CN111662205A - N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111662205A
CN111662205A CN202010574508.8A CN202010574508A CN111662205A CN 111662205 A CN111662205 A CN 111662205A CN 202010574508 A CN202010574508 A CN 202010574508A CN 111662205 A CN111662205 A CN 111662205A
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
solvent
degree
diethyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010574508.8A
Other languages
English (en)
Inventor
刘丹妮
张飞
李彦
张蓓
尚玉松
王轲轲
童薇
付喜梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Sri Longwen Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Beijing Sri Longwen Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Sri Longwen Biotechnology Co ltd filed Critical Beijing Sri Longwen Biotechnology Co ltd
Priority to CN202010574508.8A priority Critical patent/CN111662205A/zh
Publication of CN111662205A publication Critical patent/CN111662205A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/26—Aluminium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/463—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfuric acid derivatives, e.g. sodium lauryl sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
    • A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种N,N‑二乙基‑2‑羟基‑2‑苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用，所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱，具有以2θ衍射角表示的特征峰：7.526±0.2°、10.539±0.2°、13.020±0.2°、15.221±0.2°、16.344±0.2°、17.977±0.2°、18.567±0.2°、19.514±0.2°、21.065±0.2°、22.661±0.2°、23.660±0.2°、25.348±0.2°、25.886±0.2°、26.321±0.2°、27.033±0.2°、29.309±0.2°、30.188±0.2°、31.193±0.2°；所述晶型利用扁桃酸为原料，与环己酮发生缩合反应后，再与二乙胺发生胺解反应制备而成，该方法合成步骤少，反应物无污染，反应条件温和、操作简单，纯度可达99.9％，且产生的三废少，适合工业化的生产。所述晶型还可用于低醇驱蚊液的制备，该低醇配方避免了高浓度乙醇对皮肤的伤害，适合儿童及皮肤敏感人群使用。

Description

N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学农药领域，具体涉及一种N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺具有式(Ⅰ)的化学结构：
Figure BDA0002550516470000011
根据专利DE2714671的报道，该化合物由以下方法制备得到：在扁桃酸中加入乙酰氯，以使羟基酯化，添加氯化亚砜生成酰氯化合物，然后添加二乙胺生成酰胺酯化合物，最后加入碱水解酯键，得到式(I)化合物。但该文献合成路线较长，共有四步反应，并且使用到了环境不友好的乙酰氯及氯化亚砜，纯化多采用高温蒸馏，从经济性和环保角度该方案不适合大规模生产。
Figure BDA0002550516470000012
文献SYNTHETIC COMMUNICATIONS,1992，22(6),859-869.报道了该化合物的另一种合成方法：先在扁桃酸中加入硅保护基，如TMSCl，以保护羟基和羧基，添加草酰氯生成酰氯化合物，再添加胺类化合物以生成酰胺酯化合物，加入酸分解酯键，得到式(I)化合物。但该文献合成路线同样较长，共有四步反应，并且使用到了环境不友好的草酰氯，报道里只做到了实验小量合成，纯化方法为柱层析。从经济性和环保角度该方案不适合大规模生产。
Figure BDA0002550516470000013
因此，需要一种合成步骤少，避免使用污染和刺激性大的酰氯，同时操作简单、收率高、反应条件温和及三废少，适合工业化大生产的N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备新方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用，该制备方法所得的N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺常温下为晶态化合物，可用于低醇驱蚊液的制备。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，所述晶型使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱，具有以2θ衍射角表示的特征峰：7.526±0.2°、10.539±0.2°、13.020±0.2°、15.221±0.2°、16.344±0.2°、17.977±0.2°、18.567±0.2°、19.514±0.2°、21.065±0.2°、22.661±0.2°、23.660±0.2°、25.348±0.2°、25.886±0.2°、26.321±0.2°、27.033±0.2°、29.309±0.2°、30.188±0.2°、31.193±0.2°。
