DE2823593C2

DE2823593C2 -

Info

Publication number: DE2823593C2
Application number: DE2823593A
Authority: DE
Inventors: Myron Jordan Mountainside N.J. Us Lover; Arnold Jack South Orange N.J. Us Singer; Donald Michael Waldwick N.J. Us Lynch; William Edward Cranford N.J. Us Rhodes Iii
Original assignee: Block Drug Co Inc
Current assignee: Block Drug Co Inc
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1988-05-19
Also published as: GB1604622A; CH630229A5; SE443491B; AU522579B2; AU3643278A; BE867612A; JPS6337768B2; DE2823593A1; FR2392601A1; CA1113855A; JPS545031A; FR2392601B1; PH17653A; SE7808133L

Description

Ektoparasiten wie Läuse und Milben verursachen bei den durch sie befallenen Menschen oder Tieren Juckreiz oder Schmerzen. Bei einer Therapie, durch die nur die Parasiten getötet werden, verbleiben im Wirt subkutane oder intradermale Rückstände, die über eine beträchtliche Zeit nach der Vertilgung der plagenden Parasiten fortfahren, einen Juckreiz zu verursachen. Außerdem führt ein Kratzen während des "Angriffs" der Parasiten und danach oft zu schmerzenden, wunden Stellen.

Polyoxyäthylenderivate leiten sich von Polyoxyäthylen [H(OCH₂CH₂)_nOH] ab. Zur Vereinfachung wird nachstehend das Polyoxyäthylen als POE bezeichnet, und die Anzahl der wiederkehrenden Einheiten (n) wird, wo dies angebracht ist, in Klammern angebracht. POE-Derivate sind als oberflächenaktive Mittel gut bekannt und als solche in viele pharmazeutische und kosmetische Präparate eingemischt worden. Zum Beispiel ist Polyoxyäthylen (4)-lauryläther in einer Konzentration von 5,5 Gewichtsprozent in einer abwaschbaren Kohlenteersalbe enthalten. Polyoxyäthylen (23)- laurylähter ist in einer Konzentration von 8 Gewichtsprozent in einer anionischen Allzweckemulsion zur Anwendung auf die Haut enthalten, und ein Gemisch dieser beiden Lauryläther macht 35 Gew.-% eines im Handel erhältlichen Teershampoos aus.

Aus der US-PS 26 66 728 ist die Verwendung eines nicht ionischen Polyäthylenoxidäthers von aromatischen Glykolen in einer Menge von bis zu 5 Gew.-% in einem Mittel zur Läusevertilgung bekannt. Aus der US-PS 28 98 267 ist die Verwendung von äthoxylierten Verbindungen in Emulgatoren für akarizide Mittel bekannt.

Im Journal of Experimental Biology, 21, 3, 4, S. 97 (1945) ist im Zusammenhang mit einer Untersuchung der Transpiration durch die Cuticula von Insekten über den Feuchtigkeitsverlust von Rhodnius-Larven im Anschluß an die Behandlung mit verschiedenen oberflächenaktiven Mitteln berichtet. Es wurde beobachtet, daß äthoxylierte Ringverbindungen eine sehr geringe Wirkung hatten und daß der mit 8 Mol Äthylenoxid äthoxylierte Cetylalkohol das wirksamste der getesteten oberflächenaktiven Mittel war. Die Larven verloren bei Anwendung dieses Mittels innerhalb von 24 h 48% ihres Körpergewichts.

Im Journal of Economic Entomology, 61, Nr. 6, Dez. 1968, S. 1633 ist die lethale Wirkung einer großen Reihe von äthoxylierten Verbindungen gegenüber den Puppen der "Südlichen Hausmoskitos" beschrieben. Bei hohen Verdünnungen (im ppm-Bereich) wurde eine Aktivität gefunden, wobei die größte Aktivität mit einigen äthoxylierten Derivaten der Alkylphenole erzielt wurde.

Aus der Literaturstelle Martindale, the Extra Pharmacopoeia (1973), Seiten 391 bis 396 ist die Verwendung von Polyoxyäthylenderivaten zur Behandlung der Obstipation bekannt. Ferner ist hieraus die Verwendung von POE- Derivaten als oberflächenaktives Mittel in insektiziden und pestiziden Sprays bekannt.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, POE-Derivate einem weiteren Anwendungszweck zuzuführen.

