CN101885692B - 5-氨基乙酰丙酸盐、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种可用于微生物、发酵、动物、药物、植物等领域的5-氨基乙酰丙酸盐；一种制备该盐的方法；一种含有该盐的药物组合物；以及一种含有该盐的植物活化剂组合物。

Description

5-氨基乙酰丙酸盐、其制备方法及其用途
本申请是国际申请号为PCT/JP2005/005765、国际申请日为2005年3月28日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为2005800107065、发明名称为“5-氨基乙酰丙酸盐、其制备方法及其用途”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及：5-氨基乙酰丙酸盐，其可用于微生物、发酵、动物、药物、植物等领域中；制备该盐的方法；含有该盐的药物组合物；以及含有该盐的植物活化剂组合物。
背景技术
已知的是，5-氨基乙酰丙酸在微生物发酵领域中，可用于VB12和血红素酶的制备、微生物培养、卟啉的制备等；在动物治疗领域中，可用于感染性疾病的治疗(参见非专利文献1)、杀菌、对由嗜血杆菌引发的疾病的诊断、作为衍生物的原材料、脱毛、风湿病治疗(参见非专利文献2)、癌症治疗(参见非专利文献3)、血栓治疗(参见非专利文献4)、癌症手术中的诊断(参见非专利文献5)、动物细胞培养、UV切除、血红素代谢研究、毛发护理、对由重金属中毒引发的卟啉症的诊断、贫血症的预防等；在植物领域中，可用作农药等。
另一方面，在5-氨基乙酰丙酸中，只有其盐酸盐的制备方法是已知的，人们已经报道了使用马尿酸(参见专利文献1)、琥珀酸单酯酰氯(参见专利文献2)、糠胺(参见专利文献3)、羟甲基糠醛(参见专利文献4)、氧代戊酸甲酯(参见专利文献5)、或琥珀酸酐(参见专利文献6)作为原料的方法。
然而，由于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐含有盐酸，所以必须考虑在生产过程以及配制和分装过程中，由蒸发的氯化氢对装置造成的腐蚀以及引起的刺激，因此最好是采取对策来防止出现上述这些情况。
此外，在将5-氨基乙酰丙酸盐酸盐口服给药或应用于人的皮肤时，舌头或皮肤会感受到灼热的刺激。因此，作为在医药领域中使用的5-氨基乙酰丙酸，人们关注的是刺激性比5-氨基乙酰丙酸盐酸盐更小的5-氨基乙酰丙酸盐。
另外，由于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐具有在130-156℃时部分分解、并且在156℃时完全分解的性质，所以存在着难以承受高温加热灭菌处理的问题。
放射线照射杀菌方法已知是一种解决该问题的方法(参见专利文献7)，但该方法需要放射线照射装置。
因此，为了通过常规的、便利的加热灭菌法来杀菌，就有必要改善5-氨基乙酰丙酸的耐热性。
另外，尽管5-氨基乙酰丙酸盐酸盐被用于植物领域(参见专利文献8)中，但当其与植物常用的杀菌剂成分例如硝酸银等混合使用时，在某些情况下，由5-氨基乙酰丙酸盐酸盐与硝酸银反应而产生氯化银沉淀物，由于存在着喷雾器的喷嘴被堵塞而不能喷药的可能性，所以在操作上要十分小心。此外，在将5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液直接施加到水果上的情况中，当存在氯离子时，水果的颜色有时变得不够鲜艳。
另外，尽管人们已经提出了含有5-氨基乙酰丙酸离子和硝酸根离子的水溶液，但目前还没有分离出5-氨基乙酰丙酸硝酸盐(参见非专利文献6)。
专利文献1：JP-A-48-92328
专利文献2：JP-A-62-111954
专利文献3：JP-A-2-76841
专利文献4：JP-A-6-172281
专利文献5：JP-A-7-188133
专利文献6：JP-A-9-316041
专利文献7：JP-T-2001-514243
专利文献8：JP-A-4-338305
非专利文献1：Peter W.等人，J.Am.Acad.Dermatol.，31，678-680(1994)
非专利文献2：Kenneth T.，美国专利5,368,841(1994)
非专利文献3：Hillemanns P.等人，Int.J.Cancer，85，649-653(2000)
非专利文献4：山田一郎等人，日本形成外科学会要旨集(1988)
非专利文献5：Kamasaki N.等人，Journal of Japan Society for LaserMedicine，22，255-262(2001)
非专利文献6：Baxter C.S.等人，Toxicology And AppliedPharmacology，47，477-482(1979)
发明内容
本发明要解决的问题
在这种情况下，本发明提供：一种新型的5-氨基乙酰丙酸盐，其具有低刺激性或者能够承受高温加热灭菌处理；制备该盐的方法；使用含有该盐的医药组合物；以及含有该盐的植物活化剂组合物。
解决问题的方法
通过考虑上述实际情况，本发明人进行了深入的研究，结果发现了一种满足上述要求的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐可通过如下方法得到：洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与磷酸、硝酸或磺酸混合。
即，本发明涉及下述(1)至(23)：
(1)一种属于氨基乙酰丙酸盐类的5-氨基乙酰丙酸盐，其中该盐是选自磷酸盐、硝酸盐和磺酸盐中的至少一种。
(2)根据上述(1)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是由下式(I)表示的氨基乙酰丙酸磷酸盐：
HOCOCH2CH2COCH2NH2·HOP(O)(OR1)n(OH)2-n        (I)
其中，R1表示氢原子、具有1-18个碳原子的烷基、具有2-18个碳原子的链烯基、具有7-26个碳原子的芳烷基或苯基；n为0-2的整数；且其中当n为2时，两个R1是相同的或不同的。
(3)根据上述(2)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，其中R1为氢原子、甲基、乙基、正丁基、十六烷基、2-乙基己基、油烯基、苄基或苯基。
(4)根据上述(2)或(3)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是水溶液形式的。
(5)根据上述(2)或(3)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是固体形式的。
(6)根据上述(1)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是5-氨基乙酰丙酸硝酸盐。
(7)根据上述(6)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是固体。
(8)根据上述(1)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是由下式(II)表示的5-氨基乙酰丙酸磺酸盐：
HOCOCH2CH2COCH2NH2·HOSO2R2                (II)
其中，R2表示被低级烷基取代的苯基。
(9)根据上述(8)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，其中被取代的苯基是4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基或2，5-二甲基苯基。
(10)根据上述(8)或(9)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是水溶液形式的。
(11)根据上述(8)或(9)所述的5-氨基乙酰丙酸盐，该盐是固体形式的。
(12)一种制备根据上述(2)至(5)中的任意一项所述的5-氨基乙酰丙酸盐的方法，该方法包括洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与磷酸类物质混合。
(13)根据上述(12)所述的方法，其中所述的5-氨基乙酰丙酸是用氨水洗脱的。
(14)一种制备根据上述(6)或(7)所述的5-氨基乙酰丙酸盐的方法，该方法包括洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与硝酸混合。
(15)根据上述(14)所述的方法，其中所述的5-氨基乙酰丙酸是用氨水洗脱的。
(16)一种制备根据上述(8)或(9)的5-氨基乙酰丙酸磺酸盐的方法，该方法包括洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与磺酸类物质混合。
(17)根据上述(16)所述的方法，其中所述的5-氨基乙酰丙酸是用氨水洗脱的。
(18)一种用于光动力治疗或光动力诊断的组合物，该组合物含有根据上述(1)至(11)中的任意一项所述的5-氨基乙酰丙酸盐。
(19)一种包含根据上述(1)至(11)中的任意一项所述的5-氨基乙酰丙酸盐的植物活化剂组合物。
(20)根据上述(1)至(11)中的任意一项所述的5-氨基乙酰丙酸盐在制备光动力治疗剂或光动力诊断试剂中的应用。
(21)根据上述(1)至(11)中的任意一项所述的5-氨基乙酰丙酸盐作为植物活化剂的应用。
本发明的效果
本发明的5-氨基乙酰丙酸盐是一种易于操作的物质，这是因为它不会发出难闻的气味或刺激性的气味。而且，该盐对皮肤和舌头表现出低刺激性，并且对皮肤等具有优异的渗透性，因此，含有该盐的组合物可用作光动力治疗或光动力诊断所用的试剂。而且，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相比而言，所述的5-氨基乙酰丙酸盐具有高的分解温度和优异的耐热性。根据本发明的制备方法，可以方便有效地制成本发明的5-氨基乙酰丙酸盐。另外，由于本发明的5-氨基乙酰丙酸盐在形成水溶液时具有低的氯离子浓度，因此在施用于植物时几乎不会发生由氯造成的损害。
