CH616400A5 - Process for production of hydroxylated amines having bacteriostatic activity - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés chimiques nouveaux et l'utilisation de ces composés en tant qu'agents de stérilisation. The present invention relates to a process for the preparation of new chemical compounds and the use of these compounds as sterilizing agents.
Les composés préparés selon la présente invention répondent à la formule (I) suivante: The compounds prepared according to the present invention correspond to the following formula (I):
R - X - CH2 - CH(OH) - ch2nh2 R - X - CH2 - CH (OH) - ch2nh2
(I) (I)
dans laquelle: in which:
R est un radical aliphatique en c5 à Ci 8 à chaîne droite saturée ou insaturée, et R is a saturated or unsaturated straight chain C 5 -C 8 aliphatic radical, and
X représente —O—, —S— ou —NH —. X represents —O—, —S— or —NH -.
La titulaire ne connaît pas de procédés constituant l'état de la technique connu dans ce domaine spécial. The licensee is not aware of any procedures constituting the prior art known in this special field.
Le procédé selon l'invention est défini dans la revendication 1. The method according to the invention is defined in claim 1.
Avec lesdits composés, on peut obtenir facilement les sels et les esters de ces composés, en particulier les chlorhydrates, les bromhydrates et les acétates. With the said compounds, the salts and the esters of these compounds, in particular the hydrochlorides, hydrobromides and acetates, can be easily obtained.
A titre de radical aliphatique saturé pouvant être représenté par le radical R, il faut citer tout particulièrement les radicaux nonyle, décyle et dodécyle. As saturated aliphatic radical which can be represented by the radical R, mention should be made very particularly of the nonyl, decyl and dodecyl radicals.
La présente invention concerne tout particulièrement l'obtention de composés de formule (I), dans laquelle R est le radical décyle et X est l'oxygène, c'est-à-dire le décyloxy-3-hydroxy-2 amino-1 propane sous forme de chlorhydrate, de bromhydrate ou d'acétate. The present invention relates more particularly to the production of compounds of formula (I), in which R is the decyl radical and X is oxygen, that is to say decyloxy-3-hydroxy-2-amino-1 propane as hydrochloride, hydrobromide or acetate.
La réaction d'hydrolyse est conduite, préférentiellement, en présence d'acide chlorhydrique. The hydrolysis reaction is preferably carried out in the presence of hydrochloric acid.
Le composé de formule (III) peut être préparé, par exemple, par action d'une épihalohydrine: The compound of formula (III) can be prepared, for example, by the action of an epihalohydrin:
CH2—CH—CH2Hal CH2 — CH — CH2Hal
(IV) (IV)
sur un alcool en présence d'un catalyseur tel que le chlorure stan-nique, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique, le complexe fluo-éthérate de bore ou l'acide tosylique; le produit obtenu est alors un alcool halogéné. on an alcohol in the presence of a catalyst such as stannic chloride, zinc chloride, ferric chloride, boron fluo-etherate complex or tosylic acid; the product obtained is then a halogenated alcohol.
5 L'époxyde de formule (III) peut être préparé par cyclisation de l'alcool halogéné précédent ou par d'autres méthodes connues. The epoxide of formula (III) can be prepared by cyclization of the above halogenated alcohol or by other known methods.
Exemple 1 : Example 1:
Préparation du décyloxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane 10 (produit 1) Preparation of 3-decyloxy-2-hydroxy-1-amino propane 10 (product 1)
Dans un ballon de 11, on introduit 300 cm3 de décanol, 90 cm3 (soit 106 g) d'épichlorhydrine fraîchement distillée et 1,5 g de chlorure ferrique anhydre. 300 cm3 of decanol, 90 cm3 (or 106 g) of freshly distilled epichlorohydrin and 1.5 g of anhydrous ferric chloride are introduced into a 11-flask.
is On chauffe à 145°C, température du mélange réactionnel, pendant 10 h, puis on distille, d'abord sous vide de trompe à eau, puis sous vide de pompe à palette, le décyloxy-2 chlorométhyl-1 éthanol. is heated to 145 ° C., temperature of the reaction mixture, for 10 h, then distilled, first under vacuum of water pump, then under vacuum of a vane pump, 2-decyloxy-1-chloromethyl ethanol.
