JPWO2007040208A1 - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

含窒素複素環化合物およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明により、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有する一般式（Ｉ）【化１】（式中、すべての記号は明細書に記載の通り。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。本発明の化合物は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、炎症性疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、中枢神経系疾患等の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、医薬品として有用な、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化合物、その製造方法およびその用途に関する。
p38 mitogen-activated protein キナーゼ（p38α／Mpk2／RK／SAPK2a／CSBP）（以下、ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（LPS）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニング（ネイチャー（Nature）、第372巻、739頁（1994年））されたキナーゼであると共に、種々の細胞外刺激（浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射等の物理的刺激や、エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性サイトカイン、成長因子等の化学的刺激等）により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８等の炎症性サイトカインやケモカイン）等の産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が得られるであろうと期待される。
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物は、炎症性サイトカインやケモカイン等のサイトカイン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイトカイン介在性疾患である、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用であることが期待される。
一方、特許文献１には、一般式（Ｕ）
Figure 2007040208
 ［式中、環ＡＵはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環を表し、環ＢＵは置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、環ＤＵは置換基を有していてもよい環状基を表し、環ＥＵは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１Ｕは塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬として有用であることが記載されているが、Ｒ１Ｕが、塩基性を有する窒素原子を含有する置換基ではない化合物についての記載は一切ない。
また、特許文献２には、一般式（Ｗ）
Figure 2007040208
 ［式中、ＱＷはＮＨ、ＯまたはＳを示し；Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗは同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基または式−ＸＷ−ＡＷ（基中、ＸＷは単結合、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｗ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８Ｗ）−、−Ｎ（Ｒ９Ｗ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０Ｗ）−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１１Ｗ）−Ｓ（Ｏ）ｍＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＷ−Ｎ（Ｒ１２Ｗ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐＷ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＷ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１３Ｗ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｗ）−または−Ｎ（Ｒ１５Ｗ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１６Ｗ）−（基中、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９Ｗ、Ｒ１０Ｗ、Ｒ１１Ｗ、Ｒ１２Ｗ、Ｒ１３Ｗ、Ｒ１４Ｗ、Ｒ１５ＷおよびＲ１６Ｗは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を示し；ｍＷ、ｎＷ、ｐＷおよびｑＷはそれぞれ独立に０、１または２の整数を示す。）を示し；ＡＷはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルケニル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６〜１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。）で表される基を示す（但し、Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗのうち３つの基は常に同一または相異なって−ＸＷ−ＡＷを示し、残る２つの基は常に水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基を示す。）；但し、上記定義において、（１）ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ５Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ４Ｗがフェニル基である場合、（２）ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ４Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合、ならびに（３）ＱＷがＯで、Ｒ１ＷおよびＲ２Ｗが水素原子で、かつ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４ＷおよびＲ５Ｗがフェニル基である場合は除かれる。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が、ＡＭＰＡ受容体阻害作用および／またはカイニン酸受容体阻害作用を有することが記載されている。
また、特許文献３には、一般式（Ｙ）
Figure 2007040208
 ［式中、Ｒ１Ｙはシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル基、フェニル基、アセチル基あるいは低級アルコキシカルボニルアセチル基を１または２個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル基、カルボキシル基あるいは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよいアルキル基または置換基としてカルボキシル基、２−カルボキシルエテニル基あるいは２−カルボキシ−１−プロペニル基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ２Ｙは置換基として低級アルキル基を有していてもよいピリジル基を、Ｒ３Ｙは置換基として低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはメチレンジオキシ基を有していてもよいフェニル基を示す。］
で表される１，３−チアゾール誘導体またはその塩が、鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ２（TXA2）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有することが記載されている。
さらに、特許文献４には、Ｎ−オキシド化されていてもよい一般式（Ｚ）
Figure 2007040208
 ［式中、Ｒ１Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基またはアシル基を、Ｒ２Ｚは置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ３Ｚは水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基または置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、ＸＺは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＹＺは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式ＮＲ４Ｚ（基中、Ｒ４Ｚは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す。）で表される基を、ＺＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。］
で表される化合物またはその塩がｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬として有用であることが記載されている。
さらにまた、特許文献５には、一般式（Ａ）
Figure 2007040208
 ［式中、ＡＡ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ１Ａは、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）Ｃ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ２〜８アルキニル基、（４）ハロゲン原子、（５）−ＯＲ４Ａ、（６）−ＮＲ５ＡＲ６Ａ、（７）−ＮＲ７ＡＣＯＲ８Ａ、（８）−ＣＯＮＲ９ＡＲ１０Ａ、（９）−ＣＯＯＲ１１Ａ、（１０）−ＳＯ２ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ、（１１）−ＮＲ１４ＡＳＯ２Ｒ１５Ａ、（１２）−ＳＲ１６Ａ、（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、（１４）−ＳＯ２Ｒ１８Ａ、（１５）−ＮＲ２２ＡＣＯＯＲ２３Ａ、（１６）−ＮＲ２４ＡＣＯＮＲ２５ＡＲ２６Ａ、（１７）−ＣＯＲ２７Ａ、（１８）ニトロ基、（１９）シアノ基、（２０）トリフルオロメチル基、（２１）トリフルオロメトキシ基、（２２）Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｒ４Ａ〜Ｒ１８ＡおよびＲ２２Ａ〜Ｒ２７Ａはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１Ａ等を表し；Ｃｙｃ１ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＲ４８Ａで置換されていてもよい。）；Ｒ４８ＡはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等を表し；Ｒ２ＡはＣ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０Ａ、−ＮＲ６４ＡＲ６５Ａ、−ＣＯＯＲ６６Ａ、−ＣＯＮＲ６７ＡＲ６８Ａ、−ＮＲ６９ＡＣＯＲ７０Ａ、−ＳＯ２Ｒ７１Ａ、−ＳＯ２ＮＲ７２ＡＲ７３Ａ、−ＮＲ７４ＡＳＯ２Ｒ７５Ａ、−ＮＲ７６ＡＣＯＯＲ７７Ａ、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｒ２０ＡおよびＲ６４Ａ〜Ｒ７７Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２Ａ等を表し；Ｃｙｃ２ＡはＣ５〜６の単環炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ＧＡおよびＪＡはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し；ＥＡはＣ１〜４アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−等を表し（ただし、該Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。）；ＢＡ環はＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表し；Ｒ３ＡはＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１Ａ、−ＮＲ８２ＡＲ８３Ａ、−ＮＲ８４ＡＣＯＲ８５Ａ、−ＣＯＮＲ８６ＡＲ８７Ａ、−ＣＯＯＲ８８Ａ、−ＳＯ２ＮＲ８９ＡＲ９０Ａ、−ＮＲ９１ＡＳＯ２Ｒ９２Ａ、−ＳＲ９３Ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４Ａ、−ＳＯ２Ｒ９５Ａ、−ＮＲ９６ＡＣＯＯＲ９７Ａ、−ＮＲ９８ＡＣＯＮＲ９９ＡＲ１００Ａ、−ＯＣＯＮＲ１０１ＡＲ１０２Ａ、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｒ８１Ａ〜Ｒ１０２Ａはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ４Ａ等を表し；Ｃｙｃ４ＡはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環等を表し（ただし、該炭素環等は１〜５個のＣ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。）；ｍＡは０または１〜５の整数を表し；ｎＡは０または１〜７の整数を表し；ｉＡは０または１〜１２の整数を表す。ただし、基中の記号は必要な部分のみ抜粋した。］
で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬として有用であることが記載されている。
そしてさらに、特許文献６には、一般式（Ｂ）
Figure 2007040208
 ［式中、ＺＢはＮまたはＣＨであり；ＸＢは−ＮＲ６Ｂ−ＹＢ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ここでＲ６Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ３−１８ヘテロアリール基、Ｃ７−１９アラルキル基またはＣ４−１９ヘテロアラルキル基であり、−ＹＢ−はＣ１−４アルキレン基または結合手である）；Ｒ２Ｂは任意に１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり、その置換基はハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミドもしくはチオアミド、カルボキシレートもしくはチオカルボキシレート、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、または任意にモノもしくはジＣ１−４アルキル置換されていてもよいアミノから独立に選択され、Ｒ３Ｂは水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、またはＣ３−１８ヘテロアリール基であり、その各々はそれぞれＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、ハロ置換Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、または任意にモノまたはジＣ１−４アルキル置換されていてもよいアミノ基から選択される４個までの置換基により、あるいは５〜７員の環原子を有し、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するＮ−含有ヘテロ環により任意に置換されていてもよく；Ｒ４ＢはＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、ハロ置換Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、または任意にモノもしくはジＣ１−４アルキル置換されていてもよいアミノ基から選択されるそれぞれ４個までの置換基により、あるいは５〜７員の環原子を有し、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に有するＮ−含有ヘテロ環により、任意に置換されていてもよいＣ６−１８アリール基、Ｃ３−１８ヘテロアリール基、またはＣ３−１２シクロアルキル基である。］
で示される化合物、ならびに医薬上許容され、かつ、開裂可能なそのエステルおよびその酸付加塩が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬として有用であることが記載されている。
国際公開第２００６／０５１８２６号パンフレット 国際公開第０１／０９６３０８号パンフレット 特開昭６０−５８９８１号公報 国際公開第００／０６４８９４号パンフレット 国際公開第０３／０４３９８８号パンフレット 国際公開第０１／０３０７７８号パンフレット
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および／または治療薬として有用である。しかしこれまで知られているｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬は臨床試験で肝毒性を示したり、in vitro 試験においてＣＹＰ阻害作用あるいは肝代謝酵素誘導作用を示したりする等、高い肝障害リスクが危惧されるものであった。また極めて高いｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有する前記一般式（Ｕ）で示される化合物は、重篤な副作用（例えば、肝障害等）につながる可能性の高いホスホリピドーシス誘導作用を有することが明らかとなっている。そこで、ホスホリピドーシス誘導作用を示さず、安全性の高い、かつ経口吸収性に優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の開発が切望されている。
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制し、炎症性疾患を代表とする種々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規な含窒素複素環化合物が、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有すること、および、in vitro 試験、in vivo 試験においても強力なＴＮＦ−α産生阻害作用を示し、しかもこれら化合物は副作用の要因と考えられるホスホリピドーシス誘導作用を in vitro 実験系で示さないことをも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）
Figure 2007040208
 （式中、環Ａは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環を表し、環Ｂは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Ｄは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１は、酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］ 環Ａが、さらに置換基を有していてもよい
Figure 2007040208
 （式中、矢印１は環Ｂと結合することを表し、矢印２は環Ｄと結合することを表し、矢印３はＲ１と結合することを表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環である前項［１］記載の化合物；
［３］ 環Ａが、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前項［２］記載の記号と同じ意味を表す。）
環である前項［１］記載の化合物；
［４］ 環Ｂが、置換基を有していてもよい
Figure 2007040208
 （式中、矢印４は環Ｅと結合することを表し、矢印５は環Ａと結合することを表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環である前項［１］記載の化合物；
［５］ 環Ｂが、置換基を有していてもよい
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前項［４］記載の記号と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環である前項［１］記載の化合物；
［６］ 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環である前項［１］記載の化合物；
［７］ 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である前項［１］記載の化合物；
［８］ Ｒ１が表す中性基または酸性基が、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基、置換基を有していてもよい環状エーテル基、または置換基を有していてもよい環状チオエーテル基である前項［１］記載の化合物；
［９］ 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前項［１］記載の化合物；
［１０］ 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である前項［９］記載の化合物；
［１１］ 一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）
Figure 2007040208
 （式中、ＲＡは置換基を表し、ＲＢは置換基を表し、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｍは０または１〜５の整数を表し、ただし、ｎが２以上のとき、ＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上のときＲＢは同じでも異なっていてもよく、Ｒ１は前項［１］記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前項［１］記載の化合物；
［１２］ ＲＡが、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子であって、ｎが１〜３の整数である前項［１１］記載の化合物；
［１３］ ＲＢが、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基またはハロゲン原子であって、ｍが１〜３の整数である前項［１１］記載の化合物；
［１４］ Ｒ１が表す中性基または酸性基が、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基、置換基を有していてもよい環状エーテル基、または置換基を有していてもよい環状チオエーテル基である前項［１１］記載の化合物；
［１５］ 保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基が、１〜３個の水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基であって、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基が、１〜２個の水酸基で置換されたＣ３〜６の単環炭素環である前項［１４］記載の化合物；
［１６］ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、または１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンである前項［１］記載の化合物；
［１７］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［１８］ ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である前項［１７］記載の組成物；
［１９］ サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［１７］記載の組成物；
［２０］ サイトカイン介在性疾患が、炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である前項［１９］記載の組成物；
［２１］ 炎症性疾患が関節リウマチである前項［２０］記載の組成物；
［２２］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［２３］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法；
［２４］ サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［２５］ 前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
本明細書中、環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、「炭素環」または「複素環」が挙げられる。該「炭素環」としては、炭素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい炭素環としては、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」等が挙げられる。該「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。また、該「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」にはスピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ５〜１０の単環または二環式芳香族炭素環」としては、ベンゼンまたはナフタレン環が挙げられる。また、該「複素環」としては、複素環であればよく、環の員数に限定されない。好ましい複素環としては、例えば、「５〜１０員の単環または二環式複素環」等が挙げられる。該「５〜１０員の単環または二環式複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」等が挙げられる。該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」のうち、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン環等が挙げられる。さらに、該「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」のうち、「スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式芳香族複素環」が好ましく、具体的には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、（２）下記第一群から選択される置換基、（３）「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環」または（４）「置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜１２個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、該「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ２〜８アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第一群＞
（ａ）ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）、（ｂ）−ＯＲａ１基、（ｃ）−ＮＲａ１Ｒａ２基、（ｄ）−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、（ｅ）−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、（ｆ）−ＣＯＯＲａ１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、（ｈ）−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、（ｉ）−ＳＲａ１基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒａ１基、（ｌ）−ＣＯＲａ１基、（ｍ）ニトロ基、（ｎ）シアノ基、（ｏ）トリフルオロメチル基、（ｒ）トリフルオロメトキシ基、および（ｓ）−Ｃ＝（ＮＯＲａ１）Ｒａ２基［基中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環を表す。］。
ここで、Ｒａ１およびＲａ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒａ１およびＲａ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第二群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第二群＞
（ａ）−ＯＲｂ１、（ｂ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｃ）−ＮＲｂ１ＣＯＲｂ２、（ｄ）−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｅ）−ＣＯＯＲｂ１、（ｆ）−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、（ｇ）−ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、（ｈ）−ＣＯＮＲｂ１ＮＲｂ２Ｒｂ３および（ｉ）−ＣＯＮＲｂ１ＯＲｂ２［基中、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環を表す。］。
ここで、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第三群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または（３）置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
（ａ）−ＯＲｃ１、（ｂ）−ＮＲｃ１Ｒｃ２［基中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環を表す。］。
ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｃ１およびＲｃ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環または（２）置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環」における「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」は、前記した環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」が表す「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」と同じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」における「５〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記した環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」が表す「５〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表す。さらに、該「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環」、または該「置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）下記第四群から選択される置換基、（２）「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
（ａ）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（ｂ）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（ｃ）ニトロ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）−ＯＲｄ１基、（ｆ）−ＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｇ）−ＣＯＯＲｄ１基、（ｈ）−ＣＯＲｄ１基、（ｉ）−ＣＯＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｊ）−ＮＲｄ１ＣＯＲｄ２基、（ｋ）−ＳＯ２ＮＲｄ１Ｒｄ２基、（ｌ）−ＮＲｄ１ＳＯ２Ｒｄ２基、（ｍ）−ＳＲｄ１基、（ｎ）−ＳＯ２Ｒｄ１基、（ｏ）オキソ基および（ｐ）チオキソ基［基中、Ｒｄ１およびＲｄ２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）を表す。］。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「５〜６員の環状基」としては、例えば、「Ｃ５〜６の単環炭素環」、「５〜６員の単環複素環」等が挙げられる。該「Ｃ５〜６の単環炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。一方、「５〜６員の単環複素環」としては、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環」等が挙げられ、該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
環Ｄまたは環Ｅの「置換基」中の「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表す。）、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体基等）、（３）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、（４）トリフルオロメチル基、（５）トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、ＲＡまたはＲＢで表される「置換基」は、前記した環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」における「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジチオラン環等が挙げられる。これらのうち、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環芳香族複素環」が好ましく、具体的には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」（２）下記第五群から選択される置換基、（３）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１または２個置換していてもよい。
＜第五群＞
（ａ）−ＯＲｅ１基、（ｂ）−ＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｃ）−ＣＯＯＲｅ１基、（ｄ）−ＣＯＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｅ）−ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２基、（ｆ）−ＳＯ２Ｒｅ１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲｅ１Ｒｅ２基、（ｈ）−ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２基、（ｉ）−ＳＲｅ１基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１基、（ｋ）−ＣＯＲｅ１基、（ｌ）−Ｃ＝（ＮＯＲｅ１）Ｒｅ２基、（ｍ）ニトロ基、（ｎ）シアノ基、（ｏ）トリフルオロメチル基および（ｐ）トリフルオロメトキシ基［基中、Ｒｅ１およびＲｅ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。
ここで、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｅ１およびＲｅ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意な置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記した環Ｄまたは環Ｅの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、（２）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第六群＞
（ａ）−ＯＲｆ１基、（ｂ）−ＮＲｆ１Ｒｆ２基、（ｃ）−ＣＯＯＲｆ１基、（ｄ）−ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２基、（ｅ）−ＮＲｆ１ＣＯＲｆ２基、（ｆ）−ＳＯ２Ｒｆ１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲｆ１Ｒｆ２基、（ｈ）−ＮＲｆ１ＳＯ２Ｒｆ２基および（ｉ）−ＮＲｆ１ＣＯＯＲｆ２基［基中、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。］。
ここで、Ｒｆ１およびＲｆ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、Ｒｆ１およびＲｆ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」における「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」としては、環の構成に寄与する原子のうち、１原子が前記環Ｅと結合する窒素原子であって、その窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環を意味する。該「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」としては、例えば、「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」等が挙げられる。該「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等が挙げられる。
本明細書中、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、（３）前記第五群から選択される置換基、（４）オキソ基、（５）チオキソ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜９個、好ましくは１〜３個置換していてもよい。ここで、環Ｂの「置換基」としての「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」は前記と同じ意味を表す。また「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい５〜６員の環状基」、または（２）前記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、Ｒ１で表される「酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基」とは、少なくとも１個の酸素原子または硫黄原子を含有し、かつ塩基性を示さない基であって、窒素原子を含有しないものを表し、これらは、さらに１〜６個のハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）で置換されていてもよい。該「酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基」としては、例えば、（１）「保護されていてもよい水酸基」、（２）「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」、（３）「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」、（４）「置換基を有していてもよい環状エーテル基」、または（５）「置換基を有していてもよい環状チオエーテル基」等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体基）、Ｃ２〜８アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体基）、Ｃ２〜８アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等）、Ｃ３〜８シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等）、フェニル基、ナフチル基、Ｃ１〜８アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基およびその異性体基）、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、フェニルプロピルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、ナフチルエチルスルホニル基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル基等）、フェニルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、これらの基はさらに１〜６個のハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）および／またはＣ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基）等で置換されていてもよい。
本明細書中、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」および「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」における「保護されていてもよい水酸基」とは、前記した「保護されていてもよい水酸基」と同じ意味を表すか、またはオキソ基を表す。
本明細書中、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記した環Ｄまたは環Ｅの「置換基」において定義した「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」における「環状基」は、前記した環Ｄまたは環Ｅで表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。
前記した「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」および「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」は、「保護されていてもよい水酸基」以外に、さらに１〜６個のハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびその異性体基）、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル基およびそれらの異性体基等）、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ、ナフチルメチルチオ、ナフチルエチルチオ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、フェニルプロピルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、ナフチルエチルスルホニル基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル基等）、フェニルチオ基、フェニルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基等で置換されていてもよい。
本明細書中、Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状エーテル基」および「置換基を有していてもよい環状チオエーテル基」における「置換基」は、前記した「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基として例示した基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびその異性体基）、Ｃ１〜８アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル基およびそれらの異性体基等）、Ｃ１〜８アルキルスルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ、ナフチルメチルチオ、ナフチルエチルチオ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルスルホニル基（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、フェニルプロピルスルホニル、ナフチルメチルスルホニル、ナフチルエチルスルホニル基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル基等）、フェニルチオ基、フェニルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、これらは任意の置換可能な位置に１〜６個置換していてもよい。
本明細書中、Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状エーテル基」における「環状エーテル基」としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、ジヒドロオキセピニル、テトラヒドロオキセピニル、パーヒドロオキセピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状チオエーテル基」における「環状チオエーテル基」としては、例えば、チイラニル、チエタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエピニル、ジヒドロチエピニル、テトラヒドロチエピニル、パーヒドロチエピニル、ジチオラニル、ジチアニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１で表される「１〜３個の水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１で表される「１〜２個の水酸基で置換されたＣ３〜６の単環炭素環」における「Ｃ３〜６の単環炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン環等が挙げられる。
本発明において、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、環Ｅ、Ｒ１、ＲＡおよびＲＢが表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。
本発明において、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」における「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」として好ましくは、例えば、「酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環芳香族複素環」等であり、より好ましくは、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール環等であり、より好ましくは、例えば、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環等である。特に好ましくは、例えば、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール環等である。とりわけ、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環が好ましく、最も好ましくは、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
である。
また、該「さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、メチル基等である。また、環Ａは無置換のものも好ましい。
