TW200800186A - Heterocyclic compound containing nitrogen and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TW200800186A
TW200800186A TW095136658A TW95136658A TW200800186A TW 200800186 A TW200800186 A TW 200800186A TW 095136658 A TW095136658 A TW 095136658A TW 95136658 A TW95136658 A TW 95136658A TW 200800186 A TW200800186 A TW 200800186A
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TW
Taiwan
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compound
ring
substituent
difluorophenyl
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TW095136658A
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Hisao Naksi
Shingo Yamamoto
Shingo Nakatani
Tomomi Hirosaki
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Ono Pharmaceutical Co
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Publication date
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200800186 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為醫藥品有用之具有P38MAP激酶抑 制作用之含氮雜環化合物、其製造方法及其用途。 【先前技術】 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase(p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP))(以下，簡稱 為 p38MAP 激酶）在脂多 ®t(lipopolysaccaride，LPS)刺激後 之單核細胞中作為誘導酿胺酸鱗酸化之酵素，為經選殖 (cloning) (Nature、第 372 卷、739 頁（1994 年）)之激酶，同 時為因各種細胞外刺激（滲壓休克、熱休克、紫外線照射等 物理性刺激，或内毒素、過氧化氳、亞珅酸、炎症性細胞 '激素、成長因子等化學性刺激等）而經活化之激酶。又， p3 8MAP激酶參與細胞激素（例如腫瘤壞死因子 -a(TNF-a)、介白素-l(interleukin-l)(IL-l)、IL_6、IL_8 等 0炎症性細胞激素或趨化激素）等之產生，強烈啟示本酵素之 活化與疾病之關連性。因此，藉由抑制p38MAP激酶之活 化，期待可獲得改善以炎症性疾病為代表之各種病態之效 果。 從以上所述，抑制p3 8MAP激酶之化合物可期待有用 於預防及/或治療有關於炎症性細胞激素或趨化激素等細 胞激素產生異常、或對於該等之過度反應為病態成因及惡 化的疾病，亦即，細胞激素媒介性疾病，例如炎症性疾病[例 如炎症、皮膚炎、異位性皮膚炎、肝炎、腎炎、腎小球性 5 318628 200800186 腎炎、胰臟炎、牛皮癬、痛風、愛迪生氏病（Addison's disease)、關節炎（例如風濕性關節炎、變形性關節症、風 濕性樣脊椎炎、痛風性關節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾病、 炎症性肺疾病（例如慢性肺炎、石夕肺、肺類肉瘤病 (sarcoidosis)、肺結核、成人哞吸窘迫症候群（ARDS)、嚴 重急性呼吸道症候群（SARS)等）、炎症性腸疾病(例如克隆 氏病（Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎等）、過敏性疾病（例 如過敏性皮膚炎、過敏性鼻炎等）、自體免疫性疾病、自體 ®免疫性溶血性貧血、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、風濕症、卡斯托曼病（Castleman’s disease)、伴隨移殖之免疫排斥（例如移殖物對抗宿主排斥 _反應等）等]、中柩神經系統疾病[例如中樞神經障礙（例如腦 ’出血及腦梗塞等腦血管障礙、頭部外傷、脊髓損傷、腦水 腫、多發性硬化症等）、神經退化疾病（例如阿茲海默症、 巴金森症、肌萎縮性侧索硬化症（ALS)、愛滋痴呆症（AIDS 0 dementia complex)等）、腦膜炎、庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)等]、呼吸系統疾病[例如氣喘、慢性閉塞性肺疾病 (COPD)等]、循環系統疾病[例如狹心症、心衰竭、鬱血性 心衰竭、急性心衰竭、慢性心衰竭、心肌梗塞、急性心肌 梗塞、心肌梗塞預後、心房内黏液瘤、動脈硬化症、高血 壓、透析低血壓、血栓症、泛發性血管内血液凝固症候群 (DIC)、再灌流障礙、PTCA後再狹窄等]、泌尿系統疾病[例 如腎衰竭等]、代謝系統疾病或内分泌系統疾病[例如糖尿 病等]、骨疾病[例如骨質疏鬆症]、癌疾病[例如惡性腫瘤（例 6 318628 200800186 如惡性腫瘤之增殖及轉移等）、多發性骨聽瘤、漿細胞性白 血病、癌性惡病質（cancer cachexia)等]、感染性疾病[例如 病毒感染（例如細胞巨大病毒（Cytomegalo virus)、流行性感 冒病毒（influenza virus)、疱療病毒（Herpes virus)、冠狀病 毒（Corona vims)等病毒感染等）、伴隨感染之惡病質、後天 性免疫不全症候群（AIDS)引起之惡病質、毒血症（例如敗血 症、敗血症性休克、内毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、 毒性休克症候群、伴隨病毒感染之嚴重急性呼吸道症候群 _ (SARS)等）等]等。 另一方面，專利文獻1記載有通式（U)表示之化合物、 其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物具可作 _為p38MAP激酶抑制藥而有用，但是對於R1U不為含有具 ’驗性之氮原子的取代基的化合物則未記載。
[式中，環Au表示可另具有取代基，含有1至3個選自氧 原子、氮原子或硫原子之原子作為雜原子的5員單環式雜 環；環Βυ環表示可具有取代基，至少含有1個氮原子之 雜環；環01；表示可具有取代基之環狀基；環Ευ表示可具 有取代基之環狀基；R1U表示含有具鹼性之氮原子的取代 基。] 又，專利文獻2記載有通式（W)表示之化合物、其鹽 7 318628 200800186 或該等之水合物具有AMAP受體抑制作用及/或海人酸 (kainic acid)受體抑制作用。
[式中，Qw 表示 NH、Ο 或 S ; R1W、R2W、R3W、R4W 及 R5W 可相同或不同，表示氳原子、鹵素原子、Cl至6烷基或式 -Xw-Aw(基中，Xw表示單鍵、可具有取代基之C1至6伸 U烷基、可具有取代基之C2至6伸烯基、可具有取代基之 C2 至 6 伸炔基、-0、-S-、-CO·、-SO-、-S02-、-N(R6W)-、 _N(R7W)-CO-、-C0-N(R8W)-、-N(R9W)-CH2_、 ^ -CH2»N(R1()W)-、-CH2-C0-、-CO-CH2、-N(Rllw)-S(0)mW-、 --S(0)nw"N(R12W) - λ -CH2-S(0)pW"Λ -S(0)qwCH2-Λ -CH2-O-Λ -o_ch2_、_n(r13W)-co_n(r14W)-或-n(r15W)-cs_n(r16W)- (基中，R6W、R7W、R8W、R9W、R10W、R11W、R12W、R13W、 R14W、R15W及R16W表示氳原子、Cl至6烷基或Cl至6 ®烷氧基；mW、nW、pW及qW各自獨立，表示0、1或2 之整數）；Aw表示可各自具有取代基之C3至8環烷基、 C3至8環烯基、5至14員非芳族雜環式基、C6至14芳 族烴環式基或5至14員芳族雜環式基）表示之基（惟，R1W、 r2W、r3W、r4w及R5w中之3個基通常為相同或不同，表 示-Xw_Aw，其餘之2個基通常表示氫原子、鹵素原子或 C1至6烷基）；惟，在上述定義中，不包括（1)QW為氧原子， R1W及R5W為氫原子且R2W、R3W& R4W為苯基之情形、 8 318628 200800186 ⑺QW為氧原子，R-及R4W為氫原子且R2W、R3W及R5W 為苯基之情形及⑺QW為氧原子，R1 dw及R5W為苯基之情形。] 為風原子且 專利文獻3記載有通式（γ)表示之以嗟唾衍生物或盆 鹽具有鎮痛、解熱、抗炎症、抗膝凝血脂錄麵b_e) t(TXA2)合成酵素抑制、血小板凝集抑制作用。 VV-R1Y (γ)
r3Yx^N
[式中Jl1Y表示環烷基，環胺基，可具有i個或2個低級烷 :苯基乙醯基或低級燒氧基絲乙酿基作為取代基之 胺基’可具有Μ基、㈣或低級燒氧基縣作為取代基之 …土或可八有幾基、2-緩基乙烯基或2·致基小丙稀基作為 :代基之：基’ R2y表示可具有低級烷基作為取代基之d比 咬基；R3Y表示可具有低級院氧基、低級烧基、經基、鹵 素原子或亞甲二氧基作為取代基之苯基。] 專利文獻4記載有可經N_A化物化之通式（z)表示之 化合物或^鹽有用於作為p38MAp激酶抑制藥。 Χ^12 (z) [式中’ Rlz表示氫原子、可具有取代基之烴基、可具有取 代基之雜環基、可具有取代基之胺基或醯基，rZZ表示可 具有取代基之芳族基’ R3Z表示氫原子可具有取代基之 ，啶基或可具有取代基之芳族烴基，χζ表示氧原子或可經 氧化之硫原子’ γΖ表示鍵結、氧原子、可經氧化之硫原子 9 318628 200800186 或式NR4Z表示之基（基中，R4Z表示氫原子、可具有取代基 之烴基或醯基），Zz表示鍵結或可具有取代基之2價鏈狀 烴基。] 專利文獻5記載有通式（A)表示之化合物或該等之非 毒性鹽有用於作為p38MAP激酶抑制藥。
[式中，Aa環表示C5至10之單環或二環式碳環或含有1 .至5個氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之5至 _ 10員之單環或二環式雜環；R1A表示（1)C1至8烷基、（2)C2 至8烯基、Poe】至8炔基、（4)鹵素原子、（5)-OR4A、 (6)_NR5aR6a、(7)-NR7ACOR8A、(8)-CONR9AR10A、 (9)_COOR11A、（1〇)_S02NR12AR13A、（11)-NR14AS02R15A、 _ (12)-SR16A、（13)-S(0)R17A、（14)-S02R18a、 (15)-NR22Ac〇〇R23A、（16)_NR24AC0NR25AR26A、（17)-COR27A、（18)确基、（19)氰基、（20)三氟甲基、（21)三氟甲 氧基、（22)CyclA等；R4A至R18A及R22A至R27A各自獨立， 表示氫原子、C1至8烷基、CyclA等；CyclA表示C5至 10之單環或二環式碳環等（惟，該碳環等可經1至5個R48A 取代）；R48a表示Cl至8烷基、鹵素原子、硝基、氰基等； R2A 表示 C1 至 8 烷基、_OR20A、_NR64AR65a、_COOR66A、 ίο 318628 200800186 _CONR67AR68A、_NR69ACOR7〇A、_S02R71A、_so2nr72Ar73A、
-NR74As〇2R75A、_NR76Ac〇〇R77A、Cyc2A 等；R20A 及 R64A 至R77A各自獨立，表示氫原子、Cl至8烷基、Cyc2A等； Cyc2A表示C5至6單環碳環等（惟，該碳環等可經1至5 個C1至8烷氧基、鹵素原子等取代）；GA及JA各自獨立， 表示碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；EA表示C1至4 伸烷基、_0-、-S-等（惟，該C1至4伸烷基可經1至5個 C1至8烷氧基、鹵素原子、羥基等取代）；BA環表示C5 馨至10之單環或二環式碳環或是含有1至4個氮原子、1至 2個氧原子及/或1個硫原子之5至10員之單環或二環式 雜環；R3A表示C1至8烷基、C2至8烯基、C2至8炔基、 •鹵素原子、-OR81A、-NR82AR83A、-NR84aCOR85A、 、_CONR86AR87A、_COOR88A、_SO2NR89ANR90A、 _NR91AS〇2R92A、_SR93A、_s(〇)R94A、_so2r95A、 -NR96Ac〇〇r97A、_NR98AC〇NR99AR100A、 φ -OCONR1()1AR1()2A、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、 Cyc4A等；R81A至R1G2A各自獨立，表示氫原子、C1至8 烷基、Cyc4A等；Cyc4A表示C5至10之單環或二環式碳 環等（惟，該碳環等可經1至5個C1至8烷氧基、鹵素原 子等所取代）；mA表示0或1至5之整數；nA表示0或1 至7之整數；iA表示0或1至12之整數。惟，基中之符 號只摘錄必要之部分。] 專利文獻6記載有通式（B)表示之化合物及醫藥上可 接受且可裂解（cleavage)之其酯及其酸加成鹽有用於作為 11 318628 200800186 p38MAP激酶抑制藥。 rR4B ’、
N人ZB ^Vs (B)
r2BI，r3B N 或 CH ; χΒ 為-NR6B_YB-、-〇4_s-(此處， r6B為氫原子、C1至4烷基、C3至8環烷基、(c3至8環 烧基）Cl至3烧基、C6至18芳基、C3至18雜芳基、C7 _至19芳烷基或C4至19雜芳烷基，_γΒ_表示至4伸烷 基或鍵結）；R2B為可任意經1 _以上取代基所取代之苯 基’其取代基為獨立選擇自鹵基、三氟曱基、氮基、酿胺 基或硫醯胺基、羧酸酯殘基或硫代羧酸酯殘基、C1至4 .烧氧基、C1至4烧基或可任意經一或二^至4烧基所取 代之胺基，R3B為氫原子、01至1〇烷基、〇至1〇環烷基、 C3至18雜環烷基、C6至18芳基或C3至18雜芳基，其 各自分別為可藉由從C1至4烧基、鹵素原子、由基取^ Cl| 4烷基、羥基、C1至4烷氧基、C1至4烷硫基或可 任思經一或二C1至4烷基取代之胺基加以選擇之至多4 個的取代基，或是具有5至7員環原子且更任意具有選自 氧原子、硫原子或氮原子之雜原子的N_含有雜環所任音取 代；r4b為可藉由從C1至4烧基、齒素原子、齒基ς代 ^至_4院基、經基、C1至4院氧基、C1至4燒硫基或任 意可經一或二C1至4烷基取代之胺基加以選擇之各自至 多4個的取代基，或是具有5至7員環原子且更任意具有 318628 12 200800186 選自氧原子、硫原子或氮原子之雜原子的N-含有雜環所任 意取代之C6至18芳基、C3至18雜芳基或C3至12環烷 基]。 [專利文獻1]國際公開第2006/051826號說明書 [專利文獻2]國際公開第01/096308號說明書 [專利文獻3]日本專利特開昭60-58981號公報 [專利文獻4]國際公開第00/064894號說明書 [專利文獻5]國際公開第03/043988號說明書 I [專利文獻6]國際公開第01/030778號說明書 【發明内容】 (發明欲解決之課題） _ P38MAP激酶抑制藥有用於作為以炎症性疾病為代表 •之各種疾病之預防及/或治療藥。然而，至今已知之 p38MAP激酶抑制藥在臨床試驗上顯示肝毒性，在體外試 驗顯示CYP抑制作用或肝臟代謝酵素誘導作用等，為有高 |度肝臟障礙風險之慮。又，已知具有極高P38MAP激酶抑 制活性之上述通式（U)表示之化合物具有與嚴重副作用（例 如肝障礙等）相關可能性高之磷脂代謝障礙 (phospholipidosis)誘導作用。因此，期待開發不顯示磷脂 代謝障礙誘導作用、安全性高且經口吸收性優越之 p38MAP激酶抑制藥。 (解決課題之方法） 本發明人等為了發現可抑制P38MAP激酶活性，可作 為以炎症性疾病為代表之各種疾病之安全治療藥之化合物 13 318628 200800186 ，入研究，結果發現後述通式⑴表示之新穎之 ，化合物具有強力之p38MAP激酶抑制作用，並且在^ 忒驗、體外試驗均顯示強力之抑制TNF—a產生之作用，且 該等化合物在體外實驗系統未發現有被認為是副作用主要 原因之翁代謝障礙料仙，因而完成本發明。 亦即，本發明係有關 —Π]以通式⑴表示之化合物、其鹽、其N_氧化物、其 溶劑合物或該等之前驅藥物 八
個選自氧 _ ……〜/小J M J貝早環雜環；環β表示 可具有取代基’除了標示之氮原子以外可含有】至3個選 自乳原子、氮原子及硫原子之原子的雜環；環D表示可呈 有取代基之環狀基；環^示可具有取代基之環狀基；y 表不含有氧原子及/或硫原子之中性基或酸性基。） [2]環A為另可具有取代基之環之如前項⑴記載 合物； 318628 14 200800186
(式中’前頭1本_ 箭頭3表= 展B結合，箭頭2表示與_合， [3]環A為
(式中， 所有符號與前項[2]記載之符號同意義） 表不與R結合。惟，丽之氫原子可經取代基取代) 之環之如爾 物； 項Π]記載之化合物； [4]晨B為可具有取代基之環之如前項[〗]記载之化合
前頭4表示與環e結合，箭頭5表示與環A結合 准’ NH之氫原子可經取代基取代） (式中 15 318628 200800186 [5]¾ B為可具有取代基之環之如前項記载之化合 物； 〇
(/C中，所有符號與前項[4]記載之符號同意義。惟，ΝΗ《 氫原子可經取代基取代） [6]環D及環W自獨立，為可具有取代基之C5至1〇 攀之單環或二環式碳環或是可具有取代基之5至10員之單環 或二環式雜環之如前項[1]記載之化合物； 衣 • [7]環D及環E各自獨立，為可具有取代基之〇5至ι〇 之單環或二環式碳環之如前項[1]記載之化合物； [8] R表示之中性基或酸性基為可經保護之羥基、經可 經保護之羥基取代之烴基、經可經保護之羥基取代之環狀 基、可具有取代基之環狀醚基或可具有取代基之環狀硫醚 •基之如前項[1]記载之化合物； [9] 以通式（la)、（Ib)、（Ic)或⑽表示之如前項⑴記 之化合物；
(式中，所有符號與前項[1]記載之符號同意義） 16 318628 200800186 [!°h D及％ E各自獨立，為可具有取代基之C5至 10之早環或：環式礙環之如前項[9]記載之化合物； [11]以通式（Ι·Α)、（I_B)、（I_C)或(I_D)表示之如前項⑴ 記載之化合物；
(I - B) (式中’RA表示取代基，rb表示取代基，以^)或！至5 之整數’ m表示〇或i至5之整數，惟，“ 2以上時， RA可相同或不同，瓜在2以上時妒可相同或不同，…與 前項[1 ]記載之符號同意義） [12]RA為可具有取代基之C1至4燒基、可具有取代 基之C1至4烷氧基或鹵素原子，以丄至3之整數之如前 項[11]記載之化合物；
