WO2004031118A1 - Ｌｐａ受容体拮抗剤 - Google Patents

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Masahiko Terakado
Shinji Nakade
Takuya Seko
Yoshikazu Takaoka
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a kamei rubonic acid derivative having a lysophosphatidic acid receptor (particularly, EDG-12 receptor) antagonistic activity useful as a medicament, a method for producing the same, and a use thereof.
  • Field background technology a kamei rubonic acid derivative having a lysophosphatidic acid receptor (particularly, EDG-12 receptor) antagonistic activity useful as a medicament, a method for producing the same, and a use thereof.
  • lipid mediators such as eicosanoids and platelet activating factor (PAF) are produced from the cell membrane by the action of phospholipase.
  • PAF platelet activating factor
  • LPA Lysophosphatidic acid represented by (hereinafter, abbreviated as LPA.) Is synthesized from the phospholipids present in cell membranes or in blood messenger Is a lipid that can transmit various signals into cells. Among them, the naturally occurring LPA is L-LPA.
  • EDG Endothelial differentiation gene
  • EDG-2 LPA 1 and VZG (Ventricular zone gene) 11 (Mol Pharmacol 2000 Dec; 58 (6): 1188-96).
  • the LPA receptor binds to LPA and transmits signals into cells via G proteins coupled to the receptor. Gs, Gi, Gq, etc.
  • G proteins that can bind to the LPA receptor, and the receptor is said to be involved in responses such as cell growth-enhancing action and reverse growth-suppressing action.
  • the MAP-kinase system is linked downstream of the G protein, and it has been found that the LPA receptor transmits various signals.
  • LPA receptor subtypes are widely distributed in living organisms, but their localization patterns differ depending on the subtype, and it is considered that the role of each receptor differs from tissue to tissue.
  • LPA pharmacological actions induced by LPA include an increase in rat blood pressure and a contraction phenomenon in rat colon and guinea pig ileum (J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43, 774, J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34, 514).
  • WO02 / 62389 also describes that LPA is involved in urethral contraction via EDG-2
  • WO03 / 007991 describes that LPA is involved in secretion of knee fluid.
  • Japanese Patent Application Japanese Patent Application No. 2002-185542 describes that it is involved in chronic diseases.
  • LPA enhances the growth of prostate-derived epithelial cancer cells (J Cellular Physiol. 1998 174, 261) and the growth of ovarian cancer cells. (J. Urol. 2000, 163. 1027).
  • LPA is also found in airway smooth muscle cells (Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002 282 (l): L9l) and fibroblasts (Mol. Cell Biol. 1998 18 (12): 7119), mesangial cells (Clin. Science 1999, 431), hepatocytes, hepatic stelate cells (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 248, 436), vascular smooth muscle cells (Am. J. Physiol. 1994 267 (Cell) Physiol. 36): C204), Endothelial cells (Am. J. Phvsiol. Cell) Physiol.
  • drugs that antagonize the LPA receptor may be used for various diseases, that is, urinary diseases, cancer-related diseases, proliferative diseases, inflammatory and immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, brain-related diseases, or It is considered useful for prevention and / or treatment of chronic diseases.
  • Urinary diseases include, for example, benign prostatic hyperplasia or neuropathic bladder disease, and accompanying symptoms are urinary dysfunction (delayed urination, prolonged urination time, fine urinary line, intermittent urination, double urination, etc.) Urine, nocturia, and urinary pain are known. Similar urological symptoms include those caused by diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, diabetes, etc.
  • diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, diabetes, etc.
  • urinary diseases include, for example, lower urinary tract disease (eg, lower urinary tract obstruction disease, etc.), lower urinary tract inflammatory disease (infection, etc.), and polyuria. Is considered to be suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • cancer-related diseases include solid tumors, solid tumor metastases, hemangiofibromas, myeloma, multiple myeloma, positiosarcoma, leukemia, and the like.
  • a solid tumor Includes breast cancer, lung cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, liver cancer, ovarian cancer, ovarian cystoma, male germ tumor, cervical cancer, endometrial cancer, prostate cancer, kidney cancer, skin cancer, bone Sarcoma, knee cancer, urinary tract cancer, thyroid cancer, brain tumor and the like. It is also considered that the invasive metastasis of cancer is suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • Proliferative diseases include, for example, diseases associated with abnormal angiogenesis (eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, posterior lens fibroplasia, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis), arterial occlusion, pulmonary fibrosis, and the like.
  • abnormal angiogenesis eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, posterior lens fibroplasia, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis
  • arterial occlusion pulmonary fibrosis
  • Inflammation 'Immunological diseases include, for example, psoriasis, nephropathy (eg, IgA nephropathy), other inflammation and nephritis due to immune abnormality, hepatitis, pulmonary inflammation and the like.
  • the secretory disorder includes, for example, a secretory disorder due to an autonomic nervous system abnormality, and the secretory disorder due to an autonomic nervous system abnormality includes, for example, Sjogren syndrome.
  • brain-related disease examples include cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral or peripheral nervous disorder, and the like.
  • Chronic diseases include, for example, chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism and atopic dermatitis.
  • R 1 B represents an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, or a halogen atom, which may have a substituent;
  • R 2 B may have a substituent, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, Represents a alkoxy group, an aryloxy group, or a halogen group,
  • R 3 B represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkyl group having a halogen atom
  • R 4B represents (a) a phenyl group, an aryl group, or a heterocyclic group which may have a substituent, (b) a substituted or unsubstituted alkyl group, and (c) a substituted or unsubstituted group.
  • X B represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3B and R 4B may form a 5- to 10-membered ring structure together with the carbon atom to which they are bonded, and when R 3B is a hydrogen atom, R 4B is methyl Represents a group excluding a group.
  • a salt thereof is known (WO01 / 60819).
  • Prophylactic and / or therapeutic agents for urinary diseases, cancer-related diseases, proliferative diseases, inflammation and immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, brain-related diseases or chronic diseases, etc. are useful as pharmaceuticals and have oral absorbability.
  • LPA receptor especially, EDG-2 receptor
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that antagonizes the LPA receptor (especially, the EDG-2 receptor). As a result, a carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) was obtained. We have found that we have achieved this and completed the present invention.
  • the present invention provides novel compounds that can be used as therapeutic agents for various diseases by exhibiting an antagonistic effect on LPA receptors.
  • it may be a prophylactic and / or therapeutic agent for urinary diseases that do not affect blood pressure.
  • the carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention has been known so far. Not a new compound.
  • the present invention is a.
  • R represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted or a cyclic group which may have a substituent
  • G represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • T represents a spacer having one CH 2 — or a hydrogen bond accepting group which may have a substituent and having one atom in the main chain;
  • J represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • B represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted or a cyclic group which may have a substituent
  • K is (1) a bond or (2) a substituent of a cyclic group of R, a ring D or a number of atoms of a main chain which may be combined with a substituent of ring D to form a ring 1 to 8 Represents the spacer of
  • Q represents (1) a bond or (2) a cyclic group of R, a substituent of a cyclic group of R, or a group having 1 to 8 atoms of a main chain atom which may form a ring together with K; , Which represents the pacer,
  • Ring D represents a cyclic group which may further have a substituent
  • L represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain
  • Ring E represents a cyclic group which may further have a substituent
  • M represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • Z represents an acidic group
  • the cyclic group contains 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring, spiro
  • the cyclic group is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • [24] B is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, spiro containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom Z and sulfur atom
  • [25] B is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic complex containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur
  • [26] B is pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyridine,
  • Ring D is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • Ring D is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • the compound according to the above [35] which is
  • Ring D is piperidine, pyrrole, pyrazole, pyridine, 1,3,4-oxazinediazole, thiazole, dihydrobenzoxazine or indole ring.
  • ring E is a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring, spiro containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • Ring E is a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • ring A represents a cyclic group which may have a substituent in the R group
  • R 1 represents a substituent of the cyclic group in the R group
  • other symbols are the same as those in the above [1].
  • the compound according to the above [1] which is represented by the following formula:
  • ring A 1 has the same meaning as ring A in the above [56], provided that it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols are the same as those in the above [1]. Represents the meaning.
  • K 1 has the same meaning as K in the above [1], provided that it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and other symbols are the above [1] or the above [57] Represents the same meaning as.
  • ring D 1 has the same meaning as ring D in the above [1], provided that it represents a benzene ring which may have a substituent, and R 3 represents a substituent of ring D;
  • the other symbols have the same meanings as in the above [1] or [58].
  • the compound according to the above [59] which is selected from:
  • the compound is represented by the following general formula (I—K—1-1—), general formula (I_K-1 1-2) or general formula (I-N-1-1)
  • the compound is represented by the following general formula (I-L-1), general formula (I-O-1-11), general formula (I-O-1-2), general formula (I-O-1) I 3), General formula (I -0- 1-4) or General formula (I—0—1—5)
  • R 1 — 1 represents one CH: OS— and one NH—
  • the symbol has the same meaning as in the above [1] or [57].
  • Q 1 has the same meaning as Q in the above [1], provided that it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and other symbols are the above [1] or the above [58] Represents the same meaning as.
  • the compound is represented by the following general formula (I-M—l—1), general formula (I-M—1-2) or general formula (I-M-1-3) K 1 ⁇
  • Oyopi 1 2 0 are each independently (1) hydrogen atom, (2) C 1 to 8 Al kill group, (3) C. 2 to 8 Aruke - group, (4 ) C2-8 alkynyl group, or (5) Cyc 1 represents;
  • R 17 , R 18 and R 19 are each independently: (1) C 1-8 alkyl group, (2) C 2-8 alkyl group, (3) C 2-8 alkyl Or (4) Cyc 1
  • Cyc1 contains 3 to 10 monocyclic or bicyclic carbocyclic rings or 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • G, K and M each independently represent (1) a bond, (2) a C1-8 alkylene group, (3) a C2-8 alkylene-group, or (4) a C2-8 alkyl- J represents a nitrogen atom or a carbon atom;
  • L represents a bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ring A, ring B and ring D each independently represent a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic or oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom; Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a terrorist atom, and ring E is arbitrarily selected from a C3 to C7 monocyclic carbon ring or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom Represents a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms,
  • p, qr and s each independently represent 0 or an integer of 1 to 5 (however, when p represents 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different, and q is 2 or more When R represents 2 or more, R 2 may be the same or different, and when R represents 2 or more, a plurality of R 3 may be the same or different, and s is 2 or more. In the above, a plurality of R 4 may be the same or different. ), T represents 0 or 1,
  • R 5 is (1) hydrogen atom, (2) C 1 ⁇ 8 alkyl group, (3) C 2 to 8 alkenyl - represents a group, were or (4) C. 2 to 8 alkyl group. ]
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or the prodrug according to [2],
  • composition according to the above [71] which is an agent for preventing and / or treating a urinary system disease.
  • composition according to the above [71] which is an agent for preventing and / or treating a cancer-related disease, a proliferative disease, an inflammatory disease, an immune system disease, a disease due to a secretory disorder, and a brain-related disease.
  • [74] a method for preventing and Z or treating a disease caused by EDG-2 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to the above [1] or a salt thereof to the mammal;
  • An LPA receptor antagonist comprising the compound of the above-mentioned [1] or a prodrug thereof as an active ingredient, another LPA receptor antagonist, an al blocker, an anticorin agent, and 5 ⁇ -reductase.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for urinary diseases which comprises one or more agents selected from inhibitors and / or antiandrogens; and
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R is a “linear or branched aliphatic hydrocarbon group”.
  • a “linear or branched alkyl group, alkyl group or alkynyl group” can be mentioned.
  • linear or branched alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, Examples thereof include linear or branched C1-10 alkyl groups such as heptinole, octyl, noel, and decyl.
  • linear or branched alkenyl group examples include, for example, ethenyl, propylenol, buteninole, ptadiennisle, penteninole, pentageninole, hexenenole, hexenjenole, hepteninole, hepteninole, octenol
  • linear or branched C 2-10 alkenyl groups such as binore, octagel, nonyl, nonagenyl, decyl and decadienyl groups.
  • linear or branched alkynyl group examples include, for example, ethynyl, provininole, petitinole, butadininole, penture, pentadine, hexynole, hexadynole, heptinole, heptadinole, Okchininore, Okta
  • linear or branched C2-10 alkynyl groups such as diynyl, phenol, nonazinyl, deciel, and decadinyl.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R includes, for example, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • Examples of the carbocycle include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring or a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles include C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic unsaturated carbocycles, part or all of which are saturated Carbon rings.
  • the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring includes, for example, benzene, azulene, naphthalene, phenanthrene and anthracene ring.
  • the heterocycle include a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. And spiro-bonded bicyclic heterocycles or bridged bicyclic heterocycles.
  • a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom includes an oxygen atom, a nitrogen atom and 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from sulfur atoms, part or all of which are saturated Includes heterocycles.
  • Examples of the spiro-bonded bicyclic heterocycle include azaspiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, and azaspiro [5.5] undecane ring.
  • Examples of the bridged bicyclic heterocycle include azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, and azabicyclo [3. 2.1] octane, azabicyclo [2.2.2] octane ring and the like.
  • the ring include, for example, pyrrole, imidazonole, triazole, tetrazoinole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazol, inazia, fozane, indiazole , Isoindole / benzo, benzofuran, isobenzofuran, benzothiamine, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, pudding, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cin
  • ⁇ substituent '' in the ⁇ optionally substituted aliphatic hydrocarbon group '' or ⁇ optionally substituted cyclic group '' represented by R for example, (a) optionally substituted An alkyl group, (b) an optionally substituted alkenyl group, (c) an optionally substituted alkynyl group, (d) a carbocyclic group optionally having a substituent, and (e) a substituent.
  • An optionally substituted heterocyclic group (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted thiol group, (h) an optionally substituted amino group, (i) an substituted An optionally substituted sulfamoyl group, (j) an optionally substituted sulfamoyl group, (k) a carboxy group, (1) an alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarpyl) C1-6 alkoxyl groups such as ), (M) sulfo group (one SO 3 H), (n) sulfino group, (0) phosphono group, (p) a nitro group, (q) Okiso group, (r) Chiokiso group, (s) Shiano group , (T) amidino group, (u) imino group, (V) — — ( ⁇ ⁇ ).
  • halogen atom for example, fluorine, Chlorine, bromine, iodine
  • alkylsulfiel group for example, C1-6 alkylsulfuryl group such as methylsulfiel, ethylsulfur and the like
  • arylsulfinyl group for example, (C 6 -alkylarylsulfinyl group such as fursulfiel
  • alkylsulfonyl group eg, C1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl
  • Arylsulfoyl group for example, C 6-10 arylsulfonyl group such as phenylsulfonyl group
  • acyl group for example, C 1-6 alkanoyl group such as forminole, acetyl, propanol
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isoptinole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentynole And linear or branched C 1-10 alkyl groups such as benzyl, hexinole, heptinole, octizole, non-norre, and dec / re.
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, an ethoxy group, a mono or a C 1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), and a Cl-6alkoxy.
  • C 1 to C 6 alkyl groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexinoleoxy, C 1 to C 6 alkyl carbonyl group, for example, acetoxyl, ethylcarpoxy, etc., fuel group and halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, Iodine) and the like, and these optional substituents may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “alkyl group which may be substituted”.
  • the substituent of the alkyl group has the same meaning as the above-described substituent in the optionally substituted alkyl group J.
  • the carbocycle in the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent has the same meaning as the carbon ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”.
  • the substituent of the carbocyclic ring has, for example, the same meaning as the alkyl group in the linear or branched C 1-10 alkyl group (the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”).
  • Linear or branched C 2- L 0 alkenyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkenyl group”), linear or branched C 2.
  • a 2- to 10-alkyl group (having the same meaning as the alkynyl group in the above-mentioned "optionally substituted alkynyl group"), a hydroxyl group, a Cl-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, isoptyloxy, tert-butoxy, pentinoleoxy, hexinoleoxy, etc., thionole group, C1-6 alkynolethio group (for example, methinorethio, echinorethio) , Propinorethio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopinopino
  • heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent has the same meaning as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted cyclic group”.
  • substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the above-mentioned "substituted or carbocyclic group”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted thiol group” and the “optionally substituted amino group” include, for example, G) substituted Optionally substituted alkyl group (same meaning as described above), (ii) optionally substituted alkenyl group (same meaning as described above), (iii) optionally substituted alkynyl A group (having the same meaning as described above); (iv) a carbocyclic group which may have a substituent (having the same meaning as described above); and (V) a substituent which may have a substituent.
  • a heterocyclic group (having the same meaning as described above); (vi) an acyl group (for example, C 1-6 alkylamino such as formyl, acetyl, propanol, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, etc.) Group or an isomer group thereof, for example, C 6-10 aromatic carbocyclic carbonyl such as benzoyl), (vii) optionally substituted rubamoyl group (having the same meaning as described below) ), (Viii) an alkylsulfonyl group (for example, a C1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl and ethylsulfol), and (ix) an arylsulfonyl group (for example, C6-10 such as phenylsulfonyl). Arylsulfonyl group) and the like.
  • an acyl group for example, C
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent include an unsubstituted carbamoyl group and an N-mono-C 1-6 alkyl carbamoyl group (eg, N-methinolecarbamoyl-N-ethynole) Canolebamoinore, N-propylcarbamo N-isopropyl carbamoyl, N-butyl carbamoyl, N-isobutyl carbamoyl, N- (tert-butyl) carbamoyl, N-pentyl carbamoyl, N-hexyl carbamoyl, etc.), N-phenyl carbamoyl, etc.
  • N-mono-C 1-6 alkyl carbamoyl group eg, N-methinolecarbamoyl-N-ethynole
  • Canolebamoinore N-propylcarbam
  • N- Hueneru N— Tylcarbamoyl N-phenyl-N-ethylcarbamoyl, N-phenyl-N-propylpropylcarbamoyl, N-phenyl-N-butylcarbamoyl, N-phenyl-pentylcarbamoyl, N
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamyl).
  • Refamoinore N—C 6 to 10 N-C 1 to 6 Anole Kirsulfamoyl (for example, N-Fu-Lu N-methylsulfamoyl, N-Feninole N-Echinoresnorefamoinole, N-Fue-Nore-I N-Propinores-Norepua-Moinore, N-Feninole-N-Butinoles Nolepamoinore, N-Fenii / lei N-pentinoresnorefamoinole, N-fenenole N-hexinolesnorefamoinole, etc.).
  • Kirsulfamoyl for example, N-Fu-Lu N-methylsulfamoyl, N-Feninole N-Echinoresnorefamoinole, N-Fue-Nore-I N-Propinores-Norepua-Moinore,
  • spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by G means an interval formed by connecting 1 to 8 atoms.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 8 atoms in the main chain” represented by G include, for example, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent (for example, methylene, ethylene, trimethylene, Tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, etc.) and optionally substituted C2-8alkenyl-groups (for example, eturene, propenylene, butenylene, butagelen, pentenyl) Len, pentagenylene, hexenylene, hexenylene, heptenylene, heptagenylene, octenylene, octagenylene, etc.), a C 2-8 alkynylene group which may have a substituent (for example, ethynylene, propynylene, Butynylene, ptadurylene, penturylene, pentadiylene, hexy
  • the carbon atom of the C 1-8 alkylene group, C 2-8 alkenylene group and C 2-8 alkynylene group is an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized (for example, S, SO, so 2 etc.) or Optionally substituted nitrogen atom
  • substituted nitrogen atom include (i) an optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above); and (ii) an optionally substituted alkyl group.
  • an optionally substituted heterocyclic group having the same meaning as described above
  • an acyl group having the same meaning as described above. Represents the same meaning as the above).
  • C 1-8 alkylene group which may have a substituent “Substituted Examples of the ⁇ substituent '' as the ⁇ optionally substituted C 2-8 alkylene-group '' and the ⁇ optionally substituted C 2-8 alkylene group '' include, for example, Alkyl group (having the same meaning as described above), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl group which may be substituted (having the same meaning as described above), substitution Optionally substituted amino group (having the same meaning as described above), oxo group, and optionally substituted diamino group (for example, C 1-6 alkylimino group, hydroxyimino group, C 1- 6 alkoxyimino group, cyanimino group, etc.), and one to three of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • Alkyl group having the same meaning as described above
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bro
  • the ⁇ hydrogen bond accepting group '' in the ⁇ spacer having one main chain atom containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent '' represented by T has an unshared electron pair Any group containing an atom may be used.
  • Atom means one interval.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so as to minimize the number of atoms in the main chain.
  • Examples of the “substrate having one hydrogen atom in the main chain containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” include, for example, a carbonyl group (eg, one CO—, etc.), a thiocarber group (eg, , One CS—, etc.), an optionally substituted imino group (having the same meaning as described above), a sulfonyl group (for example,
  • a sulfiel group eg, one so— etc.
  • a methylene group substituted with a hydroxyl group eg, one C HO H—, etc.
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by B has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by B has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above.
  • the cyclic group of R in "a substituent of the cyclic group of R, a ring D or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may form a ring together with the substituent of ring D" And the ring formed together with the substituent of ring D or the substituent of ring D have the same meaning as the above “cyclic group”.
  • cyclic group of R the substituent of the cyclic group of R or the spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may form a ring together with K
  • Q represents a cyclic group of R, a substituent of a cyclic group of R, or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may form a ring together with K.
  • the cyclic group, the substituent of the cyclic group of R or the ring formed together with K have the same meaning as the above-mentioned “cyclic group”.
  • cyclic group optionally having substituent (s) represented by ring D has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above.
  • spacer having 1 to 3 atoms in the main chain represented by L means an interval in which 1 to 3 atoms are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L include a C 1-3 alkylene group which may have a substituent (for example, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, etc.), one O—, —S—, —SO—, — S0 2 —, — NR 6 —, -CONR 6 —, — NR 6 CO—, _S0 2 NR 6 -, - NR 6 S0 2 -, in one NR 6 CONR 7
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen atom, a optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (with the Represents the same meaning as described above) or a cyclic group which may have a substituent (having the same meaning as described above).
  • examples of the substituent of the C 1-3 alkylene group include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a hydroxyl group, an amino group, and an oxo group, and the like. 1-3 pieces where possible It may be substituted.
  • cyclic group optionally having substituent (s) represented by ring E has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above.
  • spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by M has the same meaning as the above “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain”.
  • the “acid ⁇ fe group” represented by Z is, for example, one COOR 5 (R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, or an optionally substituted cyclic group. . representing), Sunoreho group (_S0 3 H), - S0 2 NHR 5 group (R 5 are as defined above) -. NHS0 2 R 5 group (R 5 is be I table as defined above).
  • a phosphono group one PO (OH) 2), or Fuenonore (one C 6 H 4 OH) represents various Burensutetsu de acid nitrogen-containing ring residue or the like having a hydrogen atom which can be deprotonated.
  • “Bronsted acid” refers to a substance that gives hydrogen ions to another substance. Examples of the “nitrogen-containing ring residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” include, for example,
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 5 has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 5 has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (s)” described above.
  • R is preferably, for example, a cyclic group which may have a substituent, and more preferably, for example, C 3 to 15 which may have a substituent.
  • an optionally substituted cyclic group for example, an optionally substituted C 3 to 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may have a substituent And most preferably, for example, an optionally substituted C 5-6 monocyclic aromatic carbon ring, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and And a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from sulfur and sulfur atoms, particularly preferably, for example, even if it has a substituent Examples include good benzene and an optionally substituted pyridine ring.
  • an alkyl group which may be substituted preferably, an alkyl group which may be substituted, a carbon ring group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted diamino group, an optionally substituted sulfamoyl group, a carboxy group, a nitro group, a halogen atom, an alkylsulfur group, And more preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a halogen atom, etc., and most preferably, methyl, fluorine atom, chlorine atom, methoxy, ethoxy And a difluoromethoxy group and a hydroxyl group.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substitutions at substitutable positions, preferably 0 or 1 to 3 substitutions.
  • G is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent, a C 2-8 alkenylene which may have a substituent, or the like, and more preferably A bond having a bond of 1 to 4 atoms in the main chain; (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, C 2 which may have a substituent, Particularly preferred are a bond, methylene which may have a substituent, ethylene which may have a substituent, and ethenylene which may have a substituent.
  • the carbon atom may be replaced by an oxygen atom, an oxidized sulfur atom (eg, s, so, so 2 etc.) or an optionally substituted nitrogen atom.
  • an optionally substituted nitrogen atom or the like at best, and more preferred details, for example, an NH- or the like.
  • the substituent in G is preferably, for example, an optionally substituted alkyl group, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an oxo group, and the like, and more preferably, for example, methyl, ethyl, fluorine Atom, methoxy group and oxo group.
  • These optional substituents may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, and preferably include, for example, 1 or 2 substituents.
  • Particularly preferred G is, for example, a bond.
  • the preferred T for example, single CO-, One CS-, it may also be substituted I Imino group, one S 0 2 - one SO-, is an C HO H- etc., more preferably, For example, one CHOH— or one CO—.
  • J is preferably, for example, a nitrogen atom or a carbon atom.
  • K is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkylene group which may have a substituent, and more preferably, for example, A bond, a sensor having 1 to 4 atoms in the main chain, (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, And particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, eturene, propenylene, etc., wherein the carbon atom is oxygen Atom, optionally oxidized sulfur atom (eg, s, so, so 2 etc.) or optionally substituted nitrogen atom, and is preferably, for example, oxygen atom, oxidized Good sulfur atom (eg, s , So, so 2 etc.), and more preferably, for example, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • oxygen Atom oxygen Atom
  • optionally oxidized sulfur atom eg, s, so
  • the substituent in ⁇ is preferably, for example, an optionally substituted alkyl group, a nitrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an oxo group, and the like, and more preferably, for example, a methyl or fluorine atom , A hydroxyl group and an oxo group.
  • These optional substituents may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, and preferably have 1 or 2 substituents.
  • Particularly preferred K is, for example, a trimethylene group, a 1,1-difluorotrimethylene group or the like.
  • B is preferably, for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbon ring, or a substituent.
  • preferred B is, for example, an optionally substituted C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, or an optionally substituted oxygen atom
  • a C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent
  • an oxygen atom which may have a substituent
  • a nitrogen atom and a sulfur atom which are arbitrarily selected from 1 to 1
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 5 heteroatoms, etc. most preferably, for example, benzene which may have a substituent, And a good thiophene ring.
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a carbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be substituted, a nitro group, a halogen atom, an oxo group and the like. And more preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, a halogen atom and the like, and most preferably a methyl, fluorine atom, chlorine atom and the like. These optional substituents may have 1 to 5 substitutions at substitutable positions, and preferably have 0 or 1 to 2 substitutions.
  • Q is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkylene group which may have a substituent, and more preferably
  • a bond, a sensor having 1 to 4 atoms in the main chain is a sensor, and (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, And C 2-4 alkenylene, etc.), and particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene Where the carbon atom is replaced by an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom (eg, s, so, so 2 etc.) or an optionally substituted nitrogen atom.
  • an oxygen atom preferably, for example, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized (for example, s, so, so 2 and the like), and more preferably, for example, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the substituent in Q is preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, more preferably, for example, a methyl group. These optional substituents may be substituted one to three times at substitutable positions, preferably one.
  • Particularly preferred Q is, for example, a methylene group.
  • Ring D is preferably, for example, an optionally substituted C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring or the like containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a sulfur atom, and more preferably, for example, Benzene which may have, cyclohexane which may have a substituent, piperidine which may have a substituent, pyrrol which may have a substituent, and a substituent
  • Optionally substituted pyrazole optionally substituted pyridine, optionally substituted 1,3,4-oxadiazole, optionally substituted thiazole, substituted Dihydrobenzoxazine which may have, indole which may have a substituent Ring.
  • ring D is, for example, an optionally substituted C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a carboxy group, a halogen atom or the like, and more preferably, for example, Examples thereof include an alkyl group which may be substituted, a halogen atom and the like, and most preferred are a methyl atom, a fluorine atom and a chlorine atom. These optional substituents may have 1 to 5 substituents at the replaceable positions, preferably 0 or 1 substitution.
  • the preferred L such as a bond, one CH 2 - one O-, One S-, one SO- one S 0 2 - a or a NH- and the like, more preferably a bond, One O- , — S—.
  • ring E for example, an optionally substituted C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring or the like containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a sulfur atom, and more preferably, for example, Benzene which may have, piperidine which may have a substituent, isoxazole which may have a substituent, pyrazole which may have a substituent, and which has a substituent Good pyridine, optionally substituted thiazole, optionally substituted imidazole, optionally substituted thiophene, optionally substituted pyrrole, substituted group And a pyrrolidine ring which may be present.
  • Further preferred ring E is, for example, a C3-I5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, an oxygen atom which may have a substituent, A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and particularly preferably, for example, A C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, an oxygen atom which may have a substituent, a nitrogen atom and a sulfur atom; It is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 5 hetero atoms, and most preferably, for example, an optionally substituted benzene ring or the like.
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a halogen atom or the like, and more preferably, for example, a methyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, Examples include a methoxy group and an ethoxy group.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and are preferably ⁇ or 1 substitution.
  • t is preferably 0 or 1.
  • M is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent, and more preferably, for example, A bond, a sensor having 1 to 4 atoms in the main chain, (e.g., a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, And particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, etc., and preferably a substituent in M is, for example, an optionally substituted alkyl group. And more preferably, for example, a methyl group.
  • These optional substituents may have one to three substituents at replaceable positions, and preferably one or two substituents.
  • Particularly preferred M is, for example, a bond or a methylene group.
  • Z is preferably, for example, one COOR 5 or a tetrazole group.
  • R 5 is preferably, for example, a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group, more preferably, for example, a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and particularly preferably, for example, a hydrogen atom, And a methyl or ethyl group.
  • the ring formed together with the substituent of the cyclic group of R represented by K is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the general formula (I-J)
  • ring A represents a cyclic group which may have a substituent in the R group, represents a substituent of the cyclic group in the RR group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • ring A 1 has the same meaning as ring A. However, it is assumed that it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.) And particularly preferably, for example, a compound represented by the following general formula (I-J-1-1)
  • K 1 has the same meaning as K. However, it shall represent a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the ring D represented by K or the ring formed together with the substituent of the ring D is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the general formula (I-1K) or (I-1N)
  • ring D 1 has the same meaning as ring D.
  • R 3 represents a benzene ring which may have a substituent
  • R 3 represents a substituent of ring D
  • other symbols Represents the same meaning as described above.
  • the ring formed together with the cyclic group of R represented by Q or the substituent of the cyclic group of R is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the general formula (I-L) or the general formula (I-I) O)
  • R 1 — 1 represents one CH 2 —, —0—, one S—NH—, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the ring formed together with K represented by Q is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the general formula ( ⁇ — ⁇ )
  • Q 1 has the same meaning as Q. However, it shall represent a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • RR 3 and R 4 are each independently, (1) C1-8 Anore kill group, (2) C 2 ⁇ 8 alkenyl group, (3) C 2 ⁇ 8 alkyl - Le Group, (4) halogen atom, (5) trihalomethyl group, (6) -toro group, (7) cyano group, (8) Cyc 1 group, (9) —OR 6 , (10) —SR 7 , (11) —NR 8 R 9 , (12)-C ONR 10 R 1 ⁇ (13) _NR 12 COR 13 , (14) —S0 2 NR 14 R 15 , (15) —NR 16 SO 2 R 17 , (16) - S0 2 R ⁇ (17) - COR 19, (18) - COOR 20, or (19) one oR 6, one SR 7, C 1 ⁇ substituted by one NR 8 R 9 or Cy c 1 Represents an 8 alkyl group, R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-8 alkyl group, (3) a C 2-8 alkyl group, (3)
  • R 7 to R 1 6 and R 2. Each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C2-8 alkyl group, (4) a C2-8 alkynyl group, or (5) C yc 1
  • Oyobi 1 1 9 are each independently, (1) C 1 to 8 alkyl group, (2) C 2 ⁇ 8 alkenyl group, (3) C. 2 to 8 alkyl Or (4) Cyc 1
  • C yc 1 includes C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or oxygen atom, 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom and sulfur atom 3 to Represents a 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • G, K and M each independently represent (1) a bond, (2) a C1-8 alkylene group, (3) a C2-8 alkenylene group, or (4) a C2-8 alkynylene group.
  • J represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • L represents a bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ring A, ring B and ring D each independently represent a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or 1-5 arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • ring E is arbitrarily selected from a C3 to C7 monocyclic carbon ring or an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • p, q, r and s each independently represent 0 or an integer of 1 to 5 (however, when p represents 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different, and q is When representing 2 or more, a plurality of R 2 may be the same or different, when r represents 2 or more, a plurality of R 3 may be the same or different, and when s represents 2 or more, a plurality of R 2 R 4 of each may be the same or different.
  • t represents 0 or 1
  • R 5 represents a (1) hydrogen atom, (2) C. 1 to 8 alkyl group, (3) C. 2 to 8 alkenyl group, was or (4) C. 2 to 8 alkyl group. ]
  • the Cl-8 alkyl group is methyl, ethyl, propyl, butyl Pentyl, hexyl, heptyl and octyl groups and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl group has 1 to 4 double bonds.
  • L to 2 means a C2-8 alkylene group which may be possessed.
  • Buell Projenore, Buteninole, Pentenore, Hexenore, Heptenore, Otatenolle, Butageni / Le, Pentajenole, Hexagejenore, Heptagejinolle, Oktajejel, Hexatrienyl, Heptatrienyl Body group and the like.
  • the C2-8 alkynyl group means 1 to 4 triple bonds ( (Preferably 1 to 2) means a C2-8 alkylene group which may have.
  • Ethur Provininole, Butininole, Pentininole, Hexinore, Heptininore, Octininole, Pattaziini / Re, Pentadininole, Hexaziininole, Heptaziinole, Heptaziinyl, Heptatriyl, Heptatriyl, Heptatriyl Groups and isomer groups thereof.
  • the halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • the trihalomethyl group is methyl substituted with three halogen atoms.
  • a group means, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl or triodomethyl group.
  • a methyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms is, for example, , Phenolic methinoles, chloromethinoles, bromomethinoles, eodomethinoles, diphnoleo methinoles, dichloromethinoles, dibromomethinoles, joodomethizole groups, trifinoleolomethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, trilodomethyl groups.
  • the C1-8 anorecylene group is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene. Pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otamethylene group and isomers thereof.
  • a C2-8 alkenylene group means a double bond of 1-4 (Preferably 1-2) means a C2-8 alkenylene group which may have, specifically, eturene, produlene, butenylene, butagenylene, pentenylene, pentajenylene, hexenylene, Oxagenylene, heptenylene, hepta-jylene, octenylene, octa-jenylene, hexatoruelen, heptatrien-len, octa-trienylene group and isomers thereof.
  • a C2-8 alkynylene group means 1 to 4 triple bonds (preferably C2-8 alkynylene group which may have 1 to 2), and specifically includes ethylene, propielene, petylenene, butadinylene, pentynylene, pentadylene, hexylene, hexazinylene, heptinylene. Len, heptadilenylene, octynylene, octadynylene, hexatriynylene, heptatriylene, otatriylylene group and isomers thereof.
  • C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocycles used in general formulas (I-A), (I-B) s (I-C), (I-D) or (I-E) include: C 3-10 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocycles, including partially or wholly saturated carbocycles It is.
  • cycloprono cyclohexane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexene, cyclopentane, cyclohexagen, Cycloheptadiene, cyclootatagene, benzene, pentalene, / ⁇ . -Hydropentalene, Azulene, Nod. -Hydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene and the like.
  • the 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms contains 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom include, for example, Nore, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazole, thiazol Oxaziazine, oxazepine, oxazinezepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, ind
  • ring Partially or fully saturated 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroatom containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, nitrogen and sulfur
  • the ring include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, villazolin, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine Piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, Trahid Oral diazepine, per
  • the C 3-7 monocyclic carbocycle used in the general formulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) or (I-E) includes C 3-7 And a partially or wholly saturated monocyclic unsaturated carbocycle.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohexadiene, benzene and the like can be mentioned.
  • the 3- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms used in the above includes oxygen, nitrogen and sulfur atoms. It includes a 3- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected, and a heterocyclic ring partially or wholly saturated.
  • Examples of 3- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom include pyrrole ", imine Dazol, triazole, tetrazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxazonore, thiazotione A ring, oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazineazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine ring, etc.
  • heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, nitrogen and sulfur Including, partially or Partially saturated 3- to 7-membered monocyclic heterocycles include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazolin, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, Dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydro Azepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine,
  • R 1 is preferably, for example, a Cl-8 alkyl group, a halogen atom , DOO Riharomechiru group, Yutoro group, one OR 6, one SR 7, is an NR 8 R 9, etc., more preferably, for example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, triflate Ruo Russia methyl group, Yutoro group, main butoxy Ethoxy, difluoromethyoxy, hydroxyl, methylthio, dimethylamino, etc., and particularly preferably, for example, methyl, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, difluoromethyoxy, hydroxyl and the like.
  • ring A is preferably, for example, a monocyclic C 3-7 Carbocycle or oxygen source A 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and more preferably, for example, a C 5 to 6 monocyclic ring And a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and particularly preferably, for example, Cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyrrole, imidazole, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine ring and the like.
  • Ring A is a C5-C6 monocyclic aromatic carbocycle or a 5- to 6-membered monocyclic aromatic containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom Group heterocycles are also preferred. Most preferred are, for example, benzene, pyrrole, imidazole, pyridine rings and the like.
  • G is preferably, for example, a bond, a C1-8 alkylene group, or the like. And more preferably, for example, a bond, a C1-4 alkylene group or the like, and particularly preferably, for example, a bond, methylene or an ethylene group.
  • J is preferably, for example, a nitrogen atom or a carbon atom, and more preferably, for example, a nitrogen atom or the like.
  • K is preferably, for example, a bond, a C1-8 alkylene or a C2-8 alkenylene group, and more preferably, for example, It is a C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene group, and particularly preferably, for example, a trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propylene, butenylene, butagenylene, pentenylene group or the like.
  • ring B is preferably, for example, a C3-7 monocyclic carbon Ring or oxygen atom, 3-7 membered monocyclic heterocycle containing 1-5 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom and sulfur atom, and more preferably, for example, C5- 6 monocyclic carbocycles or arbitrarily selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms And a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms, and particularly preferably, for example, cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyrrole, imidazole, pyridine, It is a ring of piperidine, piperazine, morpholine and the like.
