.
화합물명 농도(ppm) 제1 잎껍질 길이(%) 종자 뿌리 길이(%)
5-아미노레불린산 인산염 1 102 106
10 106 108
100 101 101
5-아미노레불린산 염산염 1 107 103
10 101 96
100 98 109
무처리구 100 100
5-아미노레불린산 인산염은 5-아미노레불린산 염산염과 동등 이상의 식물 성장 촉진효과를 나타낸다.
(실시예 15)
내염성 향상효과:
내부 직경 12cm의 배수구가 없는 자기제 포트에 밭 흙을 600g 충전하여, 목화의 종자(품종; M-5 Acala)를 7 내지 8알 파종하여 1cm 복토하여, 온실내에서 육성시킨다. 다음에, 통상적인 관리를 실시하여, 어린 잎이 전개될 때에 표 12에 기재된 농도의 시험 제공 화합물과 전착제(네오에스테린: 쿠미아이가가쿠사제)를 0.05%(v/v) 함유하는 내염성 향상제를 조제하며, 10아르당 100리터의 살포 수량으로 줄기 잎에 살포 처리한다. 각각의 시험 제공 화합물은 표 12의 농도로 한다. 4일 후, 표 12에 기재된 바와 같이 토양 중량당 0 내지 1.5중량%에 상당하는 량의 염화나트륨을 30mL의 물에 용해시켜 토양에 적가 처리한다. 또한 통상적인 재배를 계속하여, 23일 후에 조사를 실시한다. 조사는 육안 관찰에 의해 실시하며, 결과는 염해를 하기에 기재한 6단계로 평가한다. 결과를 표 12에 기재한다.
·평가단계:
0: 전혀 염해가 보이지 않는다.
1: 매우 약한 염해가 보인다.
2: 약한 염해가 보인다.
3: 명백한 염해가 보인다.
4: 강한 염해가 보인다.
5: 식물체는 염해에 의해 고사 한다.

 시험 제공 화합물
[처리농도(ppm)]		 토양 중량당의 NaCl 처리량(중량%)
0 0.5 0.75 1 1.5
비교예 무처리 0 1 2 3 5
실시예


 5-아미노레불린산 인산염(10) 0 0 1 2 3
5-아미노레불린산 인산염(30) 0 0 0 1 2
5-아미노레불린산 인산염(100) 0 1 2 3 4
5-아미노레불린산 인산염(300) 0 1 1 2 3
비교예


 5-아미노레불린산 염산염(10) 0 1 1 1 2
5-아미노레불린산 염산염(30) 0 1 2 3 3
5-아미노레불린산 염산염(100) 0 1 1 2 3
5-아미노레불린산 염산염(300) 0 0 1 1 2
표 12에 기재된 바와 같이 5-아미노레불린산 인산염은 5-아미노레불린산 염산염과 동등 이상의 내염성 향상효과를 나타낸다.
상기 실시예에서 사용하는 5-아미노레불린산 인산염 수용액 중의 염화물 이온 농도를 하기 조건의 이온 크로마토법으로 측정한 결과, 어느 것이나 검출 한계(O.1ppm) 이하이다.
측정 조건은 A. 분리 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AS12A), B. 가드 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AG12A), C. 용리액(Na2CO3: 3.0mmol/L, NaHCO3: 0.5mmol/L로 이루어진 수용액), D. 유량(1.5mL/min), E. 서프레서(ASRS(리사이클 모드, 전류값 50mA)), F. 시료 도입량(25㎕), G. 항온조 온도(35도), H. 검출기(전기전도도 검출기)에 의한다.