[13]RB為可具有取代基之C1至8烧基、可具有取代 基之C2至8块基或鹵素原子’ —^ 3之整數之如前 項[11 ]記載之化合物； [摩1表*之巾性基魏絲為可㈣護讀基、經 可經保護讀絲狀㈣、料轉敎祕取代之環 狀基、可具有取代基之環狀㈣或可具有取代基之環狀硫 醚基之如前項[11]記載之化合物； [15]經可經保護之㈣取代之烴基為經丨至3個經基 取代之C1至8烧基’經可經保護之絲取代之環狀基為 318628 17 200800186 經1至2個羥基取存 载 之化合物；至6單環碳環之如前項間記 1甲m'，6] τ既苯基)_5·[5·(2’4·二a笨基)冬(1-經基 土 ’ —氟苯基）-2-[1，2-二羥基ι(羥基甲基）乙 基H，3_nm基}_2⑽_ μ _、丨似二氟笨 基）_2_[(1S):1，2-二 基}·2(1Η)_吼咬酮 基）_2_[(1S)-1，2-二 基}-2(1Η)-°比咬酉同 基）-5-[心(2,4-二氟苯基）1(1-經基-1-甲基乙基）-1，3-嗜唑 -5-基]·2(1Η)-吼相、卜似·二氟苯基）_5_{5_(2,4_二氟笨 基）-2-[(lR)-l，2-二羥基小曱基乙基]噚唑_4_ 基}-2(111)-吼唆㈣、叩，6·:^ 苯基）·5_{5_(2,4·二氣笨 基）-2-[(lS)-l，2-二 基}-2(1Η)- σ比咬酮 基）·2-[(1ί〇-1，2_ -基}-2(m)_吼啶酮 故基-I-曱基乙基]-1，3 -曙11坐-4_ 1 -(2,6- 一 氟本基）_5-{4-(2,4-二氟苯 羥基-2-甲基丙基]-i，3-曙唑-5_ 1-(2,6-二氟苯基）-5-{4-(2,4-二氟笨 基）_2-[(lR)-l，2-二羥基·2_曱基丙基卜13』萼唑_5_ 基}-2(111)·吼啶酮、：^^^二氟苯基）_5_{4_(2,仁二氟笨 赵基-1-曱基乙基]-1，3 -曙唾_5_ 1·(2,6-二氟苯基）-5-{4-(2,4_ 二氟笨 說基-1·曱基乙基]·1，3 -曙ΰ坐·5_ 1-(2,6_ 二氟苯基）-5-[4-(2,4-二氟苯 基）·2·(2_羥基-2-曱基丙基）·1，3-曙唑-5-基]_2(1Η)_吼咬 酉同、1 - (2,6· — 氣本基）-5 -{4-(2,4 -二氣本基）-2-[1，2-二經基 -1-(羥基曱基）乙基]-1，3-噚唑-5-基}-2(111)-吼啶酮、：U(2,6-二氟苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(lS)-l，2-二羥基·2-甲基 18 318628 200800186 丙基]-ι，3-嗜唑_4_基}_2(1Η)·吡啶酮或… 基）-5-{5-(2,4-二氟苯基二經基苯 :]:1，3餐4-基}-2降…之如前項_ ⑴口切4邊寺之前驅筚版 醫藥組成物丨 ^如梁物而組成之 [18]為ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑及/或 之如前項[17]記载之組成物； 產生抑制劑 间為細胞激素媒介性疾病之獅 前項[17]記載之組成物； 療劏之如 [20]細胞激素媒介性疾病為炎 / 病、呼吸系統疾病及/或骨 、循裱系統疾 物； 狀如#項Π9]記载之組成 組成=炎症性疾病為風港性關節炎之如前項[2〇]記載之 [22]由前項[1]記载 Ν-氧化物、其溶劑合物‘：表不之化合物、其鹽、其 以上選自非類固醇性抗炎 /、1種或2種 細胞激素性蛋白質製劑:、飾性抗風濕藥、抗 固醇藥、黏著分子抑制藥==素藥、免疫調節藥、類 受體刺激藥、前列腺素酶抑制藥、大麻驗-2 酸二脂酶抑制藥及金屬蛋=列腺素合成酵素抑制藥、磷 [Μ以在哺風之面樂， 有效1之如前項[1]記载之通式 318628 19 200800186 化物、其溶劑合物或該等 之細胞激素媒介性疾病之 (I)表示之化合物、其鹽、其以_氧 之前驅藥物為特徵之於哺乳動物 預防及/或治療方法； 柹田:了衣以細胞激素媒介性疾病之預防及/或治療 劑，使用如前項⑴記载之通式⑴表示之化合物、其鹽、1 N-氧化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物；及、/、 本戈明^ ί或該等之前驅藥物之製造方法。 本_中’環D或環Ε 狀基」中之「環狀基」列舉制心「* ，、有取代基之％ 環」只要是碳環即可，環」或「雜環」。該「碳 舉例如「C5至1G之單之貝數。較好之碳環列 1〇之單環或二u二 環式碳環」等。該「C5至 環辛稀、環戍二稀環:癸 戊搭称耐ene)、全Α 、環辛：婦、苯、 茚、節滿、蔡、二氣萃H奥、全氯奠、節、全氯 至10之單環或二環式碳環」包括: 該「c5 坑、二環如雜伯烷、螺叫癸 烧、二環[3.J二:[2,2-缔、二環叫庚 -2-烯、金剛烷、降 衣[2.2.2]辛烷、二環[2.2.2]辛 單環或二、降ί剛燒環等。該等之中，「C5至Π): 口要」列舉苯或蔡環。又，該「雜产 /、要疋雜％即可，環 ^雜％」 貝數並無特別限制。較好之雜環列 318628 20 200800186 舉例如「C5至1〇之單環或二環式雜環」等 員之單環或二環式雜環」列舉例如「人 ° ^ …個氧原子及/或!個硫原子之…❹員之單環原:二 %式雜環、經螺結合之多環式雜環 ^ 等。該「含有…個氮原子二二 5 ^ ίο %式雜壤及經交聯之多環式雜環」中，「含有工至5 :、…個氧原子及/幻個硫原子之5至1〇員之；環 或一壤式雜環」列舉例如料、咪唾、三嗤、四嗤”比唾、 ::咬、導《、塔哄'.丫呼、二啊、咬喃、吼喃、 %^(〇xepine) ^ , ^ ^ (thiopyran) . . ^ 坐塞坐異嘆唑、呋咱（furazan)、Π萼二唑、噚哄、噚一 _ 物，…、嗔二唾、嗟畊、嗟二哄、咐 :、丫乎弓卜木、異吲哚、口引哚哄、苯并吱喃、異苯并呋喃、 苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹哄、嘌 二、哄、喋啶、嘹啶 '喹喔啉、喹唑啉、噌啉（cinnoline)、 苯并1^唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喷烯（chromene)、苯并 夫自苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉' 米坐疋一唑琳、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡 坐啶、一氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡啡、四氫吡哄、 底哄一氫嘴啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒哄、四氫 哈畊、王氫嗒啡、二氫吖呼、四氫吖呼、全氫吖呼、二氡 一=呼、四氫二吖呼、全氬二吖呼、二氫呋喃、四氫呋喃、 一氫比南、四氳吡喃、二氫噚呼、四氫曙呼、全氫η萼呼、 21 318628 200800186 二氫嗟吩、四氫嗟吩、二氫嗟喃、四氫嗟喃、二氫嗟呼、 四氫σ塞呼、全氫嗟呼、二氫卩琴唑、四氫曙唑唑咬）、二氫 異噚唑、四氫異曙唑（異噚唑啶）、二氬噻唑、四氫噻唑（噻 峻咬）、二氫異嗟嗤、四氫異嗟吨（異嗟峻唆）、二氳吱咱、 四氫呋咱、二氬曙二唑、四氫噚二唑（噚二唑啶）、二氳曙哄、 四氮略哄、二氮曙二哄、四氮曙二啡、二氮曙°丫呼、四氮曙 吖呼、全氫卩等吖呼、二氫卩等二吖呼、四氫噚二吖呼、全氫 噚二吖呼、二氫嗟二0坐、四氫嘆二嗤（嚷二峻咬）、二氫嗟 •畊、四氳嗟畊、二氫嘆二哄、四氬噻二哄、二氫嗟吖呼、 四氫嘆σ丫呼、全氳°塞σ丫呼、二氫嗟二σ丫呼、四氫嗟二°丫呼、 全氫噻二吖呼、嗎啉、硫代嗎啉、噚噻環己烷、吲哚啉、 ^異吲哚啉、二氬苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋 、喃、全氫異苯并吱喃、二氳苯并嘆吩、全氳苯并嗟吩、二 氫異苯并嗟吩、全氫異苯并嗟吩、二氩吲唑、全氳吲嗤、 二氫啥琳、四氫啥琳、全氬嗅淋、二氫異喧琳、四氳異啥 0琳、全氳異喧琳、二氳欧哄、四氬敝哄、全氫酜哄、二氫 瞭咬、四氫瞭咬、全氳瞭咬、二氫啥喔琳、四氫啥喔淋、 全氫啥喔淋、二氫啥峻琳、四氫喧峻I、全氫啥峻琳、二 氳噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并噚噻環己烷、二氫苯 并噚畊、二氳苯并噻畊、吼畊基嗎啉、二氫苯并噚唑、全 氫苯并噚唑、二氫苯并噻唑、全氬苯并噻唑、二氳苯并咪 11坐、全氫苯并咪唾、二氧雜環戊烧（dioxolane)、二氧雜環 己（dioxane)烧、二曙茚滿、苯并二氧雜環己烧、色滿 (chroman)環等。該「含有1至5個氮原子、1至2個氧原 22 318628 200800186 子及/或1個硫原子之5至1〇員之 四 螺結合之客声』 衣或一每式雜淨、έ<Τ< 展式雜環及經交聯之多環式雌庐 J壬坑、乳氮雜螺[4.4]壬烧、二氧雜緩心見才准螺 螺[4·5]癸烷、访灿乳雜螺[4.4]壬垸、氮雜 』六烷硫雜螺[4·5]癸烷、二硫雜 虱才准 雜螺[4·51癸、， 累[4.5]癸烧、二氧 J六烷、乳氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜一 虱 氧雜二環[22 . I雜—^[2·2·1]庚烷、 衣Μ·2·1]庚烷、氮雜二環[3」 卜 [3.2.11辛焓、今私_ ·』庚说、氮雜二環 乳雜二環[3·2·1]辛院、氮雜一 二氮雜二環「2 9 9Ί立^❿々 虱雜一％[2·2·2]辛烷、 衣L2.2.2]辛烷％等。該等之中，「 原子、1至2個氧原子及/i wn ώ 3有1至4個氮 丨口礼原子及/或1個硫原子 環或二環式芳旌右4 至10貝之單 、唾、-」為較佳，具體上縣例如鱗、呼 二唑、四唑、吡唑、吡啶、吡哄、水 ，噻吩、噚唑、里俨永^ *疋、哈啡、呋喃、 二唑、吲峰、s a κ 穴目 ％—唑、噻 八/、弓丨°木、苯并呋喃、異苯并呋喃、茉\ 異苯并噻吩、，引唾、述嗞SAW 本开噻吩、 咳咬、啥喔琳、嗤唾琳、噌琳、并^ 并咪峻、苯并呋m…开V坐本开噻唾、苯 大自本开噻二唑、苯并三唑環等。 本祝明書中，環D赤：f班X；走— 「 衣D或％£表不之「可具有取代基之環 姑^」之取代基」只要是取代基即可，並無特別限制。 “取代基」列舉例如⑴「可具有取代基之脂肪族烴基」、 (2)選自I述Λ—群之取代基、(3)「可具有取代基之C 5 至10至早環或二環式碳環」或⑷「可具有取代基之5至 10員之單m切環」等；該等之任意取代基在可取 代之位置可取代1至12個，較佳為取代丨至3個。 23 318628 200800186 「可具有取代基之脂肪族烴基」中之「脂肪族烴基」 列舉例如「直鍵狀或支鍵狀之脂肪族煙基」等。該「直鏈 狀或支鏈狀之脂肪族烴基」列舉例如「C1至8脂肪族烴基」 等，該「C1至8脂肪族烴基」列舉例如ci至8烷基（例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基' 戊基、己基、庚基、辛基及該等之異構物基等）、C2至8 烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚 烯基、辛烯基、丁二烯基、戊二稀基、己二稀基、庚二烯 基、辛二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基及該等之 異構物基等）、C2至8炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、 戊炔基、己块基、庚炔基、辛炔基、丁二炔基、戊二块基、 己:炔基、庚二炔基、辛二炔基、己三快基、庚三块基、 辛二炔基及該等之異構物基等）等。 曰「可具有取代基之脂肪族烴基」中之「取代基」只要 ::代基即可’並無特別限制。該「取代基」列舉例如⑴ 二=述第-群之取代基、⑺可具有取代基之。至） Τ錢二環式碳環或（3)可具有取代基之5至 或二環式雜環等.兮笪+ ,立 貝<早王衣 代i至5個。 4之“取代基在可取代之位置可取 <第一群> (a)齒素原子（例如紊 ⑻卿1基、(卿二 (糾0取H m 基、（d)_NR C〇Ra2 基、 (h)-NRals〇2Ra4 /r ' (g)-S〇2NRSlRa2 ^ ' 土 W_ R 基、（j)_S(0)Ral 基、⑻_s〇2Rai 318628 24 200800186 基、（l)-C〇Ral基、（m)硝基、（n)氰基、（〇)三氟甲基⑴ 三氟甲氧基及⑷-C = (N0Ra〗)Ra2基[基中，Ral及RaS各自獨 立，表示氫原子、可具有取代基之C1至8烷基、可具有 取代基之C5 i 10之單環或二環式碳環或是可具有取代基 之5至10員之單環或二環式雜環。] 此處，Rd及Ra2表示之「可具有取代基之C1至8烷 基」中之C1至8烧基」與上述者同意義。又，Ral&Ra；2 表示之「可具有取代基之C1至8烷基」中之「取代基」 •只要是取代基即可，並無特別限制。肖「取代基」列舉例 如（1)選自下述第二群之取代基、（2)可具有取代基之〇5至 1。〇之單環或二環式碳環或（3)可具有取代基之5至1〇員之 早壞或二環式雜環等；該等之任意取代基在可取代之位置 "可取代1至5個。 <第二群> (a)-ORbi、⑻-NR，、⑷_NRbic〇Rb2、⑷_c〇NRblRb2、 籲（e)-COORbl、（叫〇2咖¥2、（g) NRbls〇2Rb2、 (h)-CONRblNRb2Rb3 及（i)_c〇NRbl〇Rb2[基巾，rM、俨及
Rb3各自獨立，表示氫原子、可具有取代基之C1至8烷基、 可具有取代基之C5至1〇之單環或二環式碳環或是可具有 取代基之5至10員之單環或二環式雜環。] 此處，Rbl、Rb2及pw表示之「可具有取代基之ci至 8烷基」中之「C1至8烷基」與上述者同意義。又，Rbl、
Rb2及表示之「可具有取代基之以至8烷基」中之「取 代基」只要是取代基即可，並無特別限制。該「取代基」 318628 25 200800186 列舉例如（l)選自下述第： C5至H)之單環或群之取代基、（2)可具有取代基之 昌m ^ ^碳環或（3)可具有取代基之5至1〇 貝之早壞或一ί展式雜環等， 位置可取代45個。、料之任思取代基在可取代之 <第三群> (a)-〇Rcl、(b)_NRclRe2「其 周；叮目j R [基中，RC1及Rc2各自獨立，表示氫 ί 1〇、之;Λ取代，之C1至8烧基、可具有取代基之C5 早b 式碳環或是可具有取代基之5至10員 之早壞或二環式雜環。] 此處，RCl及RC2本- 表不之「可具有取代基之C1至8烷 :」 至8烷基」與上述者同意義。又，RC!及RC2 有取代基之C1至8统基」中之「取代基」 ^疋取代基即可，並無特別限制。該「取代基」列 如⑴可具有取代基之C5至10之單環或 可具有取代基之5至1〇員之罝浐十’ 〇厌衣或（2) χ九 ϋ貝之早裱或二環式雜環等；該等之 任意^代基在可取代之位置可取代！至5個。 或壞£之「取代基」中「可具有取代基之C5至 之單環或一環式碳環」中之「C5至1〇之罩产赤一 s ^ 碳環」與上述環D戋環E奢 「 女、衣$ —%式 ^ 表不之可具有取代基之環狀基丨 中環狀基」表示之「C5至1〇之單浐，一产々山 立# 王之早5衣或一壞式碳環」同 :義:又，「可具有取代基之5至1G員之單環或二環式碳 二主之「5至10員之單環或二環式雜環」與上述環D或 U表示之「可具有取代基之環狀基」中「環狀基」表示 之5至10員之單環或二環式雜環」同意義。另，該「可 318628 26 200800186 具有取代基之C5至ι0之單麥 有取代基之5至10員之單以气環」或該「可具 只要疋取代基即可，並無特別限制。該「取2取代基」 如⑴選自下述第四群之取 I」列舉例 至6員之環狀基」d(2)「可具有取代基之5 可取代】至5個 4之任意取代基在可取代之位置 <第四群> (a)Cl至8统基（與上述者同音 同意義）、⑷硝基、⑷Λ 齒素原子（與上述者 ... XTT>dI W L〇R 基、W-CONRdlRd2 基、 Π1了基，-so观di，基、⑴-，
Rdl Rd2基、（n)-s02Rdl基、⑷剩基及⑻硫酮基[基中， 同意義;。]各自獨立，表示氯一至-一- 。^或環£之「取代基」中「可具有取代基之5至6 6、，:狀基」中之「5至6員之環狀基」列舉例如「C5至 二哀石炭環」、「5至6員單環雜環」等。該「C5至6單環 :、：」歹!舉例如環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊 =烯、％己二稀、苯環等。另一方面，該「5至6 :環」列舉例如「含有…個氮原子、…個氧原子 /或^個硫原子之5至6員單環雜環」等，該「含有^ 氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之5至6 貝單％雜環」列舉例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、 匕井。法0疋、0合哄、0夫喃、π比喃、嘆吩、嘆喃、嘻 318628 27 200800186 坐兴11等唾、嗟唾、異嗟唾、呋咱、jjgg — 噻二唑、噗眦.. 大目^一唑、％啡、噚二畊、 啶、：唑嗽、-^ 哪比咯。疋、咪唑啉、咪唑 二气： °坐咬、四㈣、四W圭f坐唆、 一；：、四心比啶、哌啶、二氫哪、四 …咬、四氫嗜咬、全氫喷咬 并f井 全氫说口井+ ^ ^ 四虱口合畊、 。开—虱呋喃、四虱呋喃、二氫吡喃、 二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃 ；：:、 一風嗟唾、四氫噻唑（噻唑啶）、- ; 噻唑啶）、_^i6 ) 一虱異噻唑、四氫異噻唑（異
疋）—虱呋咱、四氫呋咱、二氫腭二唑、四翁㈣一 A (喝二㈣）、二氫曙哄、四氫、 ^二 哄、-奇蠄_ 一虱哄、四氫噚二 氫噻畊、二氫噻二啡、四氫噻一啡二）-補、四 嗟環己烧、二氧雜環戊烧、： 硫代嗎琳、嘻 孔雜％戊沉、一虱雜環己烷環等。 。=或環E之「取代基」中「可具有取代基之5至6 貝之％狀基」中之「取代基」只要是取代基即可，並益特 別=制。該「取代基」列舉例如⑴〇至8烧基(與上料 同、、義）（2)C1至8烧氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異，氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 己氧基、庚氧基、辛氧基及該等之異構物基等）、（3)鹵素 原子（與上述者同意義）、（4)三氟甲基、（5)三氟甲氧基等； 該等之任意取代基在可取代之位置可取代1至5個。 本說明書中，RA或rB表示之「取代基」與上述環D 或環E表示之「可具有取代基之環狀基」中之「取代基」 28 318628 200800186 同意義。 本說明書中，捲Δ主->「 衣表不之另可具有取代基，含右】 至3個選自氧原子、 代土 3有】 環」中之「含；^ ; 原子的5 Μ單環雜 料的5 ^ 選自氧原子、氮原子及硫原子之 p x u 7土兴％唑、噻唑、異噻唑、吡咯啉'吡 咯啶、咪唑啉、咪唑啶、二哪比 啶、1呋福 / -坐啉、二唑啶、吡唑啉、吡唑 二、一3 氧D夫喃、二氫嗟吩、四氫嗟吩、二氫口琴 /実：虱’唑、二氫異噚唑、四氫異噚唑、二氳噻唑、四 =、二氣異嗔哇、四氯異嗟唾、二 炉 ^錢環等。該等之中，「含有1至3個選自氧原子= 子之原子的5員單環芳族雜環」為較佳，具體 而δ為例如吡咯、咪唑、三 異曙唾"塞唾、異嗟嗤環等。 U嗟吩哪坐、 本5兄明書中，環Α表示之「另可具有取代基，含有1 =^=、氮原子及硫原子之原子的5員單環雜 該m 要是取代基即可，並無特別限制。 μ 代基」列舉例如⑴上述「可具有取代基之5至 $錄基」、⑺選自下述第五群之取代基、（3)可具有取代 基之月日肪族烴基等；該箄立 取代個。尋之任思取代基在可取代之位置可 <第五群> ⑷翁1基、（b)_NRelRe2基⑷⑽Rel基⑷咖 基、⑷视义心基、（f)_s〇2Rel基、⑻·⑽规^2基、 318628 29 200800186 W-NRdSO# 基、（i)_SRel 基、⑴_s(〇)Rel 基、（k) c〇Rei 基、⑴-C=(N〇Rd基基、（m)硝基、⑻氰基、⑷三氟 曱基及（P)三氟曱氧基[基中，Rel及ReZ各自獨立，表示气 原子、可具有取代基之C1至8烷基。] 二 此處，Rel及Re2表示之「可具有取代基之C1至8烷 基」中之「C1至8烷基」與上述者同意義。又，Rel及y2 表示之「可具有取代基之C1 S 8烧基」中之「取似 只要是取代基即可，並無特別限制。g「取代基」列^ 罾如上述「可具有取代基之5至6員之環狀基」#，該等之 任意取代基在可取代之位置可取代i至5個。 「可具有取代基之脂肪族烴基」中之「脂肪族煙基 與上述環D或環£之「取代基」中定義之「可具有ς二基 之脂肪族烴基」中之「脂肪族煙基」同意義。 「可具有取代基之脂肪族烴基」中之「取代美口要 是取代基即可，並無特別限制。該「取代基」列舉例如⑴ _ 士述「可具有取代基之5至6員之環狀基」，選自下述 取代基等；該等之任意取代基在可取代之位置可 取代1至5個。 <第六群> (a)-〇Rfl 基、（b)-NRH、⑷_c〇〇Rfl 基、（d) c〇NRfiRf2 土（e) NR c〇Rf2 基、⑴_s〇2Rfi 基、⑻_s〇2NRfiRf2 某、 (h)-NRfiS〇2Rn 基及（i) NRflc〇〇Rf2 基[基中，妒及^各 自獨立’表示氫原子或可具有取代基之C1至8燒基。 此處，Rfi及Rf2表示之「可具有取代基之。广至$烷 318628 30 200800186 ί」一中，「C1至8院基」與上述者同意義。又，妒及Rf: 表不之可具有取代基之C1至8燒基」中之「取代其 只要是取代基即可，並無特別 土」 一具有取代基之5至6員之;狀取基 任思取代基在可取代之位置可取代〗至$個。μ寺之 本说明書中，環Β表示之「可且 > 之氮原子以外可含有m個自氧 除了標記 子之原子的雜環」中「除了桿纪之氮原子及硫原 3個選自氧原子、氮原子及硫原子之原子的雜 助於構成環之原子中^料為與上述環」原曰有 !:該氮原子以外可含有1至3個選自氧原子、：原原子子及 Γ至子的雜環。胃「除了標記之氮原子以外可含有 舉例如「除m驾 ％原子之原子的雜環」列 牛j如除了l己之虱原子以外可含有1至 子、氮原子及硫原子之原子的5至1〇 、： 環」等。該「除了標記之氮原子以外可 2 氧原子、氮原子及硫原子之原子的5至ig員之單 式雜環」列舉例如料、咪唾、三峻n *或-壤 謂”密咬、销、，平、二0坐、^、 異嗟唾、咬咱，二唾傳 ㈣哇、嗟哇、
