NO335109B1 - 5-aminolevulinsyresalt, preparat omfattende slike, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav. - Google Patents
5-aminolevulinsyresalt, preparat omfattende slike, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO335109B1 NO335109B1 NO20064373A NO20064373A NO335109B1 NO 335109 B1 NO335109 B1 NO 335109B1 NO 20064373 A NO20064373 A NO 20064373A NO 20064373 A NO20064373 A NO 20064373A NO 335109 B1 NO335109 B1 NO 335109B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aminolevulinic acid
- phosphate
- salt
- acid phosphate
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical class NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- XWNWBYZHOAIHTK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-oxopentanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.NCC(=O)CCC(O)=O XWNWBYZHOAIHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims description 57
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005962 plant activator Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229950010481 5-aminolevulinic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 17
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 4
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- MEESPVWIOBCLJW-KTKRTIGZSA-N [(z)-octadec-9-enyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOP(O)(O)=O MEESPVWIOBCLJW-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- SEGLCEQVOFDUPX-UHFFFAOYSA-N di-(2-ethylhexyl)phosphoric acid Chemical compound CCCCC(CC)COP(O)(=O)OCC(CC)CCCC SEGLCEQVOFDUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LJKDOMVGKKPJBH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCC(CC)COP(O)(O)=O LJKDOMVGKKPJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITPNRFQMIYQDNO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-oxopentanoic acid;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.NCC(=O)CCC(O)=O ITPNRFQMIYQDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233839 Commelina communis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- RODZIAKMFCIGPL-UHFFFAOYSA-N P.I.I Chemical compound P.I.I RODZIAKMFCIGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000781 aminolevulinic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N benomyl Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NCCCC)C(NC(=O)OC)=NC2=C1 RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L benzyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- WFFZELZOEWLYNK-CLFAGFIQSA-N bis[(z)-octadec-9-enyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WFFZELZOEWLYNK-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(O)=O BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000035124 heme enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091005655 heme enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003501 hydroponics Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000011890 leaf development Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N metolcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC(C)=C1 VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150005573 uvrA gene Proteins 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/11—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et 5-aminolevulinsyrefosfatsalt som for eksempel er anvendbart på områdene mikroorganismer, fermentering, dyr, medikamenter og planter; en fremgangsmåte for dets fremstilling; et medisinsk preparat omfattende det samme; og et planteaktivatorpreparat omfattende det samme.
Bakgrunnsteknikk
Det er kjent av 5-aminolevulinsyre for eksempel er anvendbar for V B12produksjon, heme-enzymproduksjon, mikrobiell dyrking og porfyrinproduksjon på området mikrobiell fermentering, for eksempel for infeksiøs sykdomsbehandling (ikke-patentreferanse 1) sterilisering, haemofilus diagnose, derivatmaterialer, depilasjon, revmatismeterapi (ikke-patentreferanse 2), cancerterapi (ikke-patentreferanse 3), trombe-terapi (ikke-patentreferanse 4), diagnose under canceroperasjon (ikke-patentreferanse 5), animalsk cellekultur, UV-kutt, heme-metabolismeforskning, hårpleie, diagnose av tungmetallforgiftning og porfyri og anemiforebygging på området animalsk terapi, og for eksempel for agrikulturelle kjemikalier på området planter.
På den annen side er produksjonsmetoden for 5-aminolevulinsyre kjent kun som dets hydroklorid, og metoder som anvender hippurinsyre (patentreferanse 1), ravsyre-monoesterklorid (patentreferanse 2), furfurylamin (patentreferanse 3), hydroksymetylfufural (patentreferanse 4), oksovaleriansyre-metylester (patentreferanse 5) eller ravsyreanhydrid (patent-ref eranse 6) som materialet er blitt rapportert.
Siden 5-aminolevulinsyrehydrokloridet inneholder saltsyre, er det imidlertid nødvendig å ta i betraktning korrosjon av apparatet og frembringelse av en stimulering forårsaket av hydrogenkloridet fordampet under produksjonsprosessen og blande- og dispergeringsprosessen, slik at det er foretrukket å treffe et mottiltak for å forebygge disse.
I tilfellet med oral administrering av 5-aminolevulinsyrehydroklorid eller dets påføring på huden til mennesker, til-føres også en brennende stimulering på tungen eller huden. Følgelig er interesse blitt rettet mot et 5-aminolevulinsyresalt som har mindre stimulering enn den for 5-aminolevulinsyrehydroklorid, som 5-aminolevulinsyren for bruk på området medisiner.
Siden 5-aminolevulinsyrehydroklorid har en egenskap med delvis å nedbrytes ved fra 130 til 156°C og fullstendig nedbrytes ved 15 6°C, har det i tillegg et problem med knapt å være i stand til å motstå høytemperatur-varmesteriliseringsbehand-ling.
En steriliseringsmetode ved strålingseksponering er kjent som en metode for å løse dette problemet (patentreferanse 7), men denne metoden krever et strålingseksponeringsapparat.
For å utføre sterilisering ved en generell og hensiktsmessig varmesteriliseringsmetode, er det følgelig nødvendig å for-bedre varmebestandigheten til 5-aminolevulinsyre.
Selv om 5-aminolevulinsyrehydroklorid anvendes på området planter (patentreferanse 8), når anvendt ved blanding med sølvnitrat eller lignende baktericidkomponent generelt an-vendte planter, frembringes i tillegg presipitering av sølv-klorid i enkelte tilfeller gjennom reaksjonen av 5-aminolevulinsyrehydroklorid med sølvnitrat, som krever stor for-siktighet fra et operasjonsmessig synspunkt på grunn av en mulighet for å sette sprøyting av middelet ut av funksjon på grunn av tilstopping av forstøverdysen. Når en vandig 5-aminolevulinsyrehydrokloridoppløsning påføres direkte på en frukt, blir også fruktfargen enkelte ganger utilstrekkelig når kloridion er tilstede.
Selv om en vandig oppløsning inneholdende 5-aminolevulinsyre-ion og nitrat-ion er blitt foreslått, er i tillegg 5-amino- levulinsyrenitrat ennå ikke blitt isolert (ikke-patentreferanse 6).
Patentreferanse 1:JP-A-48-92328
Patentreferanse 2: JP-A-62-111954
Patentreferanse 3: JP-A-2-76841
Patentreferanse 4: JP-A-6-172281
Patentreferanse 5: JP-A-7-188133
Patentreferanse 6: JP-A-9-316041
Patentreferanse 7: JP-T-2001-514243
Patentreferanse 8: JP-A-4-338305
Ikke-patentreferanse 1:Peter W et al., J. Am. Acad.
Dermatol., 31, 678-680 (1994) Ikke-patentreferanse 2:Kenneth T., United Stats Patent 5
368 841 (1994)
Ikke-patentreferanse 3:Hillemanns P. et al., Int. J. Cancer,
85, 649-653 (2000)
Ikke-patentreferanse 4:Ichiro Yamada et al., Abstracts of Papers, The Japanese Orthopedic
Association (1988)
Ikke-patentreferanse 5:Kamasaki N. et al., Journal of Japan Society for Laser Medicine, 2_2, 255-262 (2001)
Ikke-patentreferanse 6:Baxter C.S. et al., Toxicology And Applied Pharmacology, 4_7_, 4 7 7-482
(1979)
Omtale av oppfinnelsen
Problemer som oppfinnelsen skal løse:
Den foreliggende oppfinnelse skal således tilveiebringe et nytt 5-aminolevulinsyresalt som har lav stimulering eller kan motstå høytemperatur-varmesteriliseringsbehandling, en fremgangsmåte for fremstilling derav, et preparat for anvendelse for medisinsk behandling omfattende den samme og et planteaktivatorpreparat omfattende den samme.
Midler for å løse problemene
Ved å ta slike faktiske omstendigheter i betraktning, har de foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser og som et resultat funnet at et 5-aminolevulinsyrefosfatsalt som tilfredsstiller de ovennevnte krav kan oppnås ved å eluere 5-aminolevulinsyre adsorbert på en kationbytterharpiks og å blande eluatet med fosforsyre.
