JPS6119620B2

JPS6119620B2 -

Info

Publication number: JPS6119620B2
Application number: JP51019817A
Authority: JP
Inventors: Rankureeru Aren; Gurenieru Joruju
Original assignee: RABORATOWAARU FUARUMASHIANSU
Current assignee: RABORATOWAARU FUARUMASHIANSU
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1976-02-24
Publication date: 1986-05-17
Also published as: ES445465A1; IL49041A; FR2301235A1; JPS51113810A; CA1089493A; NL177110C; LU74405A1; MX3615E; CH616400A5; IL49041A0; NL177110B; GB1544935A; DE2606106C2; AT350195B; BE838758A; DE2606106A1; ATA122976A; BR7601148A; IT1068369B; NL7601573A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ヒドロキシアミン類およびその製
法ならびに用途に関する。本発明に係るヒドロキシアミン類には、式：Ｒ−Ｘ−CH₂−CH（OH）−CH₂NH₂ （）〔式中、ＲはＣ数５〜18を有するアルキル基、
Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−、または−NH−（好ましくは
酸素又は硫黄原子）を表わす。〕で示される化合物ならびにその塩類（特に塩酸
塩、臭化水素酸塩、酢酸塩など）が包含される。上記式（）中のＲで示されるアルキル基の例
としては、ノニル、デシル、ドデシルなどが挙げ
られる。本発明に係るヒドロキシアミン類中、好ましい
ものは式： R₁−X₁−CH₂−CH（OH）−CH₂NH₂ （ａ）〔式中、R₁はC₅〜C₁₄のアルキル鎖（特に分岐
していないもの）、X₁は−Ｏ−、−Ｓ−であ
る。〕。で示される化合物およびその塩類ならびにエステ
ル類である。特に好ましいには、式（ａ）中のR₁がデシ
ル基、Ｘが酸素原子である化合物（すなわち３−
デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−アミノプロ
パン）の塩酸塩、臭化水素酸塩および酢酸塩であ
る。本発明のヒドロキシアミン類はその低級同族体
の製造のために知られている公知方法を応用して
製造することができる〔Chem.Abst.，47，101i
（1953）；同48，108i（1954）；同48，7549b
（1954）；同49，10850g（1955）；同50，10700f
（1956）；同62，16783e，（1965）；同75，
44187u（1971）など参照〕。なお、式（）におけるＸが酸素原子又は硫黄
原子である化合物は、次の方法で製造するのが好
ましい。〔式中、X₁は−Ｏ−又は−Ｓ−、Ｒは式
（）と同意義、R₃及びR₂は合してエポキシ基を
表わすか又はR₃がヒドロキシ基でR₂がハロゲン
原子（好ましくは塩素又は臭素）を表わす。〕。上記反応（）は、好ましくは炭酸カリウムや
炭酸ナトリウムのような、フタルイミドがカリウ
ムまたはナトリウム誘導体の形で反応する化合物
の存在下において進行せしめる。また、上記反応
(2)は通常、塩酸酸性下で行う。式（）で示される化合物は、たとえば式：〔式中、Halはハロゲン原子を表わす。〕で示されるエピハロヒドリンとアルコール類を触
媒（例えば塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化第二
鉄、ポロン−フルオエテレート錯化合物、トシル
酸）の存在下に反応させ、必要に応じて生成した
ハロゲン化アルコールを閉環して対応するエポキ
シドに変ずることにより製造できる。式（）におけるＸがNHの化合物も、上記Ｘ
が酸素原子又は硫黄原子である化合物と同様の方
法に従つて製造される。本発明化合物（）は、また、アンモニアまた
はアミンを式（）で示されるハロゲン化アルコ
ールまたはエポキシドと反応させることによつて
も製造することができるが、この場合には一般に
アミン混合物が生成する。臭素誘導体は、他のハ
ロゲン子誘導体に比し、第一級アミンを得るのに
適しているが、高価である欠点がある。アルカノ
ールアミンタイプの誘導体は対応するシアンヒド
リンをリチウムアルミノヒドリドタイプの化合物
で還元することによつて得るのが好ましい。このようにして生成した本発明目的化合物
（）は、これを反応混合物から分離し、公知の
方法（例えば液−液抽出、分別再結晶）により精
製する。以下、実施例を挙げて本発明目的化合物（）
の製法を具体的に説明するが、これによつて本発
明の技術的範囲の限定を受けるものではない。実施例１３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−アミ
ノプロパンの製造。デカノール300ml、新たに蒸留したエプクロヒ
ドリン90ml（106ｇ）、無水塩化第二鉄1.5ｇを１
のフラスコに入れ、その混合物を145℃で10時