附图说明
图1是示出5-氨基乙酰丙酸盐水溶液的浓度和pH值之间的关系的图。
图2是透析单元的示意图。
图3是示出5-氨基乙酰丙酸的磷酸盐和盐酸盐的猪皮肤渗透性试验结果的图。
图4是示出5-氨基乙酰丙酸的磷酸盐和盐酸盐的洋葱表皮渗透性试验结果的图。
实施本发明的最佳方式
在上述式(I)中，由R1表示的具有1-18个碳原子的烷基可以是直链的、支链的或环状的。直链或支链烷基包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、异辛基、叔辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、异壬基、1-甲基辛基、乙基庚基、正癸基、1-甲基壬基、正十一烷基、1，1-二甲基壬基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。环烷基或含有环状基团的烷基包括例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基、2-环辛基乙基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、4-乙基环己基、2-甲基环辛基、3-(3-甲基环己基)丙基、2-(4-甲基环己基)乙基、2-(4-乙基环己基)乙基、2-(2-甲基环辛基)乙基等。作为上述的具有1-18个碳原子的烷基，优选具有1-16个碳原子的烷基，特别优选甲基、乙基、正丁基、正十六烷基或2-乙基己基。
具有2-18个碳原子的链烯基包括例如：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、4-甲基环己烯基、4-乙基环己烯基、2-环戊烯基乙基、环己烯基甲基、环庚烯基甲基、2-环丁烯基乙基、2-环辛烯基乙基、3-(4-甲基环己烯基)丙基、5-(4-乙基环己烯基)戊基、油烯基、11-十八烯基(vaccenyl)、9，12-十八二烯基(linoleyl)、9，12，15-十八烯基(linolenyl)等，优选油烯基。
具有7-26个碳原子的芳烷基优选为：由具有1-6个碳原子的烷基和具有6-20个碳原子的芳基所构成的基团。具有1-6个碳原子的烷基包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环己基等，具有6-20个碳原子的芳基包括例如：苯基、萘基等。在具有7-26个碳原子的芳烷基中，优选苄基或苯乙基，特别优选苄基。芳烷基中的芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基例如：上述的具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；羟基；氨基；硝基；氰基；卤素，例如氟、氯、溴和碘；羧基；等等。
在式(II)中，取代由R2表示的苯基的低级烷基是具有1-6个碳原子的烷基。所述的低级烷基可以是直链的、支链的或环状的。直链或支链烷基包括例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、乙基丁基等，优选甲基、乙基或正丙基，特别优选甲基。含有环状链的烷基包括例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基等。对低级烷基的取代位置和取代基的数量没有特别限制，但低级烷基的数量优选为1-3，更优选为1或2。
被低级烷基取代的苯基包括例如：被具有1-6个碳原子的烷基取代的苯基，如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、叔丁基苯基、戊基苯基、新戊基苯基和己基苯基，特别优选4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基或2，5-二甲基苯基。
本发明的5-氨基乙酰丙酸盐可以是固体或溶液。固体是指晶体，但也可以是水合物。溶液是指该盐溶解或分散在包括水在内的溶剂中的状态，溶液的pH值可用pH调节剂等调节。此外，可以将包括水在内的溶剂中的两种或多种混合使用。pH调节剂包括例如：使用磷酸、硼酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、琥珀酸、Tris、乙酸、乳酸、酒石酸、邻苯二甲酸、马来酸、及其盐的缓冲液、或Good’s缓冲液。
优选以水溶液作为5-氨基乙酰丙酸盐的溶液形式。5-氨基乙酰丙酸盐在水溶液中的浓度优选为0.01重量ppm至10重量％，更优选0.1重量ppm至5重量％，最优选1重量ppm至1重量％。此外，水溶液的pH优选3-7，更优选3.5-7，最优选4-7。另外，所述的水溶液中还可以含有除了本发明的5-氨基乙酰丙酸盐以外的盐，在此情况下，氯离子的浓度优选为50mol％或更低，更优选为10mol％或更低，最优选为3mol％或更低。就此而论，术语“不含氯离子”是指氯离子的浓度基本上为0mol％，即，优选的是，该浓度等于或小于例如用离子色谱法进行测量时的检测极限(0.1ppm)。
本发明的5-氨基乙酰丙酸盐可以通过如下方法来制备：用含有离子的溶液洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与磷酸、硝酸或磺酸混合。另外，可以通过将不良溶剂加入到上述5-氨基乙酰丙酸盐的混合液中使之结晶，从而获得固态的5-氨基乙酰丙酸盐。对被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸没有特别限制，对它的纯度等也没有特别限制。即，可以使用根据专利文献JP-A-48-92328、JP-A-62-111954、JP-A-2-76841、JP-A-6-172281、JP-A-7-188133等、以及JP-A-11-42083中公开的方法制备的那些、纯化前的化学反应溶液和发酵液、以及市售商品。就此而论，优选使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
所述的阳离子交换树脂可以是强酸性阳离子交换树脂，也可以是弱酸性阳离子交换树脂。另外，螯合树脂也适于使用。其中，优选强酸性阳离子交换树脂。作为强酸性阳离子交换树脂的种类，优选那些与磺酸基键合的聚苯乙烯类树脂。
通过如下方法将5-氨基乙酰丙酸吸附在阳离子交换树脂上：将5-氨基乙酰丙酸溶解在合适的溶剂中而制成溶液，使该溶液从阳离子交换树脂中流过。对所述溶剂没有特别限制，只要其能够溶解5-氨基乙酰丙酸即可，溶剂的实例包括水；二甲基亚砜；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；等等。优选水、二甲基亚砜、甲醇或乙醇，特别优选的是水、甲醇或乙醇。此外，可以将两种或多种溶剂混合使用。另外，在使用纯化前的化学反应溶液或发酵液时，可以除去反应溶剂或者用合适的溶剂进行稀释。就此而论，上述溶剂和纯化前的化学反应溶液或发酵液的pH都可以使用上述的pH调节剂来调节。
虽然对洗提液中所用的含有离子的水溶液没有特别限制，但优选的是磷酸类物质、硝酸、磺酸类物质、碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、氨、胺以及含有氨基的化合物溶解在水中而形成的溶液，更优选的是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化钡、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠钾、碳酸氢钾、氨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺或三乙基胺溶解在水中而形成的溶液，特别优选的是氨溶解在水中而形成的溶液。这些水溶液可以两种或多种结合使用。氨水的浓度优选为0.01N至10N，更优选为0.1N至3N。
作为与5-氨基乙酰丙酸洗脱液混合的磷酸类物质，可使用由式(III)表示的化合物：
HOP(O)(OR1)n(OH)2-n       (III)
其中R1和n如上所述。
该磷酸类物质包括例如：磷酸；磷酸单酯，如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸正丁酯、磷酸2-乙基己酯、磷酸十六烷基酯、磷酸苄酯、磷酸油烯基酯和磷酸苯酯；以及磷酸二酯，如磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二正丁酯、磷酸二(2-乙基己基)酯、磷酸二(十六烷基)酯、磷酸二苄酯、磷酸二油烯基酯和磷酸二苯酯。特别优选磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸油烯基酯、磷酸苯酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二正丁酯、磷酸二(2-乙基己基)酯、磷酸二(十六烷基)酯、磷酸二苄酯、磷酸二油烯基酯或磷酸二苯酯。另外，次磷酸或亚磷酸也适于使用。
磷酸类物质可以是其水合物或盐，溶解或分散在适当的溶剂中的那些也适于使用。基于通过由吸附的5-氨基乙酰丙酸的量所推定的5-氨基乙酰丙酸的洗脱量，磷酸类物质的混合量优选为1-5000倍摩尔量，更优选为1-500倍摩尔量，最优选为1-50倍摩尔量。就此而论，由吸附的5-氨基乙酰丙酸的量所推定的5-氨基乙酰丙酸的洗脱量随着阳离子交换树脂和洗脱液的种类、以及洗脱液的流量而改变，但通常为5-氨基乙酰丙酸的吸附量的90-100％。
与5-氨基乙酰丙酸洗脱液混合的硝酸可以是其盐，溶解在适当的溶剂中的那些也适于使用。硝酸的混合量与上文所述的磷酸类物质的混合量相同。