Det vil si, den foreliggende oppfinnelse vedrører 5-aminolevulinsyrefosfatsalt med formel (I):
hvori hver R<1>individuelt representerer et hydrogenatom, alkyl med fra 1 til 18 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 18 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 2 6 karbonatomer eller fenyl; og n er et helt tall fra 0 til 2. Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, som omfatter (i) å eluere 5-aminolevulinsyre adsorbert på en kationbytterharpiks, og (ii) å blande eluatet med fosforsyre med formel
hvori hver R<1>individuelt representerer et hydrogenatom, alkyl med fra 1 til 18 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 18
karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 2 6 karbonatomer eller fenyl; og n er et helt tall fra 0 til 2.
Videre omfatter oppfinnelsen et preparat som omfatter 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet samt anvendelse av 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet (a) for fremstilling av medikament for fotodynamisk behandling eller fotodynamisk diagnose; og (b) som en planteaktivator.
Effekt av oppfinnelsen
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er en substans som er enkel å håndtere, fordi den ikke avgir en ubehagelig lukt eller en stimulerende lukt. Dessuten utviser dette en lav stimulerende natur på huden og tungen og dets permeabilitet gjennom huden er også fremragende, slik at et preparat omfattende dette er anvendbart som et middel for fotodynamisk behandling eller diagnose. Videre har dette et høyt nedbrytningspunkt og en høy varmebestandighet sammenlignet med dets hydroklorid. I samsvar med fremgangsmåten for fremstilling i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan et 5-aminolevulinsyrefosfatsalt fremstilles på en hensiktsmessig og effektiv måte. I tillegg, siden dets konsentrasjon av kloridion er lav når dannet til en vandig oppløsning, forekommer skade ved klor knapt ved administrering av dette til planter.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et diagram som viser et forhold mellom konsentrasjon og pH av vandige 5-aminolevulinsyresaltoppløsninger.
Fig. 2 er en skjematisk fremstilling av en dialysecelle.
Fig. 3 er et diagram som viser et resultat av svinehud-permeabilitetstest av fosfat og hydroklorid av 5-aminolevulinsyre. Fig. 4 er et diagram som viser et resultat av løkepidermisk-permeabilitetstest av fosfat og hydroklorid av 5-aminolevulinsyre.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
I den ovenfor beskrevede formel (I) kan alkylet som har fra 1 til 18 karbonatomer representert ved R<1>være lineært, for-grenet eller cyklisk. Det lineære eller forgrenede alkyl inkluderer f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-metylbutyl, n-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl, etylbutyl, n-heptyl, 2-metylheksyl, n-oktyl, isooktyl, tert-oktyl, 2-etylheksyl, 3-metylheptyl, n-nonyl, isononyl, 1-metyloktyl, etylheptyl, n-decyl, 1-metylnonyl, n-undecyl, 1,1-dimetylnonyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-heksadecyl, n-heptadecyl og n-oktadecyl. Det cykliske alkyl eller alkylet inneholdende en cyklisk gruppe inkluderer f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 2-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyletyl, 2-cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, cykloheptylmetyl, 2-cyklooktyletyl, 3-metylcykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, 4-etylcykloheksyl, 2-metylcyklooktyl, 3-(3-metylcykloheksyl)propyl, 2-(4-metylcykloheksyl) etyl , 2-(4-etylcykloheksyl)etyl og 2-(2-metylcyklooktyl)etyl. Som det ovenfor beskrevede alkyl som har fra 1 til 18 karbonatomer er alkyl som har fra 1 til 16 karbonatomer foretrukket, og metyl, etyl, /2-butyl, n-heksadecyl eller 2-etylheksyl er særlig foretrukket.
Alkenylet som har fra 2 til 18 karbonatomer inkluderer f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 2-metylallyl, 1,1-dimetylallyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 4-pente-nyl, heksenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, 4-metylcykloheksenyl, 4-etylcykloheksenyl, 2-cyklopentenyletyl, cykloheksenylmetyl, cykloheptenylmetyl, 2-cyklobutenyletyl, 2-cyklooktenyletyl, 3-(4-metylcyklohekse nyl)propyl, 5-(4-etylcykloheksenyl)pentyl, oleyl, vaccenyl, linoleyl og linolenyl og oleyl er foretrukket.
Aralkylet som er fra 7 til 2 6 karbonatomer er foretrukket ett som utgjøres av alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer og aryl som har fra 6 til 20 karbonatomer, Alkylet som har fra 1 til 6 karbonatomer inkluderer f.eks. metyl, etyl, /2-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl og cykloheksyl, og arylet som har fra 6 til 20 karbonatomer inkluderer f.eks. fenyl og naftyl. Blant aralkylene som har fra 7 til 2 6 karbonatomer, er benzyl eller fenetyl foretrukket, og benzyl er særlig foretrukket. Arylet i aralkylet kan være substituert med 1 til 3 substituenter slik som det ovenfor beskrevede alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer; alkoksy som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, isobutoksy og tert-butoksy; hydroksyl; amino, nitro, cyano; halogen slik som fluor, klor, brom og jod; og karboksyl.
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være et faststoff eller en oppløsning. Faststoffet indikerer en krystall, men kan være et hydrat. Opp-løsningen indikerer et tilstand hvori saltet er oppløst eller dispergert i et løsningsmiddel inkluderende vann, og dens pH kan justeres med et pH-justeringsmiddel eller lignende. Løs-ningsmiddelet inkluderende vann kan også anvendes ved å blande to eller flere av disse. pH-justeringsmiddelet inkluderer f.eks. buffere som anvender fosforsyre, borsyre, ftalsyre, sitronsyre, ravsyre, tris, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, ftalsyre, maleinsyre og salter derav, eller Goods buffere.
En vandig oppløsning er foretrukket som 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i form av oppløsning. Konsentrasjonen av 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i den vandige oppløsningen er foretrukket fra 0,01 vekt ppm til 10 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 vekt ppm til 5 vekt%, og mest foretrukket fra 1 vekt ppm, til 1 vekt%. Videre er pH av denne vandige oppløsningen foretrukket fra 3 til 7, mer foretrukket fra 3,5 til 7, og mest foretrukket fra 4 til 7.
I tillegg kan et salt annet enn 5-amino-levulinsyref osf atsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse inneholdes i denne vandige oppløsningen, og i det tilfellet er kloridion-konsentrasjonen foretrukket 50 mol% eller mindre, mer foretrukket 10 mol% eller mindre, og mest foretrukket 3 mol% eller mindre. I denne forbindelse betyr uttrykket "inneholder ikke kloridion" at kloridion-konsentrasjonen er hovedsakelig 0 mol%, dvs. at det er foretrukket at denne er lik eller lavere enn detekteringsgrensen når målt f.eks. ved ionekromatografi (0,1 ppm).
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å eluere 5-aminolevulinsyre adsorbert på en kationbytterharpiks med en ione-inneholdende vandig oppløsning, og å blande eluatet med fosforsyre. I tillegg kan 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet oppnås som et faststoff, ved å krystallisere det gjennom tilsetning av et svakt løsningsmiddel til den blandede væsken. 5-aminolevulinsyren som skal adsorberes på en
kationbytterharpiks er ikke spesielt begrenset, og dens ren-het og lignende er heller ikke begrenset. Det vil si at dem som er fremstilt i samsvar med metodene beskrevet i JP-A-48-92328, JP-A-62-111954, JP-A-2-76841, JP-A-6-172281, JP-A-7-188133 og lignende, og JP-A-11-42083, kjemiske reaksjonsopp-løsninger og fermenteringsvæsker før rensing derav, kan gjen-stander på markedet også anvendes. I denne forbindelse anvendes foretrukket 5-aminolevulinsyrehydroklorid.
Kationbytterharpiksen kan være enten en sterkt sur kationbytterharpiks eller en svakt sur kationbytterharpiks. I tillegg kan en chelatharpiks også passende anvendes. Blant disse er en sterkt sur kationbytterharpiks foretrukket. Som den typen den sterkt sure kationbytterharpiks er dem hvori sulfonatgrupper er koblet til polystyrensystemharpikser foretrukne.