本発明において、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」における「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」として好ましくは、例えば、「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい５〜７員の単環複素環」等であり、さらに好ましくは、例えば、「表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい６員の単環複素環」等である。すなわち、環Ｂで表される「置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」として好ましくは、例えば、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環等である。より好ましくは、例えば、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環等であり、特に好ましくは、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
環であり、最も好ましくは、
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
環である。また、該「置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、オキソ基であり、より好ましくは、窒素原子に隣接する炭素原子に結合するオキソ基である。また、オキソ基以外の置換基は存在しないか、または、オキソ基に加えて、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＲｅ１、−ＣＯＯＲｅ１等の置換基が存在することが好ましい。より好ましくは、オキソ基以外の置換基が存在しないか、または、オキソ基に加えて、メチル基、エチル基、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３等の置換基が存在することであり、オキソ基以外の置換基が存在しないものが特に好ましい。
本発明において、環Ｄとして好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」、「５〜１０員の単環または二環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または二環式芳香族炭素環」、「５〜１０員の単環または二環式芳香族複素環」等であり、さらに好ましくは、「Ｃ５〜６の単環芳香族炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、チオフェン、ピロールまたはピリジン環等である。とりわけ、ベンゼン環が好ましい。また、該「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。置換基の数は、１〜３個が好ましく、より好ましくは１〜２個である。なお、環Ｄがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ａと結合する原子を１位として、２位および／または４位が好ましい。
本発明において、ＲＡとして好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。なお、環Ｄがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ａと結合する原子を１位として、２位および／または４位が好ましい。
本発明において、ｎとして好ましくは、１〜３の整数であり、より好ましくは１〜２の整数であり、最も好ましくは２である。
本発明において、環Ｅとして好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環」、「５〜１０員の単環または二環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「Ｃ５〜１０の単環または二環式芳香族炭素環」、「５〜１０員の単環または二環式芳香族複素環」等であり、さらに好ましくは、「Ｃ５〜６の単環芳香族炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、チオフェン、ピロールまたはピリジン環等である。とりわけ、ベンゼン環が好ましい。また、該「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。置換基の数は、１〜３個が好ましく、より好ましくは１〜２個である。なお、環Ｅがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ｂと結合する原子を１位として、２位、４位および／または６位が好ましい。
本発明において、ＲＢとして好ましくは、例えば、「置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環」、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、−ＣＯＯＲａ２基、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＲａ１基、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２基、−ＯＲａ１基、または−ＯＲａ１基によって置換されたＣ１〜４アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、または−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基等であり、特に好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基およびこれらの異性体基等）、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ基およびこれらの異性体基等）、ハロゲン原子（前記と同じ意味を表す。）等である。とりわけ、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子または塩素原子等が好ましく、なかでも、メチル基またはフッ素原子が好ましい。なお、環Ｅがベンゼン環である場合、該ベンゼン環の置換基の位置は、環Ｂと結合する原子を１位として、２位、４位および／または６位が好ましい。
本発明において、ｍとして好ましくは、１〜３の整数であり、より好ましくは２〜３の整数であり、最も好ましくは２である。
本発明において、Ｒ１で表される「酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基」として好ましくは、例えば、「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」、「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」、「置換基を有していてもよい環状エーテル基」または「置換基を有していてもよい環状チオエーテル基」等であり、より好ましくは、例えば、「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」、「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」または「置換基を有していてもよい環状エーテル基」等であり、特に好ましくは、「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」等である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基」として好ましくは、例えば、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基）等であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、およびエトキシ基である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」における「保護されていてもよい水酸基」として好ましくは、例えば、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等）、フェニルオキシ基、Ｃ１〜８アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびその異性体基）、Ｃ１〜８アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ、ヘプチルスルホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシ基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ、フェネチルスルホニルオキシ、フェニルプロピルスルホニルオキシ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ、シクロオクチルスルホニルオキシ基等）、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等であり、より好ましくは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体基）、ベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、Ｃ１〜４アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ基およびその異性体基）、Ｃ１〜４アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ基およびそれらの異性体基）、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等であり、特に好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ベンジルオキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、メシルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」における「炭化水素基」として好ましくは、例えば、Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、Ｃ１〜８アルキル基であり、特に好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基である。とりわけ好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基およびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基」として特に好ましくは「１〜３個の水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基」であり、とりわけ好ましくは、例えば、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」における「保護されていてもよい水酸基」として好ましくは、例えば、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等）、フェニルオキシ基、Ｃ１〜８アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびその異性体基）、Ｃ１〜８アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ、ヘプチルスルホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシ基およびそれらの異性体基）、Ｃ７〜１５アラルキルスルホニルオキシ基（例えば、ベンジルスルホニルオキシ、フェネチルスルホニルオキシ、フェニルプロピルスルホニルオキシ基等）、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ、シクロオクチルスルホニルオキシ基等）、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等であり、より好ましくは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体基）、ベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、Ｃ１〜４アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ基およびその異性体基）、Ｃ１〜４アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ基およびそれらの異性体基）、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等であり、特に好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ベンジルオキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、メシルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、オキソ基等である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等）であり、より好ましくは、例えば、Ｃ３〜６の単環炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等）であり、特に好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン環である。
本発明において、Ｒ１で表される「保護されていてもよい水酸基で置換された環状基」として特に好ましくは「１〜２個の水酸基で置換されたＣ３〜６の単環炭素環」である。
本発明において、Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状エーテル基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいオキシラニル、オキセタニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、ジヒドロオキセピニル、テトラヒドロオキセピニル、パーヒドロオキセピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル基等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル基等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基である。
本発明において、Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状チオエーテル基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいチイラニル、チエタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエピニル、ジヒドロチエピニル、テトラヒドロチエピニル、パーヒドロチエピニル、ジチオラニル、ジチアニル基等であり、より好ましくは置換基を有していてもよいチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル基等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基である。
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、例えば、一般式（Ｉａ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
、一般式（Ｉｂ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
、一般式（Ｉｃ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
または、一般式（Ｉｄ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等であり、特に好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 2007040208
 （式中、ＲＡ、ＲＢは、前記「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」を表し、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｍは０または１〜５の整数を表し、（ただし、ｎが２以上のとき、ＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上のときＲＢは同じでも異なっていてもよい。）、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
、一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2007040208
 、一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
または、一般式（Ｉ−Ｄ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、とりわけ好ましくは、一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2007040208
 または、一般式（Ｉ−Ｄ）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
また、本発明においては、本発明の請求範囲に含まれる実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。特に好ましくは、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、および１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
［塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物およびプロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］等が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表す。ここでＲ０基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物には、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development 社の ACD/NAME（登録商標）を用いて行った。例えば、以下に示す化合物は、１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンと命名された。
Figure 2007040208
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、公知の方法、例えば、以下に示す（Ａ）〜（Ｇ）の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法またはコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（第２版）（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed.）（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons Inc.（1999））に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
（Ａ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがチアゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−２）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（１）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（２）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と、一般式（３）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このチアゾール環形成反応は公知であり、例えば、水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物等）の存在下または非存在下、超音波照射するかあるいは照射しないで、約-78〜100℃で反応させることにより行われる。
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ−１）または一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物および一般式（１）、（２）または（３）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシ基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、上記環形成反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Bpoc）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（BOM）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM）基、１−エトキシエチル（EE）基、メトキシエトキシメチル（MEM）基、２−テトラヒドロピラニル（THP）基、トリメチルシリル（TMS）基、トリエチルシリル（TES）基、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）基、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）基、アセチル（Ac）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Bn）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Troc）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM）基、２−テトラヒドロピラニル（THP）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ac）基等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc. (1999））に記載されたものも用いられる。
カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護反応は、よく知られており、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc. (1999））に記載されている。
また、カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応も、よく知られており、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc. (1999））に記載されている。
具体的には、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜40℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、約０〜100℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜200℃の温度で行なわれる。
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約0℃〜40℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約0℃〜40℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０〜40℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
（Ｂ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがオキサゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−３）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−４）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した一般式（１）または（２）で示される化合物と、一般式（４）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このオキサゾール環形成反応は、前記したチアゾール環形成反応と同様の方法により行われる。また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｃ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがチオフェンを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−５）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−６）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（５）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（６）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（７）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このチオフェン環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ピリジン等）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）の存在下、約０〜100℃で反応させることにより行われる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｄ） 一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａがフランを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−７）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（Ｉ−８）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（８）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（９）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このフラン環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール等）中、有機酸（例えば、ギ酸等）と触媒（例えば、パラジウム−炭素／濃硫酸、濃塩酸等）の存在下、約-78℃〜100℃で反応させることにより行われる。
また、このフラン環形成反応は、J. Org. Chem.、第68巻、第13号、5392頁（2003年）記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｅ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがイミダゾールを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−９）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（１０）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（１１）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１２）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このイミダゾール環形成反応は公知であり、例えば、水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、もしくはこれらの混合物等）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在下、約０〜100℃で反応させた後、有機溶媒（例えば、ギ酸，酢酸等）中，アンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム，酢酸アンモニウム等）と銅試薬（例えば、酢酸銅（Cu(OAc)2）等）の存在下、約０〜100℃で反応させることにより行われる。
また、このイミダゾール環形成反応は、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第14巻、第４号、919頁（2004年）記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｆ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａがイミダゾールを表す化合物、すなわち、前記した一般式（Ｉ−９）で示される化合物は、一般式（１３）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、または、一般式（１４）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を環形成反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
このイミダゾール環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸、ギ酸、キシレン等）中、アンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム等）とｐ−トルエンスルホン酸の存在下、約−78〜150℃で反応させることにより行われる。
また、このイミダゾール環形成反応は、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedoron Lett.）、第39巻、第49号、8939頁（1998年）記載の方法と同様の操作をすることにより行うこともできる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
（Ｇ） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（１５）
Figure 2007040208
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１６）
Figure 2007040208
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子または−Ｂ（ＯＨ）２を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
Ｘがハロゲン原子の場合の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）中、塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）もしくはこれらの混合物等）と銅試薬（例えば、ヨウ化銅、塩化銅、シアン化銅、酢酸銅、臭化銅、酸化銅、銅等）の存在下、約０〜100℃で反応させることにより行われる。
Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２の場合の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等、もしくはこれらの混合物等）と有機金属試薬（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(PPh3)2）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、酢酸銅（Cu(OAc)2）等）の存在下、モレキュラシーブスの存在または非存在下、約-20〜150℃で反応させることにより行われる。
また、官能基の保護反応および／または脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することもできる。
この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。
出発原料または試薬として用いる一般式（１）〜（１６）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（第２版）（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed.）（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons Inc.（1999））に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により本発明化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を証明することができる。
（ａ）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイティング・トランスクリプション・ファクター２（activating transcription factor 2；ATF-2、Cell Signaling社、カタログ番号9224L）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology社、カタログ番号14-251）による ATF-2 のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Cell Signaling社、カタログ番号9221L）を用いたウェスタンブロッティング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（100 ng/tube）を含有する10μＬのキナーゼ緩衝液（Cell Signaling社、カタログ番号9802）に、既知濃度の本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液を10μＬ添加し、30℃で10分プレインキュベーションする。次に、20μＬのアデノシン三リン酸（ATP）／ATF-2 混液を加え、30℃で30分インキュベーションし、20μＬの SDS バッファー（187.5mM Tris / 6% SDS / 30% グリセロール / 150mM DTT / 0.03% ブロモフェノールブルー）添加により酵素反応を停止する。100℃で５分加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、20μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（10−20%，第一化学薬品（株））にて電気泳動する。泳動後、常法によりＰＶＤＦ膜（Sequi-Blot（商品名）、0.2 μm、BIO-RAD）にブロッティングを行う。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温、１時間）、抗リン酸化 ATF-2 抗体を1.5 時間反応させた後、TBS-T 溶液（0.02M Tris / 0.137M NaCl / 0.05% Tween 20、pH7.6）にて洗浄する。さらに２次抗体（抗ウサギ IgG、horseradish peroxide linked whole antibody、Amersham LIFE SCIENCE）を１時間反応させ、TBS-T 溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Western blotting detection reagent、Amersham Pharmacia Biotech）を用いてリン酸化 ATF-2 を検出する。
（ｂ）マウス・サイトカイン産生モデル
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivo での効果を証明することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば、当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
［実験方法］
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に0.5%メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、0.5 時間後にリポポリサッカライド（LPS、055:B5、Difco）を１mg/kgの用量で腹腔内投与する（各群５例）。対照群（コントロール）には0.5％MCを経口投与する（５例）。LPS処置90分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000 rpm、3 min、４℃）により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−80℃で保存する。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれ R&D 社（カタログ番号MTA00）および Endogen 社（カタログ番号EM2IL6）の ELISA キットを用いて定量する。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、しかも in vitro 実験系でホスホリピドーシス誘導作用を有さないため、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素活性を抑制するので、サイトカイン介在性疾患、例えば、炎症性疾患［例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、重症急性呼吸器症候群（SARS）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢神経系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（DIC）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（SARS）等）等］等の予防および／または治療に有用である。
また、本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのサブタイプ（α、β、β２、γ、δ）のうち、αを特異的に阻害するもの、およびα以外も阻害するものを含む。
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから100ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣坐剤等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
本発明化合物は、（１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）該化合物の副作用の低減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる。また、時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、本発明化合物の関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤（例えば、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等）、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬等が挙げられる。
本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、PGと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（EP1、EP2、EP3、EP4）、ＰＧＤ受容体（DP、CRTH2）、ＰＧＦ受容体（FP）、ＰＧＩ受容体（IP）、ＴＸ受容体（TP）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
接着分子阻害薬としては、例えば、α４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合タンパク等も含まれ、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤としては、例えば、ＩＬ−１に対する抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−１受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤としては、例えば、ＩＬ−６に対する抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、ＩＬ−６受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、ＭＲＡ等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、クロロキン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、スクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入用の抗生物質としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
抗サイトカイン薬としては、非タンパク質製剤であって、サイトカインの作用を遮断するものはすべて含み、例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイトカイン産生抑制薬、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬、アンチセンス化合物等が挙げられる。ＭＡＰキナーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤ−９８０５９等が挙げられる。遺伝子調節薬としては、例えば、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイトカイン産生抑制薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えば、ＯＮＯ−４１２８等が挙げられる。遺伝子治療薬としては、例えば、インターロイキン４、インターロイキン１０、可溶性ＩＬ−１受容体、可溶性ＴＮＦ−α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、国際公開第００／３５９０６号、同第００／３５９０９号、同第００／３５９２１号、同第００／６４８７２号または同第００／７５１１８号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性および／またはＴＮＦ−α産生阻害活性を有し、しかもこれまでに知られているｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬の問題点であった肝障害リスクが軽減された化合物である。特に前記一般式（Ｕ）で示される化合物で見られた、ホスホリピドーシス誘導作用を示さないことも、後述の in vitro 試験の結果から明らかとなっている。以上のことから、本発明化合物は、肝障害リスクの軽減された低毒性な化合物として、サイトカイン介在性疾患（例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、感染症等）等の予防および／または治療剤として非常に安全で有用である。
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLC に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ここでアンモニア水は市販の28%アンモニア水を用いた。
NMR は特記しない限り、重クロロホルム（CDCl3）を用いて測定した 1H-NMR のデータである。
実施例Ａ１
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（2.21 g）のエタノール（30 mL）溶液に、5N 水酸化ナトリウム水溶液（3.30 mL）を加え、室温で５分撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物を得た。
実施例Ａ２
３−メトキシ−２−（メトキシメチル）プロパン酸メチル
28% ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（4.24 g）のメタノール（35 mL）溶液に２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル（1.79 g）のメタノール（10 mL）溶液を加え、室温で２時間撹拌後、３時間加熱還流した。反応液を 2N 塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.33 g）を得た。
TLC：Rf 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 3.73 (s, 3H),3.64(dd, J=9.3, 6.6Hz, 2H), 3.57 (dd, J=9.3, 5.7Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.00-2.88 (m, 1H)。
実施例Ａ３
３−メトキシ−２−（メトキシメチル）プロパン酸
実施例Ａ２で製造した化合物（243 mg）のメタノール（1.5 mL）溶液に 5N 水酸化ナトリウム水溶液（612 μL）を加え、50℃で４時間撹拌した。反応液を 1N 塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を定量的に得た。
TLC：Rf 0.47 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 3.68 (dd, J=9.3, 6.6Hz, 2H), 3.63 (dd, J=9.3, 5.7Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.00-2.88 (m, 1H)。
実施例Ａ４
１−シアノ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，２−エタンジイル ジアセタート
１，３−ジアセトキシアセトン（7.42 g）のジクロロメタン（140 mL）溶液に、トリメチルシリルニトリル（12.68 g）およびヨウ化亜鉛（II）（1.36 g）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（11.65 g）を得た。
TLC：Rf 0.71 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 0.28 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 4.22 (q, J=11.3Hz, 4H)。
実施例Ａ５
２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸
実施例Ａ４で製造した化合物（7.47 g）の 5N 塩酸（100 mL）溶液を、100℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、乾燥し、得られた残渣にエタノールを加えた。沈殿してきた不溶物（塩化アンモニウム）をろ過し、得られたエタノール溶液を濃縮後、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（4.42 g）を得た。
TLC：Rf 0.20 （クロロホルム：メタノール＝２：１）；
NMR（CD3OD）：δ 3.55-3.80 (m, 4H)。
実施例Ａ６
３−メトキシ−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸メチル
アルゴン下、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸（1 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に酸化銀（8.6 g）およびヨウ化メチル（4.6 mL）を加え、室温で28時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（450 mg）を得た。
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 4H), 3.34 (s, 6H), 1.19 (s, 3H)。
実施例Ａ７
３−メトキシ−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例Ａ６で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 3.52 (s, 4H), 3.38 (s, 6H), 1.23 (s, 3H)。