(실시예 16)
5-아미노레불린산 질산염의 제조:
강산성 이온교환 수지 (AMBERLITE IR120B Na, 오가노(주)제) 180mL를 칼럼에 채운다. 이온교환 수지는 염산 처리하여 나트륨 이온형으로부터 수소이온형으로 변환하고 나서 사용한다. 이어서, 당해 칼럼에 5-아미노레불린산 염산염 36.00g(214mmol)을 이온교환수 1800mL에 용해한 것을 통액한 후, 이온교환수 1,000mL를 통액한다. 이어서, 1N 암모니아수를 천천히 통액하여, 황색의 용출액 594mL를 채취한다. 채취한 용출액을 60% 질산 33mL(HNO3 442mmol)에 가하여, 증발기로 농축한다. 농축액에 아세트산메틸 400mL를 가하여, 스터러로 격렬하게 교반하고 나서 4℃에서 16시간 동안 정치한다. 석출된 고체를 흡인 여과로 회수하여, 아세트산메틸 500mL에서 세정한다. 수득된 고체를 12시간 동안 감압 건조하고, 목적물 31.09g(160mmol)을 수득한다. 이의 물성 데이터를 하기에 기재한다.
융점: 114℃
1H NMR (D2O, 400MHz) δppm: 2.75 (t, 2H, CH2), 2.93 (t, 2H, CH2), 4.17 (s, 2H, CH2)
13C NMR (D2O, 100MHz) δppm: 30 (CH2), 37 (CH2), 50 (CH2), 180 (CO), 207 (COO)
원소 분석치: C5H9NO3 ·HNO3으로서,
이론치: C 30.93%; H 5.19%; N 14.43%
실측치: C 30.1%; H 5.2%; N 14.7%
이온 크로마토그래피에 의한 NO3 -의 함유량:
이론치: 31.94%
실측치: 31%
이온 크로마토그래피 분석조건; 분리 칼럼: 니혼다이오넥스제 IonPac AS12A, 용리액: Na2CO3와 NaHCO3를 함유하는 수용액(Na2CO3: 3.0mmol/L, NaHCO3: 0.5mmol/L), 유속: 1.5mL/min., 시료 도입량: 25㎕, 칼럼 온도: 35℃, 검출기: 전기전도도 검출기.
(실시예 17)
5-아미노레불린산 질산염의 악취 측정:
5명의 피시험자가 실시예 16에서 제조한 5-아미노레불린산 질산염의 수용액(칼럼으로부터의 용출액과 질산의 혼합액) 및 이의 고체의 악취를 직접 맡고, 실시예 3과 동일하게 하여 악취를 평가한다. 결과를 표 13에 기재한다.
(비교예 5)
5-아미노레불린산 염산염의 수용액 및 고체를 사용하는 이외에는 실시예 17과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염의 수용액은 실시예 16의 5-아미노레불린산 질산염의 수용액의 5-아미노레불린산 및 질산 이온 농도와, 5-아미노레불린산 및 염화물 이온 농도가 각각 동 몰 농도로 되도록 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 염산과 이온교환수에 의해 조제한다. 결과를 표 13에 기재한다.
피험자 A B C D E
실시예 17
 수용액 0 0 0 0 0
고체 0 0 0 0 0
비교예 1
 수용액 2 2 2 2 2
고체 1 1 1 1 1
(실시예 18)
5-아미노레불린산 질산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 17과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 14에 기재한다.
(비교예 6)
5-아미노레불린산 염산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 17과 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 14에 기재한다.
피험자 A B C D E
실시예 18 0 0 0 0 0
비교예 6 1 0 1 1 0
표 13, 표 14에서 5-아미노레불린산 질산염의 수용액은 5-아미노레불린산 염산염의 수용액과 비교하여 악취가 확인되지 않는다. 5-아미노레불린산 염산염의 수용액의 제조에 필요한 악취 대책이나 부식성 가스대책이 불필요하며, 취급이 보다 간편하다. 또한, 5-아미노레불린산 질산염의 고체의 악취도, 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 비교하면 악취가 확인되지 않으며 칭량, 분리 밀봉 등의 취급이 보다 간편하다.
(실시예 19)
염화은의 침전 발생실험:
5-아미노레불린산 질산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생은 확인되지 않는다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생이 확인된다.
(실시예 20)
식물 활력효과:
내부 직경 12cm의 자기성 포트에 밭 흙을 600g 충전하며, 하츠카 무우의 종자를 12알 파종하여 5mm 복토하여, 온실내에서 육성시킨다. 1일 1회 표제의 살포액에 의한 줄기 잎 살포 처리를 실시한다. 21일 후의 잎의 모양을 관찰한다. 그 결과를 표 15에 정리한다. 판정기준은 실시예 13과 동일하다.