汁I吖呼、噻二吖呼、吡吹沿 L 口各咬、味唾琳、咪唾咬、三唾琳、三 :各琳、吼 咬"比唾嘛"比唾咬、 、四唾琳、四唑 心一虱％ σ疋、四氫II比岭 吡哄、四氫吡哄、哌啡、4 A 、σ氏疋、二氫 辰啡一風％、啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、 318628 31 200800186 二氫塔哄、四氫塔明1、全氫塔哄、二氳°丫呼、四氫°丫呼、 全氫吖呼、二氫二吖呼、四氫二吖呼、全氫二吖呼、二氫 噚唑、四氳噚唑（噚唑啶）、二氳異噚唑、四氫異噚唑（異噚 σ坐咬）、二氫嗟嗤、四氫嗟峻（σ塞嗤咬）、二氫異嗟嗤、四氫 異嗟。坐（異嘆嗤咬）、二氫吱咱、四氫吱咱、二氫ti琴二嗤、 四氫噚二唑（噚二唑啶）、二氳噚畊、四氳曙畊、二氫曙二哄、 四氳D等二哄、二氫卩等Π丫呼、四氳卩署σ丫呼、全氫U署ϋ丫呼、二 氫Π萼二吖呼、四氳曙二吖呼、全氫卩萼二吖呼、二氫π塞二嗤、 儀I四氫噻二唑（噻二唑啶）、二氩噻畊、四氫噻畊、二氳噻二畊、 四氳σ塞二畊、二氫嗟σ丫呼、四氫嗟σΥ呼、全氫。塞ϋ丫呼、二 氫嗟二σ丫呼、四氫π塞二0丫呼、全氫n塞二吖呼、嗎琳、硫代 嗎琳、,ϋ朵、異0引σ朵、α引π朵哄、ϋ引嗤、啥琳、異啥琳、啥 • 哄、σ票呤、酜啡、嗓咬、瞭唆、啥喔琳、啥。圭淋、嗜淋、 苯并噚嗤、苯并嘆嗤、苯并咪嗤、苯并吱咱、苯并嗟二峻、 苯并三嗤、吲°朵淋、異吲ϋ朵琳、二氫吲嗤、全氫吲嗤、二 φ氳喧淋、四氳啥琳、全氫啥爆、二氳異啥琳、四氫異哇琳、 全氳異喹啉、二氳酞啡、四氫酞畊、全氫酞畊、二氫嘹啶、 四氳嘹唆、全氫瞭咬、二氫喧喔琳、四氫啥喔琳、全氫啥 喔淋、二氳啥峻琳、四氫啥嗤淋、全氫啥嗤淋、二氫嗜琳、 四氬噌啉、全氫噌啉、二氬苯并噚啡、二氳苯并噻畊、吼 啡基嗎啉、二氫苯并噚唑、全氫苯并Pf唑、二氫苯并噻唑、 全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氳苯并咪唑環等。 本說明書中，環B表示之「可具有取代基，除了標記 之氮原子以外可含有1至3個選自氧原子、氮原子及硫原 32 318628 200800186 子之原子的雜環」中之「取代基」只要是取代基即可，並 無特別限制。該「取代基」列舉例如（1)可具有取代基之 C1至8烷基、（2)上述「可具有取代基之5至6員之環狀 基」、（3)選自上述第五群之取代基、（4)酮基、（5)硫酮基等； 該等之任意取代基在可取代之位置可取代丨至9個，較佳 為取代1至3個。此處，環b之「取代基」中「可具有^ 代基之C1至8院基」中之「C1至8燒基」與上述者同音、 義。又’「可具有取代基之〇1至8烷基」中之「取代基: •只要是取代基即可，並無特別限制。該「取代基」列舉二 如（1)上述「可具有取代基之5至6員之環狀基」或選自 •上述第六群之取代基等；該等之任意取代基在可取代之位 置可取代1至5個。 本說明書中，R1表示之「含有氧原子及/或硫原子之 中性基或酸性基」係、表示至少纟# i個氧原子或硫原子且 未顯示鹼性之基，其為不含有氮原子者，該等另可經丨至 φ 6個鹵素原子（與上述者同意義）取代。該「含有氧原子及/ 或硫原子之中性基或酸性基」列舉例如⑴「可經保護之經 基」、（2)「經可經保護之羥基取代之烴基」、（3)「經可經保 護之羥基取代之環狀基」、（4)「可具有取代基之環狀醚基'」 或（5)「可具有取代基之環狀硫_基」等。 本說明書中，R1表示之「可經保護之羥基」中之「保 護」基列舉C1至8烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、 戍基、己基、庚基、辛基及該等之異構物基）、C2s 8稀 基(例如乙烯基、丙烯基、丁稀基、戊烯基、己烯基、庚烯 318628 33 200800186 基、辛烯基及該等之異構物基）、C2至8炔基（例如乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基及該 等之異構物基）、C7至15芳烷基（例如苯甲基、苯乙基、 苯丙基、萘甲基、萘乙基等）、€3至8環烷基（例如環丙基、 % 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等）、苯基、萘 基、C1至8醯基（例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 戊醯基、己醯基、庚醯基及該等之異構物基）、C1至8烷 基石戸、基（例如甲石黃酿基、乙石黃醯基、丙續醯基、丁石黃醯基、 ®戊磺醯基、己磺醯基、庚磺醯基、辛磺醯基及該等之異構 物基）、C7至15芳烧基石黃醯基（例如苯甲基磺酿基、苯乙 基磺醯基、苯丙基磺醯基、萘甲基磺醯基、萘乙基磺醯基 等）、C3至8環烷基磺醯基（例如環丙基磺醯基、環丁基碏 醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基、環 辛基磺醯基等）、苯基續醯基及對-甲苯確醯基等，該等美 更可經1至6個i素原子（與上述者同意義）及/或ci至8 修烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 己氣基、庚氧基、辛氧基及該等之異構物基）等所取代。 本說明書中，R1表示之「經可經保護之羥基取代之烴 基」及「經可經保護之羥基取代之環狀基」中之「可經保 護之羥基」與上述「可經保護之經基」同意義或表示嗣 本說明書中，R1表示之「經可經保護之羥基取代之烴 基」中之「烴基」與上述環D或環E之「取代基」中定義 之「可具有取代基之脂肪族烴基」中之「脂肪族煙基」同 意義。 318628 34 200800186 本說明書中，R1表示之「經可經保護之羥基取代之環 狀基」中之「環狀基」與上述環D或環E表示之「可具有 取代基之環狀基」中之「環狀基」同意義。 上述「經可經保護之羥基取代之烴基」及「經可經保 護之羥基取代之環狀基」係除了「可經保護之羥基」以外 更可經1至6個鹵素原子（與上述者同意義）、酮基、硫酮 基、C1至8烷硫基（例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫 基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基及該等之異構物基）、 • C1至8烷基亞磺醯基（例如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞磺 醯基、庚基亞磺醯基、辛基亞磺醯基及該等之異構物基 —等）、C1至8烷基磺醯基（例如曱磺醯基、乙磺醯基、丙磺 • 醯基、丁續醯基、戊續酿基、己續酿基、庚續醯基、辛石黃 醯基及該等之異構物基等）、C7至15芳烷基硫基（例如苯 甲基硫基、苯乙基硫基、苯丙基硫基、萘曱基硫基、萘乙 φ基硫基等）、C7至15芳烷基磺醯基（例如笨曱基磺醯基、 苯乙基磺醯基、苯丙基磺醯基、萘曱基磺醯基、萘乙基磺 醯基等）、C3至8環烷硫基（例如環丙基硫基、環丁基硫基、 環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫基、環辛基硫基等）、 .C3至8環烷基磺醯基（例如環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、 環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基、環辛基磺 醯基等）、苯硫基、苯基磺醯基及對-曱苯磺醯基等所取代。 本說明書中，R1表示之「可具有取代基之環狀醚基」 及「可具有取代基之環狀硫醚基」中之「取代基」列舉上 35 318628 200800186 述「可經保護之羥基」中之「保護」基例示之基、鹵素原 子（與上述者同意義）、酮基、硫酮基、C1至8烧硫基（例如 曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚 硫基、辛硫基及該等之異構物基）、C1至8烷基亞磺醯基（例 如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞 石黃酿基、戊基亞續酸基、己基亞續醯基、庚基亞續醯基、 辛基亞磺醯基及該等之異構物基等）、C1至8烷基磺醯基 (例如曱石黃酿基、乙石黃蕴基、丙石黃醢基、丁石黃醯基、戊石黃si •基、己磺si基、庚續酸基、辛續酸基及該等之異構物基等）、 C7至15芳烷基硫基（例如苯曱基硫基、苯乙基硫基、苯丙 基硫基、萘甲基硫基、萘乙基硫基等）、C7至15芳烷基磺 ‘醯基（例如苯曱基磺醯基、苯乙基磺醯基、苯丙基磺醯基、 -萘曱基磺醯基、萘乙基磺醯基等）、C3至8環烷硫基（例如 環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基、環 庚基硫基、環辛基硫基等）、C3至8環烷基磺醯基（例如環 φ丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯 基、環庚基磺醯基、環辛基磺醯基等）、苯硫基、苯基磺醯 基及對-曱苯磺醯基等，該等在可取代之位置可取代1至6 個。 . 本說明書中，R1表示之「可具有取代基之環狀醚基」 中之「環狀醚基」列舉例如環氧乙烧基（oxiranyl)、氧雜環 丁烧基（oxetanyl)、吱喃基、二氳吱喃基、四氫吱喃基、°比 喃基（pyranyl)、二氫吼喃基、四氫吼喃基、曙呼基、二氬 噚呼基、四氫曙呼基、全氫噚呼基、二氧雜環戊烷基、二 36 318628 200800186 氧雜環己烷基等。 本說明書中，R1表示之「可具有取代基之環狀硫醚基」 中之「環狀硫醚基」列舉例如環硫乙烷基（thiiranyl)、硫雜 裱丁烷基（thiethanyl)、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、 噻喃基（thi〇Pyranyl)、二氫噻喃基、四氫噻喃基、噻呼基、 二氫嗟呼基、四氫㈣基、全氫切基、二硫雜環戊烧基 (dithiolanyl)、二噻吩基（dithanyl)等。 本說明書中，Rl表示之「經1至3個經基取代之C1 至8燒基」中之「C1至8燒基」列舉例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、 庚基、辛基及該等之異構物基等）。 本說明書中，R1矣矛夕「γ t ? 6罝^山I 經1至2個經基取代之C3 璟丁m二 6早裱碳環」列舉例如環丙烷、 戊二烯、環己二婦環等。“戊缔、環己稀、環
於本發明，環A、淨R 严τλ 本一 衣 衣B、每D、環E、Ri、RA及rB
表不之各個環、基及原子係 及R 基、較佳之产m 宁任種均佳。以下述為較佳之 签钗钬之％及較佳之原子， 符號同意義。 。、用之付號均與上述之 於本發明，環A表示之「 3個選自氧原子、氮原子及硫原子之原有子取代基…含有1至 中之「含有1至3_自^ /子的5貝早環雜環」 的5員單環雜产 ’、、氮原子及硫原子之原子 衣雜％」較好為例如「 氮原子及硫原+ 至3個選自氧原子、 子之原子的5員單環芳族雜環」等’更好為 318628 37 200800186
例如吡咯、呋喃 ,田♦ 南羞口为、口比唑、咪唑、嚀唑、显If口 *唑、異噻唑、-,四 7生、異％唑、 二唑核等，再更好為例如 3 N 下列環等
或 if 2
及可料同f'A。惟，nh之氫原子為取 特好為例如味唾、.、嗟唾環等。尤其以下
或 (二’所有符號與上述者同意義)
(式中，所有符號與上述者 該「更可具有取代基 列環為較佳 同意義）。 ，含有1至3個選自氧原子、氮 318628 38 200800186 原子之原子的5員單環雜環」中之「取代基」較 :為例如C1至8烧基等，更好為例如甲基等。又 係以無取代者亦為較佳。 又 於本發明，環B表示之「可具 氮原子以外可含有個 之 之原子的雜環」中之「除原子、乳原子及硫原子 ，， 除了才示兄之氮原子以外可含右]石 例:選：氧原子、氮原子及硫原子之原子的雜環」較好為 二除了標記之氣原子以外可含有…個選自= 等”，硫原子之原子的5至1〇員之單環或二環式雜淨」 阳更好為例如「除了標記之氮原子以外可含有工個 :自氣原子、氮原子及硫原子之原子的5 ， J衣」，再更好為例如「 、早衣雑 個選自氧原早 W之氮原子以外可含有1至3 等。亦即，環^原子，硫原子之原子的6員單環雜環」 子以外可含具有取代基，除了標記之氮原 ^°^0i>0A0ir°irir\ ^ 代基及可述者同意義。惟，而之氯原子為取 更好為例如下列環等。
(式中’ 或AX 所有符號與上述者同意義。惟，NH之氫原子為取 318628 39 200800186 代基及可經取代者）， 特好為下列環等。
、或 乂:。 (式中’所有符號與上述者同 代基及可經取代者）， 限“Η之虱原子為取 最好為下列之環。 (式中’所有符號與上述者同意義）。 =豸「可具有取代基，除了標記之氮原子以外可含 ^ 「個選自氧原子、氮原子及硫原子之原子的雜環」 、之^代基」較好為例如酮基，更好為結合於與氮原子 鄰接之碳原子的酮基。又， " 除了酉同基以外有2 外之取代基或 R _c(K)Rel等取代基 :'、、、乂佳。更好為不存在酮基以外之取代基或除了酮 ^ 以外有甲基、乙基、_0H、-〇ch3、_C00H、_C00CH3 等取代基存在，其^存在喊料之取代基者最佳。 於本發明’環D較好為例如「C5至1〇之單環或二产 綱」、「5至1員之單環或二環式雜環」等，更好為： 如C5至1〇之單壞或二環式芳族碳環」、「$至⑺員之 環或二環芳族雜環」等’再更好為％至6單環芳族石炭環 或「含有1至2個氮原子、i個氧原子及，或1個硫原子」 318628 40 200800186 之^至6員單環芳族雜環」等，特好為例如苯"塞吩、吼 環等。尤其以苯環為最佳。又，該「可具有取代
暴之玉衣狀基I Φ + Γ T3U、U 口 之取代基」較好為例如「可具有取代基 =^ W員雜環」、C1至8烧基、齒素原子（與上述者同 " NR R 基、-NRalCORa2 基、-cooru 基、 -⑶舰T 基、.n2NRmRalsQ2Ra2 二如基或經-0Ral基取代之C1至4烧基等，更好為 音羞、、至4烧基、C1至4烧氧基、鹵素原子（與上述者同 :、-C〇NRalRa2 基、_NRalRa2 基或-NRalCORa2 基等， 為:]如C1至4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 :其，二丁基、第三丁基及該等之異構物基等)，至4 心基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 子或氯原子等為較佳，复中甲、氣原 ，、T以甲基或氟原子為較佳。取代 之數較好為1至3個，更好為1至2個。又，ifD為笑 該苯環之取代基位置在將與環A結合之原；作二 位蚪，以2位及/或4位較佳。 員雜Γ發二RA較好為例如「可具有取代基之5至丨。 燒基4素原子（與上述者同意義）、 /、撕 c°Ra2 基、_c_a2 基、 •COR 基、_S〇2NRaIRa2 基、视々灿 =一…燒基等，更好為例…= 至4 、鹵素原子(與上述者同意義）、 318628 41 200800186
CONR R基、_NRalRa2基或_NRalc〇Ra2基等，特好為例 $ 一Cl至4烧基（例如甲基、乙基、丙基、異.丙基、丁基、 弟二丁基、第三丁基及該等之異構物基等）、ci至4燒氧 基W如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 一丁乳基、第三丁氧基及該等之異構物基等)、鹵素原子(與 ί述者同意義)等。尤其以甲基、乙基、甲氧基、氟原子或 亂原子等為較佳，其中以甲基或氟原子為較佳。又，環D 為苯環時，該苯環之取代基位置在將與環Α結合之原子作 為1位時，以2位及/或4位較佳。 於本發明，η較好為1至3之整數，更好為m之 整數’最好為2。 β 主2之 於本發明，環Ε較好為例如「C5至1()之 式碳環」、「5至1。員之單環或二環式雜環」等更二:： 如w至之單環或二環式芳族碳環」、「5至1〇員= 壤或二環芽族雜環」等，再更好為「C5至 # 或「含有1至2個氮原子、！個氧原子及/或^子」 ，5f 2早環芳族雜環J等’特好為例如笨、噻吩、吼 之環狀基」t之「取代Α 可具有取代基 5至H)員，/ Γ 為例如「可具有取代基之 5至10貝雜％J、C1至8烷基 ^ 義）、观，2基、_NRaICORa2基、_c〇〇Ra2義、述者同意 基、《基、-S〇2NRalRa2 基、领4〇ϋ〇Ν^2 基或經-orw基取代之C1至4 2基、_〇Ral 4烷A、C1石z 土專’更好為例如C1至 基至4烧氧基、函素原子（與上述者同意義） 318628 42 200800186 _C⑽W基、视，2基或·NRalc〇Ra2基等，特好為例 :C1至4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第一丁 I第一丁基及該等之異構物基等）、ci至4烧氧 基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基及該等之異構物基等）、鹵素原子（與 上述者同意義）等。尤其以曱基、乙基、曱氧基、氟原子或 氟原子專為較佳，其中以甲基或氣原子為較佳。取代基之 數幸乂好為1至3個，更好為i至2個。又，環e為苯環時， 該苯環之取代基位置在將與環6結合之原子作為i位時， 以2位、4位及/或6位為較佳。 B於本發明，RB較好為「可具有取代基之5至1〇員雜 裒」C1至8烧基、豳素原子（與上述者同意義）、_NRalRa2 基、-NRalCORa2 基、_C〇〇Ra2 基、c〇NRalRa2 基、_c〇Rai 基、-so2nW 基、_NRals〇2Ra2 基、_〇Rai 基或經⑽“ 基取代之Cl至4燒基等，更好為例如C1至4烧基、Q 至4烷氧基、鹵素原子（與上述者同意義）、_c〇NRaiRa2美、 皿基或捕基等，特好為例如C!至4院細 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁 基及該等之異構物基等）、C1至4炫氧基（例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基及該等之異構物基等）、鹵素原子（與上述者同意義） 等。尤其以甲基、乙基、甲氧基、氟原子或氯原子等為較 佳’其中以甲基或氟原子為較佳。又’環E為苯環時，該 苯％之取代基位置在將與環B結合之原子作為j位時，以 318628 43 200800186 2位、4位及/或6位較佳。 敫* 吨好為1至3之整數’更好為2至3之 整數，最好為2。 於本發明，R 1表— mi 表不之「含有氧原子及/或硫原子之中 :““生基」較好為例如「可經保護之羥基」、「經可經 =濩，經基取代之烴基」、「經可經保護之羥基取代之環狀 ϋ驗：具ί取:ΐ之環狀醚基」或「可具有取代基之環 1 土」4 ’更好為例如「經可經保護之㈣取代之烴 二」\經可經賴之絲取代之環狀基」或「可具有取代 基之壞狀鱗基i，转招1 i「 锊好為經可經保護之羥基取代之烴基」 等。 」 本《明’ R表不之「可經保護之㈣」較好為例如 、Cl至8燒氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 己氧基、庚氧基、辛氧基及該等之異構物 基）#，更好為羥基、甲氧基及乙氧基。 於本發明，Rl表示之「經可經保護之羥基取代之烴夹 中之「可經保護之經基」較好為例如㈣、ci至8 」 (例一如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基二 庚乳基、辛氧基及該等之異構物基）、€7至15芳燒基氧其 (:列如苯曱基氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基等)、。3至^ 環烷氧基（例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧美 ，庚氧基、環辛氧基等）、苯氧基、C1至8醯氧基（例^ 一基、乙酸氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己 醯氧基、庚醯氧基、辛醯氧基及該等之異構物基）、〇至 318628 44 200800186 烷基磺醯氧基（例如曱基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、丙基磺 醯氧基、丁基磺醯氧基、戊基磺醯氧基、己基磺醯氧基、 庚基續醯氧基、辛基磺醯氧基及該等之異構物基）、C7至 15芳烷基磺醯氧基（例如苯曱基磺醯氧基、苯乙基磺醯氧 基、苯丙基磺醯氧基等）、C3至8環烷基磺醯氧基（例如環 丙基磺醯氧基、環丁基磺醯氧基、環戊基磺醯氧基、環己 基磺醯氧基、環庚基磺醯氧基、環辛基磺醯氧基等）、苯基 磺醯氧基、對-曱苯磺醯氧基、酮基等，更好為羥基、C1 #至4烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及該等 之異構物基）、苯曱基氧基、苯氧基、C1至4醯氧基（例如 曱醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基及該等之異構物基）、C1 至4烧基磺醯氧基（例如曱基續醢氧基、乙基續酿氧基、丙 基石黃酿氧基、丁基續酸氧基及該等之異構物基）、苯基續酿 氧基、對-曱苯磺醯氧基、酮基等，特好為羥基、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、苯曱基氧基、曱醯氧基、乙醯氧基、丙 φ醯氧基、曱基磺醯氧基、對-曱苯磺醯氧基、酮基等。 於本發明，R1表示之「經可經保護之羥基取代之烴基」 中之「烴基」較好為例如C1至8脂肪族烴基等，更好為 C1至8烷基，特好為C1至4烷基。尤其較好為曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基及該等之 異構物基。 於本發明，R1表示之「經可經保護之羥基取代之烴基」 較好為「經1至3個羥基取代之C1至8烷基」，最好為例 如1 -經基· 1 -曱基乙基、1，2 -二經基-1 -曱基乙基、1，2 -二控 45 318628 200800186 基_1-(羥基甲基）乙基、2-羥基-2·甲基丙基、二羥基_2_ 甲基丙基。 ^ 於本發明，R1表示之「經可經保護之羥基取代之環狀 基」中之「可經保護之羥基」較好為例如羥基、C1至8 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、 己氧基、庚氧基、辛氧基及該等之異構物基）、C7至Μ芳 烷基氧基（例如苯甲基氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基等^ C3至8環烷氧基（例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 環己氧基、環庚氧基、環辛氧基#)、苯氧基、Cl至^ 氧基（例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊 醯氧基、己醯氧|、庚醒氧|、辛酿氧基及該等之異構物 基）、C1至8烧基續醯氧基（例如甲基顧氧基、乙基谱酿 氧基、丙基磺醯氧基、丁基磺醯氧基、戊基磺醯氧美、〃己 基磺醯氧基、庚基磺醯氧基、辛基磺醯氧基及該等2異構 物基）、C7至15芳烧基確醯氧基（例如笨甲基福釀氧其、 二乙，氧基、苯丙基續醯氧基等)、。至8環院“ 例如環丙基俩氧基、環丁基伽氧基、環戊基錯 二氧基，己基伽氧基、環庚基相氧基、環辛基錯酿 乳基等）、苯基俩氧基、對甲苯伽氧基、酮基$ ^ 好為經基、Cl至4烧氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧 I，基及該等之異構物基）、苯曱基氧基、苯氧基、c =基(例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基及該等之異構 醯:其C1至4燒基石黃醯氧基（例如甲基石黃酸氧基、乙基錯 基、丙基續酿氧基、丁基績酿氧基及該等之異構物 318628 46 200800186 基）、苯基石黃隨氧其 ^ 經基、甲氧基、乙：甲苯續醯氧基、酮基等，特好為 乙醯氧基、㈣平土、丙氧基、苯甲基氧基、甲酸氧基、 嗣基等。 錢、甲基續醯氧基、對·曱苯料氣基、 ^本f明，R1表示之「經可經保護之羥基取代之& 又另基」較好為例如C5至10之單環或二 碳環（例如環丙焓班 —展式 凡裱丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷 辛烷、環壬烷、璟恭@ m 厌烷、％ a 衣夭烷、裱丙烯、環丁烯、環戊烯、環p Γ %庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚-二 全氮二Μ、、η、ί氫戊搭烯、莫、全氫奠、茚、 為例如〇3至6衫；：=、四氫萘、全氫萘環等），更好 環己烧、環丙稀、;/丁:環丙烧、環丁燒、環戊燒、 n 細、環戊烯、環己烯、環戊二埽、 衣己-~、本料）’最好為環㈣、環了烧 於本㈣α表示之「料聽護讀絲狀 基」較好為「經i mi 於本發明代之C3至6單環碳環」。 好為例如可二1= 具有取代基之環狀醚基」較 4装―了具有取代基之環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、呋 :、-11呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、二氫吡喃農、 四虱吡喃基、噚基、- 1 土 :千基-虱％呼基、四氣-呼基、全氫噚 乳*環戊烧基、二氧雜環己烧基等， 基、二氣嗅喃基、四_更=具 吡：：喃基'四氫吡喃基等’特好為可具有取代基之四氫 318628 47 200800186 1於本發明，Rl表示之「可具有取代基之環狀硫醚基」 車乂子例如為可具有取代基之環硫乙烧基、硫雜環丁烧基、 塞=基、一氫噻吩基、四氫噻吩基、噻喃基、二氫噻喃基、 四風嗔喃基、料基、二氫㈣基、四氫料基、全氫嘆 ^基、二硫雜環歧基、二㈣基等，更好為可具有取代 土之噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、噻喃基、二氫噗 喃基、四氫嗟喃基等，特好為可具有取代基之四氫嗟喃基土。 於本發明，較佳之基、較佳之環及較佳之原子以 通^:之^義级合的通式⑴之化合物為較佳。較好例為 Θ