  • Ring B is C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring or 5-6 membered monocyclic aromatic containing 1-5 heteroatoms arbitrarily selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom Group heterocycles are also preferred. Most preferred are, for example, benzene, pyrrole, imidazole, pyridine, thiophene ring and the like.
  • R 2 is preferably a C 1-8 alkyl group, a halogen atom, Trihalomethyl group, nitro group, one OR 6 , —SR 7 , one NR 8 R 9 and the like, and more preferably, for example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, nitro group, methoxy, ethoxy And hydroxyl group, methylthio, dimethylamino, etc., and particularly preferably, for example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, trifluoromethinole group, methoxy, ethoxy, hydroxyl group and the like.
  • ring D is preferably, for example, a C3-10 monocyclic or bicyclic carbon ring or oxygen atom, nitrogen atom or nitrogen atom.
  • a benzene, pyrrole, imidazole, pyridine, indole ring and the like is particularly preferably a benzene, pyrrole, imidazole, pyridine, indole ring and the like.
  • R 3 is preferably, for example, a C1-8 alkyl group, a halogen atom, a trinitromethyl group, a nitrogen atom, OR 6 , 1 SR 7 , 1 NR 8 R 9 and the like, and more preferably, for example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, nitro group, methoxy, ethoxy, hydroxyl group, methylthio, dimethylamino, etc. And particularly preferably, for example For example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, methoxy group and the like.
  • L is preferably, for example, a bond, an oxygen atom or a sulfur atom, etc. Yes, and more preferably, for example, a bond or an oxygen atom.
  • ring E preferably as ring E, for example, C 3-7 monocyclic carbon A ring or oxygen atom, a 3- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and more preferably, for example, C A 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from 5 to 6 monocyclic aromatic carbocycles, oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms, etc.
  • benzene, pyrrole, imidazole, pyridine rings and the like are, for example, benzene, pyrrole, imidazole, pyridine rings and the like.
  • R 4 is preferably, for example, a Cl-8 alkyl group, halogen atom, DOO Riharomechiru group, a nitro group, one OR 6, one SR 7, is an NR 8 R 9, etc., more preferably, for example, methyl, fluorine atom, chlorine atom, triflate Ruo Russia methyl group, a nitro group, a methoxy Ethoxy, hydroxyl, methylthio, dimethylamino, etc., and particularly preferably, for example, methyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, hydroxyl and the like.
  • M is preferably, for example, a bond, a C1-8 alkylene group, or the like. And more preferably, for example, a bond or a C 1-4 alkylene group, and particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, a propylene group, or the like.
  • q is preferably 0 or an integer of 1 to 3, for example. And more preferably, for example, an integer of 0 or 1.
  • r is preferably, for example, 0 or an integer of 1 to 3, and more preferably, for example, 0 or 1.
  • s is preferably, for example, 0 or an integer of 1 to 5, or the like. And more preferably, for example, 0 or an integer of 1-3.
  • t is preferably, for example, an integer of 0 or 1, or the like.
  • more preferred compounds include, for example, the general formula (I-A-1)
  • Specific preferred compounds of the present invention include, for example, the compounds described in the examples or salts thereof.
  • a compound of the general formula (I) containing a combination of the above-listed meanings as preferable groups and preferable rings is preferable.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, an alkylene group and the like include straight and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , ⁇ 3 configuration, enantiomers, diastereomers), optical rotation Optically active form (D, L, d, 1 form), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotamer, mixture of any ratio of these, All racemic mixtures are included in the present invention.
  • asymmetric carbon R, S, ⁇ , ⁇ 3 configuration, enantiomers, diastereomers
  • optical rotation Optically active form D, L, d, 1 form
  • polar form high polar form, low polar form
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include, for example, alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt) ), Organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, lip pent / reamine, benzizoleamine, phenethyl / reamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, Salts of arginine, N-methyl-D-glucamine, etc., acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate and a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, and an acid adduct salt of the compound of the present invention.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • the compound of the present invention is converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • the quaternary ammonium salt means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is quaternized by an R ° group.
  • the R 0 group represents a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the compound of the present invention can be converted to N-oxide by any method.
  • N-Oki The term “side” means that the nitrogen atom of the compound represented by formula (I) is oxidized.
  • the prodrug of the general formula (I) refers to a compound which is converted into the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • the prodrug of the general formula (I) include, when the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, an amino group of the general formula (I))
  • the group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarponylated, (5-methyl-12-oxo-1,3-dioxolen-1-ynole) methoxycarpoylation, tetrahydrofuraylation, pyrrolidylmethylation, Viva mouth
  • the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group of (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, vivaloylated, succinylated, fumarylated, aranylated,
  • a compound in which the general formula (I) has a carboxy group such as a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, a carboxy group in the general formula (I) is an ethyl ester; Phenol esterification, propyloxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloneoleoxymethinoleesterification, ethoxy power / leponinole ester, phthalidyl esterification, (5-methyl-2- 1,3-dioxolen-14-inole) Methyl esterification, hexyloxy phenolic esterification, methylamidated compound, etc.).
  • the prodrug of the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the general formula (I) changes to the general formula (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. May be.
  • the compound represented by formula (I) isotopes e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I , etc. is labeled with like It may be.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a method known per se, for example, a method shown below, a method analogous thereto, or a method shown in Examples.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the aforementioned general formula (I) are used.
  • T represents a canolepodinole group and J represents a nitrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (I-11)
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (a solvent such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran alone, or a mixed solvent containing any ratio of a plurality of solvents among them).
  • an organic solvent a solvent such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran alone, or a mixed solvent containing any ratio of a plurality of solvents among them.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the halide is dissolved in the presence or absence of a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) and an amine and an organic solvent (chloroform, dichloromethane). , Getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in any proportion of multiple solvents The reaction is carried out at a temperature of 120 to 40 ° C in a mixed solvent.
  • the obtained acid halide is dissolved in an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of solvents) in an alkaline aqueous solution (sodium hydrogen carbonate aqueous solution or water).
  • an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of solvents
  • an alkaline aqueous solution sodium hydrogen carbonate aqueous solution or water.
  • the reaction can also be carried out by reacting with amine at 120 to 40 ° C using a sodium oxide solution or the like.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (e.g., chlorophonolem, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like alone, or a mixture of a plurality of solvents in an arbitrary ratio thereof).
  • an organic solvent e.g., chlorophonolem, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like alone, or a mixture of a plurality of solvents in an arbitrary ratio thereof.
  • Solvent medium or non-solvent, base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an acid halide pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • an acid derivative ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the mixed acid anhydride was mixed with an amine in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of a plurality of solvents).
  • an organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of a plurality of solvents.
  • a method using a condensing agent includes, for example, converting a carboxylic acid and an amine into an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, N, N-dimethinolehonolemamide, getinoleether, tetrahydrofuran, or the like alone, or a plurality thereof).
  • an organic solvent chlorophoronem, dichloromethane, N, N-dimethinolehonolemamide, getinoleether, tetrahydrofuran, or the like alone, or a plurality thereof).
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • each group in the general formula (I-1) represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group
  • each group is a protecting group.
  • it can be produced by subjecting the protected compound to a deprotection reaction.
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzinole (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, an 11-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinylinole (THP) group.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 11-ethoxyshethyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • TPP 2-tetrahydrovinylinole
  • TMS Trimethinoresilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl Ac
  • pivaloyl benzoyl
  • Bn benzyl
  • Bn p-methoxybenzyl group
  • A1 oc aryloxycarbon
  • Troc 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbyl group, an aryloxycarbol (A1 oc) group, and a 1-methyl- —Biphenyl) ethoxycarbonyl (Bp oc) group, trifluoroacetyl group, 91-fluorenyl methoxycarbon group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 21- (trimethylsilyl) ) Ethoxymethyl (SEM) group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrobiranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in Protective Groups in Organic Synthesis TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999 are used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane alone, or a mixed solvent composed of any ratio of a plurality of solvents among them).
  • organic solvent eg, methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane alone, or a mixed solvent composed of any ratio of a plurality of solvents among them.
  • Alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxide parium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C using an aqueous solution or a mixture thereof.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, vasole, etc. alone, or an arbitrary ratio of a plurality of solvents among them).
  • organic acids diacid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof hydroogen bromide / acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzene (methanol, ethanol, etc.) , Toluene, etc.), ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), trills (acetonitrinole, etc.), amides (N, N-dimethinolephonolemamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or two or more of them Mixed solvent, etc.), catalyst (palladium Carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate.
  • solvents ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., alone or in a mixed solvent comprising a plurality of solvents in any proportion). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using yum fluoride.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., alone or in a mixed solvent comprising a plurality of solvents in any proportion. It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using yum fluoride.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of ⁇ ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. with or without sonication.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of ⁇ ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or a mixture thereof.
  • an organic solvent dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate, 1,4-dioxane, ethanol, etc.
  • Trapping reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts 2-ethyl
  • a metal complex tetrakistriphenylphosphine palladium (0), 2,3-diethylhexaphosphine
  • a phosphine-based reagent such as triphenylphosphine
  • Bis triphenylinolephosphine) palladium (II), palladium sulfate ( ⁇ ), tris (triphenylphosphine) rhodium (I), etc.
  • Bis triphenylinolephosphine) palladium (II), palladium sulfate ( ⁇ ), tris (triphenylphosphine) rhodium (
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • Z represents one COOR 5 and R 5 represents a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (1-1-2)
  • R 5 one 1 has the same meaning as R 5.
  • a hydrogen atom is not represented, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, and a 2-chloro group. Mouth trityl group or its A solid support to which these structures are bonded is exemplified.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a compound in which T represents a carboyl group, J represents a nitrogen atom, and a part of Q forms a 5-membered ring together with K that is, a compound represented by the general formula (1 -2)
  • K 1 has the same meaning as K. However, it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and Q 1 has the same meaning as Q. However, it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and other symbols have the same meanings as described above.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • T represents a carbinole group
  • J represents a nitrogen atom
  • Q represents a methylene group
  • a part of K is combined with a substituent of the ring D to form tetratetra.
  • a compound forming a hydroisoquinoline ring that is, a compound represented by the following general formula (1-3)
  • ring D 1 has the same meaning as ring D. However, it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (2) have the same meanings as described above.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (3) are subjected to a sulfonamidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • sulfochloride can be prepared in the presence of a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylinorealine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) Or in the absence of an amine and an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of multiple solvents) at a temperature of 0 to 40 ° C This is done by reacting with.
  • a base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylinorealine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of multiple solvents
  • sulfolyl chloride can be converted to an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran alone or the like, or an arbitrary proportion of a plurality of solvents among them).
  • the reaction can also be carried out by reacting with an amine at 0 to 40 ° C using an aqueous alkali solution (such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or a sodium hydroxide solution).
  • an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or a sodium hydroxide solution.
  • the compound can be produced by subjecting the protective group to a deprotection reaction.
  • sulfonamide can also be obtained by using a method described in "I Comprehensive Organic Transrormations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)". Can be done.
  • G represents a nitrogen atom
  • T represents a carbulyl group
  • J represents a nitrogen atom, ie, a compound represented by the general formula (I-15)
  • G 1 has the same meaning as G. However, it represents a bond or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • T represents a methylene group
  • J represents a nitrogen atom
  • Q represents a group containing carboel (provided that the carbyl group is bonded to J), ie, Equation (1-6)
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the above general formula (3) can be produced by subjecting the compound to a reductive amination reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • Reductive amination is known in the art.
  • an organic acid such as acetic acid, etc.
  • an organic solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane or the like alone, or a mixed solvent composed of any ratio of plural solvents among them
  • a base triethylamine, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, tetrabutylammonium borohydride
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C. Further, if necessary, the compound can be produced by subjecting a protective group to a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a compound in which T is a carbyl group and J is a carbon atom that is, a compound represented by the general formula (1-8)
  • X is a leaving group (the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group)); —toluenesulfonyloxy group (OTs group), trifluoromethanesulfonyloxy (OT f group), etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group)); —toluenesulfonyloxy group (OTs group), trifluoromethanesulfonyloxy (OT f group), etc.
  • This reaction is known.
  • a base lithium
  • an organic solvent tetrahydrofuran, methyl ether, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or the like alone, or a mixed solvent containing any ratio of a plurality of solvents among them
  • diisopropylamine if necessary, amines (N, ⁇ , ⁇ ', ⁇ ", ⁇ " -pentamethinolegetylenetriamine, ⁇ , ⁇ , N', N'-tetramethinoleethylenediamine, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of carbon dioxide, cesium carbonate, etc. at a temperature of 78 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the reduction reaction of a carbonyl group is known.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C. using sodium iodide, tetrabutylammonium borohydride, or the like.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • X is a leaving group (the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesulfuroxy group) (OT f group), etc.) and other symbols have the same meanings as described above.
  • the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesulfuroxy group) (OT f group), etc.
  • This reaction is known, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, ethyl ether, N, N-dimethylformamide alone or a mixed solvent of any ratio of a plurality of solvents alone) in a base (lithium dilithium).
  • a mouth pyramine if necessary, an amine (N, N, N ', N ", N" -pentamethyldiethylenetriamine, N, N, N', N'-tetramethinoleethylenediamine, etc.).
  • Sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. The reaction is carried out at 178 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • T represents a carbonyl group
  • J represents a carbon atom
  • Q represents a nitrogen atom
  • ring D together with K forms a benzimidazosole ring Compound, that is, the general formula (1-10)
  • This reaction is known.
  • a base lithium diisopropylamine (amid if necessary)
  • N, N, N ', N ", N" -pentamethylmethylentriamine, N, N, ⁇ ', ⁇ '-tetramethynoleethylenediamine, etc. The reaction is carried out at a temperature of 178 to 40 ° C. in the presence of lithium.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a compound in which Z represents a tetrazole group that is, a compound represented by the general formula (I_11)
  • Azide compounds eg, sodium azide
  • additives eg, zinc bromide, lithium chloride, ammonium chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine, pyridine, etc.
  • a mixed solvent having an arbitrary ratio of , Lithium azide, trimethylsilyl azide, trimethyltin azide, triptyltin azide, etc.
  • the compounds represented by the general formulas (2) to (17) used as starting materials or reagents can be prepared by a known method or a known method, for example, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard CLarock, John Wiley & Sons Inc, 1999) ".
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions have been completed. [toxicity]
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) antagonizes an LPA receptor, thereby producing a urinary disease, a cancer-related disease, a proliferative disease, an inflammatory / immune system disease, a secretion-related disease, or a brain-related disease. , Or for the prevention and / or treatment of chronic diseases.
  • Urinary diseases include, for example, benign prostatic hyperplasia or neuropathic bladder disease, and accompanying symptoms are urinary dysfunction (delayed urination, prolonged urination time, fine urinary line, intermittent urination, double urination, etc.) Urine, nocturia, and urinary pain are known. Similar urological symptoms include those caused by diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, diabetes, etc.
  • diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, diabetes, etc.
  • urological diseases include, for example, lower urinary tract disease (eg, lower urinary tract obstruction disease), inflammatory diseases of the lower urinary tract (infection, etc.), polyuria, and the like.
  • lower urinary tract disease eg, lower urinary tract obstruction disease
  • inflammatory diseases of the lower urinary tract infection, etc.
  • polyuria polyuria, and the like.
  • the symptoms are cured by the LPA receptor antagonist.
  • cancer-related diseases include solid tumors, solid tumor metastases, hemangiofibromas, myeloma, multiple myeloma, positiosarcoma, leukemia, and the like.
  • Some solid tumors include breast, lung, stomach, esophagus, colorectal, liver, ovary, ovarian, vesicle, male germ, cervical, endometrial, prostate, kidney, Skin cancer, osteosarcoma, knee cancer, urinary tract cancer, thyroid cancer, brain tumor and the like.
  • the invasive metastasis of cancer is also considered to be suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • Proliferative diseases include, for example, diseases associated with abnormal angiogenesis (eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, posterior lens fibroplasia, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis), arterial occlusion, pulmonary fibrosis, and the like.
  • abnormal angiogenesis eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, posterior lens fibroplasia, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis
  • arterial occlusion pulmonary fibrosis
  • Inflammation 'Immunological diseases include, for example, psoriasis, nephropathy (eg, IgA nephropathy), other inflammation, nephritis due to immune abnormality, hepatitis, pulmonary inflammation and the like.
  • Diseases due to secretory disorders include secretory disorders due to abnormal autonomic nervous system, and diseases due to secretory disorders due to abnormal autonomic nervous system include, for example, Sjogren's syndrome.
  • brain-related disease examples include cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral or peripheral nervous disorder, and the like.
  • Chronic diseases include, for example, chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism and atopic dermatitis.
  • the combination drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I)
  • agents for preventing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on urological diseases and for complementing and / or enhancing the therapeutic effect include other therapeutic agents for urological diseases, for example, LPA receptor antagonists, al blockers, anticholinergic agents, 5 reductase inhibitors, and Z or antiandrogen agents.
  • anticholinergic drugs are used only in cases without prostatic hypertrophy. It is mainly used to treat urinary frequency and urinary incontinence without prostatic hypertrophy.
  • examples of other drugs for preventing and / or enhancing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on the cancer disease area include other therapeutic agents for cancer diseases and the like. No.
  • drugs for preventing and / or supplementing or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on chronic asthma and / or its therapeutic effects include steroids, 2- adrenergic receptor stimulants , Roikotoryen receptor antagonists, thromboxane synthase inhibitors, Toronpokisan A 2 receptor antagonist, Medeie one terpolymer release inhibitors, antihistamines, xanthine derivatives, anticholinergic agents, cytokine inhibitors, prostaglandins, Fuorusu choline Preparations, phosphoesterase inhibitors, elastase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, expectorants, antibiotics and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be an anti-androgen agent, an ⁇ receptor, as an anti-androgen agent, ⁇ -receptor, or the like.
  • Blockers, 5-reductase inhibitors and the like are used as an agent for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) for a disease caused by progression of arteriosclerosis.
  • Inhibitors fibrate-based preparations, probucol preparations, anion exchange resins, EPA preparations, nicotinic acid preparations, MTP (microsomal triglyceride transfer protein) inhibitors, PPAR-agoest preparations, and other anti-high cholesterol drugs.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on rheumatism include non-steroidal anti-inflammatory drugs and disease-modifying anti-rheumatic drugs.
  • T cell inhibitors TNF a inhibitors (including protein formulations such as anti-TNF o; antibodies), prostaglandins Gin synthase inhibitor, IL-16 inhibitor (including protein preparations such as anti-IL-16 receptor antibody), interferon gamma agonist, 1-1-1 inhibitor, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitor, meta mouth Proteinase and the like.
  • TNF a inhibitors including protein formulations such as anti-TNF o; antibodies
  • prostaglandins Gin synthase inhibitor IL-16 inhibitor (including protein preparations such as anti-IL-16 receptor antibody), interferon gamma agonist, 1-1-1 inhibitor, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitor, meta mouth Proteinase and the like.
  • IL-16 inhibitor including protein preparations such as anti-IL-16 receptor antibody
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on atopic dermatitis include, for example, steroids, non-steroids Anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, prostaglandins, antiallergic drugs, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, decoy preparations such as NF- / c ⁇ , cannapinoid-12 receptor Stimulants and the like.
  • LP ⁇ receptor antagonists include methyl 3- ( ⁇ 4— [4— ( ⁇ [1— (2-chloromethyl) ethoxy] ethoxyl ⁇ amino) 1-3-methyl-5-isoxazolyl] Benzyl ⁇ sulfanyl) propanoate.
  • Blocking agents include terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, perapidil, tams mouth hydrochloride, doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, indolamine, naphtovidil, alfuzosin hydrochloride, AIO-8507L and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, oxyptinin hydrochloride, bethanechol chloride, propiverine hydrochloride, propantheline bromide, methyl benactidium bromide, butyl scopolamine bromide, tolterodine tartrate, trospium chloride, Z-338, UK-1 1 2 1 6 6—04, KRP—197, Darifenacinine, YM—905, and the like.
  • 5a-reductase inhibitors include, for example, buinasteride, GI-9988745 and the like.
  • antiandrogens examples include oxendrone, osaterone acetate, bicalutamide and the like.
  • Examples of other therapeutic agents for cancer diseases include alkylating agents (nitrogen mustard hydrochloride N-oxide, cyclophosphamide, diphosphamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, etc.), nitrosorerea derivatives (-mustine hydrochloride, ranmustine) ), Antimetabolites (methotrexate, mercaptopurine, 6-mercapropurine boside, fluorouracil, tegafu-I ⁇ UFT, force / remofur, doxyphnorrelidine, cytarabine, enocitabine, etc.), anticancer antibiotics ( Actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocarzinostatin, vila levisin, epinolevicin, idanorevicin, chro
  • clobetazopropionate Diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furancarbonate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate, betamethasone valerate, difluprednate, pudeso-do, diflucortron valerate, hamucinod, halcinodide , Dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deptodon propionate, pred-zolone valerate acetate, fluosinomouth acetonide, clomethionezone Setonide, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, ⁇ clomet
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fluconoretisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone butyl nitrate Halopredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone methyl acetate, methinolepredoesololone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone methadate, palmitate Betamethasone and the like.
  • Inhalants include vecmethasone propionate, flutizone fluzone, propionate, budesoed, flu-solid, triamcinolone, ST-126P, cycle-do, dexamethasone paromithionate, mometasone furancarbonate. , Plastronsnolefonate, deflazacort, methinoleprednisolone reptanate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • the beta 2 Adorenarin receptor agonists for example, hydrobromic acid Fuenotero one Le, sulfuric Saruputamoru, terbutaline sulfate, Fuorumoteroru fumaric acid, Salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenalin sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, trimethoquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl, proproterinol hydrochloride, rlobbuterol hydrochloride, rlobbuterol, pirbuterol hydrochloride, Clenbute hydrochloride, mabute hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bambute ole, doxamine hydrochloride, meadoline tartrate, AR-C 68397, levosalbutamol, R, R-formoterol, K
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, Montenolecast, Zabuinorelkast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-1740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • Toronpokisan A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama Toroban, domitroban calcium hydrate, KT 2-962 etc. Ru mentioned.
  • mediator release inhibitor examples include traulast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and milolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinasterine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, mouth latazine Olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, Mometasone folate, Mizolastine, BP-294, Andlast, Auranofin, Ataribastine and the like.
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipamphylline, diprofylline and the like.
  • anticholinergic agents examples include iprat bromide, oxitropium bromide, furtium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium bromide, and revatropate (UK-112166).
  • site force-in inhibitor examples include suplatast tocinoleate (IPD).
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PGE receptor EP1, EP2, EP3, EP4
  • PGD receptor DP, CRTH2
  • PGF receptor FP
  • PGI receptor IP
  • TX receptor TP
  • Examples of phosphodiesterase inhibitors include PDE 4 inhibitors, oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK—616, oral flumilast (BY—217), and sipamphyrin (BRL—61063). , Achizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D_4396, IC-485 and the like.
  • Elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-31116, AE- 3763 and the like.
  • Examples of expectorants include ammonia whiskey, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, amproxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and L-ethyl chloride hydrochloride Cysteine, tyloxapol and the like.
  • Examples of HMG-CoA reductase inhibitors include simvastatin, lovastatin, pravastatin, fuorepastatin, ostial pastatin, pitapastatin, and oral spastatin. .
  • fibrate-based preparations include fenobibrate, talinobibrate, clofibrate, clofibrate anorememim, simfibrate, and bezafibrate.
  • Probucol formulations include probucol.
  • Examples of ucotenic acid preparations include tocopherol nicotinate, -comol, and niceritrol.
  • anti-high cholesterol drugs include cholestyramine, soysterol, and cholestimide.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethinoleisopropi / rea Kiren, pfuexamac, hue / binak, diclofenac , T / remetin sodium, crinolyl, fenbufen, napmetone, progamatasin, indomethacin farnesyl, asamethasin, progamatasin maleate, ampfenac sodium, mofuezolak, etodolac, ipprofen, ibuprofen piconole, Naproxen, Flurbiprofen, Flunorebib Oral fenaxetinole, Ketoprofen, Fenoprofen canolecidium, Thiaprofen, Oxa Rosin,
  • Examples include dimethothiazine, a combination drug of cimetride, and a non-pyrine cold drug.
  • Examples of disease-modifying antirheumatic drugs include gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, actarit,
  • D-ducilamine preparation oral benzaritni sodium, psilamine, hydroxycycloquine, salazosulfaviridine and the like.
  • chondroprotector examples include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminoglycan polysulfate, and the like.
  • prostaglandin synthase inhibitors include salazosulfapyridine, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carpufen, difenviramide, flunoxaprofen, flunorebiprofen, Indomethacin, ketoprofen, mouth / lenoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, versalmide, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen and the like.
  • the weight ratio of the compound of the present invention represented by the general formula (I) to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug is used for the above-mentioned purpose, it is usually used systemically or locally. It is administered in oral or parenteral form.
  • Dosage may vary depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Usually, 0.01 mg to 1000 mg per adult per dose, preferably Oral doses ranging from O.lmg to 500 mg, more preferably from 0.1 mg to 300 mg, administered orally once to several times daily, or O.m. Olm g force et al. 50 O mg, preferably 0.1 mg to 100 mg, more preferably O.lm g force of 5 O mg in the range of parenteral administration once to several times a day, or One dose: It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
  • the composition When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug, the composition is orally administered for oral administration. It is used as liquids, parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants, etc.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be used as such, or as excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyviel). It is mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is used after being formulated according to a conventional method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypine pinoresenololose, hydroxypout pinolemethylcenololose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypine pinoresenololose, hydroxypout pinolemethylcenololose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, Includes syrups, elixirs, etc.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, air zoners, eye drops And nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by triturating or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristate ester, palmitate ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (E.g.
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethinoresenolerose, hydroxyxechinoresenolerose, hydroxypropinoresenololose, ethylcellulose, etc.
  • medium A single agent or a mixture of two or more selected from a wetting agent triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • a surfactant polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, an absorption promoter, and a rash inhibitor Used as
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or curing one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybierpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, canolecum) , Magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, antifoggants, or a mixture of two or more. Further In addition, preservatives, antioxidants, flavors and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liement agent is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohols (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers, suspending agents, etc. It is prepared turbid or enjoyed. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, e.g., sodium chloride, sodium citrate or quinone. It may contain isotonic agents such as acids. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, phenolic glycols such as polyethylene glycol and ethanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. It may be. They are manufactured by a force aseptic procedure that sterilizes in the final step. In addition, sterile solid preparations such as freeze-dried products are manufactured and sterilized or sterilized before use. W
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oil) and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate 40 , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizing agents (sodium taenoate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalco-chloride, paraben, etc.) and the like may be optionally selected and contained as necessary. Good. These are produced by sterile force sterilization procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized purified water or another solvent before use.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in the form of doing.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickening agent such as a calypoxybul polymer
  • an absorption enhancer as needed.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoium chloride, paraben) Etc.), if necessary And is appropriately selected and prepared.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances and are prescribed sublingually for sublingual administration, suppositories for intrarectal administration and intravaginally for administration rectally. Includes pessaries for administration.
  • the local administration of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as the agent can be locally supplied to the site of the disease.
  • Examples include solid preparations such as injections, implants, granules, and powders for intramuscular, subcutaneous, organ, and joint sites, and ointments.
  • the long-acting preparation of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is not limited to the preparation as long as it can continuously supply the drug at the site of the disease.
  • sustained-release injections eg, microcapsule preparations, microsphere preparations, nanosphere preparations, etc.
  • embedded preparations eg, film preparations, etc.
  • microcapsule preparation, microsphere preparation and nanosphere preparation are the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient or the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug as an active ingredient And a fine particle pharmaceutical composition with a biodegradable polymer.
  • biodegradable polymer of the present invention examples include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids. These can be used alone or in combination of one or more.
  • Fatty acid ester polymers or copolymers thereof include polylactic acid, polydalicholic acid, polytaenoic acid, polymalic acid, and copolymers of monobasic acid-glycolic acid, which are used alone or in combination. can do.
  • poly ⁇ -cyanoacrylate, poly] 3-hydroxybutyric acid, poly trimethylene oxalate, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly ⁇ -benzyl-1-L-glutamic acid and poly One or more mixtures of L-alanine may also be used.
  • it is a polylactic acid, a polygluconic acid, or a lactic acid-glycolic acid copolymer, and more preferably, a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the average molecular weight of these biodegradable polymers used in the present invention is preferably from about 2,000 to about 800,000, more preferably from about 5,000 to about 200,000.
  • polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000. More preferably, from about 6,000 to about 50,000.
  • Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se.
  • the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably from about 10% to about 50/50 (WAV), and particularly preferably from about 90% to 50%. / 50 (WAV) is preferred.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably from about 5,000 to about 100,000. More preferably, it is about 10,000 to 80,000.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
  • the weight average molecular weight refers to a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • the above-mentioned in vivo dichotomy polymer can be changed depending on the pharmacological activity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the desired drug release.
  • it is used in an amount of about 0.2 to 10,000 times (weight ratio) to the physiologically active substance, preferably about 1 to 1,000 times (weight ratio), more preferably about 1 to 100 times (weight ratio). Ratio).
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • HP LC The measurement conditions of HP LC were measured under the following conditions.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetitolyl solution.
  • Example 1 Using the corresponding aldehyde compound instead of the compound produced in Reference Example 1 and the corresponding amine compound instead of 3-phenylpropylamine, the same operation as in Reference Example 2 ⁇ Example 1 was performed, and Was obtained.
  • Example 1 (1) Using the corresponding aldehyde compound instead of the compound produced in Reference Example 1 and the corresponding amine compound instead of 3-phenylpropylamine, the same operation as in Reference Example 2 ⁇ Example 1 was performed, and Was obtained.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using the compounds prepared in Examples 1 (1) to 1 (4) instead of the compound prepared in Example 1, to obtain the following compounds of the present invention.
  • Example 2 (1) The same operation as in Example 2 was performed using the compounds prepared in Examples 1 (1) to 1 (4) instead of the compound prepared in Example 1, to obtain the following compounds of the present invention.
  • Example 2 (1) The same operation as in Example 2 was performed using the compounds prepared in Examples 1 (1) to 1 (4) instead of the compound prepared in Example 1, to obtain the following compounds of the present invention.
  • Example 5 Using the compound produced in Reference Example 1 or the corresponding aldehyde compound, and 3-phenylpropylamine or the corresponding amine compound, the same operation as in Reference Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 was performed, and The following compounds of the present invention were obtained.
  • Example 5 (1) Using the compound produced in Reference Example 1 or the corresponding aldehyde compound, and 3-phenylpropylamine or the corresponding amine compound, the same operation as in Reference Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 was performed, and The following compounds of the present invention were obtained.