与5-氨基乙酰丙酸洗脱液混合的磺酸类物质包括例如：对甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，5-二甲基苯磺酸、3，5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸等，特别优选对甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸或2，5-二甲基苯磺酸。该磺酸类物质可以是其水合物或盐，溶解或分散在适当的溶剂中的那些也适于使用。该磺酸类物质的混合量与上文所述的磷酸类物质的混合量相同。
溶剂包括水；二甲基亚砜；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；吡啶等。优选水、二甲基亚砜、甲醇或乙醇，特别优选水、甲醇或乙醇。同样，可将两种或多种溶剂混合使用。
对上文所述的不良溶剂没有特别限制，只要能在其中析出固体即可，所述溶剂的实例包括：醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和γ-丁内酯；酮，如丙酮和甲乙酮；腈，如乙腈和苯甲腈等，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、γ-丁内酯、丙酮或乙腈。特别优选乙酸甲酯、γ-丁内酯、丙酮或乙腈。同样，可将两种或多种溶剂混合使用。
用含有离子的水溶液进行洗脱的洗脱温度，以及磷酸类物质、硝酸或磺酸类物质与洗脱液混合的混合温度都优选为-20℃至60℃，更优选为-10℃至30℃，在这样的条件下，洗脱液以及磷酸、硝酸或磺酸不会变成固体。
可以由这样的5-氨基乙酰丙酸来制备本发明的5-氨基乙酰丙酸盐，在所述的5-氨基乙酰丙酸中，氨基是用可水解的保护基(例如酰基)来保护的，或者氨基上连接有能够形成1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基这种类型的分子骨架的保护基。另外，也可通过不同于本发明的制备方法来制备本发明的5-氨基乙酰丙酸盐，即，使用所需的磷酸、硝酸或磺酸使2-苯基-4-(β-烷氧基羰基丙酰基)噁唑啉-5-酮发生水解的方法，或者使不同于磷酸盐、硝酸盐和磺酸盐的盐(例如5-氨基乙酰丙酸盐酸盐)在溶剂中与所需的磷酸产生接触的方法。可使用上文作为磷酸所描述的式(III)所表示的化合物，并使用在上文中作为硝酸、磺酸类物质和反应溶剂描述的那些物质。
如下文中的实施例所示，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相比而言，本发明的5-氨基乙酰丙酸盐不会发出难闻的气味，特别是，5-氨基乙酰丙酸磷酸盐对皮肤和舌头的刺激性都小，而且没有发现它具有诱变性。另外，本发明的5-氨基乙酰丙酸盐对动物皮肤和植物表皮都具有优异的渗透性。因此，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的情况相似，本发明的5-氨基乙酰丙酸盐(优选5-氨基乙酰丙酸磷酸盐)可用作对动物(包括人)进行光动力治疗或光动力诊断所用的试剂。作为用于光动力治疗或光动力诊断的试剂，可举例为用于对癌症、感染性疾病、风湿病、血栓、丘疹等进行光动力治疗或诊断的试剂。
可以将本发明的5-氨基乙酰丙酸盐以公知的条件用于光动力治疗或诊断中，更具体地说，可根据专利文献JP-T-2001-501970(WO98/30242)、JP-T-4-500770(WO 91/01727)、JP-T-2005-501050(WO2003/011265)、JP-T-2004-506005(WO2002/013788)、JP-T-2001-518498(WO 99/17764)、和JP-T-8-507755(WO 94/17797)中所公开的处方和方法来使用。
具体地说，通过将有效量的本发明的5-氨基乙酰丙酸盐对动物(包括人类)给药，并进行光照射，可以对疾病进行光动力治疗。此外，通过检测病变部位的荧光可以对疾病进行光动力诊断。
本发明的用于光动力治疗或光动力诊断的组合物(其含有本发明的5-氨基乙酰丙酸盐)，可以被制成诸如皮肤外用制剂、注射剂、口服制剂和栓剂之类的剂形。在制成这些剂形时，可以使用可药用的载体。作为该载体，可使用水、粘结剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、填充剂、填料等。
给药剂量随着年龄、体重、症状、疗效、给药方法、治疗时间等而改变，但通常，给药量为成人每人每次每公斤体重10mg至10g，更优选为100mg至1g，一天给药一次或多次。
另外，当把本发明的5-氨基乙酰丙酸盐用于例如植物应用中时，还可以加入通常使用的肥料组分等。作为肥料组分，可举例为专利文献JP-A-4-338305(美国专利5,298,482、EP-A-0514776)中公开的物质。
本发明的5-氨基乙酰丙酸盐也可用作植物活化剂。在用作植物活化剂时，可以以公知的条件使用该盐，更具体地说，可使用专利文献JP-A-4-338305(美国专利5,298,482、EP-A-0514776)中公开的方法将该盐用于植物。
更具体地说，作为植物活化剂，可举例为茎叶处理剂、土壤处理剂等。另外，该试剂可在种植植物或插枝之前被吸收到植物中，或者在水培时加入到水中。
在本发明的5-氨基乙酰丙酸盐用作茎叶处理剂时，该处理剂中含有的5-氨基乙酰丙酸盐的浓度优选为1-1,000ppm，特别是10-500ppm，并且以每10公亩10-100升、特别是50-300升的量使用该处理剂。
在本发明的5-氨基乙酰丙酸盐用作土壤处理剂时，优选以每10公亩1-1,000g、特别是10-500g的量使用5-氨基乙酰丙酸盐。
在种植前使用本发明的5-氨基乙酰丙酸盐作为茎叶处理剂时，该处理剂中含有的5-氨基乙酰丙酸盐的浓度优选为1-1,000ppm，特别是10-500ppm，并且以每10公亩10-100升、特别是50-300升的量使用该处理剂。就此而论，水培时也优选使用几乎与此相等的量。
作为被处理的植物，可举例为谷物、蔬菜、果树、花和观赏植物、树木、豆类、马铃薯、威尔士洋葱、牧草等。
实例
以下基于实例对本发明进行更为详细地描述，但是本发明并不局限于此。
实施例1
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的制备
将180ml的强酸性离子交换树脂(AMBERLITE IR 120B Na，由日本Organo株式会社生产)装入柱中。所用的离子交换树脂是经过了盐酸处理而从钠离子型转化成氢离子型的离子交换树脂。然后，将20.00g(119mmol)的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1000ml的离子交换水中，并将该溶液过柱，然后将1000ml的离子交换水过柱。接着，将1N的氨水缓慢过柱，收集到346ml黄色的洗脱液。将收集到的洗脱液加入16ml、85％的磷酸(H3PO4，238mmol)中，并使用蒸发器浓缩。向浓缩液中加入400ml的丙酮，并用搅拌器剧烈搅拌，然后在4℃下静置16小时。吸滤回收所析出的固体，并用500ml的丙酮洗涤。将所得固体减压干燥12小时，得到23.04g(101mmol)的目标物质。它的物理性能数据如下所示。
熔点：108-109℃
1H-NMR(D2O，400MHz)δppm：2.67(t，2H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，4.08(s，2H，CH2)
13C-NMR(D2O，100MHz)δppm：30(CH2)，37(CH2)，50(CH2)，180(CO)，207(COO)
C5H9NO3·H3PO4的元素分析数据：
计算值：C 26.21％；H 5.28％；N 6.11％
实测值：C 25.6％；H 5.2％；N 6.1％
由离子色谱分析得到的PO4 3-含量
计算值：41.45％
实测值：43％
离子色谱分析条件：分离柱：由日本Dionex株式会社制造的IonPacAS12A；洗提液：含有Na2CO3和NaHCO3(Na2CO3：3.0mmol/l，NaHCO3：0.5mmol/l)的水溶液，流速：1.5ml/分钟，进样量：25μl，柱温：35℃，检测器：电导检测器。
实施例2
5-氨基乙酰丙酸(磷酸二正丁酯)盐的制备
将180ml的强酸性离子交换树脂(AMBERLITE IR 120B Na，由日本Organo株式会社生产)装入柱中。所用的离子交换树脂是经过了盐酸处理而从钠离子型转化成氢离子型的离子交换树脂。然后，将20.00g(119mmol)的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1000ml的离子交换水中，并将该溶液过柱，然后将1000ml的离子交换水过柱。接着，将1N的氨水缓慢过柱，收集到321ml黄色的洗脱液。将收集到的洗脱液加入50.00g(238mmol)的磷酸二正丁酯中，并使用蒸发器浓缩。向浓缩液中加入400ml的丙酮，并用搅拌器剧烈搅拌，然后将混合物在-25℃下静置16小时。吸滤回收所析出的固体。将所得固体减压干燥12小时，得到14.67g(43mmol)的目标物质。它的物理性能数据如下所示。
1H-NMR(D2O，400MHz)δppm：0.75(6H，CH3)，1.23(4H，CH2)，1.41(4H，CH2)，2.46(2H，CH2)，2.59(2H，CH2)，3.66(4H，CH2)，3.80(2H，CH2)
13C-NMR(D2O，100MHz)δppm：14(CH3)，20(CH2)，29(CH2)，34.2(CH2)，34.3(CH2)，36(CH2)，67(CH2O)，176(COO)，204(CO)
实施例3
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的气味测定
5个受试者直接闻实施例1制备的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的水溶液(柱洗脱液和磷酸的混合液)及其固体的气味，并根据下述标准来评价它们的气味。结果示于表1中。