da) (式中，所有符號與上述者同意義） 通式（lb)
(式中，所有符號與上述者同意義）、 318628 48 200800186 通式（Ic)
(Ic) (式中，所有符號與上述者同意義) 或通式（Id)
(Id) (式中’所有符號與上述者同意義） 表示之化合物、j：赜、盆 别驅藥物等，更好為通膝A) m該專之
(I-A) ,η (式中，RA、ρΒ圭一 r Κ表不上述「可具有取代基之環狀基」中之 取代基」’η表示〇或1至5之整數，m表示0或1至5 49 318628 2ϋ_ ⑴ 86 之整數（惟，11在2上、 時，RB可相同或从上時，尺八可相同或不同，m在2以上 通式（I-B) £不同），其他之符號與上述者同意義）、
(式中，所有符號與 _或通式（I-D) 上述者同意義）
其溶劑合物或該等之 (式中’所有符號與上述者同意義） 二不之化合物、其鹽 '其N-氧化物 珂驅藥物，特好為通式（I-B) 318628 50 200800186
(I-B)
其溶劑合物或該等之 (式中，所有符號與上述者同意義） 表示之化合物、其鹽、其N•氧化物、 前驅藥物。 於本發明，本發明申請專利範圍所包含之實施例記载 •:化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑合物或該等之前驅 藥物均為佳。特好為列舉卜^^二氟苯基）_5_[5_(2,4_二氟 苯基）-2-(1-羥基-1-曱基乙基）_13_噚唑_4_基]_2(111)_吡啶 酮、1·(2,6-二氟笨基）_5·{5-(2,4-二氟苯基）-2-[1，2·二羥基 經基曱基）乙基]-1,3-曙唑-4-基}-2(111)-口比啶酮、1-(2,心 —氟本基）-5-[4-(2,4_二氟苯基）-2-(1-經基甲基乙 基）-1，3-噚唑_5•基-2(1H)-吼啶酮、1-(2,6-二氟笨 基）-5-{5-(2,4-二氟笨基）-2-[(1R)_1，2·二羥基-1·曱基乙 基]_1，3-Df 唑-4-基}-2(1Η>·吡啶酮、1-(2,6-二氟笨 、 * 51 318628 200800186 基）-5-{5-(2,4-二氟笨基）_2_[(1SH,2_二羥基小曱基乙 基]-1，3-噚唑冰基卜2(m)_ β比啶酮、二氟苯 基）·5-{4-(2,4-二氟笨基）_2_[(1SM，2_ 二羥基·2_ 曱基丙 基HL坐-5-基卜2⑽_吡啶酮、叩，^二氟苯 基）-5·{4·(2,4-二氟笨基”七仪)]，二羥基_2_甲基丙 基]_1，3_卩亏°坐_5-基卜2(1Η)-吡啶酮、1_(2,6_二氟苯 基）-5-{4·(2,4-二氟笨基”·[(叫心，〕二羥基]-曱基乙 基]_1，3_噚唑基卜2(1Η)-吡啶酮、1_(2,6_二氟苯 基）-5·{4-(2,4_二氟苯基）-2-[(lR)-l,2-二羥基小曱基乙 基]-1，3·噚唑-5-基}_2(1H)_吡啶酮、丨-o二氟苯 基）-5-[4-(2,4-二氟笨基）·2·(2，基_2_甲基丙基）^曙唑 -5-基]·2(1Η)_ 吼咬 _、1-(2,6_二氟苯基）_5_{4_(2,4_ 二氣苯 基）·2-[1，2_二羥基]_(羥基甲基）乙基]-1，3-噚唑-5· 基}-2(111)-»比啶酮、^，卜二氟苯基）_5_{5_(2,4_二氟苯 基）-2-[(lS)-l，2·二羥基_2_甲基丙基η,3_噚唑_4_ 基卜2(1Η)·吼啶酮及…义工氟笨基）_5_{5_(2,4_二氟苯 基）-2-[(lR)-l，2·二羥基士 ψ基丙基η,3·噚唑_4_ 基}-2卵)-吼咬酮、其鹽、其Ν_氧化物、其溶劑合物或該 專之前驅藥物。 仍令货啊右禾特別指示，則包含所有之異榛物。例< 於烧基、燒氧基、及伸烧基等包含直鏈者及支鏈者。又 於雙鍵:環、縮合環之異構物（Ε、ζ、順式、反體 於不對稱碳存在等而產生之異構物（R、 _ #鏡像異構物）、具有旋光性之光學活性物①、 31S628 52 200800186 、d、1體）、經由爲 a析法分離之極性物（高極性物、低極性 物）、平衡化合物、兮笪^ < 人 ^ 这專之任意比例之混合物、消旋化合物 均包含於本發明中。 T 又’因互變異構性而產生之異構物亦 包含於本發明中。 [鹽、N-氧化物、溶劑合物及前驅藥物] ，式（I)表示之化合物之鹽包含藥理學可接受之所有 鹽。藥理學可接受之鹽以毒性低、水溶性者為較佳。適當 之鹽列舉，如驗金屬(例如卸、納、鐘等)鹽、驗土金屬(例 弓鎂專）鹽、叙鹽（例如四曱基銨鹽、四丁基銨鹽等）、 有機胺（例如三乙胺、曱胺、二甲胺、環戊胺、苯甲胺、苯 .乙胺H —乙醇胺、二乙醇胺、三（經基甲基）曱胺、 離胺酸、精胺酸、Ν•甲基_D_還原葡糖胺等）鹽、酸加成鹽[例 如無機酸鹽（例如鹽酸鹽、氯漠酸鹽、氮蛾酸鹽、硫酸趟、 磷酸鹽、石肖酸鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氣乙酸=、 乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、.富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲 春酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯 石黃酸鹽、經基乙確酸鹽、葡萄糖酸酸鹽、葡萄糖酸 等]。 孤 又，鹽亦包含四級銨鹽。四級銨鹽係指通式⑴表示之 化合物之氮原子經rg基而四級化者。此處，rG基表示可 經苯基所取代之C1至8烷基。 通式（I)表示之化合物之N-氧化物係表示通式⑴表示 之化合物之氮原子經氧化者。又，本發明化合物之n_氧化 物更可成為上述之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、有機胺 318628 53 200800186 鹽、酸加成物鹽。 通式（I)表示之化合物之適當溶劑合物列舉例如水、醇 系溶劑（例如乙醇等）等之溶劑合物。溶劑合物以低毒性且 為水溶性者較佳。通式（I)表示之化合物之溶劑合物亦包含 上述通式（I)表示之化合物之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨 鹽、有機胺鹽、酸加成物鹽、N-氧化物之溶劑合物。 通式（I)表示之化合物可以公知之方法轉換為上述之 鹽、上述之N-氧化物、上述之溶劑合物。 通式（I)表示之化合物之前驅藥物係指在生體内經由 與酵素或胃酸等反應，而轉換為通式（I)表示之化合物的化 合物。通式（I)表示之化合物之前驅藥物例如通式（I)表示之 化合物具有胺基時列舉該胺基經酿基化、烧基化、磷:酸化 之化合物（例如通式（I)表示之化合物之胺基經二十醯基 (eicosanoy 1)化、丙胺酿基化、戍胺基祿基化、（5-甲基_2_ 酮基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）曱氧基羰基化、四氫呋喃基 化、吼咯咬基曱基化、三曱基乙醯氧基甲基化、乙酸氧基 曱基化、第三丁基化之化合物等）；通式（I)表示之化合物具 有羥基時列舉該羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化 之化合物（例如通式（I)表示之化合物之經基經乙醯基化、十 六醯基化、丙醯化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬 醯基化、丙胺醯基化、二曱胺基甲基羰基化之化合物等）； 通式⑴表示之化合物具有羧基時列舉該羧基經酯化、醯胺 化之化合物（例如通式（I)表示之化合物之叛基經乙酯化、苯 酯化、羧基曱酯化、二曱胺基曱酯化、三甲基乙醯氧基曱 54 318628 200800186 醋化、1-{(乙氧基羰基）氧基}乙酯化、酞酮基酯化、（5-曱 基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）曱酯化、1-{[(環己氧基） 羰基]氧基}乙酯化、曱基醯胺化之化合物等）等。該等化合 物可依據本體公知之方法而製造。通式（I)表示之化合物之 前驅藥物可為水合物及非水合物之任一者。通式（I)表示之 化合物之前驅藥物可為如廣川書局1990年刊「醫藥品之開 發」第7卷「分子設計」163至198頁記載之在生理條件 下變化為通式（I)表示之化合物者。通式（I)表示之化合物亦 _可以同位元素（例如3H、14C、35S、1251等）等加以標識。 本發明化合物之命名係使用以機械性產生IUPAC名 稱之電腦程式，即使用 Advanced Chemistry Development • 公司之ACD/Name(商標登記）而進行。例如以下表示之化 合物命名為1-(4-氯·2,6_二曱基苯基）·5_{5-(2,4-二氣苯 基）-2 - [ 2 -經基· 1 -(經基曱基）-曱基乙基]-1，3 - 口亏ϋ坐-4_ 基}-2(111)-°比咬酮（pyridinone)。
[本發明化合物之製造方法] 通式（I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合 物或該等之前驅藥物等（以下簡稱為本發明化合物）可根據 55 318628 200800186 將公知之方法，例如以下表示之方法（A)至（G)之方法，以 該等為基準之方法、實施例表示之方法或Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，第 2 版（Richard C. Larock 著作，John Wiley & Sons Inc，1999)」記载之方法等加以適當改良、組合而製 造。又，於以下各製造方法，原料化合物可作為鹽使用。 該等鹽可使用上述通式⑴之鹽所記載者。 _化合物，亦即通式（1])表示之化合物
(A)通式（I)表示之本發明化合物中，環a表示噻嗤之 式中’所有符號與上述者同意義）、 或通式（1-2)表示之化合物
%考同意義） 示之化合物 (式中，所有符號與上迷者 係可藉由將通式（1)表 318628 56 200800186
(3) (式中，所有符號與上述者同意義）、 . 予以％形成反應而製造。因應需 - 反應及/或去保護反應。進仃官能基之保護 該噻唑環形成反應為公知 在. # ^ 7 e U如在水、有機溶劑（例如 =知、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類，二甲基甲酿胺、 :颯、乙腈、二氯乙烷、二甲氧基乙烷、甲苯、四氫 ^ ，4·二氧雜環己烧等。該等溶劑可單獨使用，又因 叫而要¥可將_種或二種以上之多種類以適當比例，例如 1 . 1至1 . 10之比例混合而使用)中或無溶劑下，在鹼(例 如驗金屬之氧氧化物（例如氫氧化鉀、氫氧化鋼、氫氧化絶 318628 57 200800186 等）或碳酸鹽（例如碳酸鉀、礙酸铯、碳酸納、複酸氫鈉等）、 其水溶液或該等之混合物等）存在下或不存在下進行超音 波照射或不照射，於約-78至100°C使其反應而進行。 又。雖然對於業者為容易推想之事，當通式（1-1)或通 式（1-2)表示之本發明化合物及通式（1)、（2)或（3)表示之起 始原料具有羥基、羧基、胺基或酼基時，藉由將該等官能 基預先經適當保護後予以上述之環形成反應，接著進行保 護基之去保護反應，而可製造作為目的之本發明化合物。 > 胺基之保護基可列舉例如苯曱基氧基羰基、第三丁氧 基羰基、烯丙基氧基羰基（Alloc)基、1-曱基-1-(4-聯苯基) 乙氧基羰基（Bpoc)基、三氟乙醯基、9-第基甲氧基羰基、 苯曱基（Bn)、對甲氧基苯曱基、苯曱基氧基曱基（BOM)、 —2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基（SEM)等。 羥基之保護基列舉例如曱基、三苯曱基（trityl)、甲氧 基甲基（MOM)、1-乙氧基乙基（EE)、曱氧基乙氧基曱基 | (MEM)、2-四氫吡喃基（THP)、三曱基矽烷基（TMS)、三乙 基矽烷基（TES)、第三丁基二曱基矽烷基（TBDMS)、第三丁 基二苯基矽烷基（TBDPS)、乙醯基（Ac)、三曱基乙醯基、 苯曱醯基（benzoyl)、苯曱基（Bn)、對-曱氧基苯曱基、烯丙 基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基（Troc)等。 髄基之保護基列舉例如苯曱基、曱氧基苯甲基、曱氧 基甲基（MOM)、2-四氳吼喃基（THP)、二苯基曱基、乙醯基 (Ac)等。 羧基之保護基列舉例如甲基、乙基、第三丁基、烯丙 58 318628 200800186 基、苯甲醯甲基(phenacyl)、苯曱基等。 羧基、羥基、胺基或巯基之保護基除了上述之基之外， 只要可容易且可選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。 例如使用 Protective Groups in Organic Synthesis (T.W.Greene 著作，John Wiley&Sons Inc，1999)記載之基。 羧基、羥基、胺基或髄基保護基之保護反應為熟知， 例如記載於 Protective Groups in Organic Synthesis (T.W.Greene 著作，John Wiley&Sons Inc，1999) 〇 竣基、每基、胺基或疏基保護基之去保護反應亦為热 知，例如記载於 Protective Groups in Organic Synthesis (T.W.Greene 著作，John Wiley&Sons Inc，1999) 〇 具體而言列舉 _ (1)藉由驗水解之去保護反應、 (2) 在酸性條件下之去保護反應、 (3) 藉由加氫分解之去保護反應、 0 (4)使用金屬錯合物之去保護反應 (5) 使用金屬之去保護反應、 (6) 矽烷基之去保護反應、 將該等方法加以具體說明： (1)藉由鹼水解之去保護反應（例如三氟乙醯基之去保 護反應等）係例如在有機溶劑（例如曱醇、四氫吱喃、1，4-二氧雜環己垸等）中使用鹼金屬之氫氧化物（例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、鹼土金屬之氫氧化物（例如 氳氧化鋇、氫氧化鈣等）或碳酸鹽（例如複酸鈉、碳酸鉀 59 318628 200800186 等）、其水溶液或該等之混合物，在約0 行。 ，v至40°c之溫度進 (2) 在酸性條件下本 .一 ^ 去保護反應（例如第二丁气 .基、二本甲基等之去保護反應)係例 ：丁乳基叛 如二氯甲烧、氣仿、U•二氧雜環己：有機溶劑(例 _等）中、在有機酸(例如乙酸、三氟乙\乙醋、苯甲 機酸(例如鹽酸、硫酸等)或是該等之“物=酸等無 乙酸等）中，在約〇至1GGt^溫度進行。；/臭化虱/ (3) 藉由加氫分解之去保護反應（例如 基、苯甲基氧基幾基、烯丙基氧基幾基等之：-本甲 係例如在溶劑（例如醚系（例如四氣 y w 烷 等) 等) 等) 中 P、-田# * L_ 14-二氧雜環己 甲乳基乙烧、二乙絲等）、醇系（例如甲醇、乙醇 ‘苯系(例如苯、甲苯等)、g同系(例如丙，、甲基乙基_ ‘腈糸（例如乙腈等）、醯胺系（例如N，N_二甲基 .水、乙酸乙酯、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等） ,在觸媒（例如把-碳、把黑、氫氧化把、氧化始、雷氏 鎳等）存在下，於常壓或加壓下之氫氣氣體環境下或甲酸銨 存在下，於約〇至200。〇之溫度進行。 (4) 使用金屬錯合物之去保護反應（例如稀丙基氧基幾 基等之去保護反應）係例如在有機溶劑（例如二氯曱烷、 二曱基曱醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丨，々·二 氧雜環己烷、乙醇等）、水或該等之混合溶劑中，在捕集試 劑（例如氫化三丁基錫、三乙基矽烷、雙曱酮、嗎啉、二乙 胺、吡咯啶等）、有機酸（例如乙酸、曱酸、乙基己酸等） 318628 60 200800186 及/或有機酸鹽（例‘ 在下，在膦字气旬, 乙土己酸鈉、2_乙基己酸鉀等）存 用金屬錯合物（例如㈤存在下或^存在下使 絶⑻、乙酸把⑻、二本基_)、二氯雙(三笨基膦) 至贼之溫度進行/二（二本基膦）錢⑴等），於約η： (5)使用金屬之丰仅嗜c〆 酸、PH42曼” 應係例如在酸性溶劑(例如乙
Jfe . 之緩衝液或該等之溶液與四氫呋喃箄右 機溶劑的混合液）中， 南4有 •波邊於約（TC至4(rc之、2度末=。在下，必要時邊施用超音 溶：：烷基之去保護反應係例如在可與水混合之有機 -^ 4〇〇四氣夫嚼、乙腈等）中，使用氟化四丁銨，於約〇 至40C之溫度進行。 本此為業者谷易瞭解之事，但藉由靈活應用該等之 ’、蒦反應可谷易地製造作為目的之本發明化合物。 卜另外於需要時，在該反應之後依據公知之方法亦可進 •行轉換為目的之鹽的操作。 (B)通式（I)表示之本發明化合物中， 化合物，”通式㈣表示之化合物 又
(1-3) (式中’所有符號與上述者同意義） 或通式（1_4)表示之化合物 318628 61 200800186
係可藉由 之化合物 〇 (式中J所有符號與上述者同意義）、 ▲、裒先成反應而製造。又於此時，因應需要亦可進行官 能基之保護反應及/或去賴反ϋ。 方、、該％唑環形成反應根據與上述噻唑環形成反應相同之 盘°又’官能基之保護反應及/或去賴反應根據 興上述相同之方法進行。 化人(Γ通式(1)表示之本發明化合物中，環A纟示喧吩之 亦即通式（1-5)表示之化合物
(1-5) (式中’所有符號與上述者同意義）、 或通式(1-6)表示之化合物 318628 62
(1-6) (式中’所有符號與上述者同 义藉由將通式(5)表示之化合：)、
(5)
(6) (式中’所有符號與上述者同意義） 或通式（6)表示之化合物 (式中’所有符號與上述者同意義） 與通式C7)表示之化合物 r1"^SH (7) (式中’所有符號與上述者同意義） 予以環形成反應而製造。又於此時n 能基之保護反A及/或㈣敍應。’ *應需要亦可進行官 該噻吩環形成反應為公知， 醇、乙#、％ … 在有機溶劑（例如甲 %丙％、弟三丁醇等醇類、㈣等）中，在驗（例 318628 63 200800186 如曱醇納、乙醇鈉、第三τ醇钾、三乙胺、二異丙胺等） 存在下，於約0至100°C使其反應而進行。 又g犯基之保護反應及/或去保護反應根據與上述 相同之方法進行。 (D)通式（I)表示之化合物中，環A表示咬喃之化合物， 亦即通式（1-7)表示之化合物
(1-7) a (式中’所有符號與上述者同意義）、 或通式（1-8)表示之化合物
(式中， 所有符號與上述者同意義） 318628 64 200800186 或通式（9)表示之化合物
处甘 "^ 人於此吋，因應需要亦可造广穸 月匕基之保護反應及/或去保護反應。 進仃吕 二醇環形成f應為公知，例如在有機溶劑（例如聚乙 承乙一醇400、乙醇、二乙二醇、三乙二醇、四 ^二醇等）中，在有機酸（例如T酸等）與觸媒（例二々二 二硫酸、濃鹽酸等）存在下，於約娘至⑽。c使其反㈣ 進仃。 ^又，該呋喃環形成反應亦可根據J.Org.Chem.、第68 卷、第13號、5392頁（2003年）記載之方法施行相同之操 作而進行。 吕月b基之保濩反應及/或去保護反應根據與上述相同 之方法進行。 (E)通式（1)表示之化合物中，環A表示咪唑之化合物， 亦即通式（1-9)表示之化合物 318628 65
(1-9) (式中，所有符號與上述者同意義）、 g藉由將通式（10)表示之化合物
(10) (式中，所有符號與上述者同意義）、 或通式（11)表示之化合物
(11) (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（12)表示之化合物 R1^〇 (12) (式中，所有符號與上述者同意義） 因應需要亦可進行官 予以環形成反應而製造。又於此時 月b基之保遵反應及/或去保護反應 該咪唑環形成反應為公知，例^ 列如在水、有機溶劑 甲醇、乙醇、丙醇等醇類減該等之混合物等）中，在蛉 叫628 66 200800186 如曱醇鈉、乙醇鈉等）存在下，於約〇至1〇〇。〇進行反應後 在有機溶劑（例如甲酸、乙酸等）中，在銨鹽（例如甲酸銨、 乙酸銨等）與銅試劑（例如乙酸銅（Cu(〇Ac)2)等）存在下，於 約0至10 0 C使其反應而進行。 又，該咪唑環形成反應亦可根據m〇〇rg. Med. Chem.