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Description

L P A受容体拮抗剤 技術分野
本発明は、 医薬として有用なリゾホスファチジン酸受容体 （特に、 E D G 一 2受容体） 拮抗作用を有するカ明ルボン酸誘導体、 その製造方法および用途 に関する。 田 背景技術
細胞膜からホスブオリパーゼの働きによりエイコサノィド、 血小板活性化 因子 （Platelet activating factor； P A F) など様々な脂質メディエーターが産 生されることが知られている。
-般式 （A)
Figure imgf000003_0001
(式中、 RAはァシル基、 アルケニル基またはアルキル基を表わす。 ) で示さ れるリゾホスファチジン酸 （以下、 L P Aと略記する。 ） は細胞膜または血 中に存在するリン脂質から合成され情報伝達物質として作用し、 細胞内に 様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。 その中で、 天然に存在す る L P Aは L— 一 L P Aである。
最近 3種の L P A受容体サブタイプの存在が明らかになり、 これらの生理 作用が L P A受容体を介していることが、 徐々に証明されてきている。 3種 の L P A受容体は E D G (Endothelial differentiation gene) — 2、 4、 7と呼ば れており、 スフインゴシン一 1リン酸受容体の E D G— 1、 3、 5、 6、 8 と同様に E D G受容体ファミリーの一部を形成している。 なお、 E D G— 2 は L P A 1、 V Z G (Ventricular zone gene) 一 1とも呼ばれている （Mol Pharmacol 2000 Dec; 58(6)： 1188-96) 。 L P A受容体は L P Aと結合し、 同受 容体に力ップリングした Gタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝える。 L P A受容体に結合しうる Gタンパク質としては G s、 G i、 G qなどが知 られており、 同受容体は細胞増殖亢進作用、 また逆の増殖抑制作用などの応 答に関与するとされる。 さらに、 Gタンパク質の下流には MA P—キナーゼ 系が連動しており、 L P A受容体は多彩なシグナルを伝達することが分かつ てきた。
また、 L P A受容体サブタイプは生体の広範囲に分布しているが、 サブタ イブによってそれらの局在様式が異なることから、 それぞれの受容体の役割 は組織により異なると考えられている。
L P Aが惹起する薬理作用として、 ラット血圧の上昇、 ラット結腸および モルモット回腸の収縮現象などが知られている（J. Pharm. Pharmacol. 1991, 43, 774, J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34, 514) 。 また、 WO02/62389号明細書には、 L P Aが E D G— 2を介して尿道の収縮に関与する旨が記載されており、 ま た、 WO03/007991号明細書には、 L P Aが膝液の分泌を抑制する旨が記載さ れており、 さらに、 日本特許出願 （特願 2002-185542号） には、 慢性疾患に 関与する旨が記載されている。
その他、 L P Aと癌との関連性については、 これまでに L P Aが前立腺由 来上皮癌細胞の増殖 (J Cellular Physiol. 1998 174, 261)、 卵巣癌細胞の増殖を亢 進させることなどが知られている (J. Urol. 2000, 163. 1027) 。
また、 癌細胞以外にも L P Aが気道平滑筋細胞 （Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002 282(l):L9l)、線維芽細胞（Mol. Cell Biol. 1998 18(12):7119)、 メサンギゥム細胞 （Clin. Science 1999 ， 431) 、 肝細胞、 肝ステレイト細胞 (Biochem.Biophys.Res.Commun.1998 248, 436) 、 血管平滑筋細胞 （Am. J. Physiol. 1994 267(Cell Physiol. 36)： C204) 、 血管内皮細胞 （Am. J. Phvsiol. Cell Physiol. 2000 278(3)： C612)、グリァ細胞 Zシュヮン細胞（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 96, 5233) 、 脂肪細胞 （J.Clin.Invest 19981^1431) など様々な細胞 増殖に関与することが知られている。 また、 細胞増殖以外には癌細胞始めと して、炎症細胞の細胞遊走に L P Aが関与することが知られている （Biochem Biophys Res Commun. 1993 15;193(2) 497) 。 その他には L P Aの免疫細胞の増 殖■サイト力イン放出制御作用 (J.Imuunol. 1999. 162. 2049) 、 血小板凝集作 用 （Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981 99, 391) 、 が知られている。 さらに は L P A受容体の一つである E D G— 2のノックァゥトマウスの角军析から、 E D G— 2は脳の機能と関連することが分っている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 97, 13384) 。
これらのことより、 L P A受容体に拮抗する薬剤は、 種々の疾患、 すなわ ち、 泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌障害 による疾患、 脳関連疾患、 または慢性疾患などの予防および/または治療に 有用であると考えられる。
泌尿器系疾患としては、 例えば、 前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患が あり、 これらに伴う症状として排尿困難 （排尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿 線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排尿痛などが知られ ている。 同様の泌尿器症状は、 脳血管障害、 パーキンソン病、 脳腫瘍、 多発 性硬化症、シャイ一ドレーガー（Shy-Drager)症、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、 脊柱管狭窄症、糖尿病などの疾患に起因する症状（排尿困難（排尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排 尿痛など） としても認められる。 また、 これら以外の泌尿器疾患として、 例 えば、 下部尿路症 （例えば、 下部尿路の閉塞疾患など） 、 下部尿路の炎症性 疾患 （感染など） 、 多尿などが考えられ、 これらの疾患は該 L P A受容体拮 抗剤によって抑制されると考えられる。
癌関連疾患としては、 例えば、 固形腫瘍、 固形腫瘍転移、 血管線維腫、 骨 髄腫、 多発性骨髄腫、 力ポジ肉腫、 白血病などが挙げられる。 固形腫瘍の中 には、 乳癌、 肺癌、 胃癌、 食道癌、 結腸直腸癌、 肝臓癌、 卵巣癌、 卵胞膜細 胞腫、 男性胚腫、 頸部癌、子宮内膜癌、 前立腺癌、 腎臓癌、皮膚癌、骨肉腫、 膝臓癌、 尿路癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍などが挙げられる。 また、 癌の浸潤転移 も該 L P A受容体拮抗剤によつて抑制されると考えられる。
増殖性疾患としては、 例えば、 異常な血管新生を伴なう疾患 （例えば、 再 狭窄、 糖尿病性網膜症、 血管新生性緑内障、 後水晶体繊維増殖症、 甲状腺過 形成 （バセドウ病を含む） 、 肺炎症、 ネフローゼ症候群、 およぴ骨粗しょう 症） 、 動脈閉塞症、 肺線維症などが挙げられる。
炎症 '免疫性疾患としては、例えば、乾癬、腎症（例えば、 I g A腎症等）、 その他の炎症 ·免疫異常による腎炎、 肝炎、 肺炎症などが挙げられる。
分泌障害としては、例えば、自律神経系異常による分泌障害等が挙げられ、 自律神経系異常による分泌障害としては、 例えば、 シエーダレン （Sjogren) 症候群などが挙げられる。
脳関連疾患としては、 例えば、 脳梗塞、 脳溢血、 脳あるいは末梢神経障害 などが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、 動脈硬化の進行により起こる疾患、 リゥマチおよびアトピー性皮膚炎などが 挙げられる。
L P A受容体拮抗作用を有する化合物として、 一般式 （B )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1 Bは、 置換基を有してもよい、 アルキル基、 ァリール基、 複素環 式基、 アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチ ォ基、 またはハロゲン原子を表わし、
R 2 Bは、 置換基を有してもよい、 アルキル基、 ァリール基、 複素環式基、 ァ ルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 またはハロゲン基を表わし、
R 3 Bは、水素原子、低級アルキル基あるいはハ口ゲン化アルキル基を表わし、
R4Bは、 （a) 置換基を有してもよい、 フエニル基、 ァリール基、 あるいは 複素環式基、 （b) 置換あるいは無置換のアルキル基、 および （c) 置換あ るいは無置換のアルケ^ル基からなる群から選択される基を表わし、
XBは酸素原子あるいは硫黄原子を表わす。 但し、 R3Bと R4Bは、 それらが 結合している炭素原子と一緒になって 5〜 10員環構造を形成してもよく、 また、 R3Bが水素原子である場合、 R4Bはメチル基を除く基を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が知られている （WO01/60819号） 。
また、 アンギオテンシン I I拮抗作用を有する化合物として、 一般式 （C)
Figure imgf000007_0001
で示される化合物またはその塩が知られている （欧州特許第 443983号) 発明の開示
泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌障害に よる疾患、 脳関連疾患または慢性疾患等の予防および/または治療剤は、 医 薬品として有用であり、経口吸収性に優れ、かつ安全な LPA受容体（特に、 EDG—2受容体） 拮抗剤の開発が切望されている。
本発明者らは、 LP A受容体 （特に、 EDG— 2受容体） に拮抗作用を示 す化合物を見出すべく、 鋭意研究した結果、 一般式 （I) で示されるカルボ ン酸誘導体が目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 L P A受容体に拮抗作用を示すことにより、 種々の疾患治療薬 となり得る新規な化合物を提供するものである。 例えば、 血圧に影響しない 泌尿器系疾患等の予防および Zまたは治療剤となる可能性がある。
本発明の一般式 （I) で示されるカルボン酸誘導体は、 これまで知られて いない新規な化合物である。
本発明は、
[ 1 ] 一般式 （I )
R—
Figure imgf000008_0001
[式中、 Rは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有して いてもよい環状基を表わし、
Gは、 結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
Tは一 C H 2—または置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する 主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、
Jは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
Bは、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していても よい環状基を表わし、
Kは、 （1)結合手または (2)Rの環状基の置換基、 環 Dもしくは環 Dの置換基と 一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを 表わし、
Qは、 （1)結合手または (2) Rの環状基、 Rの環状基の置換基もしくは Kと一緒 になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わ し、
環 Dはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Lは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、
環 Eはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Mは結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
Zは酸性基を表わし、
tは 0または 1を表わす。 ]
で示される化合物またはそれらの塩、
[2] 前記 [1] 記載の化合物のプロドラッグ、
[3] Rが置換されていてもょレ、脂肪族炭化水素基である前記 [1] 記載の 化合物、
[4] Rが置換基を有していてもよい環状基である前記 [ 1 ]記載の化合物、 [5] 環状基が C3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記 [4 ]記載の化合物、 [6] 環状基が C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である前 記 [5] 記載の化合物、
[7] 環状基がシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 ベンゼ ンまたはナフタレン環である前記 [5] 記載の化合物、
[8] 環状基がベンゼン環である前記 [6] 記載の化合物、
[9] 環状基が、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記 [ 4 ] 記載の化合物、
[10] 環状基が、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択され る 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香 族複素環である前記 [9] 記載の化合物、
[1 1] 環状基が、 フラン、 イソォキサゾール、 チォフェン、 1， 2， 3— チアジアゾーノレ、 ピロ一ノレ、 ピラゾーノレ、 ベンゾチォフェン、 インドーノレ、 1， 3—ジォキサインダン、 ピリジンまたはシンノリン環である前記 [9] 記載の化合物、 [12] 環状基がピリジン環である前記 [10] 記載の化合物、
[13] Gが結合手である前記 [1] 記載の化合物、
[14] Tがー CHOH—または一 CO—である前記 〔1] 記載の化合物、 [15] Jが窒素原子である前記 [ 1 ] 記載の化合物、
[16] Jが炭素原子である前記 [ 1 ] 記載の化合物、
[17] Kが主鎖の原子数 1〜 4個のスぺーサ一である前記 [1] 記載の化 合物、
[18] Kが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である前記 [17] 記載の化合物、
[19] Kがトリメチレン基または 2個のハロゲン原子によって置換された トリメチレン基である前記 [18] 記載の化合物、
[20] Bが C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合した 二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記 [1] 記載の化合物、
[21] Bが C3〜15の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である前記 [20] 記載の化合物、
[22] Bがシクロへキサン、 ベンゼン、 インダン、 テトラヒドロナフタレ ンまたはナフタレン環である前記 [20] 記載の化合物、
[23] Bがベンゼン環である前記 [21] 記載の化合物、
[24] Bが酸素原子、 窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記 [ 1 ] 記載の化合物、
[25] Bが酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族複 素環である前記 [24] 記載の化合物、
[26] Bがピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、モルホリン、 ピリジン、 チアゾーノレ、 イミダゾーノレ、 ピロ一ノレ、 ピラゾー/レ、 インドーノレまたはチォ フェン環である前記 [24] 記載の化合物、
[27] Bがチォフェン環である前記 [25] 記載の化合物、
[28] Qが主鎖の原子数 1〜4個のスぺーサ一である前記 [1] 記載の化 合物、
[29] Qが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である前記 [28] 記載の化合物、
[30] Qがメチレン基である前記 [29] 記載の化合物、
[31] 環 Dが C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記 [ 1 ]記載の化合物、
[32] 環 Dが C3〜15の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である前 記 [31] 記載の化合物、
[33] 環 Dがシクロへキサンまたはベンゼン環である前記 [31] 記載の 化合物、
[34] 環 Dがベンゼン環である前記 [32] 記載の化合物、
[35] 環 Dが、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記 [ 1 ] 記載の化合物、
[36] 環 Dが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族 複素環である前記 [35] 記載の化合物、
[37] 環 Dが、 ピぺリジン、 ピロール、 ピラゾール、 ピリジン、 1， 3, 4一ォキサジァゾール、 チアゾール、 ジヒドロべンゾォキサジンまたはイン ドール環である前記 [35] 記載の化合物、
[38] 環 Dがピロールまたはインドール環である前記 [36] 記載の化合 物、
[39] Lが結合手である前記 [1] 記載の化合物、
[40] Lが主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサ一である前記 [1] 記載の化 合物、
[41] Lがー CH2—、 一 O—、 一 S—、 一 SO—、 一 SO2—または一N H—である前記 [40] 記載の化合物、
[42] Lがー O—または一 S—である前記 [40] 記載の化合物、
[43] 環 Eが C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である前記 [ 1 ]記載の化合物、 [44] 環 Eが C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である前 記 [43] 記載の化合物、
[45] 環 Eがベンゼン環である前記 [44] 記載の化合物、
[46] 環 Eが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である前記 [1] 記載の化合物、
[47] 環 Eが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族 複素環である前記 [46] 記載の化合物、
[48] 環 Eがピペリジン、 イソォキサゾーノレ、 ピラゾール、 ピリジン、 チ ァゾーノレ、 ィミダゾーノレ、 チォフエン、 ピ口一 Λ ^またはピロリジン環である 前記 [46] 記載の化合物、
[49] Mが結合手である前記 [1] 記載の化合物、
[50] Mが主鎖の原子数 1〜 4個のスぺーサ一である前記 [1] 記載の化 合物、
[51] Mが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である前記 [50] 記載の化合物、
[52] Mがメチレン基である前記 [51] 記載の化合物、
[53] Zがー COOR5 (R5は水素原子、 置換されていてもよい脂肪族炭 化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。 )である前記 [ 1 ] 記載の化合物、
[54] R5が水素原子または C 1〜4アルキル基である前記 [53]記載の 化合物、
[55] Zがテトラゾール基である前記 [1] 記載の化合物、
[56] Kが、 Rの環状基の置換基と一緒になつて環を形成する一般式 （I 一 J)
Figure imgf000013_0001
(式中、環 Aは R基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R1は R 基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は前記 [ 1 ]と同じ意味を表わす。 ) で示される前記 [1] 記載の化合物、
[57] 化合物が、 一般式 （I一 J— 1)
Figure imgf000013_0002
(式中、 環 A 1は前記 [56] の環 Aと同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を 有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は前記 [1] と同 じ意味を表わす。 ） で示される前記 [56] 記載の化合物、
[58] 化合物が、 一般式 （I一 J一
(I-J-1-1)
Figure imgf000014_0001
(K1は、 前記 [1] の Kと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜7 個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は前記 [1] または前記 [57] と同じ意味を表わす。 )
で示される前記 [57] 記載の化合物、
[59] Kが、 環 Dまたは環 Dの置換基と一緒になつて環を形成する一般式
(I - ) または一般式 （I—N)
Figure imgf000014_0002
(すべての記号は前記 [1] と同じ意味を表わす。 ）
から選択される前記 [1] 記載の化合物、
[60]化合物が、 以下の一般式 （I—K— 1) または一般式 （I— Ν·
Figure imgf000015_0001
(式中、 環 D1は前記 [1] の環 Dと同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を有 していてもよいベンゼン環を表わすものとし、 R 3は環 Dの置換基を表わし、 他の記号は前記 [1] または前記 [58] と同じ意味を表わす。 ） から選択される前記 [59] 記載の化合物、
[6 1] 化合物が、 以下の一般式 （I— K— 1— 1) 、 一般式 （I _K一 1 -2) または一般式 (I -N-1-1)
Figure imgf000016_0001
(式中、 すべての記号は前記 [1] 、 前記 [58] または前記 [60] と同 じ意味を表わす。 ）
から選択される前記 [60] 記載の化合物、
[62] Qが、 Rの環状基または Rの環状基の置換基と一緒になつて環を形 成する一般式 （I一 L) または一般式 （I—O)
Figure imgf000017_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]または前記 [56] と同じ意味を表わす。 ) から選択される前記 [1] 記載の化合物、
[63]化合物が、 以下の一般式 （I一 L一 1) または一般式 （I— O— 1)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
(式中、 すべての記号は前記 [1] 、 前記 [56] または前記 [57] と同 じ意味を表わす。 ）
から選択される前記 [62] 記載の化合物、
[64] 化合物が、 以下の一般式 （I一 L_l— 1) 、 一般式 （I—O—1 一 1) 、 一般式 （I— O— 1— 2) 、 一般式（I— O— 1一 3) 、 一般式 （I -0- 1-4) または一般式 （I— 0—1— 5)
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1— 1は、 一 CH: O S—、 一 NH—を表わし、 他の記 号は前記 [1] または前記 [57] と同じ意味を表わす。 ） から選択される前記 [63] 記載の化合物、
[65] Qが、 Kと一緒になつて環を形成する一般式 （I一 M) R—
Figure imgf000020_0001
(式中、 すべての記号は前記 [1] と同じ意味を表わす。 )
で示される前記 [1] 記載の化合物、
[66] 化合物が、 一般式 （ I一 M— 1 )
Figure imgf000020_0002
(Q1は、 前記 [1] の Qと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜7 個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は前記 [1] または前記 [58] と同じ意味を表わす。 ）
で示される前記 [65] 記載の化合物、
[67] 化合物が、 以下の一般式 （I一 M— l— 1) 、 一般式 （I一 M— 1 -2) または一般式 (I -M-1-3) K1一 Β
Figure imgf000021_0001
(すべての記号は前記 [1] または前記 [58] と同じ意味を表わす。 ） から選択される前記 [66] 記載の化合物、
[68]化合物が、 以下の一般式 （ I一 A) 、 一般式（ I— B) 、 一般式 （ I 一 C) 、 一般式 （I— D) または一般式 （I—E)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
2 3 4 〜
C 2〜8アルキ-ル基、 (5)C y c 1、 （6) 1〜 3個のハロゲン原子によって置 換されたメチル基または (7) C y c 1によつて置換された C 1〜 8アルキル基 を表わし、
1 7〜1 1 6ぉょぴ1 2 0は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アル キル基、（3)C 2〜 8ァルケ-ル基、（4)C 2〜 8アルキニル基、 または (5)C y c 1を表; し、
R 1 7、 R 1 8および R 1 9は、 それぞれ独立して、 （1) C 1〜8アルキル基、 (2) C 2〜 8ァルケ-ル基、 (3)C 2〜 8アルキ-ル基、 または (4)C y c 1を表わ し、
C y c 1は、 C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環または酸素原子、 窒素原 子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環を表わし、
G、 Kおよび Mは、それぞれ独立して、（1)結合手、 (2)C 1〜8アルキレン基、 (3)C 2〜8ァルケ-レン基、 または (4)C 2〜 8アルキ-レン基を表わし、 Jは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、 結合手、 酸素原子または硫黄原子を表わし、
環 A、 環 Bおよび環 Dは、 それぞれ独立して、 C 3〜1 0の単環または二環 式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環を表わし、 環 Eは、 C 3〜7の単環式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 7員の単環式複素環 を表わし、
p、 q rおよび sは、 それぞれ独立して、 0または 1〜5の整数を表わし (ただし、 pが 2以上を表わすとき、複数の R 1は各々同じでも異なってもよ く、 qが 2以上を表わすとき、複数の R 2は各々同じでも異なってもよく、 r が 2以上を表わすとき、複数の R 3は各々同じでも異なってもよく、 sが 2以 上を表わすとき、 複数の R4は各々同じでも異なってもよい。 ） 、 tは 0または 1を表わし、
R5は、 （1)水素原子、 （2)C 1~8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケ-ル基、 ま たは (4)C 2〜 8アルキ-ル基を表わす。 ]
から選択される化合物である前記 [1] 記載の化合物またはその塩、
[69] 前記 [1] 記載の化合物または前記 [2] 記載のプロドラッグを含 有する医薬組成物、
[70] LP A受容体拮抗剤である前記 [69] 記載の医薬組成物、
[71] L P A受容体が EDG— 2受容体である前記 [70] 記載の医薬組 成物、
[72] 泌尿器系疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [71] 記載 の医薬組成物、
[73]癌関連疾患、増殖性疾患、炎症'免疫系疾患、分泌障害による疾患、 脳関連疾患の予防および/または治療剤である前記 [71] 記載の医薬組成 物、
[74] 前記 [1] 記載の化合物またはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする哺乳動物における EDG— 2に起因する疾患の予防 および Zまたは治療方法、
[75] EDG— 2に起因する疾患が、 泌尿器系疾患である前記 [74] 記 載の予防および/または治療方法、
[76] EDG— 2に起因する疾患が、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 -免 疫系疾患、 分泌障害による疾患、 脳関連疾患である前記 [74] 記載の予防 および/または治療方法、
[77] EDG— 2に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造する ための前記 [1] 記載の化合物またはそれらの塩の使用、
[78] EDG— 2に起因する疾患が、 泌尿器系疾患である前記 [77] 記 載の使用、
[ 7 9 ] E D G—2に起因する疾患が、 癌関連疾患、 増殖'性疾患、 炎症 ·免 疫系疾患、分泌障害による疾患、脳関連疾患である前記 [ 7 7 ]記載の使用、
[ 8 0 ] 前記 [ 1 ] 記載の化合物またはそれらのプロドラッグを有効成分と する L P A受容体拮抗剤と、 他の L P A受容体拮抗剤、 a 1遮断剤、 抗コリ ン剤、 5 α—リダクターゼ阻害剤、 および/または抗アンドロゲン剤から選 ばれる 1種または 2種以上の剤を組み合わせてなる泌尿器系疾患の予防およ ぴ/ /または治療剤、 および
[ 8 1 ] 前記 [ 1 ] 記載の化合物の製造方法等に関する。
一般式 （I ) 中、 Rによって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝状 の脂肪族炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素 基」 としては、 「直鎖状または分枝状のアルキル基、 ァルケ-ル基またはァ ルキニル基」 が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキル基」 としては、例えば、メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチ ノレ、 ペンチノレ、 ィソぺンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプチノレ、 オタ チル、 ノエル、 デシル等の直鎖状または分枝状 C 1〜 1 0アルキル基等が 挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルケニル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 プ ロぺュノレ、 ブテニノレ、 プタジエニスレ、 ペンテ二ノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキセ ェノレ、 へキサジェュノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクテ二ノレ、 ォクタ ジェュル、 ノネ-ル、 ノナジェニル、 デセ -ル、 デカジエニル基等の直鎖状 または分枝状 C 2〜1 0アルケニル基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状のアルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 プ ロビニノレ、 プチ二ノレ、 ブタジィニノレ、 ペンチュル、 ペンタジィ二ノレ、 へキシ ュノレ、 へキサジィュノレ、 へプチ二ノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ォクタ ジィニル、 ノ- -ル、 ノナジィニル、 デシエル、 デカジィニル基等の直鎖状 または分枝状 C 2〜10アルキニル基等が挙げられる。
Rによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環 状基」 としては、 例えば、 炭素環または複素環が挙げられる。
該炭素環としては、例えば、 C 3〜 15の単環、二環または三環式炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環には、 C 3〜15の単環、 二環 または三環式炭素環不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭 素環が含まれる。例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 、ンクロノナン、 シクロ デカン、 シク口ゥンデカン、 シク口ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シク口 テトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シ クロヘプテン、シクロオタテン、シク口ペンタジェン、シク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロイ ンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ レン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ 二レン、 a s一インダセン、 s一インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテ ン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4〕 ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ビシクロ [2, 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタ ン環等が挙げられる。 これらのうち、 C3〜15の単環、 二環または三環式 芳香族炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フエナ ントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 該複素環としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意 に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等 が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環には、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ 原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 その一部ま たは全部が飽和されている複素環が含まれる。 例えば、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 才キサゾーノレ、 ィソォキサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソイン ドー/レ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一/レ、 ベンゾ チアゾーゾレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才 キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザ ン、 ベンゾチアジアゾ一/レ、 ベンゾトリァゾーゾレ、 力/レバゾーノレ、 β—カル ポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾ チォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアン スレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリ ァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフ ラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒド 口ォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾースレ（ォ キサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ル （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾー ノレ、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロベンゾフラン、 ジヒドロイソ ベンゾフラン、 ノ、。ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロ イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒド 口ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒド 口べンゾィミダゾ一ノレ、 パーヒ ドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒド ロカルバゾール、 パーヒドロカルパゾ一ル、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベン ゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げ られる。
スピロ結合した二環式複素環としては、 例えば、 ァザスピロ [ 4 . 4 ] ノ ナン、 ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン、 ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン環等 が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプタン、 ァザビシクロ [ 3 . 1 . 1 ]ヘプタン、ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン環等が挙げられる。 これらのうち、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複 素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾーノレ、 トリァゾール、 テトラゾ 一ノレ、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾー ル、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 インドール、 イソイン ドー/レ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 イソべンゾ チォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベン ゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾ一/レ、ベンゾィミダゾ一ゾレ、ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 カルバゾーノレ、 —カルポリ ン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 フエ ナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。
Rによって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、例えば、 (a) 置換されていてもよいアルキル基、 （b) 置換されていてもよいアルケ ニル基、 （c) 置換されていてもよいアルキニル基、 （d) 置換基を有してい てもよい炭素環基、 （e) 置換基を有していてもよい複素環基、 （f) 置換さ れていてもよい水酸基、 (g) 置換されていてもよいチオール基、 （h) 置換 されていてもよいアミノ基、 （i)置換されていてもよい力ルバモイル基、 (j) 置換されていてもよいスルファモイル基、 （k) カルボキシ基、 (1) アルコ キシカルポニル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルポュル等の C 1〜6アルコキシ力ルポュル基等） 、 （m) ス ルホ基 （一 S O 3 H) 、 （n) スルフィノ基、 （0) ホスホノ基、 （p) ニトロ 基、 （q) ォキソ基、 （r) チォキソ基、 （s) シァノ基、 （t) アミジノ基、 （u) イミノ基、 （V) — Β (Ο Η) 。基、 （w) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （X) アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスル フィエル、 ェチルスルフィュル等の C 1〜6アルキルスルブイ-ル基等） 、 (y) ァリールスルフィニル基 （例えば、 フエュルスルフィエル等の C 6〜丄 0ァリ一ルスルフィニル基等） 、 （z) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜 6アルキルスルホニル基等） 、 (aa) ァリールスルホ -ル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜 1 0 ァリールスルホ -ル基等） 、 （bb) ァシル基 （例えば、 ホルミノレ、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル等の C 1〜6アルカノィル基、 例えば、 ベンゾィ ル等の C 6〜 1 0ァリ一ルカルポニル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル 基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチゾレ、 ノ-ノレ、 デシ/レ等の直鎖 状または分枝状の C 1〜 1 0アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキル基 の置換基としては水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 エトロ基、 モノーまた はジー C 1〜 6アルキルァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキ シ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシノレォキシ等） 、 C 1〜6アルキル力ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポュ ルォキシ等） 、 フユエル基およびハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換していてもよい。
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル基」 における 「ァルケ ニル基」 としては、 例えば、 ェテ ル、 プロぺニル、 ブテュル、 プタジェニ ノレ、 ペンテ-ノレ、 ペンタジェ -7レ、 へキセニノレ、 へキサジェ二ノレ、 ヘプテニ ノレ、 ヘプタジェェノレ、 ォクテ二ノレ、 ォクタジェニノレ、 ノネ二ノレ、 ノナジェニ ル、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜1 0ァルケ ュル基等が挙げられる。 ここでアルケニル基の置換基は、 前記「置換されて いてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 における 「アルキ 二ノレ基」 としては、 例えば、 ェチニノレ、 プロピ-ノレ、 ブチュノレ、 ブタジィ ェノレ、 ペンチュ /レ、 ペンタジィ二ノレ、 へキシェノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプ チュノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ォクタジィ二/レ、 ノニニ/レ、 ノナ ジィエル、 デシュル、 デカジィニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜1 0 アルキニル基等が挙げられる。 ここでアルキュル基の置換基は、 前記 「置換 されていてもよいアルキル基 J における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素 環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 直鎖状ま たは分枝状の C 1〜1 0アルキル基 （前記 「置換されていてもよいアルキル 基」 におけるアルキル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2 〜： L 0アルケュル基 （前記 「置換されていてもよいアルケニル基」 における ァルケ-ル基と同じ意味を表わす。 ) 、 直鎖状または分枝状 C 2〜l 0アル キ-ル基 （前記 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル 基と同じ意味を表わす。 ） 、 水酸基、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メト キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソプチルォキ シ、 tert—ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレォキシ等） 、 チォーノレ基、 C 1〜6アルキノレチォ基 （例えば、 メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロピノレチォ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオ等） 、 アミノ基、 モノ一またはジー C 1〜6アルキル アミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプ 口ピノレアミノ、 プチノレァミノ、 イソブチノレアミノ、 tert—ブチノレアミノ、 ペン チルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチ /レアミノ、 ジプロピ ルァミノ、 N—メチル一N—ェチルァミノ等） 、 ハロゲン原子 （前記したも のと同じ意味を表わす） 、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 ト リフルォロメトキシ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜 5個置換していてもよい。
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素 環と同じ意味を表わす。 ここで複素環の置換基は、 前記した 「置換基を有し ていてもょレ、炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わす。
置換基としての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよ ぃチオール基」 および「置換されていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 G) 置換されていてもよいアルキル基 （前記したものと 同じ意味を表わす） 、 （ii) 置換されていてもよいアルケニル基 （前記したも のと同じ意味を表わす） 、 （iii) 置換されていてもよいアルキニル基 （前記 したものと同じ意味を表わす） 、 （iv) 置換基を有していてもよい炭素環基 (前記したものと同じ意味を表わす） 、 （V) 置換基を有していてもよい複素 環基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （vi) ァシル基 （例えば、 ホル ミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル等の C 1〜 6アル力ノィノレ基またはそれらの異性体基等、例え ば、 ベンゾィル等の C 6〜1 0芳香族炭素環カルボニル等） 、 (vii) 置換さ れていてもよい力ルバモイル基（後記したものと同じ意味を表わす。）、 (viii) アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホエル等の C 1〜 6アルキルスルホニル基等） 、 （ix) ァリ一ルスルホニル基（例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜1 0ァリールスルホニル基等） 等が挙げられ る。
置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置 換のカルバモイル基、 N—モノ— C 1〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチノレカルバモイル- N—ェチノレカノレバモイノレ、 N—プロピルカルバモ ィル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル、 N—イソ ブチルカルバモイル、 N— （tert—ブチル） 力ルバモイル、 N—ペンチルカル バモイル、 N—へキシルカルバモイル等） 、 N—フエュルカルバモイル等の N—モノ一 C 6〜 1 0ァリール力ルバモイル、 N, N—ジ C l 〜 6アルキル 力ルバモイル (例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチル 力ルバモイル、 N， N—ジプロピルカノレバモイノレ、 N, N—ジブチノレカノレバ モイノレ、 N, N—ジぺンチ /レカ /レバモィ /レ、 N, N—ジへキシノレカノレバモイ ル、 N—メチノレー N—ェチルカルバモイル等） 、 N， N—ジフエ-ルカルパ モイル等の N—ジー C 6—1 0ァリール力ルバモイル、 N - C 6〜： L 0ァリ ール _N— C 1〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—フエ二ルー N—メ チルカルバモイル、 N—フエ二ルー N—ェチルカルバモイル、 N—フエ-ノレ —N—プロピル力ルバモイル、 N—フエ-ルー N—プチルカルバモイル、 N ―フエュルー N—ペンチルカルバモイル、 N—フェニル一 N—へキシルカル バモイル等） 等が挙げられる。
置換基としての Γ置換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 無 置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1〜 6アルキルスルファモイル （例 えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピ ノレスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファ モイノレ、 N—イソプチ/レスノレファモイノレ、 N— （tert—プチ/レ） スノレファモイ ル、 N—ペンチルスルファモイル、 N—へキシルスルファモイル等) 、 N— フエ-ルスルファモイル等の N—モノー C 6〜 1 0ァリ一ルスルファモイル、 N, N—ジ C 1〜 6アルキルスルファモイ/レ (例えば、 N, N—ジメチノレス ノレファモイノレ、 N, N—ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピノレスノレ ファモイル、 N, N—ジプチルスルファモイル、 N, N—ジペンチルスルフ ァモイル、 N , N一ジへキシルスルファモイル、 N—メチルー N—ェチルス /レファモイ/レ等） 、 N, N—ジフエュ /レス/レファモイノレ等の N—ジー C 6〜 1 0ァリーノレスノレファモイノレ、 N—C 6〜 1 0ァリーノレ一 N— C 1〜 6ァノレ キルスルファモイル （例えば、 N—フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N—フエニノレー N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—フエ-ノレ一 N—プロピノレス ノレプアモイノレ、 N—フエニノレー N—ブチノレスノレプアモイノレ、 N—フエ二/レー N—ペンチノレスノレファモイノレ、 N—フエュノレー N—へキシノレスノレファモイノレ 等） 等が挙げられる。
Gによって表わされる 「主鎖の原子数 1 ~ 8個のスぺーサ一」 とは、 原子 が 1〜8個連なって形成される間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 Gによって示される 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 としては、 例えば、 置換基を有して いてもよい C 1〜8アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン等)、置換基を有していてもよい C 2〜 8ァルケ-レン基（例 えは、 エテュレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ブタジェュレン、 ペンテ二 レン、ペンタジェ二レン、 へキセニレン、 へキサジェ二レン、ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レン、 ォクテ二レン、 ォクタジェニレン等） 、 置換基を有して いてもよい C 2〜8アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 プタジィュレン、 ペンチュレン、 ペンタジィ二レン、 へキシェ レン、へキサジイエレン、へプチ-レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ二レン、 ォクタジィニレン等） 等が挙げられる。 ここで C 1〜8アルキレン基、 C 2 〜 8アルケニレン基および C 2〜 8アルキニレン基の炭素原子は、酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 S、 S O、 s o 2等） または置換さ れていてもよい窒素原子 [置換基としては、 （i) 置換されていてもよいアル キル基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 (ii) 置換基を有していてもよ い炭素環基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （iii) 置換基を有してい てもよい複素環基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 （iv) ァシル基（前 記したものと同じ意味を表わす） 等が挙げられる。 ] に置き換わっていても よい。 ここで 「置換基を有していてもよい C 1〜8アルキレン基」 、 「置換 基を有していてもよい C 2 ~ 8ァルケ-レン基」 および 「置換基を有してい てもよい C 2〜8アルキエレン基」 としての 「置換基」 としては、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 ハ ロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 置換されていてもよ い水酸基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 置換されていてもよいアミ ノ基 （前記したものと同じ意味を表わす） 、 ォキソ基、 置換されていてもよ ぃィミノ基 （例えば、 C 1〜6アルキルイミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 C 1〜6アルコキシィミノ基、 シァノィミノ基等） 等が挙げられ、 これらの任 意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。
Tによって表わされる 「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有 する主鎖の原子数 1個のスぺーサ一」 における 「水素結合受容基」 とは、 非 共有電子対を有する原子を含有する基であればよい。 原子が 1個の間隔を意 味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数え るものとする。 「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖 の原子数 1個のスぺーサ一」 としては、 例えば、 カルボニル基 （例えば、 一 C O—等） 、 チォカルボエル基 （例えば、 一 C S—等） 、 置換されていても よいイミノ基（前記したものと同じ意味を表わす）、スルホニル基（例えば、
— s o 2—等） 、 スルフィエル基 （例えば、 一 s o—等） 、 水酸基で置換され たメチレン基 （例えば、 一 C HO H—等） 等が挙げられる。
Bによって表される 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 は、 前記 した 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 Bに よって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記した 「置換 基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Kによって表わされる 「Rの環状基の置換基、 環 Dもしくは環 Dの置換基 と一緖になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1 ~ 8個のスぺーサ 一」 における 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記した 「主鎖の 原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 Kによって表わされる 「Rの環状基の置換基、 環 Dもしくは環 Dの置換基と一緒になつて環を形成 していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 における Rの環状基の 置換基、 環 Dもしくは環 Dの置換基と一緒になつて形成される環は、 前記し た 「環状基」 と同じ意味を表わす。
Qによって表わされる 「Rの環状基、 Rの環状基の置換基もしくは Kと一 緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 に おける 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記した 「主鎖の原子数 1〜8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 Qによって表わされる 「Rの 環状基、 Rの環状基の置換基もしくは Kと一緒になつて環を形成していても よい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 における Rの環状基、 Rの環状基 の置換基もしくは Kと一緒になつて形成される環は、 前記した 「環状基」 と 同じ意味を表わす。
環 Dによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記し た 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Lによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサ一」 は、 原子が 1〜3個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖 の原子が最小となるように数えるものとする。 Lによって示される 「主鎖の 原子数 1〜3のスぺーサ一」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい C l〜3アルキレン基 （例えば、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 等） 、 一 O—、 —S—、 —SO—、 — S02—、 — NR6—、 -CONR 6—、 — NR6CO—、 _S02NR6—、 — NR6S02—、 一 NR6CONR7 一 [基中、 R 6および R 7はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換されていても よい脂肪族炭化水素基 （前記したものと同じ意味を表わす） または置換基を 有していてもよい環状基 （前記したものと同じ意味を表わす） を表わす。 ] 等が挙げられる。 ここで C 1〜 3アルキレン基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素） 、水酸基、 アミノ基、 ォキソ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個 置換していてもよい。
環 Eによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記し た 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Mによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記し た 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。
Zによって表わされる 「酸 ^fe基」 は、 例えば、 一 COOR5 (R5は水素原 子、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよ い環状基を表わす。 ） 、 スノレホ基 （_S03H) 、 — S02NHR5基 （R5は 前記と同じ意味を表わす。 ) — NHS02R5基（R 5は前記と同じ意味を表わ す。 ） 、 ホスホノ基 （一PO (OH) 2) 、 フエノーノレ （一 C6H4OH) また は脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステツ ド酸を表わす。 「ブレンステッド酸」 とは、 他の物質に水素イオンを与える 物質のことを示す。 「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」 としては、 例えば、
Figure imgf000039_0001
等が挙げられる。
R5によって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 は、前 記した 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 R 5によって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
一般式 （I ) 中、 Rとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよ い環状基等であり、 より好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 置換基を有していてもよい酸素 原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子 を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環等であり、 特に好まし くは、 例えば、 置換基を有していてもよいシクロペンタン、 置換基を有して いてもよいシクロペンテン、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を 有していてもよいナフタレン、 置換基を有していてもよいフラン、 置換基を 有していてもよいイソォキサゾール、置換基を有していてもよいチォフェン、 置換基を有していてもよい 1 , 2 , 3—チアジアゾール、 置換基を有してい てもよぃピロール、 置換基を有していてもよいピラゾール、 置換基を有して いてもよいベンゾチォフェン、 置換基を有していてもよいインドール、 置換 基を有していてもよい 1， 3—ジォキサインダン、 置換基を有していてもよ いピリジン、 置換基を有していてもよいシンノリン環等である。 さらに、 好 ましい置換基を有していてもよい環状基としては、 例えば、 置換基を有して いてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有 していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素 環等であり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 5〜6 の単環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む 5〜 6員の単 環式芳香族複素環等であり、 とりわけ好ましくは、 例えば、 置換基を有して いてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいピリジン環等である。 ここ での置換基として、 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換基 を有していてもよい炭素環基、 置換基を有していてもよい複素環基、 置換さ れていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていて もよぃァミノ基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 アルキルスルホュル基、 ァシル基等であり、 より 好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていても よい水酸基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 エトキシ、 ジフルォロメトキシ基、 水酸基等である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 ~ 5個置換していてもよく、 好 ましくは、 0または 1〜 3個の置換である。
Gとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよ.い C 1〜 8アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン等であり、 より好ましくは、結合手、主鎖の原子数が 1〜4個のスペンサ一であり、 （例 えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有してい てもよい C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好ましくは、 結合手、 置 換基を有していてもよいメチレン、 置換基を有していてもよいエチレン、 置 換基を有していてもよいェテニレン等であり、 ここでの炭素原子は、 酸素原 子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 s、 s o、 s o2等） または置 換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、 好ましくは、 例え ば、 置換されていてもよい窒素原子等に置き換わっていてもよく、 より好ま しくは、 例えば、 一 NH—等である。 G中の置換基として好ましくは、 例え ば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよ い水酸基、 ォキソ基等であり、 より好ましくは、 例えば、 メチル、 ェチル、 フッ素原子、 メトキシ基、 ォキソ基である。 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1〜3個置換していてもよく、 好ましくは、 例えば、 1または 2 個置換したもの等である。 とりわけ好ましい Gとしては、 例えば、 結合手等 である。
Tとして好ましくは、 例えば、 一C O—、 一 C S―、 置換されていてもよ ぃィミノ基、一 S 02—、一 S O—、一 C HO H—等であり、より好ましくは、 例えば、 一 C H O H—または一 C O—等である。
Jとして好ましくは、 例えば、 窒素原子または炭素原子等である。
Kとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケエレン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜4個のスぺ ンサ一であり、 （例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜4ァルケ-レン等） 等であり、 特に好まし くは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレ ン、 エテュレン、 プロぺニレン等であり、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 s、 s o、 s o 2等） または置換さ れていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、 好ましくは、 例えば、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 s、 s o、 s o 2等） 等 であり、 より好ましくは、 例えば、 酸素原子または硫黄原子等である。 κ中 の置換基として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ノヽ ロゲン原子、 置換されていてもよい水酸基、 ォキソ基等であり、 より好まし くは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 水酸基、 ォキソ基である。 これらの任 意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、 好ましくは、 1または 2個置換したものである。 とりわけ好ましい Kとしては、 例えば、 トリメチレン基、 1 , 1—ジフルォロトリメチレン基等である。
Bとして好ましくは、 例えば、 置換されていてもよい C 1〜6アルキル基 または置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素 環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意 に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式複素環等であり、より好ましくは、置換されていてもよいプロピル基、 置換基を有していてもよいシクロへキサン、 置換基を有していてもよいベン ゼン、 置換基を有していてもよいインダン、 置換基を有していてもよいテト ラヒドロナフタレン、 置換基を有していてもよいナフタレン、 置換基を有し ていてもよいピロリジン、 置換基を有していてもよいピぺリジン、 置換基を 有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいモルホリン、 置換 基を有していてもよいピリジン、 置換基を有していてもよいチアゾール、 置 換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピロール、 置換基を有していてもよいピラゾール、 置換基を有していてもよいインドー ル、 置換基を有していてもよいチォフェン環等である。 さらに、 好ましい B としては、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3 ~ 1 5の単環、 二環また は三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の 単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 5〜6の単環式芳香族炭素環、 置換基を有して いてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳香族複素環等であり、 最も好まし くは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していても よいチォフェン環等である。 ここでの置換基として、 好ましくは、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素澴基、 置換されて いてもよい水酸基、 ュトロ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基等であり、 より好ま しくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子等であり、 最も好ましくは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子等である。 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、 好ましくは、 0ま たは 1〜 2個の置換である。
Qとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8ァルケ-レン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺ ンサ一であり、 （例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好まし くは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレ ン等であり、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原 子 （例えば、 s、 s o、 s o2等） または置換されていてもよい窒素原子に置 き換わっていてもよく、 好ましくは、 例えば、 酸素原子、 酸化されていても よい硫黄原子 （例えば、 s、 s o、 s o2等） 等であり、 より好ましくは、 例 えば、 酸素原子または硫黄原子等である。 Q中の置換基として好ましくは、 例えば、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、例えば、 メチル基である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換し ていてもよく、 好ましくは、 1個置換したものである。 とりわけ好ましい Q としては、 例えば、 メチレン基等である。
環 Dとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の 単環、 二環または三環式炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素 原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3 〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいシクロ へキサン、 置換基を有していてもよいピぺリジン、 置換基を有していてもよ いピロ ル、 置換基を有していてもよいピラゾール、 置換基を有していても よいピリジン、 置換基を有していてもよい 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール、 置換基を有していてもよいチアゾール、 置換基を有していてもよいジヒドロ ベンゾォキサジン、 置換基を有していてもよいインドール環等である。 さら に好ましい、環 Dは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素 原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいピ ロール、 置換基を有していてもよいインドール環等である。 ここでの置換基 として、 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていても よい水酸基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子等であり、 より好ましくは、 例え ば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子等であり、 最も好まし くは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子等である。 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、 好ましくは、 0または 1個の 置換である。
Lとして好ましくは、 例えば、 結合手、 一 C H 2—、 一 O—、 一 S—、 一 S O—、一 S 0 2—または一 NH—等であり、より好ましくは、結合手、一 O—、 — S—である。
環 Eとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の 単環、 二環または三環式炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素 原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3 〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいピペリ ジン、 置換基を有していてもよいイソォキサゾール、 置換基を有していても よいピラゾール、 置換基を有していてもよいピリジン、 置換基を有していて もよいチアゾール、 置換基を有していてもよいイミダゾール、 置換基を有し ていてもよいチォフェン、 置換基を有していてもよいピロール、 置換基を有 していてもよいピロリジン環等である。 さらに好ましい環 Eは、 例えば、 置 換基を有していてもよい C 3〜l 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選 択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式 芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよ い C 5〜6の単環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5 ~ 6員の単環式芳香族複素環等であり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を 有していてもよいベンゼン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン 原子等であり、 より好ましくは、例えば、 メチル基、塩素原子、 フッ素原子、 メトキシ基、 エトキシ基等である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜5個置換していてもよく、 好ましくは、 ◦または 1個の置換である。 tとして好ましくは、 0または 1である。
Mとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺ ンサ一であり、 （例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜4アルケエレン等） 等であり、 特に好まし くは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン等であり、 M中 の置換基として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基であ り、 より好ましくは、 例えば、 メチル基である。 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、 好ましくは、 1〜2個置換し たものである。 とりわけ好ましい Mとしては、 例えば、 結合手またはメチレ ン基等である。
Zとして好ましくは、例えば、一 C O O R 5またはテトラゾール基等である。 R 5として好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜8アルキル基等であ り、より好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜4アルキル基等であり、 特に好ましくは、 例えば、 水素原子、 メチルまたはェチル基等である。
Kによって表わされる Rの環状基の置換基と一緒になつて形成する環とし ては、 環状基であり、 好ましくは、 例えば、 一般式 （ I一 J )
Figure imgf000046_0001
(式中、環 Aは R基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R R 基中の環状基の置換基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物等であり、 より好ましくは、 例えば、 一般式 （I— J一 1 )
Figure imgf000047_0001
(式中、環 A 1は環 Aと同じ意味を表わす。 ただし、置換基を有していてもよ いベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物等であり、 特に好ましくは、 例えば、 一般式 （ I— J一 1 — 1 )
Figure imgf000047_0002
(K 1は、 Kと同じ意味を表わす。 ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサ 一を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物等である。
Kによって表わされる環 Dまたは環 Dの置換基と一緒になつて形成する環 としては、環状基であり、好ましくは、例えば、 一般式（ I一 K) または （ I 一 N)
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000048_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
から選択される化合物等であり、 より好ましくは、 一般式 (I -K- 1) ま たは一般式 （I一 N— 1)
Figure imgf000048_0002
(式中、 環 D1は、 環 Dと同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を有していても よいベンゼン環を表わすものとし、 R3は、環 Dの置換基を表わし、他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下の一般式（I -K- 1 - 1) 、 一般式 （I— K— 1一 2) または一般式 （I— N— 1— 1)
Figure imgf000049_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等である。 Qによって表わされる Rの環状基または Rの環状基の置換基と一緒になつ て形成する環としては、 環状基であり、 好ましくは、 例えば、 一般式 （I一 L) または一般式 （I一 O)
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等であり、 より好ましくは、 一般式 （I一 L一 1 ) ま たは一般式 （I一 O— 1 )
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下の一般式（I -L- 1 - 1) 、 一般式 （I一 O— 1— 1) 、 一般式 （I— O— 1— 2) 、 一般式 （I— O— 1— 3) 、 一般式 （I— O— 1— 4) または一般式 （I— O- 1 - 5)
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
(式中、 R1— 1は、 一 CH2—、 _0—、 一 S -NH—を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ）
から選択される化合物等である。 Qによって表わされる Kと一緒になつて形成する環としては、 環状基であ り、 好ましくは、 例えば、 一般式 （Ι—Μ)
Figure imgf000053_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物等であり、 より好ましくは、例えば、 -般式 （ I一 Μ— 1 )
Figure imgf000053_0002
(Q 1は、 Qと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜 7個のスぺ一サ 一を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物等であり、 特に好ましくは、 一般式 （I— Μ— 1一 1 ) 、 一般式 （I—M—l— 2 ) または一般式 （I一 Μ— 1— 3 )
Figure imgf000054_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
から選択される化合物等である。
一般式（I) 中、好ましくは、以下に示した一般式（I—A)、 (I -B)
(I— C) 、 (I -D) または （I— E) も好ましい。
すなわち、
Figure imgf000055_0001
(l-C)
Wl-COO s
Figure imgf000056_0001