Diese Aufgabe wird gemäß dem Patentanspruch gelöst.

Bei Versuchen gegen Läuse und Nissen wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gefunden, daß die im Anspruch definierten POE-Derivate als Wirkstoff zur Vertilgung von Ektoparasiten und/oder zur Abtötung von deren Eiern geeignet sind. Gleichzeitig wird auch der Schmerz oder Juckreiz an der befallenen Stelle gelindert.

Die erfindungsgemäß verwendeten POE-Derivate sind Alkyläther und Alkylester von POE sowie die Block-Copolymere von POE mit Polyoxypropylen und/oder Äthylendiamin. Dabei enthält der Alkyl- oder Esteranteil, der sich von einem Fettalkohol bzw. von einer Fettsäure ableitet, 12 bis 24 C-Atome, vorzugsweise 12 bis 20 C-Atome. Der Alkylanteil des Alyläthers von POE ist vorzugsweise unsubstituiert, kann jedoch, falls erwünscht, eine Phenylgruppe enthalten. Geeignete Phenyl-Alkyläther von POE enthalten 1 bis 3 Äthylenoxideinheiten und zeigen gute eiabtötende Wirkung. Die Block-Copolymere enthalten 6 bis 100 Einheiten des POE sowie 30 bis 112 Einheiten des Polyoxypropylens.

Die Alkyläther des POE, die Alkylester des POE und die Block-Copolymere des POE mit Polyoxypropylen und/oder Äthylendiamin müssen einen geeigneten HLB-Wert haben, um eine gute Aktivität zu besitzen. Der HLB-Wert, der ein Maß für die Wasser- und Fettfreundlichkeit von Tensiden ist, liegt zwischen 2,5 und 13,5. Die Alkyläther haben bei einem HLB-Wert um 9 die maximale Aktivität und die Alkylester und die Block-Copolymere haben ihre maximale Aktivität bei einem niedrigeren HLB-Wert, mit Ausnahme des Alkyldiesters POE (8)-dilaurat, der den HLB-Wert 10 hat.

Beispiele für die erfindungsgemäß verwendeten POE-Alkyläther sind POE (1)-lauryläther, POE (2)-oleyläther, POE (2)-stearyläther, POE (3)-oleyläther, POE (3)- tridecyläther, POE (4)-myristyläther, POE (5)-oleyläther, POE (6)-tridecyl-äther, und POE (10)-oleyläther.

Typische Beispiele für die POE-Ester sind POE (3)-oleat, POE (2)-laurat und POE (8)-dilaurat. Typische Beispiele für die Block-Copolymere sind Poloxamer® 401 und Poloyamer® 181.

Von den erfindungsgemäß verwendeten toxischen POE-Derivaten kann eines oder können mehrere unter Bildung eines aktiven, toxischen Mittels eingemischt werden, das in Form einer Flüssigkeit, eines Pulvers, einer Lotion, einer Creme, eines Gels, eines Aerosolsprays oder eines Schaums durch Formulierung mit inerten, pharmazeutisch verträglichen Trägern nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden kann. Es kann irgendein pharmazeutisch verträglicher Träger, ob wäßrig oder nicht wäßrig, der gegenüber dem aktiven Bestandteil inert ist, eingesetzt werden. Ein inerter wäßriger Träger ist bevorzugt. Unter "inert" ist zu verstehen, daß der Träger auf die Gebrauchsleistung des aktiven Bestandteils in bezug auf die Vertilgung von Ektoparasiten oder die Abtötung von Eiern keinen wesentlichen nachteiligen Einfluß hat.

Als Träger kann auch ein Zusatzstoff, Hilfsstoff oder Synergist für den primären, aktiven Bestandteil eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäß verwendete, aktive POE-Derivat wird in einer effektiven Menge zur Behandlung von Menschen oder Tieren eingesetzt, und zwar bei Befall mit Ectoparasiten oder deren Eiern oder prophylaktisch zum Schutz gegen einen solchen Befall. Unter der effektiven Menge des Giftstoffs ist eine solche Menge zu verstehen, durch die mindestens 50% der Ektoparasiten, die dem nachstehend beschriebenen, 2minütigen Eintauchtest unterzogen wurden, im Fall von Läusen innerhalb von 24 h und im Fall von Eiern innerhalb von 2 Wochen, getötet werden. Die minimale Konzentration des POE-Derivats für eine effektive Anwendung hängt von dem im Einzelfall eingesetzten POE-Derivat, dem im Einzelfall eingesetzten, inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger und von irgendwelchen anderen Bestandteilen ab, die vorhanden sind. So kann in einem Fall eine Konzentration von 10 Gew.-% ausreichen, während in anderen Fällen hohe Konzentrationen, z. B. zwischen 30 Gew.-% und 40 Gew.-%, notwendig sein können, um eine effektive, toxische Dosis zu erhalten.