— Ebullition du dérivé chloré sous 0,06 mm: 128-130°C. 20 — Rendement: 65%. - Boiling of the chlorinated derivative under 0.06 mm: 128-130 ° C. 20 - Yield: 65%.
Dans un réacteur muni d'une agitation mécanique, on introduit 20 g de dérivé chloré et un mélange finement broyé de 14,8 g de phatalimide et 8,4 g de carbonate de potassium. 20 g of chlorine derivative and a finely ground mixture of 14.8 g of phatalimide and 8.4 g of potassium carbonate are introduced into a reactor fitted with mechanical stirring.
Ce mélange est mis à reflux pendant 5 h, dans un bain d'huile 25 à 190°C. Après arrêt du chauffage, on traite par 100 cm3 d'étha-nol chaud, on filtre pour éliminer le chlorure de potassium qui s'est formé. This mixture is refluxed for 5 h in an oil bath 25 at 190 ° C. After stopping the heating, treatment is carried out with 100 cm 3 of hot ethanol, filtered to remove the potassium chloride which has formed.
La solution éthanolique obtenue est traitée sous agitation magnétique avec 5 cm3 d'hydrazine hydratée à 98%, d'abord pendant 'A h à température ordinaire, puis 2 h à reflux. Il se forme un précipité qui reste insoluble. On acidifie alors ce mélange avec de l'acide chlorhydrique, puis on met à reflux pendant lA h. On laisse refroidir, on filtre, et la solution obtenue est évaporée sous vide. The ethanolic solution obtained is treated with magnetic stirring with 5 cm 3 of 98% hydrated hydrazine, first for 1 h at ordinary temperature, then 2 h at reflux. A precipitate is formed which remains insoluble. This mixture is then acidified with hydrochloric acid, then refluxed for 1 h. It is allowed to cool, it is filtered and the solution obtained is evaporated under vacuum.
On dilue ensuite avec 50 cm3 d'eau puis, après un repos de 3 h au réfrigérateur, la solution est filtrée. Then diluted with 50 cm3 of water and then, after standing for 3 h in the refrigerator, the solution is filtered.
La solution obtenue est traitée par la soude à 10%, jusqu'à pH basique. On extrait alors le décyloxy-3 hydroxy-2 amino-1 40 propane à l'éther, la phase éthérée est lavée, puis séchée sur du sulfate de soude anhydre et filtrée. The solution obtained is treated with 10% sodium hydroxide, to basic pH. The decyloxy-3-hydroxy-2 amino-1 40 propane is then extracted with ether, the ethereal phase is washed, then dried over anhydrous sodium hydroxide and filtered.
Dans la solution éthérée, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique, on met au réfrigérateur, puis on essore les cristaux de produit cité en titre. A stream of hydrochloric acid is passed through the ethereal solution, placed in the refrigerator, then the crystals of the title product are wrung out.
45 Le composé obtenu est soluble dans l'eau et commence à fondre à une température de 60° C. The compound obtained is soluble in water and begins to melt at a temperature of 60 ° C.
Exemples 2 à 5: Examples 2 to 5:
En remplaçant, dans le procédé de l'exemple 1, le décanol par 50 l'alcool ou le thiol indiqué, on obtient les produits suivants : By replacing, in the process of Example 1, the decanol by the alcohol or thiol indicated, the following products are obtained:
— L'alcool myristique donne le chlorhydrate de tétra-décyloxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane (l'alcool chloré correspondant distille à 160-180° C sous 0,5 mm de Hg): - Myristic alcohol gives tetra-decyloxy-3-hydroxy-2-amino-1 propane hydrochloride (the corresponding chlorinated alcohol distills at 160-180 ° C under 0.5 mm of Hg):
point de fusion : 65° C (ramollissement), melting point: 65 ° C (softening),
55 soluble dans l'eau, 55 soluble in water,
Analyse: Analysis:
Calculé: H 11,74 C 63,06 N4,32 Cl 10,97% Trouvé: H 11,88 C — N4,54 Cl 10,86% Calculated: H 11.74 C 63.06 N 4.32 Cl 10.97% Found: H 11.88 C - N4.54 Cl 10.86%
60 — L'alcool n-octadécylique donne le chlorhydrate d'octadécyl-oxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane: 60 - The n-octadecyl alcohol gives octadecyl-oxy-3-hydroxy-2 amino-1 propane hydrochloride:
soluble dans l'eau. soluble in water.
