DE2714671C2

DE2714671C2 - Mandelsäure-N-dialkylamide sowie diese als Wirkstoff enthaltendes insektenabweisendes Mittel

Info

Publication number: DE2714671C2
Application number: DE19772714671
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Järfälla Malm; Maarja Solna Mikiver; Walborg Johanneshov Thorsell; Lennart Kungsängen Wennberg
Original assignee: Individual
Current assignee: Swedem Haninge Se AB
Priority date: 1976-04-06
Filing date: 1977-04-01
Publication date: 1986-06-26
Also published as: FR2347333B1; BR7702081A; IT1082483B; DE2714671A1; JPS52122338A; SE409808B; CA1105380A; FR2347333A1; JPS6051441B2; SE7604030L

Description

Die Erfindung betrifft D-, L- und D.L-Mandelsäure-N-dialkylamide gemäß Anspruch 1 sowie ein diese als Wirkstoff enthaltendes insektenabweisendes Mittel.

Insektenabweisende Mittel bewirken, daß gefährliche Insekten mit dem Mittel behandelte Tiere und Menschen meiden. Durch den so erhaltenen Schutz wird das empfindliche natürliche Gleichgewicht nicht nennenswert gestört Es können jedoch Insektenstiche und -bisse verhindert werden, wodurch die Übertragung von verschiedenen Krankheiten verhindert wird, z. B. von Malaria, Gelbfieber, Filariasis, Tularemia, Encephalitis und Typhus. Diese Krankheiten verursachen jährlich den Tod von Millionen von Menschen. Weiterhin wird auch das Auftreten von Infektionen, allergischen Reaktionen und/oder Reizungen verhindert Verbindungen mit insektizider Wirkung haben dagegen keine insektenabweisenden Eigenschaften. Sie benötigen eine gewisse Latenzzeit für ihre Wirkung und schützen nicht direkt gegen Stiche oder Bisse und gegen die dadurch verursachten Sprüngen. Wirkstoffe bekannter insektenabweisender Mittel sind N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET) und das weniger wirksame 2-Ethyl-13-hexandiol.

Es werden auch für den Menschen gefährlichere Verbindungen, z. B. Dirnethyiphlha'at, eingesetzt DEET kann die an ein wirksames insektenabweisendes Mittel zu stellenden Anforderungen lediglich in gewissem Umfang erfüllen. Es durchdringt die Haut, reizt Schleimhäute und sammelt sich im Organismus an; darüber hinaus weist es einen Geruch auf, der von manchen Menschen als unangenehm empfunden wird. Für Langzeitef fekte wird es in hohen Konzentrationen verwendet, in denen es jedoch auch ungünstige Auswirkungen auf synthetische Stoffe aufweist

Die Mandelsäure-N-dialkylamide der Erfindung weisen gegenüber den bekannten Wirkstoffen bessere physiologische Eigenschaften auf. Sie sind sowohl hydrophil als auch lipophii, was bezüglich der Absorption und den Metabolismus der Mittel in dem Organismus als günstig anzusehen ist Sie werden auf der Haut und auf den Schleimhäuten toleriert und sind farblos und praktisch geruchslos. Sie weisen einen niedrigen Dampfdruck auf, was zu einer langsamen Verdunstung von den behandelten Oberflächen führt Sie weisen zudem einen deutlichen Langzeiteffekt auf, und zwar selbst bei niedrigen Konzentrationen. Ihre Wirksamkeit bei niedrigen Konzentrationen verhindert ungünstige Auswirkungen auf synthetische Stoffe. Da sie Säureamide darstellen, sind sie vergleichsweise stabil und werden nicht schnell hydrolysiert z. B. bei Perspiration.

Beispiele für die für Ri bis R3 in der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 stehenden Alkylgruppen mit 1 —6 Kohlenstoffatomen, die verzweigt oder geradkettig sein kennen, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,

η-Butyl-, s- und t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, t-Pentyl- und Hexylgruppen; hierbei sind Gruppen mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bevorzugt

Wenn die Gruppen Ri und R₂ zusammen mit dem N-Atom einen Ring mit 5—6 Ringatomen ergeben, der mit

Ausnahme des N-Atoms lediglich aus Kohlenstoffatomen gebildet ist, bilden sich Ringe, die sich z. B. von Pyrrol, Pyridin und Piperidin ableiten.