评价标准：
0：没有气味。
1：有气味但不难闻。
2：难闻的气味。
比较例1
除了使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液及其固体以外，以与实施例3相同的方式来评价气味。就此而论，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液是使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐固体、盐酸和离子交换水制备的，其中，使得5-氨基乙酰丙酸和氯离子的摩尔浓度分别与实施例1中的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液中的5-氨基乙酰丙酸和磷酸根离子的摩尔浓度相同。结果示于表1中。
表1
Figure BSA00000165621200141
Figure BSA00000165621200151
实施例4
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例3相同的方式来评价气味。结果示于表2中。
比较例2
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例3相同的方式来评价气味。结果示于表2中。
表2
  受试者   A   B   C   D   E
  实施例4   0   0   0   0   0
  比较例2   1   0   1   1   0
基于表1和2，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液相比，没有闻到5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的水溶液中有任何气味。由于5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液的制备过程简化了5-氨基乙酰丙酸盐酸盐水溶液的制备过程中所必需的防臭措施和防腐蚀性气体的措施，因此前者的操作更为简便。另外，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的固体相比，5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的固体也没有发出任何气味，因此诸如称重和分装之类的操作更为便利。
实施例5
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液的酸度测量：
分别制备浓度为1mM至1000mM的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的水溶液和5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液，在25℃下使用pH计测量酸度。结果示于图1。从图1中明显可以看出，在同样的浓度条件下，5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的水溶液的酸度低于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液的酸度。
实施例6
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的刺激性试验：
5个受试者分别将5mg的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐固体直接放在舌头上并根据下述标准，对实施例1中得到的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的味道进行了评价。结果示于表3中。
评价标准：
0：没有感觉到刺激性。
1：有刺激性但刺激性较弱。
2：有强烈的刺激性。
比较例3
除了使用5mg的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐固体以外，以与实施例6相同的方式来评价味觉。结果示于表3中。
表3
 实施例6   1   1   1   1   1
 比较例3   2   2   2   2   2
如表3所示，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相比，没有感觉到5-氨基乙酰丙酸磷酸盐具有强烈的刺激性。
实施例7
微生物(细菌)的诱变性试验(回复突变试验)：
根据“微生物を用いる変異原性試験の基準”(1988年劳动省告示第77号)(1997年劳动省告示第67号颁布的部分修订版)和“新規化学物質等に係る試験の方法について”(2003年11月21日颁布的薬食発1121002号、2003.11.13製局第2号、以及環保企発第031121002号)中的「細菌を用いる復帰突然変異試験」进行试验。将5％(重量/体积)的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐溶解在蒸馏水(由和光纯药工业株式会社生产)中制成溶液，向0.1ml的该溶液中加入0.5ml的0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.4)(在代谢活性试验中加入0.5ml的S9mix)，再加入0.1ml的各个试验菌株的悬浮液(使用组氨酸缺陷型的Salmonellatyphimurium TA 100，TA 98，TA 1535和TA 1537以及色氨酸缺陷型的Escherichia coli WP2 uvrA(由日本生物分析研究中心提供)共5株细菌)，然后在37℃下预培养20分钟，同时进行振荡。培养结束后，向培养液中加入2.0ml上层琼脂(提前将其在45℃下保温)，并在葡萄糖琼脂平板基本培养基上铺层。在此情况下，将每种剂量的样品设置2块平板。但是，将溶剂对照样品设置3块平板(阴性对照)。在37℃下培养48小时，然后在立体显微镜下观察每个试验菌株的生长是否受到抑制，并计数出现回复突变的菌落的数量。在测量中，使用自动菌落分析仪(CA-11：由System Science株式会社制造)在86mm的直径(内径84mm)的平板上对大约80mm的直径内的面积进行计数测量，并使用个人计算机通过进行面积校正和计数损失校正而计算出上述菌落数。然而，当菌落数为1500个或更多时，自动菌落分析仪的可靠性会降低，因此，在立体显微镜下对平板上的5个点进行人工测量，从而对平均值进行面积校正。以如下方式进行剂量设定试验：使用5,000μg/平板的剂量作为最大剂量(这是试验指南中规定的最大剂量)的样品，以公比4对其进行稀释得到7种剂量的样品，对这7种样品进行剂量设定试验。结果如下：与溶剂对照样品比较，不管剂量设定试验样品中是否存在S9mix，在每个菌株中都没有发现回复突变菌落数增加2倍或更多的情况；没有发现菌株的生长受到5-氨基乙酰丙酸磷酸盐这种被测物抑制的情况；也没有发现被测物中出现沉淀物的情况。
使用5,000μg/平板的剂量作为最大剂量(这是上述指南中规定的最大剂量)的样品，以公比2对其进行稀释得到5种剂量的样品，也进行本试验。结果如下：与溶剂对照样品比较，不管剂量设定试验样品是否具有代谢活性，在每个菌株中都没有发现回复突变菌落数增加2倍或更多的情况(表4)。由此证实5-氨基乙酰丙酸磷酸盐不具有突变诱发能力。
Figure BSA00000165621200181
实施例8
急性口服毒性试验：
该试验根据OECD指南No.423“急性經口毒性-急性毒性等級法”(2001年12月17日采用)进行。用5-氨基乙酰丙酸磷酸盐以300mg/kg体重的剂量、对一组3只禁食的雌性大鼠(Sprague-Dawley CD物种)进行处理。另外，以2000mg/kg体重的剂量对其它两组或多组禁食的雌性大鼠进行处理。给药后进行2周的连续观察。结果发现：所有的大鼠都没有死亡(表5)，没有全身中毒的症状，整体而言，所有大鼠的体重都有所增加(表6)，据推测，急性口服50％致死量(LD50)大于2,500mg/kg体重。
表5
表6
Figure BSA00000165621200201
实施例9
急性皮肤刺激性试验：
根据OECD指南No.404“急性皮膚刺激性/腐蝕性試驗”(1992年7月17日采用)和EU委员会指令92/69/EEC B4法急性毒性(皮肤刺激性)的试验方法进行本试验。将0.5g的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐溶解在0.5ml蒸馏水中制成溶液(pH 3.1)，使用三只新西兰白兔(雄性)进行试验，将所述溶液在每只动物皮肤上的2.5cm的、去毛但无伤的方形区域上涂4小时，然后在1小时、24小时、48小时和72小时的时候进行观察。结果在24小时内观察到很轻微的红斑，但48小时后达到正常(表7和8)。另外，将溶液(将0.5g的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐溶解在0.5ml蒸馏水中而制成)(pH 3.1)在一只新西兰白兔(雄性)皮肤上的2.5cm的、去毛但无伤的方形区域上涂3分钟或1小时，然后在1小时、24小时、48小时和72小时的时候进行观察，在这种情况中也没有观察到皮肤刺激性(表7和8)。因为P.I.I.值(原发性皮肤刺激指数)为0.5，由此证实该盐在现行的联合国推荐的GHS中的刺激性分类之外，不属于刺激性物质。在这一方面，将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在0.5ml蒸馏水中，制成对比溶液，并根据OECD指南来判断腐蚀性，由于该溶液的pH为2.0或更低，所以没有进行试验。
表7
Figure BSA00000165621200211
表8
实施例10
动物表皮渗透性试验：