Lett.、第14卷、第4號、919頁（2〇〇4年）記載之方法施行 相同之操作而進行。 S此基之保護反應及/或去保護反應根據與上述相同 ®之方法進行。 (F)通式（I)表示之本發明化合物中，環A表示咪σ坐之 化合物’亦即上述通式（1-9)表示之化合物係藉由將通式（13) 表示之化合物
(13)
(式中，所有符號與上述者同意義）、 或通式（14)表示之化合物
(式中， 14 所有符號與 上述暑同意義） 67 318628 200800186 予以環形成反應而製造。又於此時，因應需要亦可進行官 能基之保護反應及/或去保護反應。 該咪唑環形成反應為公知，例如在有機溶劑（例如二氯 I垸等i化烴類、二甲基亞硬、二甲基甲軸、乙酸、甲 酉文、一甲苯等）中，在銨鹽（例如乙酸銨、甲酸銨、三氟乙 I銨等）與對-甲苯磺酸存在下，於約_78至15〇它使其反應 而進行。 。 又，該咪唑環形成反應亦可根據Tetrahedor〇n Lett、 第39卷、第49號、_頁（1998年）記载之方法施行相同 之操作而進行。 官能基之保護反應及/或去保護反應根據與上述相同 之方法進行。 (G)通式⑴表示之本發明化合物係可藉由將通式 表示之化合物 Η
與通式（16)表示之化合物 (16)
X 號與上述者同 (式中，X表示鹵素原子或-]8(011)2，其他符 意義） 318628 68 200800186 予以反應而製造。又於此時，因應需要亦可進a + ▲ 保護反應及/或去保護反應。 行g旎基之 X為齒素原子時之反應為公知’例如在有機六 二曱基亞石風、二曱基曱醯胺、M_二氧雜環己燒、^甲=如 ㈣嗣、i，3-二甲基姊坐咬鲷等)中，在驗(例如= 之氫氧化物（例如氫氧化鉀、氫氧化納、氫氧化双= 酸鹽(例如碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸氫、反 等之混合物等）及銅試劑（例如姨化銅、氯化銅、氰=該 乙酸銅、溴化銅、氧化銅、銅等）存在 θ 、·5、 其反應而進行。 訂於o^ocrc使 X為-b(oh)2時之反應為公知，例如在有機溶軸如 4甲燒、氯仿、二氯乙院、二f基亞硬、二甲基甲酿胺 等）中j在鹼（例如吡啶、三乙胺、二異丙胺等或該等之混 合物等）與有機金屬試劑（例如四（三笨基膦）$ (Pd(PPh3)4)、二氯雙（三苯基膦）把（pdcl2(pph3)2)、乙酸= (Pd(0Ac)2)、乙酸銅(Cu(〇Ac)2)等）存在下，在分子篩存在 或不存在下’於約_2〇至l5(rc使其反應而進行。 s旎基之保護反應及/或去保護反應根據與上述相同 之方法進行。 本發明之化合物中，具有光學活性之化合物可使用具 有光孚活性之起始原料或試劑而製造，或是可將消旋體之 ▲ &中間體加以光學解析（optical resolution)接著導入本 發明化合物中，或將消旋體之本發明化合物進行光學解析 而製造。 69 318628 200800186 該光學分割之方法為公知，列舉例如與其他之光學活 性化合物形成鹽·錯合物等，進行再結晶後將作為目的之 化合物分離或使用直接手性管柱等進行分離之方法等。 作為起始原料或試劑而使用之通式（1)至（16)表示之化 合物其本體係公知，以公知之方法，例如將Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，第 2 版（Richard C. Larock 著作，John Wiley & Sons Inc, 1999)記載之方法等加以組合使用，可容易地製 •造。 於本說明書中之各反應，可使用適當擔載於高分子聚 合物（例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等） ~之固相擔載試劑。 ^ 本發明中最終反應之生成物可依據通常之精製方法， 例如在常壓下或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高效能 液體層析法、薄層層析法或管柱層析法、洗淨、再結晶等 φ方法而精製。精製可在每個反應進行，亦可在幾個反應完 成後進行。 於本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應係如業者明 暸地可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。 [本發明化合物之藥理活性] 實施例記載以外之藥理試驗有例如以下表示之方法。 藉由該等方法，可證明本發明化合物之P38MAP激酶抑制 活性。 (a)p38aMAP激酶抑制活性之檢討 70 318628 200800186 使用作為ρ38αΜΑΡ激酶基質之活化轉錄因子 -2(activating transcription factor 2 ； ATF-2 5 Cell Signaling 公司製造，產品目錄編號9224L)，本發明化合物對於由重 組·人類 ρ38αΜΑΡ 激酶（Upstate Biotechnology 公司製造， 產品目錄編號14-251)所引起之ATF-2磷酸化的抑制作用 可以使用抗磷酸化ATF-2抗體（Cell Signaling公司製造， 產品目錄編號9221L)之西方點墨法(western blotting)進行 檢討。亦即，在含有重組·人類ρ38αΜΑΡ激酶（100ng/tube) ®之ΙΟμΙ^激酶缓衝液（Cell Signaling公司製造，產品目錄編 號9802)中添加含有己知濃度之本發明化合物的激酶缓衝 液lOpL，於30°C進行前置培養1〇分鐘。接著加入20μΕ 之三填酸腺苦（adenosine triphosphate，ATP)/ATF-2 混 ，液，於30°C培養30分鐘，藉由添加20pL之SDS缓衝液 (187·5ηιΜ Tris/6%SDS/30% 甘油/150mM DTT/0.03 %溴酚藍）而停止酵素反應。於100°c加熱5分鐘，攪拌， φ進行離心分離，再攪拌後將20μΙ^之試樣以SDS_PAGE凝 膠（10-20%，第一化學藥品（股）公司製造）進行電泳。電泳 後依據常法，在PVDF膜（Sequi-Blot(商品名），0·2μιη、 BIO-RAD)進行點墨。然後，PVDF膜以Block ace(雪印乳 業（股）公司製造）處理（室溫，1小時），將抗磷酸化ATF-2 抗體進行反應1.5小時後以TBS-T溶液（0.02M Tris/ 0.137M 氯化鈉/0.05% Tween 20、ρΗ7·6)洗淨。再將 2 次抗體（anti-Rabbit IgG、horseradish peroxide linked whole antibody，Amersham LIFE SCIENCE)進行反應 1 小時，以 71 318628 200800186 TBS-T溶液洗淨後使用西方點墨檢測劑（Western blotting detection reagent，Amersham Pharmacia Biotech)檢出填酸 化 ATF-2。 (b)小鼠（mouse) ·細胞激素產生模型 根據以下表示之方法，可證明經口投予本發明化合物 在體内之效果。為了在動物經口投予本發明化合物而使用 之介質，只要是安全且可將化合物懸浮或溶解成可投予狀 態可者即可，例如業者為了在動物將化合物經口投予而使 #用之介質可使用例如甲基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基曱基纖維、丙二醇、聚乙二醇、糖、糖醇、 食用油、蒸餾水、生理食鹽水及該等之混合物等。 [實驗方法] ’ 對於雄性Balb/c小鼠（日本Charles river(股）公司製 造）經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素（MC)之本發明化合 物，0.5小時後以lmg/kg之用量於腹腔内投予酯多糖 ⑩（lipopoly saccharide)(LPS，055 : B5，Difco)(每群 5 例）。 對照群（控制組）經口投予0.5% MC(5例）。以LPS處理90 分鐘後在乙醚麻醉下從腹部大靜脈進行加肝素採血，離心 分離（12,000rpm，3分鐘，4。〇，獲得血漿。將獲得之血漿 試樣保存於-80°C直至使用之時。血漿中之TNF-α及IL-6 各自使用R&D公司製造（目錄編號ΜΤΑ00)及Endogen公 司製造（目錄編號EM21L6)之ELISA套組，進行定量。 [毒性] 本發明化合物之毒性非常低，且由於在體外實驗系統 72 318628 200800186 不具有磷脂代謝障礙誘導仙，作為㈣品使用確定十分 安全。 [對醫藥品之適用] 在包括人類之動物，尤其在人類，本發明化合物由於 抑制P38MAP激酶之酵素活性，可有用於預防及/或治療 細胞激素媒介性疾病，例如炎症性疾病[例如炎症、皮膚 炎、異位性皮膚炎、肝炎、腎炎、腎小球性腎炎、胰臟炎、 牛皮癣、痛風、愛迪生氏病（Addis〇n，s disease)、關節炎（例 如風濕性關節炎、變形性關節症、風濕性樣脊椎炎、痛風 性關節炎、滑膜炎等）、炎症性眼疾病、炎症性肺疾病（例 如慢性肺炎、矽肺、肺類肉瘤病（sarc〇id〇sis)、肺結核、成 •人呼吸君迫症候群（ARDS)、嚴重急性呼吸道症候群（sars) 等）、炎症性腸疾病（例如克隆氏病（Cr〇hn，s disease)、潰瘍 性大腸炎等）、過敏性疾病（例如過敏性皮膚炎、過敏性鼻 炎等）、自體免疫性疾病、自體免疫性溶血性貧血、全身性 鲁紅斑狼瘡（erythematosus)、風濕症、卡斯托曼病、伴隨移 殖之免疫排斥（例如移殖物對抗宿主排斥反應等）等]、中樞 神經系統疾病[例如中樞神經障礙（例如腦出血及腦梗塞等 腦血管障礙、頭部外傷、脊髓損傷、腦水腫、多發性硬化 症等）、神經退化疾病（例如阿茲海默症、巴金森症、肌萎 縮性侧索硬化症（ALS)、愛滋痴呆症等）、腦膜炎、庫賈氏 症（Creutzfeldt-Jakob disease)等]、呼吸系統疾病[例如氣 喘、慢性閉塞性肺疾病（C0PD)等]、循環系統疾病[例如狹 心症、心衣竭、鬱血性心衰竭、急性心衰竭、慢性心衰竭、 318628 73 200800186 心肌梗塞、急性心肌梗塞、心肌梗塞預後、心房内黏液瘤、 動脈硬化症、高血壓、透析低血壓、血栓症、泛發性血管 内jk液凝固症候群（djc)、再灌流障礙、pTCA後再狹窄 等]、泌尿系統疾病[例如腎衰竭等]、代謝系統疾病或内分 泌系統疾病[例如糖尿病等]、骨疾病[例如骨質疏鬆症]、癌 疾病[例如惡性腫瘤（例如惡性腫瘤之增殖及轉移等）、多發 性骨髓瘤、漿細胞性白血病、癌性惡病質等]、感染性疾病 [例如病毒感染（例如細胞巨大病毒、流行性感冒病毒、疱 疹病毒、冠狀病毒等病毒感染等）、伴隨感染之惡病質、後 天性免疫不全症候群（AIDS)引起之惡病質、毒血症（例如敗 =症、敗血症性休克、内毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、 母性休克症候群、伴隨病毒感染之嚴重急性呼吸道症候群 (SARS)等）等]等。 本發明之化合物在P38MAP激酶之亞型（α、β、β2、γ、 )中包括對於α具特異性抑制及亦抑制α以外者。 立本叙明之化合物用於上述之目的，通常以全身或局 部、經口或非經口之形態而投予。 只、；本毛明之化合物係安全且低毒性，可投予於例如 心員或人類以外之嚷乳動物(例如大鼠㈣、小鼠、免子、 羊豬、牛、貓、狗、猴子等）。 處理=予4依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、 處理時間等而異，通當， a 斤 、吊成人母人母二人在Img至i〇00mg 1日攸1次至數次經口投予或是成人每人每次在 ^^至1〇〇111§之範圍，1日從Ϊ次至數次非經口投予（較 318628 74 200800186 好為靜脈内投予）或是i日在i小時至24小時之 脈内持續投予。 、砰 當然，如上所述，投予量依各種條件而變動，有日士 予^上述投予量少之量即足夠，有時需投予超過上述^ 置 ° 投予本發明之化合物時可使用作為用以經口投予之内 服用固體劑、内服用液劑及用以非經口投予之注射 用劑、栓劑等。 ” r 用於製造該等組成物之本發明化合物實質上不限定於 =之單一物質，只要在作為醫藥品原藥可接受之範圍亦 可3有雜質（例如源自製造步驟之副生忐 或分解物等）。 驟田J生成物、溶劑、原料等 ::經口投予之内服用固體劑包括錠劑、丸劑、膠囊 月u、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。 :該等内服用固體劑，一種或一種以上之活性物質以 维或與賦形劑（例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖 二隹素、殿粉等)、黏結劑(例如經丙基纖維素、聚乙浠…各 =、銘偏發酸料）、崩解劑（例如纖維素乙醇酸舞等）、 萨“(例如硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解辅助劑(例如麩胺 =:天冬胺酸等)等混合，根據常法製劑化而使用。又，必 包覆劑（例如白糖、明膠、㈣基纖維素、經丙基 維素苯二甲酸酯等)包覆’亦可包覆2層以上。又， '、匕如明膠等可被吸收之物質之膠囊。 用以經口投？之内服用液«包括藥劑上可接受之水 318628 75 200800186 刎S浮刎乳劑、糖漿劑、酏劑（elixir)等。於該等液劑， 將-種或-種以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於通常使 用之稀釋》j (例如精製水、乙醇或該等之混合液等）。於該 液剤f可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味 劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。 用以非、、工口技予之注射劑包括所有之注射 點滴劑。例如包括肌肉内注射劑、皮下注射劑、皮内注射 劑、動脈内注射劑、靜脈内注射劑、腹腔内注射劑、脊髓 腔内注射劑、靜脈内點滴劑等。 用以非經π料之注射劑包括溶液、料液、乳狀液 錢料溶m持溶騎用之㈣注㈣。注射劑係 =-種或—種以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑而 吏用。▲溶劑使用例如注射用蒸顧水、生理食鹽水、植物油、 丙二酵、聚乙二醇、如乙醇等醇類及將該等加以組合等。 ”j亦更可含有安定劑、溶解辅助劑(例如楚胺酸、天 ;胺酸、聚山梨糖醇醋8〇(註冊商標）等）、懸浮化劑、乳化 痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該#最終步驟進行 /囷或以無囷操作法而製造、調製。無菌之固體劑 ^製^冷純燥品，溶解於使时經無§化或無_之注射 用療餾水或是其他溶劑後使用。 用以非經口投予之其他製劑包括含有—種或 =性物質，包括依據常法處置之外用液劑、軟膏劑、塗 抹4、吸入劑 '喷霧劑、栓劑及陰道栓劑等。 噴霧劑除了通常使用之稀釋劑以外，亦可含有如亞硫 318628 76 200800186 預防齊Y或增強該化合物之 低投予量及〜)減輕該化;::::::動二:收、減 組合，作為併用劑而投予。 了"其他藥劑 /或二之其他藥劑之⑴補齊及/或增強預防及 減輕副作用，可將二態·吸收、減低投予量及，或(3) 予。 了將本發明之化合物組合，作為併用劑而投 己輪其他藥劑之併用劑，可以1種製劑中 点制南丨1刀的調配劑之形態而投予，亦可為以各自作 早之形態。該各自作成製劑投予時包括同時投
人Γ 4間差之好。具時間差之投予係可先投予本發明 a为再投予其他藥劑，亦可先投予其 明化合物，各個投予方法可相同亦可不同。 予本& 經由上述併用劑’發揮預防及/或治療效果之疾病並 ”’、特別限制，只要是補齊及/或增強通式⑴表示之化合物 之預防及/或治療效果之疾病即可。 本毛明之化合物與其他藥劑之重量比率並無特別限 制0 其他之藥劑可將任意2種以上加以組合而投予。 補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果 之其他藥劑係以上述之機制為基礎，不僅為至今發現之藥 77 318628 200800186 ^亦包含今後發現之藥劑。 炎 或增強本發明化合物對於風濕性闕節 藥_例如二白預防 體刺激藥、前列腺素：、！ 抑制藥、大麻鹼_2受 二脂酶抑制藥、金屬;、白合成酵素抑制藥、· 抗1 L -6製劑等)、抗細胞激素藥、免/觸1 ί: 1』、 性抗風濕藥疾病修飾 藥等。 樂c_Jun Ν末端激酶抑制 隆氏:為物對於炎症性腸疾病、克 列舉例如類固醇荜戈治療效果之其他藥劑 激華、前 丨利果大麻鹼-2受體刺 酶抑制藥ίΓ1、前列腺素合成酵素抑制藥、鱗酸二脂 6、 一、金屬蛋白酶抑制藥、黏著分子抑制筚 激素性蛋白質製劑、抗細胞激素藥 =、、、田胞 受體#h, 充及凋即樂、白三烯 膽驗藥、5-脂氧合酶抑制藥、-氧化氮合 ，、P制樂、介白素（interleukin)_8拮抗藥、聚（八 =:合酶抑制藥、粒線體苯并…(mit。:h“ia; :d:eplne)受體作動藥、抗氧化藥、局部麻醉藥、消 二二瘍=藥、防禦因子增強.藥、美沙拉，(mesalaz㈣、 柳亂尹、比 °定（Salazosulfapyridine)等。 作為補齊及/或增強本發明化合物對 炎症性疾病、成人呼吸箸迫症候群（ARDS)之㈣3 = 318628 78 200800186 療效果之其他藥劑列舉例如類固醇藥、彈性蛋白酶抑制 藥、大麻鹼-2受體刺激藥、前列腺素類、前列腺素合成酵 素抑制藥、鱗酸二脂酶抑制藥、金屬蛋白酶抑制藥、黏著 分子抑制藥、白三烯受體拮抗藥、抗膽鹼藥、凝血脂素A2 受體拮抗藥、凝jk脂素合成酵素抑制藥、β2腎上腺素受體 刺激藥、黃嘌呤衍生物、袪痰藥、抗生素、抗組織胺藥、 抗細胞激素性蛋白質製劑、抗細胞激素藥、腺苷酸環化酶 活化物（forskolin)製劑、媒介遊離抑制藥等。
類固醇藥列舉例如丙酸氯貝他索（Clobetasol propionate)、二乙酸二氟拉松酯（diflorasone diacetate)、氟 欣諾能（fluocinonide)、吱喃曱酸莫米松（momeetasone furoate)、貝他米松二丙酸醋（betamethasone dipropionate)、貝他米松丁酸丙酸醋（betamethasone butyrate propionate)、貝他米松戊酸酯（betamethasone valerate)、二氟潑尼酯（difluprednate)、二氟可龍戊酸酯 (Diflucortolone Valerate)、安西奈德（Amcinonide)、哈西奈 德（Halcinonide)、地塞米松（dexamethasone)、地塞米松丙 酸醋（dexamethasone propionate)、地塞米松戊酸醋 (dexamethasone valerate)、地塞米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、氫化皮質酮乙酸醋（hydrocortisone acetate)、氫化 皮質酮丁酸酯（hydrocortisone butyrate)、氳化皮質酮丁酸 丙酸醋（hydrocortisone butyrate propionate)、地潑羅酮丙酸 酉旨（deprodone propionate)、去氳皮質醇戊酸乙酸酯 (prednisolone valerate acetate)、丙酮氟欣諾隆（fluocionlone 79 318628 200800186
acetonide)、貝可米松二丙酸酯（beclomethasone dipropionate)、丙 _去炎松（triamcinolone acetonide)、氟米 松三曱基乙酸酯（flumethasone pivalate)、阿氯米松二丙酸 II (alclomethasone dipropionate)、氯貝他松 丁酸醋 (clobetasone butyrate)、去氳皮質醇（prednisolone)、敗氳縮 松（fludroxycortide)、皮質酮乙酸酯（cortisone acetate)、氫 化皮質酮（hydrocortisone)、氫化皮質酮構酸鈉 (hydrocortisone sodium phosphate)、氫化皮質酮琥ί白酸鈉 (hydrocortisone sodium succinate)、氟氫皮質酮乙酸醋 (fludrocortisone acetate)、去氫皮質醇乙酸醋（prednisolone acetate)、去氳皮質醇玻珀酸鈉（prednisolone sodium succinate)、去氫皮質醇丁基乙酸酯（prednisolone butyl acetate)、去氫皮質醇磷：酸納（prednisolone sodium phosphate)、鹵潑尼松乙酸酉旨（halopredone acetate)、甲基去 氫皮質醇（methylprednisolone)、甲基去氫皮質醇乙酸酯 (methylprednisolone acetate)、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉 (methylprednisolone sodium succinate) 、去 炎松 (triamcinolone)、乙酸去炎松（triamcinolone acetate)、地塞 米松磷:酸鈉（dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松 棕櫚酸酯（dexamethasone palmitate)、帕拉米松乙酸醋 (paramethasone acetate)、貝他米松（betamethasone)、氟替 卡松丙酸醋（fluticasone propionate)、布地奈德 (budesonide)、氟尼縮鬆（flunisolide)、ST-126P、環索奈德 (ciclesonide)、莫米松吱喃曱酸酯（mometasone furan 80 318628 200800186 carbonate)、去氫異雄甾酮磺酸酯（prasterone sulfonate)、地 夫可特（deflazacort)、磺庚甲基去氫皮質醇 (methylprednisolone suleptanate)、曱基去氫皮質醇號拍酸 納（methylprednisolone sodium succinate)等。 彈性蛋白酶抑制藥列舉例如ONO-5046、ONO-6818、 MR-889、PBI-1101 、EPI-HNE-4、R-665 、ZD-0892、 ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-658758、 L-680833、L-683845、AE-3763 等。