농도(ppm) 0 1 2
5-아미노레불린산 질산염을 수도물에 용해한 것
 1 5본 5본 1본
10 6본 5본 1본
100 4본 6본 2본
5-아미노레불린산 염산염을 수도물에 용해한 것
 1 4본 6본 2본
10 4본 4본 4본
100 3본 5본 4본
질산나트륨을 수도물에 용해한 것

 1 2본 6본 4본
10 2본 4본 6본
100 2본 5본 5본
수도물 1본 4본 7본
표 15에서 5-아미노레불린산 질산염에 5-아미노레불린산 염산염과 동등 이상의 식물의 활력효과가 확인된다.
(실시예 21)
사과의 착색실험:
실시예 16에서 수득된 5-아미노레불린산 질산염을 이온교환수에 용해시켜 표 16의 소정 농도로 한다. 이러한 액에 전착제(마루와바이오케미컬(주)사제 「어프로치 BI」)를 농도가 0.1중량%로 되도록 가한다. pH는 질산을 사용하여 조정한다. 상기한 5-아미노레불린산 질산염을 5-아미노레불린산 염산염으로서, 또한 질산을 염산으로 하는 이외에는 모두 동일하게 하여 조제한다. 사과 「후지」의 어린 열매가 착과하여, 아직 적색으로 착색하고 있지 않은 주된 가지 3개에 대해 조제한 액을 1가지당 2L 분무한다(9월15일). 약 2개월 후(11월 6일)에 사과를 수확하여, 착색도를 조사한다. 착색의 측정에는 미놀타사제, 색채도계 CR-200을 사용한다. 결과를 표 16에 기재한다.

구분
 착색(L치, a치, b치)
L a b
5-아미노레불린산 질산염 100중량 ppm(pH 5.0) 42.41 26.51 14.46
200중량 ppm(pH 4.9) 42.47 31.00 14.72
200중량 ppm(pH 2.0) - - -
5-아미노레불린산 염산염 100중량 ppm(pH 5.0) 42.28 25.96 14.72
200중량 ppm(pH 4.8) 42.34 30.92 14.41
200중량 ppm(pH 2.0) - - -
무처리 5-아미노레불린산(0중량 ppm) 42.03 25.16 14.66
-: 과실에 큰 반점이 확인된다.
표 16에서 Lab 치에서는 L은 밝기, a는 적색, b는 황색을 나타낸다. 따라서 a의 값이 높을수록 적색이 짙은 것으로 된다. 5-아미노레불린산 염산염보다 5-아미노레불린산 질산염 쪽이 적색의 착색이 짙다.
(실시예 22)
플랑크톤의 배양:
표 17(배양액의 성분)에 기재된 멸균 배양액 100mL에 5-아미노레불린산 질산염이 1mM(194ppm)로 되도록 가하고, 클로렐라(Chlorella sp.)를 접종하여, 호기 암조건 하에 30℃의 왕복 진탕 배양을 실시하며, 균체량을 측정(OD 660nm)한다. 표 17(배양액의 성분)에 기재된 멸균 배양액 100mL에 5-아미노레불린산 염산염이 1mM(168ppm)로 되도록 가하고, 클로렐라(Chlorella sp.)를 접종하여, 호기 암조건 하에 30℃의 왕복 진탕 배양을 실시하며 균체량을 측정(OD 660nm)한다. 표 17(배양액의 성분)에 기재된 멸균 배양액 100mL에 클로렐라(Ch1orella sp.)를 접종하여, 호기 암조건 하에 30℃의 왕복 진탕 배양을 실시하며 균체량을 측정(OD 660nm)한다.