所述晶型使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图如图2所示。
所述N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备方法，利用扁桃酸为原料，与环己酮发生缩合反应后，再与二乙胺发生胺解反应，得到N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型。
所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将扁桃酸溶于溶剂A中，与环己酮在20℃～200℃下保温反应1h～96h，反应完全后，过滤浓缩，得粗品A；其中扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；
(2)向粗品A中加入溶剂B，经搅拌析晶、离心后，得纯品A，将纯品A与二乙胺在20℃～100℃下加热回流1h～144h，反应完全后，过滤浓缩，洗涤干燥，得粗品B；其中纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～10)；
(3)向粗品B中加入溶剂C，在-20℃～25℃下进行重结晶，搅拌1h～36h后，析出固体，离心甩干得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型。
所述步骤(1)扁桃酸为D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸中的任一种或任意两种以上混合物；溶剂A为甲苯、乙苯、二甲苯中的任一种或任意两种以上混合物；所述步骤(2)溶剂B为石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物。
所述步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)，反应温度为50℃～190℃，反应时间为20h～72h；所述步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～5)，加热温度为30℃～80℃，加热时间为20h～130h。
所述步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，反应温度为100℃～180℃，反应时间为30h～60h；所述步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～3)，加热温度为40℃～70℃，加热时间为30h～120h。
所述步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-15℃～15℃，搅拌时间为3h～30h。
所述步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-10℃～10℃，搅拌时间为5h～24h。
所述N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型在制备低醇驱蚊液的应用。
本技术方案中给出的所有关于配比、温度、时间的数值范围均包含端点数值。
本发明有益效果：
1、本发明所述制备方法合成步骤少，共涉及两步反应，以扁桃酸为起始原料，与环己酮发生缩合反应，再与二乙胺发生胺解反应得到目标化合物，其中反应物无污染，未涉及有污染和刺激性大的酰氯；采用重结晶进行纯化，避免了层析柱及高温蒸馏的方法，反应条件温和、操作简单。
2、传统的N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法，得到的目标化合物常温下为液态，而本发明所述制备方法得到的目标化合物为固态，更有利于运输及存储，且该固态化合物为晶型化合物，由于晶型化合物更利于结晶纯化，相比于非晶型化合物具有更高的纯度，本发明可得到纯度为99.9％的目标化合物。
3、本发明的制备方法中参与反应的试剂除扁桃酸外其余均为液体，且不含酰氯，可通过减压蒸馏的方式回收再利用，产生的三废少，有机溶剂回收利用率高，从套用溶剂的实验结果来看，目标化合物完全可以达到新溶剂时的总收率及纯度，回收套用所有的反应溶剂，即做到了绿色环保，又降低了生产成本，适合工业化的生产。
4、本发明利用N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型制备的低醇驱蚊液，采用低醇配方，降低了乙醇的含量，避免使其成为危化品，适宜携带和运输，使用更安全，且兼具对皮肤的杀菌作用，同时又避免了高浓度乙醇对皮肤的伤害，适合儿童及皮肤敏感人群使用。
5、本发明低醇驱蚊液的药效达到了国家标准GB/T13917.9-2009中的有效保护时间，且与本申请化合物的非晶型制备的驱蚊液相比，在主药浓度及有效保护时间相同的情况下，乙醇的含量明显降低；在主药浓度与乙醇含量相同的情况下，有效保护时间明显增长。且其毒性更低，大鼠经皮毒性LD50大于5000mg/kg，使用更安全，对皮肤无刺激。另外，配方中由于功能性助剂的添加，驱蚊的同时又增加了止汗、保湿、滋养皮肤，如祛痘，抗皱及美白等功能。
附图说明
图1为本发明实施例1所得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的HPLC图谱；
图2为本发明实施例1所得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
一种N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备方法，利用扁桃酸为原料，与环己酮发生缩合反应后，再与二乙胺发生胺解反应，得到N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，具体包括以下步骤：
(1)将扁桃酸[式(Ⅱ)]溶于溶剂A中，与环己酮在20℃～200℃下保温反应1h～96h，反应完全后，过滤浓缩，得粗品A[式(Ⅲ)]；其中扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；
Figure BDA0002550516470000041
(2)向粗品A中加入溶剂B，经搅拌析晶、离心后，得纯品A，将纯品A与二乙胺在20℃～100℃下加热回流1h～144h，反应完全后，过滤浓缩，洗涤干燥，得粗品B[式(Ⅰ)]；其中纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～10)；