実施例Ａ８
３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパン酸
ペンタエリスリトール（10.0 g）の水（600 mL）溶液に 5% 白金／炭素（含水品、13.3 g）を加え、8% 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応液のｐＨを６〜７に維持しながら、酸素雰囲気下35℃で８時間撹拌した。触媒をろ去後、反応液を濃縮し、得られた残渣を 2N 塩酸を用いイオン交換樹脂アンバーリスト（Amberlyst：商品名）Ａ−２１に通した後、中圧分取液体クロマトグラフ W-prep 2XY（カラム：メインカラムＬ，インジェクトカラムＭ；自動条件設定：ジクロロメタン：メタノール＝４：１，Ｒｆ＝０．２５，分取モードＧＲ）にて精製し、さらにプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（123 mg）を得た。
TLC：Rf 0.10 （ジクロロメタン：メタノール＝２：１）；
MS（APCI, Neg. 20 V）：m/z 149 (M - H)-。
実施例Ａ９
２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸エチル
アルゴン雰囲気下、ピルビン酸エチル（1.03 g）のアセトン（53 mL）溶液に 15% 三塩化チタン（18.14 g）を加え、室温で10時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（520 mg）を得た。
TLC：Rf 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
NMR：δ 4.34-4.24 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 2.62 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例Ａ１０
２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例Ａ９で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.24 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 3.35 (br s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
実施例Ａ１１
２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（1 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に 1N 水酸化リチウム水溶液（10 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷した 10% クエン酸にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（425 mg）を得た。
TLC：Rf 0.05 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 6.70 (br s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.09 (d, J=8.1Hz, 1H), 1.49-1.46 (m, 9H)。
実施例Ａ１２
４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、水素化トリ（tert-ブトキシ）アルミニウムリチウム（1.93 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４−ジカルボン酸ジメチル（606 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に白濁するまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２→１：４→酢酸エチル：メタノール＝１０：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（245 mg）を得た。
TLC：Rf 0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 3.86-3.77 (m, 5H), 3.67 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.97 (t, J=5.7Hz, 1H), 1.64-1.49 (m, 2H)。
実施例Ａ１３
４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例Ａ１２で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.50 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
NMR：δ 3.87-3.50 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H)。
実施例Ａ１４
２，３−ジメトキシ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル
１，３−ジアセトキシアセトンの代わりに１，３−ジメトキシアセトンを用いて、実施例Ａ４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR：δ 0.24 (s, 9H), 3.44 (s, 6H), 3.54 (q, J=9.9Hz, 4H)。
実施例Ａ１５
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（メトキシメチル）プロパン酸（化合物１５ａ）；２，３−ジヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロパン酸（化合物１５ｂ）
実施例Ａ４で製造した化合物の代わりに実施例Ａ１４で製造した化合物を用いて、実施例Ａ５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
化合物１５ａ：
MS（APCI, Neg, 20V）：163 (M-H)+。
化合物１５ｂ：
MS（APCI, Neg, 20V）：149 (M-H)+。
実施例Ａ１６
２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
Ｚ．Ｗ．アンらの方法（シンセシス（Synthesis）、1992年、３号、273〜275頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物（8.53 g）を得た。
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１２：７：１）；
NMR（DMSO-d6）：δ 1.17 (s, 3H), 3.34 (d, J=10.7Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.7Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 12.27 (s, 1H)。
実施例Ａ１７
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例Ａ４で製造した化合物の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを用いて、実施例Ａ５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 5.45 (br s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 4H)。
実施例Ａ１８
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド
アルゴン雰囲気下、実施例Ａ１７で製造した化合物（229 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にベロー試薬（Ｂｅｌｌｅａｕ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ：２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド、470 mg）を加え、室温で10分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（190 mg）を得た。
TLC：Rf 0.49 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.45 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 4H)。
実施例Ａ１９
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル
Ｃ．シュトレッスラーらの方法（ヘルベティカ・キミカ・アクタ（Helv. Chim. Acta）、80巻、５号、1528〜1554頁（1997年）に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物（7.37 g）を得た。
TLC：Rf 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
NMR：δ 2.06-2.22 (m, 4H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.77-2.94 (m, 3H)。
実施例Ａ２０
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸
実施例Ａ４で製造した化合物の代わりに実施例Ａ１９で製造した化合物を用いて、実施例Ａ５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR（DMSO-d6）：δ 1.53-1.70 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 4H), 12.20 (s, 1H)。
実施例Ａ２１
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例Ａ２０で製造した化合物（1.50 g）のジクロロメタン（50 mL）溶液に塩化オキザリル（1.1 mL）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間撹拌した。ここに 30% アンモニア水（5 mL）を加え、室温で５分撹拌した。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール＝３：１混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.26 g）を得た。
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.77-1.95 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 4H), 5.30-5.56 (m, 2H)。
実施例Ａ２２
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボチオアミド
実施例Ａ１７で製造した化合物の代わりに実施例Ａ２１で製造した化合物を用いて、実施例Ａ１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.83-2.02 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.55-2.84 (m, 5H), 6.61-6.92 (m, 1H), 7.24-7.51 (m, 1H)。
実施例１
クマリン酸クロリド
クマリン酸（36.3 g）のジクロロメタン（1.03 L）溶液に、塩化オキザリル（45.2 mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.6 mL）を加えた。発泡が落ち着いた後、反応混合物を、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、標題化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例２
５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２Ｈ−ピラン−２−オン
亜鉛粉末（50.8 g）とエチレングリコールジメチルエーテル（210 mL）を混合し、ここに１，２−ジブロモエタン（0.3mL）および２，４−ジフルオロベンジルブロミド（42.7 mL）を加え、75℃で１時間撹拌した。ここに実施例１で製造した化合物およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（15 g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）とフロリジル（商品名）を用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に 1N 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（26.5 g）を得た。
TLC：Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.41 (dd, J=2.7, 1.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J=9.9, 2.7Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.39 (dd, J=9.9, 1.2Hz, 1H), 4.03 (s, 2H)。
実施例３
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２で製造した化合物（10.0 g）のピリジン（40 mL）溶液に４−クロロ−２，６−ジメチルアニリン（7.46 g）を加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を 1N 塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（12.5 g）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.02 (dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92-6.75 (m, 2H), 6.71 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)。
実施例４
５−［ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３で製造した化合物（12.5 g）のテトラヒドロフラン（323 mL）溶液にフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド（13.9 g）を加え、60℃で20分撹拌した。不溶物をろ去後、反応液を濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W-prep 2XY（カラム：メインカラム３Ｌ，インジェクトカラム２Ｌ；自動条件設定：ヘキサン酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．５０，分取モードＧＲ）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（12.0 g）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.05-7.98 (m, 2H), 7.70 (td, J=8.4, 6.3Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
実施例５
２−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノアート
実施例４で製造した化合物（303 mg）のエタノール（6 mL）溶液に、実施例Ａ１で製造した化合物（122 mg）を加え、70℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（269 mg）を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.92-3.08 (m, 1H), 3.68-3.81 (m, 2H), 3.83-4.04 (m, 2H), 6.67 (dd, J=9.9, 0.6Hz, 1H), 6.84-7.02 (m, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.34-7.51 (m, 1H), 7.89 (dd, J=9.9, 2.7Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.7, 0.6Hz, 1H)。
実施例６
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物６ａ）；２−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル アセタート（化合物６ｂ）
実施例５で製造した化合物（266 mg）の酢酸（5 mL）溶液に、酢酸アンモニウム（788 mg）を加え、100℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物６ａ（84 mg）および６ｂ（64 mg）を得た。
化合物６ａ：
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 3.22 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 6.68 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.38 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H)。
化合物６ｂ：
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 3.06-3.21 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 2H), 4.36-4.49 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H)。
実施例７（１）〜実施例７（３９）
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに相当するナトリウム塩（該ナトリウム塩は市販のカルボン酸または実施例Ａ２〜Ａ１３で製造したカルボン酸を実施例Ａ１と同様の操作に付すことで製造した。）を用いて、実施例３→実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例７（１）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 1.32-1.41 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 3.06-3.21 (m, 1H), 6.65 (dd, J=8.97, 1.28Hz, 1H), 6.87-7.04 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H)。
実施例７（２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.22 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.40 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 3.16 (br s, 1H), 3.75 (s, 2H), 6.67 (d, J=9.51Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.38 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H)。
実施例７（３）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン

TLC：Rf 0.17 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (dd, J=9.33, 0.91Hz, 1H), 6.88-7.07 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.44-7.62 (m, 3H)。
実施例７（４）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.17 (s, 2H),7.05-6.91 (m, 2H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.6Hz,1H), 3.20 (br s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.08 (s, 6H),1.37 (s, 6H)。
実施例７（５）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.23 (酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.91 (dd, J=11.16, 6.40Hz, 2H), 4.05 (dd, J=11.16, 6.40Hz, 2H), 6.64 (dd, J=9.70, 0.73Hz, 1H), 6.90-7.14 (m, 4H), 7.38-7.61 (m, 4H)。
実施例７（６）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.69 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 2.65 (s, 1H), 6.67 (dd, J=9.51, 0.73Hz, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.44-7.58 (m, 3H)。
実施例７（７）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.24 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.90 (dd, J=10.79, 6.22Hz, 2H), 4.04 (dd, J=10.79, 6.22Hz, 2H), 6.66 (dd, J=9.61, 0.64Hz, 1H), 6.85-7.05 (m, 4H), 7.38 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H)。
実施例７（８）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 3.37 (s, 6H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.68-3.86 (m, 4H), 6.64 (d, J=9.51Hz, 1H), 6.83-7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.38Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H)。
実施例７（９ａ）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.46-2.71 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 4H), 6.68 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.41 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H)。
実施例７（９ｂ）
２−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロキシプロピル アセタート
TLC：Rf 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.04-2.11 (m, 9H), 2.69 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.86-4.10 (m, 2H), 4.44-4.57 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.89-7.08 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.44 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 2H)。
実施例７（９ｃ）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.19 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR（CD3OD）：δ 2.01 (s, 6H), 3.87 (s, 4H), 6.66 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 1H), 7.67 (dd, J=9.5, 2.4Hz, 1H)。
実施例７（１０）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.35 (ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.57-7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.17(s, 2H), 7.04-6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.6Hz,1H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (s, 6H), 2.08 (s, 6H),1.41 (s, 3H)。
実施例７（１１）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.21-2.36 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.67 (d, J=10.43Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H)。
実施例７（１２）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.57-7.48 (m, 3H), 7.06-6.87 (m, 4H), 6.67(dd, J=9.0, 1.2Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.10(s, 6H), 1.69 (s, 6H)。
実施例７（１３）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.00-1.05 (m, 6H), 2.10 (s, 6H), 2.13-2.29 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.66 (d, J=10.43Hz, 1H), 6.84-7.07 (m, 4H), 7.45-7.57 (m, 3H)。
実施例７（１４）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.55-7.44 (m, 3H), 7.05-6.86 (m, 4H), 6.67(dd, J=9.6, 0.9Hz, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.98(s, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.36 (s, 6H)。
実施例７（１５）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.66 (d, J=6.59Hz, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 1H), 6.67 (d, J=10.25Hz, 1H), 6.83-7.08 (m, 4H), 7.45-7.62 (m, 3H)。
実施例７（１６）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.25 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 0.90 (t, J=7.41Hz, 6H), 1.83-2.02 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 2.93 (s, 1H), 6.66 (d, J=10.43Hz, 1H), 6.86-7.06 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H)。
実施例７（１７）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.18 （ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.57-3.13 (m, 3H), 4.08 (s, 6H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.80-7.08 (m, 4H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 2H)。
実施例７（１８）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.58-7.46 (m, 3H), 7.08-6.88 (m, 4H), 6.68(d, J=10.5Hz, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.10(s, 6H), 1.83 (s, 3H)。
実施例７（１９）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.85-2.03 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.80 (s, 1H), 6.58-6.76 (m, 1H), 6.81-7.10 (m, 4H), 7.41-7.61 (m, 3H)。
実施例７（２０）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.55-7.45 (m, 3H), 7.05-6.87 (m, 4H), 6.67 (dd,J=9.3, 0.9Hz, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.00 (dd,J=22.8, 7.5Hz, 1H), 2.92 (dd, J=22.8, 7.5Hz,1H), 2.10 (s, 6H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.28 (s, 3H),0.98 (t, J=7.8Hz, 3H)。
実施例７（２１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 1.68 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 6.62 (dd, J=9.70, 0.73Hz, 1H), 6.88-7.12 (m, 4H), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 1H)。
実施例７（２２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (s, 2H),7.06-6.91 (m, 2H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.9Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.65 (s,3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
実施例７（２３）
メチル ５−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ペンタノアート
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.58-7.45 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.66 (dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.90-1.70 (m, 4H)。
実施例７（２４）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 4.37 (d, J=6.31Hz, 2H), 5.19 (t, J=6.31Hz, 1H), 6.66 (dd, J=9.51, 0.73Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.45 (d, J=1.83Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H)。
実施例７（２５ａ）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｒ，５Ｓ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.58-7.47 (m, 3H), 7.06-6.86 (m, 4H), 6.67 (dd, J=9.3, 0.9Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (d, J=6.0Hz, 3H)。
実施例７（２５ｂ）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｓ，５Ｓ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.09 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 9.78 (br s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 4H), 6.64 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 4.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 9H)。
実施例７（２６）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.37 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.84-7.05 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H)。
実施例７（２７）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.22 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30-1.39 (m, 1H), 1.66-1.96 (m, 6H), 2.05-2.25 (m, 8H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 6.66 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.83-7.06 (m, 4H), 7.41-7.57 (m, 3H)。
実施例７（２８）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.25 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.65-1.95 (m, 6H), 2.06-2.25 (m, 8H), 2.85-3.02 (m, 1H), 3.90-4.07 (m, 1H), 6.67 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H)。
実施例７（２９）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30-1.38 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.06-2.25 (m, 8H), 2.86-3.01 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 1H), 6.66 (dd, J=9.61, 0.64Hz, 1H), 6.81-7.08 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H)。
実施例７（３０）
rel−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.07 (s, 6H), 2.36-2.70 (m, 3H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.20 (dd, J=17.4, 5.5Hz, 1H), 3.67 (dd, J=9.8, 4.8Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.77 (dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H), 6.88-7.06 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.43 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H)。
実施例７（３１）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.34-2.72 (m, 3H), 2.82-2.99 (m, 1H), 3.21 (dd, J=17.5, 5.6Hz, 1H), 3.67 (dd, J=9.5, 4.2Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.52 (t, J=4.2Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.77 (dd, J=4.9, 1.6Hz, 1H), 6.81-7.06 (m, 4H), 7.45 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H)。
実施例７（３２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキシル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.16 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR（CD3OD）：δ 2.04 (s, 6H), 2.12 (dd, J=13.6, 8.7Hz, 1H), 2.30 (d, J=4.7Hz, 1H), 2.39 (dd, J=13.6, 4.7Hz, 1H), 3.51 (dd, J=7.8, 3.2Hz, 1H), 4.03-4.20 (m, 3H), 6.69 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.60 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H)。
実施例７（３３）
５−［２−（３−シクロペンテン−１−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.80-2.88 (m, 4H), 3.56-3.74 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 2H), 6.66 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.83-7.06 (m, 4H), 7.44 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H)。
実施例７（３４）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.00 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 6.60-6.74 (m, 1H), 6.81-7.07 (m, 4H), 7.26-7.43 (m, 3H), 7.43-7.61 (m, 5H)。
実施例７（３５）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.55-7.31 (m, 8H), 7.04-6.85 (m, 4H), 6.66 (m,1H), 3.37 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H),2.00 (s, 3H)。
実施例７（３６）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 7.55-7.43 (m, 3H), 7.04-6.86 (m, 4H), 6.67(dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 4.05 (dt, J=11.7,3.3Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.09 (m,1H), 2.10 (s, 6H), 2.05-1.90 (m, 4H)。
実施例７（３７）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.93-2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H)。
実施例７（３８）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.14 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 7.55-7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 2H),7.05-6.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.6Hz,1H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74-3.60(m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.09 (s, 6H),1.90-1.75 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H)。
実施例７（３９）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル）；
NMR：δ 3.94 (d, J=11.73Hz, 2H), 4.06 (d, J=11.73Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.53Hz, 1H), 6.90-7.13 (m, 4H), 7.37-7.56 (m, 3H), 7.59 (d, J=2.57Hz, 1H)。
実施例８
２−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタノアート
20% ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（146 mg）のエタノール（4.3 mL）溶液に２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（63 mg）を加え、70℃で50分撹拌した。ここに実施例４で製造した化合物（200 mg）を加え、50分撹拌した。反応液を冷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（232 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 0.88 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.58-2.82 (m, 1H), 3.01-3.23 (m, 1H), 3.75 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.85 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.3Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.2Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.8, 0.5Hz, 1H), 6.86-7.02 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H)。
実施例９
５−［２−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
NMR：δ 0.87 (t, J=7.7Hz, 3H), 1.73 (q, J=7.7Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 3.16 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.94 (dd, J=11.2, 6.6Hz, 2H), 4.17 (dd, J=11.2, 6.6Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.18 (d, J=0.5Hz, 2H), 7.38 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H)。
実施例１０（１）〜実施例１０（１１）
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸（該カルボン酸は市販されているかまたは実施例Ａ１４〜Ａ１６で製造した。）を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０（１）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.91 (d, J=11.7Hz, 2H), 4.05 (d, J=11.7Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H)。
実施例１０（２）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.91 (d, J=11.4Hz, 2H), 4.05 (d, J=11.4Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H)。
実施例１０（３）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.68 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.69 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 2.65 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.43-7.59 (m, 3H)。
実施例１０（４）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 3.42 (s, 6H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 4H), 6.65 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.83-7.08 (m, 4H), 7.44-7.60 (m, 3H)。
実施例１０（５）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.62-2.79 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.86-4.08 (m, 2H), 6.65 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.82-7.07 (m, 4H), 7.42-7.59 (m, 3H)。
実施例１０（６）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.60 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.76 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.72 (dd, J=11.5, 8.1Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.5, 5.9Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H)。