[各式中、 尺 1、 R R3および R4は、 それぞれ独立して、 （1)C1〜8ァノレ キル基、 （2)C 2〜 8アルケニル基、 （3)C 2〜 8アルキ-ル基、 （4)ハロゲン原 子、 （5)トリハロメチル基、 （6)-トロ基、 （7)シァノ基、 （8)C y c 1基、 （9)— OR6、 （10)— SR7、 （11)— NR8R9、 (12)- C ONR 10 R 1 \ (13)_NR12 COR13, (14)— S02NR14R15、 （15)— N R 16 S O 2 R 17、 （16)— S02 R \ (17)- COR19, (18)— COOR20、 または (19)一 OR 6、 一 SR7、 一 NR8R9または Cy c 1によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、 R6は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4) C 2〜8アルキ-ル基、 (5)C y c 1、 （6) 1〜 3個のハロゲン原子によって置 換されたメチル基、 または (7)C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル 基を表わし、
R 7〜R 1 6および R 2。は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アル キル基、 （3)C 2〜 8ァルケ-ル基、（4)C 2〜 8アルキニル基、 または (5)C y c 1を表わし、
R 1 7、 尺1 3ぉょび1 1 9は、 それぞれ独立して、 （1) C 1〜8アルキル基、 (2) C 2〜 8アルケニル基、 （3) C 2〜 8アルキ-ル基、 または (4)C y c 1を表わ し、
C y c 1は、 C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環または酸素原子、 窒素原 子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環を表わし、
G、 Kおよび Mは、それぞれ独立して、（1)結合手、 (2) C 1〜 8アルキレン基、 (3)C 2〜8アルケニレン基、 または (4)C 2〜 8アルキニレン基を表わし、 Jは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、 結合手、 酸素原子または硫黄原子を表わし、
環 A、 環 Bおよぴ環 Dは、 それぞれ独立して、 C 3〜1 0の単環または二環 式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環を表わし、 環 Eは、 C 3〜7の単環式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 7員の単環式複素環 を表わし、
p、 q、 rおよび sは、 それぞれ独立して、 0または 1〜5の整数を表わし (ただし、 pが 2以上を表わすとき、複数の R 1は各々同じでも異なってもよ く、 qが 2以上を表わすとき、複数の R 2は各々同じでも異なってもよく、 r が 2以上を表わすとき、複数の R 3は各々同じでも異なってもよく、 sが 2以 上を表わすとき、 複数の R 4は各々同じでも異なってもよい。 ） 、 tは、 0または 1を表わし、
R 5は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8アルケニル基、 ま たは (4)C 2〜 8アルキ-ル基を表わす。 ]
力 ら選択される化合物またはそれらの塩が好ましい。
—般式 （I一 A) 、 （I— B ) 、 （I一 C) 、 （I— D) または （I一 E) 中、 C l ~ 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチ ル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体である。
一般式 （I一 A) 、 （I—B ) 、 （I一 C) 、 （I一 D) または （I一 E ) 中、 C 2〜8アルケニル基とは、 二重結合を 1〜4個 （好ましくは： L〜 2 個） 有してもよい C 2〜 8アルキレン基を意味する。 例えば、 ビュル、 プロ ぺェノレ、 ブテニノレ、 ペンテュノレ、 へキセェノレ、 ヘプテェノレ、 オタテェノレ、 ブ タジェ二/レ、 ペンタジェェノレ、 へキサジェェノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタジ ェエル、 へキサトリェニル、 ヘプタトリェニル、 ォクタトリェニル基おょぴ これらの異性体基等が挙げられる。
一般式 （I一 A) 、 （I _ B ) 、 （I _ C) 、 （I一 D) または （I一 E ) 中、 C 2〜8アルキニル基とは、 三重結合を 1〜4個 （好ましくは 1〜 2 個） 有してもよい C 2〜8アルキレン基を意味する。 例えば、 ェチュル、 プ ロビニノレ、 ブチニノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 プタジィ二/レ、 ペンタジィ二ノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクタ ジィニル、 へキサトリイュル、 ヘプタトリイニル、 ォクタトリイニル基およ びこれらの異性体基等が挙げられる。
一般式 （I一 A) 、 （I— B ) 、 （I一 C) 、 （I—D) または （I一 E) 中、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素原子を意味する。 一般式 （I一 A：) 、 （I— B ) 、 （I一 C) 、 （I一 D) または （I一 E) 中、 トリハロメチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメチル基を意 味し、例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリブロモメチル、 トリョードメチル基が挙げられる。 一般式 （I— A) 、 （I—B) 、 （I一 C) 、 （I—D) または （I— E) 中、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基とは、 例えば、 フ ノレオロメチノレ、 クロロメチノレ、 プロモメチノレ、 ョードメチノレ基、 ジフノレオ口 メチノレ、 ジクロロメチノレ、 ジブロモメチノレ、 ジョードメチゾレ基、 トリフノレオ ロメチル、 トリクロロメチル、 トリブロモメチル、 トリョードメチル基が挙 げられる。
一般式 （I—A) 、 （I— B) 、 （I一 C) 、 （I— D) または （I— E) 中、 C 1〜8ァノレキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメ チレン基およびそれらの異性体である。
一般式 （I— A；) 、 (I -B) N (I— C) 、 （I—D) または （I一 E) 中、 C 2〜8アルケニレン基とは、 二重結合を 1〜4個 （好ましくは 1〜2 個）有してもよい C 2〜8アルケニレン基を意味し、具体的にはエテュレン、 プロぺュレン、 ブテニレン、 ブタジェニレン、 ペンテ二レン、 ペンタジェ二 レン、 へキセニレン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ-レン、 ォクテ二レン、 ォクタジェニレン、 へキサトリェュレン、 ヘプタトリエ-レ ン、 ォクタトリェニレン基おょぴそれらの異性体である。
一般式 （I一 A) 、 (I -B) (I— C) 、 （I _D) または （I— E) 中、 C 2〜8アルキニレン基とは、 三重結合を 1〜4個 （好ましくは 1〜2 個）有してもよい C 2〜 8アルキニレン基を意味し、具体的にはェチュレン、 プロピエレン、 プチ二レン、 ブタジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィュ レン、へキシュレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、ヘプタジィ二レン、 ォクチ二レン、 ォクタジィニレン、 へキサトリイ二レン、 ヘプタトリイユレ ン、 オタタトリイユレン基およびそれらの異性体である。
—般式 （I一 A) 、 (I -B) s (I一 C) 、 （I—D) または （I一 E) で用いる C 3〜10の単環または二環式炭素環には、 C 3〜10の単環また は二環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環が含ま れる。 ί列えば、 シクロプロノ、 °ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロ才クテン、 シク 口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロオタタ ジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 /ヽ。ーヒドロペンタレン、 ァズレン、 ノヽ。ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジ ヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン等が挙 げられる。
一般式 （I一 A) 、 （I— Β ) 、 （I— C) 、 （I—D) または （I—Ε) で用いる酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個 のへテロ原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式へテロ環には、酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式不飽和へテロ環、 その一部または全部が飽和 されているへテロ環が含まれる。 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任 意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 0員の単環または二環 式不飽和へテロ環としては、 例えば、 ピロ一ノレ、 イミダゾール、 トリァゾー ル、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダ ジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ィ ソチアゾール、 プラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリ ジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソべンゾチ ォフェン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾ一ノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キ ノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾ一/レ、 ベンゾ イミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾ トリァゾール環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任 意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されてい てもよい 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環としては、 例えば、 アジリ ジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリ ン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジ ン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒド 口ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロ フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロ才キセピン、 チイラ ン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチ ォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェ ピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾ ール (ォキサゾリジン) 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾール (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチ ァゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾー \ テトラヒ ドロイソチ ァゾ一/レ（イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサジァゾ リジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサ ジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒド 口チアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロ チアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロ チアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パー ヒドロチアジアゼピン、 モ^/ホリン、 チオモ^/ホリン、 ォキサチアン、 イン ドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロべンゾ チォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロイン ダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリ ン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジ ン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキ サリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾ リン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリ ン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチア ジン、 ピラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロベン ゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 / ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾィミダゾーノレ、 ジォキソラ ン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキ サン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 一般式 （I—A) 、 （I— B) 、 （I— C) 、 （I— D) または （I— E) で用いる C 3〜7の単環式炭素環には、 C 3〜 7の単環式不飽和炭素環、 そ の一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプロ パン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン等が挙げられる。
一般式 （I—A) 、 （ I一 B ) 、 （ I— C) 、 （ I— D) または （I一 E) で用いる酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個 のへテロ原子を含む 3〜 7員の単環式へテロ環には、 酸素原子、 窒素原子お よび硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む 3〜 7員の 単環式不飽和へテ口環、 その一部または全部が飽和されているへテロ環が含 まれる。
酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ 口原子を含む、 3〜 7員の単環式不飽和へテロ環としては、 ピロ^ "ル、 イミ ダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセ ピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾー ノレ、 チアゾ一/レ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジ ン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 ~ 5個のへテロ 原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 7員の単環式へテロ 環としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリ ン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テト ラヒドロピリジン、 ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピ リミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒドロピリ ダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォ キシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピ ラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラ ヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒド 口チェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォキサ ゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキ サゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒド 口チアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフ ラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、 テトラヒドロ ォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピ ン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒド 口ォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾー ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テト ラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テ トラヒ ドロチアジァゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォ モノレホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチ アン環等が挙げられる。
一般式 （I— A) 、 （I— B) 、 （I— C) 、 （I— D) または （I—E) 中、 R 1として好ましくは、 例えば、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 ト リハロメチル基、 ュトロ基、 一 O R 6、 一 S R 7、 一 N R 8 R 9等であり、 より 好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル 基、 ュトロ基、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロメ トキシ、 水酸基、 メチル チォ、 ジメチルァミノ等であり、 特に好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素 原子、 塩素原子、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロメ トキシ、 水酸基等であ る。
—般式 （I—A) 、 （I一 B ) 、 （I一 C) 、 （I—D) または （I一 E ) 中、 環 Aとして好ましくは、 例えば、 C 3〜 7の単環式炭素環または酸素原 子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を 含む 3〜 7員の単環式複素環等であり、 より好ましくは、 例えば、 C 5〜 6 の単環式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択さ れる 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式複素環等であり、 特に好 ましくは、例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、ベンゼン、 ピロール、 イミダゾール、 ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、モルホリン環等である。 環 Aは C 5〜6の単環式芳香族炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄 原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳 香族複素環も好ましい。 最も好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 ィ ミダゾール、 ピリジン環等である。
一般式 （I一 A) 、 （I— B ) 、 （I— C) 、 （I— D) または （I— E) 中、 Gとして好ましくは、 例えば、 結合手または C 1〜8アルキレン基等で あり、 より好ましくは、 例えば、 結合手または C 1〜4アルキレン基等であ り、特に好ましくは、例えば、結合手、 メチレンまたはエチレン基等である。 一般式 （I—A) 中、 Jとして好ましくは、 例えば、 窒素原子または炭素 原子であり、 より好ましくは、 例えば、 窒素原子等である。
一般式 （I—A) または （I— B ) 中、 Kとして好ましくは、 例えば、 結 合手、 C 1〜8アルキレンまたは C 2〜 8アルケニレン基等であり、 より好 ましくは、 例えば、 C 1 ~ 6アルキレンまたは C 2〜6アルケニレン基等で あり、 特に好ましくは、 例えば、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメ チレン、 プロぺュレン、 ブテニレン、 ブタジェニレン、 ペンテ二レン基等で める。
一般式 （I一 A) 、 （I— B) 、 （I一 C) 、 （I一 D) または （I—E) 中、 環 Bとして好ましくは、 例えば、 C 3〜 7の単環式炭素環または酸素原 子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を 含む 3〜 7員の単環式複素環等であり、 より好ましくは、 例えば、 C 5〜6 の単環式炭素環または酸素原子、 窒素原子およぴ硫黄原子から任意に選択さ れる 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式複素環等であり、 特に好 ましくは、例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、ベンゼン、 ピロ一ノレ、 イミダゾール、 ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、モルホリン等環である。 環 Bは C 5〜6の単環式芳香族炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄 原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳 香族複素環も好ましい。 最も好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 ィ ミダゾール、 ピリジン、 チォフェン環等である。
一般式 （I— A) 、 （I— B) 、 （I一 C) 、 （I _D) または （I一 E) 中、 R 2として好ましくは、 例えば、 C 1〜 8アルキル基、 ハロゲン原子、 ト リハロメチル基、 ニトロ基、 一 OR6、 —SR7、 一 NR8R9等であり、 より 好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 メトキシ、 エトキシ、 水酸基、 メチルチオ、 ジメチルァミノ 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリ フルォロメチノレ基、 メトキシ、 エトキシ、 水酸基等である。
一般式 （I— A) 、 （I一 B) または （I— E) 中、 環 Dとして好ましく は、 例えば、 C 3〜10の単環または二環式炭素環または酸素原子、 窒素原 子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環等であり、 より好ましくは、 例えば、 C 3〜 10の単環または二環式芳香族炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄 原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜10員の単環ま たは二環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピ ロール、 イミダゾール、 ピリジン、 インドール環等である。
一般式（I一 A)、 （I一 B) または（I— E) 中、 R3として好ましくは、 例えば、 C 1〜 8アルキル基、ハロゲン原子、 ト リノヽロメチル基、ニ トロ基、 一 OR6、一 SR7、一NR8R9等であり、 より好ましくは、例えば、メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル基、 ュトロ基、 メトキシ、 エト キシ、 水酸基、 メチルチオ、 ジメチルァミノ等であり、 特に好ましくは、 例 えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基 等である。
一般式 （I— A) 、 （I— B ) 、 （I一 C) 、 （I— D) または （I一 E ) 中、 Lとして好ましくは、 例えば、 結合手、 酸素原子または硫黄原子等であ り、 より好ましくは、 例えば、 結合手または酸素原子等である。
一般式 （I一 A) 、 （I _ B) 、 （I— C) 、 （I一 D) または （I一 E) 中、 環 Eとして好ましくは、 例えば、 C 3〜 7の単環式炭素環または酸素原 子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を 含む 3〜 7員の単環式複素環等であり、 より好ましくは、 例えば、 C 5〜6 の単環式芳香族炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に 選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳香族複素環等で あり、 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピロール、 イミダゾール、 ピリ ジン環等である。
一般式 （I— A；) 、 （I— B ) 、 （I— C) 、 （I— D) または （I— E) 中、 R 4として好ましくは、 例えば、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 ト リハロメチル基、 ニトロ基、 一 O R 6、 一 S R 7、 一 N R 8 R 9等であり、 より 好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル 基、 ニトロ基、 メトキシ、 エトキシ、 水酸基、 メチルチオ、 ジメチルァミノ 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 トリ フルォロメチル基、 メトキシ、 エトキシ、 水酸基等である。
一般式 （I一 A) 、 （I—B ) 、 （I一 C) 、 （I—D) または （I一 E) 中、 Mとして好ましくは、 例えば、 結合手または C 1〜8アルキレン基等で あり、 より好ましくは、 例えば、 結合手または C 1〜4アルキレン基等であ り、 特に好ましくは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 プロピレン基 等である。
一般式 （I一 A) 、 （I一 B ) 、 （I— C) 、 （ I— D) または （I一 E) 中、 R 5として好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜 8アルキル基等で あり、 より好ましくは、 例えば、 水素原子または C 1〜4アルキル基等であ り、 特に好ましくは、 例えば、 水素原子、 メチルまたはェチル基等である。 一般式 （I— A) 、 （I一 B) 、 （I— C) 、 （I—D) または （I— E) 中、 ρとして好ましくは、 例えば、 0または 1〜5の整数等であり、 より好 ましくは、 例えば、 0または 1〜3の整数等である。
一般式 （I一 A) 、 （I— B) 、 （I一 C) 、 （I— D) または （I— E) 中、 qとして好ましくは、 例えば、 0または 1〜3の整数等であり、 より好 ましくは、 例えば、 0または 1の整数等である。
一般式 （I—A) または （I一 B ) 中、 rとして好ましくは、 例えば、 0 または 1〜3の整数等であり、 より好ましくは、 例えば、 0または 1の整数 等である。
一般式 （I一 A) 、 （I一 B) 、 （I一 C) 、 （I一 D) または （I一 E) 中、 sとして好ましくは、 例えば、 0または 1〜 5の整数等であり、 より好 ましくは、 例えば、 0または 1〜3の整数等である。
一般式 （I一 A) 、 （I— B) 、 （I— C) 、 （I— D) または （I— E) 中、 tとして好ましくは、 例えば、 0または 1の整数等である。
一般式 （I—A) で示される化合物のうち、 より好ましい化合物としては 、 例えば、 一般式 （I— A— 1 )
Figure imgf000068_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A— 2 )
Figure imgf000069_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A— 3)
Figure imgf000069_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A— 4)
Figure imgf000069_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I— A—5)
Figure imgf000070_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A—6)
Figure imgf000070_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A_7)
Figure imgf000070_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A— 8)
Figure imgf000071_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A— 9)
Figure imgf000071_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A— 10)
Figure imgf000071_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A— 1 1)
Figure imgf000072_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 12)
Figure imgf000072_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I—A— 13)
Figure imgf000072_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I— A— 14)
Figure imgf000073_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 ( I一 A— 15)
Figure imgf000073_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A— 16)
Figure imgf000073_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 17)
Figure imgf000074_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I— A— 18)
Figure imgf000074_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 19)
Figure imgf000074_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 20)
Figure imgf000075_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 21)
Figure imgf000075_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A— 22)
Figure imgf000075_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— A— 23)
Figure imgf000076_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 A— 2 4 )
Figure imgf000076_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 またはそれらの塩等が挙げられる。
本発明の具体的に好ましい化合物としては、 例えば、 実施例に記載した化 合物またはそれらの塩等が挙げられる。
また、 本宪明においては、 好ましい基、 好ましい環として上に列挙した意 味の組合せを含む一般式 （I ) の化合物が好ましい。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキエレン基等には直鎖のも のおよぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における 異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 ί3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体）、平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好まし い。 適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチ ゥム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 ァ ンモニゥム塩 （テトラメチルアンモユウム塩、 テトラプチルアンモユウム塩 等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シ ク口ペンチ/レアミン、 ベンジゾレアミン、 フエネチ /レアミン、 ピぺリジン、 モ ノエタノールアミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メ チルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等] が挙げられる。 本発明化合物の塩には、 溶媒和物、 または上記本発明化 合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物 塩の溶媒和物も含まれる。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好まし い。 適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール 等） 等の溶媒和物が挙げられる。 本発明化合物は、 公知の方法で薬理学的に 許容される塩に変換される。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 一般式（I ) で示される化合物の窒素原子が、 R °基によって四級ィヒされたも のを表わす。
R 0基は、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基によって置換された C 1〜8ァ ノレキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキ シドとは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを 表わす。
また、 一般式 （I ) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 （I ) に変換する化合物をいう。 一般式 （I ) のプロド ラッグとしては、 一般式 （I ) がアミノ基を有する場合、 該ァミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) のァミノ 基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5— メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィノレ） メ トキシカルポェ ル化、 テトラヒ ドロフラ -ル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシメ チル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等） ；一般式（ I ) が水酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ 酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミト ィル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラ ニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等） ；一般式 （ I ) がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、 アミド化された 化合物 （例えば、 一般式 （I ) のカルポキシ基がェチルエステル化、 フエ二 ルエステル化、 力ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステ ノレ化、 ピバロイノレオキシメチノレエステノレ化、 エトキシ力/レポニノレ才キシェチ ルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソー1， 3 一ジォキソレン一 4ーィノレ) メチルエステル化、 シク口へキシルォキシ力ノレ ボュルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物等） ；等が挙げられ る。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、 一般式 （I ) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよ い。 一般式 （I ) のプロドラッグは廣川書店 1990年刊 「医薬の開発」 第 7卷 分子設計 163ページから 198ページに記載されているような、 生理的条件で 一般式 （I ) に変化するものであってよい。 また、 一般式 （I ) で示される 化合物は、 同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等） 等で標識されて いてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 以下 に示す方法、 これらに準ずる方法または実施例に示す方法によつて製造する ことができる。 なお、 以下の各製造方法において、 原料化合物は塩として用 いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I ) の塩として記載 したものが用いられる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがカノレポ二ノレ基、 Jが窒素原子 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 1 )
Figure imgf000079_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる。
一般式 （I一 1 ) で示される化合物は、 一般式 （2 )
0
(2)
R- ヽ OH
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と一般式 （3 )
,Κ—— Β
ΗΝ
(3)
- M-Z [式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物をァミド化反応に付すことにより製造することができる。 アミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中または 無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロリド、 チォニルクロリ ド、 ォキ シ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチ ルァニリン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルアミ ン等） の存在下または非存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれ らのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 一 2 0〜4 0 °Cの 温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機 溶媒 （1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれら のうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アルカリ水溶液 （炭 酸水素ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム溶液等） を用いて、 ァミン と一 2 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ ロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等単独 で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中ま たは無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニ リン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロリ ド、 トシルクロリ ド、 メシルク口 リ ド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 ー2 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アミ ンとー 2 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒（ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチノレホノレムアミド、 ジェチノレエ 一テル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の 任意の割合からなる混合溶媒） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリ ェチルァミン、 N， N—ジメチノレアユリン、 N， N—ジメチルァミノピリジ ン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1 , 3—ジシクロへキシルカルボ ジイミド （D C C ) 、 1—ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミド（E D C)、 1， 1， 一カノレポニノレジィミダゾーノレ （C D I )、 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状 無水物 ( 1 -propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P P A) 、 ポリマーサポー トカルポジイミド等） を用い、 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール （H O B t ) を用いるか用いないかで、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
これら （1 ) 、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
上 e以外にも、 例 は、 I Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations s 2nd Edition (Richard C. Larock, John, Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に記載された方法によってもアミド化反応を行なうことができ る。
一般式 （ I— 1 ) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よって保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがで さる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジノレ (B n) 基、 フエナシル基等 が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラ二ノレ (THP) 基、 トリメチノレシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 べンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボエル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 t— ブトキシカルボュル基、 ァリルォキシカルボ-ル （A l 1 o c) 基、 1ーメ チル一 1一 （4—ビフエニル） エトキシカルボニル （Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボエル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2 一 （トリメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル (THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。 例 ま、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いた脱保護反応、
(6) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノー ル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等単独で、 あるいはそれらの うち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アルカリ金属の水酸化 物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土 類金属の水酸化物（水酸化パリゥム、水酸化カルシウム等） または炭酸塩（炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合 物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 (ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァュソール等単独で、 ある いはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（齚 酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜： L 00 °Cの温度で行なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル 等)、アルコール系 (メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等) 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 トリル系 (ァセトニトリノレ等） 、 アミド系 （N， N—ジメチノレホノレムアミド等） 、水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジゥ ムー炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸ァンモニゥム存在下、
0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和し得る有機溶媒 （テトラ ヒドロフラン、 ァセトニトリル等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒 の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 テトラプチルアンモユウムフルォライ ドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η4·2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト ュトリル、 1 ， 4一ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶 媒中、 トラップ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2— ェチルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナト リウム、 2ーェチルへキサン酸力リゥム等)の存在下、ホスフィン系試薬 (ト リフエニルホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、 二塩化ビス (トリフエ二ノレホス フィン） パラジウム （II) 、 齚酸パラジウム （Π) 、 塩化トリス （トリフエュ ルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれ る。
また、 上記以外にも、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、 脱保護反応 を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の 非毒性塩に変換する操作を行なつてもよい。
一般式 （1— 1) で示される化合物のうち、 Zは一 COOR5を表わし、 か つ R 5が水素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （1— 1— 2)
Figure imgf000085_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 Zが一 COOR5を表わし、 R 5が水素原子を表わさな い化合物、 すなわち、 一般式 （ I— 1一 1 )
Figure imgf000085_0002
[式中、 R5一1は R5と同じ意味を表わす。 ただし、 水素原子は表わさないも のとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示された化合物を力ルポキシル基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必 要に応じてその他の保護基の脱保護反応に付すことによっても製造すること ができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t一ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそ れらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) 金属を用いた脱保護反応、
(5) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらは、 前記した方法により行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Tがカルボ ル基、 Jが窒素原子 を表わし、 Qの一部が Kと一緒になって五員環を形成する化合物、すなわち、 一般式 (1 -2)
Figure imgf000086_0001
[式中、 K1は、 Kと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜 7個のス ぺーサ一を表わすものとし、 Q1は、 Qと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の 原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 3
で示される化合物は、 前記一般式 （2) で示される化合物と一般式 （4)
Figure imgf000086_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
ァミド化反応および保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
一般式（I ) で示される化合物のうち、 Tがカルボ二ノレ基、 Jが窒素原子， Qがメチレン基を表わし、 かつ、 Kの一部が環 Dの置換基と一緒になつてテ トラヒドロイソキノリン環を形成する化合物、 すなわち、 一般式 （1—3 )
Figure imgf000087_0001
[式中、環 D 1は環 Dと同じ意味を表わす。 ただし、置換基を有していてもよ いベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物は、 前記一般式 （2 ) で示される化合物と一般式 （5 )
Figure imgf000087_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
ァミド化反応およぴ保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがスルホニル基、 Jが窒素原子 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （1—4 )
Figure imgf000088_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 一般式 （6 )
(6)
R G 、CI [式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と前記一般式 ( 3 ) で示される化合物をスルホンアミド化 反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホエルクロリ ドを塩基 (ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチノレア二リン、 N, N—ジメ チルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下または非存 在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意 の割合からなる混合溶媒） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行 なわれる。 また、 スルホユルクロリドを有機溶媒 ( 1 , 4 _ジォキサン、 テ トラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合 からなる混合溶媒） 中、 アルカリ水溶液 （炭酸水素ナトリウム水溶液または 水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させること により行なうこともできる。 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。 また上記以外にも、 例えば、 I Comprehensive Organic Transrormations ： A Guide to Functional Group PreparationSs 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) 」 に 記載された方法を用いることによつてもスルホンアミド化を行なうことがで さる。
保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Gが窒素原子、 Tがカルボュル基、 Jが窒素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 5 )
Figure imgf000089_0001
[式中、 G 1は Gと同じ意味を表わす。 ただし、結合手または主鎖の原子数 1 〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ]
で示される化合物は、 一般式 （7 )
R— G1一 NCO (7)
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と前記一般式 （3 ) で示される化合物をゥレア形成反応に 付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造するこ とができる。
ゥレア形成反応は公知であり、 例えば、 イソシアナート誘導体を塩基 （ピ リジン、 トリエチノレアミン、 N, N—ジメチノレア二リン、 N, N—ジメチノレ アミノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の 任意の割合からなる混合溶媒） 中、 0〜1 3 0 °Cの温度で反応させることに より行なわれる。 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがメチレン基、 Jが窒素原子、 Qがカルボエルを含む基を表わす化合物 （ただし、 そのカルボュル基は Jと 結合するものとする） 、 すなわち、 一般式 （1— 6 )
Figure imgf000090_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 一般式 （8 )
Figure imgf000090_0002
(8)
Η
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と一般式 （9 )
Figure imgf000090_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
ァミド化反応および保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがメチレン基、 Jが窒素原子、 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 7 )
.K—— B
R— G' ヽ N'
(1-7)
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 一般式 （1 0 )
Z CHO (10)
R― G
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
と前記一般式 （3 ) で示される化合物を、 還元的ァミノ化反応に付し、 さら に必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジクロロメタン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒 の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸など） 存在下または非存 在下あるいは、 塩基 （トリエチルァミン、 炭酸水素ナトリウムなど） 存在下 または非存在下、 還元剤 （トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモ -ゥム等） を用 いて、 0〜1 0 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 さらに必要 に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがカルボュル基、 Jが炭素原子 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （1— 8 )
Figure imgf000092_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 一般式 （1 1 )
Figure imgf000092_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と一般式 （1 2 )
X
(12)
M [式中、 Xは脱離基 （脱離基とは、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基 （OM s基） 、 ； —トルエンスルホニルォキシ基 （O T s基） 、 トリフル ォロメタンスルホニルォキシ基 （O T f基） 等を意味する。 ） を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等単独で、 あるいはそ れらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 塩基 （リチウム ジイソプロピルアミン （必要に応じてァミン （N, Ν， Ν', Ν"， Ν"—ペン タメチノレジェチレントリアミン、 Ν, Ν, N'， N'—テトラメチノレエチレンジ アミン等）存在下で行なわれる。）炭酸力リゥム、炭酸セシウム等）存在下、 _ 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Tがー C H O H―、 Jが炭素原子 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （1—8— 3 )
Figure imgf000093_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 前記した一般式 （1— 8 ) で示された化合物のカルボ エル基を還元反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
カルボ-ル基の還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 あるいはそれらの混合溶媒等） 中、 還元剤 （水素化ホ ゥ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモ -ゥム等） を用いて、 0 〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（I )で示される化合物のうち、 Tがカルボ二ル基、 Jが炭素原子、 Qが炭素原子を表わし、 かつ環 Dが Kと一緒になつてインドール環を形成す る化合物、 すなわち、 一般式 （1— 9 )
Figure imgf000094_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示ざれる化合物は、 一般式 （13)
Figure imgf000094_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と一般式 （14)
Κ1 Β (14)
/
X
[式中、 Xは脱離基 （脱離基とは、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基 （OMs基） 、 p—トルエンスルホニルォキシ基 （OT s基） 、 トリフル ォロメタンスルホュルォキシ基 （OT f基） 等を意味する。 ） を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミド等単独で、 あるいはそれらのう ち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 塩基 （リチウムジイソプ 口ピルアミン （必要に応じてァミン （N， N, N'， N"， N"—ペンタメチル ジエチレントリアミン、 N， N, N'， N'—テトラメチノレエチレンジァミン等） 存在下で行なわれる。 ) 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等） 存在下、 一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（I ) で示される化合物のうち、 Tがカルボニル基、 Jが炭素原子、 Qが窒素原子を表わし、 かつ環 Dが Kと一緒になつてべンズィミダゾーゾレ環 を形成する化合物、 すなわち、 一般式 （1—1 0 )
Figure imgf000095_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物は、 一般式 （1 5 )
Figure imgf000095_0002
〔式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物と一般式 （1 6 )
Figure imgf000095_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からな る混合溶媒） 中、 塩基 （リチウムジイソプロピルアミン （必要に応じてアミ ン (N, N, N'， N"， N"—ペンタメチルジェチレントリアミン、 N, N， Ν'， Ν'—テトラメチノレエチレンジァミン等） 存在下で行なわれる。 ） η—ブ チルリチウム等） 存在下、 一7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Zがテトラゾール基を表わす化合 物、 すなわち、 一般式 （I _ 1 1 )
Figure imgf000096_0001
Η (すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （1 7 )
Figure imgf000096_0002
で示される化合物とアジド化合物とを反応に付し、 さらに必要に応じて保護 基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 水あるいは有機溶媒 （ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 N， N—ジメチ ホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 イソプロパノール等） 単独で、 あるいはそれらのうち複数 の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒中、 添加剤 （例えば、 臭化亜鉛、 塩化 リチウム、塩化アンモニゥム、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリェチルアミン、 ピリジン等） 存在下または非存在下、 アジド化合物 （例えば、 アジ化ナトリ ゥム、 アジ化リチウム、 トリメチルシリルアジド、 トリメチルスズアジド、 トリプチルスズアジド等） と、 2 0〜 1 5 0 °Cで反応させることにより行な われる。
出発原料または試薬として用いる一般式（2) 〜（1 7)で示される化合物は、 それ自体公知である力、、 あるいは公知の方法、 例えば、 「Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard CLarock, John Wiley & Sons Inc，1999)」 に記載された方法を用いることにより容 易に製造することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 上記に示した以外の化合物 については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、 「 Comprehensive Organic Transiormations: A Guiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) J に記 載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。 [毒性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 L P A受容体に拮抗することに より、 泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌障 害による疾患、 脳関連疾患、 または慢性疾患などの予防および Zまたは治療 に有用であると考えられる。
泌尿器系疾患としては、 例えば、 前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患が あり、 これらに伴う症状として排尿困難 （排尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿 線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排尿痛などが知られ ている。 同様の泌尿器症状は、 脳血管障害、 パーキンソン病、 脳腫瘍、 多発 性硬化症、シャイ一ドレーガー（Shy-Drager)症、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、 脊柱管狭窄症、糖尿病などの疾患に起因する症状（排尿困難（排尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排 尿痛など） としても認められる。 また、 これら以外の泌尿器疾患として、 例 えば、 下部尿路症 （例えば、 下部尿路の閉塞疾患など） 、 下部尿路の炎症性 疾患 （感染など） 、 多尿などが含まれ、 これらの疾患またはあ症状は該 L P A受容体拮抗剤によって治癒されると考えられる。
癌関連疾患としては、 例えば、 固形腫瘍、 固形腫瘍転移、 血管線維腫、 骨 髄腫、 多発性骨髄腫、 力ポジ肉腫、 白血病などが挙げられる。 固形腫瘍の中 には、 乳癌、 肺癌、 胃癌、 食道癌、 結腸直腸癌、 肝臓癌、 卵巣癌、 卵胞膜細 胞腫、 男性胚腫、頸部癌、 子宮内膜癌、 前立腺癌、 腎臓癌、皮膚癌、骨肉腫、 膝臓癌、 尿路癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍などが挙げられる。 また、 癌の浸潤転移 も該 L P A受容体拮抗剤によって抑制されると考えられる。 増殖性疾患としては、 例えば、 異常な血管新生を伴なう疾患 （例えば、 再 狭窄、 糖尿病性網膜症、 血管新生性緑内障、 後水晶体繊維増殖症、 甲状腺過 形成 （バセドウ病を含む） 、 肺炎症、 ネフローゼ症候群、 および骨粗しょう 症） 、 動脈閉塞症、 肺線維症などが挙げられる。
炎症 '免疫性疾患としては、 例えば、 乾癬、 腎症 （例えば、 I g A腎症な ど） 、その他の炎症，免疫異常による腎炎、肝炎、肺炎症などが挙げられる。 分泌障害による疾患としては、 自律神経系異常による分泌障害等が挙げら れ、 自律神経系異常による分泌障害による疾患としては、 例えば、 シエーグ レン （Sjogren) 症候群などが挙げられる。
脳関連疾患としては、 例えば、 脳梗塞、 脳溢血、 脳あるいは末梢神経障害 などが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、 動脈硬化の進行により起こる疾患、 リゥマチおよびァトピー性皮膚炎などが 挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 それらのプロドラッグまたはそれ らの非毒性塩は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の捕完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態■吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていても よい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の泌尿器疾患に対する予防 およひゾまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤として は、他の泌尿器疾患治療剤、例えば、他の L P A受容体拮抗剤、 a 1遮断剤、 抗コリン剤、 5 一リダクターゼ阻害剤、 および Zまたは抗ァンドロゲン剤 等が挙げられる。 ただし、 抗コリン剤は前立腺肥大を伴わない場合にのみ用 いられる。 主として前立腺肥大を伴わない場合の頻尿、 尿失禁の治療に用い られる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の癌疾患領域に対する予防 およぴ zまたは治療効果の補完および または増強のための他の薬剤として は、 例えば、 他の癌疾患治療剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の慢性喘息に対する予防お よび zまたは治療効果の補完およひブまたは増強のための他の薬剤としては、 ステロイド剤、 2アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリェン受容体拮抗剤、 トロンボキサン合成酵素阻害剤、 トロンポキサン A 2受容体拮抗剤、 メデイエ 一ター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン剤、 キサンチン誘導体、 抗コリン薬、 サイ トカイン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、 ホスホジェ ステラーゼ阻害剤、 エラスターゼ阻害剤、 メタ口プロティナーゼ阻害剤、 去 痰薬、 抗生物質等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の前立腺肥大症に対する予 防および Zまたは治療効果の捕完および Zまたは増強のための他の薬剤とし ては、 抗アンドロゲン剤、 α ΐ受容体遮断薬、 5 ひ一リダクターゼ阻害剤等 が挙げられる。 例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の動脈硬化の進行によって 起こる疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強 のための他の薬剤としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 フイブラート 系製剤、 プロブコール製剤、 陰イオン交換樹脂、 E P A製剤、 ニコチン酸製 剤、 MT P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害剤、 P P A Rァゴェ スト製剤、 その他の抗高コレステロール薬が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物のリウマチに対する予防お よび/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リゥマチ剤（遅効性抗リゥマチ剤）、 ステロイ ド剤、 免疫抑制剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護剤、 T細胞阻害剤、 T N F a阻害剤 （抗 T N F o;抗体等の蛋白質製剤を含む） 、 プロスタグランジン 合成酵素阻害剤、 I L一 6阻害剤 （抗 I L一 6受容体抗体等の蛋白質製剤を 含む） 、 インターフェロン γ作動薬、 1しー1阻害剤、 プロスタグランジン 類、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 メタ口プロティナーゼ等が挙げられる。 例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対す る予防および/または治療効果の補完および Ζまたは増強のための他の薬剤 としては、 例えば、 ステロイド剤、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑制剤、 プロスタグランジン類、 抗アレルギー剤、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒ スタミン剤、 フオルスコリン製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 N F—/ c Βなどのデコイ製剤、 カンナピノイド一 2受容体刺激剤等が挙げられる。 他の L P Α受容体拮抗剤としては、 メチル 3— ( { 4— [ 4— ( { [ 1— ( 2—クロ口フエュル） エトキシ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 3—メチルー 5 —イソキサゾリル] ベンジル } スルファニル） プロパノエート等が挙げられ る。
a 1遮断剤としては、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 ゥラピジル、 塩 酸タムス口シン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プラゾシン、 インドラミン、 ナフトビジル、 塩酸アルフゾシン、 A I O— 8 5 0 7 L等が挙げられる。 抗コリン剤としては、 例えば、 塩酸ォキシプチニン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化 プチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、 Z— 3 3 8、 U K- 1 1 2 1 6 6— 0 4、 K R P - 1 9 7、 ダリフエナシン、 YM— 9 0 5等が挙げられる。
5 a—リダクターゼ阻害剤としては、 例えば、 ブイナステリド、 G I— 9 9 8 7 4 5等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、 例えば、 ォキセンドロン、 酢酸ォサテロン、 ビカルタミド等が挙げられる。
他の癌疾患治療剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （塩酸ナイトロジェン マスタードー N—ォキシド、 シクロホスフアミド、 ィホスフアミ ド、 メルフ ァラン、 チォテパ、 カルボコン、 ブスルファン等） 、 ニトロソゥレア誘導体 (塩酸-ムスチン、 ラニムスチン等） 、 代謝拮抗剤 （メトトレキサート、 メ ルカプトプリン、 6—メルカプロプリンボシド、 フルォロウラシル、 テガフ 一^ ユーエフティ、 力/レモフール、 ドキシフノレリジン、 シタラビン、 エノ シタビン等）、抗ガン性抗生物質 (ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 ネオカル チノスタチン、 ビラ レビシン、 ェピノレビシン、 イダノレビシン、 クロモマイシ ン A 3、 ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン等） 、植物性アル力ロイド（硫 酸ブンブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン等） 、 ホルモン剤 (リン酸エストラムスチンナトリウム、 メピチォスタン、 ェピチォスタノ一 ノレ、 タエン酸タモキシフェン、 リン酸ジェチルスチルベストロール、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン等） 、 免疫強化剤 （レンチナン、 ピシバニール、 ク レスチン、 シゾフィラン、 ウベニメタス、 インターフェロン等）、その他 ( L ーァスパラギナーゼ、 塩酸プロカルバジン、 塩酸ミ トキサントロン、 シスプ ラチン、 カルポプラチン等） が挙げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルポン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソ -ド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ二ド、ハルシノ二ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレド-ゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ドロコノレチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレド ニゾロンナトリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチノレプレドエゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリゥム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸べク口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、 ブデソエド、 フル-ソリ ド、 トリアムシノロン、 S T—1 2 6 P、 シク レソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネー ト、 プラステロンスノレホネート、 デフラザコート、 メチノレプレドニゾロンス レプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
β 2ァドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルプタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブ テ口ール、塩酸ピルブテ口ール、塩酸クレンブテ口ール、塩酸マブテ口ール、 塩酸リ トドリン、バンブテ口ール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397, レボサルブタモール、 R, R—フオルモテロール、 K UR- 1 246、 UL- 7211、 AR— C89855、 S— 131 9等 が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテノレカス ト、 ザブイノレルカスト、 セラトロダス ト、 MCC— 847、 K CA— 757、 CS— 61 5、 YM— 158、 L一 740515、 CP— 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 364 96、 B I I L— 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンポキサン A 2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロバン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等が挙げられ る。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラユラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミ ド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NI P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリバスチン等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムフィリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメトロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （UK— 112166) 等が挙げられる。
サイト力イン阻害薬としては、 例えばトシノレ酸スプラタスト （商品名アイ ピーディ） 等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴュスト、 PG受容体アンタゴェスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体（EP 1、 EP 2、 EP 3、 E P 4) 、 PGD受容体 （DP、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体 （TP) 等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、 例えば、 P D E 4阻害剤である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、 口フルミラス ト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BRL— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH— 35 1591、 YM— 976、 V— 1 1294 A、 PD— 168787、 D_4396、 I C-485等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 M R— 889、 PB I— 1 101、 EP I— HNE— 4、 R— 665、 ZD_ 0892、 ZD— 8321、 G W— 31 16 16、 AE- 3763等が挙げ られる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンブロキソール、 塩酸アン プロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L一ェチルシスティン、 チロキサポール等が挙げられる。 HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、シンバスタチン、ロバスタチン、 プラバスタチン、 フノレパスタチン、 アト口パスタチン、 ピタパスタチン、 口 スパスタチンが挙げられる。 .