Die biologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung wurden bezüglich ihrer insektenabstoßenden Wirkungen untersucht, wobei in den Experimenten Moskitos verwendet wurden. Andere durchgeführte Untersuchungen der biologischen Effekte beziehen sich auf Haut- und Schleimhauteffckte. Als Vergleichssubstanz diente das bislang beste Antimoskitomittel, nämlich DEET,

1. Die moskitoabstoßenden Eigenschaften von N.N-Diethyl-D.L-mandelsäureamid (DEM) wurde bezüglich Ji

seiner moskitoabweisenden Eigenschaften untersucht. H

a) Experimente im Laboratorium V]

Die Versuchsperson, bei der eine Hand mit 1,0 ml einer 25%-, 12,5%-, 6,3%-, 3,1%- und l,6%igen :; DEM- oder DEET-Lösung in Ethanol behandelt wurde und deren andere Hand unbehandelt blieb, ΰ

	4h	6h	8h
Kontrolle	9±2	10±2	8±1
25%DEET	0	0	0
25% DEM	0	0	0
12,5% DEET	0	0	1±1
12^% DEM	0	0	0
63% DEET	0	1±1	2±1
63% DEM	0	0	0
3,1% DEET	1±1	2±1	3±1
3,1% DEM	0	0	0
1,6% DEET	2±1	3±1	4±2
1,6% DEM	0	0	2±1

steckte: beide Hände 4,6 und 8 Stunden nach der Behandlung in Versuchskäfige, die eine gleiche Anzahl von hungrigen weiblichen Moskitos (Aedes aegypti) enthielten. Die Anzahl der pro Minute »beißenden« Moskitos wurde bestimmt Die Versuche wurden zweifach durchgeführt. Wie sich aus Tabelle 1 ergibt, zeigen die Ergebnisse, daß DEM, im Gegensatz zu DEET, für 8 Stunden Moskitos vollständ^;g abweist, und zwar bei einer Konzentration von 3,1 Gew.-%, und innerhalb von 6 Stunden bei so niedrigen Konzentrationen wie 1,6 Gew.-%.

Tabelle 1

Laborexperimente (Aedes aegypti). Anzahl von beißenden Moskitos pro Minute, 4,6 und 8 Stunden nach der Behandlung, mit unterschiedlichen Konzentrationen an DEET (Vergleichssubstanz) und DEM.

DEM O O 2±1

b) Versuche in freier Natur

Die Versuchsperson behandelte einen Unterarm mit den gleichen Zusammensetzungen wie in den Laborvei-uchen. Der andere Arm blieb unbehandelt Als Versuchsgebiet wurde eine in der Nähe von Stockholm geleger; Wiesr mit einer großen Anzahl von Moskitos der verschiedenen Culex- und Aedes-Arten ausgewählt Die Häufigkeit von Moskitostichen wurde zu den gleichen Zeitspannen wie in den Laborversuchen hestr-imt Die erhaltenen Ergebnisse entsprachen denjenigen im Labor, d. h. im Gegensatz zu DEET erwies sich DEM als vollständig mückenabweisend, und zwar innerhalb von 6 Stunden bei so niedrigen Konzentrationen wie 1,6 Gew.-% und 8 Stunden bei einer Konzentration von 3,1 Gew.-% (cf. Tabelle 1).

2. Die Wirkung von DEM auf die Haut und Schleimhäute wurde untersucht Die Substanz zeigte keinerlei Auswirkungen wie Juckreiz, Rötung oder Brennen auf der Haut oder den Schleimhäuten von Augen und Nase, und zwar 8 Stunden nach der Behandlung bei einer menschlichen Person. Andererseits erzeugte DEET Rötungs- und Brennungserscheinungen auf desi Schleimhäuten.

Die Mandelsäure-N-dialkylamide der Erfindung können wie folgt aus aromatischen λ-Hydroxy säuren hergestellt werden:

1) Zugabe eines Säurechlorids, z. B. Acetylchlorid, zu Mandelsäure zur Veresterung der Hydroxygruppe, wobei man ein Zwischenprodukt der Formel (II) erhält;

2) Zugabe von Thionylchlorid zur Bildung eines Säurechlorids gemäß der Formel (II I);

3) Zugabe eines Amins zur Bildung des Esteramids (IV); f- 4) Zugabe einer Base zur Hydrolyse der Esterbindung, wobei man Verbindungen der Formel (I) erhält; und

I' schließlich

f, S) Reinigung durch Destillation oder Kristallisation.