Figure BDA0002550516470000042
(3)向粗品B中加入溶剂C，在-20℃～25℃下进行重结晶，搅拌1h～36h后，析出固体，离心甩干得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型。
其中步骤(1)扁桃酸为D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸中的任一种或任意两种以上混合物；溶剂A为甲苯、乙苯、二甲苯中的任一种或任意两种以上混合物；所述溶剂B为石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物。
步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)，反应温度为50℃～190℃，反应时间为20h～72h；步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～5)，加热温度为30℃～80℃，加热时间为20h～130h。
步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，反应温度为100℃～180℃，反应时间为30h～60h；步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～3)，加热温度为40℃～70℃，加热时间为30h～120h。
步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-15℃～15℃，搅拌时间为3h～30h。
步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-10℃～10℃，搅拌时间为5h～24h。
实施例1 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备1
在室温下，向50L反应釜中分别加入15kg式(Ⅱ)，负压吸入18.2kg甲苯和14.5kg环己酮，150℃保温反应48小时，反应的同时分水。反应完全后处理反应，反应液热过滤除去不溶物后，浓缩除去溶剂得式(Ⅲ)粗品，加50L正己烷搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅲ)纯品22.2kg，纯度为98.0％。
在室温下，向50L反应釜中分别加入上述所得的式(Ⅲ)纯品，二乙胺21kg，加热50℃反应72小时后，反应完全后处理反应。反应液热过滤除去不溶物后，反应液浓缩除去溶剂后得残余物，向残余物中加入15L乙酸乙酯溶样，5升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，分液。干燥浓缩有机相，得式(Ⅰ)粗品。
向式(Ⅰ)粗品中加入40L正己烷和3L乙酸乙酯，在0℃下搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅰ)纯品16.76kg，即为目标化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，纯度99.973％，总收率82％。该目标化合物的HPLC谱图如图1所示。
实施例2 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备2
在室温下，向50L反应釜中分别加入15kg式(Ⅱ)，负压吸入31.4kg二甲苯和9.7kg环己酮，110℃保温反应60小时，反应的同时分水。反应完全后处理反应，浓缩除去溶剂得式(Ⅲ)粗品，加40L石油醚搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅲ)纯品21kg，纯度97.1％。
在室温下，向50L反应釜中分别加入上述所得的式(Ⅲ)纯品，二乙胺7.3kg，70℃反应72小时后，反应完全后处理反应。反应液浓缩除去溶剂后得残余物，向残余物中加入12L乙酸乙酯溶样，5升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，分液。干燥浓缩有机相，得式(Ⅰ)粗品。
向式(Ⅰ)粗品中加入35L甲基叔丁基醚和1L二氯甲烷5℃下搅拌析晶，12小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅰ)纯品17.2kg，即为目标化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，纯度99.938％，总收率84％。该目标化合物的HPLC谱图与图1类似。
实施例3 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备3
在室温下，向50L反应釜中分别加入15kg式(Ⅱ)，负压吸入10.5kg乙苯和27kg环己酮，180℃保温反应35小时，回流分水。反应完全后处理反应，反应液热过滤除去不溶物后，浓缩除去溶剂得式(Ⅲ)粗品，加40L石油醚和2L乙酸乙酯搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅲ)纯品20.5kg，纯度98.5％。
在室温下，向50L反应釜中分别加入上述所得的式(Ⅲ)纯品，二乙胺18kg，加热回流80小时后，反应完全后处理反应。反应液浓缩除去溶剂后得残余物，向残余物中加入10L乙酸乙酯溶样，5升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，分液。干燥浓缩有机相，得式(Ⅰ)粗品。
向式(Ⅰ)粗品中加入40L石油醚和5L甲苯及2L乙醇-10℃下搅拌析晶，12小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅰ)纯品16.3kg，即为目标化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，纯度99.948％，总收率80％。该目标化合物的HPLC谱图与图1类似。
实施例4 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备4
在室温下，向50L反应釜中分别加入15kg式(Ⅱ)，负压吸入10kg甲苯和10kg二甲苯及17.4kg环己酮，170℃保温反应40小时，反应的同时分水。反应完全后处理反应，浓缩除去溶剂得粗品，加30L正己烷搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅲ)纯品20kg，纯度98.0％。
