DE2606106A1 - Hydroxyamine, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben - Google Patents

Hydroxyamine, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben

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DE2606106A1 DE19762606106 DE2606106A DE2606106A1 DE 2606106 A1 DE2606106 A1 DE 2606106A1 DE 19762606106 DE19762606106 DE 19762606106 DE 2606106 A DE2606106 A DE 2606106A DE 2606106 A1 DE2606106 A1 DE 2606106A1
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Description

PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. Wolff H.Bartels
Dipl.-Chem. Dr. Brandes Dr.-Ing. Held
Dipl.-Phys. Wolff
Reg. Nr. 12/4^847
8 München 22,Thierschstraße 8
Tel.(089)293297
Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, manchen Postscheckkonto Stuttgart 7211 {BLZ 60010070)
Deutsche Bank AG, 14/286 30 (BLZ 60070070)
Bürozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr außer samstags
13. Januar 19 76 R/2
Laboratoires Pharmascience M-A-92400 Courbevoie / Frankreich
Hydroxyamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben
609836/1013
ORIGINAL INSPECTE
Hydroxyamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung beispielsweise als Sterilisations- und Konservierungsmittel j insbesondere in der kosmetischen Industrie, sowie als antiseptische Mittel, z.B. in der Dermatologie.
Die erfindungsgemäßen Hydroxyamine entsprechen der folgenden Formel I (I) R-X- CH2 - CH(OH) - CH2NH2
worin bedeuten:
R einen aliphatischen Rest mit S bis 18 Kohlenstoffatomen, der geradkettig und gesättigt ist oder eine oder mehrere äthylenische oder acetylenische Unsättigungen trägt, und
X einen Rest der Formeln -0-, -S-, -NH- oder -CH2-, wobei X vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze und Ester dieser Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride, die Hydrobromide und die Acetate, und sie betrifft ferner die quaternären Alkylammoniumderivate.
Als Beispiel für einen durch R dargestellten gesättigten aliphatischen Rest kann insbesondere der Nonyl-, Decyl- und Dodecylrest genannt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel Ia: (Ia) R1-X1- CH2 - CH(OH) -
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worin bedeuten:
einen unverzweigten Alkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen und
einen Rest der Formel -0- oder -S-,
und ganz besonders Verbindungen der Formel Ia, in der R1 einen
Decylrest und X-. ein Sauerstoffatom bedeutet, d.h. 3-Decyloxy-2
hydroxy-1-aminopropan in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids
oder Acetats.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der Formel Ia können nach analogen Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Herstellung niederer Homologe verwendet werden (vergl. insbesondere: Chem. Abs. 1953, 47, 101i,
Il
ti
1954, 1£. 108i,
1954, Μ» 7549b,
1955, υ» 10850 g,
1956, 12» 10700f,
1965, 6£, 167833,
1971, 75, 44187U) .
Das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, ist das Folgende:
(1) R-X1-CH2-CH-CH2R2 +
R, (HD
^ R-X1-CH2-CH-CH
OH (II)
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oh
+ NH9-NH9 )
(II)
R-X1-CH2-CH-CH2NH2 +
"""NH
OH ^^ ^C NH
O
(I)
In den angegebenen Formeln bedeuten:
X1 einen Rest der Formeln -0- oder -S-,
R einen Rest, wie er für die obige Formel I angegeben wurde und
Rj und R2 gemeinsam einen Epoxyrest oder R.J einen Hydroxyrest und
R2 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die Umsetzung (1) wird in Gegenwart einer Verbindung wie Kaliumoder Natriumcarbonat durchgeführt, die befähigt ist, das Phthalimid in Form des Natrium- oder Kaliumderivats reagieren zu lassen.
Die Hydrolysereaktion ( 2 ) wird in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt.
Die Verbindung der Formel III kann z.B. hergestellt werden durch Einwirkung eines Epihalogenhydrins der Formel IV.