— L'éthanol donne le chlorhydrate d'éthoxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane. - Ethanol gives 3-hydroxy-2-hydroxy-1 amino propane hydrochloride.
65 — Le décanethiol donne le chlorhydrate de décanethio-3 hydroxy-2 amino-1 propane: 65 - The decanethiol gives the hydrochloride of decanethio-3 hydroxy-2 amino-1 propane:
point de fusion: 270°C, melting point: 270 ° C,
soluble dans l'alcool. soluble in alcohol.
3 3
616 400 616,400
Analyse: Analysis:
Calculé: C 55,02 H 10,58 N4,94 Cl 12,52 S 11,29% Calculated: C 55.02 H 10.58 N 4.94 Cl 12.52 S 11.29%
Trouvé: C 53,47 H 10,10 N5,3 Cl 15,71 S 10,05% Found: C 53.47 H 10.10 N5.3 Cl 15.71 S 10.05%
Exemple 6: 5 Example 6: 5
Préparation du chlorhydrate de dodécyloxy-3 hydroxy-2 Preparation of dodecyloxy-3-hydroxy-2 hydrochloride
amino-1 propane 1-amino propane
En remplaçant dans le procédé de l'exemple 1 le décyloxy-3 hydroxy-2 chloro-1 propane (composé III) par le dodécyloxy-3 1Q époxy-1,2 propane, on obtient le dodécyloxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane sous forme de chlorhydrate: By replacing in the process of Example 1 the decyloxy-3 hydroxy-2 chloro-1 propane (compound III) by the dodecyloxy-3 1Q epoxy-1,2 propane, one obtains the dodecyloxy-3 hydroxy-2 amino-1 propane as hydrochloride:
point de fusion: 60°C (ramollissement). melting point: 60 ° C (softening).
Par le même procédé, à partir de l'aldéhyde laurique, on prépare l'hydroxy-2 amino-1 tridécane. By the same process, starting from lauric aldehyde, 2-hydroxy-1-amino tridecane is prepared.
Les composés préparés selon la présente invention présentent un large spectre d'activité contre les micro-organismes, aussi bien les bactéries, les champignons et les levures que les spores bactériennes. The compounds prepared according to the present invention exhibit a broad spectrum of activity against microorganisms, as well bacteria, fungi and yeasts as bacterial spores.
Leurs spectres d'activité étendus, leurs toxicités très faibles et 20 leur non-agressivité envers la peau, les muqueuses et les métaux en font des agents de stérilisation et de conservation de choix, notamment en cosmétologie et en chirugie. Their broad activity spectra, their very low toxicities and their non-aggressiveness towards the skin, the mucous membranes and metals make them sterilizing and preserving agents of choice, in particular in cosmetology and surgery.
Mais les composés préparés selon la présente invention constituent également des agents médicamenteux antiseptiques 25 destinés notamment au traitement et à la prévention d'affections causées par des bactéries Gram négatives en médecine humaine ou vétérinaire. However, the compounds prepared according to the present invention also constitute antiseptic medicinal agents intended in particular for the treatment and prevention of conditions caused by Gram negative bacteria in human or veterinary medicine.
Les composés peuvent être utilisés seuls ou en mélange, notamment avec d'autres composés à activité bactéricide, en vue 30 d'élargir le spectre d'activité des compositions obtenues. The compounds can be used alone or as a mixture, in particular with other compounds with bactericidal activity, in order to broaden the spectrum of activity of the compositions obtained.
Compte tenu de leur bonne solubilité dans l'eau, les composés selon la présente invention seront utilisés, de préférence, sous forme de solution aqueuse, mais ils peuvent être conditionnés sous d'autres formes telles que pâtes (savons par exemple), 35 In view of their good solubility in water, the compounds according to the present invention will preferably be used in the form of an aqueous solution, but they may be packaged in other forms such as pastes (for example soaps),
crèmes, granulés solubles, poudres, solutions alcooliques, suivant leur destination. Par exemple, les formes liquides seront bien appropriées à la stérilisation du matériel ou des appareillages. creams, soluble granules, powders, alcoholic solutions, according to their destination. For example, liquid forms will be well suited for sterilizing equipment or apparatus.