Adsorpsjon av 5-aminolevulinsyre ved kationbytterharpiksen kan utføres ved å føre en 5-aminolevulinsyreoppløsning fremstilt ved oppløsning i et passende løsningsmiddel gjennom kationbytterharpiksen. Et slikt løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, så lenge som 5-aminolevulinsyre kan opp-løses deri, og eksempler inkluderer vann; dimetylsulfoksyd; alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og isobutanol; amider slik som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid og pyridiner, og vann, dimetylsulfoksyd, metanol eller etanol er foretrukket, og vann, metanol eller etanol er særlig foretrukket. Videre kan to eller flere løsningsmidler anvendes ved å blande dem. I tillegg, når en kjemisk reaksjonsoppløsning eller en fermenteringsvæske før rensing anvendes, kan fjerning av reaksjonsløsningsmiddelet eller fortynning med et passende løsningsmiddel utføres. I denne forbindelse kan pH av det ovenfor beskrevede løsningsmiddel og kjemiske reaksjonsoppløsning eller fermenteringsvæske før rensing justeres ved anvendelse av det ovenfor beskrevede pH-justeringsmiddel.
Selv om den ione-inneholdende vandige oppløsningen for bruk i elueringen ikke er spesielt begrenset, er dem hvori fosforsyrer, salpetersyre, sulfonsyrer, hydroksyder eller karbonat-er av alkalimetaller i jordalkalimetaller, ammoniakk, et amin, en forbindelse inneholdende aminogruppe er oppløst i vann foretrukne, dem hvori litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, cesiumhydroksyd, bariumhydroksyd, ammoniumkarbonat, ammonium-hydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kalium-karbonat, natriumkaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, ammoniakk, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, dietylamin eller trietylamin er oppløst i vann er mer foretrukne, og dem hvori ammoniakk er oppløst i vann er særlig foretrukne. Disse vandige oppløsningene kan anvendes i kombinasjon av to eller flere. konsentrasjonen av vandig ammoniakk er foretrukket fra 0,01 til 10 N, mer foretrukket fra 0,1 til 3 N.
Som fosforsyrene for blanding med eluatet av 5-aminolevulinsyre, kan det anvendes en forbindelse representert ved formel
(III)
HOP(O) (OR^nfCWz-i, (III)
hvori R<1>og n er som definert ovenfor. Fosforsyrene inkluderer f.eks. fosforsyre; fosforsyremonoestere slik som metyl-fosfat, etylfosfat, n-butylfosfat, 2-etylheksylfosfat, heksa-decylfosfat, benzylfosfat, oleylfosfat og fenylfosfat; og fosforsyrediestere slik som dimetylfosfat, dietylfosfat, di-77-butylf osf at, di (2-etylheksyl) f osf at, diheksadecylf osf at, dibenzylfosfat, dioleylfosfat og difenylfosfat, og metyl-fosfat, etylfosfat, oleylfosfat, fenylfosfat, dimetylfosfat, dietylfosfat, di-n-butylfosfat, di(2-etylheksyl)fosfat, diheksadecylfosfat, dibenzylfosfat, dioleylfosfat eller difenylfosfat er særlig foretrukne. I tillegg kan hypo-fosforsyrling eller fosforsyrling også passende anvendes.
Fosforsyrene kan være enten hydrater eller salter, og dem som er oppløst eller dispergert i et passende løsningsmiddel kan også passende anvendes. Blandingsmengden av fosforsyrene er foretrukket fra 1 til 5000 ganger molar mengde, mer foretrukket fra 1 til 500 ganger molar mengde, og mest foretrukket fra 1 til 50 ganger molar mengde, basert på den eluerende mengde av 5-aminolevulinsyre utledet fra mengden av den adsorberte 5-aminolevulinsyre. I denne forbindelse varierer den eluerende mengde av 5-aminolevulinsyre utledet fra mengden av den adsorberte 5-aminolevulinsyre avhengig av typene av kationbytterharpiksen og elueringsmiddel og den passerende mengde av elueringsmiddelet, men er generelt fra 90 til 100% basert på mengden av adsorbert 5-aminolevulinsyre .
Eksempler på løsningsmiddelet inkluderer vann; dimetylsulfoksyd; alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og isobutanol; amider slik som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid og pyridiner, og vann, dimetylsulfoksyd, metanol eller etanol er foretrukket, og vann, metanol eller etanol er særlig foretrukket. Videre kan to eller flere løsningsmidler anvendes ved å blande dem.
Det svake løsningsmiddelet er ikke spesielt begrenset, så lenge som et faststoff presipiteres deri, og eksempler på et slikt løsningsmiddelet inkluderer alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og isobutanol; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydro-furan og dimetoksyetan; estere slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat, isopropylacetat og Y-DUtyrolakton; ketoner slik som aceton og metyletylketon; og nitriler slik som acetonitril og benzonitril, og metylacetat, etylacetat, y-butyrolakton, aceton eller acetonitril er foretrukket, og metylacetat, ybutyrolakton, aceton eller acetonitril er særlig foretrukket. Videre kan to eller flere løsningsmidler anvendes ved å blande dem.
Temperaturen for elueringen ved hjelp av en ione-inneholdende vandig oppløsning og blandingen av eluatet med fosforsyre, salpetersyre eller sulfonsyre er foretrukket fra -20 til 60°C, mer foretrukket fra -10 til 30°C, under slike betingelser at eluatet og fosforsyren, salpetersyren eller sulfon-syren ikke stivner.
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra en 5-aminolevulinsyre hvori aminogruppen er beskyttet med en hydrolyserbar beskyttelsesgruppe, slik som dem hvori aminogruppen er beskyttet med en acylgruppe eller hvori en beskyttelsesgruppe som er i stand til å danne et 1,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl-type molekylært skjelett er koblet til aminogruppen. I tillegg kan 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse også fremstilles ved en annen fremstillingsmetode enn den i henhold til den foreliggende oppfinnelse, dvs. en metode hvori 2-fenyl-4-((3-alkoksykarbonylpropionyl)oksazolin-5-on hydrolyseres ved anvendelse av ønskede fosforsyrer eller en metode hvori et annet salt enn dem med fosforsyrer, slik som 5-
aminolevulinsyrehydroklorid, får komme i kontakt med ønskede fosforsyrer i et løsningsmiddel. Forbindelser med den ovenfor beskrevede formel (III) kan anvendes som fosforsyrer, og dem beskrevet i det foregående kan anvendes som reaksj onsløsningsmidler.
Som vist senere i eksempler, frembringer ikke 5-aminolevulin-syref osf atsaltet ubehagelige lukter sammenlignet med 5-aminolevulinsyrehydroklorid, og særlig i tilfellet med 5-amino-levulinsyref osf at har det en svak stimulering for huden og tungen og mutagenisitet er ikke funnet deri. I tillegg er det fremragende i sin permeabilitet inn i dyrehud og plante-epidermis. I likhet med tilfellet med 5-aminolevulinsyrehydroklorid, er følgelig 5-aminolevulinsyrefosfat, anvendbart som et middel for fotodynamisk behandling eller fotodynamisk diagnose i dyr inkluderende mennesker. Som middelet for fotodynamisk behandling eller diagnose kan midler for fotodynamisk behandling eller diagnose av cancer, infeksiøs sykdom, revmatisme, trombe, kviser og lignende eksemplifiseres.
Ved anvendelse av 5-aminolevulinsyresaltet som et middel for fotodynamisk behandling eller diagnose, kan det anvendes under konvensjonelt kjente betingelser, og mer spesifikt kan det anvendes basert på angivelsene og metodene omhandlet i JP-T-2001-501970 (WO98/30242), JP-T-4-500770 (WO91/01727), JP-T-2005-501050 (WO2003/011265), JP-T-2004-506005 (WO2002/ 013788), JP-T-2001-518498 (W099/17764) og JP-T-8-507755 (W094/17797).
Spesifikt kan en sykdom behandles fotodynamisk ved administrering av en effektiv mengde av 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet til et dyr (inkluderende menneske) og utførelse av lysbestråling. Videre kan en sykdom diagnostiseres fotodynamisk ved detektering av fluorescens av den rammede del.
Preparatet for fotodynamisk behandling eller fotodynamisk diagnose, som inneholder 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet, kan utføres i doseringsformer slik som utvortes hudpreparater, injeksjoner, orale preparater og stikkpiller. Ved tildanning av dette til disse doseringsformer, kan farmasøytisk aksep-table bærere anvendes. Som bærere anvendes for eksempel vann, bindemidler, desintegrasjonsmidler, solubiliseringsmidler, smøremidler, bulkgivende midler og fyllstoffer.