間加熱した後、水流ポンプ、次いでタービンポン
プ真空で減圧蒸留することにより、２−デシルオ
キシ−１−クロロメチルエタノールを得る。沸点
128〜130℃／0.06mmＨｇ。収率65％。上記クロル体20ｇおよびフタルイミド14.8ｇと
炭酸カリウム8.4ｇの混合微粉末を攪拌器反応器
に入れ、これを油浴中で190℃に５時間還流加熱
する。加熱を終えた後、温エタノール1.00mlを加
え、濾過して、炭酸カリウムを除去する。得られ
たエタノール溶液を、マグネテイツク・スタラー
で98％水和ヒドラジン５mlとともに攪拌しなが
ら、30分間室温で処理し、次に還流下で２時間処
理すれば、不溶性沈澱が形成される。塩酸で酸性
化し、15分間還流し、冷後濾過、得られた溶液を
減圧下蒸発させる。蒸発残渣を水50mlで希釈し、
冷蔵庫中に３時間放置した後、濾過する。得られ
た溶液を10％カ性ソーダ溶液によつて塩基性PHに
変じ、エーテルで３−デシルオキシ−２−ヒドロ
キシ−１−アミノプロパンを抽出する。そのエー
テル相を洗浄し、無水流酸ナトリウムで乾燥した
後、濾過する。塩化水素ガスをそのエーテル溶液に導入し、冷
蔵庫中で冷却した後、表記目的化合物の結晶を遠
心分離する。本品は水に可溶で、60℃で融解を始
める。実施例２〜５デカノールに代えて下記のアルコールまたはチ
オールを使用する以は実施例１と同様に操作して
次の化合物を製造する。ミリスチンアルコールを用いて３−テトラデシ
ルオキシ−２−ヒドロキシアミノ−１−プロパン
塩酸塩（対応するクロル化アルコールの沸点160
〜180℃／0.5mmＨｇ）を得た。融点65℃（軟
化）。水溶性。元素分析。計算値：Ｈ，11.74％；
Ｃ，63.06％；Ｎ，4.32％：Ｃ，10.97％。実測値；Ｈ，11.88％；Ｃ，63.06％；Ｎ，4.54
％；Ｃ，10.86％。ｈ−オクタデシルアルコールを用いて３−オク
タデシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−アミノプ
ロパン塩酸塩を得た。水溶性。デカンチオールを用いて３−デシルチオ−２−
ヒドロキシ−１−アミノプロパン塩酸塩を得た。融点270℃。アルコール可溶。元素分析。計算
値：Ｃ，55.02％；Ｈ，10.58％；Ｎ，4.94％；Ｃ
，12.5％；Ｓ，11.29％、実測値：Ｃ，53.47
％；Ｈ，10.10％；Ｎ，5.3％；Ｃ，15.71％；
Ｓ，10.05％。実施例６３−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−ア
ミノプロパン塩酸塩の製造。３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−クロ
ロプロパンに代えて３−ドデシルオキシ−１，２
−エポキシプロパンを使用する以外は実施例１と
同様に操作して、３−ドデシルオキシ−２−ヒド
ロキシ−１−アミノプロパン塩酸塩の形で得た。融点60℃（軟化）。実施例７３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−アミ
ノプロパン臭化水素酸塩の製造。エピブロムヒドリンから実施例１に従つて製造
した３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−ブ
ロモプロパン28.7ｇと過剰のアンモニアのメタノ
ール溶液をオートクレーブ中で24時間120℃に加
熱した。反応混合物を蒸発、乾燥し、残留物をエ
ーテルで処理して、表記目的化合物22.3ｇを得
た。融点120℃（軟化温度60℃）。水溶性。分析：理論分子量312.3、銀滴定306.5、窒素
310.9。実施例８３−オクチルオキシ−２−ヒドロキシ−１−ア
ミノプロパン塩酸塩の製造。実施例１に従つてエピブロムヒドリンとオクタ
ノールから製造した３−オクチルオキシ−２−ヒ
ドロキシ−１−ブロモプロパンを出発物質として
使用し、実施例８のように操作して得られた臭化
水素酸塩をイオン交換樹脂（CG−400−Ｃ）を
充填したカラム中を通し、対応する塩酸塩に変
じ、アセトンから再結晶して表記目的化合物を得
た。融点55℃（難化）。水溶性。元素分析：計算
値：Ｃ，14.80％；Ｎ，5.84％。実測値：Ｃ
，14.88％；Ｎ，5.95％。実施例９３−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−ア
ミノプロパン塩酸塩の製造。３−ドデシルオキシ−１，２−エポキシプロパ
ン10ｇと過剰のアンモニアを含むメタノール溶液
をオートクレーブ中で４時間100℃に加熱する。
冷却、蒸発、エーテル処理、濾過ならびに塩化水
素ス処理を終えた後、メチルエチルケトンから再
結晶させて、表記目的化合物を4.65ｇ得た。実施例 10 Ｎ−デシル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミ
ノプロパンの製造。下記反応式に従い、上記実施例と同様にして製