フィブラート系製剤としては、フエノブイブラート、タリノブイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートァノレミエゥム、 シンフイブラート、 ベ ザフイブラートが挙げられる。
プロブコール製剤としては、 プロブコールが挙げられる。
ュコチン酸製剤としては、 ニコチン酸トコフエロール、 -コモール、 ニセ リ トロールが挙げられる。
その他の抗高コレステロール薬としては、 コレスチラミン、 ソイステロ一 ル、 コレスチミ ドが挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピ/レア ズレン、 プフエキサマク、 フエ ^/ビナク、 ジクロフエナク、 ト/レメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 ィププロフェン、 ィ ブプロフェンピコノ一ノレ、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルノレビブ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエエルプタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリ ドン、セデス G、アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 W
ジメトチアジン、 シメトリド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 疾患修飾性抗リウマチ剤 （遅効性抗リウマチ剤） としては、 例えば、 金チ ォグルコース、金チォリンゴ酸ナトリゥム、オーラノフィン、ァクタリット、
D—ぺュシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 プシラミン、 ヒドロ キシクロ口キン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、 例えば、 ヒアル口ン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 サラゾスルファピ リジン、 メサラジン、ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 J T E— 5 2 2、 オーラノフィン、 カルプ口フェン、 ジフェンビラミド、 フルノキサプロフエ ン、 フルノレビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 口/レノキシカ ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 バーサルミド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデッタス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェン等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定され ない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づ いて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含ま れる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的ま たは局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なる力 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 0.01m gから 1000m g、 好ま しくは O.lm gから 5 0 0 m g、 さらに好ましくは 0.1m gから 3 0 0 m gの 範囲で一日一回から数回経口投与される力、 または成人一人当たり、 一回に つき、 O.Olm g力 ら 5 0 O m g、 好ましくは 0.1m gから 1 0 0 m g、 さらに 好ましくは O.lm gカゝら 5 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与され る力、 または一曰 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用 固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点 眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力、 または賦形剤 （ラタトース、 マンュトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプ口ピノレメチルセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾノレ剤、 点眼剤、 およぴ点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等) 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 ダリコール類 （エチレンダリコール、 ジェチレングリコ一/レ、 プロピレングリコ一ノレ、 ポリェチレングリコ一ノレ、 マクロゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等）、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ レ、。 ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または し化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1 , 3—プチレングリコール等） 、 高級アルコ ール （2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 增粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビエルピロリ ドン、 アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カノレシゥム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リエメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または享し化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤 を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば、 米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095，355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用 ヽられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレンダリ コール、 ポリェチレングリコ一ノレ、 ェタノ一ゾレのようなァノレコーノレ類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補 助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌する力無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の W
注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ペート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 防腐剤 （塩化ベンザルコ-ゥム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌する力 無 菌操作法によって製造される。 また無菌の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製 造し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解し て使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であつてもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリゥム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 增粘剤 （カリポキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される舌下投与のための舌下剤、 直腸内投与の ための坐剤およぴ膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物の局所投与としては、 疾患の部位へ 薬剤を局所的に供給できればよく、 その投与方法に限定されない。 例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器、 関節部位などへの注射剤、 埋め込み剤、 顆粒剤、 散剤 等の固形製剤、 軟膏剤等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物の持続性製剤としては、 疾患の部位 で、 薬剤を持続的に供給できればよく、 その製剤に限定されない。 例えば、 徐放性注射剤 （例えば、 マイクロカプセル製剤、 マイクロスフェア製剤、 ナ ノスフェア製剤等） 、 埋め込み製剤 （例えば、 フィルム製剤等） 等が挙げら れる。
上記したマイクロカプセル製剤、 マイクロスフェア製剤、 ナノスフエア製 剤とは、 活性成分として一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般 式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有し、 生体内分解 性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
本発明の生体内分解性重合物とは、 脂肪酸エステル重合体またはその共重 合体、 ポリアクリル酸エステル類、 ポリヒドロキシ酪酸類、 ポリアルキレン ォキサレート類、 ポリオルソエステル、 ポリカーボネートおよびポリアミノ 酸類が挙げられ、 これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することがで きる。 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、 ポリ乳酸、 ポリダリ コール酸、 ポリタエン酸、 ポリリンゴ酸および乱酸一グリコ一ル酸共重合体 が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。 その他に、 ポリ α—シァノアクリル酸エステル、 ポリ ]3—ヒドロキシ酪酸、 ポリ トリメチレンォキサート、 ポリオルソエステル、 ポリオルソカーボネー ト、 ポリエチレン力ーボネート、 ポリ γ—ベンジル一 L -グルタミン酸およ びポリ L—ァラニンの 1種類またはそれ以上混合も使用することができる。 好ましくは、 ポリ乳酸、 ポリグルコ一ル酸または乳酸一グリコ一ル酸共重合 体であり、 より好ましくは、 乳酸ーグリコーノレ酸共重合体である。
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約 2,000ないし約 800,000のものが好ましく、 より好ましくは約 5，000ないし約 200,000である。 例えば、 ポリ乳酸において、 その重量平均分子量は約 5,000 から約 100,000のものが好ましい。 さらに好ましくは約 6，000から約 50，000 である。 ポリ乳酸は、 自体公知の製造方法に従って合成できる。 乳酸一ダリ コール酸共重合物においては、 その乳酸とグリコール酸との組成比は約 1 0 Ο Ζ Οから約 5 0 / 5 0 (WAV) が好ましく、 特に約 9 0 / 1 0から 5 0 / 5 0 (WAV) が好ましい。 乳酸—グリコール酸共重合物の重量平均分子量は 約 5,000から約 100,000が好ましい。 さらに好ましくは約 10,000から 80,000 である。 乳酸ーグリコール酸共重合物は、 自体公知の製造方法に従って合成 できる。
本明細書中、 重量平均分子量は、 ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィ 一 (G P C) で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
前記した生体内分角性高分子重合物は、 本発明の目的が達成される限り、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の薬理活性の強さと、 目的とする薬物 放出によって変えることができ、 例えば、 当該生理活性物質に対して約 0.2 ないし 10,000倍 （重量比） の量で用いられ、 好ましくは約 1ないし 1,000倍 (重量比） 、 さらに好ましくは約 1ないし 1 0 0倍 （重量比） の量で用いる のがよい。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた命名は、 I U P A Cの規則に準じた方法または一般的 に I UP ACの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、 ACD/Name™ (バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） に 基づいて行った。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。
Ma s sの測定条件は、 ESI(Pos.,20V)で測定を行った。
HP LCの測定条件は、 以下の条件で測定を行った。
使用したカラム： Xterra (登録商標） MS C18, 4.6 X 50mm ID, 5μηι, 100 A、 使用した流速： 3m lZm i n、
使用した溶媒：
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸—ァセトュトリル溶液。
測定開始後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0Z 100に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を 0ノ 100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95Z5に直線的に変えた。 参考例 1
2— (4—ホルミルフエニル） 安息香酸メチルエステル
4—ホルミルフエニルホウ酸（6.7g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（1 00m l) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 2—ブロモ安息香酸メチルエステル (6.5 g) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム [P d (P P h3) 4] (1.0 g) 、 リン酸三カリウム （23 g) を加えた。 反応混合物を 7 5°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 残渣に 1N塩酸お よび酢酸ェチノレを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =9： 1) によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (4.1 g) を得た。
TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル二 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.07 (s， 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.63-7.34 (m, 5H), 3.66 (s, 3H)。 参考例 2
2- (4- (3—フエ-ルプロピルアミノメチル） フエュル） 安息香酸メチ /レエステノレ
参考例 1で製造した化合物 (1.2 g) の酢酸 （4ml) と N， N—ジメチル ホルムアミド （36ml) 溶液に 3—フエ-ルプロピルァミン （l g) 、 水 素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.6g) を加えた。 反応混合物を室温 で 2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸 ェチルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩 化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （1.8 g) を得た。
TLC： R f 0.59 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) 。 実施例 1
2— （4一 （N— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ルカルポ-ル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸メチルエステ ル
3, 4， 5—トリメ トキシ安息香酸 （3 6 8mg) の N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （1 0m l ) 溶液に参考例 2で製造した化合物 （4 1 6mg) 、 1—ェチル一 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィミ ド '塩 酸塩 （4 6 1 mg) 、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール '水和物 （2 6 0 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩 酸おょぴ酢酸ェチルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本宪明化合物
(2 7 3mg) を得た。
T L C： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.20-7.00 (m， 13H), 6.64 (s， 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 4.00-3.20 (m, 14H), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 2H)。 実施例 1 (1) 〜 1 (4)
参考例 1で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物、 および 3—フエニルプロピルァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 参 考例 2→実施例 1と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
(2— （4一 （N— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカノレポニル） 一 N ― (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエエル） 酢酸メチ ノレエステノレ
T LC： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： S 7.43-6.91 (m, 13H), 6.42 (s, 2ΐ£), 4.83-4.51 (m, 2Η), 3.95-3.50
(m， 15H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.79-2.38 (m, 2H , 2.11-1.79 (m, 2H。 9ΐΐ
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9900/C00Zdf/X3d 8ΐΐΐεθ請 OAV 2— （4一 (N- (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルカルポ二ノレ） 一 N— (3〜フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
実施例 1で製造した化合物 （270mg) のメタノール （2ml) とテト ラヒドロフラン （4ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を 加えた。 反応混合物を 4時間還流した。 反応混合物に 1 N塩酸および酢酸ェ チルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の 物性値を有する本発明化合物 (246mg) を得た。
TLC： R f 0.56 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.75-7.00 (m, 13H), 6.65 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.90-3.50 (m， 9H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。 実施例 2 (1) 〜2 (4)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 (1) 〜1 (4) で製造し た化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を 得た。 実施例 2 (1)
(2— (4— (N— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニルカルボニル） 一 N 一 （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエニル） 酢酸 TLC： R f 0.80 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 2) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.40-6.90 (m, 15H), 6.66 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.90-3.10 (m, 11H), 2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。 実施例 2 (2)
2— （4一 （N— (3, 5—ジメ トキシフエエルカルボニル） 一 N— （3— フエニルプロピノレ） アミノメチル） フエニルォキシ） 一 4一クロ口安息香酸 90
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089900/C00Zdf/X3d 8ΐΐΐεθ請 OAV TLC : R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール- 9 : 1) ； NMR (DMSO-de)： δ 7.72 (d， J = 6.5 Hz, IH), 7.55-7.52 (m, IH), 7.45-7.28 (m, 11H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, IH), 6.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 6.67-6.62 (m， 2 ), 4.63 (brs, 2H)， 3.72 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 3 (5)
2— (4- (N—フエ二ノレカノレポニノレー N— (2— (4—メ トキシフエ二ノレ) ェチル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.54 (dt, J = 1.5， 7.5 Hz, IH), 7.45-7.28 (m, 11H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.62 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 3 (6)
2 - (4 - (N—フエ二ルカルポ二ルー N— (2— （2—クロ口フエ-ル） ェチル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.54 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, IH), 7.45-7.17 (m, 15H), 4.65 (brs, 2H), 3.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。 実施例 3 (7)
2— (4— （N—フエニルカルボエル一 N— (2- (4—クロ口フエュル） ェチル） アミノメチル） フ エル） 安息香酸
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.73-7.71 (m, IH), 7.56-7.52 (m， IH), 7.45-7.26 (m， 13H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.62 (brs, 2H), 3.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t， J = 7.3 Hz, 2H)。 Ill ί ( T ： 6 = /— ί ^ ' -マ ^ τχτχ^ OSO J Ή ： ΟΊ — Ν— {^.(—^(^(—^ ^-^) -N) 一，） 一 S
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9900/£00idf/X3d SU O/tOOZ OAV NMR (DMSO-dg)： δ 7.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.53 (dt, J = 1.5， 7.5 Hz, IH), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.36-7.24 (m， 9H), 7.21-7.17 (m, IH), 7.11-7.06 (m, 2H), 4.62 (brs, 2H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。 実施例 3 (12)
2— (4— （N— (4—ュトロフエ二ノレカノレポ二ノレ） -N- (2—フエ二ノレ ェチル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 8.20 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.36-7.24 (m, 7H), 7.22-7.18 (m， IH), 7.14-7.05 (m， 2H), 4.64 (brs, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。 実施例 3 (13)
2- (4- (N- (4ーメ トキシフエ二ルカノレボニノレ） -N- (3—フエュ ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.70 (s, IH), 7.72 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, IH), 7.57 (dt, J = 1.5， 7.8 Hz, IH), 7.45 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, IH), 7.40-7.00 (m, 12H), 6.94 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (m， 2Ή), 3.79 (s, 3H , 3.30 (m， 2H , 2.60-2.40 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H)。 実施例 3 (14)
2— （4一 （N— (4—ブトキシフエ二ルカルポニル） 一 N— (3—フエ- ルプロピル） アミノメチル） フエェノレ） 安息香酸
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.91 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, IH), 7.55 (dt, J =1.5, 7.5 Hz, IH), 7.40 (dt, J =1.5, 7.5 Hz, IH), 7.35-7.10 (m, 12H), 6.84 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 4.80-4.60 ill
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2- (4 - (N— (2—クロロー 4， 5—ジメ トキシフエ二/レカノレポ二ノレ） -N- (3—フエニルプロピノレ） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 15 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.70 (brs, 1H), 7.75-6.85 (m, 15H), 5.05-4.30 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 6H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1HT), 2.00-1.60 (m，2H)。 実施例 3 (19)
2- (4- (N— (4—ジブルォロメ トキシフエュルカルボュル） -N- (3 一フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
TLC ： R f 0.44 (ジクロロメタン：酢酸ェチル = 19 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 7.72-7.00 (m, 18H , 4.80-4.40 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 2H),
2.70-2.30 (m， 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。 実施例 3 (20)
2- (4- (N- (2, 5—ジクロロフエ二ノレカノレボニノレ） -N- (3—フ ェュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
TLC ： R f 0.46 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 8.00-6.90 (m, 16H), 5.00-4.30 (m, 2H), 3.80-2.90 (m, 2H),
2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H)0 実施例 3 (21)
2— (4— （N— (2， 5—ジメ トキシフエ二ルカルポエル） 一N— (3 フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 ΐ
°(ΗΖ ¾α) ZL'Z
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{Λ^ ^ ^ ( / qci （ /-ェ ー -8) -Ν- {Λ^—^Λ^Λ^·^ η S 'Ζ) -Ν) -^) -Ζ
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£(HS '« 09·ε-εζ/ε '( Ζ '∞) os -s9 '(H乙 ΐ '∞) 08·9-08·ん s ： (9P-OSHO) ^WN.
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'(HI '∞) ςιτ-9Ζ'ρ 'CHI ） ονρ-οο'ς '(Η9Ι ） 08·9-08·ん g ： (9p-os ia) ΉΜΝ
' (τ ： 9 = 一 ： ^^ ） Ι8Ό J ¾：つ Ίェ 9900/C00Zdf/X3d 8ΐΐΐεθ請 OAV 実施例 3 (2 5)
2- (4一 （N— (3， 5—ジクロ口フエニノレメチノレ） -N- (2—フエ二 ルェチルカルポニル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
TLC ： R f 0.44 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.94 (m， IH), 7.54 (m, IH), 7.45-6.90 (m, 14H), 4.62-4.25 (m,
4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 2H 0 実施例 3 (2 6)
2— (4 - (N- (2 - (4一トリフノレオロメチノレフェュノレ） ェチノレカノレポ ニル） -N- ( 4一フルォ口フエニルメチル) アミノメチル） フエニル) 安
TLC ： R f 0.40 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.94 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, IH), 7.62-6.92 (m, 15H), 4.57 (m,
2H), 4.40 (m， 2H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H)。 実施例 3 (2 7)
2 - (4 - (N— (2— (2, 6—ジクロロフェュノレ） ェチノレカスレボュノレ） -N- (4一フルオロフヱニルメチル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸 T LC ： R f 0.42 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.95 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, IH), 7.60-6.95 (m, 14H), 4.61 (m, 2H , 4.46 (m, 2H), 3.36 (m, 2H)， 2.70 (m, 2H)0 実施例 3 (2 8)
2 - (4 - (N— (2- (4一トリフスレオロメチノレフエニスレ） ェチノレカノレポ ニル） -N- (3—フルオロフェュルメチル） アミノメチル） フエュル） 安
TLC ： R f 0.36 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) NMR (CDCI3)： δ 7.95 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, IH), 7.62-7.15 (m, 12H), 7.10-6.70 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H)。 実施例 3 (29)
2- (4- (N— (2— （2， 6—ジクロロフエ二ノレ） ェチルカルボュル） — N— （3—フルオロフェニルメチル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 TLC： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.95 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, IH), 7.58 (m, IH), 7.44 (m， . IH), 7.40-7.15 (m, 9H), 7.10-6.92 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H)。 実施例 3 (30)
2— （4— (N— (2- (2， 6—ジクロ口フエ-ノレ） ェチノレカノレポェノレ） — N— （3, 5—ジクロ口フエ-ルメチル） アミノメチル） フエニルォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-dg)： δ 7.82 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.59-6.83 (m, 13H), 4.63-4.55 (m,
4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H)。 実施例 3 (31)
2- (4- (N— (2— （3—トリフルォロメ トキシフエニル） ェチルカル ボ -ル） 一 N— （3, 5—ジクロロフエュルメチル） アミノメチル） フエ二 ルォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.39 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.55 (m, IH), 7.47 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.29-7.06 (m， 8H), 6.92 (m, 1H)， 6.87-6.80 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 4H), 2.95-2.65 (m, 4H)。 彔、 、^
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'(ΗΠ '« 6L 9-LZ-L '(ΗΙ '∞) iYL-i^L '(HI '« 91'8-½ 8 9 ： (HDQD) HHN 900/C00Zdf/X3d 8niC0/W0Z ΟΛ\ 2.98-2.60 (m， 4H)。 実施例 3 (4 6)
2 - (4 - (N— (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルフエ二ルカルポエル） -N- (3— （3—フルオロフェニル） プロピル） アミノメチル） フエニル ォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.46 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.82 (brs, IH), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.55 (m, IH), 7.38-6.92 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, .2Ή), 6.55 (s, 2H), 4.75-4.38 (m, 2H), 3.80-3.58 (m， 6H), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.68-2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H， 1.96-1.70 (m, 2H)0 実施例 3 (4 7)
(2- (4一 （N— (4—メ トキシフエニルカルボニル） -N- (3—フエ ニルプロピノレ） アミノメチル） フエニル） フエニル） 酢酸
T LC ： R f 0.56 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 1 5 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.45-6.90 (m, 15H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80-4.50 (m,
2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s， 2H , 3.60-3.20 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.00-1.80 (m,
2H)0 実施例 3 (4 8)
(2- (4— (N— (3, 5—ジメ トキシフエュルカルポ-ル） -N- (3 —フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエニル） 酢酸
T LC ： R f 0.53 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 1 5 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.40-6.90 (m, 14H), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.80-4.40 (m, 2H), 3.80-3.60 (m， 6H), 3.60-3.10 (m, 4H), 2.70-2.30 (m, 2Ή), 2.00-1.80 Cm, 2H)。 εει ί (Τ ： 6 / ：
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NMR (DMSO-de)： δ 12.26 (s, IH), 7.48-7.18 (m， 9H), 6.82-6.65 (m, 2H), 6.51 (m, IH), 6.31 (m, IH), 4.72-4.40 (m， 2H), 4.25-3.80 (m, 2H), 3.82-3.50 (m, 9H), 3.55 (s, 2H)0 実施例 3 (5 7)
(4— (N— （3， 5—ジメトキシー 4ーメチ /レフェ二/レカノレボニノレ） 一 N ― (3—フエ-ノレ一 2—プロべ-ノレ） アミノメチノレ） フエ二ノレ） 酢酸
T L C： R f 0.32 (ジクロロメタン：メタノースレ = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.26 (s， IH), 7.50-7.18 (m, 9H), 6.80-6.44 (m, 3H), 6.31 (m, IH), 4.75-4.40 (m， 2H), 4.25-3.84 (m， 2H), 3.82-3.50 (m, 6H), 3.55 (s， 2H), 1.98 (s, 3H)0 実施例 3 (5 8)
(4一 （N— (3, 5—ジメトキシフエ二ルカルポ二ノレ） 一 N— （3—フエ ュルー 2—プロぺュル） アミノメチノレ） フエニル） 酢酸
T LC： R f 0.34 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.27 (s， IH), 7.46-7.12 (m, 9H), 6.65-6.38 (m， 4H), 6.27 (m, IH), 4.72-4.40 (m, 2 ), 4.20-3.82 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 6H), 3.55 (s, 2H)。 参考例 3
2- (4 - (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 安息 香酸メチノレエステノレ
参考例 1で製造した化合物の代わりに 2—（ 4—ホルミルフエ -ルォキシ） 安息香酸を用いて、 参考例 3と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
TL C： R f 0.61 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ； NMR (CDC13)： δ 7.95-7.90 (m, IH), 7.50-7.40 (m, IH), 7.30-7.15 (m, 8H), 7.00-6.90 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)， 3.76 (s, 2H, 2.70-2.60 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H)。 実施例 4
2— （4— (N— (3， 5—ジメ トキシ一 4ーヒドロキシフエ二ルカルポ二 ル） -N- (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエュルォキシ） 安息 香酸メチルエステル
3， 5—ジメ トキシ一 4ーヒ ドロキシ安息香酸 （77mg) の N, N—ジ メチルホルムアミド （1.5ml) 溶液に、 参考例 3で製造した化合物 (50m g )、ポリマーサポートカルボジィミ ド（420mg、カタ口グ番号： 800371、 アルゴノートテクノロジー株式会社）、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール■ 水和物 （60mg) を加えた。 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合 物にポリマーサポートトリスァミン （340mg、 カタログ番号： 800230、 ァルゴノートテクノロジー株式会社） を加えた。 混合物を室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物をアルミナ （A 1203) カラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： メタノール =19 : 1) によって精製し、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本宪明化合物 （44mg) を得た。 TLC ： R f 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 5
2- (4- (N— （3， 5—ジメ トキシ一 4—ヒドロキシフエ二ルカルポ- ル） 一 N— (3—フエニルプロピル) アミノメチル） フエニルォキシ） 安息 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC ： R f 0.36 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 12 : 1) ； NMR (CDCI3)： δ 8.22 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H , 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40-7.00 (m， 10H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.65 (s, 2H)， 3.95-3.70 (m, 6H), 3.60-3.20 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.10-1.80 (m， 2H)0 実施例 5 ( 1 ) 〜 5 (1 4 1)
参考例 1で製造した化合物または相当するアルデヒド化合物、 および 3— フエニルプロピルァミンまたは相当するアミン化合物を用いて、 参考例 3→ 実施例 4→実施例 5と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 5 (1)
2- (4一 （N— (3, 5—ジメチルー 4ーヒドロキシフエュルカルポュル） -N- (3—フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 安息香酸 TLC ： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.25-6.80 (m, 15H), 4.80-4.50 (m， 2H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.80-2.40 (m, 2H)， 2.30-2.20 (m， 6H), 2.00-1.80 (m, 2H)。 実施例 5 (2)
2- (4— (N- (2—クロ口一 4， 5—ジメ トキシフエ二ルカルポニル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ルォキシ） 安息香酸 TLC ： R f 0.47 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.30-6.70 (m, 15H), 5.30-4.30 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 6H), 3.60-3.00 (m, 2H), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H)。 実施例 5 (3)
2— (4— (N— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニルカルボニル） 一 N— (3—フエュノレプロピノレ） アミノメチノレ） フエニノレオキシ） 一4—クロ口安 8ει
： (ι ： ζ τ =Λ (-^ '· K^i^ ん ε·ο j Ή ： 〇 Ί丄
翘暴、 ¾nd
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S) -Ν- {Λί-=:^Λ( ζ-Λί—^ ^ ^ ^- ) -Ν) -V) -Ζ
(9) 9 \ Μ 5ΐ
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'(HI 'S) 9-ς C(H£I '∞) 099-017 . '(HI Z/8 = f 'P) £18 9 : (εΌαθ) HHN
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£(HS て- 08 '(Η3 0Γε-09'ε '(Η6 'ω) ΟΖ/ε-06'ε '(Η2 ） 0ί7 -08
'(EK 'S) 199 '(HIT ¾I) 0L 9-0VL '(HI ¾ ^8 = ί 'p) εΐ'8 ？ : (£DCD) ΉΜΝ
： (i ： ζ τ = /— '■ ^ ^ ζ,ε'ο j Ή · Ο Ί Χ 9900請 ZdfA d 8ίϊΐεθ請 Ζ OAV 6il
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°(ΗΚ'∞)0ん 'ΐ-ΟΙ '(Ή2 ςζ
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2- (4- (N- (3， 5—ジクロ口フエ-ルカルポュル） 一 N— (3— （3 一トリフルォロメ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フエュルォキ シ） 安息香酸
TLC ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.86-6.80 (m， 15H), 4.90-4.15 (m, 2H), 3.75-2.78 (m， 2H),
2.62-2.25 (m, 2H), 1.95-1.62 (m， 2H)。 実施例 5 (27)
2- (4- (N— （2—トリフノレオロメチノレフェェ /レカノレポ二ノレ） 一 N— (3 - (2, 6—ジクロ口フエ二ノレ） プロピノレ） アミノメチノレ） フエ-ノレォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.41 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.88-6.92 (m, 15H), 4.90-4.15 (m， 2H, 3.80-2.80 (m, 2H),
2.60-2.45 (m, 2H, 1.82-1.60 (m, 2H)。 実施例 5 (28)
2— （4一 (N- (3, 5—ジクロ口フエ-ルカルポニル） 一N—（3—（2， 6—ジクロ口フエ-ル） プロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 安息香 酸
TLC ： R f 0.39 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.85-6.82 (m, 14H), 4.70-4.38 (m, 2H), 3.50-2.80 (m, 2H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H)。 実施例 5 (2 9)
2- (4 - (N— (3， 5—ジメ トキシー 4—メチルフエュルカルポ-ル） 一 N— (3— (3—クロ口フエエル） プロピル） アミノメチル） フエニルォ キシ） 安息香酸
T LC ： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノール 9 : 1) ；
NMR DMSO-d6)： δ 12.83 (brs, IH), 7.82 (dd, J = 7.5， 1.8 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 7.5， 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.40-6.90 (m， 8H , 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.55 (s， 2H), 4.70-4.38 (m， 2H), 3.85-3.55 (m, 6H), 3.30-3.05 (m， 2H), 2.70-2.30 (m， 2H , 1.98 (s, 3H), 1.82 (brs, 2H)0 実施例 5 (3 0)
2— (4— (N— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N— (3— （3—クロ口フエ-ル） プロピル） アミノメチル） フエニルォキシ）
TLC ： R f 0.36 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.85 (brs, IH), 7.82 (dd, J =7.5, 1.5 Hz, IH), 7.55 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.38-7.12 (m, 7H), 6.96 (m, IH), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 9H), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.82 (brs, 2H)。 実施例 5 (3 1)
2— (4- (N- (3, 5—ジメ トキシ一 4—メチルフエ二ルカルポ-ル） 一 N— (3— （3—トリフルォロメチルフエニル） プロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 安息香酸
T LC ： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.83 (brs, IH), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.54 (ddd, J
= 8.1， 8.1， 1.8 Hz, IH), 7.46-6.90 (m， 8H， 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 厶 ( ^ ^ ( ^Ά 1 ^^- 9 'ζ) -8) -Ν- ίί 4 - 9 ' 'ε) -Ν) - ) -Ζ
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(88) S闘章
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TLC ： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.45-6.20 (m, 14H), 4.80-4.40 (m, 2H), 4.62 (s, 2H , 3.60-3.10
(m, 2H), 2.80-2.30 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H)。
実施例 5 (5 1)
(3— (N- (3， 5—ジメ トキシフエエルカルボュル） 一 N— (3—フエ -ルプロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 酢酸
TLC ： R f 0.38 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.40 (m, 12H), 4.80-4.40 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.60-3.10 (m, 2H), 2.80-2.30 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 2H)。 実施例 5 (5 2)
(3— (N- (3, 5—ジメ トキシ一 4一メチルフエ二ルカルポエル） -N 一 （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュルォキシ） 酢酸
T LC ： R f 0.39 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 730-6.70 (m, 9H , 6.53 (s, 2H), 4.80-4.40 (m, 2H), 4.62 (s， 2H), 3.80-3.10 (m, 8H), 2.80-2.30 (m， 2H), 2.20-1.80 (m， 5H)。 実施例 5 (5 3)
(3 - (N— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ルカルポ二ノレ） 一 N— (3 —フエュルプロピノレ） アミノメチノレ） 一 6—メ トキシフエュノレオキシ） 酢酸 TLC ： R f 0.31 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 730-6,70 (m, 8H), 6.59 (s, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.95-3.00 (m, 14H , 2.80-2.40 (m, 2H)， 2.10-1.80 (m, 2H)。
実施例 5 (54) W
(3 - (N— （4—ジフノレオロメ トキシフエュノレカノレポ二ノレ） 一 N— (3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） 一 6—メ トキシフエニルォキシ） 酢酸 TLC ： R f 0.30 (ジクロロメタン：メタノ一/レニ 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.20 (m， 13H), 4.70-3.80 (m, 7H), 3.50-3.00 (m, 2H), 2.80-2.30 (m， 2H), 2.00-1.80 (m， 2H。 実施例 5 (5 5)
(3— （N— (3, 5—ジメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N— (3—フエ ニルプロピル） アミノメチル） 一 6—メ トキシフエニルォキシ） 酢酸
TLC ： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.40 (m, IIH), 4.70-4.30 (m， 4H), 4.00-3.00 (m, IIH), 2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H)。 実施例 5 (5 6)
(3 - (N— （3, 5—ジメ トキシー 4—メチルフエニルカルボニル） 一 N ― (3—フエニルプロピノレ） アミノメチル） 一 6—メ トキシフエ-ルォキシ） 酢酸
T L C ： R f 0.33 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.40 (m, 10H), 4.70-4.30 (m, 4H), 4.00-3.00 (m, 11H),
2.70-2.30 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 5H)。 実施例 5 (5 7)
(4一 （N— （3, 5—ジメ トキシフエエノレカノレポ二ノレ） 一 N— （3—フエ ニルプロピル） アミノメチル） フエエルォキシ） 酢酸
TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CDCi3)： δ 7.32-7.12 (m， 5BQ, 7.08-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.55-6.43 (m， 3H), 4.66, 4.41 (s， 2H), 4.63 (s, 2H), 3.77, 3.70 (s, 6H), 3.47, 3.15 (s, 2H), 2.64, 2.40 (s, 2H), 1.96, 1.82 (s, 2H)。
実施例 5 (58)
(4一 （N— （4一ジフノレオロメ トキシフエ-ノレカノレポ二ノレ） -N- (3— フエュルプロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 酢酸
TLC ： R f 0.41 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.43-7.32 (m, 2H), 7.28-6.93 (m, 9H), 6.87 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 75 Hz, 1H), 4.67, 4.41 (s, 2H), 4.64 (s， 2H), 3.47, 3.13 (s, 2H), 2.63, 2.40 (s, 2H), 2.04-1.75 (m, 2H)0 実施例 5 (59)
(4- (N— (3, 5—ジメ トキシー 4 _メチルフエニルカルボュル） 一 N ― (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエニルォキシ） 酢酸
TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ Ί.32-6.92 (m, 7H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H, 6.52 (s, 2H, 4.67, 4.65 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.77， 3.66 (s, 6H), 3.49, 3.17 (s， 2H), 2.64, 2.41 (s， 2H), 2.06 (s， 3H), 2.00-1.84 (s， 2H)0 実施例 5 (60)
(4— (N— （3， 4， 5—トリメ トキシフエュノレカルボエル） 一 N— (3 —フエニルプロピル） アミノメチル） 一 2—メ トキシフエエルォキシ） 酢酸 TLC ： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.50 (m, 10H), 4.66 (S, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 12H), 3.60-3.10 (m, 2H), 2.80-2.40 (m， 2Ή), 2.20-1.80 (m, 2H)。
実施例 5 (61)
(4— (N— （3， 5—ジメ トキシフエ二ノレカルボエル） 一 N— (3—フエ 9SI
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(06) S闘
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089900/C00Zdf/X3d UU0/ 00Z OAV — (3— (2—メチルフエ-ノレ） プロピノレ） アミノメチル） フエエル） 酢酸 TLC ： R f 0.47 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDCI3)： δ 7.37-6.78 (m, 8H), 6.53 (s, 2H , 4.81-4.42 (m, 2H), 3.90-3.14 (m， 10H), 2.77-1.67 (m, 10H)。 実施例 5 (9 1)
(4一 （N— （3, 5—ジメ トキシフエ二ルカルポニル） -N- (3— (2 一メチルフエ-ノレ） プロピル） アミノメチル） フエニル） 酢酸
T LC ： R f 0.44 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.36-6.82 (m, 8H), 6.53-6.42 (m， 3H), 4.80-4.41 (m, 2H),
3.95-3.47 (m, 9H), 3.31-3.14 (m， 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.43-2.09 (m, 4H), 2.01-1.69 (m, 2H)。 実施例 5 (9 2)
(4— (N— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N— (3 一 （3—メチノレフェュノレ） プロピノレ） アミノメチノレ） フエエノレ） 酢酸
T L C ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.39-6.69 (m, 8H), 6.59 (s, 2H), 4.80-4.41 (m, 2H), 3.97-3.06 (m, 13H), 2.71-2.09 (m, 5H), 2.08-1.75 (m, 2H)。 実施例 5 (9 3)
(4- (N— (3， 5—ジメ トキシー 4—メチルフエエルカルボニル） 一 N 一 （3— （3—メチルフエ二ノレ） プロピル） アミノメチノレ） フエニル） 酢酸 TLC ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.36-6.64 (m, 8H), 6.52 (m, 2H), 4.80-4.39 (m, 2H), 3.89-3.40 (m, 9H), 3.30-3.09 (m, 1H), 2.71-1.74 (m, 10H)。 S9I (HZ '∞) 6£ -8A '(IK 'UI) ifg-i g £(H8 ） 6 9~6Z'L 9 ： (£DCD) ΉΗΝ
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(96) Si疆牽
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(96) 9 um
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(66) S闘
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(86) S調牽