Dosen varierer for eksempel avhengig av alderen, kroppsvekten, symptomet, den terapeutiske effekt, administreringsmetoden og behandlende tidsperiode, men generelt administreres dette innenfor området fra 10 mg til 10 g, mer foretrukket fra 100 mg til 1 g, per en gang per kg kroppsvekt per voksen, en gang eller flere ganger per døgn.
I tillegg, når 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet anvendes, f.eks. i planteanvendelser, kan det for eksempel inneholde en generelt anvendt jødningsmiddelkomponent. Som jødningsmiddelkomponenten kan substanser omhandlet i JP-A-4-338305 (U.S. patent 5 298 482, EP-A-0514776) eksemplifiseres.
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet er også anvendbart som en planteaktivator. Ved anvendelse av dette som planteaktivator, kan det anvendes under konvensjonelt kjente betingelser, og det kan spesifikt anvendes for en plante ved den metode som er omhandlet i JP-A-4-338305 (U.S. patent 5 298 482, EP-A-0514776).
Mer spesifikt kan et bladverks-behandlingsmiddel og et jord-bunns-behandlingsmiddel eksemplifiseres som plante-aktivatoren. I tillegg kan dette middelet absorberes forut for planting av en plante eller en stikling, eller tilsatt til vann ved tidspunktet for vanndyrking.
Når 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet anvendes som et bladverks-behandlingsmiddel, inneholder det foretrukket 5-amino levulinsyrefosfatsaltet deri ved en konsentrasjon fra 1 til 1000 ppm, særlig fra 10 til 500 ppm, og å anvende dette i en mengde fra 10 til 100 liter, særlig fra 50 til 300 liter, per 10 ar.
Når 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet anvendes som et jordbunns-behandlingsmiddel, er det foretrukket å anvende 5-amino-levulinsyref osf atsaltet i en mengde fra 1 til 1000 g, særlig fra 10 til 500 g, per 10 ar.
Når 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet anvendes som et bladverks-behandlingsmiddel ved tilføring av dette forut for planting, inneholder det foretrukket 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet ved en konsentrasjon fra 1 til 1000 ppm, særlig fra 10 til 500 ppm, og å anvende dette i en mengde fra 10 til 100 liter, særlig fra 50 til 300 liter, per ar. I denne forbindelse er det foretrukket også å anvende nesten den samme mengden ved tidspunktet for vanndyrking.
Som planten som skal behandles kan kornslag, grønnsaker, frukttrær, blomster og prydplanter, trær, bønner, poteter, pipeløk, beitemark eksemplifiseres.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse beskrives nedenfor i større detalj basert på eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 5-aminolevulinsyrefosfat:
En kolonne ble fylt med 180 ml av en sterkt sur ionebytter-harpiks (AMBERLITE IR120B Na, produsert av Japan Organo). Ionebytterharpiksen ble anvendt etter omdanning av denne fra natriumion-type til hydrogenion-type gjennom saltsyrebehand-ling. Deretter ble 20,00 g (119 mmol) 5-aminolevulinsyrehydroklorid oppløst i 1000 ml ionebyttervann og ført gjennom kolonnen, og deretter ble 1000 ml ionebyttervann ført gjennom den samme. Deretter ble IN vandig ammoniakk sakte ført gjennom den samme til å samle 34 6 ml gult eluat. Det således samlede eluat ble tilsatt til 16 ml 85% fosforsyre (H3PO4, 238 mmol) og konsentrert ved anvendelse av en fordamper. Til den konsentrerte væsken ble 400 ml aceton tilsatt, etterfulgt av kraftig omrøring med en rører og ble deretter hensatt ved 4°C i 16 timer. Det således presipiterte faststoff ble utvunnet ved sugefiltrering og vasket med 500 ml aceton. Det således oppnådde faststoff ble tørket under redusert trykk i 12 timer til å oppnå 23,04 g (101 mmol) av substansen av interesse. Data for dens fysiske egenskaper er vist nedenfor.
Smeltepunkt: 108-109°C
<1>H-NMR (D20, 400 MHz) 5 ppm: 2,67 (t, 2H, CH2) , 2,86 (t, 2H, CH2), 4,08 (s, 2H, CH2)
<13>C-NMR (D20, 100 MHz) 5 ppm: 30 (CH2) , 50 (CH2) , 180 (CO), 207 (COO)
Elementæranalysedata: for C5H9N03'H3P04
Beregnet: C 26,21%; H 5,28%; N 6,11%
Funnet: C 25,6%; H 5,2%; N 6,1%
P04<3>~ innhold ved ionekromatograf i:
Beregnet: 41,45%
Funnet: 43%
Ionekromatografi-analysebetingeIser; separasjonskolonne: IonPac AS12A produsert av Nippon Dionex, elueringsmiddel: vandig oppløsning inneholdende Na2C03og NaHC03(Na2C03,* 3,0 mmol/1, NaHCOs: 0,5 mmol/1), strømningshastighet: 1,5 ml/min, mengde av innført prøve: 2 5 ul, kolonnetemperatur: 35°C, detektor: elektrisk konduktivitet-detektor.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-aminolevulinsyre (di-n-butylfosfat)salt:
En kolonne ble fylt med 180 ml av en sterkt sur ionebytter-harpiks (AMBERLITE IR120B Na, produsert av Japan Organo). Ionebytterharpiksen ble anvendt etter omdanning av denne fra natriumion-type til hydrogenion-type gjennom saltsyrebehand-ling. Deretter ble 20,00 g (119 mmol) 5-aminolevulinsyrehydroklorid oppløst i 1000 ml ionebyttervann og ført gjennom nevnte kolonne, og deretter ble 1000 ml ionebyttervann ført gjennom den samme. Så ble 1 N vandig ammoniakk sakte ført gjennom den samme for å samle 321 ml gult eluat. Det således samlede eluat ble tilsatt til 50,00 g (238 mmol) di-n-butylfosfat og konsentrert ved anvendelse av en fordamper. Til den konsentrerte væsken ble 400 ml aceton tilsatt, etterfulgt av kraftig omrøring med en rører, og deretter ble blandingen hensatt ved -25°C i 16 timer. Det således presipiterte faststoff ble utvunnet ved sugefiltrering. Det således oppnådde faststoff ble tørket under redusert trykk i 12 timer til å oppnå 14,67 g (43 mmol) av substansen av interesse. Data for dens fysiske egenskapen er vist nedenfor.
<1>H-NMR (D20, 400 MHz) 5 ppm: 0,75 (6H, CH3) , 1,23 (4H, CH2) , 1,41 (4H, CH2), 2,46 (2H, CH2) , 2,59 (2H, CH2) , 3,66 (4H, CH2), 3,80 (2H, CH2)
<13>C-NMR (D20, 100 MHz) 5 ppm: 14 (CH3) , 20 (CH2) , 29 (CH2) , 34,2 (CH2), 34,3 (CH2) , 36 (CH2) , 67 (CH20) , 176 (C00) , 204
(CO)
Eksempel 3
Luktmåling av 5-aminolevulinsyrefosfat:
Fem individer har direkte luktet på en vandig oppløsning av 5-aminolevulinsyrefosfatet fremstilt i eksempel 1 (en blandet væske av eluatet fra kolonnen og fosforsyre) og dens faststoff, og evaluert deres lukter i overensstemmelse med de etterfølgende kriterier. Resultatene er vist i tabell 1.
Evalueringskriterier:
0: Ikke luktet.
1: Luktet men ikke ubehagelig.
2: Ubehagelig lukt.
Sammenligningseksempel 1
Lukter ble evaluert på den samme måten som i eksempel 3, ved unntak av at en vandig oppløsning av 5-aminolevulinsyrehydroklorid og dets faststoff ble anvendt. I denne forbindelse ble den vandige oppløsningen av 5-aminolevulinsyrehydroklorid fremstilt ved anvendelse av et faststoff av 5-aminolevulinsyrehydroklorid, saltsyre og ionebyttervann på en slik måte at dens konsentrasjoner av 5-aminolevulinsyre og kloridion henholdsvis ble de samme molare konsentransjoner av konsentrasjoner av 5-aminolevulinsyre og fosfation av den vandige oppløsningen av 5-aminolevulinsyrefosfat i eksempel 1. Resultatene er vist i tabell 1.
Eksempel 4
Lukter ble evaluert på den samme måten som i eksempel 3, med unntak av at en vandig oppløsning fremstilt ved oppløsning av 0,5 g 5-aminolevulinsyrefosfat i 1 ml vann ble anvendt. Resultatene er vist i tabell 2.