배양액의 성분
mg/L
NaNO3 250
CaCl2ㆍ2H2O 25
MgSO4ㆍ7H2O 75
K2HPO4 75
KH2PO4 175
NaCl 25
NaSiO2ㆍ9H2O 50
EDTA 50
FeSO4ㆍ7H2O 5
H3BO4 10
ZnSO4ㆍ7H2O 10
MnCl2ㆍ4H2O 1.5
(NH4)6Mo7O24ㆍ4H2O 1
CuSO4ㆍ5H2O 1.5
Co(NO3)3ㆍ6H2O 0.5
결과(균체량: OD 660nm)
배양시간(일)
첨가물 0 1 2 3
5-아미노레불린산 질산염 1.8 6.5 12.6 15.0
5-아미노레불린산 염산염 1.8 6.3 12.5 14.8
없음 1.8 6.2 11.9 14.0
결과의 표 18에서 명백한 바와 같이 5-아미노레불린산 질산염은 5-아미노레불린산 염산염과 동등한 효과를 나타낸다.
상기 실시예에서 사용하는 5-아미노레불린산 질산염 수용액 중의 염화물 이온 농도를 하기 조건의 이온 크로마토법으로 측정한 결과, 어느 것이나 검출 한계(O.1ppm) 이하이다. 측정 조건은 A. 분리 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AS12A), B. 가드 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AG12A), C. 용리액(Na2CO3: 3.0mmol/L, NaHCO3: 0.5mmol/L로 이루어진 수용액), D. 유량(1.5mL/min), E. 서프레서(ASRS(리사이클 모드, 전류값 50mA)), F. 시료 도입량(25㎕), G. 항온조 온도(35도), H. 검출기(전기전도도 검출기)에 의한다.
(실시예 23)
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 제조:
강산성 이온교환 수지(AMBERLITE IR120B Na, 오가노(주)제) 180mL를 칼럼에 채운다. 이온교환 수지는 염산처리하여 나트륨 이온형으로부터 수소이온형으로 변환하고 나서 사용한다. 이어서, 당해 칼럼에 5-아미노레불린산 염산염 36.00g(215mmol)을 이온교환수 1800mL에 용해한 것을 통액한 후, 이온교환수 1,000mL를 통액한다. 다음에, 1N 암모니아수를 천천히 통액하여, 황색의 용출액 555mL를 채취한다. 채취한 용출액을 p-톨루엔설폰산 1수화물 81.72g(430mmol)과 혼합하여, 증발기로 농축한다. 농축액에 아세톤 400mL를 가하여, 스터러로 격렬하게 교반하고 나서 4℃에서 16시간 동안 정치한다. 석출된 고체를 흡인 여과로 회수하여, 아세톤 400mL에서 세정한다. 수득된 고체를 12시간 동안 감압 건조하고, 목적물 47.78g(158mmol)을 수득한다. 이의 물성 데이터를 하기에 기재한다.
융점: 186℃
1H NMR (D2O, 400MHz) δppm: 2.38 (s, 3H, CH3), 2.67 (t, 2H, CH2), 2.84 (t, 2H, CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 7.34 (d, 2H, 환 H), 7.69 (d, 2H, 환 H),
13C NMR (D2O, 100MHz) δppm: 23 (CH3), 30 (CH2), 37 (CH2), 50 (CH2), 128 (환 C), 132 (환 C), 145 (환 C), 180 (CO), 207 (COO)
원소 분석치: C5H9NO3 ·C7H8SO3으로서,
이론치: C 47.52%; H 5.65%; N 4.62%
실측치: C 47.4%; H 5.6%; N 4.6%
(실시예 24)
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 악취 측정:
5명의 피시험자가 실시예 23에서 제조한 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 수용액(칼럼으로부터의 용출액과 p-톨루엔설폰산의 혼합액) 및 이의 고체의 악취를 직접 맡고, 실시예 3과 동일하게 하여 악취를 평가한다. 결과를 표 19에 기재한다.
(비교예 7)
5-아미노레불린산 염산염의 수용액 및 고체를 사용하는 이외에는 실시예 24와 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염의 수용액은 실시예 23의 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 수용액의 5-아미노레불린산 및 p-톨루엔설폰산 이온 농도와, 5-아미노레불린산 및 염화물 이온 농도가 각각 동 몰 농도로 되도록 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 염산과 이온교환수에 의해 조제한다. 결과를 표 19에 기재한다.