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(4— (N— （3， 5—ジメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N— (3 - (3 —クロ口フエエル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 酢酸
TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.33-6.79 (m, 8H), 6.49 (s, 2H), 6.45 (s, 1H)， 4.75-4.42 (m, 2H), 3.86-3.61 (m, 8H), 3.63-3.08 (m， 2H , 2.69-2.29 (m, 2H), 2.02-1.70 (m, 2H)。 実施例 5 (1 1 3)
(4一 （N— （3， 4, 5—トリメトキシフエュルカルボ-ル） -N- (3 一 （4一クロ口フエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 酢酸
TLC ： R f 0.48 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.30-6.77 (m, 8H), 6.59 (s, 2Ή, 4.76-4.39 (m， 2H), 3.97-3.06 (m, 13H), 2.73-1.71 (m, 4H)。 実施例 5 (1 1 4)
(4— (N— (3, 5—ジメ トキシ一 4 _メチルフエ二ルカルポ-ル） 一 N - (3- (4—クロ口フエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 酢酸 T LC ： R f 0.49 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： 8 7.30-6.76 (m, 8H), 6.52 (s, 2H), 4.77-4.43 (m, 2H), 3.87-2.97 (m, 10H), 2.69-2.24 (m, 2H), 2.14-1.70 (m, 5H)。 実施例 5 (1 1 5)
(4— (N— （3， 5—ジメ トキシフエュルカルポニル） 一 N— （3— (4 一クロ口フエ二 7レ） プロピル） アミノメチル） フエ-ル） 酢酸
TLC ： R f 0.59 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.29-6.80 (m, 8H), 6.54-6.42 im， 3H), 4.77-4.42 (m, 2H), ILl e) -N- { ^^^—^ ^ fl 4 - ' 'ε) -N) 一，）
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'ui) 917 '(HI £ I) Off '(H£ 0 9- 9 '(Η8 ¾I) 6ん ·9_ん ε·ん 9 ： (£DCD) ΉΚΝ
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TLC： R f 0.56 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.35-6.88 (m, 11H), 4.76-4.40 (m, 2H), 3.56-3.09 (m， 2H)， 2.68-2.34 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.00-1.74 (m, 4H)。 実施例 5 (141)
4— (4一 （N— (3, 5—ジメ トキシー 4—メチルフエ-ルカルポニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） ブタン酸
T LC ： R f 0.59 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.37-6.83 (m, 9H)， 6.54 (s, 2H), 4.78-4.39 (m, 2H), 3.87-3.03 (m, 8H), 2.75-2.52 (m， 3H , 2.50-2.29 (m， 3H, 2.14-1.72 (m, 7H。 実施例 6 (1) 〜6 (127)
参考例 1で製造した化合物または相当するアルデヒド化合物、 および 3— フエュルプロピルアミンまたは相当するァミン化合物を用いて、 参考例 3→ 実施例 4→実施例 5と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 6 (1)
2— （4— (N— （2—メ トキシフエエル力ルポュル） 一N— (3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 959 (2M+H+, 480 (M+H+ 0 実施例 6 (2)
2- (4- (N— （3—メ トキシフエ二ルカノレボニル） 一 N— (3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.09； Ma s sデータ： 959 (2M+H)+, 480 (M+H)+。 実施例 6 (3)
2 - (4— (N— （4ーメ トキシフエ二ルカルポ二ノレ） -N- (3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ： 959 (2M+H)+, 480 (M+H)+。 実施例 6 (4)
2- (4- (N— （4一エトキシフエニルカルボニル） 一 N— (3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ ： 987 (2M+H)+， 494 (M+H)+。 実施例 6 (5)
2- (4- (N— （4—ペンジノレオキシフエ-ノレカノレポ-ノレ） 一 N— (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.33；
Ma s sデータ： 556(M+H+。 実施例 6 (6)
2— （4— (N— (4—イソプロピルォキシフエ二ルカルポエル） 一 N— (3 一フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ： 508 (M+H)+。 実施例 6 (7) 2— （4一 （N— (4—ジフノレオロメ トキシフエ-ノレカノレポ二ノレ） 一N— (3 一フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.12 ;
Ma s sデータ ： 516(M+H)+。 実施例 6 (8)
2— (4— （N— (4—トリフルォロメ トキシフエュルカルポニル） 一 N— (3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.27 ;
Ma s sデータ： 534(M+H)+。 実施例 6 (9)
2— (4— （N— （4—トリフノレオロメチノレフェニノレカノレポ二ノレ） 一 N— (3 一フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.25 ;
Ma s sデータ： 518 (M+H)+ 0 実施例 6 (10)
2— (4— （N— (4—メチノレチォフエエノレカノレポ-ノレ） 一 N— （3—フエ -ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ ： 991 (2M+H)+， 496 (M+H)+。 実施例 6 (11)
2— (4— (N— （2—メチルフエ-ルカルポニル） 一 N— (3—フエニル プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.14 ; Ma s sデータ： 92つ (2M+H)+, 464 (M+H)+。 実施例 6 (12)
2— （4一 （N— （3—メチルフエニルカルボニル） 一 N— (3—フエニル プロピル） アミノメチノレ） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.18 ;
Ma s sデータ： 927 (2M+H)+, 464 M+H)+ 0 実施例 6 (13)
2— (4— （N— （4—メチルフエ二ノレカノレボニノレ） 一 N— (3—フエ二ノレ プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.18 ;
Ma s sデータ： 927 (2M+H)+, 464 (M+H)+。 実施例 6 (14)
2- (4- (N— (4—ェチルフエエルカルボニル） 一 N— (3—フエュル プロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ： 955 (2M+H)+, 478 (M+H)+ 0 実施例 6 (15)
2- (4- (N— (4—イソプロピルフエ二ルカルポュル） 一 N— （3—フ ェュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ： 983 (2M+H)+, 492 M+H)+ 0 実施例 6 (16) 2- (4- (N- (2—フルオロフヱ二ノレカルボ二ノレ） 一 N— （3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ： 935 (2M+H)+, 468 (M+H)+ 0 実施例 6 (17)
2— （4一 （N— （3—フルオロフェニノレカノレポ二ノレ） 一 N— （3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ： 935 (2M+H)+， 468 (M+H)+。
実施例 6 (18)
2- (4- (N— （4一フルオロフェニルカルポニル） 一 N— （3—フエ- ルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HPLC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ： 935 (2M+H)+, 468 (M+H)+ a 実施例 6 (19)
2— （4一 （N— (4- (N, N—ジプロピノレアミノスノレホ-ノレ） フエ-ノレ カルボ-ル） 一 N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安
HPL C保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ： 613 (M+H)+ 0 実施例 6 (20)
2— (4— （N— (4—メ トキシ一 3—クロ口フエュルカルボニル） 一 N- (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.16 ;
Ma s sデータ ： 514 (M+H)+。 実施例 6 (2 1)
2 - (4一 (N- (4ーメ トキシ一 3—-トロフエ二ルカルポエル） 一 N- (3—フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.03；
Ma s sデータ： 525 (Μ+Ή)+ 0 実施例 6 (22)
2— (4 - (Ν— （3—メ トキシ一 4—メチルフエュルカルポ-ル） 一 Ν- (3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HPL C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H)+ 0 実施例 6 (23)
2 - (4 - (N— （2—メ トキシ一 4ーメチルチオフエニルカルボニル) - N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ： 526 (M+H)+。 実施例 6 (24)
2 - (4— (N— (2—メ トキシ一 4一クロ口フエ二ノレカルボ二ノレ）
(3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.20；
Ma s sデータ： 514(M+H)+。 実施例 6 (25)
2— (4 - (N— (3, 4—ジメ トキシフエ-ノレカノレポ二ノレ） 一 N— (3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.99；
Ma s sデータ： 510 (M+H)+。
実施例 6 (26)
2— (4— （N— (2, 4—ジメ トキシフエュルカルボニル） 一 N— (3- フエニルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.09 ;
Ma s sデータ： 510(M+H)+。
実施例 6 (27)
2- (4 - (N— (3， 5—ジメ トキシフエ-ルカルポニル） 一 N— (3- フエニルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ： 510 (M+H)+ 0 実施例 6 (28)
2— （4一 （N— (2, 3—ジメ トキシフエエルカルボュル） 一 N— (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ： 510 (M+H)+o 実施例 6 (29)
2— (4— （N— (2—クロロー 4， 5—ジメ トキシフエ二ノレカノレポ二ノレ） 一 N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP L C保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ ： 544 (M+H)+ 0 実施例 6 (30)
2- (4- (N— （2—クロロー 5—メチノレフエ-ノレカノレポ二 レ） -N- (3 一フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.25；
Ma s sデータ： 995 (2M+H)+, 498 (M+H)+ 0 実施例 6 (3 1)
2— （4一 （N— （2—メチノレー 4—クロ口フエュノレカノレボニノレ） 一 N— (3
—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.27；
Ma s sデータ： 995 (2M+H)+, 498 (M+H)+。 実施例 6 (3 2)
2- (4- (N- (2—フノレオ口一 5—メチノレフエ二ノレカノレボニノレ） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ： 963 (2Μ+Ή+, 482 (Μ+Η)+ 0 実施例 6 (3 3)
2— (4— （Ν— (5—フノレオロー 2—メチノレフエ-ノレカノレボニノレ） 一Ν— (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 +Η)+。 実施例 6 (34)
2— (4— (N- (2—フルオロー 4—トリフノレオロメチノレフェェノレカノレボ -ル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.27 ;
Ma s sデータ： 536(M+H)+。 実施例 6 (35)
2— （4— (N— (3， 4ージフノレオロフェニノレカノレポュノレ） 一N— （3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.15 ;
Ma s sデータ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+ 0 実施例 6 (36)
2— (4— （N— (4— (ピロ一ノレ一 1ーィノレ） フエュノレカノレポ-ノレ） 一 N 一 （3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.23；
Ma s sデータ： 515 (M+H)+ 0 実施例 6 (37)
2— (4— （N— (5—プチノレピリジン一 2 レカルボニル) — N— (3 —フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ： 507(M+H)+。 実施例 6 (38)
2— (4— （N— （2—クロ口一 3—メチノレフエ二ノレカノレボュノレ） 一 N— (3 —フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ： 995 (2M+H+, 498 (M+H)+ 0 実施例 6 (39)
2— （4— (N— (2—クロロ一4—フノレオロフェニノレカノレポ二ノレ) -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.17；
Ma s sデータ： 502(M+H)+。 実施例 6 (40)
2 - (4 - (N- (5— （ 2—クロロー 5—トリフルォロメチルフエニル） フラン一 2—ィルカルボニル） 一 N— (3—フエュルプロピル） アミノメチ ル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.53；
Ma s sデータ ： 618 (M+H)+ 0 実施例 6 (41)
2— （4一 （N— (5— (4—クロ口フエュル） フラン一 2—ィルカルポ- ル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸 HP L C保持時間 （分） ： 4.46；
Ma s sデータ ： 550 (M+H)+ 0 実施例 6 (42)
2- (4一 （N— （5— (3—トリフルォロメチルフエニル） フラン一 2— ィルカルボ-ル） 一 N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル）
HP LC保持時間 （分） ： 4.43； Ma s sデータ： 584(M+H+。 実施例 6 (43)
2— (4— (N— （ベンゾチォフェン一 2—ィノレカノレボニノレ） -N- (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ： 506 (M+H)+。 実施例 6 (44)
2— （4一 (N- (インドール一 5—ィルカルポェノレ） 一 N— （3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデータ： 977 (2M+H)+, 489 (M+H+ D 実施例 6 (45)
2— （4— (N— (4—ジフノレオロメ トキシフエュノレカノレポュル） -N- (3 一フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.07 ;
Ma s sデータ： 516 (M+H)+ 0 実施例 6 (46)
2— （4— (N— (4—ジメチルァミノフエ-ルカルポニル） 一 N— （3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HPL C保持時間 （分） ： 3.67；
Ma s sデータ： 985 (2M+H)+, 493 (M+H)+。 実施例 6 (47) 2- (4- (N- (4ーメチノレスノレホニノレフエ-ノレカノレポ二ノレ） -N- (3 —フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.82 ;
Ma s sデータ ： 528 (M+H+。
実施例 6 (48)
2- (4- (N— (4—ュトロフエ二ノレカノレポ二ノレ） -N- (3—フエ二ノレ プロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.02；
Ma s sデータ： 989 (2M+H)+, 495 (M+H)+ 0 実施例 6 (49)
2— (4— （N— (4—メチノレカノレポ二ノレフエ二ノレカノレポ-ノレ） 一 N— (3 一フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.93 ;
Ma s sデータ： 983 (2M+H)+， 492 (M+H)+ 0 実施例 6 (50)
2— (4— （N— (3—ジメチルァミノフエニルカルボニル） 一 N— (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ： 479 (M - Me +B)+。
実施例 6 (51)
2- (4- (N— (3—力ノレボキシフエ-ルカノレボニノレ） -N- (3—フエ ニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.76 ; Ma s sデータ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H +。 実施例 6 (5 2)'
2_ (4— （N— (3—クロ口フエニルカルボュル） 一 N— (3—フエニル プロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.13；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+。 実施例 6 (5 3)
2- (4 - (N- ( 2—クロ口フエ-ルカルポエル） 一 N— (3—フエエル プロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+。 実施例 6 (54)
2- (4 - (N- (4ーメ トキシー 3—シクロペンチ/レオキシフエエノレカノレ ボュル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香 酸
HP LC保持時間 （分） ：4.20 ;
Ma s sデータ： 564(M+H +。 実施例 6 (5 5)
2— (4— (N- (2—メ トキシ一 5—クロ口フエュルカルボニル） -N- (3—フエエルプ口ピル） アミノメチノレ） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.12 ;
Ma s sデータ： 514(M+H)+。 実施例 6 (56)
2- (4— (N— (2—メ トキシー 5—フノレオロフェニノレカノレボニ レ） -N 一 （3—フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.02；
Ma s sデータ ： 995 (2M+H)+, 498 (M+H)+。
実施例 6 (57)
2 - (4— (N— (2, 5—ジメ トキシフエュルカルポニル） -N- (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.99 ;
Ma s sデータ ： 510 (M+H)+ 0 実施例 6 (58)
2 - (4— (N- (4—メ トキシー 3—フスレオ口フエ二ノレカノレポ二ノレ） 一 N - (3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HPL C保持時間 （分） ： 4.01；
Ma s sデータ ： 995 (2M+H)+， 498 (M+H)+ 0 実施例 6 (59)
2— （4一 （N— (2, 5—ジクロロフエ二ノレカノレボニノレ） 一N— (3—フ ェ-ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.16；
Ma s sデータ ： 518 (M+H)+ 0 実施例 6 (60)
2— （4— (N— （3, 5—ジクロ口フエニルカルボ-ル） 一 N— （3—フ ェニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ： 518 (M+H)+。 実施例 6 (6 1)
2 - (4 - (N— （2—フ /レオ口一 6—クロ口フエ二ノレ力/レポエノレ） 一 N— (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.09；
Ma s sデータ ： 502 M+H)+。 実施例 6 (6 2)
2— (4— (N- (3， 4ージフルオロフェュルカルポニル） -N- (3— フエュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ： 971 (2M+ )+, 486 +H)+ 0 実施例 6 (6 3)
2 - (4一 （N— (2, 3, 4, 5， 6—ペンタフルオロフェニルカルボ- ル） 一 N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ： 3.91；
Ma s sデータ： 539 (M+H)+ 0 実施例 6 (6 4)
2- (4 - (N— ( 1 , 3—ジォキサインダン一 5—ィルカルボニル） 一 N - (3—フエュルプロピル） アミノメチノレ） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：3.98 ;
Ma s sデータ： 987 (2M+H)+, 494 M+H)+ 0 実施例 6 (65)
2- (4- (N- (3， 4—ジメチルフエニルカルボエル） 一 N— (3—フ ェニルプロピル） アミノメチノレ） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ： 955 (2Μ+Η)+, 478 (M+H+ D 実施例 6 (66)
2- (4- (Ν- (3， 5—ジメチルフエ-ノレカルボュル） -Ν- (3—フ ェニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.20 ;
Ma s sデータ ： 955 (2M+H)+, 478 (Μ+Η)+ π 実施例 6 (67)
2- (4一 （Ν— (3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルカルポュ ル） 一 Ν— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.27 ;
Ma s sデータ ： 586 (M+H)+ 0 実施例 6 (68)
2— (4- (N— (3, 5—ジメチルー 4—ヒ ドロキシフエ-ルカルポニル） — N— （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.91；
Ma s sデータ ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H)+。
実施例 6 (69)
2— （4— (N- (2—クロロー 4, 5—ジフノレオロフェニノレカノレポ-ノレ） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.12 ;
Ma s sデータ ： 520 (M+H+ 0 実施例 6 (70)
2— (4— （N— (3—トリフスレオロメチノレ一 4ーメチノレフェュノレカノレポ二 ル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸 HP L C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ ： 532(M+H)+。 実施例 6 (71)
2— （4— (N- (4一クロ口フエエルメチルカルポニル) — N— (3—フ ェニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル) 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.16；
Ma s sデータ： 995 (2M+H)+, 498 (M+H)+ 0 実施例 6 (72)
2— (4— (N— (3—クロロフェニルメチルカルボニル) — N— (3—フ ェニルプロピノレ） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.17；
Ma s sデータ ： 995 (2M+H)+, 498 (Μ+Η+ 0 実施例 6 (73)
2— (4— （Ν— (2—クロ口フエュノレメチノレカノレボュノレ） -Ν- (3—フ ェュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.15 ;
Ma s sデータ： 995 (2M+H)+, 498 (M+H+。 実施例 6 (74)
2— （4— (N— (4—フルオロフェュルメチルカルポエル） 一 N— （4— フエュルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.09；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+ 0 実施例 6 (75)
2— （4一 （N— （4ーメチノレフエニノレメチノレカノレボニノレ） 一N— （3—フ ェニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.14 ;
Ma s sデータ： 955 (2M+H)+, 478 (M+H)+。 実施例 6 (76)
2— (4— (N— (4—ジメチルァミノフエュルメチルカルボ-ル） 一 N— (3—フエ-ルプロピル） アミノメチノレ） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.48 ;
Ma s sデータ： 507 (M+H)+ 0 実施例 6 (77)
2— （4一 （N— （4—トリフルォロメ トキシフエニルメチルカルボュル） — N— (3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.23；
Ma s sデータ： 548 (M+H)+ 0 実施例 6 (78)
2— (4— （N— (4—メ トキシフエニノレメチノレカノレポ二ノレ） 一 N— (3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.03；
Ma s sデータ ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H)+。 実施例 6 (79)
2— (4 - (N— (3—メ トキシフエ-ルメチルカルポニル） 一 N— (3— フエュルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H)+ 0 実施例 6 (80)
2- (4一 (N- (2—メ トキシフエュルメチルカルボニル） 一 N— (3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.09 ;
Ma s sデータ： 987 (2M+H)+, 494 (M+H)+ 0 実施例 6 (81)
2― (4一 （N— (2, 3—ジメ トキシフエエルメチルカルボニル) — N— (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 524(M+H)+。 実施例 6 (82)
2— （4一 （N— (3, 4—ジメ トキシフエュノレメチルカルボニル） 一 N— (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：3.93 ;
Ma s sデータ： 524 M+H)+。 実施例 6 (83)
2- (4一 (N- (2, 5—ジメ トキシフエニルメチルカルボニル） 一Ν· (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ： 524 (M+H)+。 実施例 6 (84)
2 - (4 - (N— (3, 5—ジメ トキシフエ二ルメチルカルポエル） 一 N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエエル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.04 ;
Ma s sデータ ： 524 (M+H+ 0 実施例 6 (85)
2— （4— (N— ( 1—フエニルプロピルカルボニル） 一 N— (3—フエ二 ルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ： 985 (2M+H+, 492 (M+H)+ 0 実施例 6 (86)
(2- (4一 （N— (4—ジフルォロメ トキシフエ-ルカルポエル） 一N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ二ノレ） フエ-ル） 酢酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.09；
Ma s sデータ ： 530(M+H)+。 実施例 6 (87)
(2— （4一 （N— (2—ジフルォロメ トキシフエ-ルカルポニル） •N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエ-ル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 530 (M+H)+ D 実施例 6 (88)
(2- (4- (N— （2—メ トキシ一5—クロ口フエュルカルボニル） 一N ― (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエ-ル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ ： 528 (M+H)+ 0 実施例 6 (89)
(2— （4— (N— （2—メチノレー 5—フノレオ口フエ-ノレカノレポ二ノレ） 一 N - (3—フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエニル） フエエル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ： 991 (2M+H)+, 496 (M+H)+ 0 実施例 6 (90)
(2- (4- (N— （2， 5—ジクロ口フエ-ノレカノレポ二ノレ) 一 N— (3— フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエエル） フエニル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ ： 532(M+H)+ 0 実施例 6 (91)
(2— （4一 （N— （2， 5—ジメ トキシフエュルカルポニル） 一 N— (3 —フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエエル） フエ-ル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ：4.03 ;
Ma s sデータ： 524 (M+H)+ 0 実施例 6 (92)
(2— (4— （N— （2—クロロー 5—メチノレフエ二ノレカノレポエル） 一 N— (3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フ: τ·-ル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ：4.19 ;
Ma s sデータ ： 512 (M+H)+ 0 実施例 6 (93)
(2- (4- (N— （2—メ トキシー 5—フルオロフェニルカルポニル） N- (3—フエニルプロピノレ） アミノメチル） フエニル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデータ： 512 M+H)+。 実施例 6 (94)
(2— (4— （N— (3—クロロー 4—メ トキシフエエノレカノレポ二ノレ) 一 N 一 （3—フエニルプロピノレ） アミノメチル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ ： 528 (M+H)+ 0 実施例 6 (95)
(2 - (4一 （N— （3—メ トキシー 4ーメチゾレフエ-ノレカノレポ二ノレ） 一 N 一 （3—フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエエル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ：4.18 ;
Ma s sデータ ： 508 ίΜ+Η)+ 0 実施例 6 (96)
(2— （4— (Ν— （2—クロ口一 3—メチノレフェュノレカノレポ二ノレ） 一 Ν— (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエ二ノレ） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ： 512 (M+H)+ 0 実施例 6 (97)
(2- (4- (N— （2—フノレオ口一 6—クロ口フエュノレカノレポ二ノレ） 一 N - (3—フエュルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ： 516 (M+H)+ 0 実施例 6 (98)
(2- (4— (N- (3， 5—ジクロロフエ二ルカルポニル） -N- (3- フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエ-ル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ： 532(M+H)+。
実施例 6 (99)
(2- (4一 （N— (3, 5—ジメ トキシフエ-ルカルポニル） 一 N— (3 一フエ-ルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） フエ-ル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 524(M+H)+。
実施例 6 (100)
(2— (4— (N— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N ― (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 3.97 ;
Ma s sデータ： 554(M+H+。 実施例 6 (101)
(2- (4- (N— （3, 5—ジメチル一 4ーヒ ドロキシフエ二ルカルポ二 ノレ） -N- (3—フエ二ノレプロピノレ） アミノメチノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ）
HP L C保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ： 508 (M+H)+ 0 実施例 6 (102)
(2— (4— (N— (2， 5—ジブノレオロー 4—クロ口フエュノレカノレポ二ノレ） -N- (3—フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエニル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ ： 534 (M+H)+ 0 実施例 6 (103)
(2 - (4- (N- (2—クロロー 4， 5—ジフルオロフェニルカルポニル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエュル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ：4.16 ;
： +
Ma s sデータ 534 (M+H) 実施例 6 (104)
(2- (4- (N— (2—クロロー 4, 5—ジメ トキシフエ二ルカルボニル） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエニル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ：4.02 ;
Ma s sデータ： 558 (M+H+ 0 実施例 6 (105)
(2- (4— (N— (3， 4—ジメ トキシフエ二ルカルポ-ル） 一 N— (3 一フエ二ノレプロピル） アミノメチル） フエニル） フエ-ル） 酢酸
HP L C保持時間 （分） ： 3.93 ；
Ma s sデータ： 524 (M+H)+ 0 実施例 6 (106)
(2— (4 - (N— （4—クロ口フエ二ルメチルカルポ二ノレ） -N- (3— フエュルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエニル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.21 ；
Ma s sデータ： 512(M+H)+。 実施例 6 (107)
(2— (4— (N— （3—クロ口フエュノレメチノレカノレポ二ノレ） 一 N— （3— フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエュル） フエエル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ：4.18 ;
Ma s sデータ： 512(M+H)+。 実施例 6 (108)
(2- (4- (N— （4ーメ トキシフエエルメチルカルポニル） •Ν— (3 —フエエルプ口ピル） アミノメチル） フエエル） フエ-ル） 酢酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.05；
Ma s sデータ： 508 (Μ+ΐΐ)+ 0 実施例 6 (109)
(2— (4— （Ν— （4一メチルフエュルメチルカルポュル） 一 Ν- (3— フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） フエニル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.16；
Ma s sデータ： 983 (2M+H)+, 492 (M+H)+ 0 実施例 6 (1 1 0)
(2— (4— (N- (2, 5—ジフノレォロフエ-ノレカノレポ二ノレ） 一 N— (3 —フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） フエュル） 酢酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.07；
Ma s sデータ ： 508 (M+H)+。
実施例 6 ( 1 1 1)
(2— (4— (N— (2， 3， 6—トリフルオロフェュルカルポ-ル） 一N - (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエュル） 酢酸 HP L C保持時間 （分） ： 4.09；
Ma s sデータ ： 518( +H)+。
実施例 6 (1 1 2)
(2 - (4— (N— （2, 4, 5—トリフルオロフェュルカルポ-ル） —N 一 （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） フエ-ル） 酢酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ ： 518(M+H)+。
実施例 6 ( 1 1 3)
(2— （4一 (N- (4ーメ トキシフエ二ルカルポニル） 一 N— （3—フエ ニルプロピル） アミノメチル） フエエル） フエエル） 酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.03；
Ma s sデータ ： 987 (2M+H +， 494 (M+H)+。
実施例 6 ( 1 1 4)
2- (4- (N- (4ージフルォロメ トキシフエュルカノレポニル） 一 N— (3 一 （4—メ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.03；
Ma s sデータ： 546 (M+H)+ 0 実施例 6 (115)
2— （4— (N- (2—ジフノレオロメ トキシフエ二 レカノレポニスレ） -N- (3 一 （4ーメ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸
HP L C保持時間 （分） ： 4.01；
Ma s sデータ： 546(M+H+。 実施例 6 (116)
2- (4- (N— （2—メ トキシ一 5—クロ口フエ-ルカルポュル） 一 N— (3— （4—メ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息
HP LC保持時間 （分） ：4.07 ;
Ma s sデ タ： 544 (M+H)+ 0 実施例 6 (117)
2- (4- (N- (2, 5—ジクロ口フエ-ノレカノレポュノレ） -N- (3- (4 —メ トキシフエュル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ：4.15；
Ma s sデータ： 548 (M+H)+。 実施例 6 (118)
2- (4一 （N— (3—メ トキシ一 4一メチルフエ-ルカルポニル） 一 N— (3- (4—メ トキシフエュル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息 HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ： 524(M+H)+。
実施例 6 (1 19)
2— （4一 （N— (3， 5—ジクロロフエ二ルカルポュル） 一 N— (3— (4 —メ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フェュル） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ： 548 (M+H)+ 0 実施例 6 (120)
2- (4— (N— (3， 5—ジメ トキシフエニルカルボュル） -N- (3— ( 4—メ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フェニル） 安息香酸 HPL C保持時間 （分） ： 4.01；
Ma s sデータ ： 540 (M+H)+ D 実施例 6 (121)
2- (4- (N— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレカノレポニル） 一 N— (3- (4—メ トキシフエエル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息
HPL C保持時間 （分） ： 3.92；
M s sデータ ： 570 (M+H)+。
実施例 6 (122)
2— （4— (N— (3， 5—ジメチル一 4ーヒドロキシフエ二ルカルボニル） -N- (3— (4—メ トキシフエエル) プロピル) アミノメチノレ) フエニル)
HP LC保持時間 （分） ： 3.90； Ma s sデータ： 524 (M+H)+ 0 実施例 6 (123)
2— (4— (N— (2—クロロー 4， 5—ジフノレオロフェェノレカノレポ二ノレ） 一 N— （3— （4ーメ トキシフエニル） プロピル） アミノメチル） フエニル）
HP LC保持時間 （分） ：4.11；
Ma s sデータ ： 550 (M+H)+。 実施例 6 (124)
2- (4一 （N— （2—クロ口一 4, 5—ジメ トキシフエュルカルボニル） 一 N— (3- (4—メ トキシフエエル） プロピル） アミノメチル） フエ-ル）
HP LC保持時間 （分） ： 3.96；
Ma s sデータ： 574(M+H)+。 実施例 6 (125)
2— (4— (N— (4—クロ口フエュノレメチノレカノレポュノレ） 一 N— (3- (4 ーメ トキシフエエル) プロピル） アミノメチル） フエ二ノレ） 安息香酸
HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ： 528 ( +H)+ 0 実施例 6 (126)
2— (4— （N— (4—メ トキシフエ二ルメチルカルポ-ル） 一 N— （3— (4—メ トキシフエニル） プ口ピル） アミノメチル） フェニル） 安息香酸 HP LC保持時間 （分） ： 4.01；
Ma s sデータ ： 524(M+H)+。 実施例 6 (1 27)
2- (4- (N— （2， 3， 6—トリフスレオ口フエ-ノレカノレボュノレ） 一 N— (3— （4—メ トキシフエュル） プロピル） アミノメチル） フエニル） 安息
HP LC保持時間 （分） ： 4.05；
Ma s sデータ： 534 (M+H)+ 0 参考例 4
N—メ トキシー N—メチル （3 , 4， 5—トリメ トキシフエエル） カルポキ サミ ド
3， 4, 5—トリメ トキシ安息香酸 （3 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 0°Cでォキザリルクロリ ド （3.58 g) と触媒量の N, N—ジメチルホルムァミドを加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮し、 酸クロリドを得た。 N, O—ジメチルヒドロキシ ァミン'塩酸塩 (2.15 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液に、 アルゴン雰 囲気下、 0°Cで得られた酸クロリ ドのジクロロメタン （1 5m l ) 溶液を加 えた。 反応混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1) によって精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （3.41 g) を得た。
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 6.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 6Ή), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。 参考例 5 4—フエ二ノレ一 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ノレ） ブタン一 1—ォ ン
参考例 4で製造した化合物 （30 Omg) のテトラヒドロフラン （5ml ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 0 °Cで 1 Mの 3—フェ -ルプ口ピルマグネシゥ ムクロリ ド ·テトラヒドロフラン溶液 （6m l) を加えた。 反応混合物を室 温で 2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ カラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) によって精製し、 以下の物 性値を有する標題化合物 (1.05 g) を得た。
T LC： R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.15 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 6H, 2.94 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.68 (m， 4H)。 実施例 7
2— （4一 （2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカルボニル） -4- フエニルブチル） フエ-ルォキシ） 安息香酸メチルエステル
参考例 5で製造した化合物 (20 Omg) のテトラヒドロフラン （1ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 0°Cで N， N， N'， N", N1'—ペンタメチルジ エチレントリアミン （147μ 1) を加えた。 混合物に一 78 °Cで 2 Μのリ チウムジィソプロピノレアミン （610 μ Ι) と 2— [4一 （ブロモメチノレ） フエノキシ] 安息香酸 （293mg) のテトラヒドロフラン （1ml) 溶液 を加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アン モユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→ 1 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (153mg) を得た。
T L C： R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル- 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.87 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.42 (m, IH), 7.30-7.05 (m， 9H)， 6.97 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s， 3H), 3.63 (m, IH), 3.06 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, IH), 2.82 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H)， 2.67 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.08 (m, IH), 1.90 (m, 1H)。 実施例 8
2— (4- (2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルカルポ-ル） 一 4一 フエュルブチル） フエニルォキシ） 安息香酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 7で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.19 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.44 (m, IH), 7.32-7.10 (m， 8H), 6.96 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.65 (m, IH), 3.10 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, IH), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, IH), 2.80-2.55 (m， 2H)52.20 (m, IH), 1.92 (m， 1H)。 実施例 8 (1) 〜8 (8)
3, 4， 5—トリメトキシ安息香酸または相当するカルボン酸化合物、 3 —フエニルプロピルマグネシゥムクロリ ドまたは相当する化合物 （Grignard 試薬） 、 および 2— [4— （プロモメチル） フヱノキシ] 安息香酸または相 当するベンジルハライド化合物を用いて、 参考例 4→参考例 5→実施例 7→ 実施例 8と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 8 (1)
2 - (4一 (2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエ-ルカノレボニノレ） 一 5_ フエ二ルペンチル) フエエルォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.19 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.45 (m, IH), 7.30-7.08 (m, 8H),
7.04 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s,
6H), 3.65 (m, IH), 3.07 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, IH), 2.83 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH),
2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.45 (m, 4H)。 実施例 8 (2)
2- (4一 (2- (3， 5—ジメ トキシ一 4一メチルフエ二ルカルポ-ル） —5—フエ二ルペンチル） フエニルォキシ） 安息香酸
TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.8 (s, IH), 7.78 (dd, J= 7.8， 1.8 Hz, IH), 7.45 (m， IH), 7.25-7.05 (m, 8H), 7.03 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 6.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.92 (m, IH), 3.78 (s, 6H), 2.87 (dd, J = 13.5， 8.4 Hz, IH), 2.73 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78-1.42 (m, 4H)。 実施例 8 (3)
2一 (4 - (2— （3, 5—ジメ トキシ一 4—メチルフエニルカルボニル) 一 5—フエ二ルペンチル) フエニルォキシ） 一4—メチル安息香酸
TLC ： R f 0.61 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.6 (s, IH), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H)， 7.25-7.00 (m, 10H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 6.61 (s, IH), 3.90 (m, 1H)， 3.78 (s， 6H), 2.88 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, IH), 2.72 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, IH), 2.55-2.45 (m, 2H, 2.22 (s, 3H)， 2.00 (s， 3H), 1.78-1.45 (m， 4H)。 実施例 8 (4)
3— (2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルカルポ-ル） 一 4一フエ二 uz
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(4— (2— （3， 5—ジメ トキシー 4—メチルフエエルカスレポニル） - 5 —フエュノレペンチル） フエニル） 酢酸
TLC ： R f 0.52 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6): δ 12.3 (s， 1H), 7.25-7.00 (m, 11H), 3.92 (m， 1H), 3.78 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1 ), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.45 (m, 4H)0 実施例 9 (1) 〜9 (7)
参考例 1で製造した化合物または相当するアルデヒド化合物、 3—フエ二 ルプロピルアミンまたは相当するァミン化合物、 および 3 , 4， 5—トリメ トキシ安息香酸または相当するカルボン酸を用いて、 参考例 2→実施例 1→ 実施例 2と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 9 (1)
4—メチノレー 2— [4— ( { [3— （3—メチルフエ-ル） プロピル] [ォ キソ （フエュル） ァセチル] アミノ} メチル） フエノキシ] 安息香酸
TLC ： R f 0.81 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13)： δ 8.11-6.60 (m, 16H), 4.72 and 4.38 (s, 2H), 3.51-3.12 (m, 2H), 2.67-2.40 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 6H), 2.03-1.80 (m, 2H)0 実施例 9 (2)
2— [4 - ( { (3, 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） [2- (3 ーメチルフエノキシ） ェチル] アミノ} メチル） フエノキシ] 一 4—メチル TLC : R f 0.57 (メタノ一ル：ジクロロメタン = 1 : 9) ；
NMR (CDC13): δ 8.11-8.07 (m, IH), 7.53-6.47 (m， 12H), 4.99-4.66 (m， 2H),
4.43-3.56 (m, 10H), 2.35-2.27 (m, 6H), 2.13-2.02 (m, 3H)。 実施例 9 (3)
2— （4一 { [ (3， 5—ジメ トキシベンゾィル） （3—ヒドロキシー 3— フエニルプロピル） ァミノ] メチル } フエノキシ） 一4—メチル安息香酸 TLC ： R f 0.43 (ジクロロメタン： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.84-2.24 (m, 2H, 2.29-2.37 (m， 3H), 3.25-3.40 (m, IH), 3.70-3.85 (m, 6H), 3.94-4.16 (m, IH), 4.42-4.80 (m, 3H), 6.46-6.83 (m, 4H), 6.88-7.52 (m， 10H), 7.94-8.10 (m， 1H)。 実施例 9 (4)
2- (4- { [ (3, 3—ジフルオロー 3—フエ-ルプロピル） （3， 5 - ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル) ァミノ] メチル } フエノキシ) -4- メチル安息香酸
T LC ： R f 0.26 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13)： δ 8.11-8.08 (m, IH), 7.61-7.03 (m, 10H), 6.65-6.45 (m, 3H), 4.76-4.47 (m, 2H), 3.89-3.20 (m， 8H, 2.71-2.45 (m， 2H), 2.32 (s， 3H), 2.12-2.03 (m, 3H)。 実施例 9 (5)
2— {2— [ (3—フエニルプロピル） （3， 4， 5—トリメ トキシベンゾ ィル） ァミノ] エトキシ } 安息香酸
TLC： R f 0.58 (ジクロロメタン：メタノーノレ = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.18 Cdd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz, IH), 7.59-7.54 (m, IH), 7.28-7.13 (τ) o τ
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9900/C00Zdf/X3d 8ΐΐΐεθ請 OAV (4， 一 { [ [メ トキシ （フエニル） ァセチル] (3—フエ-ルプロピル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ルイル） 酢酸
TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン： メタノ一ノレ = 9 : 1) 。 実施例 10 (12)
(4， 一 { [ [ジフルォロ （フエニル） ァセチル] (3—フエュルプロピル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ルイル） 酢酸
TLC： R f 0.11 (ジクロロメタン： メタノ一ノレ = 9 : 1) 。 参考例 6
1一 [ (4一 { [ (3—フエニルプロピル) ァミノ] メチル } フエニル) ス ルホ -ル] — 2—ピぺリジンカルボン酸メチル
参考例 1で製造した化合物の代わりに 1一 { (4—ホルミルフヱュル） ス ルホニル} 一 2—ピぺリジンカルボン酸メチルを用いて、 参考例 2と同様の 操作をし、 標題化合物を得た。 本品はそのまま実施例 1 1の原料とした。 実施例 1 1
1一 [ (4一 { [ (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） （3—フ ェニルプロピル） ァミノ] メチル } フエニル） スルホュル] —2—ピペリジ ンカルボン酸メチル
参考例 6で製造した化合物（ 584 m g、 1.36mm o 1 ) のジクロロメタン (15ml) 溶液にトリェチルァミン （1.9m 1、 13.6mm o 1 ) を加え、 続 いて氷冷下にて 3, 5—ジメトキシ一 4 _メチル安息香酸クロリ ド （870 mg、 4.06mm o 1) を加えた。 10分撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 1N塩酸、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) にて精製し、 以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.39 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) 。 実施例 1 2
1一 [ (4— { [ (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルベンゾィル） （3—フ ェニルプロピル） ァミノ] メチル } フエニル） スルホ -ル] — 2—ピペリジ ンカルボン酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 1で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.52 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13)： δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.42-6.87 (m, 7H), 6.54-6.48 (m, 2H), 4.85-4.48 (m, 3H), 4.02-3.08 (m, 10H), 2.75-2.35 (m, 2H), 2.20-1.19 (m, 11H)。 実施例 1 3 (1) 〜1 3 (1 6)
参考例 1で製造した化合物または相当するアルデヒ ド化合物、 3—フエ二 ルプロピルアミンまたは相当するァミン化合物、 および 3， 5—ジメ トキシ —4一メチル安息香酸クロリ ドまたは相当する酸クロリドを用いて、 参考例 6→実施例 1 1→実施例 1 2と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を 得た。 実施例 1 3 (1)
N— [ (4一 { [ (3， 5—ジメトキシー 4一メチルベンゾィル） （3—フ ェニルプロピル） ァミノ] メチル } フエニル） スルホ-ノレ] グリシン
T L C： R f 0.21 (メタノ一ノレ：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13)： 6 7.83-7.77 (m, 2H), 7.42-6.S9 (m, 7H), 6.52-6.46 (m, 2H , 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79-4.47 (m, 2Ή), 4.06-3.19 (m, 10H), 2.73-2.37 (m， 2H , 2.17-1.77 (m, 5H)。 実施例 13 (2) .