Sammenligningseksempel 2
Lukter ble evaluert på den samme måten som i eksempel 3, med unntak av at en vandig oppløsning fremstilt ved oppløsning av 0,5 g 5-aminolevulinsyrehydroklorid i 1 ml vann ble anvendt. Resultatene er vist i tabell 2.
Basert på tabeller 1 og 2, ble lukter ikke funnet i den vandige oppløsningen av 5-aminolevulinsyrefosfat sammenlignet med den vandige oppløsningen av 5-aminolevulinsyrehydroklorid. Siden anti-luktmålingen og den anti-korrosive gass-måling som er nødvendig for fremstilling av en vandig opp-løsning av 5-aminolevulinsyrehydroklorid ble forenklet, var håndteringen mer hensiktsmessig. I tillegg frembrakte faststoffet av 5-aminolevulinsyrefosfat heller ingen lukter sammenlignet med faststoffet av 5-aminolevulinsyrehydroklorid, slik at håndteringer slik som veiing og dispensering var mer hensiktsmessig.
Eksempel 5
Surhetsmåling av vandig 5-aminolevulinsyrefosfatoppløsning: Vandige 5-aminolevulinsyrefosfatoppløsninger og vandige 5-aminolevulinsyrehydrokloridoppløsninger som har en konsentrasjon fra 1 til 1000 mM ble respektivt fremstilt, og deres surhet ble målt ved 25°C ved anvendelse av et pH-meter. Resultatene er vist i fig. 1. Som det fremgår fra fig. 1, i tilfellet med den samme konsentrasjonen, var surhet av den vandige 5-aminolevulinsyrefosfatoppløsningen lavere enn den av den vandige 5-aminolevulinsyrehydrokloridoppløsningen.
Eksempel 6
Stimuleringstest av 5-aminolevulinsyrefosfat:
Hvert av fem individer har evaluert oppfatningen av smak av 5-aminolevulinsyrefosfatet oppnådd i eksempel 1, i overensstemmelse med de følgende kriterier ved direkte å anbringe 5 mg av dets faststoff på tungen. Resultatene er vist i tabell 3.
Evalueringskriterier:
0: Ingen stimulering følges.
1: Der er en stimulering, men svak.
2: Der er en sterk stimulering.
Sammenligningseksempel 3
Oppfatningen av smak ble evaluert på den samme måten som i eksempel 6, ved unntak av at 5 mg faststoff av 5-aminolevulinsyrehydroklorid ble anvendt. Resultatene er vist i tabell 3.
Som vist i tabell 3, ble sterk stimulering ikke funnet i 5-aminolevulinsyrefosfat sammenlignet med 5-aminolevulinsyrehydroklorid.
Eksempel 7
Mutagenisitetstest (tilbakemutasjonstest) ved anvendelse av mikroorganismer (bakterier): En test ble utført i samsvar med "Standard of Mutagenicity Tests Using Microorganisms" (Ministry of Labor Notification No. 77, 1988) (delvis revisjon ved Ministry of Labor Notification No. 67, 1997) og "Regarding the Tests Concerning Novel Chemical Substances and the like" (datert 21 november 2003: Yaku-Shoku-Hatsu No. 1121002, 2003.11.13 Sei-Kyoku, No. 2, Kan-Ho-Ki-Hatsu No. 031121002). Til 0,1 ml av en oppløs-ning fremstilt ved oppløsning av 5% (vekt/volum) 5-amino-levulinsyref osf at i destillert vann (Wako Pure Chemical Industries), 0,5 ml 0,1 M natrium-fosfatbuffer (pH 7,4) (0,5 ml S9 miks i tilfellet med metabolismeaktiveringstest) ble tilsatt, og 0,1 ml av hver teststammesuspensjon (5 stammer av histidin-fritt Salmonella tyfimurium TA 100, TA 98, Ta 1535 og TA 1537 og tryptofan-fritt Escherichia koli WP2 uvrA ble anvendt (Japan Bioassay Research Center)) ble ytterligere tilsatt dertil, etterfulgt av for-inkubering ved 37°C i 20 minutter under omrøring. Etter fullførelse av dyrkingen ble 2,0 ml top-agar holdt ved 45°C foran tilsatt dertil og anbrakt i form av et lag på en minimum glukose-agarplatemedium.
I dette tilfellet ble 2 plater anordnet for hver dosering. Imidlertid ble 3 plater anordnet for en løsningsmiddelkon-troll (negativ kontroll). Etter dyrking ved 37°C i 48 timer ble tilstedeværelsen eller fraværet av vektstinhibering av hver teststamme iakttatt under et stereoskopisk mikroskop, og antallet av synlige tilbakemutasjonskolonier ble talt. I mål-ingen ble et indre areal på omtrent 80 mm i diameter av en plate med diameter 86 mm (84 mm i indre diameter) målt ved anvendelse av en automatisk kolonianalysator (CA-11: produsert av System Science), og beregnet ved utførelse av arealkorreksjon og telletapskorreksjon ved anvendelse av en personlig datamaskin. Siden påliteligheten til den auto- matiske kolonianalysatoren imidlertid er redusert når antallet av kolonier er 1500 eller mer, ble 5 punkter i platen målt manuelt under det stereoskopiske mikroskop for å utføre arealkorreksjon av gjennomsnittsverdien. En dosering-inn-stillingstest ble utført på 7 doseringer fortynnet ved et felles forhold på 4, ved anvendelse av en dosering på 5000 ug/plate som det maksimum som er den maksimale dosering definert ved retninglinjen. Som et resultat, uten hensyn til tilstedeværelsen eller fraværet av S9 mix, ble økning av antallet av tilbakemutasjonskolonier, med en faktor på 2 ganger eller mer sammenlignet med løsningsmiddelkontrollen, ikke funnet i hver stamme. Vekstinhibering av stammene ved denne substansen som skal testes ble ikke funnet. Presipitering av substansen som skal testes ble heller ikke funnet.
Denne testen ble således utført ved innstilling av 5 doseringer fortynnet ved et felles forhold på 2, ved anvendelse av en dosering på 5000 ug/plate som det maksimum som er den maksimale dosering definert ved retningslinjen. Som et resultat, uten hensyn til tilstedeværelsen eller fraværet av metabolsk aktivitet, ble økning av antallet av tilbakemutasjonskolonier, med en faktor på 2 ganger eller mer sammenlignet med løsningsmiddelkontrollen, ikke funnet i hver stamme (tabell 4), slik at det ble bekreftet av 5-amino-levulinsyref osf atet ikke har den mutasjonsinduserende evnen.
Eksempel 8
Akutt oral toksisitetstest:
Denne testen ble utført i overensstemmelse med OECD Guideline No. 423 "Acute Oral Toxicity-Acute Toxicity Grading Method" (vedtatt 17 desember 2001) . Fastede hunnrotter (Sprague-Dawley CD species) med 3 dyr per gruppe ble behandlet med 5-aminolevulinsyrefosfat ved en dose på 300 mg per kg kroppsvekt. I tillegg ble andre fastede hunnrotter fra to eller flere grupper behandlet ved en dose på 2000 mg per kg kroppsvekt. De ble iakttatt kontinuerlig etter administreringen i 2 uker. Som resultat ble ikke alle rottene funnet å være døde (tabell 5), der var intet tegn til systemisk toksisitet, generell kroppsvektsøkning ble funnet i alle rottene (tabell 6), og det ble estimert at den akutte orale 50% letale dose (LD50) var større enn 2500 mg per kg kroppsvekt.
Eksempel 9
Test av akutt hudstimulering:
Denne testen ble utført i samsvar med OECD Guideline No. 404 "Acute Skin Stimulation/Corrosive Test" (godkjent 17 juli 1992) og EU Committee Instructions 92/69/EEC B4 Method Acute Toxicity (Skin Stimulation). Ved anvendelse av tre New Zealand hvite kaniner (hanner) ble en oppløsning fremstilt ved oppløsning av 0,5 g 5-aminolevulinsyrefosfat i 0,5 ml destillert vann (pH 3,1) påført i 4 timer på et 2,5 cm firkantet areal av den barberte uskadede huden til hvert dyr som deretter ble iakttatt i 1, 24, 48 og 72 timer. Som et resultat ble svært svake røde flekker iakttatt innen 24 timer, men ble normale ved iakttagelse etter 48 timer (tabeller 7 og 8).