Les études rapportées ci-dessous ont porté, plus particulièrement, sur le composé qui est le chlorhydrate de décyloxy-3 40 hydroxy-2 amino-1 propane et qui sera appelé ci-après composé 1. The studies reported below have focused, more particularly, on the compound which is decyloxy-hydrochloride-3 40 hydroxy-2 amino-1 propane and which will hereinafter be called compound 1.
Toxicité Toxicity
La toxicité aiguë du composé 1 a été recherchée par voie intra-gastrique chez le rat mâle de souche Wistar AF-EOPS pesant 45 entre 120 et 130 g, et chez la souris mâle de souche NMRI-Han pesant entre 22 et 25 g et âgés de 6 semaines environ. The acute toxicity of compound 1 was investigated by the intragastric route in the male rat of the Wistar AF-EOPS strain weighing 45 between 120 and 130 g, and in the male mouse of the NMRI-Han strain weighing between 22 and 25 g and aged. about 6 weeks.
La dose létale 50 a été calculée selon la méthode graphique de J.T. Lichtfield et F. Wilcoxon («J. Pharm. Exp. Ther.», 1949, 96:99-113). The lethal dose 50 was calculated according to the graphic method of J.T. Lichtfield and F. Wilcoxon ("J. Pharm. Exp. Ther.", 1949, 96: 99-113).
La dl50 est comparable chez les deux animaux, elle est égale à 1,30 g/kg en 48 h comme en 14 j. The LD50 is comparable in the two animals, it is equal to 1.30 g / kg in 48 h as in 14 d.
La toxicité aiguë par voie veineuse également a été déterminée chez la souris mâle. Acute venous toxicity has also been determined in male mice.
La dl50 par voie veineuse du composé en 3 mn comme en 14 j est égale à 54,5 mg/kg avec des limites de confiance pour P=0,05 égales à 44,2 et 67,3 mg/kg. The dl50 by venous route of the compound in 3 min as in 14 d is equal to 54.5 mg / kg with confidence limits for P = 0.05 equal to 44.2 and 67.3 mg / kg.
Détermination de l'irritation oculaire Determination of eye irritation
La méthode suivie est celle décrite au «Journal Officiel» du 21 avril 1971, p. 3863, et comporte l'administration à chaque animal, dans l'œil droit, de 0,1 ml de la solution à 0,5%. Le total général des résultats est égal à 0, ce qui confirme une excellente tolérance du produit cité précédemment. The method followed is that described in the "Official Journal" of April 21, 1971, p. 3863, and involves the administration to each animal, in the right eye, of 0.1 ml of the 0.5% solution. The general total of the results is equal to 0, which confirms an excellent tolerance of the product mentioned above.
Détermination de l'agressivité superficielle cutanée par application itérative Determination of skin surface aggressiveness by iterative application
Le protocole suivi est celui du «Journal Officiel» du 28 avril 1971 pour l'analyse des cosmétiques et produits de beauté et comporte l'application de 0,5 cm3 d'une solution à 2% pendant 1 mois sur les deux zones traitées saines et cruentées, une zone témoin étant réservée sur l'arrière-train de l'animal. The protocol followed is that of the "Official Journal" of April 28, 1971 for the analysis of cosmetics and beauty products and includes the application of 0.5 cm3 of a 2% solution for 1 month on the two healthy treated areas and flooded, a control zone being reserved on the hindquarters of the animal.
On a observé une bonne tolérance locale chez tous les animaux, et l'examen histologique des coupes de peau des animaux n'a révélé aucune modification significative. Les contrôles hématologiques effectués sur le sang prélevé à la veine de l'oreille, à la fin de l'essai, ont montré une formule sanguine normale. Good local tolerance was observed in all animals, and histological examination of the skin sections of the animals revealed no significant changes. The haematological checks carried out on the blood drawn from the ear vein, at the end of the test, showed a normal blood count.
Etude de l'activité bactériostatique Study of bacteriostatic activity
Le composé 1, mis en solution dans l'eau distillée, est introduit dans un milieu gélosé classique, pH 7 à 7,2, additionné ou non de 20% de sérum de cheval. Compound 1, dissolved in distilled water, is introduced into a standard agar medium, pH 7 to 7.2, with or without the addition of 20% horse serum.