在室温下，向50L反应釜中分别加入上步所得的式(Ⅲ)纯品，二乙胺12kg，60℃反应90小时后，反应完全后处理反应。反应液浓缩除去溶剂后得残余物，向残余物中加入12L乙酸乙酯溶样，5升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，分液。干燥浓缩有机相，得式(Ⅰ)粗品。
向式(Ⅰ)粗品中加入45L石油醚和9L乙酸乙酯5℃下搅拌析晶，12小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅰ)纯品17.1kg，即为目标化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，纯度99.925％，总收率84％。该目标化合物的HPLC谱图与图1类似。
实施例5 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型制备过程溶剂的回收处理
上述实施例1-4中所有涉及到有机溶剂的处理步骤，溶剂总体的回收率在90％以上，下面结合实施例1做具体分析。
(1)扁桃酸与环己酮的缩合反应中：共使用甲苯18.2kg、环己酮14.5kg，共计32.7kg，其中约9.7kg环己酮参与了反应，回收得到甲苯与环己酮的混合物21kg，回收率为91％。
(2)对式(Ⅲ)粗品的纯化过程中：共使用正己烷50L，回收得到正己烷45L，回收率为96％。
(3)式(Ⅲ)纯品与二乙胺的胺解反应中：共使用二乙胺21kg，其中7kg二乙胺参与了反应，回收得到二乙胺12.7kg，回收率为91％。
(4)洗涤过程中：共使用乙酸乙酯15L，回收得到乙酸乙酯14L，回收率为93％。其中还产生了10L 1N氢氧化钠溶液，用盐酸中和得到稀盐水，即可达到排放标准。
(5)对式(Ⅰ)粗品的纯化过程中：共使用正己烷40L、乙酸乙酯3L，共计43L，回收得到正己烷与乙酸乙酯的混合物40L，回收率为93％。
利用上述回收得到的有机溶剂进行N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备，具体步骤如下：
在室温下，向50L反应釜中分别加入15kg式(Ⅱ)，负压吸入21kg回收得到的甲苯与环己酮的混合物，并补加10kg新的环己酮，150℃保温反应50小时，反应的同时分水。反应完全后处理反应，反应液热过滤除去不溶物后，浓缩除去溶剂得式(Ⅲ)粗品，加入回收得到的45L正己烷，同时补加5L新的正己烷，搅拌析晶，6小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅲ)纯品22kg，纯度为97.5％。
在室温下，向50L反应釜中分别加入上述所得的式(Ⅲ)纯品，回收得到的二乙胺12kg，补加9kg新的二乙胺，加热50℃反应70小时后，反应完全后处理反应。反应液热过滤除去不溶物后，反应液浓缩除去溶剂后得残余物，向残余物中加入回收得到的14L乙酸乙酯，补加1L新的乙酸乙酯溶样，5升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，分液。干燥浓缩有机相，得式(Ⅰ)粗品。
向式(Ⅰ)粗品中加入回收得到的40L正己烷与乙酸乙酯的混合物，同时补加新的3L正己烷和300mL乙酸乙酯，在0℃下搅拌析晶，5小时后，析出固体，离心甩干得式(Ⅰ)纯品16.5kg，即为目标化合物N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，纯度99.941％，总收率81％。该目标化合物的HPLC谱图与图1类似。
从套用溶剂的实验结果来看，目标化合物完全可以达到新溶剂时的总收率及纯度，回收套用所有的反应溶剂，即做到了绿色环保，又降低了生产成本，适合工业化的生产。
实施例6 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型性状的测定
1、N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的X-射线粉末衍射：
实施例1-5样品的测试条件：
检测仪器：布鲁克D2 PHASER X射线衍射仪。
测试条件：检测器为石墨聚焦单色器，CuKα辐射，扫描角度范围2θ为4°～50°，扫描步径为0.02°，扫描步长为0.4s，管压为30Kv，管流为10mA。
检测依据：按照《中国药典》2010年版二部附录ⅨF X-射线粉末衍射法检测结果：实施例1所得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的X-射线粉末衍射图谱如图2所示，其中的具体数据如表1所示，实施例2-5所得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的X-射线粉末衍射图谱与图2类似。
表1图2的X射线粉末衍射相关数据
Figure BDA0002550516470000081
实施例7 N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型在制备低醇驱蚊液的应用
一种低醇驱蚊液，按质量百分比计，包括主药N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺1％～20％，乳化剂0％～10％，保湿剂0％～10％，香精0％～1.5％，防腐剂0％～1.2％，其它功能性助剂0％～10％，乙醇0％～50％，余量为蒸馏水。
其中乳化剂为可用于化妆品的乳化剂，优选十二烷基硫酸钠(SDS)，吐温80；保湿剂为可用于化妆品的保湿剂，优选山梨醇、甘油、丙二醇，聚乙二醇400；防腐剂为可用于食品的防腐剂，优选苯甲酸钠、山梨酸钾；功能性助剂为氯化羟铝、大麻籽油、大麻油、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、维生素K中的任一种及两种以上混合物；乙醇含量为0％～40％，优选0％～20％。
该低醇驱蚊液的制备方法，包含以下步骤：
按重量份计，将1％～20％的主药，0％～10％的乳化剂，0％～10％的保湿剂，0％～1.5％的香精，0％～1.2％的防腐剂及其它功能性助剂0％～10％加入到0％～50％的乙醇中，再与余量蒸馏水依次加入到反应器里，恒温搅拌至完全溶解，过滤后得成品；其中恒温搅拌的温度为0℃～80℃，搅拌速度为30转/分钟～1000转/分钟，搅拌时间为30min～60min。
本发明低醇驱蚊液驱蚊时效测试实验方法：参照“中国国家标准·驱避剂室内药效评价GB/T13917.9-2009”中的试验方法进行。