I tillegg, når en oppløsning fremstilt i oppløsning av 0,5 g 5-aminolevulinsyrefosfat i 0,5 ml destillert vann (pH 3,1)
ble påført i 3 minutter eller 1 time på et 2,5 cm firkantet areal av den barberte uskadede huden til en New Zealand hvit kanin (hann), og dyret ble iakttatt i 1, 24, 48 og 72 timer, ble hudstimulering heller ikke iakttatt (tabeller 7 og 8).
Basert på dette, siden P.I.I-verdien (primær hudirritasjon-indeks) var 0,5, ble det bekreftet at dette saltet er utenfor klassifiseringen av stimuleringsklassifiseringen ved den gjeldende United Nations anbefaling GHS og kommer ikke under en stimulussubstans. I denne forbindelse ble en oppløsning fremstilt som en kontroll ved oppløsning av 0,5 g 5-aminolevulinsyrehydroklorid i 0,5 ml destillert vann bedømt korro-siv ved OECD Guideline'en fordi dens pH var 2,0 eller lavere, slik at testen ikke ble utført.
Eksempel 10
Test av animalsk epidermis-permeasjon:
Ved anvendelse av en dialysecelle (effektivt areal 1,13 m<2>, fig. 2) ble 17 ml fysiologisk saltoppløsning med pH 6,8 om-rørt og holdt ved 37°C i sitt akseptorlag. Forbehandlet svinehud-totallag (epidermis + dermis) ble anbrakt på et membranfilter og anordnet på dialysecellen. Til dets donor-lag ble 0,5 ml av en 1 mM vandig 5-aminolevulinsyrefosfatopp-løsning tilsatt. Etter at 02 ml av oppløsningen i akseptor-laget var samlet ved en forutbestemt tidsperiode, ble laget supplert med ny fysiologisk saltoppløsning. Deretter ble 0,05 ml av den samlede prøven eller standardvæske blandet med 3,5 ml av en væske A (1 liter av en blandet oppløsning av acetylaceton/etanol/vann = 15/10/75 (volum/volum/volum) inneholdende 4 g natriumklorid) og 0,45 ml av en væske B (en opp-løsning fremstilt ved fortynning av 85 ml formalin til 1 liter med vann), og blandingen ble varmebehandlet i 30 minutter og deretter, etter 30 minutter, avkjølt med vann. Deretter ble konsentrasjonen av 5-aminolevulinsyre målt ved HPLC (dette ble utført under analysebetingelser på 1,0 ml/min strømningshastighet og 25°C temperatur, ved anvendelse av en fluorescensdetektor med 473 nm i eksitasjonsbølgelenge og 363 nm i flurescensbølgelengde, ved anvendelse av en vandig metanol/2,5% eddiksyre-oppløsning = 40/60 (volum/volum) opp-løsning som den eluerende oppløsning, og ved anvendelse av Wakosil-II 5C18HG, 4,6 nup x 150 mm, som kolonnen), og hver konsentrasjon ble beregnet fra topparealet av standardvæsken.
Deretter ble den samme testen utført ved anvendelse av løk-epidermis i stedet for svinehuden og ved å endre konsentrasjon av den vandige 5-aminolevulinsyrefosfatoppløsningen til 0,1 mM. Resultatene er vist i fig. 3 og 4. Som det kan for-stås fra fig. 3 og 4, utviste 5-aminolevulinsyrehydroklorid og 5-aminolevulinsyrefosfat lignende permeabilitet i svinehuden og løk-epidermis.
Sammenligningseksempel 4
Permeabilitet ble målt på den samme måten som i eksempel 10, med unntak av at 5-aminolevulinsyrehydroklorid ble anvendt i stedet for 5-aminolevulinsyrefosfat.
Det ble bekreftet ved dette at, selv om 5-aminolevulinsyrehydroklorid forårsaker en stimulering når direkte påført på huden som vist i eksempel 9, forårsaker ikke 5-aminolevulinsyrefosfat hudstimuleringen, og de har den samme permeabilitet inn i huden, hvilket således viser at 5-aminolevulinsyrefosfat er et salt som er mer anvendbart enn 5-aminolevulinsyrehydroklorid i visse medisinske behandlinger (fotodynamisk behandling og fotodynamisk diagnose) og planter.
Eksempel 11
Test på frembringelsen av sølvklorid-presipitering:
I 10 ml ionebyttervann ble 0,5 g 5-aminolevulinsyrefosfat og 0,5 g sølvnitrat oppløst, blandingen ble hensatt i ytterlig ere 5 minutter, og tilstanden til væsken ble iakttatt. Frembringelse av presipitat ble ikke funnet. I denne forbindelse ble 0,5 g 5-aminolevulinsyrehydroklorid og 0,5 g sølvnitrat oppløst i 10 ml ionebyttervann og hensatt i ytterligere 5 minutter, og tilstand til væsken ble iakttatt. Frembringelse av presipitat ble ikke funnet.
Eksempel 12
Fargetest av eple:
5-aminolevulinsyrefosfatet oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i ionebyttervann til den forutbestemte konsentrasjon vist i den etterfølgende tabell. Et spredermiddel (Approach BI" produsert av Maruwa Biochemical) ble tilsatt til væsken til en konsentrasjon på 0,1 vekt%. pH ble justert ved anvendelse av fosforsyre.
En vandig 5-aminolevulinsyrehydrokloridoppløsning ble fremstilt på den samme måten, med unntak av at det ovenfor beskrevede 5-aminolevulinsyrefosfat ble endret til 5-aminolevulinsyrehydroklorid og fosforsyren for pH-justering ble endret til saltsyre.
Den således fremstilte væske ble sprøytet ved et forhold på 2 liter per gren på tre hovedgrener hvor unge frukter av en eplesort "Fuji" båret men ennå ikke farget til rødt (15 september). Omtrent 2 måneder etter dette (6 november) ble eplene høstet og deres fargegrad ble undersøkt. En farge-måler CE-200 produsert av MINOLTA CAMERA ble anvendt for mål-ingen av farge. Resultatene er vist i tabell 9.
-: Store flekker ble funnet på fruktene.
I Lab-verdiene i tabell 9, representerer L lyset, a representerer rødt og b representerer gult. Høyere verdi av a betyr følgelig tettere rød. Farging av rødt var tettere i tilfellet med 5-aminolevulinsyrefosfat enn tilfellet med 5-aminolevulinsyrehydroklorid.
Eksempel 13
Planteaktiveringseffekt:
Totalt 12 potter hvori 600 g vulkansk askejord ble pakket i en porselenspotte med 12 cm i indre diameter, og 1 plante av en jødeblomst Commelina communis dyrket til en høyde på 15 cm ble plantet i 1 potte, ble preparert og anbrakt under betingelser med konstant temperatur på 20°C, og blandverkspå-føringsbehandling ble utført en gang per døgn ved anvendelse av de følgende påføringsvæsker. Tilstanden til bladene 21 døgn etter dette ble iakttatt. Resultatene er oppsummert i tabell 10.
Bedømmelseskriterier:
0: Abnormitet ble ikke funnet på bladoverflaten 1: Et område misfarget til gult ble funnet på bladoverflaten 2: Et nekrotisk område ble funnet på bladoverflaten
Basert på resultatene i tabell 10, ble en planteaktiveringseffekt lignende eller større enn den for 5-aminolevulinsyrehydroklorid funnet i 5-aminolevulinsyrefosfat.
Eksempel 14
Plantevekst-reguleringseffekt:
Risfrø ( Akinishiki) ble bløtet i Benlate (produsert av Sumika Takeda Engei) (200 ganger) der vandig oppløsning i en hel dag og natt og deretter inkubert ved 30°C under mørke betingelser for å bevirke fremskynding av spiring. Frø av jevnt kylling-bryst-stadium ble valgt, 10 frø ble innført ved anvendelse av pinsett i et spor på et ekspandert polyetylenark, som var dannet ved anvendelse av en skjærekniv, og dette arket ble oversvømmet på en høy Petri-skål fylt med 150 ml 5-amino-levulinsyref osf at av respektive konsentrasjoner vist i tabell 11 og inkubert ved 25°C i 24 timer under 5000 lux kontinuerlig lysbestråling. Antallet repetisjoner ble innstilt til 3 repetisjoner for hver konsentrasjon. Undersøkelse ble utført tre døgn etter dette, og lenger av den første bladskjeden og kimrot i hver plott ble målt for å beregne deres forhold til dem i den ubehandlede plotten og å beregne gjennomsnitts-verdier derav. Resultatene er vist i tabell 11.