Sur le milieu contenant la solution à tester, on ensemence, à raison de trois stries sans recharge, une dilution à 10"5 d'une culture bactérienne âgée de 16 à 18 h effectuée en bouillon peptoné salé à 37° C. On the medium containing the solution to be tested, there is inoculated, at the rate of three streaks without recharging, a dilution to 10 "5 of a bacterial culture aged from 16 to 18 h carried out in salted peptone broth at 37 ° C.
Après ensemencement, les milieux sont placés 48 h à 37° C, la lecture de la croissance bactérienne est alors effectuée. Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) sont exprimées en microgrammes de produit pur par centimètre cube de milieu gélosé nécessaire pour inhiber la culture (ng/cm3). La substance témoin utilisée est le chlorure de benzalkonium. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I. After seeding, the media are placed 48 h at 37 ° C, the reading of the bacterial growth is then carried out. The MICs (minimum inhibitory concentrations) are expressed in micrograms of pure product per cubic centimeter of agar medium necessary to inhibit the culture (ng / cm3). The control substance used is benzalkonium chloride. The results obtained are given in Table I.
Il y a lieu de remarquer que l'activité bactériostatique du produit est particulièrement importante sur les germes Gram négatifs, en particulier sur Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa. It should be noted that the bacteriostatic activity of the product is particularly important on Gram negative germs, in particular on Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa.
Tableau I Table I
Sans sérum Avec 20% de sérum Without serum With 20% serum
Germes Composé 1 Témoin Composé 1 Témoin Germs Compound 1 Witness Compound 1 Witness
(Hg/cm3) (ng/cm3) (ng/cm3) (Hg/cm3) (Hg / cm3) (ng / cm3) (ng / cm3) (Hg / cm3)
Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus
60 60
1,5 1.5
120 120
12 12
Bacillus subtilis Bacillus subtilis
30 30
2,5 2.5
50 50
7,5 7.5
Escherichia coli Escherichia coli
20 20
125 125
75 75
300 300
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
40 40
600 600
150 150
850 850
Pneumobacille Pneumobacillus
35 35
35 35
75 75
75 75
Serratia Serratia
20 20
10 10
75 75
30 30
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
40 40
35 35
150 150
75 75
Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae
30 30
20 20
80 80
75 75
Moraxella glucidolytico Moraxella glucidolytico
40 40
75 75
75 75
150 150
616400 616400
Détermination de l'activité bactéricide Determination of bactericidal activity
On utilise pour cette détermination le procédé suivant: on met en contact 2 h, à la température du laboratoire, une suspension titrée de bactéries avec des dilutions croissantes du produit testé. Puis, après passage sur membrane filtrante, on effectue une numération des germes encore vivants. Les résultats obtenus sont les suivants: The following method is used for this determination: a titrated suspension of bacteria is brought into contact for 2 h at laboratory temperature with increasing dilutions of the product tested. Then, after passing over a filtering membrane, a count of the germs still alive is carried out. The results obtained are as follows:
Tableau II Table II
Bactéries CMI CMI bacteria
(Hg/cm3) (Hg / cm3)
Escherichia coli 50 Escherichia coli 50
Pseudomonas aeruginosa 50 Pseudomonas aeruginosa 50
Bacillus subtilis 50 Bacillus subtilis 50
M Pyogenes aureus 100 M Pyogenes aureus 100
Une étude de CMI en milieu solide a été faite sur 35 couches de bacilles pyocyaniques et a montré que, pour la majeure partie de ces souches, la CMI était de 62,5 ng/cm3. A MIC study in solid medium was carried out on 35 layers of pyocyanic bacilli and showed that, for the majority of these strains, the MIC was 62.5 ng / cm3.
Détermination de l'activité sporostatique a) Dans des boîtes de Pétri, on dispose, d'une part, 1 cm3 de suspension de spores de B. subtilis var. Niger contenant environ 200 spores et, d'autre part, 1 cm3 d'une solution du produit à 3 g/100 cm3 (solution mère) ou d'une dilution de cette solution mère au 10e, 100e, etc., jusqu'au 100000e. Après ajout d'un milieu de culture, les boîtes sont agitées, refroidies puis portées à l'étuve. On détermine alors le nombre de colonies obtenues. Les résultats sont donnés au tableau suivant: Determination of sporostatic activity a) In Petri dishes, on the one hand, 1 cm3 of spore suspension of B. subtilis var. Niger containing approximately 200 spores and, on the other hand, 1 cm3 of a solution of the product at 3 g / 100 cm3 (mother solution) or of a dilution of this mother solution to the 10th, 100th, etc., until 100,000th. After adding a culture medium, the dishes are agitated, cooled and then brought to the oven. The number of colonies obtained is then determined. The results are given in the following table:
Tableau III Table III
Nombre de dilutions Number of dilutions
Nombre de colonies au 1/10 du composé 1 Number of colonies at 1/10 of compound 1
(moyenne de 2 essais) (average of 2 tests)
N°>200 N °> 200
0 0
0 0
1 1
0 0
2 2
18 18
3 3
>200 > 200
4 4
>200 > 200
5 5
>200 > 200
b) Dans un support de filtre stérile, on dispose aseptiquement une membrane à pores de 0,45 n recouverte de 10 cm3 d'eau distillée stérile contenant 1 cm3 de solution mère du produit, puis on ajoute 1 cm3 d'une suspension de spores de B. subtilis var. Niger contenant environ 40 spores. On aspire ces liquides au travers de la membrane, puis cette dernière est transférée aseptiquement sur un milieu de culture et portée à l'étuve. On recommence l'opération en utilisant jusqu'à 5 rinçages de la membrane par 10 cm3 d'eau distillée stérile. On détermine ensuite le nombre de colonies se développant. Les résultats obtenus sont données dans le tableau IV : b) In a sterile filter support, there is aseptically a 0.45 n pore membrane covered with 10 cm 3 of sterile distilled water containing 1 cm 3 of stock solution of the product, then 1 cm 3 of a spore suspension is added of B. subtilis var. Niger containing around 40 spores. These liquids are sucked through the membrane, then the latter is aseptically transferred to a culture medium and brought to the oven. The operation is repeated using up to 5 rinses of the membrane per 10 cm3 of sterile distilled water. The number of colonies growing is then determined. The results obtained are given in Table IV:
Tableau IV Table IV
Nombre de rinçages Number of rinses
Nombre de colonies de la membrane Number of membrane colonies
N° = 37 N ° = 37
0 0
3 3
1 1
4 4
2 2
35 35
3 3
38 38
4 4
48 48
5 5
55 55
En tenant compte de la dilution par le milieu de culture gélosé, on voit, en particulier dans le tableau III, que 20 ng/cm3 du composé 1 ont encore une activité sporostatique. Taking into account the dilution with the agar culture medium, it can be seen, in particular in Table III, that 20 ng / cm 3 of compound 1 still have sporostatic activity.
L'activité sporicide du composé 1 a également été testée et s'est révélée positive, en particulier à des températures supérieures à 35° C et à un pH voisin de 7. The sporicidal activity of compound 1 has also been tested and has been found to be positive, in particular at temperatures above 35 ° C. and at a pH close to 7.
Des essais ont également été réalisée pour déterminer l'activité bactériostatique d'autres composés préparés selon la présente invention par application de la méthode décrite précédemment et en comparaison avec des substances connues, en particulier le chlorure de benzalkonium (composé T dans les tableaux). Tests have also been carried out to determine the bacteriostatic activity of other compounds prepared according to the present invention by application of the method described above and in comparison with known substances, in particular benzalkonium chloride (compound T in the tables).
Tableau V Table V
Composé R-X-CH2-CH(OH)-CH2NH2,A Compound R-X-CH2-CH (OH) -CH2NH2, A
Composé Compound
R R
X X
A AT
Constantes Constants
N° No.
1 1
C10H21 C10H21
O O
HCl HCl
2 2
c12h25 c12h25
0 0
HCl HCl
3 3
CioH2I CioH2I
0 0
HBr HBr
F° 120°C F ° 120 ° C
4 4
C6HI3 C6HI3
CH2 CH2
HCl ch3 HCl ch3
y y
5 5
Cioh2i Cioh2i
0 0
Cl -(N^CH3 Cl - (N ^ CH3
ch3 ch3
F° 88°C F ° 88 ° C
6 6
C8Hl7 C8Hl7
0 0
HCl HCl
F° 55° C (mou) F ° 55 ° C (soft)
7 7
c7h15 7:15 a.m.
ch2 ch2
HCl HCl
F° 195°C F ° 195 ° C
8 8
c9h19 c9h19
ch2 ch2
HCl HCl
F° 200° C F ° 200 ° C
9 9
c14h29 c14h29
0 0
HCl HCl
F° 65° C (mou) F ° 65 ° C (soft)
10 10
c18h37 c18h37
0 0
HCl indéterminé HCl unknown
11 11
ch3 ch3
0 0
HCl HCl
F° 92°C F ° 92 ° C
12 12
c2h5 c2h5
0 0
HCl HCl
F° 60° C F ° 60 ° C
13 13
c10h21 c10h21
0 0
AcOH AcOH
F° 63°C F ° 63 ° C
14 14
c10h21 c10h21
s s
HCl HCl
F° 270°C F ° 270 ° C
(Tableau en fin de brevet) (Table at the end of the patent)
Il est à remarquer que les variations dans l'activité bactériostatique des composés 1 et T correspondent à des variations dans les conditions expérimentales et également dans les souches testées; c'est pourquoi les composés témoins ont été de nouveau testés en même temps que le produit en expérience. It should be noted that the variations in the bacteriostatic activity of the compounds 1 and T correspond to variations in the experimental conditions and also in the strains tested; this is why the control compounds were tested again at the same time as the product in the experiment.
Des études in vitro sur l'activité du composé 1 ont également été conduites afin de déterminer l'activité de ce composé sur le bacille pyocyanique. Les résultats de la détermination de la CMI, déterminée sur 100 souches différentes, sont les suivants: In vitro studies on the activity of compound 1 have also been carried out in order to determine the activity of this compound on the pyocyanic bacillus. The results of the MIC determination, determined on 100 different strains, are as follows:
25 (ig/cm3 pour 20 souches 50 jig/cm3 pour 70 souches 25 (ig / cm3 for 20 strains 50 jig / cm3 for 70 strains
100 ng/cm3 pour 10 souches 100 ng / cm3 for 10 strains
D'autre part, des essais sur 6 souches différentes ont montré • que la concentration bactéricide était très voisine de la CMI. On the other hand, tests on 6 different strains have shown that • the bactericidal concentration is very close to the MIC.
L'activité du composé 1 a également été testée in vivo ; en particulier, on a testé son action sur le bacille pyocyanique de la façon suivante : The activity of compound 1 has also been tested in vivo; in particular, we tested its action on the pyocyanic bacillus as follows:
On a injecté par voie veineuse à des rats 1 ml de solution à 108 Ps. aeruginosa et on a infligé aux animaux une excision cutanée de 20 cm2. Rats were injected 1 ml of 108 Ps aeruginosa solution intravenously and the animals were subjected to a 20 cm 2 skin excision.
Vï h après l'injection, les bactéries injectées ont été mises en évidence au niveau de la plaie par la méthode des répliques sur milieu nutritif solide. Half an hour after the injection, the bacteria injected were detected in the wound by the replica method on solid nutritive medium.
Un lot de rats a subi des pulvérisations du composé 1 (solution aqueuse) au niveau des plaies (1 à 3 fois par jour). A batch of rats was sprayed with compound 1 (aqueous solution) in the wounds (1 to 3 times a day).
Un lot de rats témoins a subi des pulvérisations d'eau distillée stérile. A batch of control rats was sprayed with sterile distilled water.
4 4
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
616400 616400
Chez les rats traités, on a constaté que : In the treated rats, it was found that:
— 75% des cultures de répliques étaient totalement négatives, - 75% of the replica cultures were completely negative,
— les cultures positives montraient un nombre de colonies très faible par rapport à celles des rats témoins. - the positive cultures showed a very low number of colonies compared to those of the control rats.
La tolérance locale était bonne. Le processus de cicatrisation s'est effectué normalement. Local tolerance was good. The healing process was carried out normally.
Le composé 1 paraît donc avoir une efficacité certaine au niveau de l'infection locale des plaies excisées infectées par Ps. aeruginosa chez le rat. Compound 1 therefore appears to have a certain effectiveness in the local infection of excised wounds infected with Ps. Aeruginosa in rats.
Les essais précédents montrent donc clairement l'excellente s activité des composés selon la présente invention, en particulier à l'égard des bactéries Gram négatives. The preceding tests therefore clearly show the excellent activity of the compounds according to the present invention, in particular with regard to Gram negative bacteria.
Tableau VI Table VI
CMI (ng/cm3) MIC (ng / cm3)
Bachtériostase sans sérum Bactériostase avec 20% sérum Bacteriostasis without serum Bacteriostasis with 20% serum
S. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom. S. B. E. Pseudom.
aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosa aureus subtilis coli aeruginosa
T T
1,5 1.5
1 1
125 125
500 500
10 10
2,5 2.5
200 200
750 750
1 1
20 20
15 15
20 20
50 50
75 75
60 60
60 60
250 250
2 2
10 10
5 5
20 20
800 800
75 75
30 30
100 100
1200 1200
T T
1,5 1.5
1 1
125 125
500 500
10 10
2,5 2.5
200 200
750 750
1 1
20 20
15 15
20 20
50 50
75 75
60 60
60 60
250 250
3 3
30 30
25 25
30 30
100 100
75 75
50 50
60 60
250 250
T T
1,5 1.5
1 1
125 125
600 600
10 10
2,5 2.5
250 250
750 750
1 1
20 20
15 15
25 25
60 60
70 70
50 50
60 60
250 250
4 4
70 70
20 20
125 125
400 400
150 150
75 75
200 200
500 500
T T
1 1
1,5 1.5
2 2
150 150
500 500
10 10
4 4
300 300
750 750
1 5 1 5
25 25
25 25
125 125
600 600
50 50
40 40
200 200
750 750
T T
1 1
1 1
125 125
500 500
10 10
2,5 2.5
250 250
850 850
1 1
30 30
15 15
40 40
75 75
65 65
40 40
80 80
200 200
6 6
>150 > 150
150 150
150 150
300 300
>250 > 250
200 200
300 300
500 500
T T
1 1
1 1
125 125
700 700
5 5
2,5 2.5
250 250
1200 1200
1 1
50 50
15 15
25 25
150 150
75 75
40 40
75 75
400 400
7 7
75 75
30 30
75 75
200 200
150 150
50 50
150 150
500 500
T T
1 1
1 1
125 125
700 700
5 5
2,5 2.5
250 250
1200 1200
1 1
50 50
15 15
25 25
150 150
75 75
40 40
75 75
400 400
8 8
20 20
3 3
10 10
>1000 > 1000
40 40
30 30
75 75
>1500 > 1500
T T
1,5 1.5
1,5 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
75 75
40 40
100 100
350 350
9 9
10 10
7 7
>500 > 500
1250 1250
50 50
30 30
>1000 > 1000
2500 2500
T T
1,5 1.5
1,5 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
75 75
40 40
100 100
350 350
10 10
>300 > 300
>300 > 300
>500 > 500
1300 1300
>500 > 500
>500 > 500
>1000 > 1000
>2500 > 2500
T T
1,5 1.5
1,5 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
75 75
40 40
100 100
350 350
11 11
>300* > 300 *
>300 > 300
>500 > 500
>1300 > 1300
>500 > 500
>500 > 500
>1000 > 1000
>2500 > 2500
T T
1,5 1.5
. 1,5 . 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
75 75
40 40
100 100
350 350
12 12
>300* > 300 *
>300 > 300
>500 > 500
' >1300 '> 1300
>500 > 500
>500 > 500
>1000 > 1000
>2500 > 2500
T T
1,5 1.5
1,5 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
75 75
40 40
100 100
350 350
13 13
40 40
20 20
50 50
150 150
80 80
40 40
250 250
400 400
T T
1,5 1.5
1,5 1.5
150 150
700 700
5 5
2,5 2.5
300 300
1000 1000
1 1
40 40
15 15
40 40
100 100
70 70
40 40
100 100
350 350
14 14
10 10
5 5
50 50
200 200
70 70
30 30
250 250
600 600
* Selon l'invention. * According to the invention.
R R
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