造した。目的化合物：C₁₀H₂₁NHCH₂CHOHCH₂ NH₂・2HC 融点：270℃以上中間体：C₁₀H₂₁NHCH₂CHOHCH₂ Ｃ・HC 塩基の融点：55℃ 塩酸塩の融点：142℃ 元素分析：計算値；Ｎ，4.90；Ｃ 12.41。実測値：Ｎ，5.02；Ｃ 12.7（％）実施例 11〜13 実施例10と同様にして下記化合物を製造した実施例 11 目的化合物：C₁₂H₅NHCH₂CHOHCH₂ NH₂・HC 融点：270℃以上中間体：C₁₂H₂₅NHCH₂CHOHCH₂ Ｃ・HC 塩基の融点：62℃ 塩酸塩の融点：156℃ 元素分析：計算値：Ｎ，4.46；Ｃ 11.31。実測値：Ｎ，4.72：Ｃ，11.72（％）実施例 12 目的化合物：C₁₄H₂₉NHCH₂CHOHCH₂ NH₂・2HC 昇華点：250℃ 中間体：C₁₄H₂₉NHCH₂CHOHCH₂ Ｃ・HC 塩基の融点：68℃ 塩酸塩の融点：164−166℃ 元素分析：計算値：Ｎ，4.09；Ｃ， 10.38。実測値：Ｎ，4.32；Ｃ， 11.02（％）。実施例 13 目的化合物：C₁₈H₃₇NHCH₂CHOHCH₂ NH₂・2HC 融点：242℃ 中間体：C₁₆：H₃₇NHCH₂CHOHCH₂ Ｃ・HC 塩基の融点：76℃ 塩酸塩の融点：160℃ 元素分析：計算値：Ｎ，3.52；Ｃ， 8.92。実測値：Ｎ，3.66；Ｃ， 9.50（％）本発明のヒドロキシアミン類は、殺菌剤または
防腐剤として有用である。すなわち、核腹質は微
生物（たとえばバクテリヤ、カビ、イースト、菌
胞子）に対して広い範囲にわたつて活性である。このように広い範囲にわたつて活性であり、毒
性が極めて低く、皮膚、粘膜を刺激せず、金属を
腐食しないので、殺菌剤として広範な用途を有す
る。例えば、殺菌作用の結果、菌類の繁殖を防止
するので、菌類の繁殖による腐敗を防止するため
の防腐剤として用途を有する。また例えば器具、
身体等の消毒のため、医薬業界、食品業界、特に
化粧業界及び外科分野において使用するに適して
いる。前記物質または医学又は獣医学の分野にお
いてグラム陰性菌に起因する疾病の治療または予
防用殺菌消毒剤として有用である。本発明のヒドロキシアミン類は、そのまままた
は混合物として、特に活性範囲を広めるために他
の殺菌剤と混合して使用することができる。該物
質は水に易溶なるがため、水溶液の形で使用する
のが好ましい。もちろん、用途に応じて他の形
（たとえば石けんの如きペースト状、クリーム
状、可溶性粒状、粉状、アルコール溶液）を採用
することも可能である。たとえば、液状の形にす
ると、器具または機械の滅菌のために特に好まし
いものとなる。勿論、化合物の使用量は、実際に
使用する化合物の種類、および目的により異な
る。また、対象が化粧品のような組成物の場合に
は、組成物の相違によつても異なる。しかし、皮
膚に対する刺激性（後述）から明らかなように、
２％以下の濃度で用いたも有害な副作用がなく、
100μｇ／cc（0.01％）附近で殺菌活性を示すの
で、本発明の化合物は0.01−２％の濃度で使用す
るのが好適である。勿論、場合によつてはさらに
高濃度でも用いることができる。投与法として
は、静脈または径口投与も可能であるが、局所投
与（例えば眼）が好ましい。製剤の一例を示すと
次の通りである。製剤例有効成分１ｇ滅菌水 99ｇ上記を混合して均一な溶液とする。水の代わり
に含水アルコールを用いることもできる。また、
緩衝液、等張化のための食塩等を適宜加えること
ができる。以下に、特に好ましい物質である３−デシルオ
キシ−２−ヒドロキシ−１−アミノプロパン塩酸
塩（以下化合物１という。）を例に挙げて具体的
な生物学的活性を説明する。毒性ウイスターAF−EOPS系雄ラツト（体重120〜
130ｇ）およびNMRI−Han系雄マウス（体重22〜
25ｇ；生後約６週間）に対して胃内投与すること
により化合物１の急性毒性を試験した。LD50は
J.T.Lichtfield及びF.Wilcoxonのグラフ法（J.
Pharm.Exp.Ther.，96，99〜133（1949）参照）
により算出した。両動物についてLD50を比較すると、それぞれ
48時間後および14日後において1.30ｇ／Kgに達す
る。急性毒性はまた雄マウスに対して静脈内投与に
より決定した。静脈内投与による３分後および14日後の化合物
LD50は54.5ｍｇ／Kg（安全限界＝0.05において
44.2〜67.3ｍｇ／Kg）である。眼に対する刺激性 Official Journal（1971年４月21日号3863頁）
に記載の方法、すなわち0.5％溶液0.1mlを各動物
の右目に投与する方法により試験した。結果の全
体的な総計は「０」であり、上記化合物１の高い
耐性が確認された。反覆使用による皮膚に対する刺激性 Official Journal（1971年４月28日号）に記載
の化粧品および美顔料に関する試験法、すなわち
２％溶液0.5mlを１カ月にわたつて動物の後肢に
指定された正常な部分と皮剥離部分である二つの
被処置帯に投与する方法により試験した。すべて
の動物について良好な局所耐性が認められた。動
物から取つた皮膚片の組織試献により、有意な変
性は認められなかつた。この試験終了後、耳の静
脈から採血した血液試験を行つたところ、正常な
形を示した。制菌活性化合物１を蒸留水に溶解し、場合によつて馬血
清を20％含む通常のゲローズ媒体（PH7.72）に加
える。被試験溶液を含む媒体に、加塩ペプトン中
37℃で16〜18時間培養した細菌培養液の10^-5希釈
液を３本の独立画線状に培養する。接種後、媒地
を37℃に48時間保存し、細菌の生長を観察する。
MIC（最少阻止濃度）は上記培養菌の発育を抑制
するに必要なゲローズ媒地mlの当りの化合物１の
μｇ（μｇ／ml）で表わされる。対照物質として
塩化ベンザルコニウムを使用する。得られた結果
を下記第１表に示す。化合物１はグラム陰性菌、特にエシエリチア・
コリおよびシユウドモナス・エルギノーサに対し