前列腺素類（以下簡稱為PG)列舉例如PG受體促效 劑、PG受體拮抗劑等。 PG受體列舉例如PGE受體（ΕΡι、EP2、EP3、EP4)、 PGD 受體（DP、CRTH2)、PGF 受體（FP)、PGI 受體（IP)、 TX受體（TP)等。 前列腺素合成酵素抑制藥列舉例如柳偶氮續σ比咬 (salazosulfapyridine)、美沙拉哄(mesalazin)、歐沙拉 哄(osalazine)、4-胺基水楊酸（4-aminosalicylic acid)、 JTE-522、金諾芬（auranofin)、卡普洛芬（carprofen)、二芬 口比酿胺（diphenpyramide)、氟諾莎普洛芬（flunoxaprofen)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、美洒辛（indomethacin)、可多普洛 芬（ketoprofen)、羅諾西卡（lornoxicam)、羅索普洛芬 (loxoprofen)、美洛西卡（meloxicam)、奥沙普秦 (oxaprozin)、裝莎邁（per-salmide)、皮普森（piproxen)、匹 洛西卡（piroxicam)、匹洛西卡 β 盤(piroxicambetadesk)、肉 桂酸匹洛西卡（piroxicam cinnamate)、托品美洒辛酯 81 318628 200800186 (tropine indomethacinate)、薩德普洛芬（zaltoprofen)、普拉 諾普洛芬（pranoprofen)等。 磷酸二脂酶抑制藥列舉例如作為PDE4抑制藥之羅利 普蘭（Rolipram)，席洛蜜拉（cilomilast)(商品名：阿利佛 (Ariflo))、Bay 19_8004、NIK-616、羅佛密拉斯(roflumilast) (BY-217)、西潘茶鹼（Cipamfylline)(BRL_61063)、阿奇索拉 姆（CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、 PD-168787、D-4396、IC-485等或作為PDE5阻礙藥之西 _ 地那非（Sildenafil)等。 黏著分子抑制藥列舉例如α4整合素（integrin)等拮抗 劑等。 抗TNF-α製劑包含對於TNF-α之抗體、可溶性TNF-a •受體、對於TNF-a受體之抗體、可溶性TNF-a結合蛋白質 等，列舉例如姻菲喜媚（Infliximab)、耶塔聶斯（etanercept)。 抗IL-1製劑包含例如對於IL-1之抗體、可溶性il-1 馨受體、IL-1 Ra、對於IL-1受體之抗體等，列舉例如阿娜奇 拉（anakinra)等。 抗IL-6製劑包含例如對於IL-6之抗體、可溶性IL_6 受體、對於IL-6受體之抗體，列舉例如MRA等。 免疫調節藥列舉例如甲氨蝶吟（methotrexate)、環孢靈 素（cyclosporine)、囊黴素（ascomycin)、利福諾邁 (leflunomide)、布希拉明（bucillamine)、柳偶氮磺σ比0定 (salazosulfapyridine)、雜氮硫代嗓吟（azathioprine)、他克 莫司（Tacrolimus)、環磷酿胺（cyclophosphamide)等。 82 318628 200800186 疾病修飾性抗風濕藥列舉例如金硫葡糖、金硫蘋果酸 鈉、金諾芬（auranofin)、氯喧（chloroquine)、阿克他利 (actarit)、D-青黴胺（D-penicillamine)、氯苯扎利二納 (lobenzarit disodium)、布希拉明（bucillamine)、經氯喧 (hydroxychloroquine)、柳偶氮磺口比口定（salazosulfapyridine) 等0 非類固醇性抗炎症藥列舉例如雙水楊酸酯
(sasapyrine)、水揚酸鈉（sodium salicylate)、乙醯水楊酸 (aspirin)、乙酿水楊酸·二銘酸鹽調配物（aspirin ·
Dialuminate)、二氟尼柳（diflunisal)、美洒辛 (indomethacin)、舒洛芬（suprofen)、烏芬那酯（ufenamate)、 二曱基異丙基奠（dimethylisopropylazulene)、布菲沙邁 * (bufexamac)、菲畢那克（felbinac)、雙氯芬酸（diclofenac)、 妥美 '汀鈉（tolmetin sodium)、奇諾力（clinoril)、芬布芬 (fenbufen)、美伏疼（nabumetone)、普洛固瑪他辛 ⑩(proglumatecin)、美洒辛法呢酯（indomethacin falnesyl)、艾 斯美特（acemetacin)、馬來酸普洛固瑪他辛（progiumetacin maleate)、安菲那克鈉（amfenac sodium)、莫菲洛拉克 (mofezolac)、依特德拉克（etodolac)、依布普洛芬 (ibuprofen)、依布普洛芬吡啶曱醇（ibuprofen piconol)、能 百鎮（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、氟比洛芬輯 (flurbiprofenaxetil)、可多普洛芬（ketoprofen)、菲諾普洛芬 鈣（fenoprofen calcium)、提阿普洛芬（tiaprofen)、奥沙普秦 (oxaprozin)、普拉諾普洛芬（pranoprofen)、羅索普洛芬納 83 318628 200800186
(loxoprofen sodium)、阿明洛芬（aluminoprofen)、薩德普洛 芬（zaltoprofen)、甲滅酸（mefenamic acid)、曱滅酸紹 (aluminum mefenamate)、妥菲那密酸（tolfenamic acid)、夫 洛菲寧（floctafenine)、氧代丁二苯π比嗤二酮 (ketophenylbutazone)、經苯 丁口比 口坐酮（oxyphenbutazone) ' 匹洛西卡（piroxicam)、特諾西卡（tenoxicam)、安匹洛西卡 (ampiroxicam)、那芭格（napageln)軟膏、依皮利唾 (epirizole)、鹽酸泰拉米特（tiaramide hydrochloride)、替諾 立定鹽酸（tinoridine hydrochloride)、依莫法宗 (emorfazone)、斯爾比林（sulpyrine)、密谷寧（migrenin)、散 利痛（saridon)、散痛舒 G(Sedes G)、阿米畢洛 N(amipylo-N)、索朋（sorbon)、匹林（pyrin)系感冒藥、乙酸 胺盼（acetaminophen)、非那西汀（phenacetin)、甲石黃醯酸石黃 醯異丙畊（dimethotiazine mesilate)、西美利德（simetride)調 配藥、非匹林（non-pyrin)系感冒藥等。 白三烯受體拮抗藥列舉例如潘魯卡斯水合物 (pranlukast)、蔓德魯卡斯（montelukast)、薩菲魯卡斯 (zafirlukast)、謝拉特達斯（seratrodast)、MCC-847、 KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、 LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057 抗膽驗藥列舉例如異丙托溴銨（ipratropium bromide)、氧托溴銨（oxitropium bromide)、氟托溴銨 (flutropium bromide)、西托溴銨（cimetropium bromide)、得 84 318628 200800186 米貝林（temiverine)、嗔托溴銨（thiotropium bromide)、瑞伐 托酯（revatropate)(UK-112166)等。 局部麻醉藥列舉例如鹽酸古柯驗（Cocaine hydrochloride)、鹽酸普魯卡因（Procaine hydrochloride)、木 卡因（lidocaine)、鹽酸地佈卡因（Dibucaine hydrochloride)、 鹽酸四卡因（tetracaine hydrochloride)等。
防禦因子增強藥列舉例如硫糖銘（sucralfate)、尿囊素 在呂（aldioxa)、特匹酮（Teprenone)、鹽酸西查細特（cetraxate hydrochloride)、奥諾前歹丨J 素（ornoprostil)等。 凝血脂素A2受體拮抗藥列舉例如謝拉特達斯 (seratrodast)、拉馬特班（ramatroban)、德密特班4弓水合物 (domitroban calcium hydrate)、KT-2-962 等。 凝血脂素合成酵素抑制藥列舉例如鹽酸奥札格雷 (ozagrel hydrochloride)或依密特達斯納（imitrodast sodium) 等0 β2腎上腺素受體刺激藥列舉例如氫溴酸菲諾特洛 (fenoterol hydrobromide)、硫酸沙 丁胺醇（salbutamol sulfate)、硫酸特必林（terbutaline sulfate)、富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate)、羥萘甲酸莎美特羅（salmeterol xinafoate)、硫酸異丙基腎上腺素（isoproterenol sulfate)、 硫酸奥西那林（orciprenaline sulfate)、硫酸氯丙那林 (clorprenaline sulfate)、腎上腺素（epineplirine)、鹽酸三密 妥靦醇（trimetoquinol hydrochloride)、硫酸曱磺醯基六甲雙 喘定（hexoprenaline mesyl sulfate)、鹽酸普卡地魯 85 318628 200800186 (procaterol hydrochloride)、鹽酸妥洛特羅（tulobuterol hydrochloride)、妥洛特羅（tulobuterol)、鹽酸吡布特羅 (pirbuterol HC1)、鹽酸克倫特羅（clenbuterol hydrochloride)、鹽酸馬布特羅（mabuterol hydrochloride)、 鹽酸立特林（ritodrine hydrochloride)、班布特羅 (bambuterol)、鹽酸多培沙明（Dopexamine hydrochloride)、 酒石酸美阿德林（meluadrine tartrate)、AR-C68397、左旋沙 丁胺醇（levosalbutamol) ' R，R-福莫特羅（formoterol)、 雜 KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319 等。 黃嗓呤衍生物列舉例如胺茶驗（aminophylline)、茶鹼 (theophylline)、多索茶驗（doxophylline)、西潘茶驗 (cipamfylline)或二經丙茶驗（diprophylline)等。 祛痰藥列舉例如小茴香氨酒精（foeniculated spirit of ammonia)、碳酸氫鈉、鹽酸溴己胺（bromhexine hydrochloride)、叛曱基半胱胺酸（carbocysteine)、鹽酸艾 φ普樂索（ambroxol hydrochloride)、鹽酸艾普樂索缓釋劑 (ambroxol hydrochloride SR)、曱基半胱胺酸鹽酸鹽 (methylcysteine hydrochloride)、 乙醯基半胱胺酸 (acetylcysteine)、鹽酸 L-乙基半胱胺酸（L-ethylcysteine hydrochloride)、四 丁紛搭（tyloxapol)等。 抗生素列舉例如頭孢σ夫辛鈉（cefuroxime sodium)、美 羅培南（meropenem)三水合物、硫酸奈替黴素（netilmicin sulfate)、硫酸西索黴素（sisomicin sulfate)、頭孢布稀 (Ceftibuten)、PA-1806、IB-367、泰百黴素（tobramycin)、 86 318628 200800186 PA_ 1420、艾黴素（doxorubicin)、硫酸阿斯特黴素（astromicin sulfate)或鹽酸頭孢他美醋（cefetamet pivoxyl hydrochloride) 等。吸入用抗生素列舉例如PA-1806、IB-367、泰百黴素 (tobramycin)、PA_ 1420、艾黴素（doxorubicinn)、硫酸阿斯 特黴素（astromicin sulfate)、鹽酸頭孢他美酯（cefetamet pivoxyl hydrochloride)等0
抗組織胺藥列舉例如富馬酸可多提芬（ketotifen fumarate)、美奎塔令（mequitazine)、鹽酸阿傑拉斯汀 (azelastine hydrochloride)、歐莎特邁（oxatomide)、特菲那 定（terfenadine)、富馬酸依美斯汀（emedastin difumarate)、 鹽酸依皮那斯汀（epinastine hydrochloride)、阿斯提密唾 (astemizole)、依巴斯 ί丁（ebastine)、鹽酸西提利哄（cetirizine hydrochloride)、貝普他斯汀（bepotastine)、菲索菲那定 (fexofenadine)、羅拉他定（loratadine)、德斯羅拉他定 (desloratadine)、鹽酸歐羅葩他定（olopatadine hydrochloride)、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、口夫喃甲 酸莫米松（mometasone furoate)、密所拉斯汀（mizolastine)、 ΒΡ·294、安德拉斯特（andolast)、金諾芬（auranofin)、克利 巴斯汀（acrivastine)等。 抗細胞激素藥為非蛋白質製劑，包括所有遮斷細胞激 素作用之製劑，列舉例如MAP激酶抑制藥、基因調節藥、 細胞激素產生抑制藥、TNF-α轉換酵素抑制藥、IL-Ιβ轉 換酵素抑制藥、IL-6拮抗藥、IL-8拮抗藥、趨化激素拮抗 藥、基因治療藥、反義（antisense)化合物等。MAP激酶抑 87 318628 200800186 制藥列舉例如PD-98059專。基因調節藥列舉例如nf_kB、 IKK-1、IKK-2、AP-1等與訊號傳達相關之分子之抑制藥 等。細胞激素產生抑制藥列舉例如甲苯磺酸蘇普拉達斯 (suplatast tosilate)(商品名 IPD)、T-614、SR-31747、索那 替莫（sonatimod)等。趨化激素拮抗藥列舉例如〇N〇_4128 等。基因治療藥列舉例如介白素4、介白素1〇、可溶性il_1 受體、可溶性TNF-α受體等以促進具有抗炎症作用之基因 之表現為目的之基因治療藥等。 • 媒介遊離抑制藥列舉例如特尼拉斯（tranilast)、色普酸 鈉（sodium cromoglycate)、阿烈莎諾（amlexanox)、列皮利 那斯特（repirinast)、依普迪拉斯特（ibudilast)、達莎諾拉斯 特（tazanolost)、裝密羅拉斯特卸（pemirolast potassium)等。 ^ C-Jun N末端激酶抑制藥列舉例如國際公開第00/ 35906號、國際公開第00/35909號、國際公開第00/35921 號、國際公開第00/64872號或國際公開第00/75118號 φ說明書所記載之化合物等。 (發明之效果） 本發明之化合物係具有強力之P38MAP激酶抑制活性 及/或TNF-α產生抑制活性，且可減輕至今已知成為 p38MAP激酶抑制藥問題點之肝障礙風險的化合物。尤其 在上述通式（U)表示之化合物可見，由後述之體外試驗之結 果明瞭其亦未顯示磷脂代謝障礙誘導作用。從以上所述， 本發明之化合物作為減輕肝障礙風險之低毒性化合物，作 為細胞激素媒介性疾病（例如炎症性疾病、中樞神經系統疾 88 318628 200800186 等之預：及/t泌系統疾病、骨疾病、癌疾病、感染症等) 專之預防及/或治療劑係非常安全且有用。 【實施方式】 、以下’以實施例對本發明作詳細之敍述，但是，本發 明並不只限於該等例等。 依據層析法而分離之處及TLC所示括弧内之溶劑係 表不所使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。此 零處，氨水使用市售之28%氨水。 NMR右並未特別記載，係使用重氯仿（CDC13)測定之 ^-NMR 值。 實施例A1 β 3-羥基-2-(羥基甲基）-2_曱基丙酸鈉 在2,2-雙（羥基甲基）丙酸（2 21g)之乙醇（3〇mL)溶液中 加入5N氫氧化納水溶液（3.3〇mL)，於室溢擾拌5分鐘。 鲁將反應液濃縮，獲得標題化合物。 實施例A2 3-甲氧基-2-(甲氧基甲基）丙酸甲酯 在28%甲醇鈉/甲醇溶液（4.24g)之甲醇（35mL)溶液 中加入2-(溴曱基）丙烯酸甲酯（L79g)之曱醇（1〇nlL)溶液， 於室溫攪拌2小時後加熱回流3小時。將反應液注入2N 鹽酸-冰中’以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、 乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（L33g)。 TLC : Rf 〇·56(己烧：乙酸乙酯=2 : 1); 89 318628 200800186 NMR ： 5 3.73(s，3H)，3.64(dd，J=9.3，6·6Ηζ，2H)，3.57(d d，J=9.3，5·7Ηζ，2H)，3.34(s，6H)，3.00-2.88(m，1H)。 實施例A3 3-曱氧基-2-(曱氧基曱基）丙酸 在實施例A2製造之化合物（243mg)之甲醇（1.5mL)溶 液中加入5N氳氧化鈉水溶液（612μΙ〇，於50°C攪拌4小 時。將反應液注入1N鹽酸-冰中，以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮，定量獲得具有以下物 β性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·47(二氯甲烷：甲醇=9 : 1); NMR: 5 3.68(dd，J=9.3，6·6Ηζ，2Η)，3.63 (dd，J=9.3， 5·7Ηζ，2H)，3.38(s，6H)，3·00·2·88(πι，1H)。 Λ 實施例A4 二乙酸1-氰基-1-[(三甲基矽烷基）氧基]-1，2-乙烷二酯 在1，3-二乙醯氧基丙酮（7.42g)之二氯曱烷（140mL)溶 φ液中加入三曱基矽烷基腈（12.68g)及碘化鋅（II)(1.36g)，於 室溫攪拌8小時。反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以二氯 曱烷萃取。將有機層乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之 標題化合物（11.65g)。 TLC : Rf 0.71(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR: 5 0.28(s，9H)，2.14(s，6H)，4.22(q, J=lL3Hz，4H)。 實施例A5 2,3-二羥基-2-(羥基甲基）丙酸 90 318628 200800186 將實施例A4製造之化合物（7.47g)之5N鹽酸（lOOmL) 溶液於100°C攪拌16小時。將反應液濃縮後乾燥，在獲得 之殘渣中加入乙醇。將沉澱之不溶物（氯化銨）加以過濾， 將獲得之乙醇溶液濃縮後乾燥，獲得具有以下物性值之標 題化合物（4.42g)。 TLC : Rf 0·20(氯仿：曱醇=2 : 1); NMR(CD3OD) ： δ 3.55-3.80(m，4Η)。 實施例A6 ® 3-曱氧基-2-(曱氧基曱基）-2-曱基丙酸甲酯 在鼠氣下’在3-¾基-2-(經基曱基）-2-曱基丙酸（1 g)之 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（30mL)溶液中加入氧化銀（8.6g)及曱基 碘（4.6mL)，於室溫攪拌28小時。反應液以矽藻土（商品名） 過濾，濾液中加入水，以乙酸乙i旨萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：乙酸乙酯二20 : 1 — 15 : 1)精製，獲得具有以下物性值 0之標題化合物（450mg)。 TLC : Rf 0.65(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR : 5 3.70(s，3H)，3.49(s，4H)，3.34(s56H)，1.19(s，3H^^ 實施例A7 3-曱氧基-2-(曱氧基曱基）-2-曱基丙酸 使用實施例A6製造之化合物替代實施例A2製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 TLC : Rf 0·37(二氯曱烷：曱醇=10 : 1); 91 318628 200800186 NMR： (5 3.52(s, 4H), 3.38(s, 6H), 1.23(s, 3H) 〇 實施例 3-經基-2,2-雙（羥基甲基）丙酸 在季戊四醇（l〇.〇g)之水（600mL)溶液中加入5%鉑/ 碳（含水品，13.3g)，使用8%碳酸氫鈉水溶液一邊將反應 液之pH值維持在6至7, 一邊在氧氣大氣下於35 °C攪拌8 小時。過濾去除觸媒後將反應液濃縮，將獲得之殘渣使用 2N鹽自文通過離子父換樹脂安巴利斯（AmberiySt :商品 ®名）A-21後以中壓分取液體層析儀w-prep 2XY(管柱：主管 柱L，注射管柱（inject c〇lumn)M ;自動條件設定：二氯曱 烷··曱醇=4 : 1，Rf=(K25，分取模型GR)精製，另以製備 型薄層層析法（preparative TLC)(二氯曱烧：甲醇=4 : 1)精 ’製，獲得具有以下物性值之標題化合物（123mg；)。 TLC : Rf 0.10(二氯甲烷：甲醇=2 : 1); MS(APCI，Neg· 20V) ·· w/z 149(M-H)_。 φ實施例Α9 2,3-二羥基-2,3-二曱基丁酸乙酯 在氬氣大氣下，在丙酮酸乙酯（l.〇3g)之丙酮（53mL)溶 液中加入15%三氯化鈦（18· 14g)，於室溫攪拌1〇小時。將 反應液濃縮，將殘渣倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲得之殘渣以石夕朦管柱 層析法（己烷：乙酸乙酯=5 : 1—3 : 1—2 : 1)精製，獲得 具有以下物性值之標題化合物（52Omg)。 TLC : Rf 0·19(己烷：乙酸乙酯=3 : 1); 92 318628 200800186 NMR: 5 4.34-4.24(m，2H)，3.58(brs，lH)，2.62(brs，lH)， 1.43(s，3H)，1.33(t，J=7.2Hz，3H)，L29(s，3H)，1.21(s，3H)。 實施例A10 2,3·二 基-2,3 -二曱基丁酸 使用實施例A9製造之化合物替代實施例A2製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 TLC : Rf 0.24(二氯曱烷：曱醇：乙酸=10 : 2 : 1); Φ NMR ： 5 3.35(br s，3H)，1.49(s，3H>, 1.36(s，3H)，1.35(s， 3H) 〇 實施例All 2,2,5_二曱基-1，3-二氧雜環戊烧-4 -叛酸 ， 在2,2,5-三曱基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸曱酯（lmL) 之四氫呋喃（10mL)溶液中加入IN氫氧化鋰水溶液 (10mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液倒入經冰冷之10 φ %檸檬酸中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、 乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（425mg)。 TLC : Rf 0·05(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR： (5 6.70(br s，1Η)，4.24(m，1Η)，4.09(d，J=8.1Hz，1Η), 1·49·1·46(ιη，9H)。 實施例Α12 4-(經基曱基）四氮·2Η_吼喃-4-缓酸曱酉旨 在氬氣大氣下，在氳化三（第三丁氧基）鋁鋰（1.93g)之 四氳呋喃（15mL)溶液中加入四氳-2H-吡喃_4,4_二羧酸二曱 93 318628 200800186 酯（606mg)之四氫吱喃（5mL)溶液，於室溫攪拌1小時。