\ 0-CO-CH₃ 0-CO-CH₃ 0-COCH₃ R₂

-C — CO—N

I \

H R₃

(IV) 60

Das oben genannte Verfahren kann u. a. zur Herstellung der folgenden Verbindungen verwendet werden: N,N-Diethyl-D,L-mandelsäureamid Sdp.₇6o>295°C N,N-Dipropyl-D,L-mandelsäureamid Snip. »52° C N,N-Dibutyl-D,L-mandelsäureamid Sdp.₇₆o> 295°C

Ν,Ν-Diethyl-D-mandelsäureamid Sdp._7W > 295° C

Ν,Ν-Dipropyl-D-mandelsäureamid Smp. 54° C

Ν,Ν-Dibutyl-D-mandelsäureamid Sdp.yeo > 295° C

Ν,Ν-Diethyl-L-mandeIsäureamid Sdp.yeo > 295° C

N ,N-Dipropyl-L-mandelsäureamid Smp. 55° C

N ,N-Dibutyl-L-mandelsäureamid Sdp.₇₆o > 295° C

Die Verbindungen der Erfindung können für sich und auch in Mischung mit anderen Komponenten eingesetzt werden. Sie sind sowohl für kosmetische als auch für technische Zwecke brauchbar. Für kosmetische Zwecke können sie z. B. als Lösungen, Emulsionen, Tinkturen, Cremes, Puder, Pasten, Stifte, Spraylösungen oder Aerosole verwendet werden. In technischer Hinsicht können sie zu Imprägnierungszwecken, z. B. für die Imprägnierung ίο unterschiedlicher Materialien in Kleidern, Zelten, Fensterrahmen und Türpfosten eingesetzt werden.

Geeignete Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten 1,5—25 Gew.-°/o der Verbindung(en) als Wirkstoff.
Die Zubereitungen, enthaltend die Verbindungen der Erfindung als Wirkstoff, können weiterhin Additive enthalten, die den Dampfdruck der Zubereitung herabsetzt, wodurch ein längerer Effekt erreicht wird, da die Verdunstung herabgesetzt wird. Das Additiv kann dabei auch die Absorption des Wirkstoffes durch die Haut 15 verringern. Solche Additive können z. B. hochmolekulare Verbindungen wie aliphatische «-Hydroxyketone oder Alkoholester mit 16—40 Kohlenstoffatomen, z. B. Trioctanoin, und aliphatische Ci6—C28-Alkohole, insbesondere Cig—C22-Alkohole, oder aliphatische Säureamide wie Isostearinsäureamide mit 16—30 Kohlenstoffatomen, insbesondere 18—22 Kohlenstoffatomen, sein. Dieser Effekt kann auch erhalten werden, indem man verschiedene zuvor bekannte und weniger wirksame Insektenabweiser, wie 2-Ethyl-l^-hexandiol, zumischt.
20 Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert

Beispiel 1

15 g N,N-Diethyl-D,L-mandelsäureamid
25 85 g Ethanol

Die Mischung kann zur Imprägnierung von verschiedenen Materialien verwendet oder auf die Haut aufgetragen werden.

so Beispiel 2

15 g N,N-Diethyl-D,L-mandelsäureamid
30 g 2-Ethyl-l,3-hexandiol
47 g Ethanol
35 8 g Trioctanoin

Die Mischung kann zum Beispiel zum Auftragen auf die Haut verwendet werden.

Beispiel 3

15 g N,N-Diethyl-D,L-mandelsäureamid
30 g 2-Ethyl-lß-hexandiol
31g Glycerin
12 g Natriumstearat
45 12gAerosilR972

Die Mischung kann zu einem Stift geformt und zum Auftragen auf die Haut verwendet werden.

Claims

Patentansprüche: 1. D-, L- und D.L-Mandelsäure-N-dialkylamide der allgemeinen Formel:

R₃ OH O

in der Ri und R2 Ci-Ce-Alkylgruppen bedeuten oder zusammen einen Ring mit 5—6 Ringatomen ergeben, der mit Ausnahme des N-Atoms lediglich aus Kohlenstoffatomen gebildet ist, und R3 Wasserstoff oder 1—3 Ci —Ce-Alkyl- oder Ci — C6-Alkoxygruppen bedeutet
2. Insektenabweisendes Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Zusatzstoffe, vorzugsweise ein aliphatisches «-Hydroxyketon oder einen Alkoholester mit 16—40 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Q₆-C2g-Alkohol oder ein aliphatisches Säure5'*id mit 16—30 Kohlenstoffatomen.