【表】抗菌活性抗菌活性は次のようにして測定した。すなわ
ち、細菌分散液を滴下して化合物１の希釈液と接
触させ、濾過膜を透過させた後、生存する細菌の
総数を測定した。得られた結果を下記第２表に示
す。固状媒地中のMICをバシルス・ピオシアネウ
ス35種について試験した結果、それらの大多数に
とつて最少阻止濃度は62.5μｇ／mlであつた。

【表】

【表】制胞子活性ａバチルス・ズブチルス・バリエタス・ニガー
の胞子約200を含む懸濁液１mlをペトリ皿上に
置き、他方、化合物１の３ｇ／100ml溶液（原
液）１mlまたは同じ原液を1/10，1/100，……
1/100000まで希釈した溶液１mlをそれぞれ別の
ペトリ皿上に置く。培地を加えた後、ペトリ皿
を攪拌し、冷後オーブン内に置く。得られるコ
ロニーの数を測定した。その結果を表３表に示
す。

【表】ｂ多孔質膜（厚さ0.45μ）を殺菌したフイルタ
ーを支持台内に無菌状態で位置させ、それを化
合物１の母液を１ml含む殺菌希釈水溶液10mlで
覆い、続いて約40胞子を含むバチルス・ズブチ
リス・バリエタス・ニガーの懸濁液１mlを加え
る。この液状物を膜を通して吸引し、その後そ
の膜を無菌状態で培地に移し、オーブン内に置
く。操作としては殺菌希釈水溶液10mlで上記膜
を５回ゆすぐことが推奨される。生長したコロ
ニーの数を測定した。得られた結果は第４表に
示す。