本试验使用透析单元(有效面积1.13m2，如图2所示)，对受体层中17ml的pH为6.8的生理盐水进行搅拌并保持在37℃。将经过预处理的猪皮全层(表皮+真皮)放入膜过滤器中，并将其设置在透析单元上。向供体层中加入1mM的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液0.5ml。在受体层中在预定的时间段采集到0.2ml的溶液后，用新鲜的生理盐水补充该层。然后，将0.05ml的采集样品或标准液与3.5ml的液体A(1升中含有4g氯化钠的乙酰丙酮/乙醇/水＝15/10/75(体积/体积/体积)的混合溶液)和0.45ml的液体B(用水将85ml的福尔马林稀释到1升所制得的溶液)混合，并对混合液加热处理30分钟，30分钟后，用水冷却。随后，用HPLC(分析条件为：流速1.0ml/分钟，温度25℃，使用激发波长为473nm和荧光波长为363nm的荧光检测器，使用甲醇/2.5％乙酸水溶液＝40/60(体积/体积)的混合溶液作为洗提液，并使用Wakosil-II5C18HG、4.6mφ×150mm作为柱)进行测量。由标准液的峰面积求出每个样品的浓度。
然后，使用洋葱表皮代替猪皮进行同样的试验，但是将5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液的浓度改为0.1mM。结果在图3和4中示出。由图3和4可以理解，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐和5-氨基乙酰丙酸磷酸盐在猪皮和洋葱表皮中表现出相似的渗透性。
比较例4
除了用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐代替5-氨基乙酰丙酸磷酸盐以外，以与实施例10相同的方式测量渗透性。
由上述试验可以证实，虽然当5-氨基乙酰丙酸盐酸盐直接施于皮肤时，会产生刺激性，但5-氨基乙酰丙酸磷酸盐没有产生皮肤刺激(如实施例9所示)，而且它们对皮肤具有相同的渗透性，由此表明：5-氨基乙酰丙酸磷酸盐是一种在某些医疗(光动力治疗和光动力诊断)和植物应用方面，比5-氨基乙酰丙酸盐酸盐更为有用的盐。
实施例11
产生氯化银沉淀物的试验：
在10ml的离子交换水中，溶解0.5g的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐和0.5g硝酸银，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。没有发现产生沉淀物。就此而论，将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐和0.5g硝酸银溶解在10ml的离子交换水中，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。发现产生了沉淀物。
实施例12
苹果着色的试验
将实施例1中得到的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐以下表所示的预定浓度溶解在离子交换水中。将展布剂(由丸和物产株式会社制造的“アプロ—チBI”)以0.1重量％的浓度加入到上述液体中。用磷酸调节pH。
除了将上述的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐替换成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐、并将调节pH的磷酸替换为盐酸以外，以相同的方式制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液。
将这样制备的液体以2升/枝的比例喷到3个主枝上，其中“富士”苹果的幼果已经挂果但还没有变成红色(9月15日)。大约2个月后(11月6日)，收获苹果并检查它们的色度。用MINOLTA CAMERA株式会社制造的色度计CR-200来测量色度。结果示于表9中。
表9
Figure BSA00000165621200231
“-”表示发现水果上有大量斑点。
在表9所示的Lab值中，L表示亮度，a表示红色，b表示黄色。因此，a值越高意味着红色越浓。喷施5-氨基乙酰丙酸磷酸盐情况中的红色比喷施5-氨基乙酰丙酸盐酸盐情况中的更浓。
实施例13
植物活化效果：
将600g火山灰土壤装在内径为12cm的瓷罐中，一共准备12罐，每个罐中种有1株长到15cm高度的紫露草属的鸭跖草，将其放在20℃的恒温环境下，用下述处理液进行一天一次的茎叶施用处理。21天后观察叶片的状况。结果总结在表10中。
表10
Figure BSA00000165621200241
评价标准：
0：没有发现树叶表面上有任何异常
1：发现树叶表面上有变黄的区域
2：发现树叶表面上有坏死的区域
基于表10所示的结果，发现5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的植物活化效果类似于或者大于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的效果。
实施例14
植物生长调节效果：
将水稻种子(Akinishiki)在Benlate(由Sumika Takeda Engei株式会社生产)(200倍)水溶液中浸泡一昼夜，然后在30℃、黑暗条件下进行培育以促进发芽。选择破胸期的种子，用镊子将10粒种子挟到发泡聚乙烯板的沟槽(沟槽是用切断刀切成的)中，使该板漂浮在高型的皮氏培养皿(该培养皿中装有150ml的浓度分别如表11所示的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐溶液)中，并在5,000勒克斯持续光照的条件下在25℃下培育24小时。将各浓度的重复数设定为3。三天后进行观察，测量每个方案中第一个叶鞘的长度以及种子的根的长度，计算它们与未处理方案的比值并计算出平均值。结果示于表11中。
表11
化合物名称 浓度(ppm)   第一个叶鞘的长度(％)   种子的根的长度(％)
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐   110100   102106101   106108101
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐   110100   10710198   10396109
  未处理   100   100
5-氨基乙酰丙酸磷酸盐表现出与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相似或更强的促进植物生长的效果。
实施例15
耐盐性改善效果：
向内径为12cm的瓷罐(没有排水孔)中填充600g的旱地土壤，播种7-8粒棉花种子(品种：M-5Acala)，将种子上覆盖1cm厚的土壤，并使种子在温室中生长。随后，进行常规管理，在嫩叶展开的时候，制备含有待测化合物(其浓度分别如表12所示)以及0.05％(体积/体积)的展布剂(Neoesterin，由Kumiai化学工业株式会社制造)的耐盐性改善剂，并将其以每10公亩100升的体积用量施加到茎叶上。每种待测化合物被设置成表12所示的浓度。四天后，将氯化钠以表12所示的相当于土壤重量的0-1.5％的量溶解在30ml水中，并滴加到土壤中。再继续进行常规栽培，23天后进行检查。通过肉眼观察来进行所述检查，并根据下述6个级别对盐害的结果进行评价。结果示于表12中。
评价级别：
0：完全没有观察到盐害。
1：观察到非常轻微的盐害。
2：观察到较轻微的盐害。
3：观察到明显的盐害。
4：观察到严重的盐害。
5：由于盐害，导致植物体枯萎。
表12
Figure BSA00000165621200261
如表12所示，5-氨基乙酰丙酸磷酸盐表现出与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相似或更强的耐盐性改善效果。
当在下述条件下采用离子色谱柱，对上述实施例中使用的5-氨基乙酰丙酸磷酸盐水溶液中的氯离子的浓度进行测量时，各个样品中的氯离子的浓度都等于或低于检测极限(0.1ppm)。
测量条件如下：A：分离柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPacAS12A)，B：保护柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPac AG12A)，C：洗提液(含有Na2CO3和NaHCO3(Na2CO3：3.0mmol/l，NaHCO3：0.5mmol/l)的水溶液)，D：流速(1.5ml/分钟)，E：抑制器(ASRS(再生型，电流值为50mA))，F：进样量(25μl)，G：恒温炉温度(35℃)，以及H：检测器(电导检测器)。
实施例16
5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的制备
将180ml的强酸性离子交换树脂(AMBERLITE IR 120B Na，由日本Organo株式会社生产)装入柱中。所用的离子交换树脂是经过了盐酸处理而从钠离子型转化成氢离子型的离子交换树脂。然后，将36.00g(214mmol)的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1800ml的离子交换水中，并将该溶液过柱，然后将1000ml的离子交换水过柱。接着，将1N的氨水缓慢过柱，收集594ml黄色的洗脱液。将收集到的洗脱液加入33ml的60％的硝酸(HNO3 442mmol)中，并使用蒸发器浓缩。向浓缩液中加入400ml的丙酮，并用搅拌器剧烈搅拌，然后使混合物在4℃下静置16小时。吸滤回收所析出的固体，并用500ml的乙酸甲酯洗涤。将所得固体减压干燥12小时，得到31.09g(160mmol)的目标物质。它的物理性能数据如下所示。