(IV) CH2-CH-CH2HaI
0 609836/1013
auf einen Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinnchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Borfluorätheratkomplex oder pTToluolsulfonsäure; beim erhaltenen Produkt handelt es sich so dann um einen Halogenalkohol.
Das Epoxyd der Formel III kann hergestellt werden durch Zyklisierung des angegebenen Halogenalkohols oder durch andere übliche bekannte Methoden.
Die erfindungsgemäiäen Verbindungen der Formel I sind auch herstellbar durch Einwirkung von Ammoniak oder eines Amins auf einen Halogenalkohol der Formel III oder auf ein Epoxyd der Formel III. Auf alle Fälle führen diese Reaktionen in der Regel zu einem Amingemisch. Die Bromderivate ermöglichen besser als die anderen Halogenderivate die Erzielung von primären Aminen, sie sind jedoch teurer.
Zur Herstellung von Derivaten des Alkanolamintyps wird vorzugsweise die Reduktion des entsprechenden Cyanhydrins durch eine Verbindung vom Typ des Lithiumaluminiumliydrids verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden so dann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und nach üblichen bekannten Verfahren gereinigt, z.B. durch Flüssig-Flüssigextraktion oder fraktionierte Kristallisation.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Herstellung von S-Decyloxy-Z-hydroxy-i-aminopropan
In einen 1-Liter-Kolben wurden 300 ml Decanol, 90 ml (entsprechend 106 g) frisch destilliertes Epichlorhydrin und 1,5 g wasserfreies Eisenchlorid eingebracht.
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Es wurde auf 145°C (Temperatur des Reaktionsgemisches) 10 Stunden lang erhitzt, worauf das 2-Decyloxy-1-chloromethyläthanol destilliert wurde, zunächst unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe und anschließend unter dem Vakuum einer Schaufelradpumpe.
-Siedepunkt des Chlorderivats unter 0,06 mm: 128 - 130°C, -Ausbeute: 651,
In ein mit einem mechanischen Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß wurden 20 g des angegebenen Chlorderivats und ein fein zerkleinertes Gemisch aus 14,8 g Phthalimid und 8,4 g Kaliumcarbonat eingebracht.
Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückflußtemperatur in einem Ölbad auf 1900C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzfcns wurde mit 100 ml warmem Äthanol behandelt und zur Entfernung des gebildeten Kaliumchlorids filtriert.
Die erhaltene äthanolische Lösung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer mit 5 ml 98ligem Hydrazinhydrat zunächst 1/2 Stunde lang bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden lang unter RückfLußtemperatur behandelt. Es bildete sich ein Niederschlag, der unlöslich blieb. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Salzsäure angesäuert, worauf 1/4 Stunde lang unter Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Es wurde abkühlen-gelassen, filtriert, und die erhaltene Lösung unter Vakuum eingedampft.
Danach wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, worauf die Lösung nach 3 Stunden langem Stehenlassen im Kühlschrank filtriert wurde.
Die erhaltene Lösung wurde mit lOliger Natronlauge behandelt bis zu einem basischen pH-Wert. Das gebildete S-Decyloxy-Z-hydroxy-iaminopropan wurde sodann mit Äther extrahiert, worauf die Äther-
Till flcp
Jadbecgewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert wurde.
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Durch die Ätherlösung wurde ein Chlorwasserstoffstrom geleitet, die Lösung wurde in den Kühlschrank gestellt und schließlich wurden die gebildeten Kristalle des Verfahrensproduktes getrocknet.
Die erhaltene Verbindung war löslich in Wasser und begann bei einer Temperatur von 6O0C zu schmelzen.
Beispiele 2 bis 5
Bei Wiederholung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Ersatz des Decanols durch die folgenden Alkohole oder Thiole wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
-Myristinalkohol ergibt das Hydrochlorid von 3-Tetradecyloxy-2-hydroxy-1-aminopropan (der entsprechende Chloralkohol destilliert bei 160 bis 1800C unter 0,5 mm Hg):
Schmelzpunkt: 65°C (Erweichung),
löslich in Wasser,
Elementaranalyse:
berechnet: H 11,74; C 63,06; N 4,32; Cl 10,97 gefunden : H 11,88; C - ; N 4,54; Cl 10,86.