在40×30×30cm的蚊笼内放入300只试虫，暴露4×4cm的手背，其余部分严密遮蔽，伸入笼中2min，前来停落蚊虫>30只者，视为攻击力合格的实验者，进行下列试验；在4名攻击力合格的实验者(男女各半)的双手背面，各画出5×5cm的皮肤面积，一只手作对照，一只手按1.5μL/cm2的剂量均匀涂抹待测的驱蚊液(下表编号1-19)，暴露其中的4×4cm的皮肤，其余部分严密遮蔽。于涂抹驱避剂后2h，将手伸入放有攻击力合格蚊虫的笼中2min，观察有无蚊虫前来吸血，以后每小时测试一次，只要有1只蚊虫前来吸血即判断驱避剂失效。记录驱蚊液的有效保护时间(h)，取四名实验者的平均值。
将下表2编号1-19的原料组成，其中编号1-15的主药为本发明实施例1所得的N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型化合物；编号15-19的主药为N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的非晶型化合物，另加蒸馏水定容至100mL，按照上述驱蚊液的制备方法，制成驱蚊液，并分别按上述驱蚊时效测试的实验方法进行实验，记录有效保护时间如表2所示。
表2本发明低醇驱蚊液的驱蚊时效
Figure BDA0002550516470000091
Figure BDA0002550516470000101
由上表可知，本发明低醇驱蚊液的药效达到了国家标准GB/T13917.9-2009中的有效保护时间，且与本申请化合物的非晶型制备的驱蚊液相比，在主药浓度及有效保护时间相同的情况下，乙醇的含量明显降低；在主药浓度与乙醇含量相同的情况下，有效保护时间明显增长。
以上所述仅为本发明最佳的实施例，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，其特征在于，所述晶型使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图谱，具有以2θ衍射角表示的特征峰：7.526±0.2°、10.539±0.2°、13.020±0.2°、15.221±0.2°、16.344±0.2°、17.977±0.2°、18.567±0.2°、19.514±0.2°、21.065±0.2°、22.661±0.2°、23.660±0.2°、25.348±0.2°、25.886±0.2°、26.321±0.2°、27.033±0.2°、29.309±0.2°、30.188±0.2°、31.193±0.2°。
2.如权利要求1所述N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型，其特征在于，所述晶型使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图如图2所示。
3.一种如权利要求1或2所述N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型的制备方法，其特征在于，利用扁桃酸为原料，与环己酮发生缩合反应后，再与二乙胺发生胺解反应，得到N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将扁桃酸溶于溶剂A中，与环己酮在20℃～200℃下保温反应1h～96h，反应完全后，过滤浓缩，得粗品A；其中扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；
(2)向粗品A中加入溶剂B，经搅拌析晶、离心后，得纯品A，将纯品A与二乙胺在20℃～100℃下加热回流1h～144h，反应完全后，过滤浓缩，洗涤干燥，得粗品B；其中纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～10)；
(3)向粗品B中加入溶剂C，在-20℃～25℃下进行重结晶，搅拌1h～36h后，析出固体，离心甩干得N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)扁桃酸为D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸中的任一种或任意两种以上混合物；溶剂A为甲苯、乙苯、二甲苯中的任一种或任意两种以上混合物；所述步骤(2)溶剂B为石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)，反应温度为50℃～190℃，反应时间为20h～72h；所述步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～5)，加热温度为30℃～80℃，加热时间为20h～130h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)扁桃酸、溶剂A和环己酮用量的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，反应温度为100℃～180℃，反应时间为30h～60h；所述步骤(2)纯品A与二乙胺用量的摩尔比为1：(1～3)，加热温度为40℃～70℃，加热时间为30h～120h。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-15℃～15℃，搅拌时间为3h～30h。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)溶剂C为正己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙醇中的任一种或任意两种以上混合物；重结晶的温度为-10℃～10℃，搅拌时间为5h～24h。
10.一种如权利要求1或2所述N,N-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺晶型在制备低醇驱蚊液的应用。
CN202010574508.8A 2020-06-22 2020-06-22 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用 Pending CN111662205A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010574508.8A CN111662205A (zh) 2020-06-22 2020-06-22 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010574508.8A CN111662205A (zh) 2020-06-22 2020-06-22 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111662205A true CN111662205A (zh) 2020-09-15

Family