熔点：114℃
1H-NMR(D2O，400MHz)δppm：2.75(t，2H，CH2)，2.93(t，2H，CH2)，4.17(s，2H，CH2)
13C-NMR(D2O，100MHz)δppm：30(CH2)，37(CH2)，50(CH2)，180(CO)，207(COO)
C5H9NO3·HNO3的元素分析数据：
计算值：C 30.93％；H 5.19％；N 14.43％
实测值：C 30.1％；H 5.2％；N 14.7％
由离子色谱分析得到的NO3 -含量
计算值：31.94％
实测值：31％
离子色谱分析条件：分离柱：由日本Dionex株式会社制造的IonPacAS12A；洗提液：含有Na2CO3和NaHCO3(Na2CO3：3.0mmol/l，NaHCO3：0.5mmol)的水溶液，流速：1.5ml/分钟，进样量：25μl，柱温：35℃，检测器：电导检测器。
实施例17
5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的气味测量
5个受试者直接闻实施例16中制备的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的水溶液(柱洗脱液和硝酸的混合液)及其固体的气味，并以与实施例3相同的方式来评价它们的气味。结果示于表13中。
比较例5
除了使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液及其固体以外，以与实施例17相同的方式来评价气味。就此而论，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液是使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐固体、盐酸和离子交换水制备的，其中，使得5-氨基乙酰丙酸和氯离子的摩尔浓度分别与实施例16中的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐水溶液中的5-氨基乙酰丙酸和硝酸根离子的摩尔浓度相同。结果示于表13中。
表13
Figure BSA00000165621200291
实施例18
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例17相同的方式来评价气味。结果示于表14中。
比较例6
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例17相同的方式来评价气味。结果示于表14中。
表14
  受试者   A   B   C   D   E
  实施例18   0   0   0   0   0
  比较例6   1   0   1   1   0
表13和14说明，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液相比，没有闻到5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的水溶液中有任何气味。由于5-氨基乙酰丙酸硝酸盐水溶液的制备过程简化了5-氨基乙酰丙酸盐酸盐水溶液的制备过程中所必需的防臭措施和防腐蚀性气体的措施，因此前者的操作更为简便。另外，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的固体相比，5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的固体也没有发出任何气味，所以诸如称重和分装之类的操作更为便利。
实施例19
产生氯化银沉淀物的试验：
在10ml的离子交换水中，溶解0.5g的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐和0.5g硝酸银，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。没有发现产生沉淀物。
就此而论，将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐和0.5g硝酸银溶解在10ml的离子交换水中，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。发现产生了沉淀物。
实施例20
植物活化效果：
将600g旱地土壤装在内径为12cm的瓷罐中，然后播种12粒萝卜种子，将种子上覆盖5mm厚的土壤，并使种子在温室中生长。用下述处理液体进行一天一次的茎叶施用处理。21天后观察叶片的状况。结果总结在表15中。评价标准与实施例13的相同。
表15
Figure BSA00000165621200301
由表15发现：5-氨基乙酰丙酸硝酸盐的植物活化效果与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的相似或者更强。
实施例21
苹果着色的试验
将实施例16中得到的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐以表16所示的预定浓度溶解在离子交换水中。将展布剂(由丸和物产株式会社制造的“アプロ—チBI”)以0.1重量％的浓度加入到上述液体中。用硝酸调节pH。
除了将上述的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐替换成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐、并将硝酸替换为盐酸以外，以与上述相同的方式制备溶液。
将这样制备的液体以2升/枝的比例喷在3个主枝上，其中“富士”苹果的幼果已经挂果但还没有变成红色(9月15日)。大约2个月后(11月6日)，收获苹果并检查它们的色度。用MINOLTA CAMERA株式会社制造的色度计CR-200测量色度。结果示于表16中。
表16
Figure BSA00000165621200311
“-”表示发现水果上有大量斑点。
在表16所示的Lab值中，L表示亮度，a表示红色，b表示黄色。因此，a值越高意味着红色越浓。喷施5-氨基乙酰丙酸硝酸盐情况中的红色比喷施5-氨基乙酰丙酸盐酸盐情况中的红色更浓。
实施例22
浮游生物的培养：
将浓度为1mM(194ppm)的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐加入到100ml的表17(培养液组分)所示的灭菌培养液中，将Chlorella sp.接种到该培养液中，并在30℃、以及有氧和黑暗的条件下在往复式摇床中进行培养，然后测定细胞数(OD 660)。
将浓度为1mM(168ppm)的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐加入到100ml的表17(培养液组分)所示的灭菌培养液中，将Chlorella sp.接种到该培养液中，并在30℃、以及有氧和黑暗的条件下在往复式摇床中进行培养，然后测定细胞数(OD 660)。
将Chlorella sp.接种到100ml的表17(培养液组分)所示的灭菌培养液中，并在30℃、以及有氧和黑暗的条件下在往复式摇床中进行培养，然后测定细胞数(OD 660)。
表17
  培养液组分   mg/l
  NaNO3   250
  CaCl2·2H2O   25
  MgSO4·7H2O   75
  K2HPO4   75
  KH2PO4   175
  NaCl   25
  NaSiO2·9H2O   50
  EDTA   50
  FeSO4·7H2O   5
  H3BO4   10
  ZnSO4·7H2O   10
  MnCl2·4H2O   1.5
  (NH4)6Mo7O24·4H2O   1
  CuSO4·5H2O   1.5
  Co(NO3)3·6H2O   0.5
表18
结果(细胞数：OD 660nm)
由表18的结果明显可见，5-氨基乙酰丙酸硝酸盐表现出与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相同的效果。
当在下述条件下采用离子色谱柱，对上述实施例中使用的5-氨基乙酰丙酸硝酸盐水溶液中的氯离子的浓度进行测量时，各个样品中的氯离子的浓度都等于或低于检测极限(0.1ppm)。
测量条件如下：A：分离柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPacAS12A)，B：保护柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPac AG12A)，C：洗提液(含有Na2CO3和NaHCO3(Na2CO3：3.0mmol/l，NaHCO3：0.5mmol/l)的水溶液)，D：流速(1.5ml/分钟)，E：抑制器(ASRS(再生型，电流值为50mA))，F：进样量(25μl)，G：恒温炉温度(35℃)，以及H：检测器(电导检测器)。
实施例23
5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的制备
将180ml的强酸性离子交换树脂(AMBERLITE IR 120B Na，由日本Organo株式会社生产)装入柱中。所用的离子交换树脂是经过了盐酸处理而从钠离子型转化成氢离子型的离子交换树脂。然后，将36.00g(215mmol)的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1800ml的离子交换水中，并将该溶液过柱，然后将1000ml的离子交换水过柱。接着，将1N的氨水缓慢过柱，收集到555ml黄色的洗脱液。将收集到的洗脱液与81.72g(430mmol)的对甲苯磺酸一水合物混合，并使用蒸发器浓缩。向浓缩液中加入400ml的丙酮，并用搅拌器剧烈搅拌，然后在4℃下静置16小时。吸滤回收所析出的固体，并用400ml的丙酮洗涤。将所得固体减压干燥12小时，得到47.78g(158mmol)的目标物质。它的物理性能数据如下所示。