5-aminolevulinsyrefosfatet utviste en plantevekst-akselerasjonseffekt lignende eller større en den til 5-aminolevulinsyrehydroklorid.
Eksempel 15
Salinitetstoleranse-forbedrende effekt:
En porselenspotte med 12 cm i indre diameter som ikke har noe dreneringshull ble fylt med 600 g høylandsjord, og 7 til 8 frø av bomullsfrø (varietet; M-5 Acala) ble sådd, dekket med 1 cm tykkelse av jorden og fikk vokse i et drivhus. Deretter ble generell behandling utført, og ved tidspunktet for ut-vikling av småblad ble et salinitetsforbedrende middel inneholdende hver av forbindelsene som skal testes med respektive konsentrasjoner vist i tabell 12 og 0,05% (volum/volum) av et spredermiddel (Neoesterin: produsert av Kumiai Chemical Industry) tilberedt og ble påført på bladverk ved et påfør-ingsvolum på 100 liter per 10 ar. Hver av forbindelsene som skal testes ble innstilt til konsentrasjonen vist i tabell 12. Fire døgn senere ble natriumklorid i en mengde som svarer til 0 til 1,5 vekt% per jordvekt som vist i tabell 12 oppløst i 30 ml vann og tilsatt dråpevis til jorden. Ved ytterligere å fortsette generell dyrking ble undersøkelse utført 23 døgn etter dette. Undersøkelsen ble utført ved observasjon med det blotte øye, og resultatene av saltskade ble evaluert basert på de følgende 6 trinn. Resultatene er vist i tabell 12.
Evalueringstrinn:
0: Absolutt ingen saltskade observeres.
1: Svært svak saltskade observeres.
2: Svak saltskade observeres.
3: Åpenbar saltskade observeres.
4: Sterk saltskade observeres.
5: Plantelegemet tørket/visnet på grunn av saltskade.
Som vist i tabell 12, utviste 5-aminolevulinsyrefosfat en salinitetstoleranse-forbedrende effekt lignende eller større enn den til 5-aminolevulinsyrehydroklorid.
Når kloridion-konsentrasjonen i de vandige 5-aminolevulin-syref osfatoppløsningene anvendt i de ovenfor beskrevede eksemplene ble målt ved ionekromatografi under de følgende betingelser, var den lik eller lavere enn detekteringsgrensen (0,1 ppm) i hver prøve.
Målebetingelsene er som følger; A: separasjonskolonne (IonPac AS12A produsert av Japan Dionex), B: beskyttelseskolonne (IonPac AG12A produsert av Japan Dionex), C: eluerende opp-løsning (en vandig oppløsning inneholdende Na2CC>3: 3,0 mmol/1 og NaHCC>3: 0,5 mmol/1), D: strømningshastighet, (1,5 ml/min), E: suppressor (ASRS (resirkuleringsmodus, strømverdi 50 mA)), F: mengde av innført prøve (25 yl), G: temperatur i ovn med konstant temperatur (35°C) og H: detektor (elektrisk led-ningsevne-detektor).
Industriell anvendbarhet
5-aminolevulinsyrefosfatsaltet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er en substans som er enkel å håndtere, fordi den ikke avgir en ubehagelig lukt eller en stimulerende lukt. Dessuten utviser dette en lav stimulerende natur på huden og tungen og dets permeabilitet gjennom huden og lignende er også fremragende, slik at et preparat omfattende dette er anvendbart som et middel for fotodynamisk behandling eller diagnose. Videre har dette et høy nedbrytningspunkt og en høy varmebestandighet sammenlignet med sitt hydroklorid. I samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan et 5-aminolevulinsyrefosfatsalt fremstilles hensiktsmessig og effektivt. I tillegg, siden dets kloridion-konsentrasjon er lav når dannet til en vandig oppløsning, forekommer skade ved klor knapt ved administrering av dette til planter.
Claims (9)
1. 5-aminolevulinsyrefosfatsalt med formel (I):
hvori hver R<1>individuelt representerer et hydrogenatom, alkyl med fra 1 til 18 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 18 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 2 6 karbonatomer eller fenyl; og n er et helt tall fra 0 til 2.
2. Salt ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom, metyl, etyl, n-butyl, heksadekyl, 2-etylheksyl, oleyl, benzyl eller fenyl.
3. Salt ifølge krav 1 eller 2, som er i form av en vandig oppløsning.
4. Salt ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, som er i form av et faststoff.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, som omfatter (i) å eluere 5-aminolevulinsyre adsorbert på en kationbytterharpiks, og (ii) å blande eluatet med fosforsyre med formel hvori hver R<1>individuelt representerer et hydrogenatom, alkyl med fra 1 til 18 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 18 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 2 6 karbonatomer eller fenyl; og n er et helt tall fra 0 til 2.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 hvori 5-aminolevulinsyren elueres i trinn (i) med vandig ammoniakk.
7. Preparat som omfatter 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4.
8. 5-aminolevulinsyrefosfatsaltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4 for anvendelse som medikament.
9. 5-aminolevulinsyresaltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4 som en planteaktivator.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004099672 | 2004-03-30 | ||
| JP2004099671 | 2004-03-30 | ||
| JP2004099670 | 2004-03-30 | ||
| JP2004345661 | 2004-11-30 | ||
| JP2005051218A JP4630087B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-02-25 | ５−アミノレブリン酸硝酸塩及びその製造方法 |
| JP2005051216A JP4719483B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-02-25 | ５−アミノレブリン酸スルホン酸塩の製造方法 |
| JP2005051217A JP4417865B2 (ja) | 2004-03-30 | 2005-02-25 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩、その製造方法及びその用途 |
| PCT/JP2005/005765 WO2005100300A1 (ja) | 2004-03-30 | 2005-03-28 | ５－アミノレブリン酸塩、その製造方法及びその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064373L NO20064373L (no) | 2007-01-02 |
| NO335109B1 true NO335109B1 (no) | 2014-09-15 |
Family
ID=35149925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064373A NO335109B1 (no) | 2004-03-30 | 2006-09-27 | 5-aminolevulinsyresalt, preparat omfattende slike, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8173839B2 (no) |
| EP (1) | EP1731500B1 (no) |
| KR (3) | KR101225462B1 (no) |
| CN (3) | CN101863788B (no) |
| AT (1) | ATE493382T1 (no) |
| AU (1) | AU2005232995B2 (no) |
| CA (1) | CA2562170C (no) |
| DE (1) | DE602005025614D1 (no) |
| DK (1) | DK1731500T3 (no) |
| NO (1) | NO335109B1 (no) |
| PL (1) | PL1731500T3 (no) |
| PT (1) | PT1731500E (no) |
| WO (1) | WO2005100300A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0406917D0 (en) * | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Photocure Asa | Compounds |
| JP4977349B2 (ja) * | 2005-09-21 | 2012-07-18 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸塩酸塩の製造方法 |
| JP4915723B2 (ja) | 2006-03-13 | 2012-04-11 | コスモ石油株式会社 | アミノ酸リン酸類塩の製造方法 |
| US20070225518A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Zvi Malik | 5-Aminolevulinic acid salts and their use |
| JP4989153B2 (ja) * | 2006-08-15 | 2012-08-01 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法 |
| JP5223132B2 (ja) * | 2008-08-29 | 2013-06-26 | コスモ石油株式会社 | 植物の病原菌感染抑制剤及び病原菌感染抑制方法 |
| US20130211215A1 (en) * | 2010-06-23 | 2013-08-15 | Photocure Asa | Hyperosmotic preparations comprising 5-aminolevulinic acid or derivative as photosensitizing agent |
| WO2012086802A1 (ja) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | アークレイ株式会社 | 癌細胞の検出方法 |
| JP5713473B2 (ja) * | 2011-06-16 | 2015-05-07 | Ｓｂｉファーマ株式会社 | アレルギー性鼻炎の治療剤 |
| JP5845203B2 (ja) * | 2013-03-26 | 2016-01-20 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸リン酸塩の製造方法 |
| US9957469B2 (en) * | 2014-07-14 | 2018-05-01 | Versum Materials Us, Llc | Copper corrosion inhibition system |