Der vorstehend erwähnte, 2minütige Eintauchtest wird folgendermaßen durchgeführt:

Läusevertilgende Wirkung

Ein 50-ml-Becherglas wird mit Leitungswasser gefüllt und stehengelassen, bis das Wasser Raumtemperatur (etwa 24°C) erreicht hat. 10 junge, erwachsene männliche Läuse und 10 junge, erwachsene weibliche Läuse (Pediculus humanus corporis) aus der gleichen Altersgruppe und von der gleichen Vorratskolonie werden auf ein weitmaschiges Netzstück (2 cm×2 cm) gesetzt. Die auf Raumtemperatur gehaltene Probe, die getestet werden soll, wird geschüttelt, bis sie homogen ist, und in ein 50-ml-Becherglas gefüllt. Das Netzstück wird unmittelbar nach Eingießen der Probe in das Becherglas in die Probe gelegt und untertauchen gelassen, nach 2 min entfernt und unmittelbar darauf in das Becherglas mit dem Leitungswasser eingetaucht. Das Netzstück wird alle 10 s heftig geschüttelt, nach 1 min entfernt und auf ein Papierhandtuch gelegt. Die Läuse werden dann auf einen schwarzen Kordsamtfleck (4 cm×4 cm) gebracht. (Dieser Zeitpunkt wird als Nullpunkt für die Zeitskala betrachtet (0 h)). Danach wird der Kordsamtfleck in eine Petrischale gelegt, die zugedeckt und in einer Warmehaltekammer bei 30°C gelagert wird.

Eiabtötende Wirkung

15 erwachsene, 5 bis 10 Tage alte, weibliche Läuse (Pediculus humanus corporis) werden auf ein Netzstück aus Nylon (2 cm×2 cm) gesetzt, das in eine Petrischale gelegt wird, die zugedeckt und in einem Brutschrank 24 h lang auf 30°C gehalten wird. Die erwachsenen Läuse werden dann entfernt, und die Anzahl der rundlichen, lebensfähigen Nissen sowie der runzeligen, unfruchtbaren Nissen auf dem Netzstück wird bestimmt. Die auf Raumtemperatur gehaltene Probe, die getestet werden soll, wird geschüttelt, bis sie homogen ist, und in ein 50-ml-Becherglas gegossen. Unmittelbar nach dem Eingießen der Probe wird das Netzstück in das Becherglas gelegt, untertauchen gelassen, nach 2 min entfernt und unmittelbar darauf in ein 50-ml-Becherglas eingetaucht, das Leitungswasser mit Raumtemperatur (etwa 24°C) enthält. Das Netzstück wird alle 10 s heftig geschüttelt, nach 1 min entfernt und 1 min lang auf ein Papierhandtuch gelegt. Dann wird das Netzstück in eine Petrischale gelegt, die zugedeckt und bei 30°C im Brutschrank gelagert wird. 14 Tage nach der Behandlung wird die Anzahl der Nissen, die ausgebrütet worden sind, sowie der runzeligen oder nicht ausgebrüteten Nissen bestimmt.

Der 2minütige Eintauchtest wurde sowohl in bezug auf die Prüfung der läusevertilgenden Wirkung als auch der eiabtötenden Wirkung zur Kontrolle in genau der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben durchgeführt, wobei jedoch die zu testende Probe durch Leitungswasser mit Raumtemperatur (24°C) ersetzt wurde. Bei den angegebenen Testergebnissen handelt es sich um Nettoergebnisse.