熔点：186℃
1H-NMR(D2O，400MHz)δppm：2.38(s，3H，CH3)，2.67(t，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，4.10(s，2H，CH2)7.34(d，2H，环H)，7.69(d，2H，环H)
13C-NMR(D2O，100MHz)δppm：23(CH3)，30(CH2)，37(CH2)，50(CH2)，128(环C)，132(环C)，142(环C)，145(环C)，180(CO)，207(COO)
C5H9NO3·C7H8SO3的元素分析数据：
计算值：C 47.52％；H 5.65％；N 4.62％
实测值：C 47.4％；H 5.6％；N 4.6％
实施例24
5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的气味测量
5个受试者直接闻实施例23中制备的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的水溶液(柱洗脱液和对甲苯磺酸的混合液)及其固体的气味，并以与实施例3相同的方式来评价它们的气味。结果示于表19中。
比较例7
除了使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液及其固体以外，以与实施例24相同的方式来评价气味。就此而论，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液是使用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐固体、盐酸和离子交换水制备的，其中，使得5-氨基乙酰丙酸和氯离子的摩尔浓度分别与实施例23中的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐水溶液中的5-氨基乙酰丙酸和对甲苯磺酸根离子的摩尔浓度相同。结果示于表19中。
表19
Figure BSA00000165621200351
实施例25
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例24相同的方式来评价气味。结果示于表20中。
(比较例8)
除了通过将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐溶解在1ml水中而制成水溶液以外，以与实施例24相同的方式来评价气味。结果示于表20中。
表20
  受试者   A   B   C   D   E
  实施例25   0   0   0   0   0
  比较例8   1   0   1   1   0
表19和20说明，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的水溶液相比，没有闻到5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的水溶液中有任何气味。由于5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐水溶液的制备过程简化了5-氨基乙酰丙酸盐酸盐水溶液的制备过程中所必需的防臭措施和防腐蚀性气体的措施，因此前者的操作更为简便。另外，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的固体相比，5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的固体也没有发出任何气味，所以诸如称重和分装之类的操作更为便利。
(实施例26)
结晶状态的耐热性：
使用熔点仪测量熔点。
表21
  熔点(℃)
  5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐   186
  5-氨基乙酰丙酸盐酸盐   156
如表21所示，5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的保持固态的能力优于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
实施例27
灭菌分解试验：
首先，对50mg的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐或者5-氨基乙酰丙酸盐酸盐进行加热灭菌(121℃，20分钟，1.5kgf/cm2)。确认灭菌前后的重量没有发生变化，然后采用文献(Clin.Chem.，36/8，1494(1990))中描述的方法，对5-氨基乙酰丙酸在灭菌前后的分解度进行检验。结果示于表22中。
表22
  分解度(％)
  5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐   2.7
  5-氨基乙酰丙酸盐酸盐   6.6
如表22所示，发现经过高温加热灭菌处理后，5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的分解度低于5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的分解度。
实施例28
产生氯化银沉淀物的试验：
在10ml的离子交换水中，溶解0.5g的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐和0.5g硝酸银，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。没有发现产生沉淀物。
就此而论，将0.5g的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐和0.5g硝酸银溶解在10ml的离子交换水中，将混合物静置5分钟，并观察液体的状态。
发现产生了沉淀物。
实施例29
植物活化效果：
将600g旱地土壤装在内径为12cm的瓷罐中，然后播种12粒萝卜种子，将种子上覆盖5mm厚的土壤，并使种子在温室中生长。用下述处理液体进行一天一次的茎叶施用处理。21天后观察叶片的状况。结果总结在表23中。评价标准与实施例13相同。
表23
Figure BSA00000165621200371
由表23发现，5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的植物活化效果与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的相似或者更强。
实施例30
苹果着色的试验
将实施例23中得到的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐以表24所示的预定浓度溶解在离子交换水中。将展布剂(由丸和物产株式会社制造的“アプロ—チBI”)以0.1重量％的浓度加入到上述液体中。用对甲苯磺酸调节pH。
除了将上述的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐替换成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐、并将对甲苯磺酸替换为盐酸以外，以与上述相同的方式制备溶液。
将这样制备的液体以2升/枝的比例喷到3个主枝上，其中“富士”苹果的幼果已经挂果但还没有变成红色(9月15日)。大约2个月后(11月6日)，收获苹果并检查它们的色度。用MINOLTA CAMERA株式会社制造的色度计CR-200测量色度。结果示于表24中。
表24
Figure BSA00000165621200381
“-”表示发现水果上有大量斑点。
在表24的Lab值中，L表示亮度，a表示红色，b表示黄色。因此，a值越高意味着红色越浓。喷施5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐的情况中的红色比喷施5-氨基乙酰丙酸盐酸盐情况中的更浓。
当在下述条件下采用离子色谱柱，对上述实施例中使用的5-氨基乙酰丙酸对甲苯磺酸盐水溶液中的氯离子的浓度进行测量时，各个样品中的氯离子的浓度都等于或低于检测极限(0.1ppm)。
测量条件如下：A：分离柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPacAS12A)，B：保护柱(由日本Dionex株式会社制造的IonPac AG12A)，C：洗提液(含有Na2CO3和NaHCO3(Na2CO3：3.0mmol/l，NaHCO3：0.5mmol/l)的水溶液)，D：流速(1.5ml/分钟)，E：抑制器(ASRS(再生型，电流值为50mA))，F：进样量(25μl)，G：恒温炉温度(35℃)，以及H：检测器(电导检测器)。
虽然本发明参照具体实施方式进行了详细的说明，但是对于本领域技术人员来说，在不背离本发明的精神和范围的情况下，显然可以作出各种变化和改进。
本申请基于2004年3月30日提交的日本专利申请(日本专利申请号2004-099670)、2004年3月30日提交的日本专利申请(日本专利申请号2004-099671)、2004年3月30日提交的日本专利申请(日本专利申请号2004-099672)、2004年11月30日提交的日本专利申请(日本专利申请号2004-345661)、2005年2月25日提交的日本专利申请(日本专利申请号2005-051216)、2005年2月25日提交的日本专利申请(日本专利申请号2005-051217)、和2005年2月25日提交的日本专利申请(日本专利申请号2005-051218)，上述专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
工业实用性