-n-Octadecylalkohol ergibt das Hydrochlorid von 3-Octadecyy-zhydroxy-1-aminopropan:
löslich in Wasser.
-Äthanol ergibt das Hydrochlorid von 3-Äthoxy-2-hydroxy-1-aminopropan.
-Decanthiol ergibt das Hydrochlorid von 3-Decanthio-2-hydroxy-1-aminopropan:
Schmelzpunkt: 27O°C,
löslich in Alkohol,
Elementaranalyse:
berechnet: C 55,02; H 10,58; N 4,94; Cl 12,52; S 11,29 gefunden : C 53,47; H 10,10; N 5,3; Cl 15,71; S 10,05.
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2606'1OS
- 6a-Beispiel 6
Herstellung des Hydrochlorids von S-Dodecyloxy-^-hydroxy-i-aminopropan
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Ersatz von S-Decyloxy-^-hydroxy-i-chloropropan (Verbindung III) durch 3-Dodecyloxy-i ,2-epoxypropan, xvobei S-Dodecyloxy^-hydroxy-1-aminopropan in Form des Hydrochlorids erhalten wurde:
Schmelzpunkt: 6O0C (Erweichung).
Beispiel 7
Herstellung des Chlorids von 5-Decyloxy-2-hydroxy-1-Ν,Ν,Ν-trimethylammoniumpropan
Im Autoklaven wurde 6 Stunden lang bei 12O0C ein Gemisch aus 15 g S-Decyloxy-i-chloro^-propanol, hergestellt gemäß Beispiel 1, 20 ml Trimethylamin und 20 ml Benzol erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde abgekühlt, dann mit Äther behandelt, und danach wurde ein Produkt ausfallen gelassen, das schließlich getrocknet wurde. Durch Umkristallisation in Aceton wurden 8,4 g des Verfahrensp.roduktes erhalten:
Schmelzpunkt: 88°C,
löslich in Wasser,
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,03; H 11,63; N 4,52; Cl 11,47 gefunden : C 63,20; H 11,68; N 4,49; Cl 11,32.
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Beispiel 8
Herstellung des Hydrobromids von 3-I)ecyloxy-2-hydroxy-1 -aminopropan
Im Autoklaven wurde 24 Stunden lang bei 12O0C eine methanolische Lösung von 28,7 g 3-Uecyloxy-2-hydroxy-1-bromopropan (hergestellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Epibromhydrin als Ausgangssubstanz) und überschüssigem Ammoniak erhitzt.
Nach Eindampfen des Pveaktionsproduktes zur Trockene und Aufnahme desselben in Äther wurden 22,3 g Verfahrensprodukt erhalten:
Schmelzpunkt: 1200C (Erweichung bei 600C), löslich in Wasser,
Analyse:
Molekulargewicht gemäß Theorie: 312,3
Argentimetrie : 306,5
Stickstoff : 310,9.
Beispiel 9
Herstellung des Hydrochlorids von 3-Octyloxy-2-hydroxy-1-aminopropan
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 3-Octyloxy-2-hydroxy-1-bromopropan als Ausgangsprodukt (hergestellt gemäß Beispiel 1 aus Epibromhydrin und Octanol).