2— (4— { [ (3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） （3—フエ ニルプロピル） ァミノ] メチノレ } ベンゾィル） 安息香酸
T LC ： R f 0.54 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.12-8.06 (m, IH), 7.78-7.53 (m, 4H), 7.45-6.86 (m, 8H, 6.49
(s, 2H), 4.79-4.48 (m, 2H), 3.86-3.12 (m， 8H), 2.72-2.31 (m, 2H), 2.14-1.76 (m, 5H)。 実施例 13 (3)
[ (6- { [ (3, 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） （3—フエ二 ルプロピル） ァミノ] メチル } —3—ピリジンィル） ォキシ] 酢酸
TLC ： R f 0.66 (ジクロロメタン：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 1) ； NMR (DMSO-de)： δ 13.5 (brs, IH), 8.28 (brs, IH), 7.36-6.98 (m， 7H), 6.70-6.57 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.67-4.46 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 8H), 2.60-2.30 (m, 2H, 2.10-1.70 (m, 5H)。 実施例 13 (4)
(4- {2- [ (3, 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） （3—フエ ニルプロピル） ァミノ] ェチル } フエニル） 酢酸
TLC ： R f 0.51 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 8 7.38-6.81 (m, 9H), 6.43 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.76-3.32 (m, 5H), 3.23-2.34 (m, 5H), 2.15-1.68 (m, 5H)。 実施例 13 (5)
3— { 3 - [ (3， 5—ジメトキシー 4一メチ/レ (3—フエ二 ルプロピル） ァミノ] プロポキシ } 安息香酸
TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチルのみ） ； NMR (CDC13)： 6 7.80-6.90 (m， 9H), 6.48 (s， 2H), 4.20-3.20 (m, 6H), 3.76 (s, 6H , 2.80-1.80 (m, 6H), 2.09 (s, 3H 0 実施例 1 3 (6)
(4- { [ (3， 3—ジフルオロー 3—フエ-ルプロピル） （3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） ァミノ] メチル } フエエル） 酢酸
T LC ： R f 0.58 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.57-7.10 (m， 9H), 6.59-6.48 (m， 2H), 4.72 and 4.50 (brs, 2H), 3.84-3.55 (m, 10H , 2.69-2.32 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H)。 実施例 1 3 (7)
4， 一 { [ァセチル （2—フエ-ルェチル） ァミノ] メチル } — 2—ビフエ 二ノレ力 7レポン酸
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6, 130。C)： 8 7.72-7.70 (m， IH), 7.55-7.51 (m, 1H)， 7.44-7.40 (m, IH), 7.36-7.18 (m， 10Ή, 4.56 (s, 2H), 3.54 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t， J = 7.5 Hz,
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実施例 1 3 (8)
4， 一 { [ペンタノィル (3—フエニルプロピル) ァミノ] メチル } - 2 - ビフエ二ノレ力ノレボン酸
T L C： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.97-7.89 (m, IH), 7.59-7.51 (m, IH), 7.46-7.10 (m, 11H), 4.60 and 4.53 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2/2H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz, 2/2H , 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2/2H), 2.25 (t, J = 8.0 Hz, 2/2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 2EQ, 0.92-0.85 (m, 3H)。 zzz
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2— (4— { [ (2, 5—ジメ トキシベンゾィル） （3—フエ-ズレプロピノレ） ァミノ] メチル } 一 3， 5—ジメチル一 1 H—ピラゾール一 1—ィル） 安息 TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (DMSO-dg)： δ 12.85 (brs, IH), 7.85 (m, IH), 7.69 (m, IH), 7.57 (m， IH), 7.45-7.02 (m， 5H), 7.02-6.86 (m, 3H), 6.84-6.64 (m， IH), 4.82 (d, J = 14.5 Hz, 0.6H), 4.38 (d, J = 14.5 Hz, 0.6H), 4.16 (s， 0.8H), 3.82-3.60 (m， 6H), 3.55 (m， 0.25H), 3.10 (m, 0.25H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H , 2.60 (m, 0.5H), 2.31 (t， J = 7.5 Hz, 1.5H), 2.13 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.96 (s, IH), 1.88 (s, IH), 1.85-1.55 (m, 2H)。 参考例 7
4' — { [ (2—フエ-ノレェチノレ） ァミノ] メチノレ } — 2—ビフエ二ノレ力ノレ ボン酸メチル ·塩酸塩
3—フエニルプロピルァミンの代わりに 2—フエニルェチルァミンを用い て、 参考例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 0 : 1) 。 実施例 14
4' — { [ (2—フエニルェチル） （フエニルスルホ -ル） ァミノ] メチル } - 2-ビフエ-ルカルポン酸メチル
参考例 7で製造した化合物を， 3, 5—ジメトキシー 4一メチル安息香酸 クロリドの代わりにベンゼンスルホニルク口リドを用いて、 実施例 1 1と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1 ) 。 実施例 1 5
4， 一 { [ ( 2—フエニルェチル） （フエュルスルホニル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 4で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.95-7.83 (m, 3H), 7.60-7.10 (m， 13H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.38-2.29 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H)。 実施例 1 6
4， 一 { [ (ォクチルスルホニル) ( 2—フエニノレエチノレ) ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
参考例 7で製造した化合物を、 ベンゼンスルホユルクロリ ドの代わりにォ クチルスルホニルク口リドを用いて、 実施例 1 4→実施例 1 5と同様の操作 をし、 以下の物性値を有する本宪明化合物を得た。
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 5 ： 5 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.91 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 11H), 4.46 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 参考例 8
( 4— { 1— [ ( 3—フエニルプロピル） ァミノ] ェチル } フエノキシ） 酢 酸ェチル アルゴン雰囲気下、 （4ーァセチルフエノキシ）酢酸ェチル（525mg、 2.36mm o 1)のベンゼン（15 mL)溶液に 3—フエニルプロピルアミン（ 3 19mg、 2.36mm o 1) 、 モレキユラシーブ 4 A (3.2 g) を力え、 1. 5 時間撹拌した。 続いて酸化白金 （120mg) を加え、 系内を水素で置換し 8時間室温にて撹拌した。 反応終了後、 触媒をセライト上にろ過し、 ろ液を 減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1→ジクロロメタン：メタノ一ル= 30 : 1) にて精製し て以下の物性値を有する標題化合物 （427mg) を得た。
TLC： R f 0.44 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.30-7.10 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.68-2.40 (m, 4H), 2.82-1.70 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H。 実施例 17
(4— { 1 - [ (3 , 5—ジメ トキシー 4—メチノレべンゾィノレ) (3—フエ -ルプロピル） ァミノ] ェチル } フエノキシ） 酢酸ェチル
参考例 8で製造した化合物を、 3， 4， 5—トリメ トキシ安息香酸の代わ りに 3， 5—ジメトキシー 4一メチル安息香酸を用いて、 実施例 1と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 18
(4- { 1 - [ (3, 5—ジメ トキシ一 4一メチルベンゾィル） （3—フエ ニルプロピル） ァミノ] ェチル } フエノキシ） 酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 17で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C： R f 0.26 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ； NMR (CDCI3)： δ 7.40-7.00 (m, 7H), 6.87 (d， J = 8.5 Hz, 2H , 6.56 (brs, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H , 3.77 (s， 6H), 3.50-2.90 (m, 2H), 2.70-1.62 (m, 4H), 2.08 (s， 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 1 9
4—メチル一2— （4一 { [ (3—フエニルプロピル） （3， 4， 5—トリ メ トキシベンジル） ァミノ] メチル } フエノキシ） 安息香酸メチル
参考例 1で製造した化合物の代わりに 3， 4, 5—トリメトキシベンズァ ルデヒドを、 3—フエニルプロピルァミンの代わりに 4ーメチルー 2— (4 — { [ (3—フヱニルプロピル） ァミノ] メチル } フエノキシ） 安息香酸メ チルを用いて、 参考例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
T LC： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13): δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 7H), 6.98 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H , 6.78 (s, 1H , 6.61 (s, 2H), 3.85 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.90-1.75 (m，2H)。 実施例 20
4—メチル一2— (4- { [ (3—フエエルプ口ピル） （3， 4, 5 _トリ メ トキシベンジル） ァミノ] メチル } フエノキシ） 安息香酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 9で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.60 (酢酸ェチルのみ） ；
NMR (CDC13)： δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.02 (m， 9H), 6.62 (s, 2H), 3.86 (s, 6H， 3.84 (s, 3H, 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H , 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t， J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s， 3H , 1.86 (m, 2H)。 参考例 9
N- (3, 5—ジメ トキシベンジル） 一 3—フエニル一 1—プロパンァミン 参考例 1で製造した化合物の代わりに 3， 5—ジメトキシベンズアルデヒ ドを用いて、 参考例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC： R f 0.17 (ジクロロメタン： メタノ一ノレ = 9 : 1) 。 実施例 21
4， 一 { [ (3, 5—ジメ トキシベンジル） （3—フエニルプロピル） アミ ノ] カノレポ二ノレ } 一 2—ビフエ二ルカルボン酸メチル
参考例 9で製造した化合物を、 3 , 4， 5—トリメ トキシ安息香酸の代わ りに 4一 （2， ーメトキシカルボエルフェエル） 安息香酸を用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.47 (へキサン：齚酸ェチル = 2 ： 1) 。 実施例 22
4， 一 { [ (3， 5—ジメ トキシベンジル） （3—フエエルプ口ピル） アミ ノ] カノレボュ /レ} — 2—ビフエ二ゾレカノレボン酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 21で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本宪明化合物を得た。 TLC： R f 0.57 (ジクロロメタン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-ds)： δ 12.8 (s, 1H), 7.80-6.95 (m, 13H), 6.58-6.25 (m, 3H), 4.75-4.40 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.45-3.10 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, 2H, 1.98-1.72 (m, 2H)0 実施例 23 4' 一 { [ (2， 5—ジクロロベンジル） （3—フエニルプロピル） ァミノ] 力ルポ二ル} 一 2—ビフエエル力ルポン酸メチル
3， 5—ジメ トキシベンズアルデヒ ドの代わりに 2, 5—ジクロロべンズ アルデヒドを用いて、 参考例 9→実施例 21と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 24
4， 一 { [ (2， 5—ジクロ口ベンジル） （3—フエニルプロピル） ァミノ] カルボエル } 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 23で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 12.8 (s, 1H), 7.80-7.00 (m, 16H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.65-2.35 (m, 2H), 1.83 (m， 2H)。 実施例 25
{4— [ ( (3—フエエルプ口ピル） { [ (3， 4, 5—トリメ トキシフエ ュル） ァミノ] カルボュル } ァミノ） メチル] フエエル } 酢酸メチル
3， 4, 5—トリメ トキシフエエルイソシアナート （160mg) と {4 - { (3—フエエルプ口ピル） アミノメチル} フエ二ル} 酢酸メチルのトル ェン （5mL) 溶液を一昼夜撹拌した。 反応液に 1N塩酸と酢酸ェチルを加 え有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→1 ： 1) にて精製し以下の物 性値を有する本発明化合物 (31 Omg) を得た。
TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチノレ =4 ： 1) 。 実施例 26
{4一 [ ( (3—フエ-ルプロピル） { [ (3， 4, 5-トリメトキシフエ ニル） ァミノ] カノレポ二ノレ } ァミノ） メチル] フエ二ル} 酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 25で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.63 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.15 (m, 9H), 6.50 (s, 2H), 6.04 (s， 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.90 n，2H)。 実施例 27
2- [4一 ( { [ (ベンジルァミノ） カルボニル] [3— （3—メチルフエ ュル） プロピル] アミノ} メチル） フエノキシ] 一 4一メチル安息香酸メチ ル
ベンジルイソシアナートと 2— [4— [ {3— (3—メチルフエニル） プ 口ピルァミノ }メチル]フエノキシ]— 4ーメチル安息香酸メチルを用いて、 実施例 25と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 28
2— [4- ( { [ (ベンジルァミノ） カルボニル] [3- (3—メチルフエ -ル） プロピル] アミノ} メチル） フエノキシ] —4一メチル安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 27で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.64 (メタノール：ジクロロメタン =1 ： 9) ；
NMR (CDC13)： δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.34-6.90 (m, 14H), 6.61 (br s, 1H), 4.56-4.48 (m, 3H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H)。 参考例 10
N- (4一ブロモフエュノレ） 一3， 4， 5—トリメ トキシー N— (3—フエ 二/レブ口ピ/レ） ベンズァミ ド
参考例 6で製造した化合物の代わりに （4—プロモフ 二ル） （3—フエ ニルプロピル） アミンを、 3， 5—ジメ トキシー 4一メチル安息香酸クロリ ドの代わりに 3, 4, 5—トリメトキシ安息香酸ク口リ ドを用いて、 実施例 11と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T LC： R f 0.63 (へキサン：齚酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 11
N— (2， 一ホルミル一 4ービフエ二ルイル） 一 3, 4， 5—トリメ トキシ -N- (3—フエニルプロピル） ベンズアミ ド
4一ホルミノレフェニノレホゥ酸の代わりに 2—ホノレミノレフエ-ルホゥ酸を、 2—プロモ安息香酸メチルの代わりに参考例 10で製造した化合物を用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.58 (へキサン：齚酸ェチル- 1 : 1) 。 実施例 29
4， - [ (3—フエニルプロピル） （3， 4， 5—トリメ トキシベンゾィル) ァミノ] — 2—ビフエ二ルカルボン酸
参考例 11で製造した化合物（225mg、 0.44mm o 1) のァセトニトリ ル （2mL) —水 （2mL) — tert—ブタノール （4mL) 混合溶液に、 アル ゴン雰囲気下、室温で撹拌している中にリン酸二水素ナトリウム（82mg)、 2—メチルー 2—プテン （0.21mL) 、 亜塩素酸ナトリウム （174mg) を 順に加え、 室温で 3時間撹拌した。 この溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) により分離'精製し、 以下の物 f生値を有する本 明化合物 （2 1 5mg) を得た。
T L C： R f 0.61 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.31-7.00 (m, 10H), 6.58 (s, 2H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H)。 実施例 30
4 ' ― [ペンタノィル (2—フエニルェチル) ァミノ] —2—ビフエ二ルカ ルボン酸
(4一ブロモフエ二ノレ） （3—フエエルプ口ピル） ァミンの代わりに （4 —プロモフエ二ノレ） （2—フエ-ノレェチノレ） アミンを、 3, 4, 5—トリメ トキシ安息香酸クロリドの代わりに吉草酸クロリド用いて、 参考例 10→参 考例 1 1→実施例 29と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
T LC： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) ；
NMR DMSO-d6)： δ 7.77-7.16 (m, 13H), 3.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 31
(4一 { 2 - [ (3， 5—ジメトキシー 4ーメチノレフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
実施例 8 (8) で製造した化合物（10 Omg) のテトラヒドロフラン （3 mL) 一メタノール (3mL) 混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1 00 mg) を加え、 1時間室温にて撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモユウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メ タノール = 2 0 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （6 9mg) を得た。
TLC： R f 0.30 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.02 (m, 9H), 6.52-6.42 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.82-3.77
(m， 6H), 3.62 (s, 2H), 2.88-2.40 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.78-1.30 (m， 4H)0 実施例 32
2— （4一 { [ (3， 5—ジメ トキシ一 4—メチルベンゾィル） （3—ォキ ソ一 3—フエニルプロピル) ァミノ] メチル } フエノキシ) —4一メチル安 息香酸
実施例 9 (7) で製造した化合物 （74mg) をジメトキシェタン （2m L ) に溶解し二酸化マンガン （ 64 m g ) を加え室温で 2日間撹拌した後さ らにニ酸化マンガン （1 5 0mg、 1 3 8m g) を分けて加え 1日間撹拌し た。 これを酢酸ェチルで希釈してセライトでろ過し、 減圧濃縮して得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =4 9 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （4 8mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.40-3.92 (m, 10H), 4.62-4.76 (m, 2Ή), 6.54-6.64 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.26-7.62 (m, 5H)， 7.95-8.13 (m, 3H)。 実施例 33 [ (6 - { [ (3, 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） （3—フエ二 ルプロピル） ァミノ] メチル } —1一ォキシドー 3—ピリジンィル） ォキシ] 実施例 13 (3) で製造した化合物 （l O Omg) のジクロロメタン （1 OmL) 溶液にァノレゴン下、 2—クロ口過安息香酸 (47mg) を加えた。 30分後反応液をそのまま濃縮し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸 = 80 : 2 : 1→60 : 2 : 1→4 0 : 2 : 1) にて精製し以下の物性値を有する本発明化合物 （60mg) を 得た。
TLC： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 =20 ： 2 ： 1) ； NMR(DMSO-d6)： δ 8.13 (br s， IH), 7.45-6.95 (m, 7H), 6.70-6.40 (m， 2H, 4.76 (s, 2H), 4.64-4.42 (m, 2H), 3.90-3.10 (m， 8H), 2.65-2.30 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 5H。 実施例 34
2— {4— [3—ォキソ一 5—フエ-ル一 2— (3， 4， 5—トリメ トキシ ベンゾィノレ） ペンチノレ] フエノキシ } 安息香酸ベンジノレ
5—フエニノレー 1— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ノレ） 一 1, 3—ぺ ンタンジオン (137mg) のァセトニトリル (2.9m U —ジメチルスルホ キシド（0.48m L)混合溶液に室温にて、 2—（4—ブロモメチノレフエノキシ） 安息香酸ベンジル （159mg) 、 炭酸カリウム （61mg) 、 炭酸セシゥ ム （3mg) を加え一昼夜撹拌した。 反応液に氷を加え、 エーテルにて抽出 し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムにて乾燥して減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1→3 ： 1) 続いて p— TLCにて精製し、 以下の物性値を有する 本発明化合物 (11 Omg) を得た。
TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。 '(Η£ 'S) 8ん ·£ '(R£ 'S)乙 9 £ £(H£ 'S) Μ)· '(Ηε 's) 60 '(HZ ' ΖΖ'ζ ¾H£ 98·9_乙 69
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2— （4— { [6, 7， 8—トリメ トキシ一 4一ォキソ一 2— （2—フエ二 ルェチル） 一 3 (4H) —キナゾリンィル] メチル } フエノキシ） 安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 36で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C： R f 0.55 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR(CDC13)： 6 8.19 (dd， J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.16 (m, 8H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H, 5.36 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.24-3.06 (m, 4H)。 参考例 12
4一 （メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド (5.0 g) のジクロロメタン (8 OmL) 溶液に氷冷下ジィソプロピルェチルァミン（7.84m L)、 メトキシメチルク口 リ ド（3.42mL) を加え室温にて 1時間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加えジ クロ口メタンにて抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和 食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を濃縮し、 以下の物性 値を有する標題化合物 (8.43 g) を得た。
T LC： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 9.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.17-7.13 (m， 2H), 5.26 (s，
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参考例 13
N— { (1 Z) ― [4— (メ トキシメ トキシ） フエ-ル] メチレン） 一 3— フエ二/レ一 1—プロパンァミン 参考例 12で製造した化合物 (52 Omg) のジクロロメタン （15m L) 溶液に 3 -フエニルプロピルァミン （ 445 m g ) を加え室温で 1時間撹拌 した。 反応液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮し、 標題化合物を得 た。 本品は精製することなく参考例 14の原料とした。 参考例 14
4, 5， 6—トリメ トキシ一 3— [4— （メ トキシメ トキシ） フエュル] 一 2— （3—フエエルプ口ピル） 一 1一イソインドリノン
3， 4， 5—トリメトキシー N—フエニノレベンズアミド （1.05 g) のテトラ ヒドロフラン （18mL) 溶液に、 一 78°Cにて n—プチルリチウム （1. 55Mへキサン溶液、 1.4m L) を滴下後、 一 10°Cから一 20°Cにて 2時間 撹拌した。 次いで、 別途調製した [参考例 13で製造した化合物のテトラヒ ドロフラン（6mL)溶液に、 一 40°Cにて三フッ化ホウ素エーテル錯体（4 72μ L) を加え、 一 25 °C付近で 5分撹拌した] 溶液を、 一 78°Cで滴下 後、 80°Cまで昇温し、 3時間撹拌した。 反応液に、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 (218mg) を得た。
TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.26-6.96 (m, 10H), 5.35 (s， IH), 5.18-5.13 (m, 2H), 3.93 (s， 3H), 3.93-3.86 (m, IH), 3.86 (s， 3H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, IH), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H, 1.90-1.78 (m, 2H)。 実施例 38
{4- [5, 6， 7—トリメトキシー 3—ォキソ一 2— (3—フエュルプロ ピル） -2, 3—ジヒ ドロ _ 1H—イソインドールー 1一ィル] フエノキシ } 8 £
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089900/C00ldT/X3d 8111£0/1"001 ΟΛλ 実施例 40
2— [4— (3—ペンジノレー 6 , 7, 8—トリメ トキシ一 4一ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—キナゾリンィノレ） フエノキシ] 一 4—メチ ル安息香酸メチル
2—ァミノ一 N—べンジルー 3, 4, 5—トリメ トキシベンズアミ ド （2 76mg) のジメチルァセトアミ ド （1 0mL) 溶液に、 2— （4ーホルミ ルフエノキシ） _ 4—メチル安息香酸メチル （400mg) および酢酸 （0.5 mL) を加え 1 0 5°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄し 硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮し、 本発明化合物を得た。 本品はそ のまま実施例 4 1の原料として用いた。 実施例 4 1
2— [4— ( 3—ベンジノレ一 6， 7, 8—トリメ トキシ一 4一ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—キナゾリンィル） フエノキシ] 一 4ーメチ ル安息香酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 40で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T LC ： R f 0.62 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.34-7.20 (m, 8H), 7.08-7.04 (m, IH), 6.83-6.77 (m， 3H), 5.69 (s, IH), 5.41 (d, J = 15.5 Hz, IH), 3.92 (d, J = 15.5 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s， 3H， 2.32 (s， 3H)。 実施例 4 2
4—メチル一 2— {4— [6， 7, 8—トリメ トキシー 4—ォキソ一 3— （2 一フエュルェチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 2—キナゾリンィル] フ ノキシ } 安息香酸メチル 2—アミノー N—べンジノレ一 3, 4, 5—トリメ トキシベンズアルデヒド の代わりに 2—アミノー 3， 4, 5—トリメ トキシー N— （2—フエニルェ チル） 一ベンズアミドを用いて、 実施例 40と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
T LC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 4 3
4—メチルー 2— {4— [6， 7， 8—トリメトキシー 4一ォキソ一 3— (2 —フエュノレェチノレ） 一 3， 4ージヒドロー 2—キナゾリンィノレ] フエノキシ } 安息香酸メチル
実施例 4 2で製造した化合物 （2 1 I mg) のアセトン （5mL) 溶液に 過マンガン酸カリウム （344mg) を加え室温にて 1.5時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 76mg) を得た。
TLC： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 44
4—メチルー 2— {4— [6, 7, 8—トリメトキシー 4一ォキソ一3— (2 —フエニルェチル） 一 3， 4—ジヒドロー 2—キナゾリンィル] フエノキシ } 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 3で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.48 (メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13)： δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s， 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.77 (s， 1H)， 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s， 3H。 参考例 1 5
2— （4— { (Z) — [ (3—フエニルプロピル） ィミノ] メチル } フエノ キシ） 安息香酸メチル
参考例 1 2で製造した化合物の代わりに 2— （ 4一ホルミルフエノキシ） 安息香酸メチルを用いて、参考例 1 3と同様の操作をし、標題化合物を得た。 本品は精製することなく実施例 45の原料とした。 実施例 45
2- {4- [4一ォキソ一 3— （3—フエ-ノレプロピノレ） 一3, 4—ジヒド 口一 2H— 1, 3—ベンゾチアジン一 2—ィル] フエノキシ } 安息香酸メチ ル
参考例 1 5で製造した化合物 （ 430 m g ) およぴチォサリチル酸 ( 1 7 8mg) のキシレン （1 0mL) 溶液を 3時間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残查をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチノレ- 2 : 1) 。 実施例 46
2- {4- [4—ォキソ一 3— （3—フエニルプロピル） 一 3， 4一ジヒド ロー 2H— 1, 3—ベンゾチアジン一 2—ィル] フエノキシ } 安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 °- ^ (§6ε·ΐ) ^ 、 ■ 、 ¥ エ マ Π4 ^^m ^m^ ^'o ^ ^。 つ i¾¾翻 τ 、^
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089900/C00Zdf/X3d 8ΐΐΐεθ請 OAV およぴ三酸化硫黄'ピリジン錯体 （1.3 g) を加え、 1.5時間撹拌した。 反応液 に 0.5N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄 し硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮し、 粗生成物 （1.13 g) を得た。 ベンジスレ （トリフエ二ノレ） ホスホニゥムクロリ ド （1.95 g) のテトラヒドロ フラン （35mL) 溶液にカリウム tert—ブトキシド （560mg) を氷冷 下加え、 そのまま 30分撹拌し、 さらに上記の粗生成物を加え、 30分撹拌 した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.59 g、 E/Z 混合物） を得た。
TLC： R f 0.50 and 0.67 (酢酸ェチルのみ） 。 参考例 18
(3 R) 一 1一 (3 , 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル) 一 5— (2 —フエエノレエチル） 一 3—ピロリジノール
参考例 17で製造した化合物 （1.59 g) のメタノール （5m L) —テトラヒ ドロフラン （20mL) 混合溶液に 10%パラジウム Z炭素 （l O Omg) を加え水素雰囲気下一昼夜撹拌した。 触媒を除去後濃縮し、 粗生成物 （78 Omg) を得た。 次いで、 本品に 4 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （20mL) を加え、 一時間撹拌した。 溶媒を濃縮後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (7 22mg) を得た。
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチルのみ） 。 実施例 47 3— { [ (3 S) 一 1一 （3， 5—ジメ トキシ一 4一メチルベンゾィル） 一 5- (2—フエニルェチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸メチ ル
参考例 1 8で製造した化合物 (8 Omg) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液に 3—ヒドロキシ安息香酸メチル （ 40 m g ) 、 ァゾジ力ルポン酸ジピ ペリジド （8 3mg) およびトリフエニルホスフィン （8 6mg) を加え一 昼夜撹拌した。 溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する本 発明化合物 （62.8m g) を得た。
TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) 。 実施例 48
3— { [ (3 R) — 1— (3, 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一 5一 ( 2—フエエルェチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 47で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本宪明化合物を得た。 TLC ： R f 0.51 (ジクロロメタン： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.74 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.61 (s, 2H), 5.00-4.90 (m, IB), 4.70-4.50 (m, IH), 4.00-3.60 (m, 8H), 2.80-2.00 (m, 9H)。 実施例 49
4— { [ (3 S) — 1— (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一
5- (2—フエュレエチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸メチ ル
3—ヒ ドロキシ安息香酸メチルの代わりに 4ーヒドロキシ安息香酸メチル を用いて、 実施例 4 7と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： R f 0.62 (酢酸ェチノレのみ） 。 実施例 50
4— { [ (3 S) —1— (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一 5— （2—フエニルェチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 49で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.34 (ジクロロメタン： メタノ一ル = 19 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 2.30 (m, 9H), 3.94 (m, 8H), 4.79 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H)。 参考例 19
(3 S) — 1一 (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル) -5- (2 一フエニルェチル） 一3—ピロリジノール
3—ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに安息香酸を用いて、 実施例 47 →実施例 48と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： R f 0.27 (酢酸ェチルのみ） 。 実施例 51
3- { [ (3 R) — 1一 （3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一 5- (2—フエニルェチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸メチ ル
参考例 18で製造した化合物の代わりに参考例 19で製造した化合物を用 いて実施例 47と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本 明化合物を得
/し
T L C： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチノレ = 2 : 1) 。 実施例 52
3— { [ (3 R) 一 1一 (3, 5—ジメ トキシ一 4一メチルベン
5― ( 2—フエ二/レエチル） 一 3—ピロリジンィル] ォキシ } 安息香酸 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 51で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.33 (ジクロロメタン： メタノール =19 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.97 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 2.72 (m， 2H), 3.68 (m, 8H), 4.58 (m， IH), 4.86 (m, IH), 6.62 (s, 2H), 7.04 (m， IH), 7.26 (m， 6H)， 7.48 (m, IH), 7.68 (m, 1H)0 参考例 20
5— (ベンジロキシ） 一 1一 （フエエノレスノレホニノレ） - 1 H一^ ンド一ノレ 水素化ナトリウム （920mg) のテトラヒドロフラン （l OmL) 懸濁 液に氷冷下、 5—べンジロキシィンドール（4.5 g)のテトラヒドロフラン（1 OmL) 溶液を加え、 室温にて 30分撹拌した。 ここにベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド （2.8mL) を氷冷下加えた後 40°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に 氷冷下飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出 物を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を濃縮しシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィーにより分離'精製し、 以下の物性値を有する 標題化合物 （6.4 g) を得た。
T L C： R f 0.74 (ベンゼン：酢酸ェチル = 20 : 1) 。 参考例 21
[5— （ベンジロキシ） 一 1一 （フエ-ノレスノレホニノレ） 一 1H—インドーノレ - 2一^ fル] (3, 5—ジメ トキシフエニル） メタノン
参考例 20で製造した化合物 （540mg) のテトラヒ ドロフラン （5m L) 溶液に、 一 78。Cにてリチウムジイソプロピルアミド （1.8M溶液、 1.24 mL) を加え 30分かけて一 20°Cまで昇温した。 これを再度一 78°Cに冷 却し、 N, 3， 5—トリメトキシー N—メチルベンズアミド （67 Omg) のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、そのまま 30分撹拌した後 0 まで 2時間かけて昇温し、 反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水を用いて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を濃縮しシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより分 離 ·精製し以下の物性値を有する標題化合物 （640mg) を得た。
T LC： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.05-7.99 (m, 3H), 7.61-7.33 (m， 8H), 7.18-7.03 (m， 4H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08 (s， 2H, 3.83 (s, 6H。 参考例 22
[5 - (ベンジロキシ） 一 1H—インドールー 2—ィル] (3, 5—ジメ ト キシフエ二ノレ） メタノン
参考例 21で製造した化合物 (35 Omg) のテトラヒドロフラン （4m L) 一メタノール （2mL) 混合溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (2m L) を加え 60°Cにて 2時間撹拌した。 反応液に 0°Cにて水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 抽出物を飽和贪塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離■精製し以 下の物性値を有する標題化合物 （23 Omg) を得た。
TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 9.17 (br s, 1H), 7.49-7.30 (m, 6H), 7.16-7.09 (m， 5H), 6.70 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.87 (s, 6H)。 参考例 23
[5— （ベンジロキシ） 一 1— (2—フエニノレエチノレ） 一 1H—インドール — 2—ィル] (3， 5—ジメ トキシフエュル） メタノン
参考例 2 2で製造した化合物 (2 3 Omg) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （5mL) 溶液に、 炭酸カリウム （1 6 3mg) 、 2—フエネチルブロ ミド （1 6 0 μ L) を順に加えて、 8 0°Cで 2時間、 1 20°Cで 2日間撹拌 した。反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を濃縮し、 シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより分離 ·精製し以下の物性値を有す る標題化合物 ( 1 1 Omg) を得た。
TLC： R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 5 3
{ [2 - (3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 1— (2—フエニルェチル） — 1 H—インドール— 5—ィル] ォキシ } 酢酸ェチル
参考例 2 3で製造した化合物 （ 1 1 0 m g ) の酢酸ェチル （ 2 m L ) —ェ タノール （2mL) 混合溶液に、 1 0%パラジウム Z炭素 （2 Omg) を加 え、 水素雰囲気 5 0°Cで 2時間撹拌した。 触媒をセライトろ過し、 ろ液を濃 縮し粗生成物 （9 8mg) を得た。 本品をアセトン （2mL) に溶解させ、 炭酸カリウム （6 Omg) 、 プロモ酢酸ェチル （6 4 /z L) を順に加えて、 室温でー晚撹拌した。 この溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離'精 製し以下の物性値を有する本発明化合物 （1 2 Omg) を得た。
TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.33-7.11 (m, 7H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 3H), 6.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H , 4.77 (t, J = 8.0 Hz, 2Ή), 4.65 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H , 3.13 (t， J = 8.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 54
{ [2— （3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 1— (2—フエ-ルェチル） 一 1 H—インドール— 5—ィル] ォキシ } 酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 5 3で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.21 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.34-7.05 (m, 8H), 6.96-6.93 (m， 3H), 6.68 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.17-3.10 (m, 2H)。 実施例 5 5
2 - { [2- (3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 1一 （2—フエ二ルェチ ル） ― 1 H—ィンドール— 6—ィル] ォキシ } 安息香酸
5—ベンジロキシィンドールの代わりに 6—べンジロキシィンドールを、 2—フエネチルブロミドの代わりに 2—フルォロ安息香酸メチルを用いて、 参考例 20→参考例 2 1—参考例 2 2→参考例 2 3→実施例 5 3—実施例 5 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.54 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： 6 8.25 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.28-7.07 (m, 7H), 6.99-6.87 (m， 4H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.70 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.75 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 参考例 24
6—ブロモー 1— (フエニノレス/レホニ/レ） 一 1 H—インドーノレ
5一べンジロキシインドールの代わりに 6—プロモインドールを用いて参 考例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： R f 0.71 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 25
[6—プロモー 1一 （フエ-ルスルホエル） 一 1H—インド一ルー 2—ィル] (3， 5—ジメ トキシフエエノレ） メタノン
参考例 20で製造した化合物の代わりに参考例 24で製造した化合物を用 いて、 参考例 21と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 ヤ I
TLC： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 26
(6—プロモ一 1 H—インドールー 2—ィル） （3， 5—ジメ トキシフエェ ル） メタノン
参考例 21で製造した化合物の代わりに参考例 25で製造した化合物を用 いて、 参考例 22と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0. 70 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 参考例 27
[6—ブロモー 1— (2—フエニルェチル） 一1H—インドールー 2—ィル] (3， 5—ジメ トキシフエニル） メタノン
参考例 22で製造した化合物の代わりに参考例 26で製造した化合物を用 いて、 参考例 23と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 実施例 56
2— [2- (3, 5—ジメ トキシベンゾィル） 一1— (2—フエ-ルェチル） 一 1 H—インドール一 6一ィル] 安息香酸メチル 2一プロモ安息香酸メチルの代わりに参考例 27で製造した化合物を、 4 —ホルミルフエニルホウ酸の代わりに 2—メ トキシカルボエルフェニルホウ 酸を用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 。 実施例 5 7
2— [2- (3， 5—ジメトキシベンゾィノレ） 一 1— (2—フエュルェチル） 一 1 H—ィンドール— 6一ィル] 安息香酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 56で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C： R f 0.53 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.00-6.70 (m， 16H)， 4.80 (t， J = 7.5 Hz, 2H , 3.86 (s, 6H), 3.16 (t, J = 7.5Hz, 2H)0 実施例 5 8
2 - [2— （3， 5—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 1一 （2—フエ-ノレェチノレ） - 1 H—ィンドール— 5—ィル] 安息香酸
6一プロモインドールの代わりに 5—ブロモインドールを用いて、 参考例 24→参考例 25—参考例 26→参考例 27→実施例 56→実施例 5 7と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.70 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDCla)： 8 7.98-7.95 (m, 1H), 7.63-7.10 (m, 11H), 7.05 (s, IH), 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 2.5 Hz, 1Ή), 4.80 (t， J = 7.5 Hz, 2H, 3.84 (s， 6H)， 3.18 (t， J = 7.5 Hz, 2H)。 参考例 28 zsz I ^mm n∞s) (Smo g 9) β z ≠