| CN106187793A (zh) | 2016-01-26 | 2016-12-07 | 赵鸣 | 5‑氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用 |
| JP7474773B2 (ja) | 2019-02-13 | 2024-04-25 | アルフェウス メディカル，インク． | 非侵襲的音響化学療法 |
| CN113293123B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-06-16 | 山东深海生物科技股份有限公司 | 5-氨基乙酰丙酸在促进凯氏拟小球藻生长中的应用 |
| CN114920598B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-06-06 | 烟台泓源生物肥料有限公司 | 一种生物肥料及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4601829A (en) * | 1983-12-27 | 1986-07-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Purification of lysine by reverse-phase osmosis |
| EP0483714A1 (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-06 | Japan Tobacco Inc. | A method of preparing an acid additional salt of delta-aminolevulinic acid |
| EP0607952A1 (en) * | 1993-01-20 | 1994-07-27 | Cosmo Research Institute | Process for preparing 5-aminolevulinic acid |
| EP0639329A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-22 | Cosmo Research Institute | Methods for reducing nitrogen and oxalic acid contents in plants |
| EP0714600A2 (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-05 | Cosmo Research Institute | Method for improving plant salt-tolerance |
| EP0845457A1 (en) * | 1995-07-12 | 1998-06-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242892A (en) | 1984-07-27 | 1993-09-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Chlorophyll biosynthesis modulators |
| JPH04217650A (ja) | 1990-10-29 | 1992-08-07 | Japan Tobacco Inc | δ−アミノレブリン酸の酸付加塩の製造方法 |
| JP2613136B2 (ja) | 1991-05-14 | 1997-05-21 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物成長促進剤 |
| JP2971664B2 (ja) | 1992-05-12 | 1999-11-08 | 三井化学株式会社 | ペプチド類からアミノ酸を回収する方法 |
| JPH06294797A (ja) | 1992-05-14 | 1994-10-21 | N O K Ii G & G Oputo Electron Kk | デルタアミノレブリン酸類の微量定量法 |
| JP2887554B2 (ja) | 1993-08-19 | 1999-04-26 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物の蓚酸含量低減剤 |
| JP2887555B2 (ja) | 1993-08-19 | 1999-04-26 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物の硝酸態窒素含量低減剤 |
| DE19852245A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion |
| GB0406917D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Photocure Asa | Compounds |
-
2005
- 2005-03-28 AT AT05727585T patent/ATE493382T1/de active
- 2005-03-28 KR KR1020067020140A patent/KR101225462B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-28 KR KR1020117013838A patent/KR101267893B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-28 DK DK05727585.1T patent/DK1731500T3/da active
- 2005-03-28 US US10/594,923 patent/US8173839B2/en active Active
- 2005-03-28 DE DE602005025614T patent/DE602005025614D1/de active Active
- 2005-03-28 AU AU2005232995A patent/AU2005232995B2/en active Active
- 2005-03-28 EP EP05727585A patent/EP1731500B1/en active Active
- 2005-03-28 WO PCT/JP2005/005765 patent/WO2005100300A1/ja active Application Filing
- 2005-03-28 CN CN2010102153906A patent/CN101863788B/zh active Active
- 2005-03-28 KR KR1020127030026A patent/KR101312982B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-28 CN CN2010102153643A patent/CN101885736B/zh active Active
- 2005-03-28 CN CN2010102154650A patent/CN101885692B/zh active Active
- 2005-03-28 CA CA2562170A patent/CA2562170C/en active Active
- 2005-03-28 PL PL05727585T patent/PL1731500T3/pl unknown
- 2005-03-28 PT PT05727585T patent/PT1731500E/pt unknown
-
2006
- 2006-09-27 NO NO20064373A patent/NO335109B1/no unknown
-
2012
- 2012-03-13 US US13/418,465 patent/US8471061B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4601829A (en) * | 1983-12-27 | 1986-07-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Purification of lysine by reverse-phase osmosis |
| EP0483714A1 (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-06 | Japan Tobacco Inc. | A method of preparing an acid additional salt of delta-aminolevulinic acid |
| EP0607952A1 (en) * | 1993-01-20 | 1994-07-27 | Cosmo Research Institute | Process for preparing 5-aminolevulinic acid |
| EP0639329A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-22 | Cosmo Research Institute | Methods for reducing nitrogen and oxalic acid contents in plants |
| EP0714600A2 (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-05 | Cosmo Research Institute | Method for improving plant salt-tolerance |
| EP0845457A1 (en) * | 1995-07-12 | 1998-06-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1731500A4 (en) | 2007-04-25 |
| CA2562170A1 (en) | 2005-10-27 |
| CN101863788A (zh) | 2010-10-20 |
| CN101863788B (zh) | 2012-05-30 |
| AU2005232995A1 (en) | 2005-10-27 |
| NO20064373L (no) | 2007-01-02 |
| CN101885736A (zh) | 2010-11-17 |
| US20070203027A1 (en) | 2007-08-30 |
| DK1731500T3 (da) | 2011-02-07 |
| WO2005100300A1 (ja) | 2005-10-27 |
| US20120172227A1 (en) | 2012-07-05 |
| KR101312982B1 (ko) | 2013-10-01 |
| US8471061B2 (en) | 2013-06-25 |
| DE602005025614D1 (de) | 2011-02-10 |
| KR101225462B1 (ko) | 2013-01-24 |
| KR20070015528A (ko) | 2007-02-05 |
| EP1731500A1 (en) | 2006-12-13 |
| ATE493382T1 (de) | 2011-01-15 |
| PL1731500T3 (pl) | 2011-06-30 |
| CN101885692A (zh) | 2010-11-17 |
| US8173839B2 (en) | 2012-05-08 |
| KR101267893B1 (ko) | 2013-05-27 |
| CA2562170C (en) | 2013-04-23 |
| PT1731500E (pt) | 2011-02-01 |
| EP1731500B1 (en) | 2010-12-29 |
| AU2005232995B2 (en) | 2010-01-28 |
| KR20120130348A (ko) | 2012-11-30 |
| CN101885692B (zh) | 2011-11-02 |
| KR20110074797A (ko) | 2011-07-01 |
| CN101885736B (zh) | 2012-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO335109B1 (no) | 5-aminolevulinsyresalt, preparat omfattende slike, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav. | |
| JP4417865B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸リン酸塩、その製造方法及びその用途 | |
| JP2896963B2 (ja) | 植物の耐塩性向上剤 | |
| JP4719483B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸スルホン酸塩の製造方法 | |
| JP4630087B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸硝酸塩及びその製造方法 | |
| RU2624627C1 (ru) | Бис(оксиметил)фосфиновая кислота и ее соли с биогенными металлами в качестве регуляторов роста и развития растений | |
| ES2355978T3 (es) | Sal de fosfato de ácido 5-aminolevulinico, proceso para producir la misma y uso de la misma. | |
| CN104910093B (zh) | 4‑苯基对位含有醇肟醚结构的噁唑啉类化合物及其制备和在防治虫螨菌草方面的应用 | |
| JP4526622B2 (ja) | 農園芸用種子消毒剤および種子の消毒方法 | |
| RU2626162C1 (ru) | Способ защиты вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты | |
| RU2298325C2 (ru) | Способ повышения урожайности подсолнечника | |
| RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
| RU2298324C2 (ru) | Способ повышения урожайности подсолнечника | |
| RU2298322C2 (ru) | Способ повышения урожайности подсолнечника | |
| PL230984B1 (pl) | Nowe sole organiczne z kationem trimetylosulfoniowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki ochrony roślin | |
| RU2253235C1 (ru) | Средство для стимулирования образования крахмала в процессе фотосинтеза высших растений | |
| RU2316211C1 (ru) | Замещенные 4,4-дифенил-3,1-бензоксазино(1,2-с)(1,3)бензоксазины - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты | |
| JPS62148493A (ja) | 新規ホスホン酸誘導体および除草剤 | |
| CN117486866A (zh) | 一种嘧啶二酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| PL237098B1 (pl) | Nowe ciecze jonowe z kationem acetylocholiny i anionem herbicydowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako herbicydy | |
| JPS61254503A (ja) | 除草剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: COSMO ALA CO., JP |