Das erhaltene Hydrobromid wurde durch eine Säule mit Ionenaustauscherharz (CG-400-C1) geschickt, wobei das entsprechende Hydrochlorid erhalten wurde. Das Verfahrensprodukt wurde nach Umkristallisation in Aceton erhalten:
Schmelzpunkt: 55°C (Erweichung),
löslich in Wasser,
Elementaranalyse:
4o
berechnet: Gl 14,80; N 5,84 gefunden : Cl 14,88; N 5,95,
Beispiel 10"
Herstellung des Ilydrochlorids von S-Dodecyloxy-Z-hydroxy-i-aminop r op an
Im Autoklaven wurde bei 1000C 4 Stunden lang eine methanolische Lösung mit einem Gehalt an 10 g 3-Dodecyloxy-1, 2-epoxypropan und einem Überschuß an Ammoniak erhitzt. Nach Abkühlung, Eindampfung, Behandlung mit Äther, Filtration und Behandlung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure wurde ein Produkt erhalten, das nach Umkristallisation in Methyläthylketon 4,65 g Verfahrensprodukt ergab.
Beispiele 11 und 12
Durch Reduktion des Cyanhydrins des Decanals in Äther in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid und Umkristallisation in einem Gemisch aus Isopropyläther/Methanol wurde 2-Hydroxy-1-aminodecan erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus Laurinaldehyd 2-Hydroxy-1-aminotridecan hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch Sterilisation- und/ oder Konservierungsmittel in Form der Verbindungen/I und xnsbesonde· re der Verbindungen der Formel Ia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Aktivitätsspektrum gegen Mikroorganismen, z.B. gegen Bakterien, Fungi- und
S OWX Q
Hefepilze bGXiaqxxa&saxaci&ac Bakteriensporen.
(BIS) 3 % 3 % /HUH 3
Aufgrund ihrer breiten Aktivitätsspektren, ihrer sehr geringen Toxizität und ihrer Nichtagressivität gegen Haut, Schleimhäute und Metalle stellen sie die Sterilisations- und Konservierungsmittel der Wahl dar, insbesondere in der Kosmetologie und Chirurgie.
Die erf indungs gemäßen Verbindungen stellen ferner auch antisepti-
insbesondere
sehe Arzneimittel dar, die/zur Jjenandlung und Verhütung von durch Gram-negative Bakterien hervorgerufene Affektionen in der Human- und Veterinärmedizin bestimmt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich allein oder im Gemisch verwendet werden, insbesondere zusammen mit anderen Verbindungen mit bakterizider Wirkung unter Erweiterung des Aktivitätsspektrums der erhaltenen Zusammensetzungen.
Aufgrund ihrer guten Löslichkeit in Wasser werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen verwendet, doch können sie auch je nach Verwendungszweck in anderen Formen konditioniert sein, z.B. als Pasten (beispielsweise Seifen), Cremes, lösliche Granalien, Puder, oder alkoholische Lösungen. So sind z.B. die flüssigen Formen gut geeignet zur Sterilisation von Material oder Apparaturen.
Die folgenden Untersuchungen wurden insbesondere mit einer Verbindung durchgeführt, bei der es sich um das Hydrochlorid von 3-Decyloxy-2-hydroxy-1-aminopropan handelt und die im folgenden als "Verbindung 1" bezeichnet wird.
Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindung 1 wurde durch intragastrale Verabreichung an männliche Ratten des Stammes Wistar AF-EOPS mit einem Körpergewicht zwischen 120 und 13Og sowie an männlichai Mäusen des Stammes NMRI-Han mit einem SSifl Körpergewicht zwischen 22 und 25 g und einem Alter von ungefähr 6 Wochen bestimmt.
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Die Dosis Letalis 50 ivurde nach der graphischen Methode von
J. T. Lichtfield und F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 1949, 96: 99 - 113) berechnet.
Die DL 50 ist bei den beiden Tierarten vergleichbar und beträgt 1,30 g/kg in 48 Stunden wie in 14 Tagen.
Die akute Toxizität durch intravenöse Verabreichung wurde ebenfalls bestimmt an der männlichen Maus.
Die DL 50 bei venöser Applikation der Verbindung in 3 Minuten wie in 14 Tagen beträgt 54,5 mg/kg mit Fehlergrenzen für P = 0,05 entsprechend 44,2 und 67,3 mg/kg.