피험자 A B C D E
실시예 24
 수용액 0 0 0 0 0
고체 0 0 0 0 0
비교예 7
 수용액 2 2 2 2 2
고체 1 1 1 1 1
(실시예 25)
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 24와 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 20에 기재한다.
(비교예 8)
5-아미노레불린산 염산염 0.5g을 물 1mL에 용해한 수용액을 사용하는 이외에는 실시예 24와 동일하게 하여, 악취를 평가한다. 결과를 표 20에 기재한다.
피험자 A B C D E
실시예 25 0 0 0 0 0
비교예 8 1 0 1 1 0
표 19, 20에서 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 수용액은 5-아미노레불린산 염산염의 수용액과 비교하여 악취가 확인되지 않는다. 5-아미노레불린산 염산염의 수용액의 제조에 필요한 악취 대책이나 부식성 가스대책이 불필요하며, 취급이 보다 간편하다. 또한, 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 고체도, 5-아미노레불린산 염산염의 고체와 비교하면 악취가 확인되지 않으며 칭량, 분리 밀봉 등의 취급이 보다 간편하다.
(실시예 26)
결정상태의 내열성:
융점 측정기로 융점을 측정한다.
융점(℃)
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 186
5-아미노레불린산 염산염 156
표 21에서 고체 형상의 유지는 5-아미노레불린산 염산염보다 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염의 편이 우수하다.
(실시예 27)
멸균에 의한 분해실험:
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 및 5-아미노레불린산 염산염 50mg을 가열 멸균(121℃, 20분, 1.5kgf/cm2)한다. 멸균 전후에 중량변화가 없는 것을 확인하고 나서, 멸균 전후에 5-아미노레불린산이 어느 정도 분해하고 있느냐를 문헌에 기재된 방법(Clin. Chem. 36/8, 1494(1990))으로 확인한다. 결과를 표 22에 기재한다.
분해율(%)
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 2.7
5-아미노레불린산 염산염 6.6
표 22에 기재된 바와 같이 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염은 5-아미노레불린산 염산염보다 고온 가열 멸균처리에서 분해성이 낮은 것이 확인된다.
(실시예 28)
염화은의 침전 발생실험:
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생은 확인되지 않는다. 또한, 5-아미노레불린산 염산염 0.5g과 질산은 0.5g을 이온교환수 10mL에 용해하며, 5분 동안 정치하여 액의 모양을 관찰한다. 침전의 발생이 확인된다.
(실시예 29)
식물 활력효과:
내부 직경 12cm의 자기성 포트에 밭 흙을 600g 충전하며, 하츠카 무우의 종자를 12알 파종하여 5mm 복토하여, 온실내에서 육성시킨다. 1일 1회 표제의 살포액에 의한 줄기 잎 살포 처리를 실시한다. 21일 후의 잎의 모양을 관찰한다. 그 결과를 표 23에 정리한다. 판정기준은 실시예 13과 동일하다.
농도(ppm) 0 1 2
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염을 수도물에 용해한 것
 1 6본 3본 3본
10 5본 5본 2본
100 7본 4본 1본
5-아미노레불린산 염산염을 수도물에 용해한 것
 1 4본 6본 2본
10 4본 4본 4본
100 3본 5본 4본
p-톨루엔설폰산을 수도물에 용해한 것
 1 1본 2본 9본
10 1본 2본 9본
100 0본 3본 9본
수도물 1본 4본 7본
표 23에서 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염에 5-아미노레불린산 염산염과 동등 이상의 식물의 활력효과가 확인된다.
(실시예 30)
사과의 착색실험:
실시예 23에서 수득된 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염을 이온교환수에 용해시켜 표 24의 소정 농도로 한다. 이러한 액에 전착제(마루와바이오케미컬(주)사제) 「어프로치 B1」을 농도가 O.1중량%로 되도록 가한다. pH는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 조정한다. 상기한 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염을 5-아미노레불린산 염산염으로서, 또한 p-톨루엔설폰산을 염산으로 하는 이외에는 모두 동일하게 하여 조제한다. 사과 「후지」의 어린 열매가 착과하여, 아직 적색으로 착색하고 있지 않은 주된 가지 3개에 대해 조제한 액을 1가지당 2L 분무한다(9월 15일). 약 2개월 후(11월 6일)에 사과를 수확하여, 착색도를 조사한다. 착색의 측정에는 미놀타사제, 색채도계 CR-200을 사용한다. 결과를 표 24에 기재한다.