実施例１０（７）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 TLC：Rf 0.37 (酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.98-2.21 (m, 8H), 2.34 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.91-4.11 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.9Hz, 1H), 6.65 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.42-7.57 (m, 3H)。
実施例１０（８）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.98-2.20 (m, 8H), 2.34 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.91-4.10 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.9Hz, 1H), 6.65 (dd, J=9.4, 0.6Hz, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.43-7.57 (m, 3H)。
実施例１０（９）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 2.00-2.17 (m, 8H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 4H), 2.88-2.99 (m, 1H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H）。
実施例１０（１０）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.99-2.14 (m, 8H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 1H), 6.65 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.89-7.04 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H)。
実施例１０（１１）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 2.00-2.15 (m, 8H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 1H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.5Hz, 1H), 6.89-7.04 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H)。
実施例１１
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジメトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（９ａ）で製造した化合物（79 mg）およびヨウ化メチル（111 mg）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% in oil、13 mg）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（30 mg）を得た。
TLC：Rf 0.71 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 6H), 3.83-4.02 (m, 4H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.88-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H)。
実施例１２
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（９ａ）で製造した化合物（200 mg）およびアセトンジメチルアセタール（207 mg）のジクロロメタン（8 mL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（10 mg）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（55 mg）を得た。
TLC：Rf 0.73 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
実施例１３
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１２で製造した化合物（55 mg）およびヨウ化メチル（43 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% in oil、8 mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、1N 塩酸（1 mL）を加え、70℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（15 mg）を得た。
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.60-2.84 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.87-4.08 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.87-7.09 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.44 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H)。
実施例１４
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（９ｂ）で製造した化合物（64 mg）およびヨウ化メチル（83 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、酸化銀（Ｉ）（81 mg）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、セライト（商品名）を用いてろ過した後、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製した。得られた化合物をメタノール（5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、室温で10分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に 2N 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（9 mg）を得た。
TLC：Rf 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.49-2.75 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.05-4.23 (m, 4H), 6.68 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H)。
実施例１４（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（９ｂ）で製造した化合物の代わりに実施例７（３９）で製造した化合物を用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.57-2.68 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.07-4.23 (m, 4H), 6.65 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.93-7.15 (m, 4H), 7.39-7.59 (m, 3H), 7.62 (d, J=2.01Hz, 1H)。
実施例１５
５−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ペンタン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例７（２３）で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05-6.85 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.83 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.98-1.70 (m, 4H)。
実施例１６
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６，６，６−トリフルオロ−５−オキソヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１５で製造した化合物（306 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液に塩化オキザリル（105 μL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた酸クロリドをジクロロメタン（4 mL）に溶解し、室温で無水トリフルオロ酢酸（500 μL）を加えた後、０℃まで冷却し、ピリジン（388 μL）を加え、20分撹拌した。反応液に水（3 mL）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W-prep 2XY（カラム：メインカラムＬ，インジェクトカラムＭ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，Ｒｆ＝０．５０，分取モードＧＲ）にて精製後，さらにプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（205 mg）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 1.68-2.02 (m, 5H), 2.05-2.14 (m, 6H), 2.71-2.96 (m, 3H), 6.57-6.75 (m, 1H), 6.85-7.08 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.36-7.59 (m, 3H)。
実施例１７
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２４）で製造した化合物（20 mg）のメタノール（2 mL）溶液に、濃塩酸１滴を加え、60℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（15 mg）を得た。
TLC：Rf 0.43 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.06 (s, 6H), 2.52-3.12 (m, 1H), 3.22-3.78 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 4.87 (t, J=4.39Hz, 1H), 6.66 (dd, J=9.51, 0.73Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H)。
実施例１７（１）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２４）で製造した化合物の代わりに実施例７（２５ａ）で製造した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 7.61-7.47 (m, 3H), 7.06-6.87 (m, 4H), 6.67 (dd,J=8.7, 1.8Hz, 1H), 4.59 (dd, J=7.5, 3.9Hz,1H), 4.26 (m, 1H), 3.01 (d, J=7.5Hz, 1H),2.73 (d, J=4.5Hz, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.35 (d,J=6.6Hz, 3H)。
実施例１８
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物（262 mg）のtert-ブタノール（10 mL）−水（5 mL）混合溶液に、4% 四酸化オスミウム水溶液（356 mg）、ヘキサシアノ鉄（III）カリウム（369 mg）、炭酸カリウム（232 mg）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（126 mg）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（240 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.69 (s, 1H), 3.11 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.88-7.09 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.42-7.58 (m, 3H)。
実施例１９
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル（110 μL）をジクロロメタン（6 mL）に溶解し、−78℃に冷却した。ここにジメチルスルホキシド（116 μL）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液を加え、10分撹拌した。ここに実施例７（２７）で製造した化合物（312 mg）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液を加え、−78℃で15分、−45℃で１時間撹拌した。ここにトリエチルアミン（638 μL）を加え０℃で20分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（281 mg）を得た。
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.10 (s, 6H), 2.14-2.32 (m, 2H), 2.35-2.64 (m, 6H), 3.26-3.38 (m, 1H), 6.67 (dd, J=9.51, 0.73Hz, 1H), 6.85-7.06 (m, 4H), 7.43-7.56 (m, 3H)。
実施例１９（１）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２７）で製造した化合物の代わりに実施例７（２８）で製造した化合物を用いて、実施例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.41 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.11 (s, 6H), 2.14-2.31 (m, 2H), 2.35-2.65 (m, 6H), 3.25-3.38 (m, 1H), 6.68 (dd, J=9.3, 0.9Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H)。
実施例１９（２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２７）で製造した化合物の代わりに実施例７（２９）で製造した化合物を用いて、実施例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.14-2.32 (m, 2H), 2.33-2.67 (m, 6H), 3.25-3.39 (m, 1H), 6.67 (dd, J=9.70, 0.73Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.43 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H)。
実施例２０
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 実施例１９で製造した化合物（62 mg）の酢酸（5 mL）溶液に、１−アミノエタノール（15 mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（80 mg）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１２０：１０：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（60 mg）を得た。
TLC：Rf 0.59 （ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝６０：１０：１）；
NMR：δ 1.32-1.50 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 2H), 2.03-2.28 (m, 10H), 2.71-2.86 (m, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 6.65 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.80-7.05 (m, 4H), 7.41 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H)。
実施例２１
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキシル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（３１）で製造した化合物（170 mg）のエタノール（13 mL）溶液に、10% パラジウム／炭素（85 mg、50% wt）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（71 mg）を得た。
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR（CD3OD）：δ 1.82-2.20 (m, 10H), 3.24-3.39 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.92-4.10 (m, 2H), 6.69 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.49-7.77 (m, 3H)。
実施例２２
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
（Step A）実施例７（３３）で製造した化合物（245 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）−水（3 mL）混合溶液に、4% 四酸化オスミウム水溶液（337 mg）および過ヨウ素酸ナトリウム（227 mg）を加え、室温で２時間撹拌後、アセトン（5 mL）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を濃縮した。
（Step B）得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（200 mg）を加え、10分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（119 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.89-2.24 (m, 12H), 3.26-3.45 (m, 1H), 3.63-3.86 (m, 4H), 6.66 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.83-7.07 (m, 4H), 7.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H)。
実施例２３
rel−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2007040208
 実施例７（３３）で製造した化合物（118 mg）のテトラヒドロフラン（6 mL）−水（1 mL）混合溶液に、4% 四酸化オスミウム水溶液（162 mg）およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（90 mg）を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（89 mg）を得た。
TLC：Rf 0.57 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR（CD3OD）：δ 2.04 (s, 6H), 2.13-2.23 (m, 4H), 3.62-3.78 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 2H), 6.69 (dd, J=9.4, 0.6Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.58-7.74 (m, 2H)。
実施例２４
rel−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（３３）で製造した化合物（164 mg）のジクロロメタン（7 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（122 mg）および炭酸水素ナトリウム（60 mg）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）にて精製し、エポキシド体（トランス体：86 mg、およびシス体：27 mg）を得た。得られたエポキシド体のうち、トランス体（79 mg）およびシス体（25 mg）をそれぞれテトラヒドロフラン（5 mLおよび3 mL）−水（1 mLおよび0.5 mL）の混合溶媒に溶解し、数滴の濃硫酸を加え、それぞれ室温で３時間および６時間撹拌した。両方の反応液を合わせて濃縮し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（74 mg）を得た。
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.83 (s, 1H), 2.02-2.23 (m, 8H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 1H), 3.16 (d, J=6.2Hz, 1H), 3.51-3.70 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.83-7.07 (m, 4H), 7.39 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H)。
実施例２５
メチル ４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルベンゾアート
実施例７（３７）で製造した化合物（500 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.6 mL）−メタノール（3.6 mL）混合溶液に、トリエチルアミン（0.64 mL）および１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf、102 mg）を加え、アルゴンで置換した。ここに酢酸パラジウム（20 mg）を加え、一酸化炭素で置換し、80℃で10時間激しく撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１混合溶媒にて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→１：０）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（350 mg）を得た。
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.90-2.04 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (dt, J=11.7, 3.4Hz, 2H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 2H)。
実施例２６
４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチル安息香酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例２５で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.94-2.06 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 6.74 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.76 (s, 2H)。
実施例２７
４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド
Figure 2007040208
 実施例Ａ２０で製造した化合物の代わりに実施例２６で製造した化合物を、30% アンモニア水の代わりにジメチルアミンを用いて、実施例Ａ２１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.93-2.05 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 3.01-3.15 (m, 7H), 3.49-3.60 (m, 2H), 4.06 (dt, J=7.8, 3.9Hz, 2H), 6.69 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.45-7.61 (m, 2H)。
実施例２７（１）
４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド
実施例Ａ２０で製造した化合物の代わりに実施例２６で製造した化合物を用いて、実施例Ａ２１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 (酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.91-2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 2H), 5.48-5.72 (m, 1H), 6.04-6.26 (m, 1H), 6.69 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60 (s, 2H)。
実施例２８
４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルベンゾニトリル
実施例２７（１）で製造した化合物（61 mg）のジクロロメタン（1.2 mL）溶液にピリジン（0.058 mL）を加え、氷浴下撹拌した。ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.062 mL）を滴下し、室温で3.5時間撹拌した。反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（53 mg）を得た。
TLC：Rf 0.58 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.93-2.05 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 2H), 4.05 (dt, J=11.7, 3.6Hz, 2H), 6.67 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H)。
実施例２９
（１Ｚ）−Ｎ’−（｛４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルベンゾイル｝オキシ）エタンイミダミド
実施例２６で製造した化合物（147 mg）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（52 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液を氷浴下撹拌した。ここにヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt、49 mg）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（EDC）塩酸塩（61 mg）を加え、１時間撹拌後２日間静置した。反応液を常法により後処理し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→９：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（30 mg）を得た。
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.92-2.08 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.77-4.98 (m, 1H), 5.48-5.78 (m, 1H), 6.08-6.35 (m, 1H), 6.87-7.05 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。
実施例３０
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２９で製造した化合物（30 mg）のトルエン（3 mL）溶液を６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（8 mg）を得た。
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.93-2.07 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 2H), 4.04 (dt, J=11.5, 3.5Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.93 (s, 2H)。
実施例３１
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（１）で製造した化合物（86 mg）のアセトン（2.0 mL）溶液に、水（0.060 mL）およびオキソン（Oxone：商品名、309 mg）を、氷浴下加え、一晩撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→２０：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（75 mg）を得た。
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.95 (d, J=11.4Hz, 2H), 4.05 (d, J=11.4Hz, 2H), 6.77 (dd, J=9.6, 0.5Hz, 1H), 6.92-7.10 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.78 (s, 2H)。
実施例３２
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物（124 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.3 mL）溶液に、プロパルギルアルコール（0.033 mL）、臭化第一銅（10 mg）およびトリエチルアミン（0.063 mL）を加え、アルゴン置換した。ここにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（26 mg）を加え、90℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水ににて洗浄し、乾燥後濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１５：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（62 mg）を得た。
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 1.46-1.88 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 3.90 (d, J=11.1Hz, 2H), 4.04 (d, J=11.1Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H)。
実施例３２（１）
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
プロパルギルアルコールの代わりに２−メチル−３−ペンチン−２−オールを用いて、実施例３２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 2.02 (s, 1H), 2.06-2.10 (m, 6H), 3.22 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.91 (dd, J=11.4, 6.6Hz, 2H), 4.05 (dd, J=11.4, 6.6Hz, 2H), 6.68 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.35 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H)。
実施例３３
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［４−（１−エトキシビニル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物（200 mg)のトルエン（4.0 mL）溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（0.146 mL）を加え、アルゴン置換した。ここにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（42 mg）を加え、加熱還流し、３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、15% フッ化カリウム水溶液、水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１５：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（100 mg）を得た。
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.26 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.11 (s, 6H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.21 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.62 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.87-7.05 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.45-7.57 (m, 2H)。
実施例３４
１−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３３で製造した化合物（100 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、2N 塩酸（1.0 mL）を加え、室温で40分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→３０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（66 mg）を得た。
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.91 (dd, J=11.1, 6.3Hz, 2H), 4.05 (dd, J=11.1, 6.3Hz, 2H), 6.69 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.77 (s, 2H)。
実施例３５
２−［４−［１−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチル−１，３−プロパンジイル ジアセタート
Figure 2007040208
 実施例３４で製造した化合物（85 mg）のピリジン（1.0 mL）溶液に、氷浴下、無水酢酸（0.5 mL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（98 mg）を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.47 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.37 (d, J=11.4Hz, 2H), 4.45 (d, J=11.4Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.78 (s, 2H)。
実施例３６
２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−メチル−１，３−プロパンジイル ジアセタート
実施例３５で製造した化合物（77 mg）の脱水テトラヒドロフラン（3.9 mL）溶液に、塩氷浴下、3.0 mol/L メチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（0.13 mL）を加え、室温で30分撹拌した。氷浴下、反応液に塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（79 mg）を得た。
TLC：Rf 0.51 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.47 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 4.37 (d, J=11.1Hz, 2H), 4.45 (d, J=11.1Hz, 2H), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H)。
実施例３７
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例３６で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.26 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.77 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 3.25 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.89 (dd, J=12.0, 6.6Hz, 2H), 4.03 (dd, J=12.0, 6.6Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.04 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.41-7.56 (m, 3H)。
実施例３８
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物の代わりに実施例１０（３）で製造した化合物を、プロパルギルアルコールの代わりに２−メチル−３−ペンチン−２−オールを用いて、実施例３２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.61 (s, 6H), 1.68 (s, 6H), 2.02 (s, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H)。
実施例３９
１−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物の代わりに実施例１０（３）で製造した化合物を用いて、実施例３３→実施例３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.68 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.76 (s, 2H)。
実施例４０
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例３９で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.59 (s, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.74 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 6.65 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H)。
実施例４１
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（９）で製造した化合物（150 mg）のジクロロメタン（2.9 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（101 mg）を加え、室温で10分撹拌した。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（74 mg）を得た。
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.54-2.66 (m, 4H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.19-3.34 (m, 3H), 6.67 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H)。
実施例４１（１）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン

実施例１０（９）で製造した化合物の代わりに実施例１０（１０）で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.32 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.11 (s, 6H), 2.53-2.65 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.18-3.37 (m, 3H), 6.68 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.92-7.08 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 3H)。
実施例４１（２）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（９）で製造した化合物の代わりに実施例１０（１１）で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 3H), 6.67 (dd, J=9.4, 0.6Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H)。
実施例４２
メチル ４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジメチルベンゾアート
実施例７（３７）で製造した化合物の代わりに実施例４１（２）で製造した化合物を用いて、実施例２５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.17 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 4H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.19-3.34 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.69 (dd, J=9.6, 0.5Hz, 1H), 6.92-7.06 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.87 (s, 2H)。
実施例４３
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２５で製造した化合物の代わりに実施例４２で製造した化合物を用いて、実施例２６→実施例２９→実施例３０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.21 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.18-3.35 (m, 3H), 6.70 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.96 (s, 2H)。
実施例４４
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物の代わりに実施例４１（２）で製造した化合物を用いて、実施例３２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.51-1.65 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 2.52-2.66 (m, 4H), 2.99-3.15 (m, 2H), 3.18-3.36 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.67 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 6.89-7.09 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H)。
実施例４５
２−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル ２，３−ジヒドロキシベンゾアート
実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに２，３−ジヒドロキシ安息香酸ナトリウムを用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 10.30 (d, J=0.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 7.58 (td, J=8.4, 6.3Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13 (ddd, J=7.8, 1.5, 0.6Hz, 1H), 7.04-6.85 (m, 3H), 6.81 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
実施例４６
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロキシベンズアミド
実施例４５で製造した化合物（413 mg）の酢酸（7.6 mL）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.0 mL）混合溶液に酢酸アンモニウム（1.18 g）を加え、100℃で１時間撹拌した。反応液を 5N 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。水層を 2N 塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W-prep 2XY（カラム：メインカラムＬ，インジェクトカラムＭ；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．３０，分取モードＧＲ）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.59 (ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
MS：APCI Pos. 20V 539 (M + H)+。
実施例４７
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４６で製造した化合物の無水酢酸（3 mL）溶液に、室温で濃硫酸（0.1 mL）を加えた後、90℃で１時間撹拌した。反応液を 5N 水酸化ナトリウム水溶液−氷に注ぎ、析出した固体がとけるまでメタノールを加え、十分塩基性であることを確認した後、30分撹拌した。次に 2N 塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（10 mg）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.11 (s, 6H), 5.71 (s, 1H), 6.74 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.84-7.12 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.52-7.72 (m, 2H)。