Bestimmung von Entzündungen des Auges
Bei der angewandten Methode handelte es sich um die in Journal Officiel vom 21. April 1971, Seite 3863, beschriebene Methode, bei der jedem Versuchstier in das rechte Auge 0,1 mm der 0,5ligen Untersuchungslösung verabreicht werden. Das erhaltene Gesamtergebnis war gleich 0, wodurch eine ausgezeichnete Verträglichkeit des angegebenen erfindungsgemäßen Produktes bestätigt wurde.
Bestimmung des Angriffs auf die Hautoberfläche durch wiederholte Aufbringung
Die Versuchsdurchführung erfolgte gemäß Journal Officiel vom 28. April 1971 für die Analyse von Kosmetika und Schönheitsprodukten und umfaßte die Aufbringung von 0,5 ml einer 2% igen Lösung während 1 Monats auf die beiden behandelten, gesunden und mit Haaren bewachsenen Bezirke, wobei ein Vergleichsbezirk am hinteren Teil des Versuchstieres freigelassen wurde.
Es wurde eine gute lokale Verträglichkeit bei allen Versuchstieren beobachtet und die histologische Untersuchung von Hautschnitten der Tiere zeigte keine merkliche Veränderung. Die durchgefühten hämatologischen Untersuchungen des Blutes,das am Schlüsse der Ver-
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suchsdurchführung an der Ohrvene entnommen wurde, zeigten eine normale Blutzusammensetzung.
Untersuchung der bakteriostatischen Aktivität
üie Verbindung 1, gelöst in destilliertem Wasser, wurde in ein klassisches A^ar-Agar-Nährmedium von pH 7 bis 7,2, dem gegebenenfalls 20% Pferdeserum zugesetzt war, eingebracht.
Auf das die zu testende Lösung enthaltende Medium wurde in Form von drei Streifen ohne Mehrfachauftragung eine auf 10 verdünnte Bakterienkultur aufgeimpft, die 16 bis 18 Stunden lang in einer Salz-Pepton-Nährlösung bei 370C gezüchtet war.
Nach der Animpfung wurden die Nährmedien 48 Stunden lang bei 370C gehalten, worauf die Bestimmung des Bakterienwachstums erfolgte. Die minimale inhibierende Konzentration (im folgenden als MIK bezeichnet) wurde ausgedrückt in Mikrogramm Rohprodukt pro Kubikzentimeter Agar-Agar-Medium, die zur Hemmung der Bakterienkultur erforderlich sind (ug/cm ) . Als Vergleichssubstanz wurde ßenzalkoniumchlorid verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführt.
Es verdient hervorgehoben zu werden, daß die bakteriologische Aktivität des erfindungsgemäßen Produktes besonders ausgeprägt ist auf Gram-negative Mikroorganismen, insbesondere Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.
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Tabelle I Serum mit 201 Serum
Mikroorganismen ohne . Vergl.nr. Verb.1 Vergl.pr.
Verb.1. *) (ug/cnr) (yg/fcn3 (ug/cm3)
(pg/cm* 1,5 120 12
Staphylococcus aureus 60 2,5 50 7,5
Bacillus subtilis 30 125 75 300
Escherichia coli 20 600 150 850
Pseudomonas aeruginosa 40 35 75 75
Pneumobacillus 35 10 75 30
Serratia 20 35 150 75
Proteus vulgaris 40 20 80 75
Enterobacter cloacae 30 75 75 150
Moraxella glucidolytica 40 Bestimmung der bakteriziden Aktivität
Zur Durchführung dieser Bestimmung wurde das folgende Verfahren verwendet: Bei Laboratoriumstemperatur wurde eine Suspension mit bestimmtem Bakteriengehalt mit KreuzVerdünnungen des zu testenden Produktes 2 Stunden lang in Kontakt gebracht. Nach Durchleiten durch ein Membranfilter wurde eine Zählung der noch lebenden Mikroorganismen vorgenommen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Bakterien
MIK (yg/cnT)
Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Bacillus subtilis M pyogenes aureus
50
50
100
Eine Untersuchung der MIK auf festem Medium wurde mit 35 Stämmen von Pyocyanbazillen durchgeführt, wobei sich zeigte, daß fü.r die Mehrzahl dieser Stämme die minimale inhibierende Konzentration 62,5pg/cm betrug.