本发明的5-氨基乙酰丙酸盐是一种便于操作的物质，这是因为它不会释放出难闻的气味或刺激性的气味，而且，该盐对皮肤和舌头表现出低刺激性的特性，其对皮肤等也具有优异的渗透性，因此含有该盐的组合物可用作光动力治疗或光动力诊断所用的试剂。而且，与5-氨基乙酰丙酸盐酸盐相比，本发明的5-氨基乙酰丙酸盐还具有高分解温度和优异的耐热性。根据本发明的制备方法，可以方便有效地制备出本发明的5-氨基乙酰丙酸盐。另外，由于本发明的5-氨基乙酰丙酸盐在形成水溶液时具有低的氯离子浓度，因此在施用于植物时几乎不会出现由氯造成的损害。

Claims (3)

1.一种制备由下式(II)表示的5-氨基乙酰丙酸磺酸盐的方法，该方法包括用氨水洗脱被吸附在阳离子交换树脂上的5-氨基乙酰丙酸，并将洗脱液与磺酸类物质混合，
HOCOCH2CH2COCH2NH2·HOSO2R2(II)
其中，R2表示被具有1-6个碳原子的烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酸类物质为对甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，5-二甲基苯磺酸、3，5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氨水的浓度为0.01N至10N。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0406917D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Photocure Asa Compounds
JP4977349B2 (ja) * 2005-09-21 2012-07-18 コスモ石油株式会社 ５−アミノレブリン酸塩酸塩の製造方法
JP4915723B2 (ja) * 2006-03-13 2012-04-11 コスモ石油株式会社 アミノ酸リン酸類塩の製造方法
US20070225518A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Zvi Malik 5-Aminolevulinic acid salts and their use
JP4989153B2 (ja) 2006-08-15 2012-08-01 コスモ石油株式会社 ５−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法
JP5223132B2 (ja) * 2008-08-29 2013-06-26 コスモ石油株式会社 植物の病原菌感染抑制剤及び病原菌感染抑制方法
WO2011161220A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Photocure Asa Hyperosmotic preparations comprising 5 -amino levulinic acid or derivative as photosensitizing agent
JP6323978B2 (ja) 2010-12-24 2018-05-16 アークレイ株式会社 癌細胞の検出方法
EP2722041B1 (en) * 2011-06-16 2018-10-24 SBI Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic agent for allergic rhinitis
JP5845203B2 (ja) * 2013-03-26 2016-01-20 コスモ石油株式会社 ５−アミノレブリン酸リン酸塩の製造方法
US9957469B2 (en) * 2014-07-14 2018-05-01 Versum Materials Us, Llc Copper corrosion inhibition system
CN106187793A (zh) 2016-01-26 2016-12-07 赵鸣 5‑氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用
JP7474773B2 (ja) 2019-02-13 2024-04-25 アルフェウス メディカル，インク． 非侵襲的音響化学療法
IL300335A (en) 2020-08-07 2023-04-01 Alpheus Medical Inc Ultrasound arrays for improved sonodynamic therapy for cancer treatment
CN113293123B (zh) * 2021-07-15 2023-06-16 山东深海生物科技股份有限公司 5-氨基乙酰丙酸在促进凯氏拟小球藻生长中的应用
CN114920598B (zh) * 2022-04-19 2023-06-06 烟台泓源生物肥料有限公司 一种生物肥料及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4601829A (en) * 1983-12-27 1986-07-22 Ajinomoto Co., Inc. Purification of lysine by reverse-phase osmosis
EP0483714A1 (en) * 1990-10-29 1992-05-06 Japan Tobacco Inc. A method of preparing an acid additional salt of delta-aminolevulinic acid
US5945564A (en) * 1995-07-12 1999-08-31 Mitsubishi Chemical Corporation 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid
CN1938264A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 弗托库尔公司 5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的酸加成盐

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242892A (en) 1984-07-27 1993-09-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Chlorophyll biosynthesis modulators
JPH04217650A (ja) 1990-10-29 1992-08-07 Japan Tobacco Inc δ−アミノレブリン酸の酸付加塩の製造方法
JP2613136B2 (ja) * 1991-05-14 1997-05-21 株式会社コスモ総合研究所 植物成長促進剤
JP2971664B2 (ja) 1992-05-12 1999-11-08 三井化学株式会社 ペプチド類からアミノ酸を回収する方法
JPH06294797A (ja) 1992-05-14 1994-10-21 N O K Ii G & G Oputo Electron Kk デルタアミノレブリン酸類の微量定量法
JP2997979B2 (ja) 1993-01-20 2000-01-11 株式会社コスモ総合研究所 ５−アミノレブリン酸の製造方法
JP2887555B2 (ja) 1993-08-19 1999-04-26 株式会社コスモ総合研究所 植物の硝酸態窒素含量低減剤
JP2887554B2 (ja) 1993-08-19 1999-04-26 株式会社コスモ総合研究所 植物の蓚酸含量低減剤
US5489572A (en) * 1993-08-19 1996-02-06 Cosmo Research Institue Methods for reducing nitrate nitrogen and oxalic acids contents nin plants
JP2896963B2 (ja) * 1994-11-28 1999-05-31 株式会社コスモ総合研究所 植物の耐塩性向上剤
DE19852245A1 (de) 1998-11-12 2000-05-18 Asat Ag Applied Science & Tech 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4601829A (en) * 1983-12-27 1986-07-22 Ajinomoto Co., Inc. Purification of lysine by reverse-phase osmosis
EP0483714A1 (en) * 1990-10-29 1992-05-06 Japan Tobacco Inc. A method of preparing an acid additional salt of delta-aminolevulinic acid
US5945564A (en) * 1995-07-12 1999-08-31 Mitsubishi Chemical Corporation 2,2-dideutero-5-aminolevulinic acid
CN1938264A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 弗托库尔公司 5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的酸加成盐

Also Published As

Publication number Publication date
US20070203027A1 (en) 2007-08-30
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