구분
 착색(L치, a치, b치)
L a b
5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 100ppm(pH 5.0) 42.39 26.44 14.69
200ppm(pH 4.9) 42.36 30.93 14.34
200ppm(pH 2.0) - - -
5-아미노레불린산 염산염 100ppm(pH 5.0) 42.28 25.96 14.72
200ppm(pH 4.8) 42.34 30.92 14.41
200ppm(pH 2.0) - - -
무처리 5-아미노레불린산(0) 42.03 25.16 14.66
-: 과실에 큰 반점이 확인된다.
표 24에서 Lab 치로서는 L은 밝기, a는 적색, b는 황색을 나타낸다. 따라서 a의 값이 높을수록 적색이 짙은 것으로 된다. 5-아미노레불린산 염산염보다 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 쪽이 적색의 착색이 짙다.
상기 실시예에서 사용하는 5-아미노레불린산 p-톨루엔설폰산염 수용액 중의 염화물 이온 농도를 하기의 조건의 이온 크로마토법으로 측정한 결과, 어느 것이나 검출 한계(O.1ppm) 이하이다. 측정 조건은 A. 분리 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AS12A), B. 가드 칼럼(니혼다이오넥스제 IonPac AG12A), C. 용리액(Na2CO3: 3.0mmol/L, NaHCO3: 0.5mmol/L로 이루어진 수용액), D. 유량(1.5mL/min), E. 서프레서(ASRS(리사이클 모드, 전류값 50mA)), F. 시료 도입량(25μ L), G. 항온조 온도(35℃), H. 검출기(전기전도도 검출기)에 의한다.
본 발명을 상세하게 또한 특정한 실시 형태를 참조하여 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 다양한 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에 있어서 명백하다.
본 출원은 2004년 3월 30일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-099670), 2004년 3월 30일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-099671), 2004년 3월 30일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-099672), 2004년 11월 30일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-345661), 2005년 2월 25일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-051216), 2005년 2월 25일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-051217), 2005년 2월 25일 출원의 일본 특허출원(일본 특허출원 2004-051218)에 근거하는 것이며 그 내용은 여기에 참조로서 넣는다.
본 발명의 5-아미노레불린산염은 악취가 느껴지지 않으며 또한, 자극적인 냄새가 없으며 따라서 취급하기 쉬운 물질이다. 또한, 피부나 혀에 대하여 저자극성이며, 또한 피부 등에 대한 투과성도 양호한 점으로부터 이를 함유하는 조성물에 광역학적 치료 또는 진단용약으로서 유용하다. 또한, 염산염과 비교하여 분해점이 높으며 고온 내성을 갖는다. 본 발명의 제조방법에 따르면 간편하면서 또한 효율적으로 5-아미노레불린산염을 제조할 수 있다. 또한, 수용액으로 하는 경우의 염화물 이온 농도가 낮으므로 식물에서의 투여에서 염소 피해가 생기기 어렵다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 5-아미노레불린산 인산염.
    화학식 I
    HOCOCH2CH2COCH2NH2 ·(HO)3P(O)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 수용액 형태인, 5-아미노레불린산 인산염.
  5. 제1항에 있어서, 고체 형태인, 5-아미노레불린산 인산염.
  6. 양이온 교환수지에 흡착된 5-아미노레불린산을 용출시켜 용출액을 인산류와 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 5-아미노레불린산 인산염의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 암모니아수로 용출시키는, 5-아미노레불린산 인산염의 제조방법.
  8. 제1항에 기재된 5-아미노레불린산 인산염을 함유하는, 광역학적 치료 또는 광역학적 진단용 조성물.
  9. 삭제
  10. 광역학적 치료제 또는 광역학적 진단제를 제조하기 위한, 제1항에 기재된 5-아미노레불린산 인산염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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