実施例４８
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（１Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３で製造した化合物（618 mg）の酢酸（15 mL）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（166 mg）および酢酸ナトリウム（196 mg）を加え、80℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（570 mg）を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.97 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 6.63-6.85 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 4H), 7.89 (dd, J=9.7, 2.7Hz, 1H), 7.93-8.04 (m, 1H)。
実施例４９
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛（１Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オキシ］エタンイミドイル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４８で製造した化合物（109 mg)のトルエン（6 mL）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸クロリド（40 mg）を加え、110℃で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（57 mg）を得た。
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.76-1.91 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 2.58-2.82 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 4H), 6.70 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.98-7.11 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.44 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.8, 2.7Hz, 1H)。
実施例５０
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４９で製造した化合物（53.3 mg）のトルエン（1.5 mL）溶液に、4N 塩化水素／ジオキサン溶液（0.2 mL）を加え、マイクロウェーブ（150W，200℃）を２時間照射した。反応液を濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（17 mg）を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.94-2.06 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.87-7.07 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H)。
実施例５１
（２Ｚ）−１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−エタンジオン ２−オキシム
実施例３で製造した化合物（623 mg）のテトラヒドロフラン（16 mL）溶液に、氷冷下、10% 塩酸−メタノール（8 mL）を加え、さらに亜硝酸 tert-ブチル（182 mg）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（541 mg，低極性体：高極性体＝２：９）を得た。
低極性体：
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.05 (s, 6H), 6.72-7.01 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.81 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.02 (dd, J=9.7, 2.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H)。
高極性体：
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 6.70-7.04 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 7.37-7.57 (m, 1H), 8.11-8.27 (m, 2H), 9.65 (s, 1H)。
実施例５２
５−［２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 塩酸塩
実施例５１で製造した化合物（250 mg）のメタノール（12 mL）溶液に、10% 塩酸−メタノール（3 mL）を加え、次いで10% パラジウム／炭素（50 mg，25%wt）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を濃縮後、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（281 mg）を得た。
MS（APCI,Pos, 20V）：371(M+H)+。
実施例５３
Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例５２で製造した化合物（281 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（78 mg）、トリエチルアミン（121 mg）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（EDC）塩酸塩（115 mg）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt、81 mg）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（88 mg）を得た。
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 1.67-1.81 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.27-2.48 (m, 1H), 3.23 (d, J=3.8Hz, 1H), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.93-4.06 (m, 2H), 4.87 (t, J=3.8Hz, 1H), 5.42 (dd, J=8.4, 3.8Hz, 1H), 6.54-6.76 (m, 3H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 3H)。
実施例５４
Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例５３で製造した化合物（88 mg）のジクロロメタン（7 mL）溶液に、デス−マーチン試薬（Dess-Martin Periodinane、77 mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（69 mg）を得た。
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.67-1.84 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.92-4.05 (m, 2H), 6.32 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.74-6.94 (m, 2H), 7.01 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.92 (dd, J=9.7, 2.7Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H)。
実施例５５
５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５４で製造した化合物（67 mg）のトルエン（5 mL）溶液に、オキシ塩化リン（0.5 mL）を加え、80℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（35 mg）を得た。
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.98-2.07 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 2H), 6.69 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H)。
実施例５６
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物（161 mg）の２−プロパノール（5 mL）溶液に実施例Ａ１８で製造した化合物（50 mg）および炭酸カリウム（95 mg）を加え、60℃で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→１：５→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（167 mg）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）；
NMR：δ 7.52 (dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H),7.15 (s, 2H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.62 (dd, J=9.3,0.6Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.55 (dt, J=2.4,11.7Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.13-1.85 (m, 4H),2.01 (s, 6H)。
実施例５７
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに相当するアニリン化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例５６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 7.51 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H),6.98-6.82 (m, 4H), 6.62 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H),4.16-4.02 (m, 2H), 3.55 (dt, J=2.1, 11.7Hz, 2H),3.25 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 4H), 2.03 (s, 6H)。
実施例５７（１）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例Ａ１８で製造した化合物の代わりに実施例Ａ２２で製造した化合物を用いて、実施例５７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.91-2.06 (m, 8H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.70-2.89 (m, 4H), 3.00-3.12 (m, 1H), 6.62 (dd, J=9.7, 0.6Hz, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.7, 2.6Hz, 1H)。
実施例５７（２）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリンを、実施例Ａ１８で製造した化合物の代わりに実施例Ａ２２で製造した化合物を用いて、実施例５７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.90-2.09 (m, 8H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.69-2.89 (m, 4H), 3.00-3.11 (m, 1H), 6.60 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.6, 2.6Hz, 1H)。
実施例５８
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（９）で製造した化合物の代わりに実施例５７で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.02 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 3H), 6.63 (dd, J=9.6, 0.7Hz, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.31 (dd, J=2.7, 0.7Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.48 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H)。
実施例５８（１）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５７で製造した化合物の代わりに実施例５７（１）で製造した化合物を用いて、実施例５８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.03 (s, 6H), 2.52-2.66 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 3H), 6.63 (dd, J=9.6, 0.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H)。
実施例５９
５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２４）で製造した化合物の代わりに実施例７（２５ｂ）で製造した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.27 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
NMR：δ 9.75 (br s, 1H), 7.58-7.35 (m, 3H), 7.00-6.82 (m,4H), 6.67 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.07 (s,6H), 1.34 (d, J=6.3Hz, 3H)。
実施例６０
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸の代わりに実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例Ａ６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.29 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.72 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.21 (s, 1H), 6.67 (dd, J=9.3, 1.1Hz, 1H), 6.89-7.09 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H)。
実施例６１
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５３で製造した化合物の代わりに実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.68 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 4.27 (s, 1H), 6.73 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.38 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H)。
実施例６２
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに実施例Ａ１６で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例６→実施例６０→実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.7 (s, 3H), 2.1 (s, 6H), 2.5 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.9 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.7 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (s, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 2H)。
実施例８５
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに２，６−ジフルオロアニリンを用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.51 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 8.12 (m, 1H), 8.02 (dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.71 (dd, J=9.9, 0.6Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)。
実施例８６
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，２−エタンジオン １−オキシム
実施例８５で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物（Ｅ／Ｚ混合物）を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
Ｅ体またはＺ体：
NMR：δ 6.77 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.83-7.04 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.39-7.57 (m, 2H), 8.17 (dd, J=9.7, 2.0Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.54 (s, 1H)。
Ｚ体またはＥ体：
NMR：δ 6.75 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.83-7.04 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.97 (s, 2H)。
実施例８７
実施例８６で製造した化合物（795 mg)の無水テトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% in oil、122 mg)およびブロモ酢酸エチル（409 mg）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応溶液に 1N 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値を有する化合物８７（a）および８７（b）（合計して780 mg）を得た。
化合物８７（a）
エチル ［｛（１Ｚ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチリデン｝アミノ）オキシ］アセタート
TLC：Rf 0.60 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.00 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.80-7.02 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 2H), 8.11 (dd, J=9.8, 2.7Hz, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H)。
化合物８７（b）
エチル ［｛（１Ｅ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチリデン｝アミノ）オキシ］アセタート
TLC：Rf 0.64 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.05 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.80-7.02 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 8.07 (dd, J=9.8, 2.7Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.7Hz, 1H)。
実施例８８
エチル ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラート
実施例８７で製造した化合物８７(a)および(b)（合計して780 mg)の無水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で1.0 mol/L リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（2.13 mL）をゆっくり加え、１０分間撹拌した。反応溶液を0℃に昇温させ、塩化メタンスルホニル（562 mg）とトリエチルアミン（331 mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に1N 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝12：7）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（423 mg）を得た。
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.69 (dd, J=9.8, 0.6Hz, 1H), 6.89-7.18 (m, 4H), 7.39-7.54 (m, 2H), 7.59-7.71 (m, 2H)。
実施例８９
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例８８で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物８９（ａ）および８９（ｂ）を得た。
化合物８９（a）
５−［２−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 2.71 (s, 3H), 6.67 (dd, J=9.8, 0.6Hz, 1H), 6.90-7.15 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.7Hz, 1H)。
化合物８９（b）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.37 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.71 (s, 6H), 2.50-2.72 (m, 1H), 6.67 (d, J=10.6Hz, 1H), 6.87-7.16 (m, 4H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.58-7.69 (m, 1H)。
実施例９０
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（３３）で製造した化合物の代わりに実施例８９で製造した化合物８９(a)を用いて、実施例２２のStep Bと同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.68 (d, J=6.6Hz, 3H), 5.01 (q, J=6.6Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 6.87-7.15 (m, 4H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.55-7.67 (m, 1H)。
実施例９１
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
２，６−ジフルオロアニリンの代わりに４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンを用いて、実施例８５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.02 (dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92-6.75 (m, 2H), 6.71 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)。
実施例９２
エチル ５−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラート
実施例８５で製造した化合物の代わりに実施例９１で製造した化合物を用いて、実施例８６→実施例８７→実施例８８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.08 (s, 6H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.72 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.84-6.96 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H)。
実施例９３
実施例８８で製造した化合物の代わりに実施例９２で製造した化合物を用いて、実施例８９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物９３（ａ）および９３（ｂ）を得た。
化合物９３（a）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.71 (s, 6H), 2.08 (s, 6H), 2.62 (s, 1H), 6.71 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.81-6.94 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.23 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 1H)。
化合物９３（b）
５−［２−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.67 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.60-7.71 (m, 1H)。
実施例９４
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（３３）で製造した化合物の代わりに実施例９３で製造した化合物９３（ｂ）を用いて、実施例２２のStep Bと同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.68 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.50 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.71 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H)。
実施例９５
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（３３）で製造した化合物の代わりに実施例９２で製造した化合物を用いて、実施例２２のStep Bと同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 2.47 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.6Hz, 2H), 6.71 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.83-6.95 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H)。
実施例９６
メチル １−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
水素化ナトリウム（60% in oil、14.5 g）のテトラヒドロフラン（240 mL）懸濁液に、２，６−ジメチルアニリン（29.3 g）とクマリン酸メチルエステル（18.6 g）を加え、60℃で４時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（10.4 g）を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.10 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (dd, J=9.3, 0.9Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H)。
実施例９７
１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３-ピリジンカルボン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例９６で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.13 （酢酸エチル）；
NMR：δ2.10 (s, 6H), 6.73 (dd, J=9.5, 0.5Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H)。
実施例９８
エチル ［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アセタート
実施例９７で製造した化合物（4.11 g）のジクロロメタン（80 mL）溶液に、塩化オキザリル（3.22 g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（80 mL）に加え、2.0 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（84.5 mL）およびトリエチルアミン（17.1 g）を加え、60℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエタノール（20 mL）およびテトラヒドロフラン（60 mL）の混合溶媒に溶解させ、安息香酸銀（0.77 g）およびトリエチルアミン（5.13 g）を加え、70℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.00 g）を得た。
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル）；
NMR：δ1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.6, 0.8Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.41 (dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H)。
実施例９９
［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］酢酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例９８で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.06 （酢酸エチル）；
NMR：δ2.08 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 6.77 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.45 (dd, J=9.3, 2.0Hz, 1H)。
実施例１００
５−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例９９で製造した化合物（429 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、塩化オキザリル（294 mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.1 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（15 mL）に加え、１，５−ジフルオロベンゼン（3 mL）および塩化アルミニウム（618 mg）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト（商品名）を用いてろ過し、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（148 mg）を得た。
TLC：Rf 0.53 （酢酸エチル）；
NMR：δ2.08 (s, 6H), 4.02 (d, J=2.7Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.34 (dd, J=9.5, 2.7Hz, 1H), 7.87-8.01 (m, 1H)。
実施例１０１
エチル （２Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−（ヒドロキシイミノ）−４−オキソブタノアート
実施例１００で製造した化合物（145 mg）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で1.0 mol/L リチウムビス(トリメチルシリル)アミド／テトラヒドロフラン溶液（1.03 mL）を加え、さらに２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（75 mg）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで昇温させ、1N 塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（75 mg）を得た。
TLC：Rf 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 4.24-4.42 (m, 2H), 4.59 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.64-6.77 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.57-7.71 (m, 1H)。
実施例１０２
エチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３−イソオキサゾールカルボキシラート
実施例１０１で製造した化合物（74 mg）をエタノール（4 mL）に溶解させ、4N 塩化水素／ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し乾燥させ、以下の物性値を有する標題化合物（72 mg）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ1.40 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 4.43 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 1H)。
実施例１０３
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例１０２で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物１０３（ａ）および１０３（ｂ）を得た。
化合物１０３（a）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.64 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 6.71 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.42 (dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H)。
化合物１０３（b）
５−［３−アセチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ2.08 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 6.67 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.51-7.65 (m, 1H)。
実施例１０４（a）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
実施例２で製造した化合物の代わりにクマリン酸メチルエステルを用いて、実施例３→実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：メタノール＝２：１）；
NMR：δ 2.08 (s, 6H), 6.73 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.96-8.05 (m, 2H)。
実施例１０４（b）
tert-ブチル ［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］カーバマート
実施例１０４（a）で製造した化合物を用いて、塩入らの方法（ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Journal of the American Chemical Society）、1972年、第９４巻、第１７号、6203〜6205頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.48 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 6.13-6.25 (m, 1H), 6.68 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H)。
実施例１０５
５−アミノ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０１で製造した化合物の代わりに実施例１０４（b）で製造した化合物を用いて、実施例１０２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 6.52 (dd, J=3.0, 0.7Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H)。
実施例１０６
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−ヨード−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０５で製造した化合物を用いて、G-S. ジャオらの方法（ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、2003年、第６８巻、第２１号、8264〜8267頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 2.09 (s, 6H), 6.54 (dd, J=9.7, 0.6Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J=2.6, 0.5Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.7, 2.6Hz, 1H)。
実施例１０７
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（トリメチルスタニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０６で製造した化合物（241 mg）の無水テトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、塩化リチウム（86 mg）およびヘキサメチルジチン（286 mg）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０）（39 mg）を加え、65℃で１０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（266 mg）を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 0.15-0.42 (m, 9H), 2.06 (s, 6H), 6.71 (dd, J=9.1, 0.7Hz, 1H), 6.88 (dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.44 (dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H)。
実施例１０８
エチル （２Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）−４−オキソブタノアート
実施例１００で製造した化合物の代わりに２，４−ジフルオロアセトフェノンを用いて、実施例１０１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
NMR：δ 1.38 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.39-3.99 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.83-7.00 (m, 2H), 7.66-7.86 (m, 1H)。
実施例１０９
エチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾールカルボキシラート
実施例１０１で製造した化合物の代わりに実施例１０８で製造した化合物を用いて、実施例１０２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
NMR：δ 1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.90-7.12 (m, 3H), 7.93-8.06 (m, 1H)。
実施例１１０
［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾリル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（0.52 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、実施例１０９で製造した化合物（1.75 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を−78℃で滴下した。１０分間撹拌した後、反応溶液に1N 塩酸を加え、セライト（商品名）を用いてろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（1.38 g）を得た。
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 4.83 (s, 2H), 6.72 (d, J=3.8Hz, 1H), 6.88-7.08 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 1H)。
実施例１１１
［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾリル］メチル アセタート
実施例１１０で製造した化合物（1.38 g）のピリジン（30 mL）溶液に無水酢酸（0.67 g）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（1.74 g）を得た。
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
NMR：δ 2.15 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.69 (d, J=3.8Hz, 1H), 6.88-7.08 (m, 2H), 7.87-8.01 (m, 1H)。
実施例１１２
［４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾリル］メチル アセタート
実施例１１１で製造した化合物（1.59 g）の酢酸（30 mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.35 g）を加え、115℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ジイソプロピルエーテル加え、析出した白色固体をろ過にて除き、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.83 g）を得た。
TLC：Rf 0.58 （トルエン：酢酸エチル＝１０：１）；
NMR：δ 2.17 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 1H)。
実施例１１３
［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾリル］メチル アセタート
実施例１１２で製造した化合物（259 mg）および実施例１０７で製造した化合物（103 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（30 mg）およびヨウ化銅（10 mg）を加え、100℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（23 mg）を得た。
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）；
NMR：δ 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 6.73 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.83-6.95 (m, 1H), 6.96-7.11 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.32 (dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.57-7.72 (m, 1H)。
実施例１１４
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソオキサゾリル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１１３で製造した化合物（50 mg）のエタノール（4 mL）溶液に、炭酸カリウム（43 mg）を加え、60℃で２０分間撹拌した。反応溶液に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（30 mg）を得た。
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ2.02 (t, J=6.2Hz, 1H), 2.07 (s, 6H), 4.75 (d, J=6.2Hz, 2H), 6.70 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.24 (dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 1H)。
実施例１１５
エチル ５−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソオキサゾールカルボキシラート
実施例１００で製造した化合物の代わりに実施例９１で製造した化合物を用いて、実施例１０１→実施例１０２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.30 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.04 (s, 6H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.67 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.41 (dd, J=9.7, 2.7Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H)。
実施例１１６
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−イソオキサゾリル］−２（１Ｈ）-ピリジノン
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例１１５で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.37 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.50 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 6.61 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.23-7.40 (m, 3H)。
実施例１１７（a）
１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−エタンジオン ジオキシム
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例９１で製造した化合物を用いて、実施例５１→実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
高極性体：
TLC：Rf 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）。
低極性体：
TLC：Rf 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
MS（APCI, Pos. 20 V）：m/z 432 (M + H)+。
実施例１１７（b）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１１７（a）で製造した化合物（153 mg）を、塩化チオニル（4 mL）に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（15 mg）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）；
NMR：δ 2.13 (s, 6H), 6.85 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 8.02-8.19 (m, 3H)。
実施例１１８
３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アクリルアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（856 μL）とジクロロエタン（5 mL）の混合溶液にオキシ塩化リン（1.28 g）を加え室温で３０分間撹拌した。そこに実施例８５で製造した化合物（2.0 g）のジクロロエタン懸濁液（10 mL）を加え90℃で３１時間撹拌した。室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（404 mg）を得た。
TLC：Rf 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 6.52 and 6.82 (dd and dd, J=9.7, 0.7Hz and J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.86-7.74 (m, 8H), 9.85 and 10.42 (s, 1H)。
実施例１１９
エチル ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−チオフェンカルボキシラート
実施例１１８で製造した化合物（400 mg）のピリジン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン（288 μL）およびエチルチオグリコレート（109 μL）を加え、115℃で１時間撹拌した。反応溶液に1N 塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（190 mg）を得た。
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 1.39 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.37 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.62 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.3Hz, 1H)。
実施例１２０
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−チエニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例１１９で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 1.70 (s, 6H), 2.02 (s, 1H), 6.58 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.93 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 1H)。
実施例１２１
エチル ３−［｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝（４−メトキシベンジル）アミノ］プロパノアート
4-メトキシベンジルアミン（11.4 g）およびアクリル酸エチル（8.8 mL）のエタノール(50 mL)溶液を80℃で１時間撹拌した。濃縮した後、酢酸エチル(100 mL)を加え、再度濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解させ、そこに２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（12.6 g）のテトラヒドロフラン溶液（25 ml）を0℃で加えた。室温で１５分間撹拌し、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（31.2 g）を得た。
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.63 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.85-6.96 (m, 4H), 7.01-7.15 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 1H)。
実施例１２２（a）
エチル ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソヘキサヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
実施例１２１で製造した化合物（31.2 g）の無水テトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、−78℃で1.0 mol/L リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（175 mL）を滴下し、１０分間撹拌した。そこにギ酸メチル（5.9 mL）を加え、−78℃で１時間撹拌した。−30℃まで昇温した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→３：７）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（30.3 g）を得た。
TLC：Rf 0.29 and 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.14-1.30 (m, 3H), 2.97-3.88 (m, 7H), 4.07-4.24 (m, 2H), 4.44-4.74 (m, 2H), 5.34-5.51 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 3H)。
実施例１２２（b）
エチル １−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
実施例１２２（a）で製造した化合物（30.2 g）のジクロロメタン（100 ｍL）溶液にメシルクロライド（6.68 mL）およびトリエチルアミン（35.9 mL）を加え0℃で３０分間撹拌した。２N 塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
NMR：δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H)。
実施例１２３
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例１２２（b）で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.13 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 3.81 (s, 3H), 4.10-4.13 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 4H)。
実施例１２４
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ-２（１Ｈ）-ピリミジノン
クマリン酸の代わりに実施例１２３で製造した化合物を用いて、実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.75-6.91 (m, 4H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 1H)。
実施例１２５
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
実施例１２４で製造した化合物（20.6 g）をトリフルオロ酢酸（60 mL）に加え、70℃で３時間撹拌した。濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（14 g）を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 3.86 (s, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 5.10-5.16 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H)。
実施例１２６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例１２５で製造した化合物を用いて、実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.19 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 1.65 (s, 6H), 2.69 (s, 1H), 4.16-4.19 (m, 2H), 4.92-4.97 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H)。
実施例１２７（１）〜実施例１２７（２）
4-メトキシベンジルアミンの代わりにメチルアミンを、２,２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに市販のカルボン酸または実施例Ａ１６で製造したカルボン酸を用いて、実施例１２１→実施例１２２→実施例Ａ３→実施例１→実施例２→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１２７（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.65 (s, 6H), 2.68 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H)。
実施例１２７（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.56 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.12 (d, J=1.3Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H)。
実施例１２８（１）〜実施例１２８（６）
実施例１２５で製造した化合物を用いて、実施例Ａ１で製造した化合物または相当するナトリウム塩（該ナトリウム塩は市販のカルボン酸または実施例Ａ５〜Ａ１６で製造したカルボン酸を実施例Ａ１と同様の操作に付すことで製造した。）または実施例１３１（a）〜（b）で製造したリチウム塩を用いて、実施例４→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１２８（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.56 (s, 3H), 2.85 (dd, J=8.1, 5.8Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.68 (dd, J=11.4, 8.1Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 5.8Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.96-5.03 (m, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 4H), 7.23-7.37 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H)。
実施例１２８（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 1.33 (s, 6H), 2.93 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 4.16-4.19 (m, 2H), 4.92-4.98 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H)。
実施例１２８（３）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.19 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.23 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.88 (dd, J=11.0, 6.2Hz, 2H), 4.01 (dd, J=11.0, 6.2Hz, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.89-7.06 (m, 4H), 7.26-7.37 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H)。
実施例１２８（４）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 2.47-2.60 (m, 2H), 3.68 (br. s, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 5.02-5.09 (m, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 1H)。
実施例１２８（５）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 1.55 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.67 (dd, J=11.5, 7.7Hz, 1H), 4.02 (dd, J=11.5, 5.2Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87-7.04 (m, 4H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H)。
実施例１２８（６）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 1.51-1.60 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.67 (dd, J=11.5, 8.1Hz, 1H), 4.02 (dd, J=11.5, 5.5Hz, 1H), 4.17 (t, J=1.4Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87-7.06 (m, 4H), 7.22-7.35 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H)。
実施例１２９〜実施例１３０（a）
Ｎ．Ｄ．スミスらの方法（オーガニック レターズ（Organic Letters）、2003年、第５巻、第７号、1035〜1037頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１２９
Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチルアクリルアミド
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.97-2.03 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.22-5.28 (m, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H)。
実施例１３０（a）
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.39 (s, 3H), 2.30 (dd, J=9.6, 4.8Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.62 (dd, J=11.3, 4.8Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.52 (s, 1H)。
実施例１３０（ｂ）
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
エーディー−ミックス−ベータ（ＡＤ−mix−β）の代わりにエーディー−ミックスーアルファ（ＡＤ−mix−α）を用いてＮ．Ｄ．スミスらの方法（オーガニック レターズ（Organic Letters）、2003年、第５巻、第７号、1035〜1037頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.39 (s, 3H), 2.30 (dd, J=9.6, 4.8Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.62 (dd, J=11.3, 4.8Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.52 (s, 1H)。
実施例１３１（a）
リチウム （２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
実施例１３０（a）で製造した化合物（565 mg）のメタノール（7.0 mL）溶液に水酸化リチウム一水和物（146 mg）を加えて室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（446 mg）を得た。
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１２：７：１）；
NMR(DMSO-d6)：δ 1.09 (s, 3H), 3.14 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.55-5.35 (m, 2H)。
実施例１３１（ｂ）
リチウム （２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
実施例１３０（ｂ）で製造した化合物を用いて、実施例１３１（a）と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.23 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１２：７：１）；
NMR：δ 1.09 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.02-5.23 (m, 1H)。
実施例１３２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例１２５で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに実施例１３５で製造したナトリウム塩を用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR(CD3OD)：δ 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 4.01-4.23 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.55-6.69 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 4H), 7.32-7.48 (m, 1H), 7.52-7.74 (m, 1H)。
実施例１３３（a）
ベンジル ３−メチル−２−ブテノアート
Ｈ.シャオらの方法（ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1996年、第６１巻、第８号、2582〜2583頁に記載）にしたがって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）；
NMR：δ 1.90 (d, J=1.3Hz, 3H), 2.19 (d, J=1.3Hz, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.72-5.76 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H)。
実施例１３３（b）
ベンジル ２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブタノアート
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１３３（a）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.17 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 3.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.01 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H)。
実施例１３４
ベンジル ２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１３３（b）で製造した化合物（1.79 g）のアセトン(12 mL)溶液にアセトンジメチルアセタール（1.96 mL）、p-トルエンスルホン酸一水和物（152 mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフW-prep 2XY(カラム：メインカラムM、インジェクトカラムM；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、分取モードGR)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.79 g）を得た。
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
NMR：δ 1.09 (s, 3H), 1.37 (d, J=0.5Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.53 (d, J=0.5Hz, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 5H)。
実施例１３５
２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸 ナトリウム
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸の代わりに実施例１３４で製造した化合物を用いて、実施例Ａ１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
NMR(CD3OD)：δ 4.17 (s, 1H), 1.47-1.43 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.16 (s, 3H)。
実施例１３６
実施例１２６で製造した化合物（111 mg）のトルエン（5 mL）溶液に、活性二酸化マンガン（216 mg）を加え、110℃で１時間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）を用いてろ過し、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物１３６（a）（17 mg）および１３６（ｂ）（42 mg）を得た。
化合物１３６（a）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.68 (s, 6H), 2.65 (s, 1H), 6.81-6.93 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.1Hz, 2H), 7.41-7.54 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
化合物１３６（b）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.70 (s, 6H), 2.61 (s, 1H), 6.94-7.17 (m, 4H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 8.00 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.76 (dd, J=3.3, 1.5Hz, 1H)。
実施例１３７
メチル ４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
２，６−ジフルオロアニリン（3.2 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、メチルスクシニルクロリド（3.7 mL）を室温で加えた。１時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.7 g）を得た。
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.70-2.82 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H)。
実施例１３８
ベンジル ４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−オキソブタノアート
実施例１３７で製造した化合物（5.4 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に5N 水酸化ナトリウム水溶液（13.3 mL）およびメタノール（15 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に２N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25 mL）に加え、ベンジルブロミド（2.72 mL）および炭酸カリウム（3.16 g）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチル：へキサン＝7：3の混合溶媒で洗浄し以下の物性値を有する標題化合物（5.64 g）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
NMR：δ 2.70-2.88 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H)。
実施例１３９
ベンジル １−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシラート
実施例１２１で製造した化合物の代わりに実施例１３８で製造した化合物を用いて、実施例１２２(a)と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.64-3.74 (m, 4H), 5.16-5.32 (m, 2H), 5.64 and 5.74(dd, J=7.4, 6.1Hz and J=6.8, 2.9Hz, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 6H)。
実施例１４０
ベンジル １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
実施例１２２（ａ）で製造した化合物の代わりに実施例１３９で製造した化合物を用いて、実施例１２２（b）と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 3.53 (d, J=2.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 1H)。
実施例１４１
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸
実施例１４０で製造した化合物（1.21 g）のエタノール（10 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合溶液に、10% パラジウム／炭素（121 mg，50%wt）を加え、水素雰囲気下で１．５時間激しく撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）を用いてろ過し、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（869 mg）を得た。
TLC：Rf 0.17 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 2.81-3.03 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H)。
実施例１４２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−ピロリジノン
クマリン酸の代わりに実施例１４１で製造した化合物を、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに市販のカルボン酸を用いて、実施例１→実施例２→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.68 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H)。
実施例１４３
メチル １−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例２で製造した化合物の代わりにクマリン酸メチルエステルを用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)；
NMR：δ 8.18 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
実施例１４４
メチル ５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例１４３で製造した化合物（1.77 g）の酢酸（20 mL）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（3.2 g）を加え、80℃で４時間撹拌した。反応溶液を氷冷下の1N 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.18 g）を得た。
TLC：Rf 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
実施例１４５
メチル ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例１４４で製造した化合物（1.22 g）の１，２−ジメトキシエタン（25 mL）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（91 mg）および２，６−ジフルオロフェニルホウ酸（1.17 g）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル（189 mg）を加え、80℃で１８．５時間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）でろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（688 mg）を得た。
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 8.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
実施例１４６
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１４５で製造した化合物を、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに市販のカルボン酸を用いて、実施例Ａ３→実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 7.93 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04-6.86 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.71 (s, 6H)。
実施例１４７
５−［ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
メチルスクシニルクロリドの代わりにクロリドエチルグルタリル酸クロリドを用いて、実施例１３７→実施例１３８→実施例１３９→実施例１４０→実施例１４１→実施例１→実施例２→実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 2.70-2.93 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 6.74-6.85 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.63-7.77 (m, 1H)。
実施例１４８
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例１４７で製造した化合物を、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに市販のカルボン酸を用いて、実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （トルエン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 1.66 (s, 6H), 2.57 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.89-7.06 (m, 4H), 7.27-7.38 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H)。
実施例１４９
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
エチルグルタリル酸クロリドを、２，６−ジフルオロアニリンの代わりに２，６−ジメチルアニリンを用いて、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに市販のカルボン酸を用いて、実施例１３７→実施例１３８→実施例１３９→実施例１４０→実施例１４１→実施例１→実施例２→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.64 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H)。
実施例１５０（１）〜（２）
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例１４７で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物または実施例Ａ１６で製造したカルボン酸を実施例Ａ１と同様の操作に付すことで製造したナトリウム塩を用いて、実施例５→実施例６→実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１５０（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.23 (m, 3H)。
実施例１５０（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.55 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.88-7.04 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 1H)。
実施例１５１
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例１４７で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに実施例１３５で製造した化合物を用いて、実施例５→実施例６→実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 1.24 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.49-2.63 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 3.06 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 1H), 6.89-7.08 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 1H)。
実施例１５２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例１４７で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに実施例Ａ５で製造した化合物を用いて、実施例５→実施例３５→実施例６→実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.48 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.93 (dd, J=11.3, 6.6Hz, 2H), 4.06 (dd, J=11.3, 6.6Hz, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.90-7.06 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H)。
実施例１５３
チオホルムアミド
実施例Ａ１７で製造した化合物の代わりにホルムアミドを用いて、実施例Ａ１８と同様の操作をし、標題化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１５４
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例８５で製造した化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミドの代わりに実施例１５３で製造した化合物を用いて、実施例４→実施例５６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 6.59 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.88-7.11 (m, 4H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.59 (dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)。
実施例１５５
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１５４で製造した化合物（209 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で、−78℃で1.52 mol/L n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液（0.34 mL）を加え、続いてアセトン（57 μL）を加え３０分間撹拌した。室温まで昇温した後、１N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を乾燥させて濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、以下の物性値（58 mg）を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.72 (s, 6H), 2.82 (s, 1H), 6.54-6.64 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.30-7.53 (m, 4H)。
実施例１５６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１５４で製造した化合物を、アセトンの代わりに２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンを用いて、実施例１５５→実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.20 （酢酸エチル）；
NMR：δ 2.61 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.00 (d, J=6.2Hz, 4H), 6.58 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.28-7.48 (m, 4H)。
実施例１５７（１）〜（３）
実施例２で製造した化合物を、４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに２，６−ジメチルアニリンまたは２，６−ジフルオロアニリンを、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに市販のカルボン酸を用いて、実施例３→実施例５１→実施例５２→実施例５３→実施例５４→実施例５５→実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１５７(１)
５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.59 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.14 (t, J=5.4Hz, 1H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 1H), 6.71 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.54-7.67 (m, 1H)。
実施例１５７（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.61 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 3.25-3.57 (m, 1H), 3.70 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.5Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.86-7.15 (m, 4H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 1H)。
実施例１５７（３）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.29 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.74-3.35 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 6.67 (dd, J=9.4, 1.0Hz, 1H), 6.85-7.15 (m, 4H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.53-7.67 (m, 1H)。
実施例１５８
メチル （２Ｚ）−３−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ブテノアート
4−クロロ−２，６−ジメチルアニリン（24.0 g）のトルエン（300 mL）懸濁液に、アセト酢酸メチル（17.9 g）およびp−トルエンスルホン酸一水和物（293 mg）を加え、４時間還流した。反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え析出した不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフW-prep 2XY(カラム：メインカラム3L, インジェクトカラムL；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、分取モードGR)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（24.7 g）を得た。
TLC：Rf 0.68 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR：δ 9.62 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.59 (s, 3H)。
実施例１５９
メチル １−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例１５８で製造した化合物（23.5 g）のテトラヒドロフラン（464 mL）溶液に、水酸化ナトリウム（37.1 g）を加え、50℃で１時間撹拌した。さらにプロピオール酸メチルエステル（12.4 mL）を加え、２．５時間還流を行った。反応液を5N 塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200 mL）に溶解させ、ヨウ化メチル（8.7 mL）および炭酸カリウム（38.4 g）を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（500 mL）を加え、不溶物を除去した。ろ液を1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。濃縮して得られた残渣は中圧分取液体クロマトグラフW-prep 2XY（カラム：メインカラム3L, インジェクトカラムL；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、分取モードGR）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（6.82 g）を得た。
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 6H)。
実施例１６０
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例１５９で製造した化合物を用いて、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに３,３−ジメチルアクリル酸を用いて、実施例Ａ３→実施例１→実施例２→実施例４→実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物１６０（ａ）および１６０（ｂ）を得た。
化合物１６０（a）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 1.6 (s, 3H), 2.0 (m, 9H), 2.3 (s, 3H), 6.2 (m, 1H), 6.7 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.7 (m, 1H)。
化合物１６０（b）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.54-7.43 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.62 (dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 2.28 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.05-2.00 (m, 9H), 1.66 (s, 3H)。