【表】ゲローズ培地による希釈を考慮すると、特に第
３表からは化合物１の20μｇ／ml溶液は制胞子活
性を示すことを確認することができる。化合物１の殺胞子活性もまた試験され、特に35
℃以上、約PH７の下で陽性であることが見出ださ
れた。本発明に係る他の化合物の制菌活性を測定する
ため上記記載の方法で種々試験を行い、公知の物
質、特に塩化ベンザルコニウム（表中、化合物Ｔ
で示す）と比較した。上記結果から、化合物１およびＴの制菌活性は
実験条件および試験菌種に対応して変化すること
が指滴される。このような理由のため対照化合物
も試薬として同時に試験を行なつた。バチルス・
ピオシアネウス（Bacillus pyocyaneus）に対す
る実施例１の化合物の活性を決定するため試験管
内において活性試験を行なつた。100種の異なつ
た菌株の最小阻止濃度（MIC）の測定結果は次の
通りである。 20菌株に対しては25μｇ／ml。70菌株に対して
は50μｇ／ml。10菌株に対しては100μｇ／ml。一方、６菌株の結果は殺菌濃度は上記MICと非
常に類以することを示した。実施例１の化合物の活性は生体内でも試験され
た。特にその化合物のバチルス・ピオシアネウス
に対する効果は次の方法により試験された。ラツトに対してシユウドモナス・エルギノーサ
10⁸を含有する溶液を１ml静脈注射し、20cm²皮膚
を切除した。注射後30分間、固状培養基上のレプリカ試験に
より傷の近くに注射したバクテリアが見られた。一群のラツトには実施例１の化合物（水溶液）
をその傷の近くに（毎日１〜３回）スプレーし
た。他の対照ラツトの群には殺菌希釈スプレーし
た。処理されたラツトにおいて次のことが見出ださ
れた。レプリカ培養液75％は全く陰性であり、陽
性培養液には対照ラツトに比較して非常に少数の
コロニーが見られた。局所耐性は良好であり、治
瘉過程は正常であつた。したがつて、実施例１の化合物はシユウドモナ
ス・エルギノーサに感染したラツトにおける切除
した傷部分の感染の抑制にある程度効果的である
ことが理解される。また、上記試験により本発明化合物は特にグラ
ム陰性菌に対してすぐれた活性を示すことが明ら
かである。

【表】

【表】前記実施例10〜13で得られた化合物の抗菌活性
は第７表に示す通りである。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式Ｒ−Ｘ−CH₂−CH（OH）−CH₂NH₂ （）で示される化合物およびその塩類〔式中、ＲはＣ数５〜18のアルキル基、Ｘは−
Ｏ−、−Ｓ−または−NH−を表わす。〕。２式： R₁−X₁−CH（OH）−CH₂NH₂ （ａ）で示される前記第１項記載の化合物およびその塩
類〔式中、R₁はＣ数５〜14のアルキル基：X₁は
−Ｏ−または−Ｓ−を表わす。〕。３塩酸塩または臭化水素酸塩である前記第１項
または第２項記載の化合物の塩類。４３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−ア
ミノプロパン塩酸塩、３−デシルチオ−２−ヒド
ロキシ−１−アミノプロパン塩酸塩。３−デシル
オキシ−２−ヒドロキシ−１−アミノプロパン酢
酸塩、３−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−１−
アミノプロパン臭化水素酸塩または３−ドデシル
オキシ−２−ヒドロキシ−１−アミノプロパン塩
酸塩である前記第１項記載の化合物の塩類。５式：Ｒ−Ｘ−CH₂−CH（OH）−CH₂NH₂ （）で示される化合物およびその塩類の少くとも１つ
を有効成分とする殺菌剤。〔式中、ＲはＣ数５〜18のアルキル基、Ｘは−
Ｏ−、−Ｓ−または−NH−を表わす。〕。６式：Ｒ−X₁−CH₂−CH（OH）−CH₂NH₂ （ｂ）で示される化合物を製造するにあたり、式：で示される化合物を加水分解することを特徴とす
る新規ヒドロキシアミン類の製法〔式中、ＲはＣ数５〜18のアルキル基、X₁は
−Ｏ−または−Ｓ−を表わす。〕。７出発物質（）が式：で示される化合物にフタルイミドを反応させて製
造したものである前記第６項記載の新規ヒドロキ
シアミン類の製法〔式中、R₂およびR₃は合してエポキシ基を表
すかまたはR₃がヒドロキシ基、R₂がハロゲン原
子を表わしてもよく、ＲおよびX₁は前記と同意
義である。〕。８出発物質（）において、R₃がヒドロキシ
基、R₂がハロゲン原子、X₁が−Ｏ−であり、該
化合物がエピハロヒドリン類に式：Ｒ−OHで示
される化合物を反応させて製造したものである前
記第７項記載の新規ヒドロキシアミン類の製法〔式中、ＲはＣ数５〜18のアルキル基を表わ
す。〕。