In den nachstehenden Tabellen werden die Testergebnisse verschiedener POE-Derivate in bezug auf die läusevertilgende und die eiabtötende Wirkung gezeigt. Die Materialien wurden in unverdünnter Form (Rein) oder in einer Kombination (Komb.) getestet, die 15 Gew.-% der Verbindung, 25 Gew.-% Isopropanol und 60 Gew.-% Wasser enthielt. Für Vergleichszwecke sind auch die Testergebnisse angegeben, die mit der nicht modifizierten Polyoxyäthylenverbindung, d. h. mit Polyäthylenglykol (PEG) und mit anderen, äthoxylierten Verbindungen erzielt wurden, die nicht zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gehören.

Tabelle 1

Läusevertilgende und eiabtötende Wirkung von äthoxylierten Alkoholen des allgemeinen Strukturtyps H(OCH₂CH₂)_nOH

Tabelle 2

Läusevertilgende und eiabtötende Wirkung einer Reihe von Alkyl-POE- Äthern

Tabelle 3

Läusevertilgende und eiabtötende Wirkung von POE-Mono- und -Diestern

Tabelle 4

Läusevertilgende und eiabtötende Wirkung von POE-Blockcopolymeren der nachstehend angegebenen, allgemeinen Strukturtypen

A) POE-Blockcopolymere auf Basis des Strukturtypes

B) POE-Blockcopolymere auf Basis des Strukturtypes

C) POE-Blockcopolymere auf Basis des Strukturtypes

Von verschiedenen der in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurde die läusevertilgende Wirkung als Funktion der Konzentration in einem verdünnten System bestimmt, das 25 Gew.-% Isopropanol und Wasser ad 100 Gew.-% enthielt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

Konzentration (Gew.-%)Läusevertilgung, Mortalität der Läuse nach 24 h (%)

A. POE (1)-lauryläther, HLB-Wert = 3,6

1055 1540 2080 3085 4080 5095

B. POE (2)-oleyläther, HLB-Wert = 4,9

1030 1510 2035 3015 4020 5035

C. POE (2)-stearyläther, HLB-Wert = 4,9

100 1540 2080 3050 40100 50100

D. POE (3)-oleyläther, HLB-Wert = 6,6

1510 2015 3060 4070 50100 60100

E. POE (3)-tridecyläther, HLB-Wert = 8

1025 1520 2095 3095 40100 50100

F. POE (4)-myristyläther, HLB-Wert = 8

1075 1535 2090 30100 40100 50100

G. POE (4)-lauryläther, HLB-Wert = 9,5

1015 1530 2055 3080 4085 5060

H. POE (6)-tridecyläther, HLB-Wert = 11

1040 1530 2065 3075 4035 5055

I. POE (6,5)-tridecyläther, HLB-Wert = 11,6

1515 2025 305 4035 5030 6060

J. POE (7)-lauryläther, HLB-Wert = 12,5

150 2010 3020 4020 5035 6040

Von zwei POE-Alkyläthern wurde die läusevertilgende Aktivität als Funktion der Konzentration bei Verdünnung mit Wasser bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6

Konzentration (Gew.-%)Läusevertilgung, Mortalität der Läuse nach 24 h (%)

A. POE (2)-oleyläther, HLB-Wert 4,9

50 1010 2035 3090 40100 60100 80100 100100

B. POE (4)-lauryläther, HLB-Wert = 9,5

55 105 1545 20100 80100 90100 100100

Von verschiedenen der in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurde die eiabtötende Wirkung als Funktion der Konzentration in einem verdünnten System bestimmt, das 25 Gew.-% Isopropanol und Wasser ad 100 Gew.-% enthielt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7

Konzentration (Gew.-%)Eiabtötung, Mortalität der Nissen nach 14 d (%)

A. POE (1)-lauryläther, HLB-Wert = 3,6

1100 3100 5100 7100 9100

B. POE (3)-tridecyläther, HLB-Wert = 8

10100 15100 20100 30100 40100

C. POE (4)-myristyläther, HLB-Wert = 8,8

1027 15100 20100 3092 40100 50100

D. POE (6)-tridecyläther, HLB-Wert = 11

100 150 2016 3044 4014 503

In Tabelle 8 werden die Testergebnisse gezeigt, die sich in bezug auf die läusevertilgende und die eiabtötende Wirkung bei Verwendung von POE (4)-lauryläther ergaben, der in einer Konzentration von 15 Gew.-% unter Veränderung des Gehalts an Isopropanol und Wasser getestet wurde.