Bestimmung der sporostatischen Aktivität
a) In Petrischalen wurde einerseits 1 ml einer Sporensuspension von B. subtilis var. Niger mit einem Gehalt von etwa 200 Sporen und andererseits 1 ml einer Lösung des zu testenden Produktes in einer Konzentration von 3g/100 ml (Stammlösung) oder einer Verdünnung dieser Stammlösung auf das 10-fache oder 100-fache usw. bis 100 000-fache eingebracht. Nach Zusatz eines Kulturmediums wurden die Schalen gerührt, abgekühlt und sodann in einen Trockenschrank eingebracht. Danach wurde die Zahl der erhaltenen Kolonjen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt. "No" bedeutet hier und im folgenden die ungefähre Sporenzahl pro ml Ausgangssuspension.
Tabelle III
Zahl der Verdünnungen Zahl der Kolonien
um 1/10 der Verb. 1 (Mittelwert von 2 Versuchen No >200)
0 0.
1 0
2 18
3 . >200
4 >200
5 >200
b) Auf einen sterilen Filterträger wurde unter aseptischen Bedingungen eine Membran mit Poren von 0,45μ aufgebracht und darauf wurden 10 ml steriles destilliertes Wasser mit einem Gehalt an 1 ml der Stammlösung des zu testenden Produktes aufgegeben, worauf 1 ml einer Suspension von Sporen von B. subtilis var. Niger mit einem Gehalt von etwa 40 Sporen zugesetzt wurde. Diese Flüssigkeiten wurden durch die Membran gesaugt, worauf letztere aseptisch auf ein Kulturmedium überführt und in einen Trockenschrank gebracht wurde. Die Verfahrensweise wurde wiederholt unter Verwendung von bis zu 5 Spülungen der Membran mit 10 ml sterilem destilliertem Wasser. Es wurde sodann die Zahl entwickelten Kolonien bestimmt.' Die erhaltenen Ergebnisse sind in. der folgenden Tabelle IV aufgeführt.
der Spülungen
Membran		 Tabelle IV
Zahl
der		 O Zahl der Kolonien
No = 37
1 3
2 4
3 35
4 38
5 48
55
Unter Berücksichtigung der Verdünnung des Agar-Agar-Kulturmediums ist, insbesondere aus Tabelle III, ersichtlich, das 20yg/cm der Verbindung 1 noch eine sporostatische Aktivität haben.
Die sporozide Aktivität der Verbindung 1 wurde ebenfalls getestet und sie erwies sich als positiv, insbesondere bei Temperaturen von über 350C und bei einem pH-Wert von etwa 7.
Es wurdenferner Versuche durchgeführt zur Bestimmung der bakteriostatischen Aktivität anderer erfindungsgemäßer Verbindungen unter Anwendung der oben angegebenen Methode, wobei Vergleiche mit bekannten Verbindungen und insbesondere mit Benzalkoniumchlorid (in den Tabellen mit T bezeichnet) angestellt wurden. Die getesteten Verbindungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen V und VI aufgeführt.