ID=72389079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010574508.8A Pending CN111662205A (zh) 2020-06-22 2020-06-22 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111662205A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113967266A (zh) * 2021-11-12 2022-01-25 北京斯瑞朗文生物科技有限公司 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺环糊精包合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1105380A (en) * 1976-04-06 1981-07-21 Maarja Mikiver AROMATIC .alpha.-HYDROXYAMIDES WITH INSECT REPELLENT PROPERTIES
SE9000420L (sv) * 1990-02-06 1991-08-07 Rexolin Chem Ab Foerfarande foer framstaellning av n,n-disubstituerade mandelsyraamider
US5149873A (en) * 1990-02-06 1992-09-22 Rexolin Chemicals Ab Process for the purification of mandelic acid N,N-diethylamide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1105380A (en) * 1976-04-06 1981-07-21 Maarja Mikiver AROMATIC .alpha.-HYDROXYAMIDES WITH INSECT REPELLENT PROPERTIES
SE9000420L (sv) * 1990-02-06 1991-08-07 Rexolin Chem Ab Foerfarande foer framstaellning av n,n-disubstituerade mandelsyraamider
US5149873A (en) * 1990-02-06 1992-09-22 Rexolin Chemicals Ab Process for the purification of mandelic acid N,N-diethylamide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113967266A (zh) * 2021-11-12 2022-01-25 北京斯瑞朗文生物科技有限公司 N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺环糊精包合物及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1076142A (en) Substituted butyrophenone o-(2-aminoethyl) oxime derivatives
DE60023841T2 (de) Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
CN104230803B (zh) 一种硫酸羟氯喹的制备方法
CN106699720B (zh) 一种生产碳酸亚乙烯酯的方法
CN108689929A (zh) 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法
CN111662205A (zh) N,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的晶型及其制备方法和应用
CN103724261A (zh) 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法
CH498124A (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Vinylverbindungen
CN101597248B (zh) 沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法
US7355080B2 (en) Method of preparing memantine hydrochloride
CN86103501A (zh) 新型吡啶衍生物的制备方法
TWI343254B (en) A method of purifying moxidectin through crystallization
CN110642706B (zh) 一种高纯苯氧乙醇的制备方法
CN108003105A (zh) 一种合成小分子氨基酸衍生物依克多因的方法
Simons Jr Lead tetraacetate and pyridine. New, mild conditions for a Hofmann-like rearrangement. New synthesis of 2-oxazolidinones
CN107501316B (zh) 苯芴醇异构体及其制备方法
CN112457203B (zh) 一种2-氨基-2-甲基-1-丙醇的制备方法
CN111471027B (zh) 一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体
EP3474847B1 (en) Processes for the preparation of eluxadoline
CN106432233A (zh) N,N,6‑三甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酰胺的制备方法
CN107043343B (zh) 一种l-焦谷氨酸的制备方法
CN108640912A (zh) 一种匹多莫德的工业化规模制备方法
CN107056661A (zh) 一种拉帕替尼中间体2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法
JPH02215790A (ja) ヘキサメチルジシロキサンの回収方法
CN106316985B (zh) 一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination