WO2005077887A1 - Nouveau procede de synthese et nouvelle forme cristalline de l’agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent - Google Patents

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agomelatine
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Isaac Gonzalez Blanco
Gilles Thominot
Geneviève Chapuis
Stéphane Horvath
Gérard Damien
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of agomelatine or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide of formula (I):
  • the present invention also relates to the crystalline form II of agomelatine, its method of preparation and the pharmaceutical compositions containing it.
  • EP 0 447 285 discloses the eight-step access to agomelatine from 7-methoxy-1-tetralone with an average yield of less than 30%.
  • This process involves the action of ethyl bromoacetate, followed by aromatization and saponification to yield the corresponding acid, which is then converted to acetamide and then dehydrated to yield (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile, followed by reduction and then condensation of the acetyl chloride.
  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
  • R and R ' which are identical or different, each represent a linear or branched (C 3 -C ⁇ 0 ) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl group or an aryl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched unsubstituted arylalkyl group or substituted,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • substituted for the terms "aryl” and “arylalkyl” means that the aromatic portion of these groups may be substituted with 1 to 3 groups, identical or different, selected from alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, hydroxy, and alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched
  • the water formed is removed by distillation. It is preferable to use a reaction solvent having a boiling point greater than or equal to that of water and even more preferably forming an azeotrope with water, for example xylene, toluene, anisole or ethylbenzene. tetrachlorethylene, cyclohexene, or mesitylene.
  • the conversion reaction of the compound of formula (III) into a compound of formula (NI) is carried out at reflux of toluene or xylene and more preferably at reflux of toluene.
  • one of the groups R or R 'of the catalyst used is a linear or branched (C 3 -C ⁇ o) alkyl group, and the other represents an aryl or arylalkyl group. More particularly, a preferred catalyst is that of formula (V a ):
  • R ' a represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or more linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl groups, n is 0 or 1, and R a represents a linear (C 3 -C ⁇ 0 ) alkyl group.
  • R ' a represents an unsubstituted phenyl group o. substituted and more particularly an unsubstituted phenyl group.
  • the R group is preferred to a hexyl group.
  • n 1
  • the preferred catalyst used in the reaction of transformation of the compound of Zformula (III) into a compound of formula (VI) according to the process of the invention is benzylammonium heptanoate of formula (IX):
  • the compound of formula (VI) is obtained after filtration and washing with an organic or inorganic basic solution such as NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Sr (OH) 2 , or NH 4 OH, and more preferably with a solution of 'sodium hydroxide.
  • an organic or inorganic basic solution such as NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Sr (OH) 2 , or NH 4 OH, and more preferably with a solution of 'sodium hydroxide.
  • the conversion reaction of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is carried out at reflux of toluene or xylene and more preferably at reflux of toluene.
  • the catalyst preferably used in the reaction of conversion of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VII) is a catalyst in oxide or supported form, for example palladium, platinum, nickel, Al 2 O 3 and more particularly palladium.
  • palladium on charcoal more particularly palladium on charcoal 1 to 20% and even more particularly 5% or 10%.
  • palladium on charcoal will be used in catalytic amounts, more particularly in amounts ranging from 1 to 10% by weight of catalyst relative to the weight of substrate and more preferably 5%.
  • the hydrogen acceptor used preferentially in the conversion reaction of the compound of formula (VI) into a compound of formula (VIT) is an allylic derivative and more particularly an allyl acrylate or an allylglycidylether.
  • the preferred allyl acrylate of the process according to the invention is allyl methacrylate.
  • the conversion reaction of the compound of formula (VII) into a compound of formula (VIII) according to the process of the invention is carried out between 20 and 40 ° C. and more preferably between 30 and 40 ° C., and even more advantageously at 40 ° C.
  • the conversion reaction of the compound of formula (VIII) into a compound of formula (I) is carried out in an alcoholic medium and more particularly in an ethanolic medium.
  • the degree of conversion of the compound of formula (III) into a compound of formula (VI) obtained is very high, greater than 97%, unlike what could be observed with the use of acetic acid for which this level does not exceed not 75%.
  • the compound of formula (NI) obtained according to the process of the invention is new and is useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine in which it is subjected to an aromatization reaction followed by a reduction reaction then coupling with acetic anhydride.
  • the invention also extends to the crystalline form II of the agomelatine obtained according to the method described above. It is indeed important to be able to obtain a well-defined and perfectly reproducible crystalline form.
  • the present invention relates to the crystalline form II of agomelatine, characterized by the following parameters, obtained from the powder diagram made on Bruker AXS high-resolution D8 diffractometer with an angular range of 3 ° -90 ° in 2 ⁇ , a step of 0.01 ° and 30 s in steps:
  • the shape thus obtained is sufficiently stable to allow its prolonged storage without particular conditions of temperature, light, humidity or oxygen content.
  • the pharmacological study of the form thus obtained has shown an important activity on the central nervous system as well as microcirculation which makes it possible to establish its utility in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, depression. major, seasonal depressions, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkmson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, and disorders of the cerebral circulation.
  • form II of agomelatine can be used in sexual dysfunctions, that it possesses properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that it is likely to be used in the treatment of cancers.
  • the crystalline form II agomelatine will be used preferably in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, disorders appetite and obesity.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle crystalline form II of agomelatine with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, oral suspensions and chewables.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.1 mg to 1 g per day in one or more doses.
  • the examples below illustrate the invention, but do not limit it in any way.
  • Step A (7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile
  • Step A (7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl) acetonitrile
  • Example 3 Crystalline Form II of N- [2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
  • the data was recorded on the Bruker AXS high-resolution D8 diffractometer with the following parameters: an angular range of 3 ° -90 ° in 2 °, a step of
  • the N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide powder obtained in Example 1 was deposited on a carrier for transmission mounting.
  • the assembly includes a front monochromator (Ge (ll l) crystal) and a solid energy-resolved detector (MXP-Dl, Moxtec-SEPH).
  • the compound is well crystallized: the width of the lines at mid-height is of the order of 0.07 ° in 2 ⁇ .

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Abstract

Procédé de synthèse industrielle et forme cristalline II du composé de formule (I). Médicaments.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE ET NOUVELLE FORME CRISTALLINE DE L'AGOMELATINE AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel de l'agomélatine ou N- [2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
La présente invention concerne également la forme cristalline II de l'agomélatine, son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2o Ces propriétés lui confère une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 447 285.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté.
Il était également important de pouvoir accéder à l'agomélatine sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant des caractéristiques intéressantes de filtration et de facilité de formulation.
Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7- méthoxy-1-tétralone avec un rendement moyen inférieur à 30%.
Ce procédé implique l'action du bromo acétate d'éthyle, suivie d'une aromatisation et saponification pour conduire à l'acide correspondant, qui est ensuite transformé en acétamide puis déshydraté pour conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile, suivie d'une réduction puis de la condensation du chlorure d'acétyle.
En particulier, l'accès au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile implique six étapes réctionnelles et, transposé à l'échelle industrielle, il a rapidement été mis en évidence des difficultés de mise en œuvre de ce procédé dues principalement à des problèmes de reproductibilité de la première étape constituée par l'action du bromoacétate d'éthyle sur la
7-méthoxy-l-tétralone selon la réaction de Réfonnatsky conduisant au (7-méthoxy-3,4- dihydro- 1 (2H)-naphtalenylidène)éthanoate d' éthyle.
De plus, l'étape suivante d'aror tatisation du (7-méthoxy-3,4-dihydro-l (2H)- naphtalenylidène)éthanoate d'éthyle était souvent partielle et conduisait, après saponification à un mélange de produits difficilement purifiable.
La littérature décrit l'accès en trois étapes au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone par action de L_iCΗ2CN suivie d'une déshydrogénation au DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone) et enfin d'une déshydratation en milieu acide (Synthetic Communication, 2001, 31,(4), 621-629). Toutefois le rendement global est moyen (76%) et surtout le DDQ utilisé dans la réaction de déshydrogénation ainsi que le reflux de benzène nécessaire à la troisième étape ne répondent pas aux contraintes industrielles de coût et d'environnement. La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel qui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à l'agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique.
Une alternative aux difficultés rencontrées avec le procédé décrit dans le brevet EP 0 447 285 a été obtenue en condensant directement un dérivé cyano sur la 7-méthoxy-l-tétralone. Il fallait de plus que le composé de condensation obtenu puisse être facilement soumis à une aromatisation afin de conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile sans nécessiter de conditions drastiques et permette l'utilisation de réactifs compatibles avec les exigences industrielles de coût et d'environnement.
Il est apparu que le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile constituerait un intermédiaire de synthèse idéal répondant aux exigences requises de synthèse directe à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone et serait un excellent substrat pour l'étape d' aromatisation.
Des condensations directes de tétralones avec l'acétonitrile ou des dérivés d'acétonitrile sont décrites dans la littérature. En particulier, le brevet US 3,992,403 décrit la condensation de cyanométhylphosphonate sur la 6-fluoro-l -tétralone, et le brevet US 3,931,188 décrit la condensation de l'acétonitrile sur la tétralone conduisant à l'intermédiaire cyané qui est directement engagé dans la réaction suivante. Appliqué à la 7-méthoxy-l -tétralone, la condensation de l'acétonitrile conduit à un mélange d'isomères « exo » majoritaire et « endo » minoritaire selon la figure 1 :
Figure 1
Figure imgf000004_0001
"exo" majoritaire endo" minoritaire ce mélange nécessitant des conditions ultérieures d' aromatisation drastiques non compatibles avec les exigences industrielles pour poursuivre la synthèse de l'agomélatine.
La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel permettant d'obtenir le (7-méthoxy-l-naplιtyl)acétonitrile de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, en deux étapes seulement à partir de la 7-méthoxy- tétralone en utilisant comme intermédiaire de synthèse le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l- naphtalényl)acétonitrile exempt de l'impureté « exo » de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
qui ne peut être soumis à la réaction d' aromatisation ultérieure dans des conditions opératoires compatibles avec les exigences industrielles afin de poursuivre la synthèse de l'agomélatine.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :
Figure imgf000005_0002
caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-l -tétralone de formule (III)
Figure imgf000005_0003
avec l'acide cyanoacétique de formule (IN)
Figure imgf000006_0001
dans des conditions d'élimination de l'eau formée, en présence d'une quantité catalytique du composé de formule (N) : + - -^ΓH, o. ,R (V) o
dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C3-Cι0) linéaire ou ramifié, un groupement aryle non substitué ou substitué, ou un groupement arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué,
pour conduire après filtration et lavage par une solution basique au (7-méthoxy-3,4- dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile de formule (NI) :
Figure imgf000006_0002
composé de fonnule (NI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d'hydrogénation en présence d'un dérivé allylique pour conduire au composé de formule (NII) :
Figure imgf000006_0003
qui est ensuite soumis à une réduction par l'hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (NUI) :
Figure imgf000007_0001
qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous la forme d'un solide,
étant entendu que :
- par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme « substitué » affecté aux expressions « aryle » et « arylalkyle » signifie que la partie aromatique de ces groupements peut être substituée par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, et alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, - par « dérivé allylique » on entend toute molécule contenant 3 à 10 atomes de carbone et pouvant contenir en plus 1 à 5 atomes d'oxygène, et contenant au moins un motif -CH2-CH=CH2.
Plus particulièrement, dans la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (NI), l'eau formée est éliminée par distillation. On utilise préférentiellement un solvant de réaction ayant une température d'ébullition supérieure ou égale à celle de l'eau et encore plus préférentiellement formant un azéotrope avec l'eau comme par exemple le xylène, le toluène, l'anisole, l'éthylbenzène, le tétrachloroéthylène, le cyclohexène, ou le mésitylène.
De façon préférée, la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (NI) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement au reflux du toluène . Avantageusement, dans la réaction de transformation du composé de for iule (III) en composé de formule (VI), l'un des groupements R ou R' du catalyseur utilisé areprésente un groupement alkyle (C3-Cιo) linéaire ou ramifié, et l'autre représente un groupement aryle ou arylalkyle. Plus particulièrement, un catalyseur préféré est celui de formule (Va) :
+ -(CH R'; -;2ΛT O. -NH , R. (V.) O
dans laquelle R'a représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, n vaut 0 ou 1, et Ra représente un groupement alkyle (C3-Cι0) linéaire.
Très avantageusement, R'a représente un groupement phényle non substitué o . substitué et plus particulièrement un groupement phényle non substitué.
Le groupement Ra préféré est le groupement hexyle.
La valeur préférée de n est 1.
Le catalyseur préféré utilisé dans la réaction de transformation du composé de zformule (III) en composé de formule (VI) selon le procédé de l'invention est l'heptanoate de benzylammonium de formule (IX) :
Figure imgf000008_0001
Avantageusement, le composé de fonnule (VI) est obtenu après filtration et lavage par une solution basique organique ou minérale comme NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2, ou NH OH, et plus préférentiellement par une solution d'hydroxyde de sodium. De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement au reflux du toluène.
Le catalyseur utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est un catalyseur sous forme d'oxyde ou supporté comme par exemple le palladium, le platine, le nickel, Al2O3 et plus particulièrement le palladium. Avantageusement, on utilisera le palladium sur charbon, plus particulièrement le palladium sur charbon de 1 à 20% et encore plus particulièrement à 5% ou 10%. Préférentiellement, on utilisera du palladium sur charbon dans des quantités catalytiques, plus particulièrement dans des quantités allant de 1 à 10% en poids de catalyseur par rapport au poids de substrat et plus préférentiellement 5%. L'accepteur d'hydrogène utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du composé de foπnule (VI) en composé de formule (VIT) est un dérivé allylique et plus particulièrement un acrylate d'allyle ou un allylglycidyléther. L'acrylate d'allyle préféré du procédé selon l'invention est le méthacrylate d'allyle.
Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (VIII) selon le procédé de l'invention est réalisé entre 20 et 40°C et plus préférentiellement entre 30 et 40°C, et encore plus avantageusement à 40°C.
De façon avantageuse, la réaction de transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (I) est réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrement en milieu éthanolique.
Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :
- il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé « endo » de formule (VI) de façon exclusive. Ce résultat est tout à fait surprenant lorsqu'on considère la littérature concernant ce type de réaction qui fait le plus souvent état de l'obtention de mélanges « exo »/ « endo » (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ce résultat provient de l'utilisation d'un composé de formule (V) comme catalyseur de la réaction en lieu et place des acétates d'ammonium couramment utilisés dans ces réactions (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
- le taux de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI) obtenu est très élevé, supérieur à 97% contrairement à ce qui a pu être observé avec l'utilisation d'acide acétique pour lequel ce taux ne dépasse pas 75%.
- l'utilisation d'un catalyseur d'hydrogénation en présence d'un dérivé allylique et plus particulièrement du méthacrylate d'allyle pour la transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est tout à fait compatible avec les exigences industrielles de coût et d'environnement, contrairement aux quinones couramment utilisées.
- il permet de plus d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (VII) de façon exclusive, en particulier exempt du produit de réduction correspondant de formule (X) :
Figure imgf000010_0001
- enfin les taux de transformations du composé de formule (VI) en composé de fonnule (VII) observés sont élevés, supérieurs à 90%.
- l'hydrogénation du composé de formule (VII) en présence de Nickel de Raney en milieu éthanol ammoniacal est décrite (J. Med. Che , 1994, 37(20), 3231-3239) mais nécessite des conditions difficilement transposables à l'échelle industrielle : la réaction est réalisée à 60°C et pendant 15 heures, et le rendement final est inférieur à 90%). Par ailleurs, le principal inconvénient de cette réaction est la foπnation concomitante du dérivé « bis » de formule (XI) :
Figure imgf000011_0001
et la difficulté est de maîtriser le taux de formation de cette impureté. Le procédé mis au point par la demanderesse permets d'obtenir le composé de formule (NUI) avec un taux d'impureté bis inférieur à 4% avec des conditions expérimentales compatibles avec les exigences industrielles puisque la réaction est réalisée entre 30 et 40°C pour conduire à un rendement supérieur à 90% et une pureté chimique supérieure à 99,5%. l'étape d'amidification réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrement éthanolique permet d'isoler le composé de formule (I) très facilement avec un rendement quantitatif. Ce résultat est totalement surprenant car ce type de réaction est peu compatible avec ce solvant pour lequel on s'attend à une consommation compétitive de l'anhydride acétique.
Le composé de formule (NI) obtenu selon le procédé de l'invention est nouveau et est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine dans laquelle il est soumis à une réaction d' aromatisation suivie d'une réaction de réduction puis de couplage avec l'anhydride acétique.
L'invention s'étend également à la forme cristalline II de l'agomélatine obtenue selon le procédé précédemment décrit. Il est en effet important de pouvoir obtenir une forme cristalline bien définie et parfaitement reproductible.
L'art antérieur EP0447285 et Nous et al. (Journal of Médicinal Chemistry, 1992, 35 (8),
1484-1486) permet d'accéder à l'agomélatine sous une forme cristalline particulière qui a été décrite dans Tinant et al. (Acta Cryst, 1994, C50, 907-910). La demanderesse a présentement mis au point un procédé d'obtention de l'agomélatine sous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant de ce fait des caractéristiques intéressantes de filtration et de facilité de formulation.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline II de l'agomélatine, caractérisée par les paramètres suivants, obtenus à partir du diagramme de poudre effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec un domaine angulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de 0,01° et 30 s par pas :
- maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c ≈ 15,4796 Â, β = 108,667° - groupe d'espace : P2ι/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Nmame = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3.
L'obtention de cette forme cristalline a pour avantage de permettre une filtration particulièrement rapide et efficace, ainsi que la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui est particulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administration orale.
La forme ainsi obtenue est suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène.
L'étude pharmacologique de la forme ainsi obtenue a montré une importante activité sur le système nerveux central ainsi que sur la microcirculation qui permet d'établir son utilité dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diàbète, de la maladie de Parkmson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, la forme II de l'agomélatine peut être utilisée dans les dysfonctionnements sexuels, qu'elle possède des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'elle est susceptible d'être utilisée dans le traitement des cancers.
La forme cristalline II de l'agomélatine sera utilisée de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline II de l'agomélatine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 1 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : N- 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)êthyllacétamide
Stade A : (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile
Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l -tétralone, 60,3 kg d'acide cyanoacétique et 15,6 kg d'acide heptanoïque dans du toluène en présence de 12,7 kg de benzylamine. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 90%> et une pureté cliimique supérieure à 99%.
Point de fusion : 48-50°C
Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile
Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 12,6 kg de palladium sur charbon à 5% dans du toluène et portés à reflux, puis 96,1 kg de (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl) acétonitrile en solution dans du toluène sont ajoutés ainsi que 63,7 kg de méthacrylate d'allyle. La réaction se poursuit à reflux et est suivie par chromatographie en phase vapeur. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi à l'ambiante puis filtré. Après évaporation du toluène, le résidu solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 91% et une pureté chimique supérieure à 99%.
Point de fusion : 83°C Stade C : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate
Dans un réacteur de 1100 1 sont introduits 80,0 kg du composé obtenu au stade B et 24,0 kg de Nickel de Raney dans de l'éthanol et 170 1 d'ammoniaque. Le milieu est agité et mis sous une pression d'hydrogène de 30 bars, puis porté à 40°C. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est remis en solution dans de l'acétate d'éthyle et 41,5 1 d'une solution d'acide chlorhydrique UN sont ajoutés. Après filtration, le précipité obtenu est lavé par de l'acétate d'éthyle puis séché en étuve pour conduire au produit du titre avec un rendement de 95,3 % et une pureté chimique supérieure à 99,5%». Point de fusion : 243° C Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Dans un réacteur de 1600 1 sont introduits 173 kg du composé obtenu au stade C et 66 kg d'acétate de sodium dans de l'éthanol. Le milieu est agité puis 79 kg d'anhydride acétique sont additionnés, le milieu réactionnel est porté à reflux et 600 1 d'eau sont ajoutés. La réaction est laissée revenir à l'ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé par un mélange éthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 92,5% et une pureté chimique supérieure à 99%.
Point de fusion : 108°C
Exemple 2 : iV-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ëthyl]acétamide
Stade A : (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile
Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l -tétralone, 60,3 kg d'acide cyanoacétique et 15,6 kg d'acide heptanoïque dans du toluène en présence de 11,0 kg d'aniline. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 87% et une pureté chimique supérieure à 99%.
Point de fusion : 48-50°C
Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1.
Point de fusion : 83°C
Stade C : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate
On procède comme dans le stade C de l'Exemple 1. Point de fusion : 243° C Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
On procède comme dans le stade D de l'Exemple 1. Point de fusion : 108°C
Exemple 3 : Forme cristalline II du N-[2-(7-Méthoxy-l-naplιtyl)étlιyl]acétamide
L'enregistrement des données a été effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec les paramètres suivants : un domaine angulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de
0,01° et 30 s par pas. La poudre de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide obtenue dans l'Exemple 1 a été déposée sur un support pour un montage en transmission. La source de rayons X est un tube au cuivre (λCuKαi = 1,54056 Â). Le montage comporte un monochromateur avant (cristal de Ge(ll l)) et un détecteur solide résolu en énergie (MXP- Dl, Moxtec-SEPH).
Le composé est bien cristallisé : la largeur des raies à mi-hauteur est de l'ordre de 0,07° en 2Θ.
Les paramètres suivants ont ainsi été déterminés : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 À, c = 15,4796 À, β = 108,667° - groupe d'espace : P2ι/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Nmaiiie = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3.
Example 4 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg :
Composé de l'exemple 3 25 g Lactose monohydrate 62 g
Stéarate de Magnésium 1,3 g
Amidon de maïs 26 g
Maltodextrines 9 g
Silice colloïdale anhydre 0,3 g Amidon de maïs prégélatinisé type A 4 g
Acide stéarique 2,6 g
Example 5 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg :
Composé de l'exemple 3 25 g Lactose monohydrate 62 g
Stéarate de Magnésium 1,3 g
Povidone 9 g
Silice colloïdale anhydre 0,3 g
Cellulose sodium glycolate 30 g Acide stéarique 2,6 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I)
Figure imgf000018_0001
caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-l -tétralone de formule (III)
Figure imgf000018_0002
avec l'acide cyanoacétique de formule (IV)
HO CN (IV) O dans des conditions d'élimination de l'eau formée, en présence d'une quantité catalytique du composé de formule (V) :
Figure imgf000018_0003
dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C3-Cι0) linéaire ou ramifié, un groupement aryle non substitué ou substitué, ou un groupement arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, pour conduire après filtration et lavage par une solution basique au (7-méthoxy-3,4- dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile de formule (NI) :
Figure imgf000019_0001
composé de fonnule (NI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d'hydrogénation en présence d'un dérivé allylique pour conduire au composé de formule (NU) :
Figure imgf000019_0002
qui est ensuite soumis à une réduction par l'hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (NUI) :
Figure imgf000019_0003
qui est successivement soumis à l'action d'acétate de sodium puis d'anhydride acétique pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous la forme d'un solide,
étant entendu que - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme « substitué » affecté aux expressions « aryle » et « arylalkyle » signifie que la partie aromatique de ces groupements peut être substituée par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, et alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié - par « dérivé allylique » on entend toute molécule contenant 3 à 10 atomes de carbone et pouvant contenir en plus 1 à 5 atomes d'oxygène, et contenant au moins un motif -CH2-CH=CH2.
2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (NI) est réalisée au reflux du toluène.
3. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupement hexyle.
4. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' représente un groupement benzyle.
5. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (NI) est le composé de formule (Na) :
+ R'r -(CH -2 n ΝH, V - (Va) O dans laquelle R'a représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, n vaut 0 ou 1, et Ra représente un groupement alkyle (C3-Cιo) linéaire.
6. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction de transformation du composé de formule (ni) en composé de formule (VI) est l'heptanoate de benzylammonium de formule (IX) :
Figure imgf000021_0001
7. Composé de formule (NI) qui est le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l- naphtalényl)acétonitrile, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine.
8. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (NI) en composé de formule (NU) est réalisée au reflux du toluène.
9. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est le palladium.
10. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (Nπ) est le palladium sur charbon à 5%.
11. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur d'hydrogénation utilisée dans la réaction de transformation du composé de formule (NI) en composé de formule (Nil) est de 5%o en poids de catalyseur par rapport au poids de substrat.
12. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (Nil) en composé de fonnule (NUI) est réalisée à 40°C.
13. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (I) est réalisée dans l'éthanol.
14. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VI), caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et que l'on soumet à une réaction d'aromatisation suivie d'une réduction puis à un couplage avec l'anhydride acétique.
15. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VII), caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 11, et que l'on soumet à une réduction puis à un couplage avec l'anhydride acétique.
16. Procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du composé de formule (VIII), caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 12, et que l'on soumet à un couplage avec 1 ' anhydride acétique.
17. Forme cristalline II de l'agomélatine de formule (I) :
Figure imgf000022_0001
caractérisée par les paramètres suivants, obtenus à partir du diagramme de poudre effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec un domaine angulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de 0,01° et 30 s par pas :
- maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 À, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667° - groupe d'espace : P2ι/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaine = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3.
18. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif la forme cristalline II de l'agomélatine selon la revendication 17, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et phannaceutiquement acceptables.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de paniques, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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WO (1) WO2005077887A1 (fr)
ZA (1) ZA200501257B (fr)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608737B2 (en) 2007-05-01 2009-10-27 Concert Pharmaceuticasl Inc. Naphthyl(ethyl)acetamides
WO2012130837A1 (fr) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Agomélatine solide sous une forme non cristalline
CN102875408A (zh) * 2012-10-09 2013-01-16 江西同和药业有限责任公司 一种阿戈美拉汀的制备方法
EP2556824A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-13 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
EP2562151A1 (fr) 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Procédés de préparation dýagomélatine et ses intermédiaires
WO2013120463A1 (fr) 2012-02-15 2013-08-22 Zentiva, K.S. Procédé pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à stabilité polymorphe contenant de l'agomélatine
CN103319370A (zh) * 2012-03-21 2013-09-25 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
WO2014012571A1 (fr) 2012-07-16 2014-01-23 Ratiopharm Gmbh Complexe d'agomélatine et de cyclodextrine
EP2703383A1 (fr) 2012-08-27 2014-03-05 Procos S.p.A. Procédé de préparation dýagomélatine
WO2014096373A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Procédé de préparation de n-(2-(7-méthoxy-1-naphtalényl)éthyl)acétamide et de formes solides de celui-ci
WO2014122405A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine
EP2810647A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Formulations pharmaceutiques, comprenant l'agomélatine sous forme d'un co-cristal de l'agomélatine avec un acide organique
EP2810656A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, K.S. Formulations de l'agomélatine, comprenant l'agomélatine sous forme des co-cristals
WO2015021949A1 (fr) 2013-08-13 2015-02-19 Zentiva, K.S. Solution d'agomélatine solide et thermodynamiquement stable destinée à être utilisée dans une préparation pharmaceutique
WO2015124496A1 (fr) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Composition pharmaceutique comprenant de l'agomélatine amorphe
EP3075724A1 (fr) 2015-03-31 2016-10-05 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Forme solide de l'agomélatine

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866334B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
US7498465B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
US7635721B2 (en) 2005-08-03 2009-12-22 Les Laboratoires Servier Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US7358395B2 (en) 2005-08-03 2008-04-15 Les Laboratories Servier Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889522B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889521B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US7645905B2 (en) 2005-08-03 2010-01-12 Les Laboratoires Servier Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
FR2894475B1 (fr) * 2005-12-14 2008-05-16 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
CN101161638B (zh) * 2006-10-13 2010-09-29 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法
FR2908994B1 (fr) * 2006-11-24 2009-04-03 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire
FR2908995B1 (fr) * 2006-11-24 2009-02-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis
WO2008141033A1 (fr) * 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals Inc. Naphtalènes substitués
JP2009013074A (ja) * 2007-06-30 2009-01-22 Lab Servier 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用
FR2919606B1 (fr) * 2007-08-03 2010-09-17 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine.
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN101638376B (zh) 2008-07-29 2011-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934855B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934859B1 (fr) 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934856B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) * 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (fr) * 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 Procédé pour la préparation d'agomélatine, cristaux d'agomélatine et leur procédé de préparation
CN102001959B (zh) * 2009-09-01 2014-07-02 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
EP2319827A1 (fr) 2009-11-09 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Procédé pour la production d'une forme I polymorphe d'agomélatine
CN102050756A (zh) * 2009-11-09 2011-05-11 北京利乐生制药科技有限公司 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101704763B (zh) * 2009-11-25 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101709036B (zh) * 2009-12-17 2012-07-04 天津药物研究院 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
CN101781226B (zh) 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN102146046B (zh) * 2010-02-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法
FR2956031B1 (fr) * 2010-02-11 2012-03-02 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc)
CN101792400B (zh) * 2010-03-16 2013-01-30 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法
EP2558440B1 (fr) 2010-04-15 2016-11-16 ratiopharm GmbH Procédé pour la production de la forme polymorphe i d'agomélatine
CN101870662B (zh) * 2010-05-21 2013-03-20 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
CN102276492B (zh) 2010-06-08 2013-04-10 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀中间体及其制备方法
EP2580183B1 (fr) 2010-06-10 2014-07-23 Gador S.A. Nouveau procédé de préparation de n-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)-éthyl]acétamide
CN102229541A (zh) * 2010-09-17 2011-11-02 福建广生堂药业有限公司 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法
CN102452951B (zh) * 2010-10-25 2014-02-19 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN102030673B (zh) * 2010-11-24 2014-04-23 威海迪素制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN102531956B (zh) * 2010-12-21 2014-07-09 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法
EP2705023A4 (fr) * 2011-01-04 2014-11-19 Symed Labs Ltd Procédés pour la préparation de n-[2-(7-méthoxy-1-naphtyléthyl]acétamide
FR2970001B1 (fr) 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2970000B1 (fr) 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CZ303787B6 (cs) 2011-01-21 2013-05-02 Zentiva, K.S. Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
CN102690210A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN102690209A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
WO2012127483A1 (fr) * 2011-03-24 2012-09-27 Symed Labs Limited Procédés pour la préparation d'intermédiaires de n-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide
PH12012000132B1 (en) 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2976284B1 (fr) * 2011-06-09 2013-05-24 Servier Lab Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ITMI20111078A1 (it) 2011-06-15 2012-12-16 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo
WO2013018100A1 (fr) * 2011-08-01 2013-02-07 Symed Labs Limited Procédé de préparation de la forme cristalline 1 du n-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide
CN103827078B (zh) 2011-08-03 2015-08-05 化学实验室国际股份公司 制备阿戈美拉汀的晶型i的方法
CN102367228A (zh) * 2011-10-24 2012-03-07 南京工业大学 一种合成阿戈美拉汀的方法
EP2771312B1 (fr) 2011-11-30 2017-05-31 ratiopharm GmbH Complexe agomélatine-urée et formes cristallines de celui-ci
KR20150020191A (ko) 2012-05-14 2015-02-25 상하이 라이트핸드 팜테크 주식회사 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도
CN102838504A (zh) * 2012-09-12 2012-12-26 福建广生堂药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法
EP2921473B1 (fr) * 2012-10-09 2017-09-27 Jiangxi Synergy Pharmaceutical Co. Ltd. Composé 1-cyano-1-(7-méthoxy-1-naphtyl) méthanol ester et procédé de préparation et utilisation correspondants
EP2909166A4 (fr) * 2012-10-22 2016-10-26 Symed Labs Ltd Procédé pour la préparation d'agomélatine à l'aide de nouveaux intermédiaires
WO2014072998A1 (fr) 2012-11-07 2014-05-15 Cadila Healthcare Limited Procédé perfectionné pour la préparation d'agomélatine
CN102942501B (zh) * 2012-12-10 2015-08-19 天津泰普药品科技发展有限公司 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法
EP2743255B1 (fr) 2012-12-17 2016-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocristal d'agomélatine avec de l'acide phosphorique
CN104130154A (zh) * 2013-05-03 2014-11-05 郭炳华 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法
CN105555758A (zh) * 2013-07-04 2016-05-04 法尔玛赞公司 制备1，2，3，4-四氢化萘和萘衍生物的新方法
FR3014433B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
FR3014437B1 (fr) * 2013-12-05 2016-12-23 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR3014434B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
WO2017005954A1 (fr) * 2015-07-03 2017-01-12 Universidad De Granada Analogues de la mélatonine pour le traitement du cancer
CN105601537B (zh) * 2016-01-25 2018-11-06 江西同和药业股份有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
CN105669494A (zh) * 2016-03-11 2016-06-15 上海韬鸿化工科技有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法
FR3056211B1 (fr) 2016-09-19 2018-09-07 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN106928082A (zh) * 2016-12-27 2017-07-07 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法
CN107382773A (zh) * 2017-06-19 2017-11-24 太仓弘杉环保科技有限公司 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN107162933A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓大唐化纤厂 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法
EP3466923A1 (fr) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Procédés de préparation d'agomélatine dans une forme cristalline
EP3466413A1 (fr) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Composition pharmaceutique contenant de l'agomelatine et son procédé de préparation
EP4342879A1 (fr) 2022-09-21 2024-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Procédé très efficace de préparation d'agomélatine
CN117776934A (zh) * 2023-12-22 2024-03-29 江苏威奇达药业有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931188A (en) * 1974-05-06 1976-01-06 Bristol-Myers Company 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327022A (en) * 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
AU2004308962A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931188A (en) * 1974-05-06 1976-01-06 Bristol-Myers Company 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
EP0447285A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-18 Adir Et Compagnie Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEPREUX P ET AL: "SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NOVEL NAPHTHALENIC AND BIOISOSTERIC AMIDIC DERIVATIVES AS MELATONIN RECEPTOR LIGANDS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 37, no. 20, 30 September 1994 (1994-09-30), pages 3231 - 3239, XP002016146, ISSN: 0022-2623 *
TINANT, BERNARD ET AL: "N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide, a potent melatonin analog", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECTION C: CRYSTAL STRUCTURE COMMUNICATIONS , C50(6), 907-10 CODEN: ACSCEE; ISSN: 0108-2701, 1994, XP009047983 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608737B2 (en) 2007-05-01 2009-10-27 Concert Pharmaceuticasl Inc. Naphthyl(ethyl)acetamides
WO2012130837A1 (fr) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Agomélatine solide sous une forme non cristalline
MD20120062A3 (ro) * 2011-08-10 2016-06-30 Les Laboratoires Servier Compoziţie farmaceutică solidă de agomelatină pentru administrare bucală
EP2556824A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-13 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2013021139A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
EP2562151A1 (fr) 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Procédés de préparation dýagomélatine et ses intermédiaires
WO2013120463A1 (fr) 2012-02-15 2013-08-22 Zentiva, K.S. Procédé pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à stabilité polymorphe contenant de l'agomélatine
CN103319370A (zh) * 2012-03-21 2013-09-25 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
CN103319370B (zh) * 2012-03-21 2016-08-03 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
WO2014012571A1 (fr) 2012-07-16 2014-01-23 Ratiopharm Gmbh Complexe d'agomélatine et de cyclodextrine
EP2703383A1 (fr) 2012-08-27 2014-03-05 Procos S.p.A. Procédé de préparation dýagomélatine
CN102875408A (zh) * 2012-10-09 2013-01-16 江西同和药业有限责任公司 一种阿戈美拉汀的制备方法
WO2014096373A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Procédé de préparation de n-(2-(7-méthoxy-1-naphtalényl)éthyl)acétamide et de formes solides de celui-ci
WO2014122405A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine
EP2810656A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, K.S. Formulations de l'agomélatine, comprenant l'agomélatine sous forme des co-cristals
WO2014194992A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-11 Zentiva, K.S. Formulations d'agomélatine contenant de l'agomélatine sous forme de co-cristaux
WO2014194991A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-11 Zentiva, K.S. Formulations pharmaceutiques comprenant de l'agomélatine sous la forme d'un co-cristal d'agomélatine avec un acide organique
EP2810647A1 (fr) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Formulations pharmaceutiques, comprenant l'agomélatine sous forme d'un co-cristal de l'agomélatine avec un acide organique
WO2015021949A1 (fr) 2013-08-13 2015-02-19 Zentiva, K.S. Solution d'agomélatine solide et thermodynamiquement stable destinée à être utilisée dans une préparation pharmaceutique
WO2015124496A1 (fr) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Composition pharmaceutique comprenant de l'agomélatine amorphe
EP3075724A1 (fr) 2015-03-31 2016-10-05 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Forme solide de l'agomélatine

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