Tabelle 8

Aus Tabelle 8 geht hervor, daß der in einer Konzentration von 15 Gew.-% eingesetzte POE (4)-lauryläther eine synergistische, läusevertilgende Wirkung zeigte, wenn die Isopropanolkonzentration etwa 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% betrug.

Die milbenvertilgende Wirkung von einigen der erfindungsgemäß verwendeten POE-Derivate wurde folgendermaßen bestimmt: In eine Kammer (28,3 dm³), die auf Raumtemperatur gehalten wird, wird ein zugedeckter Objektträger gebracht, der mit einer Vertiefung versehen ist, in der sich 10 erwachsene, männliche und weibliche Milben (Psoroptes equi var. cuniculi) befinden. Der Objektträger wird so angeordnet, daß er sich 10,2 cm unterhalb des Aktivators einer mechanischen Sprühvorrichtung befindet und in horizontaler Richtung 25,4 cm von dem Aktivator entfernt ist, worauf der Objektträger aufgedeckt wird. Die mechanische Pumpsprühvorrichtung gibt bei jeder Betätigung des Aktivators 50 µg der Probe ab. Die Probe, die getestet werden soll, wird auf Raumtemperatur gehalten, geschüttelt, bis sie homogen ist, und in die mechanische Pumpsprühvorrichtung gebracht. Der gefüllte Aktivator wird zweimal betätigt, wobei er 100 µg der Probe in Form eines Nebels in die geschlossene Kammer versprüht. Man wartet, bis sich der Nebel abgesetzt hat, entfernt den Objektträger, der die Milben enthält, und deckt diesen zu. Dieser Zeitpunkt wird als Nullpunkt für die Zeitskala betrachtet. Der zugedeckte Objektträger wird dann 24 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Der Zustand der auf dem Objektträger befindlichen Milben wird 0 h, 1 h, 3 h und 24 h nach der Behandlung im Mikroskop beobachtet. In einer mit der vorstehend beschriebenen identischen Weise wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen Wasser oder das Verdünnungsmittel eingesetzt wurde, und die Nettowerte der Mortalität werden angegeben.

Tabelle 9 zeigt die milbenvertilgende Wirkung der aufgeführten Verbindungen, die mit einer Konzentration von 50 Gew.-% in Isopropanol getestet wurden.

Tabelle 9

Wie vorstehend erwähnt wurde, können für die Endanwendung verschiedene Formulierungen hergestellt werden. Nachstehend sind als Beispiele einige typische Formulierungen angegeben:

Flüssiges Läusevertilgungs- und Eiabtötungsmittel, geeignet zum mechanischen Versprühen oder zum Einreiben

Gew.-%

POE (8)-dilaurat15 Isopropanol60 Wasser25

Flüssiges, läusevertilgendes und eiabtötendes Shampoo

Gew.-%

POE (4)-lauryläther26,0 POE (23)-lauryläther7,7 Isopropanol7,7 Benzalkoniumchlorid0,2 Wasser58,4

Eiabtötendes Pulver

Gew.-%

POE (3)-tridecyläther3 Pyrophyllit97

Läusevertilgendes und eiabtötendes Pulver

Gew.-%

POE (1)-lauryläther10 Pyrophyllit90

Läusevertilgungsstift

Gew.-%

POE (2)-oleyläther15,0 Natriumstearat8,0 Sorbit3,5 Isopropanol25,0 Äthanol39,0 Wasser9,5

Läusevertilgender und eiabtötender, schnell zusammenfallender Aerosolschaum

Gew.-%

POE (4)-lauryläther20 Wasser72 Isobutan8

Läusevertilgendes und eiabtötendes Gel

Gew.-%

POE (2)-oleyläther15,0 Isopropanol25,0 Carbomer 9400,5 Triäthanolamin0,38 Wasser59,12

Claims

Verwendung eines Polyoxyäthylen (POE)-Derivats mit einem HLB-Wert von 2,5 bis 13,5, wobei das Derivat aus den (C₁₂-C₂₄)-Alkyläthern, den Phenyl-(C₁₂-C₂₄)-Alkyläthern, den (C₁₂-C₂₄)-Alkylestern und den Blockpolymeren des POE mit Polyoxypropylen und/oder Athylendiamin ausgewählt ist, als Wirkstoff zur Vertilgung von Ektoparasiten und/oder zur Abtötung von deren Eiern.