実施例１６１
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６０で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物１６１（ａ）および１６１（ｂ）を得た。
化合物１６１（a）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.3 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.0 (s, 6H), 2.9 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.6 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.7 (m, 1H)。
化合物１６１（b）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.3 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.0 (s, 6H), 2.8 (s, 1H), 3.2 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.6 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.6 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.5 (m, 1H)。
実施例１６２（１）〜（１９）
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリンまたは代わりに相当するアニリン化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに相当するナトリウム塩（該ナトリウム塩は市販のカルボン酸または実施例Ａ１６、実施例１３１（a)または（b）で製造したカルボン酸を実施例Ａ１と同様の操作に付すことで製造した。）を用いて、実施例８５→実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１６２（１）
１−ベンジル−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 2.7 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.6 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.4 (m, 7H), 7.6 (d, J=2.6Hz, 1H)。
実施例１６２（２）
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 2.7 (s, 1H), 6.6 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H)。
実施例１６２（３）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.69 (s, 6H), 2.69 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.53Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.48 (m, 8H)。
実施例１６２（４）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.30 （トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.65-7.56 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.69 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.69 (s, 6H)。
実施例１６２（５）
１−シクロヘキシル−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 2H), 6.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.00-1.10 (m, 10H), 1.71 (s, 6H)。
実施例１６２（６）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.60 (s, 3H), 2.82 (dd, J=8.1, 5.9Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.71 (dd, J=11.5, 8.1Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.5, 5.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.90-7.15 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.0Hz, 1H)。
実施例１６２（７）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 2.00 (d, J=0.9Hz, 3H), 2.25 (d, J=0.9Hz, 3H), 6.09-6.17 (m, 1H), 6.64 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 4H), 7.35-7.58 (m, 3H), 7.62 (d, J=1.8Hz, 1H)。
実施例１６２（８）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 1.36 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 6.64 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.91-7.14 (m, 4H), 7.36-7.57 (m, 3H), 7.61-7.66 (m, 1H)。
実施例１６２（９）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 2.8 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 6.5 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, J=2.4Hz, 1H)。
実施例１６２（１０）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.43 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.60 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.77 (dd, J=7.9, 5.9Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.72 (dd, J=11.4, 7.9Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.4, 5.9Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 2H)。
実施例１６２（１１）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.43 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.59 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.76 (dd, J=8.0, 5.8Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.71 (dd, J=11.4, 8.0Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 5.9Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H)。
実施例１６２（１２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロペニル−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.19 (s, 3H), 5.38-5.48 (m, 1H), 5.97-6.03 (m, 1H), 6.63 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.87-7.14 (m, 4H), 7.33-7.59 (m, 3H), 7.62 (d, J=2.0Hz, 1H)。
実施例１６２（１３）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.67 (dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J=2.7, 0.9Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.72 (dd, J=9.6, 0.9Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.00 (s, 3H)。
実施例１６２（１４）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 2.00 (d, J=1.3Hz, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.24 (d, J=1.1Hz, 3H), 6.11-6.15 (m, 1H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H)。
実施例１６２（１５）
１−シクロペンチル−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.48-1.86 (m, 12H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 5.21-5.39 (m, 1H), 6.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 1H), 7.71 (d, J=2.4Hz, 1H)。
実施例１６２（１６）
１−シクロブチル−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.71 (s, 6H), 1.75-1.96 (m, 2H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.41-2.58 (m, 2H), 2.82 (s, 1H), 5.05-5.24 (m, 1H), 6.45 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.4Hz, 1H)。
実施例１６２（１７）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.50 （トルエン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 7.66-7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.70 (dd, J=9.0, 1.2Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
実施例１６２（１８）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.04-6.86 (m, 4H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.00 (s, 3H)。
実施例１６２（１９）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 7.54-7.43 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.62(dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 2.28 (d, J=1.2Hz, 3H), 2.05-2.00 (m, 9H), 1.66 (s, 3H)。
実施例１６３
メチル （２Ｚ）−３−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−ブテノアート
アセト酢酸メチルエステルを、4−クロロ−２，６−ジメチルアニリンの代わりに２，６−ジフルオロアニリンを用いて、実施例１５８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
NMR：δ 9.73 (br.s, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
実施例１６４
メチル １−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例１６３で製造した化合物（4.67 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、水酸化ナトリウム（8.24 g）を加え、50℃で１.５時間撹拌した。さらにプロピオール酸メチルエステル（2.75 mL）を加え、50℃で１０分間撹拌した。反応液を5N 塩酸−氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣は中圧分取液体クロマトグラフW-prep 2XY(カラム：メインカラム3L, インジェクトカラムL；自動条件設定：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、分取モードGR)にて粗精製し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（507 mg）を得た。
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR：δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１６５
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１５９で製造した化合物の代わりに実施例１６４で製造した化合物を用いて、実施例１６０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 1.8 (s, 3H), 2.7 (s, 1H), 6.6 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 1H)。
実施例１６６（１）
１-（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（７）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 3.11 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.91-7.13 (m, 4H), 7.36-7.57 (m, 3H), 7.63 (d, J=2.6Hz, 1H)。
実施例１６６（２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（１３）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル）；
NMR：δ 7.63-7.46 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.72 (dd, J=9.9, 0.6Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例１６６（３）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（１７）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル）；
NMR：δ 7.66-7.55 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.70 (dd, J=9.6, 0.9Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.07 (d, J=8.1Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
実施例１６６（４）
５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（１８）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.09 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 7.56-7.45 (m, 3H), 7.08-6.85 (m, 4H), 6.67 (dd, J=9.0, 1.2Hz, 1H), 4.58 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.13 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例１６６（５）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（１９）で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR：δ 1.3 (s, 3H), 1.4 (s, 3 H), 1.6 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H), 2.8 (s, 1 H), 3.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.6 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.6 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.4 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.5 (m, 1 H)。
実施例１６７（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１６２（１２）で製造した化合物を用いて、実施例１３０（b）と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.60 (s, 3H), 2.78 (dd, J=8.0, 5.7Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.71 (dd, J=11.5, 8.0Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.5, 5.7Hz, 1H), 6.64 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.88-7.15 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H)。
実施例１６７（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１６２（１２）で製造した化合物を用いて、実施例１３０（a）と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.60 (s, 3H), 2.80 (dd, J=8.0, 5.4Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.71 (dd, J=11.4, 8.0Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.4, 5.4Hz, 1H), 6.63 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.91-7.15 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H)。
実施例１６８（１）〜（２）
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例９１で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに実施例１７７または実施例１７８で製造したカルボン酸塩を用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例１７→実施例３５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１６８（１）
（１Ｓ）−１−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル アセタート
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 7.55-7.42 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.67 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。
実施例１６８（２）
（１Ｒ）−１−［４−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル アセタート
TLC：Rf 0.45 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
NMR：δ 1.35 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.66 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H)。
実施例１６８（３）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例１６８（１）で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （酢酸エチル）；
NMR：δ 7.55-7.43 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.66 (dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.08 (d, J=7.8Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例１６８（４）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例Ａ２で製造した化合物の代わりに実施例１６８（２）で製造した化合物を用いて、実施例Ａ３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.70 (s, 1H), 3.10 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.58 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.90-7.07 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.43-7.57 (m, 3H)。
実施例１６９
１−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）フェニル］−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（２）で製造した化合物を用いて、実施例３２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.6 (s, 6H), 1.7 (s, 6H), 2.0 (s, 1H), 2.7 (s, 1H), 6.6 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H)。
実施例１７０
メチル ４−［５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−オキソ−１（１Ｈ）−ピリジニル］−３，５−ジフルオロベンゾアート
実施例７（３７）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（２）で製造した化合物を用いて、実施例２５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 2.7 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 6.6 (dd, J=9.8, 0.6Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H)。
実施例１７１
１−（４−アセチル−２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１０（２）で製造した化合物の代わりに実施例１６２（２）で製造した化合物を用いて、実施例３３→実施例３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.7 (s, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (s, 1H), 6.6 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 3H)。
実施例１７２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５３で製造した化合物の代わりに実施例１６６（１）で製造した化合物を用いて、実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR：δ 1.69 (s, 6H), 4.30 (s, 1H), 6.70 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.93-7.16 (m, 4H), 7.38-7.58 (m, 3H), 7.59-7.70 (m, 1H)。
実施例１７３
ベンジル （２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブタノアート
実施例１３３（a）で製造した化合物を用いて、実施例１３０（a）と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.17 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 3.12 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.01 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H)。
実施例１７４
ベンジル （２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブタノアート
実施例１３３（a）で製造した化合物を用いて、実施例１３０（b）と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.17 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 3.13 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.01 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.23 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.29 (d, J=12.0Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H)。
実施例１７５
ベンジル （４Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１３３（ｂ）で製造した化合物の代わりに実施例１７３で製造した化合物を用いて、実施例１３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
NMR：δ 1.09 (s, 3H), 1.37 (d, J=0.5Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.53 (d, J=0.5Hz, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 5H)。
実施例１７６
ベンジル （４Ｒ）−２，２，２，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１３３（ｂ）で製造した化合物の代わりに実施例１７４で製造した化合物を用いて、実施例１３４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）；
NMR：δ 1.09 (s, 3H), 1.37 (d, J=0.5Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.53 (d, J=0.5Hz, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H)。
実施例１７７
（４Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸 ナトリウム
実施例１３４で製造した化合物の代わりに実施例１７５で製造した化合物を用いて、実施例１３５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
NMR：δ 0.99 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.83 (s, 1H)。
実施例１７８
（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸 ナトリウム
実施例１３４で製造した化合物の代わりに実施例１７６で製造した化合物を用いて、実施例１３５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１８：１：１）；
NMR：δ 0.99 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.82 (s, 1H)。
実施例１７９
（４Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
実施例１３０（ａ）で製造した化合物（12.4ｇ）、アセトン（150ｍＬ）、アセトンジメチルアセタール（18ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（290ｍｇ）を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して冷炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒（１：１）を用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水を用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧留去し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（8.4ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.66 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.59 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
実施例１８０
リチウム （４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１７９で製造した化合物（8.3ｇ）をメタノール（120ｍＬ）に溶解させた。この溶液中に水酸化リチウム一水和物（1.7ｇ）を水（30ｍＬ）に溶かした溶液を加えて室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えてさらに濃縮し、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.4ｇ）を得た。
NMR（DMSO-D6）：δ 1.24 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 3.52 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.09 (d, J=7.9Hz, 1H)。
実施例１８１
ベンジル （４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１８０で製造された化合物（5.9ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記）（120ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（4.3ｍＬ）および炭酸カリウム（9.9ｇ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライト（商品名）でろ過後、減圧濃縮してＤＭＦを除去し、得られた残さに水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.1ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR：δ 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.16 (d, J=12.3Hz, 1H), 5.22 (d, J=12.3Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H)。
実施例１８２
ベンジル （２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート
実施例１８１で製造した化合物（6.0ｇ）のメタノール（100ｍL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（230ｍｇ）を加え、反応混合物を５５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（2.0ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.36-1.37 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.59 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.74-3.92 (m, 1H), 5.18-5.29 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 5H)。
実施例１８３
ベンジル （４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート
実施例１８２で製造された化合物（2.0ｇ）のジクロロメタン（30ｍL）溶液に、氷冷下、ピリジン（2.2ｇ）およびトリホスゲン（2.8ｇ）を加え、反応混合物を氷冷下にて１０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（2.0ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.61 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.69-1.77 (m, 3H), 4.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.29-7.47 (m, 5H)。
実施例１８４
（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸
実施例１８３で製造された化合物（2.0ｇ）のエタノール（30ｍL）溶液に、パラジウム−炭素（10％ｗｅｔ、650ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
NMR：δ 1.80 (s, 3H), 4.27 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.73 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.89-7.22 (m, 1H)。
実施例１８５
（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボニルクロリド
実施例１８４で製造された化合物（330ｍｇ）のジクロロメタン（11mＬ）溶液に、塩化オキザリル（290μL）およびDMF（0.1mＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を粗生成物として得た。本品はこれ以上精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
NMR：δ 1.85 (s, 3H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J=9.5Hz, 1H)。
実施例１８６
（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボニルクロリド
実施例１３０（ａ）で製造した化合物の代わりに実施例１３０（ｂ）で製造した化合物を用いて、実施例１７９→実施例１８０→実施例１８１→実施例１８２→実施例１８３→実施例１８４→実施例１８５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
NMR：δ 1.85 (s, 3H), 4.30 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.78 (d, J=9.5Hz, 1H)。
実施例１８７
（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボニルクロリド
実施例１８２で製造した化合物の代わりに実施例１７３で製造した化合物を用いて、実施例１８３→実施例１８４→実施例１８５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
NMR：δ 1.58 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.94 (s, 1H)。
実施例１８８
（４Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボニルクロリド
実施例１８２で製造した化合物の代わりに実施例１７４で製造した化合物を用いて、実施例１８３→実施例１８４→実施例１８５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
NMR：δ 1.58 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.94 (s, 1H)。
実施例１８９
エチル ２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アクリラート
２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸（520ｍｇ）のＤＭＦ（5.0ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（1.65ｇ）およびイミダゾール（680ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.35ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）；
NMR：δ 1.07 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H)。
実施例１９０
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アクリル酸
実施例１８９で製造した化合物（1.3ｇ）のエタノール（4.0ｍＬ）/テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記）（1.0ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.72ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（788ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR：δ 1.08 (s, 9H), 4.41 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H)。
実施例１９１
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）アクリロイルクロリド
実施例１８４で製造した化合物の代わりに実施例１９０で製造した化合物を用いて、実施例１８５と同様の操作をし、標題化合物を得た。
実施例２０１
５−［ブロモ（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例８５で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.58 （酢酸エチル：メタノール＝２：３）；
NMR：δ 6.29 (s, 1 H) 6.71 (d, J=9.9Hz, 1 H) 6.79-6.90 (m, 1H) 6.94-7.04 (m, 1H) 7.09-7.19 (m, 2H) 7.44-7.57 (m, 1H) 7.64-7.75 (m, 1H) 7.97 (dd, J=9.9, 2.7Hz, 1H) 8.17 (d, J=2.7Hz, 1H)。
実施例２０２
２−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例２０１で製造された化合物（4.2ｇ）のDMF（50mＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（1.8ｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（3.0ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 6.61 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H)。
実施例２０３
５−［アミノ（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 塩酸塩
実施例２０２で製造した化合物（7.9ｇ）のジオキサン（150ｍＬ）溶液に５Ｎ塩酸(150ｍＬ)を加え、１１０℃で14時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（７ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（4.9ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR（DMSO-D6）：δ 6.09-6.25 (m, 1H), 6.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.54-7.76 (m, 2H), 7.87-7.98 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.82-9.10 (m, 2H)。
実施例２０４
（４Ｓ）−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチル｝−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
実施例１８７で製造した化合物（205mg）のジクロロメタン（3.0ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（0.12ｍＬ）およびＤＭＦ（0.013ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物とトリエチルアミン（0.41ｍＬ）を実施例２０３で製造した化合物（310ｍｇ）のジクロロメタン（5.0ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１→２：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（377ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR：δ 1.10 & 1.44 (s & s, 3H), 1.63 & 1.68 (s & s, 3H), 4.65 & 4.67 (s & s, 1H), 6.36 & 6.39 (d & d, J=6.7Hz & J=6.8Hz, 1H), 6.64 (m 1H), 6.83-6.99 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.25 m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.63-7.92 (m, 2H), 8.13 (m, 1H)。
実施例２０５
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０４で製造した化合物（370mg）の無水酢酸（3.7ｍＬ）溶液に濃硫酸（0.01ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で９時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（305ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 1.38 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 6.69 (dd, J=9.9, 0.7Hz, 1H), 6.91-7.16 (m ,4H), 7.27-7.51 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)。
実施例２０６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０５で製造した化合物（305mg）のメタノール（2.0ｍＬ）/ＴＨＦ（5.0ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.83ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（231ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.29 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.06 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.9Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 1H)。
実施例２０７
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１８７で製造した化合物の代わりに実施例１８８で製造した化合物を用いて、実施例２０４→実施例２０５→実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.29 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 3.07 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.9Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.55-7.66 (m, 1H)。
実施例２０８
（４Ｓ）−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチル｝−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
実施例１８７で製造した化合物の代わりに実施例１８５で製造した化合物を用いて、実施例２０４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：４）；
NMR：δ 1.64 & 1.75 (s, 3H), 4.21 & 4.24 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.58 & 4.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.33 & 6.36 (d, J=6.6 & 7.0Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.42-7.57 (m, 1H), 7.74 & 7.81 (d, J=6.6 & 6.9Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 8.15 (d, J=2.6Hz, 1H)。