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089900/C00Zdf/X3d 8ΐΙΐεθ請 OAV 間加熱還流した。 反応液をそのまま濃縮し、 残さを水にあけ、 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出物を飽和贪塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （ 645 m g ) を得た。
TLC： R f 0.11 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s， 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz,
1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.0
Hz,2H)0 参考例 31
[5—ブロモー 1一 （2—フエュノレエチノレ） 一 1 H—べンズイ ミダゾ一ノレ一 2—ィル] (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） メタノン
参考例 20で製造した化合物の代わりに参考例 30で製造した化合物を、 N, 3, 5—トリメトキシ一 N—メチルベンズアミドの代わりに N， 3, 4, 5—テトラメトキシ一 N—メチ /レベンズアミ ドを用いて、 参考例 21と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： R f 0.87 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
NMR (CDC13)： δ 8.04 (dd， J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m， 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.08 (m, 6H), 4.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 6H)， 3.19(t， J = 7.0Hz,2H)。 実施例 59
2- [1- (2—フエニルェチル） 一 2— （3, 4, 5—トリメ トキシベン ゾィル） 一 1 H—べンズィミダゾ一ル一 5—ィル] 安息香酸メチル
2一ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例 31で製造した化合物を、 4 —ホルミルフエュルホウ酸の代わりに 2—メ トキシカルボ-ルフエニルホウ 酸を用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 4H)， 7.28-7.20 (m, 5H), 4.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.96 (s， 3H)， 3.94 (s, 6H), 3.66 (s, 3H)， 3.16(t, J = 7.5Hz，2H)。 実施例 6 0
2- [1 - (2—フエエルェチル） - 2 - ( 3, 4, 5—トリメトキシベン ゾィル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 5—^ fル] 安息香酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 5 9で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.44 (ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.30-7.10 (m, 6H), 4.78 (t, J = 8.0 Hz, 2 ), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s， 6H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz,2H)0 実施例 6 1 (1) 〜6 1 (2)
4ーブロモー 1—フノレオロー 2—ュトロベンゼンまたは相当するフッ素化 合物を、 N， 3, 4, 5—テトラメトキシー N—メチルベンズアミドまたは 相当するアミド化合物、 2—メトキシカルボエルフェニルホウ酸または相当 するホウ素化合物を用いて、 参考例 2 8→参考例 2 9→参考例 3 0→参考例 3 1→実施例 5 9→実施例 6 0と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物 を得た。 実施例 6 1 (1)
2— [2— (3, 5—ジメ トキシべンゾィル） 一 1— (2—フエニルェチル） 8/ョ fo_
〔 V φΛ. ΙI
ϋ" λ d Π
O
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実施例 6 2 (2)
[2— （3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 1— (2—フエ-ルェチル） 一
1 H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル] 酢酸
T L C ： R f 0.40 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD30D)： 6 7.70 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (s， IH), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.5
Hz, IH), 7.10-6.92 (m, 7H), 6.76 (t, J = 2.5 Hz, IH), 4.90-4.80 (m, 2H), 3.82 (s, 6H),
3.78 (s, 2 ), 3.15 (t, J =7.0 Hz, 2H)。 実施例 6 2 (3)
{ [2— (3， 5—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 1一 （2—フエ-ノレェチノレ） — 1 H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル] ォキシ } 酢酸
TLC ： R f 0.48 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ：水， 8 : 2 : 0. 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 7.65 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.12-6.94 (m, 9H), 6.76 (t, J = 2.5 Hz, IH), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.15 (t, J =7.0 Hz, 2H)。 実施例 6 2 (4)
2— { [2— （3， 5—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 1一 （2—フエ-/レエチ ル） ― 1 [—ベンズィミダゾールー 6—ィル] ォキシ } 安息香酸
T L C： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.27 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.50 (m，
IH), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.30-7.02 (m, 7H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.78 (m,
IH), 6.74 (t, J = 2.0 Hz, IH), 4.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz,
2H)0 参考例 3 2
7— (ベンジロキシ） 一 3， 4ージヒドロー 2, 3 ( 1 H) —イソキノリン ジカルボン酸， 3—べンジノレエステノレ， 2—tert—プチルエステル
7—ヒドロキシー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 3—イソキノリンカノレ ボン酸 （l.Og) の 1， 4一ジォキサン （1 6mL) —水 （8mL) 混合溶液 に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 8 mL) 、 ジ— tert—プチル ジカルボナー ト （1.97m L) を加え、 4時間撹拌した。反応液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチル にて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を濃縮し、粗生成物 （2.59 g) を得た。 本品の N， N—ジメチルホルムァ ミド （20mL) 溶液に炭酸カリウム （2.42 g) 、 ベンジルブロミド （2.1m L) を加え 2時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =49 ： 1→9 ： 1) にて精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （3.S6g) を得た。
TLC： R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.44-6.71 (m, 13H), 5.20-4.80 (m， 5H), 4.64 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J =16.5 Hz, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 9H)。 参考例 3 3
7—ヒドロキシー 3— (2—フエニルェチル) 一 3， 4ージヒドロー 2 (1 H) 一イソキノリンカノレボン酸 tert—ブチノレ
参考例 3 2で製造した化合物 （3.44g) のテトラヒドロフラン （1 5mL) 溶液に水素化ホウ素リチウム （23 7mg) を加え、 2時間撹拌した。 反応 液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水にて洗浄 し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1→2： 1) にて精製し、 粗生成物（2.25 g) を得た。次いで、本品のジメチルスルホキシド（3 OmL) 溶液にトリェチルァミン（4.2mL)および三酸化硫黄■ピリジン錯体 (2.9 g) を加え、 2時間撹拌した。反応液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮し、 粗 生成物を得た。
ベンジル (トリフエ-ル） ホスホ-ゥムクロリ ド （4.74 g) のテトラヒドロ フラン（3 OmL)溶液にカリウム tert—ブトキシド（1.5 g)を水冷下加え、 そのまま 3 0分撹拌し、 さらに上記の粗生成物のテトラヒドロフラン （1 0 mL) 溶液を加え、 5分撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチルにて 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 濃縮し、 粗生成物 （2.68g) を得た。 次いで本品のメタノール （2 OmL) — テトラヒドロフラン （2 OmL) 混合溶液に 1 0%パラジウム/炭素 （26 Omg) を加え水素雰囲気下 4時間撹拌した。 触媒を除去後濃縮した。 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ 9 ： 1→ 3 : 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 a.OOg) を得た。 TLC： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.29-7.12 (m， 5H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68-6.55 (m, 2H , 5.58 (s, 1H), 4.97-4.36 (m, 2H), 4.16 (d， J = 17.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 1.86-1.55 (m, 2Ή), 1.48 (s, 9H。 参考例 34
{ [3— (2—フエュノレエチノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 7—ィ ソキノリンィル] ォキシ } 酢酸メチル
参考例 3 3で製造した化合物 （ 3 3 0 m g ) のァセトン （ 5 m L) 溶液に 炭酸力リウム （1 5 5mg) 、 ブロモ酢酸メチル ( 1 0 3 L) を加え、 1 7時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物 を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 →4 ： 1 ) にて精製し、 粗生成物 （3 9 5m g) を得た。 次いで、 本品に 4 N塩化水素 Zジォキサン （l OmL) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を濃 縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （335mg) を得た。
T LC： R f 0.39 (ジクロロメタン：メタノーノレ = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.33-7.17 (m, 6H), 6.90 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.71 (s.2H), 4.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17 Hz, 1H, 3.76 (s， 3H), 3.22 (dd, J = 5.0, 17 Hz, 1H, 2.94-2.74 (m, 3H), 2.21-1.94 (m, 2H)。 実施例 63
{ [2— (3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） 一3— (2—フエ エルェチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 7—イソキノリンィル] ォ キシ } 酢酸メチル
参考例 3で製造した化合物の代わりに参考例 34で製造した化合物、 3， 5—ジメ トキシー 4—ヒドロキシ安息香酸の代わりに 3， 5—ジメトキシー 4一メチル安息香酸を用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 64
{ [2- (3， 5—ジメ トキシ一 4ーメチノレべンゾィル） 一 3— （2—フエ エルェチル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 7—イソキノリンィル] ォ キシ } 酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 63で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C： R f 0.47 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 =90： 10： 1) ； NMR(CDC13)： δ 7.30-6.43 (m， 10H), 5.50-4.17 (m, 5H), 3.86-3.80 (m, 6H), 3.23-2.39 (m, 4H), 2.18-1.55 (m, 5H。 実施例 65 (1) 〜65 (2)
7—ヒドロキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 3—イソキノリンカノレ ボン酸または相当するフエノール化合物と、 2—フルォロ安息香酸メチルを 用いて、 参考例 32→参考例 33→参考例 34—実施例 63→実施例 64と 同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 65 (1)
2- { [2— （3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一 3— （2— フエ二ルェチノレ） ー1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 7—イソキノリンィル] ォキシ } 安息香酸
T L C： R f 0.51 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.20 (m， IH), 7.49 (m， IH), 7.06 (m, 10H), 6.60 (m, 2H), 5.34
(m, IH), 4.48 (m, 2H), 3.80 (m， 6H, 3.20 (m, IH), 2.66 (m, 3H), 1.88 (m, 5H)。 実施例 65 (2)
2 - { [2— （3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） 一 3— (2- フエエルェチル) —1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 6—イソキノリンィル] ォキシ } 安息香酸
T L C ： R f 0.49 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： 8 1.89 (m， 5H), 2.65 (m, 3H), 3.21 (m, IH), 3.82 (m， 6H, 4.49 (m， 2H)， 5.32 (m, 1H， 6.56 (s, 2H), 7.11 (m, 10H), 7.49 (m, IH), 8.21 (dd， J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)。 参考例 35
3— (2—フエュルェチル） -7- { [ (トリフルォロメチル） スルホニル] ォキシ } 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) 一イソキノリンカルボン酸 tert— ブチル 参考例 33で製造した化合物 (50 Omg) のピリジン （15mL) 溶液 にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （286 L) を氷冷下加え、 室温 で 2時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出 物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、 溶媒を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→4： 1) にて精製し、 以下の物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.61 (m, 11H), 2.62 (m.3H), 3.07 (dd, J = 17， 6.0 Hz, IH), 4.20 (m, IH), 4.73 (m, 2H), 7.16 (m， 8H)。 参考例 36
7 - (2—ホノレミノレフェュノレ） 一 3— （2—フエニノレエチノレ） 一 3, 4—ジ ヒドロ一 2 (1 H) —イソキノリンカルボン酸 tert—ブチル
2—ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例 35で製造した化合物を、 4 一ホルミルフェニルホゥ酸の代わりに 2—ホルミルフェュルホゥ酸を用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 9.99 (s, IH), 8.04-8.01 (m.lH), 7.66-7.61 (m, IH), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 8H), 5.10-4.42 (m, 2H), 4.27 (d， J = 17.5 Hz, IH), 3.16 (dd, J = 16, 5.5 Hz, IH), 2.76-2.56 (m, 3H), 1.92-1.57 (m， 2H), 1.50 (s， 9H)。 参考例 37
3 - { 2 - [3— (2—フエニルェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ 一 7—イソキノリンィル] フエ二ル} プロピオン酸ェチル
参考例 36で製造した化合物 （200mg) のテトラヒドロフラン （15 mL) 溶液に氷冷下 （ジエトキシホスホリル） 酢酸ェチル （99 z L) 、 水 素化ナトリウム （19mg) を加え、 一昼夜撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を 加え酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に て精製し、 粗生成物 （206mg) を得た。 次いで、 本品のエタノール （8 mL) 溶液に 10%パラジウム Z炭素 （40mg) を加え水素雰囲気下 2時 間撹拌した。 触媒を除去後濃縮し、 粗生成物 （197mg) を得た。 次いで 本品に 4 N塩化水素/ジォキサン （5mL) を加え 2時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （206mg) を得た。
NMR(CDC13)： δ 1.16 (m, 3H), 2.12 (m， 2H), 2.40 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.37 (m, 3H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.24 (m， 12H)。 実施例 66
3— { 2 - [3— （2—フエュルェチル） 一 2— (3, 4， 5—トリメ トキ シベンゾィル) 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 7—イソキノリンィル] フエ-ル} プロピオン酸ェチル
参考例 3で製造した化合物の代わりに参考例 37で製造した化合物、 3，
5—ジメ トキシ一 4ーヒドロキシ安息香酸の代わりに 3， 4， 5—トリメト キシ安息香酸を用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 67
3— {2— [3— （2—フエニルェチル） 一2— (3， 4， 5—トリメ トキ シベンゾィル） 一1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 7—イソキノリンィノレ] フエエル } プロピオン酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 66で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.23 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 49 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.33-7.01 (m, 12H), 6.64 (s, 2H), 5.54-5.13 (m, 1H, 4.75-4.20 (m, 2H), 3.92-3.82 (m， 9H), 3.67-2.40 (m, 8H), 2.13-1.69 (m, 2H)。 参考例 38
3— （2—フエュルェチル） -6- { [ (トリフルォロメチル） スルホニル] ォキシ } —3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —イソキノリンカルボン酸 tert— ブチル
参考例 33で製造した化合物の代わりに 6—ヒドロキシー 3— （2—フエ ニルェチル） -3, 4ージヒドロ一 2 (1 H) —イソキノリンカルボン酸 tert —プチルを用いて、 参考例 35と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
T LC： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 参考例 39
2- [3- ( 2 _フエニノレエチノレ) - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6— イソキノリンィル] 安息香酸メチル
2—ブロモ安息香酸メチルの代わりに参考例 38で製造した化合物を、 4 一ホルミルフ； ニルホウ酸の代わりに 2—メ トキシカルボエルフェュルホウ 酸を用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 得られた粗生成物に 4 N塩化水素 ジォキサンを加え 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
T LC： R f 0.40 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) 。 実施例 68
2— [2— （3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） ー3— （2—フ ェニノレエチノレ） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 6—^ ソキノリンィル] 安息香酸メチル
参考例 3で製造した化合物の代わりに参考例 39で製造した化合物、 3 , 5—ジメ トキシー 4ーヒドロキシ安息香酸の代わりに 3 , 5—ジメトキシー 4—メチル安息香酸を用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 69
2— [2— （3， 5—ジメ トキシー 4一メチルベンゾィル） 一3— （2—フ ェュノレェチノレ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 6—イソキノリンイノレ] 実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 68で製造した化合物を用い て、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T LC ： R f 0.44 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.88 (m, 5H), 2.65 (m， 3H), 3.26 (dd, J = 16.0 Hz, 5.5 Hz, IH), 3.83 (m, 6H), 4.48 (m, 2H), 5.34 (m, IH), 6.58 (m, 2H), 7.09 (m， 8H), 7.34 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.55 (m, IH), 7.93 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H)。 参考例 40
(4- (N— （3， 5—ジメ トキシー 4一メチルフエ二ルカルポ-ル） 一N 一 （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） ァセトアミ ド
アルゴン雰囲気下、 実施例 2 (4) で製造した化合物 (40 Omg, 0.868 mmo 1 ) の塩化メチレン （4mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 ォキザリルクロ リ ド （22 lmg、 1.74mm o 1) を加え、続いて N， N—ジメチルホルムァ ミドを触媒量加え、 1時間室温まで昇温しながら撹拌した。反応液を濃縮し、 酸クロリ ドを調製した。 2 8 %アンモニア水溶液 （5 EQL) —テトラヒドロ フラン （5mL) の混合溶液を 0°Cに冷却し、 続いて前述の酸クロリドのテ トラヒドロフラン （5mL) 溶液を滴下し、 20分間撹拌した。 酢酸ェチル にて抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （40 0mg) を得た。
TLC ： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： S 7.42-6.90 (m， 9H), 6.53 (s, 2H , 5.37 (br s, 2H), 4.80-4.42 (m, 2H), 3.88-3.60 (m, 6H), 3.60-3.10 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.75-2.32 (m, 2H), 2.12-1.70 (m, 5H) 参考例 4 1
(4- (N— （3， 5—ジメ トキシ一 4一メチルフエ-ルカルポニル） 一 N ― (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） ァセトニトリル アルゴン気流下、 参考例 40で製造した化合物 （ 3 9 5 m g、 0.859mm o 1 ) の塩化メチレン （5mL) 溶液に、 0°Cにてピリジン （20 8 L、 2.58 mm o 1 )、無水トリフルォロメタンスルホン酸（ 2 8 9 ^ L、 1.72mm o 1 ) を加え、 そのまま 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し， 濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2 90mg) を得た。 NMR (CDC13)： δ 7.40-6.90 (m, 9H), 6.52 (s, 2H), 4.80-4.40 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.60-3.10 (m, 2H), 2.78-2.30 (m， 2H), 2.18-1.76 (m， 2H), 2.07 (s, 3H)。 実施例 70
3， 5—ジメ トキシー 4—メチル一N— （3—フエュルプロピル） 一N— [4 一 （ 1 H—テトラゾール一 5一ィルメチル） ベンジル] ベンズァミ ド
参考例 4 1で製造した化合物（ 2 8 3 m g、 0.640mm o 1 )のトルェン（ 4 99Z
■ (τ ： 6 = /— / ：ペ ^ ^ S£O J ： つ Ί丄 ^ X {^ ^>^ [ ^=/ェ {Λ 9 - ^ .ζ, ^-HT) 一 -V) -N- ( / ΰ 4/-- ：一 ε)— N— 、^ 4 ft 4一 S '2
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( ΐ ouraigZ ^Srag 92) 、 x / ri 4 Π111 900/C00Zdf/X3d SllICO/^OOZ OAV NMR (DMSO-de)： δ 8.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.54 (m, IH), 7.42-6.85 (m， 11H , 6.64 (s, 2H), 4.72-4.40 (m, 2H), 3.82-3.60 (m， 9H), 3.30-3.02 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H)。 実施例 7 2
2 - { [ 1ーブチルー 2— ( 3 , 5—ジメトキシベンゾィル） 一 1 H—ベン ズィミダゾールー 6—ィル] ォキシ } 安息香酸
4—プロモー 1一フスレオロー 2一二ト口ベンゼンの代わりに 2— ( 3—フ 7レオロー 4一二トロフエノキシ） 安息香酸を、 2—フエュノレエチノレアミンの 代わりにプチルァミンを用いて、 参考例 2 8→参考例 2 9→参考例 3 0→参 考例 3 1と同様の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.46 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR(CDCI3)： δ 8.25 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.50-7.20 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H)， 6.88 (d, J - 8.5 Hz, IH), 6.75 (t, J = 2.5 Hz, IH), 4.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.50-1.35 (m， 2Ή), 0.95 (t， J = 7.5 Hz，3H)。
[生物化学的実施例]
本発明化合物が、 L P A受容体に拮抗作用を有することは、 実験によって 証明されている。 例えば、 E D G— 2に対する拮抗作用は、 下記の実験等に より証明された。
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を 作製し、 常法となっている方法を活用した。 なお、 本発明化合物評価の測定 精度および/または測定感度の向上を図るために測定方法に改良を加えた。 以下に詳細な実験方法を示した。 細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる E D G— 2拮 抗作用の評価
ヒ ト E D G— 2遺伝子を過剰発現させたチャィニーズハムスタ一オーバリ 一 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 細胞を用いて該受容体アンタゴニストの 活性評価を行なった。 EDG— 2発現細胞は、 10%FBS (ゥシ胎児血清）、 ペニシリン ストレプトマイシン、プラスチサイジン（5 /i g/ml)含有 H am' s F 12培地 （GIBCO BRL社製、 No.11765-047) を用いて培養した。 まず、 Fu r a 2 -AM (Dojindo社製、 No.348-0583l) を細胞内へ取り込ま せるため、細胞を 5/xM F u r a 2— AM溶液 ( 10 % F B S , 20 mM H EPE S緩衝液 ( H7.4)、 2.5mM プロべネシド（Sigma社製、 o.P-876l) 含有 Ha in' s F 12培地）で、 37°C、 60分間インキュベーションした。 次に 20mM HE PES緩衝液 (p H7.4) 、 2.5mM プロベネシドを含む Ha nk s液で 1回洗浄し、 ァッセィまで同 H a uk s液に浸した。 蛍光ド ラッグスクリ一エングシステム （浜松ホトニタス社製、 FDSS-2000) にプレー トをセットし、 30秒間無刺激で測定し、 式 （I) で示される本発明化合物 の溶液を添加した。その 5分後に L P A (終濃度： 100 n M) を添加して、 添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度を 3秒間隔で測定した （励起波長 3 40 nmおよび 380 nm、 蛍光波長 500 nm) 。 式 （I) で示される本 発明化合物は、 ジメチルスルホキシド （DM SO) に溶解し、 終濃度が I n M〜l 0 μΜになるように添加した。 LPAとしては、 1—ォレオイル （1 8 ： 1) -LPA (S i gma社製） または、 1—リノレノィル (18 : 3) — LPAを使用した。 1一リノレノイスレ (18 : 3) 一 LP Aは、 以下の 2 通りのいずれかの方法で合成し、 精製したものを用いた。 （i)18 ： 3 -LP C (リノレノィノレ （18 ： 3) —リゾホスファチジルコリン） （Sedary社製） より PLD (ホスホリパーゼ D) により合成する方法、 または (ii)18 ： 3 -PC (リノレノィル (18 : 3) 一ホスファチジルコリン） （Avanti Polar Lipids社製） より PLA2により 18 ： 3— LPC (リノレノィノレ （18 : 3) ーリゾホスファチジルコリン） をまず合成し、 その後 PLD (ホスホリパー ゼ D)により LP Aを合成する方法である。 £00—2拮抗活性は、式（1) で示される本発明化合物を含まない DM SOを添加したゥエルでの L P A (終濃度： Ι Ο ΟηΜ) によるピーク値をコントロール値 (A) とし、 化合 物で処理した細胞での L P A添加前の値から添加後の値の差 （B ) とを比較 し、 以下の数式を用いて抑制率 （％) を算出した。
(A-B)
抑制率 （％) = X 100
A
I C5。値は、 抑制率 50%を示す本発明化合物の濃度として算出した。 その結果、 本発明化合物は、 Ι Ο μΜで阻害を示した。 例えば、 実施例 2 (1) 化合物は、 I C50値が 0.19μΜ、 実施例 2 (4) 化合物は、 I C50値 が 0.15 μ Μ、実施例 3 (33)化合物は、 I C 5。値が 0.095 μ Μ、実施例 8 (1) 化合物は、 I C5。値が Ο.ΙΙμΜであった。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2— （4一 (N- (3， 4, 5—トリメ トキシフエュノレカノレポ二ノレ） -N 一 （3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエュル） 安息香酸 5.0 g
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g '微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5mL ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 2— (4- (N— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニルカルボニル） -N 一 ( 3一フエニルプロピル） アミノメチル） フエ-ル） 安息香酸 · •• 2.0 g
•マンニ卜一ノレ … 20 g
，蒸留水 1000m L

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 ( I )
Figure imgf000273_0001
[式中、 Rは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有して いてもよい環状基を表わし、
Gは、 結合手または主鎖の原子数 1 ~ 8個のスぺーサーを表わし、
Tは一 C H2—または置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する 主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、
Jは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
Bは、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していても よい環状基を表わし、
Kは、 （1)結合手または (2)Rの環状基の置換基、 環 Dもしくは環 Dの置換基と 一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを 表わし、
Qは、 （1)結合手または (2) Rの環状基、 Rの環状基の置換基もしくは Kと一緒 になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わ し、
環 Dはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Lは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、
環 Eはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Mは結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
Zは酸性基を表わし、
tは 0または 1を表わす。 ]
で示される化合物またはそれらの塩。
2 . 請求の範囲 1記載の化合物のプロドラッグ。
3 . Rが置換されていてもょ 、脂肪族炭化水素基である請求の範囲 1記載 の化合物。
4 . Rが置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲 1記載の化合 物。
5 . 環状基が C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲 4記載の化合 物。
6 . 環状基が C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である請 求の範囲 5記載の化合物。
7 . 環状基がシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 ベンゼ ンまたはナフタレン環である請求の範囲 5記載の化合物。
8 . 環状基がベンゼン環である請求の範囲 6記載の化合物。
9 . 環状基が、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲 4記載の化合物。
10. 環状基が、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択され る 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香 族複素環である請求の範囲 9記載の化合物。
11. 環状基が、 フラン、 イソォキサゾール、 チォフェン、 1, 2， 3— チアジアゾー^ ピロール、 ピラゾー/レ、 ベンゾチォフェン、 インドーノレ、
1， 3一ジォキサインダン、 ピリジンまたはシンノリン環である請求の範囲 9記載の化合物。
12. 環状基がピリジン環である請求の範囲 10記載の化合物。
13. Gが結合手である請求の範囲 1記載の化合物。
14. Tが一 CHOH—または一 CO—である請求の範囲 1記載の化合物。
15. Jが窒素原子である請求の範囲 1記載の化合物。
16. Jが炭素原子である請求の範囲 1記載の化合物。
17. Kが主鎖の原子数 1〜 4個のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の 化合物。
18. Kが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である請求の範囲 17記載の化合物。
19. Kがトリメチレン基または 2個のハロゲン原子によって置換された トリメチレン基である請求の範囲 18記載の化合物。
20. Bが C3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合した 二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲 1記載の化合物。
21. Bが C 3〜15の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である請求 の範囲 20記載の化合物。
22. Bがシク口へキサン、 ベンゼン、 ィンダン、 テトラヒドロナフタレ ンまたはナフタレン環である請求の範囲 20記載の化合物。
23. Bがベンゼン環である請求の範囲 21記載の化合物。
24. Bが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
25. Bが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族複 素環である請求の範囲 24記載の化合物。
2 6 . Bが、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピリジ ン、 チアゾーノレ、 イ ミダゾーノレ、 ピロ一ノレ、 ピラゾー/レ、 インドーノレまたは チォフェン環である請求の範囲 2 4記載の化合物。
2 7. Bがチォフェン環である請求の範囲 2 5記載の化合物。
2 8 . Qが主鎖の原子数 1〜 4個のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の 化合物。
2 9 . Qが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である請求の範囲
2 8記載の化合物。
3 0 . Qがメチレン基である請求の範囲 2 9記載の化合物。
3 1 . 環 Dが C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲 1記載の化合 物。
3 2 . 環 Dが C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である請 求の範囲 3 1記載の化合物。
3 3 . 環 Dがシク口へキサンまたはベンゼン環である請求の範囲 3 1記載 の化合物。
3 4. 環 Dがベンゼン環である請求の範囲 3 2記載の化合物。
35. 環 Dが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
36. 環 Dが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族 複素環である請求の範囲 35記載の化合物。
37. 環 Dが、 ピぺリジン、 ピロール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 1， 3, 4一ォキサジァゾール、 チアゾール、 ジヒドロべンゾォキサジンまたはイン ドール環である請求の範囲 35記載の化合物。
38. 環 Dがピロールまたはインドール環である請求の範囲 36記載の化 合物。
39. Lが結合手である請求の範囲 1記載の化合物。
40. Lが主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の 化合物。
41. Lがー CH2—、 一 O—、 一 S—、 一SO—、 一 S02—または一 N H—である請求の範囲 40記載の化合物。
42. Lが一 O—または一 S—である請求の範囲 40記載の化合物。
4 3 . 環 Eが C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環、 スピロ結合し た二環式炭素環または架橋した二環式炭素環である請求の範囲 1記載の化合 物。
4 4. 環 Eが C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環である請 求の範囲 4 3記載の化合物。
4 5 . 環 Eがベンゼン環である請求の範囲 4 4記載の化合物。
4 6 . 環 Eが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
4 7 . 環 Eが、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 丄〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族 複素環である請求の範囲 4 6記載の化合物。
4 8 . 環 Eが、 ピぺリジン、 イソォキサゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 チアゾール、 イミダゾー^/、 チォフェン、 ピロールまたはピロリジン環であ る請求の範囲 4 6記載の化合物。
4 9 . Mが結合手である請求の範囲 1記載の化合物。
5 0 . Mが主鎖の原子数 1〜4個のスぺーサ一である請求の範囲 1記載の 化合物。
51. Mが置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基である請求の範囲 50記載の化合物。
52. Mがメチレン基である請求の範囲 51記載の化合物。
53. Zが— COOR5 (R 5は水素原子、 置換されていてもよい脂肪族炭 化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ） である請求の 範囲 1記載の化合物。
54. R 5が水素原子または C 1〜4アルキル基である請求の範囲 53記載 の化合物。
55. Zがテトラゾール基である請求の範囲 1記載の化合物。
56. Kが、 Rの環状基の置換基と一緒になつて環を形成する一般式 （I - J)
Figure imgf000280_0001
(式中、環 Aは R基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R1は R 基中の環状基の置換基を表わし、 他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わ す。 )
で示される請求の範囲 1記載の化合物。
5 7 化合物が、 一般式 （I一 J一 1 )
Figure imgf000281_0001
(式中、環 A 1は請求の範囲 5 6の環 Aと同じ意味を表わす。 ただし、置換基 を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は請求の範囲 1 と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 5 6記載の化合物。
5 8 . 化合物が、 一般式 （ I一 J一 1一 1 )
Figure imgf000281_0002
(K 1は、請求の範囲 1の Kと同じ意味を表わす。 ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は請求の範囲 1または請求の 範囲 5 7と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 5 7記載の化合物。
5 9 . Kが、 環 Dまたは環 Dの置換基と一緒になつて環を形成する一般式 ( I - K) または一般式 ( I -N)
Figure imgf000282_0001
(すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ）
から選択される請求の範囲 1記載の化合物。
60. 化合物が、 以下の一般式 （I—K—l) または一般式 （I— N— 1)
Figure imgf000282_0002
Figure imgf000283_0001
(式中、環 D 1は請求の範囲 1の環 Dと同じ意味を表わす。 ただし、置換基を 有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、 R 3は環 Dの置換基を表わし、 他の記号は請求の範囲 1または請求の範囲 5 8と同じ意味を表わす。 ） から選択される請求の範囲 5 9記載の化合物。
6 1 . 化合物が、 以下の一般式 （I一 K- ) 、 一般式 （I一 K一 一 2 ) または一般式 （I一 N— 1一 1 )
Figure imgf000283_0002
Figure imgf000284_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1、 請求の範囲 5 8または請求の範囲 6 0と同じ意味を表わす。 )
から選択される請求の範囲 6 0記載の化合物。
6 2 . Qが、 Rの環状基または Rの環状基の置換基と一緒になつて環を形 成する一般式 （I— L ) または一般式 （I—O)
Figure imgf000285_0001
Figure imgf000285_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1または請求の範囲 56と同じ意味を表 わす。 )
から選択される請求の範囲 1記載の化合物。
63. 化合物が、 以下の一般式 （I一 L一 1) または一般式 （I— O— 1)
Figure imgf000285_0003
Figure imgf000286_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1、 請求の範囲 56または請求の範囲 5 7と同じ意味を表わす。 )
から選択される請求の範囲 62記載の化合物。
64. 化合物が、 以下の一般式 （I一 L一 1— 1) -般式 （1ー0— 1 — 1) 、 一般式 （I—O—1— 2) 、 一般式（I一◦- - 3) 、 一般式 （I -O- 1-4) または一般式 （I—O— 1一 5)
Figure imgf000286_0002
Figure imgf000287_0001
(式中、 R1— 1は、 一 CH2—、 一 O—、 _S—、 一 NH—を表わし、 他の記 号は請求の範囲 1または請求の範囲 5 7と同じ意味を表わす。 )
から選択される請求の範囲 6 3記載の化合物。
6 5 . Qが、 Kと一緒になつて環を形成する一般式 （I一 M)
Figure imgf000288_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 1記載の化合物。
6 6 . 化合物が、 一般式 （ I一 M— 1 )
K1一 B
Figure imgf000288_0002
(Q 1は、請求の範囲 1の Qと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1 〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は請求の範囲 1または請求の 範囲 5 8と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 6 5記載の化合物。
6 7 . 化合物が、 以下の一般式 ( I一 M- — 1 ) 、 一般式 （ I一 M— 一 2 ) または一般式 （I一 M— 1— 3 )
Figure imgf000289_0001
K1一 B
Figure imgf000289_0002
(すべての記号は請求の範囲 1または請求の範囲 5 8と同じ意味を表わす。 ) から選択される請求の範囲 6 6記載の化合物。
68. 化合物が、 以下の一般式 （ I一 A) 、 一般式 （ B) 、 一般式 （ -C) 、 一般式 （I— D) または一般式 （I— E)
Figure imgf000290_0001
[各式中、 R R2、 R3および R4は、 それぞれ独立して、 （1)C1〜8アル キル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)C 2〜8アルキニル基、 （4)ハロゲン原 子、 （5)トリハロメチル基、 （6)ュトロ基、 （7)シァノ基、 （8)Cy c 1基、 （9)— OR6、 （10)— SR7、 (11)一 NR8R 9、 (12)-CONR10R1\ (13)— NR12 COR13, (14)一 S02NR14R15、 （15)— N R 16 S O 2 R 17、 (16)~S02 R18、 （17)— COR19、 （18)— COOR20、 または (19)一 OR6、 一 SR7、 一 NR8R9または Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R6は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4) C 2〜8アルキ-ル基、 （5)C y c 1、 （6) 1〜 3個のハロゲン原子によって置 換されたメチル基または (7)C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基 を表わし、
R 7〜R 1 6および R 2 0は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アル キル基、（3) C 2〜 8アルケニル基、 （4)C 2〜 8アルキエル基、 または (5)C y c 1を表わし、
R 1 7、 R 1 8および R 1 9は、 それぞれ独立して、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2) C 2〜 8アルケニル基、 （3)C 2〜 8アルキニル基、 または (4)C y c 1を表わ し、
C y c 1は、 C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環または酸素原子、 窒素原 子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環を表わし、
G、 Kおよび Mは、それぞれ独立して、（1)結合手、（2)C 1〜 8アルキレン基、 (3)C 2〜8アルケニレン基、 または (4) C 2〜 8アルキニレン基を表わし、 Jは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
Lは、 結合手、 酸素原子または硫黄原子を表わし、
環 A、 環 Bおよび環 Dは、 それぞれ独立して、 C 3〜1 0の単環または二環 式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式複素環を表わし、 環 Eは、 C 3〜7の単環式炭素環または酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 7員の単環式複素環 を表わし、
p、 q、 rおよび sは、 それぞれ独立して、 0または 1〜5の整数を表わし (ただし、 pが 2以上を表わすとき、複数の R 1は各々同じでも異なってもよ く、 qが 2以上を表わすとき、複数の R 2は各々同じでも異なってもよく、 r が 2以上を表わすとき、複数の R 3は各々同じでも異なってもよく、 s力 S 2以 上を表わすとき、 複数の R4は各々同じでも異なってもよい。 ） 、 tは 0または 1を表わし、
R5は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 ま たは (4)C 2〜 8アルキュル基を表わす。 ]
力 ら選択される化合物である請求の範囲 1記載の化合物またはその塩。
69. 請求の範囲 1記載の化合物または請求の範囲 2記載のプロドラッグ を含有する医薬組成物。
70. LP A受容体拮抗剤である請求の範囲 69記載の医薬組成物。
71. LP A受容体が EDG— 2受容体である請求の範囲 70記載の医薬 組成物。
72. 泌尿器系疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲 71記 載の医薬組成物。
73. 癌関連疾患、増殖性疾患、炎症 ·免疫系疾患、分泌障害による疾患、 脳関連疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 71記載の医薬組 成物。
74. 請求の範囲 1記載の化合物またはそれらの塩の有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における EDG— 2に起因する疾患の予 防および/または治療方法。
75. EDG— 2に起因する疾患が、 泌尿器系疾患である請求の範囲 74 記載の予防および/または治療方法。
76. EDG— 2に起因する疾患が、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症-免 疫系疾患、 分泌障害による疾患、 脳関連疾患である請求の範囲 74記載の予 防および Zまたは治療方法。
77. EDG— 2に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製造する ための請求の範囲 1記載の化合物またはそれらの塩の使用。
78. EDG— 2に起因する疾患が、 泌尿器系疾患である請求の範囲 77 記載の使用。
79. EDG— 2に起因する疾患が、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 -免 疫系疾患、 分泌障害による疾患、 脳関連疾患である請求の範囲 77記載の使 用。
80. 請求の範囲 1記載の化合物またはそれらのプロドラッグを有効成分 とする LPA受容体拮抗剤と、 他の LPA受容体拮抗剤、 α ΐ遮断剤、 抗コ リン剤、 5 ーリダクターゼ阻害剤、 および または抗ァンドロゲン剤から 選ばれる 1種または 2種以上の剤を組み合わせてなる泌尿器系疾患の予防お よび Ζまたは治療剤。
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