加 入飽和硫酸鈉水溶液直至反應液呈白濁，過濾不溶物，將 濾液濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 二2 · 1 —^ 1 · 2 —^1.4 —>乙酸乙醋·曱酵=10 · 1 —^二氯曱烧： 曱醇=10 ·· 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 (245mg) 〇 TLC : Rf 0.16(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： 5 3·86·3·77(πι，5H)，3.67(d，J=5.7Hz，2H)，3.59-_3.50(m52H)，2.11-2.04(m，2H)，1.97(t，J=5.7Hz，m)，1.64-1.49(m，2H) ° 實施例A13 4_(經基曱基）四氮- 喃-4-叛酸 ? 使用實施例A12製造之化合物替代實施例A2製造之 化合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 _ TLC : Rf 0·50(二氯曱烷：曱醇：乙酸=10 : 2 : 1); NMR: 5 3·87'3·50(πι，6Η)，2·20·2·00(πι，2Η)，1·66-1·52(πι， 2Η) 〇 實施例Α14 2,3·二曱氧基-2-[(三曱基矽烷基)氧基]丙腈 使用1，3-二曱氧基丙酮替代1，3-二乙醯氧基丙酮，進 .行與實施例Α4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題 化合物。 TLC : Rf 0.63(己烷··乙酸乙酯=4 ·· 1); 94 318628 200800186 α 44(s, 6Η)9 3.54(q, 1=9.9Ηζ5 4Η) ° NMR ·· 5 0.24(s，9Η)，3·4〜，h f施例Α15 人仏η、· 2-經基-3·甲氧基冬（甲氧基甲基）丙酸(化合物）’ 2,3-二經基-2-(曱氧基甲基）丙酸（化合物l5b) W冰之化合物替代實施例A4製造之 使用實施例A14·製这 λ 5相回之操作，獲得具有以下物 化合物，進行與實施例Α5相Η之铷仆 性值之標題化合物。 化合物15a : ❿ MS(APCI，Neg，20V) : 163(M-H)+。 化合物15b : MS(APCI，Neg, 20V) : 149(M-H)、 實施例A16 2,3-二羥基-2-甲基丙酸 根據Z.W·安等之方法（記載於合成（Synthesis)、1992 年、3號、273至275頁），獲得具有以下物性值之標題化 籲合物（8.53g)。 TLC : Rf 0·23(氯仿：曱醇：乙酸=12 : 7 : 1); NMR(DMSO-d6) · δ M7(s，3Η)，3.34(d，J=10.7Hz，1Η)， 3.46(d，J=10.7Hz，1H)，4.74(s，2H)，12.27(s，1H)。 實施例A17 四氮 2 _ Η σ比喃-4 -甲δί& 使用四氫-2Η-吡喃-4-甲腈替代實施例Α4製造之化合 物，進行與實施例Α5相同之操作，獲得具有以下物性值 之標題化合物。 95 318628 200800186 TLC : Rf 0.26(二氯曱烷：甲醇=l〇 : 1); NMR ： δ 5.45(br s, 2H)5 4.05-3.99(m, 2H), 3.46-3.38(m9 2H)，2.40(m，1H)，1·83-1·76(ιη，4H)。 實施例A18 四氫-2H_吡喃·4-(硫曱醯）胺 在氬氣大氣下，在實施例A17製造之化合物（229mg) 之四氫ϋ夫喃（5mL)溶液中加入貝洛試劑（Belleau’s Reagent : 2,4_ 雙（4-苯氧基苯基）_1，3二噻·2,4-二磷丁環 # _2,4_二硫化物，470mg)，於室溫攪拌10分鐘。將反應液 倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 — 1 : 1)精製，獲得具有以下物性 值之標題化合物（190mg)。 TLC ·· Rf 0·49(氯仿··甲醇=10 : 1); NMR ： 5 7.45(br s，1Η)，6.80(br s，1Η), 4·09-4·03(πι，2Η)， 鲁 3·49·3·40(πι，2Η)，2.80(m，1Η)，2.0(M.85(m，4Η)。 實施例A19 ’ 四氮-2Η·。塞味_4·甲赌 根據C·修德列斯拉等之方法（記載於Helv· Chim· Acta、80卷、5號、1528至1554頁（1997年）），獲得具有 以下物性值之標題化合物（7.37g)。 TLC : Rf 0.55(乙酸乙酯；己烷二1 : 2); NMR ： δ 2·06-2·22(ιη，4Η)，2·52-2·65(ιη，2Η)，2·77·2·94 (m，3Η) 〇 96 318628 200800186 實施例A20 四氫-2H-嘆喃_4_叛酸 使用實施例A19製造之化合物替代實施例A4製造之 化合物，進行與實施例A5相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR(DMSO-d6) ： 5 L53-1.70(m? 2H), 2.04-2.17(m? 2H)? 2·25-2·39(πι，m)5 2·56-2·64(πι5 4H)，12.20(s, 1H)。 ⑩實施例A21 四氳-2H·嘆喃·4_曱醯胺 在氬氣大氣下，在實施例Α20製造之化合物（1.50g) 之二氯甲烧（5OmL)溶液中加入草醯氯（1.1 mL)及觸媒量之 ” N，N-二甲基曱醯胺，於室溫攪拌2小時，再加入30%氨水 (5mL)，於室溫攪拌5分鐘。將反應液注入冷碳酸氬鈉水 溶液中，以二氯曱烷：曱醇=3 : 1混合溶劑萃取。獲得之 φ有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮，獲得具有以 下物性值之標題化合物（1.26g)。 TLC : Rf 0.37(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： δ 1.77-1.95(m； 2H)5 2.16-2.28(m5 3H)5 2.64-2.77 (m，4H)，5.30-5.56(m，2H)。 實施例A22 四氫·2Η·噻喃-4_(硫曱醯）胺 使用實施例A21製造之化合物替代實施例A17製造之 化合物，進行與實施例A18相同之操作，獲得具有以下物 97 318628 200800186 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR ： (5 1.83-2.02(m5 2H)5 2.20-2.31(m, 2H)9 2.55-2.84 (m，5H)，6·61·6·92(πι，1Η)，7·24·7·51(πι，1H)。 實施例1 香豆酸氣化物 在香豆素酸（36.3g)之二氯曱烷（1.03L)溶液中加入草 醯氯（45.2mL)及N，N-二曱基曱醯胺（0.6mL)。發泡平穩後將 ®反應混合物加熱回流3小時。將反應液濃縮，獲得標題化 合物。獲得之化合物不經精製，用於下一個反應。 實施例2 5-[(2,4_二氟苯基）乙酿基]喃-2-酮
將鋅粉（50.8g)與乙二醇二曱醚（210mL)混合，加入1，2-二溴乙烷（〇.3mL)及2,4_二氟苄基溴（42.7mL)，於75°C攪拌 1小時，加入實施例1製造之化合物及四-三苯基膦鈀 (tetrakis(triphenylphosphine)palla(iium)(15g)，於室溫攪拌 1小時。反應液使用矽藻土（商品名）及florisil(商品名）過 濾，以乙酸乙酯洗淨。濾液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃 縮。殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製， 獲得具有以下物性值之標題化合物（26.5g)。 TLC : Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR: (5 8.41(dd，J=2.7, 1·2Ηζ，1H)，7.87(dd，J二9·9, 2·7Ηζ 1Η)，7.20(m，1Η)，6·94-6·82(πι，2Η)，6.39(dd，J二9·9, 1·2Ηζ， 98 318628 200800186 1H), 4.03(s，2H) 〇 實施例3 1·(4_氯-2,6-三曱基苯基）_5-[(2,4-二氟苯基）乙醯基]-2(1H)· ϋ比咬酮 在實施例2製造之化合物（l〇.〇g)之吡啶（4〇mL)溶液中 加入4-氯-2,6-二曱基苯胺（7.46g)，於80°C攪拌1小時。將 反應液注入1N鹽酸-冰中，以乙酸乙酯萃取。有機層以1N 鹽酸及飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，獲得具有以下物性 ®值之標題化合物（12.5g)。 TLC : Rf 0·29(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR： ^ 8.02(dd? J=9.65 2.4Hz5 1H)5 7.97(dd5 J=2.4? 0.6Hz? 1H)，7·25·7·15(ιη，3H)，6·92·6·75(πι，2H)，6.71(dd，J=9.6， ^ 0·6Ηζ，m)，4.03(s，2H)，2.07(s，6H)。 實施例4 5-[漠（2,4-二敗苯基）乙醯基]-1-(4-氯·2,6-二甲基苯基）· 2(1Η)·σΛ 咬酮 在實施例3製造之化合物（12.5g)之四氫呋喃（323mL) 溶液中加入苯基三甲基三溴化錄（13.9g)，於60°C攪拌20 分鐘。過濾去除不溶物後將反應液濃縮。獲得之殘渣以中 壓分取t液體層析儀W-prep 2XY(管柱··主管柱3l，注射管 柱2L;自動條件設定：己烷：乙酸乙酯=2:1，m=〇5〇， 分取模型GR)精製’獲得具有以下物性值之標題化合物 (12.0g) 〇 TLC : Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 318628 99 200800186 NMR ： 5 8·05-7.98(m，2H)，7.70(td，J=8.4, 6·3Ηζ，1H)， 7·24·7·21(ιη，2H)，7.05-6.93(m，1H)，6.88-6.78(m，1H), 6.75-6.69(m，1H)，6.26(s，1H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)。 實施例5 3-羥基-2-(羥基甲酸）-2-曱基丙酸2-[1·(4-氯-2,6-二甲基苯 基）-6-酮基-1，6-二氫-3-吼啶基]-1-(2,4-二氟苯基）-2_酮基 乙酯 在實施例4製造之化合物（303mg)之乙醇（6mL)溶液中 •加入實施例A1製造之化合物（122mg)，於70°C擾拌12小 時。將反應液濃縮，獲得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃 取，有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化 合物（269mg)。 TLC : Rf 0·30(己烷：乙酸乙酯: 2); NMR ： δ 1.19(s5 3H)5 L93(s9 SB), 2.06(s5 3H), 2.74-2.88 籲（m，1H)，2·92-3·08(ιη，1H)，3·68·3·81(ιη，2H)，3.83-4.〇4(m， 2H)，6.67(dd，J=9.9, 0·6Ηζ，1H)，6·84-7·02(ιη，3H)，7·21 (s，2H)，7.34-7.51(m，1H)，7.89(dd, J=9.9, 2·7Ηζ，1H)，8·02 (dd，J=2.7, 0·6Ηζ，1H) 〇 實施例6 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5_{5-(2,4-二氟苯基）-2_[2_ 羥基 •l-(羥基曱基）-1-甲基乙基]-1,34萼唑-4-基卜2(1H)-吡啶酮 (化合物6a);乙酸2-[4-[1-(4_氯_2,心二甲基苯基）_6_酮基 _1，6_二氫-3-吼啶基]_5_(2,4_二氟苯基噚唑_2_基]_3_羥 318628 100 200800186 基-2-曱基丙酯（化合物6b) 在實施例5製造之化合物（266mg)之乙酸（5mL)溶液中 加入乙酸銨（788mg)，於lOOt：攪拌3小時。將反應液濃縮， 獲得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層乾燥後濃 縮。獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙S旨）精製，獲 得具有以下物性值之本發明化合物6a(84mg)及6b(64mg)。 化合物6 a : TLC : Rf 0.28(乙酸乙酯）； _ NMR : 5 1.27(s，3H)，2.09(s, 6H)，3.22(t，J:6.3Hz, 2H)， 3.85-3.97(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，6.68(dd，J=9.7, 0·7Ηζ， 1H)，6·89·7·07(πι，2H)，7J8(s，2H)，7.38(d，J=2.7Hz，1H)， f 7.48-7.58(m，2H)。 .n化合物6b : m TLC : Rf 0.53(乙酸乙酯）； NMR ·· ά 1.40(s，3H)，2.07(s，3H)，2.09(s, 6H), 3.06-3.21 φ (m5 1H)9 3.78-3.93(m5 2H)9 4.36-4,49(m5 2H)5 6.67(d5 J二9.5Hz, 1H), 6·89·7·07(ιη，2H)，7.18(s, 2H), 7.40(d, J=2.6Hz，1H)，7·45·7·56(ιη，2H)。 實施例7Π)至實施例7(39) 使用相當之苯胺化合物替代4-氯-2,6-二曱基苯胺，使 用相當之鈉鹽替代實施例ΑΓ製造之化合物（該鈉鹽係將市 售之羧酸、或將實施例Α2至Α13製造之羧酸予以與實施 例Α1相同之操作而製造），進行與實施例3 —實施例4 —實 施例5 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之本 101 318628 200800186 發明化合物。 實施例7Π) 1-(4-氯_2,6-二曱基苯基）-5_[5-(2,4-二氟苯基）-2_(1-羥基環 丙基）-1，3_嗜嗤-4·基]_2(1Η)·°比咬酮 TLC ·· Rf 0.32(乙酸乙酯：己烷=7 ·· 3); NMR : 5 1·32-1·41(ιη，4H)，2.08(s，6H)，3·06·3·21(ιη，1H)， 6.65(dd，J=8.97, 1·28Ηζ，1Η)，6·87-7·04(πι，2Η)，7.16(s， 2H)，7·42-7·52(ιη，3H)。 參實施例7(2> 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2-羥基 -1，1-二甲基乙基）-1，3-噚唑-4-基]-2(111)-吡啶酮 .TLC : Rf 0.22(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR： δ 1.40(s，6Η)，2.09(s，6Η)，3.16(br s，1Η)， 3.75(s, 2H)，6.67(d，J=9.51Hz，1H)，6·89·7·07(πι，2H)，7.18(s, 2H)V 7.38(d，J=2.20Hz，1H)，7·46·7·56(πι，2H) 〇 •實施例7(3) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-5-{5·(2,4-二氟.苯基）-2-[(2_ 曱氧 基乙氧基）曱基]-1，3-噚唑·4-*}-2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0.17(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR ： δ 2.08(s，6Η)，3.38(s，3Η)，3·57·3·63(πι，2Η)， 3.74_3.81(m, 2Η)，4.68(s，2Η)，6.66(dd，J=9.33, 0·91Ηζ， 1Η)，6.88-7.07(m，2Η)，7.16(s，2Η)，7.44-7.62(m，3Η) 〇 實施例7(4) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2-羥基-2- 102 318628 200800186 甲基丙基）-1,3-噚唑-4-基]-2(1H)_吼啶酮 TLC : Rf 0.30(己烷··乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： δ 7·55-7·47(ιη，2Η)，7.42(m，1Η)，7.17(s，2Η)， 7·05·6·91(πι，2H)， 6.67(dd，J=9.6, 0·6Ηζ，1Η)， 3.20(br s， 1H)，2.98(s，2H)，2.08(s, 6H)，1.37(s，6H) 〇 實施例7m 1_(2,6-二氟苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2-羥基-1_(羥基 曱基）-1-曱基乙基]-l，3-噚唑-4-基}-2(111)-吼啶酮 參TLC : Rf 0.23(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR ： 6 . 1.27(s，3Η)，3·21 (t，J=6.40Hz，2Η)，3·91 (dd， J=ll,16, 6·40Ηζ，2H)，4.05(dd，J=11.16, 6·40Ηζ，2H)， .6.64(dd，J=9.70, 0·73Ηζ，1H)，6.90-7.14(m，4H)，7.38-7.61 (m，4H) 〇 實施例7(6) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5-[5-(2,4-二氣苯基)-2-(1-經基-1-φ曱基乙基）-1,3-噚唑-4·基]-2(1H)-吡啶酮 TLC : Rf 0.21(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR : 5 1.69 (s，6H)，2.09 (s，6H)，2·65 (s， 1Η)，6.67 (dd，J=9.51，0·73Ηζ，1H)，6·90-7·06 (m，2H)， 7J6-7.19 (m，2H)，7·44·7·58 (m，3H)。 實施例7(7) 5-{5-(2,4_二氟苯基）-2_[2-經基-1-(經基甲基）-；[-甲基乙 基]_1，3_噚唾·4-基}-1-(4-氟-2,6-二曱基笨基比咬嗣 TLC : Rf 0.36(乙酸乙酯）； 318628 103 200800186 NMR ： 5 1.27(s，3H)，2.10(s，6H)，3.24(t，J=6.22Hz，2H)， 3.90 (dd，J=10.79, 6·22Ηζ，2H)，4.04(dd，J=10.79， 6·22Ηζ, 2H)，6.66(dd,>9·61, 0·64Ηζ，1H)，6·85-7·05(ιη，4H), 7.38 (d5 J=2.20Hz，1H)，7·46-7·56(πι，2H)。 實施例7(8) 1_(4-氯-2,6-二甲基苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2-甲氧基 -1·(甲氧基甲基）乙基]_1，3_噚唑-4_基}_2(111)-吼啶酮 TLC : Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); • NMR : 5 2.08(s，6H)，3.37(s，6H)，3.40-3.54(m，1H)， 3.68_3.86(m，4H), 6·64((!，J=9.51Hz, 1H)，6.83_7.06(m，2H), 7.15(s, 2H)，7.42(d，J=2.38Hz, 1H), 7.45_7.58(m，2H)。 .實施例7(9a) 1(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5-{5-(2,4·二氟苯基）-2-[l,2-二羥 基-1-(羥基曱基）乙基]-1,3-噚唑-4-基}-2(1印-吼啶酮 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); φ NMR： 5 2.08(s，6H)，2·46·2·71(ιη，2H)，3·62-3·80(πι，1H)， 3·90·4·10(ιη，4Η)，6.68(d，J=9.7Hz，1Η)，6·89-7·07(πι，2Η)， 7.18(s，2H)，7.41(d，J=2.0Hz，1Η)，7·47-7·60(πι，2H)。 f施例7(9b) 乙酸2-[4·[1-(4_氯-2,6·二甲基苯基）-6-酮基-1，6-二氫-3-口比 咬基]-5-(2,4-二氣苯基）-1，3-曙11坐-2-基]-2,3_二經基丙酯 TLC : Rf 0·61(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： 5 2.04-2.11(m，9Η)，2.69 (t，J=7.7Hz，1Η)，3·60 (s，1Η)，3·86-4·10(ιη，2H), 4·44-4·57(ιη，2H)，6·67((1， 104 318628 200800186 J=9.0Hz，1Η)，6·89-7·08(ιη，2H)，7.18(s，2H)，7.44(d5 J=1.8Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)。 實施例7(9c) 1-(4-氯·2,6_二曱基苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）_2_[1，2_二羥 基-1-(羥基甲基）乙基]-1H-咪唑-4_基}-2(111)-吼啶酮 TLC : Rf 0.19(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR(CD3OD) ： δ 2.01(s，6Η)， 3.87(s，4H)， 6.66(d， J=9.5Hz，1H)， 6.97-7.12(m，2H)， 7.23(s，2H)， 7.35(d， 馨 J=2.0Hz，1H)， 7·45-7·58(ηι，1H)， 7,67(dd，J=9.5, 2·4Ηζ， 1H)。 實施例7Π0) ，1·(4_氯·2,6·二甲基苯基）-5_{5-(2,4_二氟苯基）-2-[2-甲氧基 -1-(甲氧基甲基）-1•甲基乙基]-1，3·噚唑-4-基}-2(111)-吼啶 酮 TLC : Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); φ NMR ： (5 7·57-7·46(πι，2H)， 7.40(d，J=2.7Hz，1Η)， 7.17(s，2H)，7·04-6·88(ιη，2H)，6.67(d，J=9.6Hz，1Η)， 3.68(s，4H)，3.36(s，6H)，2.08(s，6H)，1.41(s，3H)。 膏施例7(11) 1-(4·氣-2,6-二甲基苯基）-5·[5-(2,4-二氟苯基）-2-(羥基曱 基）-1，3-噚唑-4-基]-2(1Η)-吡啶酮 TLC : Rf 0.20(乙酸乙酯：己烷=7 : 3); NMR ： δ 2.08(s, 6H), 2.21-2.36(m? 1H)， 4.79(sv 2H)， 6.67(d， J=10.43Hz， 1H), 6·90·7·07(πι， 2H)5 105 318628 200800186 7·16-7·18(πι， 2Η)， 7.46_7.59(m， 3Η)。 