実施例２０９
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０８で製造した化合物（380ｍｇ）のジクロロメタン（14ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（990ｍｇ）、ヨウ素（960ｍｇ）およびトリエチルアミン（380ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（330ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：４）；
NMR：δ 2.02 (s, 3H), 4.42 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.14 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.54-7.66 (m, 1H)。
実施例２１０
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０５で製造した化合物の代わりに実施例２０９で製造した化合物を用いて、実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.61 (s, 3H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.70 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.66 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.87-7.04 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.54-7.63 (m, 1H)。
実施例２１１
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例１８７で製造した化合物の代わりに実施例１８６で製造した化合物を用いて、実施例２０４→実施例２０９→実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.61 (s, 3H), 2.92 (dd, J=8.7, 5.6Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.70 (dd, J=11.5, 8.7Hz, 1H), 4.11 (dd, J=11.5, 5.6Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 1H)。
実施例２１２
Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−２−オキソエチル｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例５２で製造した化合物の代わりに実施例２０３で製造した化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸を用いて、実施例５３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
NMR：δ 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 2H), 6.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.42-7.63 (m, 2H), 7.92 (dd, J=9.9, 2.7Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.7Hz, 1H)。
実施例２１３
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０４で製造した化合物の代わりに実施例２１２で製造した化合物を用いて、実施例２０５→実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.23 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR：δ 1.41 (s, 6H), 3.22 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.75 (d, J=7.0Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.7Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.55-7.67 (m, 1H)。
実施例２１４
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５２で製造した化合物の代わりに実施例２０３で製造した化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに２，２−（ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸を用いて、実施例５３→実施例２０５→実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.28 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.86-3.96 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.68 (dd, J=9.5, 0.9Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.56-7.66 (m, 1H)。
実施例２１５
１−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロプロピル アセタート
実施例５２で製造した化合物の代わりに実施例２０３で製造した化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例５３→実施例２０５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.39-1.46 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 6.67 (dd, J=9.8, 0.8Hz, 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 1H)。
実施例２１６
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピオニル−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０５で製造した化合物の代わりに実施例２１５で製造した化合物を用いて、実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.12 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.4Hz, 1H)。
実施例２１７
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例３５で製造した化合物の代わりに実施例２１６で製造した化合物を、メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 0.91 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.81-2.08 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 6.68 (dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 6.83-7.16 (m, 4H), 7.35-7.52 (m, 3H), 7.58-7.70 (m, 1H)。
実施例２１８
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２１５で製造した化合物をメタノール（6ｍＬ）および５Ｎ塩酸（2ｍＬ）の混合溶液に溶かし、９０℃で１時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（110ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
NMR：δ 1.32-1.40 (m, 4H), 3.39-3.51 (m, 1H), 6.66 (d, J=10.6Hz, 1H), 6.86-7.15 (m, 4H), 7.33-7.51 (m, 3H), 7.55-7.67 (m, 1H)。
実施例２１９
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５２で製造した化合物の代わりに実施例２０３で製造した化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに１−ヒドロキシ−１−シクロブタンカルボン酸を用いて、実施例５３→実施例２０５→実施例２１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.88-2.08 (m, 2H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 6.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.88-7.14 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.59-7.68 (m, 1H)。
実施例２２０
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例５２で製造した化合物の代わりに実施例２０３で製造した化合物を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の代わりに３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を用いて、実施例５３→実施例２０９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 1.37 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 6.66 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.86-7.12 (m, 4H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.54-7.65 (m, 1H）。
実施例２２１
２−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−２−プロペン−１−イル アセタート
実施例１８７で製造した化合物の代わりに実施例１９１で製造した化合物を用いて、実施例２０４→実施例２０５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.13 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.68 (d, J=10.6Hz, 1H), 6.87-7.15 (m, 4H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.57-7.68 (m, 1H)。
実施例２２２
２−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−２，３−ジヒドロキシプロピル アセタート
実施例７（３３）で製造した化合物の代わりに実施例２２１で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 2.09 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.1Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.92 (dd, J=11.7, 7.1Hz, 1H), 4.09 (dd, J=11.7, 7.1Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.56 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.66 (dd, J=9.6, 0.8Hz, 1H), 6.87-7.13 (m, 4H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.53-7.63 (m, 1H)。
実施例２２３
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２０５で製造した化合物の代わりに実施例２２２で製造した化合物を用いて、実施例２０６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
NMR：δ 2.55 (dd, J=7.5, 6.2Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.96 (dd, J=11.5, 7.5Hz, 2H), 4.10 (dd, J=11.5, 6.2Hz, 2H), 6.67 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.88-7.06 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 1H)。
実施例２２４（１）〜（４）
実施例２０１で製造した化合物の代わりに実施例４で製造した化合物を、実施例１８７で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸クロリドを用いて、実施例２０２→実施例２０３→実施例２０４→実施例２０５→実施例２０６と同様の操作をし、以下の化合物を得た。
実施例２２４（１）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.22 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.61 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.88-3.02 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, J=12.0Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H)。
実施例２２４（２）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.22 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR：δ 1.61 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.86-3.02 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.71 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.10 (d, J=11.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J=9.7, 0.5Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H)。
実施例２２４（３）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.93 (s, 1H), 3.10 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.56 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.56-7.68 (m, 1H)。
実施例２２４（４）
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.94 (s, 1H), 3.13 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.56 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.56-7.68 (m, 1H)。
実施例２２５（１）〜（２）
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例２０１で製造した化合物を、実施例Ａ１で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸ナトリウムを用いて、実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下の化合物を得た。
実施例２２５（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.40 (s, 6H), 3.22 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.63 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.91-7.14 (m, 4H), 7.38-7.55 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H)。
実施例２２５（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 2.30 (t, J=4.9Hz, 1H), 4.80 (d, J=4.9Hz, 2H), 6.64 (dd, J=9.8, 0.6Hz, 1H), 6.92-7.14 (m, 4H), 7.37-7.59 (m, 3H), 7.66-7.70 (m, 1H)。
実施例２２６（１）〜（４）
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例２０１で製造した化合物を、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸の代わりに相当するカルボン酸またはカルボン酸ナトリウムを用いて、実施例８→実施例６と同様の操作をし、以下の化合物を得た。
実施例２２６（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.32 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
NMR：δ 1.34-1.40 (m, 4H), 3.13-3.41 (m, 1H), 6.63 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.89-7.13 (m, 4H), 7.37-7.54 (m, 3H), 7.66-7.70 (m, 1H)。
実施例２２６（２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.37 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR：δ 1.88-2.09 (m, 2H), 2.38-2.54 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 6.63 (dd, J=9.6, 0.6Hz, 1H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.36-7.59 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H)。
実施例２２６（３）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.16 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 6.63 (dd, J=9.7, 0.7 Hz, 1 H), 6.95-7.13 (m, 4H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.69-7.73 (m, 1H)。
実施例２２６（４）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（４Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR：δ 1.16 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 6.63 (dd, J=9.7, 0.7 Hz, 1H), 6.94-7.14 (m, 4H), 7.40-7.56 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 1H)。
実施例２２７
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２４）で製造した化合物の代わりに実施例２２６（３）で製造した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
NMR：δ 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 3.20 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.58 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.91-7.17 (m, 4H), 7.36-7.59 (m, 3H), 7.61-7.69 (m, 1H)。
実施例２２７（１）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２４）で製造した化合物の代わりに実施例２２６（４）で製造した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.42 （酢酸エチル）；
NMR：δ 1.26 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 3.12 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.58 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=9.7, 0.5Hz, 1H), 6.93-7.14 (m, 4H), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H)。
実施例２２８
エチル ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキシラート
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例８５で製造した化合物を、実施例Ａ１８で製造した化合物の代わりにエチルチオオキザメートを用いて、実施例４→実施例５６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.49 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.92-7.09 (m, 4H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 1H)。
実施例２２９
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例２２８で製造した化合物（1.17ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（53ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。さらに室温で２時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（819ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.53 (t, J=6.2Hz, 1H), 4.97 (d, J=6.2Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.32-7.47 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 1H)。
実施例２３０
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド
実施例７（２７）で製造した化合物の代わりに実施例２２９で製造した化合物を用いて、実施例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.60 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 6.63 (dd, J=9.7, 0.7Hz, 1H), 6.93-7.12 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 1H), 9.96 (s, 1H)。
実施例２３１
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
ヨウ化イソプロピルのトリフェニルホスホニウム塩（341ｍｇ）の無水ＴＨＦ（2.0ｍＬ）懸濁液を激しく撹拌しながら、n-ブチルリチウム（0.5ｍＬ，1.57Ｍ/hexane）を０℃で加え、５分間撹拌した。実施例２３０で製造した化合物（340ｍｇ）のジクロロメタン（5.0ｍＬ）溶液を０℃で反応溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（226ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
NMR：δ 2.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.59 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1H), 6.89-7.09 (m, 4H), 7.32-7.53 (m, 4H)。
実施例２３２
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
実施例７（２６）で製造した化合物の代わりに実施例２３１で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.35 （酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
NMR：δ 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.33 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.59 (dd, J=9.5, 0.9Hz, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.29-7.49 (m, 4H)。
［生物学的実施例］
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
本発明化合物が、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
生物学的実施例１
ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイティング・トランスクリプション・ファクター２（以下 ATF-2 と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによる ATF-2 のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Upstate Biotechnology カタログ番号14-251）を含有するキナーゼ緩衝液（25 mM Tris-HCl（pH7.5）、5 mM β-グリセロリン酸、2 mM ジチオスレイトール、0.1 mM Na3VO4、10 mM MgCl2）を、蛍光測定用384ｗｅｌｌプレートに添加した（5 μL）（6.25 ng protein/well）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（5 μL）を添加し、室温で20分インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ATF2（5 μg/mL）（Upstate Biotechnology カタログ番号14-432）、アデノシン三リン酸（90 μmol/L）（Sigma カタログ番号FL-AAS）、抗リン酸化ATF2抗体（20倍希釈）（Cell Signaling Technology カタログ番号9221L））を 5 μL添加し、30℃で30分の酵素反応を行った。反応終了後、0.25 % BSA、100 mM EDTA を含有する Hepes 緩衝液を５μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ATF2と抗リン酸化ATF2抗体の複合体量を Alpha ScreenTM Rabbit Detection キット（Packard カタログ番号6760607）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝ｘ100
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における阻害率を計算し、阻害曲線から阻害率50％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、表１に示したように、本発明化合物は、非常に強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害活性を有することが分かった。
Figure 2007040208
また、本発明化合物が、ＴＮＦ−α産生阻害活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
生物学的実施例２
ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（LPS）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用96ｗｅｌｌプレートに、10％ウシ胎児血清を含む RPMI-1640 培地（以下、RPMI-1640 と略記する。）を用いて、40 ng/mLに調製したリポポリサッカライド（LPS、055:B5、Difco）、および本発明化合物を含有する RPMI-1640 を、共に50 μL添加した。RPMI-1640を用いて、2 x 106 cells/mLに調製したTHP-1（大日本製薬 カタログ番号06-202）細胞懸濁液を、100 μL添加し、90分、37℃のインキュベーター（5%CO2、95%Air）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をELISAキット（Invitrogen カタログ番号850090192）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝ｘ100
ＡＢ：LPS 非惹起下での測定値
ＡＣ：LPS 惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：LPS 惹起下、化合物存在下での測定値
各濃度の化合物における阻害率を計算し、阻害曲線から阻害率50％を示す値（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、表２に示したように、本発明化合物は、非常に強力なＴＮＦ−αの産生阻害作用を有することがわかった。
Figure 2007040208
生物学的実施例３
ラット・サイトカイン産生モデル
ラットを用いたリポポリサッカライド（LPS）刺激によるＴＮＦ−α産生系により、本発明化合物の in vivo での効果を検討した。
［実験方法］
雄性 SD ラット（日本チャールスリバー（株））に、本発明化合物を含む媒体を経口投与し、８時間後にリポポリサッカライド（LPS、055:B5、Difco）を10μg/kgの用量で静脈内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には媒体のみを経口投与した（５例）。LPS 処置90分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血をおこない、遠心分離（12,000rpm、３min、４℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−80℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αは、R&D System 社の ELISA キット（カタログ番号RTA00）を用いて定量した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／ＡＣ｝ｘ100
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非投与下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物投与下での測定値
その結果、表３に示したように、本発明化合物は、非常に強力なＴＮＦ−αの産生阻害活性を有することがわかった。
Figure 2007040208
本発明化合物が、in vitro 実験系でホスホリピドーシス誘導作用を有さないことは、例えば、以下の実験によって証明された。
生物学的実施例４
蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリピドーシス検出系での検討
［実験方法］
(i) リン脂質蓄積測定
MEM（minimum essential medium）培地で調製したチャイニーズハムスター肺由来株細胞（CHL/IU）細胞浮遊液（７ｘ10４ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を、96穴プレート（96ウェルクリアボトムプレート）に100μＬ／ｗｅｌｌ必要数（１用量２ウェル）添加し約24時間培養した。培養後、96穴プレートの上清を除去し、25μｍｏｌ／Ｌニトロベンゾキサゾールジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン（NBD-PE）を含むMEM培地（以下、NBD-PE培地と略する）に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を100μＬ／ｗｅｌｌ加えて約24時間処理した。各化合物の処置濃度は6.25、12.5、25、50および100μｍｏｌ／Ｌとした。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone hydrochloride）とし、その処置濃度は1.25、2.5、5、10および20μｍｏｌ／Ｌとした。なお、化合物毎に無処置コントロール（MEM培地のみ）およびNBD-PEコントロール（NBD-PE培地にDMSOを１／１００量加えたもの）を各５ウェル設けて同様に培養した。培養終了後、リン酸緩衝生理食塩水（以下PBSと略す）（−）100μＬ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、ＷＳＴ−１バックグランドコントロール用の空の２ウェルを含めた全ての処理ウェルにMEM培地100μＬを加え約0.5時間培養した。各ウェルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ Ｍ２；励起波長485ｎｍ／蛍光波長535ｎｍ）を用いて測定した。
(ii) 解析
各用量ｘ２ウェルの平均値を用いて、NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加率（％）を、下記計算式を用いて算出した。
リン脂質蓄積増加率（％）＝100ｘ（被験物質蛍光強度−無処置コントロール蛍光強度）／（NBD-PEコントロール蛍光強度−無処置コントロール蛍光強度）
(iii) 細胞毒性試験
リン脂質蓄積測定で測定した96穴プレートを、プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ Ｍ２）で主波長450ｎｍ、補正波長690ｎｍで測定しＰｒｅ値を求めた。Ｐｒｅ測定した96穴プレートにＰｒｅｍｉｘ ＷＳＴ−１を５μＬ／ｗｅｌｌずつ加えた。２〜４時間培養後、Ｐｒｅ測定と同様に測定しＡｆｔ値を求めた。測定した各値からバックグランドコントロール値を引いた。Ａｆｔ値からＰｒｅ値を引いた値を使用し、細胞増殖率（％）を下記計算式を用いて算出した。
細胞増殖率（％）＝100ｘ（被験物質ＯＤ）／（NBD-PEコントロールＯＤ）
(iv) 判定
陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、25％以上の値を示した試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が50％以下の用量はホスホリピドーシス誘導作用の有無の判定に使用しなかった。
その結果、表４に示したように、本発明化合物は、in vitro 実験系でホスホリピドーシス誘導作用を有さないことが分かった。
Figure 2007040208
生物学的実施例５
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ５１（登録商標）システムを用いた人口脂質膜結合評価
［実験方法］
(i) リポソーム調製
10ｍＭの１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸・一ナトリウム塩（以下、DOPAと略す。）クロロホルム溶液をアスピレーターで乾固し、0.6ｍＬのPBS／５％ジメチルスルホキシド（以下、DMSOと略す。）を添加した。ボルテックスミキサーにて十分懸濁し、凍結融解を５回繰り返した。リポソーム調製器具（Ａｖｅｓｔｉｎ社）と２本のシリンジでリポソームを作成し、固定化直前にPBS／５％DMSOで0.5ｍＭに希釈した。
(ii) 測定化合物調製
10ｍＭのDMSO溶液２μＬに１ｘPBSを38μＬ添加し、さらに１ｘPBS／５％DMSOを360μＬ添加し、PBS／５％DMSO中終濃度50μＭを調製し、測定した。
(iii) 分析
以下の分析は全てＢｉａｃｏｒｅ Ｓ５１（登録商標）システムを使用し、測定条件はＢｉａｃｏｒｅ Ｓ５１ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔで設定した。
測定温度を37℃に設定し、バッファーとしてPBS／５％DMSO（ｐＨ7.4あるいはｐＨ6.0）を用いた。センサーチップは、Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ Ｌ１を使用した。センサー表面上の測定スポットのうち１つにDOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンスとして用いた。
10μＬ／分の流速で約３分間リポソームの固定化を行い、次に30μＬ／分の流速で化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件は以下に示すとおり。
アッセイバッファー：PBS／５％DMSO（ｐＨ7.4あるいはｐＨ6.0）
測定温度：37℃
センサーチップ：Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ Ｌ１
流速：リポソーム固定化時は10μＬ／分、化合物との相互作用測定時は30μＬ／分
再生：20ｍＭCHAPS（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）、イソプロパノール／50ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液＝40／60（体積比）混合液（60秒）
(iv) データ処理
データ処理はＢｉａｃｏｒｅ Ｓ５１ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔを用い、Ａｂｄｉｃｈｅらの方法（Analytical biochemistry, 328, 233-243 (2004)）によって行った。
リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値（ＲＵ）について、サンプル溶液に含まれるDMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、ここで得られた値はリポソームのキャプチャー量に比例するため、そのサイクル時のキャプチャー量で除算し、10の６乗をかけて補正値とした（補正値＝1000000ｘＲＵ（被験化合物）／分子量（被験化合物）ＲＵ（リポソーム））。
プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロカインをコントロールとして添加し、結合レスポンスの変動が約10−15％以内であることを確認した。
(v) 判定
補正後の結合レスポンスの値が100以上であった化合物を陽性と判定した。
その結果、表５に示したように、本発明化合物は、in vitro 実験系でホスホリピドーシス誘導作用を有さないことがわかった。
Figure 2007040208
［製剤例］
製剤例１
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（5.0 kg）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（0.2 kg）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（0.1 kg）、微結晶セルロース（4.7 kg）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50 mgの活性成分を含有する錠剤10万錠を得た。
製剤例２
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（2.0 kg）、マンニトール（20 kg）、蒸留水（500 L）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5 mLずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプル10万本を得た。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは低毒性であるため、医薬品原薬として利用可能であり、またｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有するため、関節リウマチ等のサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (24)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007040208
     （式中、環Ａは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環を表し、環Ｂは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Ｄは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ１は、酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す。）
    で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 環Ａが、さらに置換基を有していてもよい
    Figure 2007040208
     （式中、矢印１は環Ｂと結合することを表し、矢印２は環Ｄと結合することを表し、矢印３はＲ１と結合することを表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
    環である請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 環Ａが、
    Figure 2007040208
     （式中、すべての記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）
    環である請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 環Ｂが、置換基を有していてもよい
    Figure 2007040208
     （式中、矢印４は環Ｅと結合することを表し、矢印５は環Ａと結合することを表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
    環である請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 環Ｂが、置換基を有していてもよい
    Figure 2007040208
     （式中、すべての記号は請求の範囲第４項記載の記号と同じ意味を表す。ただし、ＮＨの水素原子が置換基と置換してもよいものとする。）
    環である請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環、または置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式複素環である請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. Ｒ１が表す中性基または酸性基が、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基、置換基を有していてもよい環状エーテル基、または置換基を有していてもよい環状チオエーテル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
    Figure 2007040208
     （式中、すべての記号は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 環Ｄおよび環Ｅが、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. 一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）
    Figure 2007040208
     （式中、ＲＡは置換基を表し、ＲＢは置換基を表し、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｍは０または１〜５の整数を表し、ただし、ｎが２以上のとき、ＲＡは同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上のときＲＢは同じでも異なっていてもよく、Ｒ１は請求の範囲第１項記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. ＲＡが、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子であって、ｎが１〜３の整数である請求の範囲第１１項記載の化合物。
  13. ＲＢが、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基またはハロゲン原子であって、ｍが１〜３の整数である請求の範囲第１１項記載の化合物。
  14. Ｒ１が表す中性基または酸性基が、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基、置換基を有していてもよい環状エーテル基、または置換基を有していてもよい環状チオエーテル基である請求の範囲第１１項記載の化合物。
  15. 保護されていてもよい水酸基で置換された炭化水素基が、１〜３個の水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基であって、保護されていてもよい水酸基で置換された環状基が、１〜２個の水酸基で置換されたＣ３〜６の単環炭素環である請求の範囲第１４項記載の化合物。
  16. １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１，２−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン、または１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  18. ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α産生阻害剤である請求の範囲第１７項記載の組成物。
  19. サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第１７項記載の組成物。
  20. サイトカイン介在性疾患が、炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および／または骨疾患である請求の範囲第１９項記載の組成物。
  21. 炎症性疾患が関節リウマチである請求の範囲第２０項記載の組成物。
  22. 請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン性タンパク質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびメタロプロテイナーゼ阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
  23. 請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるサイトカイン介在性疾患の予防および／または治療方法。
  24. サイトカイン介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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