- 15 -
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Tabelle V
Verbindung R-X-CH9-CH(OH)-CH2NH9,A
Verbindung RX A Konstanten
1 C10H21 0 HCl
2 C12H25 0 HCl
3 C10H21 0 HBr F = 1200C
4 CnH1- CH9 HCl
t^CH3
5 C10H21 0 Cl - (N-CH3
6 C8H17 0 HCl
7 C7H15 CH2
8 C9H19 CH2
9 C14H29 0
C18H37 0
CH3 0 "
C9H1- 0
C1OH21 ° AcOH
C10H21 S HCl
F = 880C (Erw.) = 92°C
F = 550C » 600C
F = 1950C = 630C
F = 2000C (Erw.) » 27O°C
F - 65°C nicht bestimmt
F
F
F
F
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Tabelle VI
M. I.K. (pg/cm3) Bakteriostase ohne Serum Bakteriostase mit 201 Serum
S. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom. aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosa
T 1,5 1 125 500 10 2,5 200 750
1 20 15 20 50 75 60 60 250
2 10 5 20 800 75 30 100 1200
T 1,5 1 125 500 10 2,5 200 750
1 20 15 20 50 75 60 60 250
3 30 25 30 100 75 50 60 250
T 1,5 1 125 600 10 2,5 250 750
1 20 15 25 60 70 50 60 250
4 70 20 125 400 150 75 200 500
T
-1		 1,5 2 150 500 10 4 300 750
I
5		 25 25 125 600 50 40 200 750
T 1 1 125 500 10 2,5 250 850
1 30 15 40 75 65 40 80 200
6 >150 150 150 300 >25O 200 300 500
T 1 1 125 700 5 2,5 250 1200
1 50 15 25 150 75 40 75 400
7 75 30 75 200 150 50 150 500
T 1 1 125 700 5 2,5 250 1200
1 50 15 25 150 75 40 75 400
8 20 3 10 >1000 40 30 75 >1500
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 75 40 100 350
9 10 7 >500 1250 50 30 >1000 2500
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 ' 75 40 100 350
10 >300 >300 >500 1300 >500 >500 >1000 >25OO
609836/10 1 3
Fortsetzung von Tabelle VI
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 75 40 100 350
11 >300 >300 >500 >1300 >500 >500 >1000 >25OO
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 75 40 100 350
12 >300 >300 >500 >1300 >500 >500 >iooo >25OO
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 75 40 100 350
13 40 20 50 150 80 40 250 400
T 1,5 1,5 150 700 5 2,5 300 1000
1 40 15 40 100 75 40 100 350
14 10 5 50 200 70 30 250 600
Die Ergebnisse zeigen, daß die Abweichungen in der bakteriostatischen Aktivität der Verbindungen 1 und T agarxäaxdsoaKixncgacDc den Änderungen in den experimentellen Bedingungen und ebenso in den getesteten Stämmen entsprechen, weshalb die Vergleichsverbindungen gleichzeitig mit den zu untersuchenden Produkten erneut getestet wurden.
In Vitroversuche über die Aktivität der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurden ebenfalls durchgeführt, um die Aktivität dieser Verbindung auf einen Pyocyanbazillus zu bestimmen. Die bei der Bestimmung der minimalen inhibierenden Konzentration erhaltenen Ergebnisse, die an 100 verschiedenen Stämmen durchgeführt wurde, war/wie folgt: 25 ug/cm3 für 20 Stämme
50 ug/cm3 für 70 Stämme
100 yg/cm3 für 10'Stämme
609836/1013
Ferner zeigten Versuche an 6 verschiedenen Stämmen, dass die bakterizide Konzentration sehr nahe bei MIK lag.
Die Aktivität der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde auch in vivo untersucht, wobei insbesondere derenWirkung auf Pyocyanbazillus in folgender Weise getestet wurde:
Ratten wurde intravenös 1 ml einer Lösung 10 Ps. aeruginosa in-
2 jiziert und den Tieren xmrde ein Hautstück von 20 cm ausgeschnitten.
1/2 Stunde nach der Injektion wurden die injizierten Bakterien auf dem wunden Bezirk sichtbar gemacht nach der Abdruckmethode auf festem Nährmedium.
Eine Gruppe von Ratten wurde bestäubt mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 (in Form einer wäßrigen Lösung) auf dem Wundbezirk (1 bis 3 mal pro Tag).
Eine Gruppe von Vergleichsratten wurde mit sterilem destilliertem Wasser besprüht.
Bei den behandelten Ratten wurde folgendes festgestellt:
- 75% der Abdruckkulturen xtfaren vollkommen negativ
- Die positiven Kulturen zeigten eine Anzahl von Kolonien, die sehr schwach waren im Vergleich zu denjenigen der Vergleichsratten.
Die lokale Verträglichkeit war gut. Der Vernarbungsprozeß verlief normal.
Die Verbindung gemäß Beispiel 1 zeigt somit eine bestimmte Wirksamkeit auf Bezirken lokaler Infektion von mit Ps aeruginosa infizierten Schnittwunden bei der Ratte.
Die angegebenen Versuche zeigen klar die ausgezeichnete Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in bezug auf Gram-negative Bakterien.
609836/TD13

Claims (9)

260B106 PATENTANSPROC H E
1. Hydroxyamine der Formel I
R-X- CH2 - CH(OH) - CH2NH2 (I)
worin bedeuten:
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen, und
X einen Rest der Formeln - 0-, -S-, -Nil- oder -CH2, sowie deren Salze, Ester und quaternären Alkylammoniumsalze,
wobei gilt, daß R keinen aliphatischen Rest mit 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wenn X einen Rest der Formel -CII-- bedeutet.
2. Hydroxyamine nach Anspruch 1 der Formel Ia
R1 - X1 - CH2 - CH(OH) - CH2NH2 (Ia)
worin bedeuten:
R1 einen Alkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen und
XI einen Rest der Formel -0- oder -S-, sowie die Salze dieser Verbindungen.
3. Hydroxyamine nach Ansprüchen 1 und 2 in Form des Hydrochlorids oder Hydrobromids.
4. 3-Decyloxy-2-hydroxy-1-aminopropanhydrochlorid, 3-Decylthio-2-hydroxy-1-aminopropanhydrochlorid, 3-Decyloxy-2-hydroxy-1-amino· propanacetat, 3-Decyloxy-2-hydroxy-1-aminopropanhydrobromid, 3-Dodecyl/-2-hydroxy-1 -aminopropanhydrochlorid.
oxy
609836/1013
5. Sterilisations- oder Konservierungsmittel in Form eines Hydroxyainins nach Anspruch 1 der Formel I
R - X - CH2 - CH(OH) - CH2NH2 ' (I) ;\rorin bedeuten:
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen, und
X einen Rest der Formel -0-, -S-, -NH- oder -CH9-,
und der Salze, Ester und quaternären Alkylammoniumsalze dieser Verbindungen.-
6. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem Hydroxyamin nach Anspruch 1 der Formel I
R - X - CH2 - CH(OH) - CH2NH2 (I)
worin bedeuten:
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen und
X einen Rest der Formel -0-, -S-, -NH- oder -CH2-,
und den Salzen, Estern und quaternären Alky!ammoniumsalzen dieser Verbindungen..
7. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxyamins nach Ansprüchen 1 bis 4 der Formel
R-X1- CH2 - CH(OH) - CH2NH2
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X* einen Rest der Formel -0- oder -S- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
609836/1013
2606108
R - X1 - CH9 - CH(OH) - CH9N
CIi)
mit Hydrazin und Salzsäure hydrolisiert und das Verfahrensprodulct nach der Umsetzung abtrennt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II gewinnt durch Einwirkung einer Verbindung der Formel III
R-X1- CH9 - CH - CH9
(III)
worin bedeuten:
R9 und Pw gemeinsam einen Epoxyrest oder
R- einen Hydroxyrest und
R9 ein Häbgenatom,
auf Natrium- oder Kaliumphthalimid.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III, worin R., = OH und R9 = Halogen ist, gewinnt durch Umsetzung eines Epihalogenhydrins auf eine Verbindung der Formel
R-OH
in Gegenwart von Eisenchlorid.
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