f施例7Π2) 5 - [5 -(2，4-二氣苯基）-2_(1 _經基_ 1 -曱基乙基）_ 1，3 _曙σ坐-4_ 基]-卜(4-氟·2,6-二曱基苯基）_2(1Η)_口比啶酮 TLC : Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR: 5 7.57-7.48(m5 3Η)? 7·06-6.87(m， 4H)， 6.67 (dd， J=9.0， 1·2Ηζ， 1H)， 2.68(s， 1H)，2.10(s， 6H)， 1.69(s， 6H) 〇 參眚施例7Π3) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2_(l-經基_2-曱基丙基）-l，3-曙峻-4· 基]_1-(4•獻_2,6_二甲基苯基）-2(1Η)-σ比°定嗣 k TLC : Rf 0.27(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR : 5 1/00·1·05(ιη，6H)，2.10(s，6H)，2·13-2·29(ηι，1H)， 2.46_2.55(m，1Η)，4·56-4·63(πι，1Η)，6.66(d，J=l〇.43Hz, 1H)，6·84·7·07(πι, 4H)，7·45·7·57(πι，3H)。 •青施例7Π4) 5-(5-(2,4 -二氟苯基）-2-(2 -故基-2-曱基丙基）_ι，3-曙0坐-4-基]_1-(4-氟·2,6-二甲基苯基）-2(1Η)-σΛ咬酮 TLC : Rf 〇·21(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR · δ 7·55-7·44(ιη， 3Η)， 7.05-6.86(m5 4H)， 6.67(dd，J=9.6，0·9Ηζ, 1H)，3.22(br s，1H)， 2.98(s? 2H)，2.09(s，6H)， 1.36(s，6H)。 f施例7(15) 5_[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1 _羥基乙基）-1,3-噚唑-4-基]-1-(4- 318628 106 200800186 氟-2,6_二曱基苯基）-2(m)-吼啶酮 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR： δ 1.66(d，J=6.59Hz，3Η)，2.09(s，6Η)，2·50·2·60(πι， lH)，4.93-5.06(m，lH)，6.67(d，J=l(K25Hz，lH)，6.83-7·08(πι, 4H)，7·45-7·62(ιη，3H)。 實施例7(16) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-乙基-1·羥基丙基）-1，3-噚唑-4-基]-1·(4-氟·2,6_二曱基苯基）_2(1Η)-。比啶酮 • TLC : Rf 0.25(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR ： δ 0.90(U J=7.41Hz， 6H)， 1·83·2·02(ιη， 4Η)， 2」l(s， 6Η)， 2.93(s， 1H)， 6.66(d， J=10.43Hz， 1H)， .6.86-7.06(m，4H)， 7.45-7.56(m5 3H) 〇 膏施例7Π7) 5_{5-(2,4·二氟苯基）-2-[2·經基-1，1·雙（經基甲基）乙 基]-1,3-噚唑-4-基}-1-(4-氟·2,6-二甲基苯基）_2(1Η)-吼啶酮 φ TLC : Rf 〇·18(二氯曱烷：曱醇二19 : 1); NMR : 5 2.09(s，6Η)，2·57·3·13(ιη，3H)，4.08(s，6Η)， 6.67(d，J=9.7Hz，1Η)， 6·80·7·08(πι，4H)， 7.37-7.43(m， 1H)，7.44-7.57(m，2H)。 眚偷例7(18) 5·[5-(2,4_二氟苯基）-2-(2,2,2-三氟·1·羥基·1_曱基乙 基）-1，3-噚唑-4-基]-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基）-2(111)-吼啶酮 TLC : Rf 〇·30(己烧：乙酸乙酯=1 : 1); NMR · δ 7·58-7·46(ιη，3Η), 7·08-6·88(πι，4Η), 6.68(d, 107 318628 200800186 J=10.5Hz，1H)，3.92(br s，1H)，2.10(s，6H)，1.83(s，3H)。 膏施例7(19) 5-[5-(254--一氣本基）_2-(l_經基-1-曱基丙基）_l，3_曙口坐_4· 基]-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基）_2(1Η)_吼啶酮 TLC : Rf 〇·45(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： 5 〇.93(t，J=7.4Hz，3Η)，1.63(s，3Η)，1·85·2·03(ιη， 2Η), 2.10(s5 6Η), 2.80(s9 1H)5 6.58-6.76(m5 1H)? 6.81-7.10 (m，4H)，7.41-7.61(m，3H)。 _膏施例7(20) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2-羥基-2_ 曱基丁基）-l，3-噚唑-4_ 基]-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 ,TLC ·· Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： δ 7·55·7·45(ιη，3Η), 7·05-6·87(πι5 4Η), 6.67(dd， J=9.3, 0·9Ηζ，1H)，3.16(br s，IH)，3.00(dd，J=22.8, 7·5Ηζ， 1H)，2.92(dd，J二22·8, 7·5Ηζ，1H)，2.10(s，6H)，1·66-1·50(ιη， 春 2H)，1.28(s，3H)，0.98(t, J=7.8Hz，3H)。 f施例7(21) 1-(2,6-二氟笨基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）_2_(1-經基-1-甲基乙 基）-1,3-噚唑-4-基]-2(1H)·吼啶酮 TLC : Rf 0.21(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR ： (5 1.68(s，6H)，2.68(s, 1H)，6.62(dd， J=9.70，0·73Ηζ，m)5 6·88·7·12(ηι，4H)，7·35-7·57 (m，3Η)，7.63-7.67(m，1Η)。 营施例7(22) 108 318628 200800186 1-(4-氣-2,6-二甲基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）_2_(1，2_二羥 基·1，2-^—甲基丙基）-1，3-曙嗤-4_基]-2(111)-〇比咬酉同 TLC : Rf 0.22(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR: 5 7·56-7·48(ιη，2H), 7.42(m，1H)，7.18(s， 2H)，7.06-6.91(m，2H)，6.67(dd，J=9.6，〇·9Ηζ，1H)， 3.59(s，1H)，3.11(s，1H)，2.09(s，6H)，1.65(s，3H)， 1.36(s5 3H)，1.24(s? 3H)。 實施例7Γ23) 5"·[4-[1·(4-氣-2,6·二曱基苯基h6·酮基- l，6·二氫 _3-n 比 0定 基]-5 _(2，4-二氟苯基）-1，3 -曙嗤-2-基]戊酸甲酉旨 TL C · Rf 0 · 3 3 (己烧：乙酸乙醋=1 : 1); .NMR： δ 7·58-7·45(ιη5 2Η)， 7·45·7·40(ιη， 1Η)， 7.18 (s，2Η)，7·05·6·88(πι，2Η)，6.66(dd，J=9.3，0·6Ηζ， 1H)，3.66(s，3H)，2.83(t，J=7.5Hz，2H)，2.38(t， J=7.2Hz，2H)9 2.09(s，6H), 1.90-1.70(m5 4H)。 φ實施例7(24) 1_(4-氯-2,6-二甲基苯基）·5-{5-(2Λ-二氟苯基）-2-[(4S)-2,2---甲基- —氧雜壞戍烧·4_基]-1 · 3 -嗜唾-4 -基} -2 (1 Η) 11比 咬酮 TLC · Rf 0 · 3 1 (乙酸乙醋·己烧=1 : 1); NMR ： 5 1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.08(s，6H)， 4.37(山 J=6.31Hz，2H)， 5.19(t，J=6.31Hz，1H)， 6、66(dd， J=9.51，0·73Ηζ，1H)， 6·89·7·07(ιη，2H)， 7.17(s，2H)， 7.45(d，J=1.83Hz，1H)，7·47·7·59(ιη，2H)。 109 318628 200800186 實施例7(25a) 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(4化，58)-2,2,5-三曱基-1，3_二氧雜 環戊烷-4-基]-1，3-噚唑-4-基}·1-(4-氟-2,6-二曱基苯 基）_2(1H)_°比σ定闕
才。 h3c TLC : Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR： δ 7·58·7·47(ιη， 3Η)， 7.06-6.86(m， 4H)， 6.67 ，（dd，J=9.3，0·9Ηζ， 1Η)，4·63-4·50(πι5 2H)，2.09(s， 6H)， 1.52(s， 6H)， 1.44(d， J=6.0Hz， 3H)。 實施例7(25b) 5-{5-(2,4_ 二氟苯基）-2_[(48,58)-2,2,5-三曱基-1，3_二氧雜 壞戊烧-4·基]-1H-。米σ坐·4·基}_1·(4_氣-2,6-二甲基苯 基）-2(1Η)·π比 嗣
TLC : Rf 0·09(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： δ 9.78(br s, 1H), 7.57(m， 1H)， 7.40-7.30 110 318628 200800186 (m，2H)，7·00-6·80(ιη，4H)，6.64(dd，1=9,6, 0·6Ηζ， 1H)， 4.63(d， J=8.4Hz9 1H)， 4.19(m， 1H)， 2.06(s5 3H)，2,05(s, 3H)9 1·6(Μ·40(ιη，9H)。 f施例7(26) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）·5-[5·(2,4-二氟苯基）-2·(2-曱基·1· 丙烯-1-基）-1，3_曙唾-4-基]-2(111)-11比咬酮 TLC ·· Rf 0.37(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR: ά 1.99(s, 3H)，2.08(s，6H)，2.24(s，3H)， 馨 6.11(s，1H)，6.66(d，J=9.5Hz，1H)，6·84-7·05(πι， 2H)5 7.15(s5 2H)5 7.40(d9 J=2.6Hz9 IE)； 7.45-7.58 (m， 2H) 〇 ，f 施例 7(27) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(順式_4_羥基環己基）卩琴唑_4_ 基]-1·(4-氟-2,6·二甲基苯基）_2(m)_n比啶酮
TLC : Rf 0.22(乙酸乙酯）； ：NMR· δ 1·30-1·39(ιη，iff)，l.66-1.96(m，6H)， 2·05-2·25(ιη，8H)，2·86·3·〇α(ιη，1H)，3.95-4.〇5(m， 1Η)，6.66(d，】=9·70Ηζ，iH)，6.83-7.06(m, 4Η)， 7.41-7.57(m， 3H)。 111 318628 200800186 营施例7(28) 5-[5-(2,4-.一氣本基）·2-(順式-經基環 基]-1-(2,6-二曱基苯基）-2(1Η)_σ比唆@同 TLC : Rf 0.25(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.65-1.95 2.85-3.02 (m， 1H), J=9.5, 0·7Ηζ，1Η)， (m，2H)， 7.20-7.31 籲膏施例7(29) (m，6H)， 3.90-4.07 6.88-7.05 (m, 1H)， 2.06-2.25 (m，1H)， (m，2H)， 7.44-7.57 (m，8H)， 6·67 (dd 7.13-7.2〇 (m，3H)。 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）_2-(順式 經基環己基）-l，3-U琴哇-4·基]_2(1H)-吼咬酮 .TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯）； NMR ·· <5 1·30-1·38(ιη，1H)，1·65-1·95(ιη，6H)，2·〇6_ 2.25(m，8Η)， 2·86-3·01(πι，1H)， 3·94-4·07(πι, 1H)， 6.66(dd，J=9.61，0·64Ηζ，1H)，6.81-7.08(m，2H)，7.17(s， • 2H)， 7.42(d，J=2.01Hz，1H)， 7·46·7·57(ιη，2H)。 實施例7Π(η rel-l-(4•氯 _2,6-二曱基苯基）-5-{5_(2,4-二氟苯基）_2_[(3R， 4S，5R)-3,4,5·三羥基-1_ 環己烯-1-基]_1，3_噚唑·4-基}_2 (1Η)-吼咬酮 TLC ·· Rf 0.29(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： δ 2.07(s5 6H)5 2.36-2.70(m，3Η)， 2.83-3.00 (m，1Η)， 3.20(dd，J=17.4, 5·5Ηζ，1H)，3.67(dd，>9·8， 4·8Ηζ，1H)， 4·00-4·11(ιη，1H)， 4·47-4·55(ιη，1H)， 112 318628 200800186 6.67(d，J=9.5Hz, 1H)，6.77(dd，J=4.9, 1·6Ηζ，1H)，6.88-7·06(ιη，2H)，7.16(s，2H)，7.43(d，J=2.6Hz，1H)，7.46-7.57(m，2H) ° 實施例7(31) 5_{5_(2,4·二氟苯基）_2-[(311，48,51〇-3,4,5-三羥基_1-環己烯 -1-基]-1，3-噚唑-4-基}-1-(4-氟·2,6-二曱基苯基）-2(1Η)-吼 咬酮
TLC : Rf 0·44(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： ά 2.08(s9 6H)? 2.34-2.72(m5 3Η)? 2.82-2.99 (m，1H)， 3.21(dd，J=17.5, 5·6Ηζ，1H)， 3.67(dd，J=9.5， • 4·2Ηζ，1H)，3·99-4·10(πι，1H)，4.52(t，J=(2Hz, 1H)， 6.67(d，J=9.5Hz，1H)，6.77(dd，J=4.9, 1·6Ηζ，1H)，6.81-7/06(m，4H)，7.45(d，Ι=2·6Ηζ，1H)，7.47-7.57(m，2H)。 實施例7(32) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）_5-{5-(2,‘二氟苯基>2_[(13,3Κ， 4S，5R)-l，3,4,5_ra 羥基環己基]-13·噚唑-4_基}_2(111)^比啶 113 318628 200800186
TLC ·· Rf 0.16(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR(CD3OD)： δ 2.04(s，6Η)， 2.12(dd5 J=13.6, 8.7Hz? 1H)，2.30(d，J=4.7Hz，1H)，2.39(dd，J=13.6, 4·7Ηζ，1H)， 馨 3.51(dd，J=7.8, 3·2Ηζ，1H)， 4.03-4.20(m，3H)， 6.69(dd5 J=9.5, 0·7Ηζ，1H), 7·08-7·19(πι，2H), 7.26(s，2H), 7·60 (d, J=1.8Hz，1H)， 7.64-7.74(m，2H) 〇 .f 施例 7(33) 5_[2_(3-環戊烯·1·基）_5-(2,4·二氟苯基）-1,3-噚唑-4-基]-1-(4-氟-2,6-二曱基苯基）_2(1H)·吼啶酮 TLC : Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); φ NMR ： δ 2.09(s， 6H)， 2·80-2·88(ιη， 4Η)， 3.56-3-74 (m， 1H)， 5.70-5.80(m5 2H)， 6.66(dd， J=9.5， 〇·7Ηζ， 1H)， 6.83-7.06(m? 4H)， 7.44(d， J=2.0Hz? 1H)， 7.46-7.58(m，2H) o f施例7(34) 5_{5-(2,4·二氟苯基）_2-[(lS)-l_羥基-1_苯基乙基]-1,3-曙嗤 -4-基}-1-(4-氣-2,6-二曱基苯基）·2(1Η)-σΛσ定酉同 TLC ·· Rf 〇·32(己烧：乙酸乙酯=1 ·· 1); NMR ·· 5 2.00(s9 3H), 2.09(s， 3H), 2.10(s， 3H)， 114 318628 200800186 3.38(s，1H)，6.60-6.74(m，1H)，6.81-7.07(m，4H)， 7·26-7·43(ιη，3H)，7·43·7·61(πι，5H)。 f施例7(35) 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(111)_1-經基-1-苯基乙基]-1，3-曙峻 -4-基}-1-(4-氣-2,6-二甲基苯基）-2(111)-1[1比咬嗣 TLC : Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR： δ 7·55-7·31(ιη， 8Η)， 7·04-6·85(ιη， 4Η)， 6.66 (m，lH)，3.37(s，1Η)，2.10(s，3Η)，2.09(s，3Η)， 鲁 2.00(s，3H)。 實施例7(36) 5-[5-(2,4-二氟苯基）·2_(四氫-2H_ 吡喃 _4-基）_1，3-噚唑-4-，基]-1-(4•氟-2,6-二曱基苯基）-2(lH)-吼啶酮
TLC : Rf 〇·26(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： (5 7·55藝7.43(m， 3H), 7·04·6·86(ιη， 4Η)， 6:67(dd，J=9.3，0·6Ηζ，1H)，4.05(dt，J=11.7,3.3Hz， 2H)，3.58-3.49(m? 2H)，3.09(m，m)，2.10(s5 6H)， 2.05-1.90(m? 4H) o 青施例7(37) 1-(4_溴 _2,6-二曱基苯基）_5·[5·(2,4-二氟苯基）-2-(四氫_2Η· 115 318628 200800186 ϋ比喃-4-基） 1，3_曙嗤-4-基]_2(1Η)-σΗ：σ定酮 TLC : Rf 0.48(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.93-2.05(m, 4H)， 2.08(s， 6H)， 3.03-3.15 (m， 1H)， 3·49-3·59(πι， 2H)， 4·01-4·09(ιη， 2H)， 6.67(d， J=9.5Hz5 1H)， 6.89-7.05(m, 2H)， 7.33(s， 2H)， 7.40-7.43(m, 1H)， 7.46-7.55(m， 2H)。 實施例7Π8) 1-(4-氣-2,6-二曱基苯基）-5-{5-(2,4·二氟苯基）-2·[4-(羥基 •甲基）四氫-2Η-吡喃-4-基]-1，3-噚唑-4-基}-2(111)-吡啶酮 TLC : Rf 0.14(己烷··乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： 5 7·55_7·47(πι， 2Η)， 7.41(m， 1H)， 7.18(s， -2H)，7·05·6·92(πι，2H)V 6.68(dd，J=9.6，0·6Ηζ，1Η)， 3.94-3.80(m， 2H)， 3.83(s， 2H)， 3.74-3.60(m, 2H)， 2.32-2.20(m9 2H)， 2.09(s， 6H)，1.9(M.75(m， 2H)， 1.59(br s， 1H) 〇 •實施例7(39) l-(2,6_ 二氟苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[l，2-二經基 _l-(羥基甲基）乙基]-l，3-噚唑-4-基}-2(111)-吼啶酮 TLC : Rf 0.34(乙酸乙酯）； NMR ： (5 3.94(d，J=11.73Hz，2H)， 4.06(d? J=11.73Hz5 2H)， 6.62(d5 J=9.53Hz5 1H)5 6.90-7.13(m，4H)， 7.37- 7.56(m，3H)，7.59(d，J=2.57Hz，1H)。 實施例8 • 2,2-雙（羥基曱基）丁酸2-[1-(4·氯-2,6-二甲基苯基）_6·酮基 116 318628 200800186 •1，6 -二氮-3 -吼σ定基]-1_(2,4 -二說苯基）_2_嗣基乙酉旨 在20%乙醇鈉/乙醇溶液（146mg)之乙醇（4.3mL)溶液 中加入2,2-雙（羥基曱基）丁酸（63mg)，於70°C攪拌50分 鐘，加入實施例4製造之化合物（200mg)，攪拌50分鐘。 將反應液注入冷水中，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以 水、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值 之標題化合物（232mg)。 TLC : Rf 0·29(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); • NMR : ά 0.88(t，J=7.6Hz，3H)9 1.60_1.69(m，2H)， L93(s， 3H)， 2.06(s， 3H)， 2.58-2.82(m5 1H)5 3.01- 3.23(m， 1H)， 3.75(d5 J-l 1.2Hz, 1H)9 3.85(d， .J-11.3Hz5 1H)， 3.93(d， J=11.3Hz， 1H)， 4.10(d， J=11.2Hz， 1H)， 6.67(dd， Ι=9·8， 0·5Ηζ， 1H), 6.86-7.02(m， 3H)， 7·18·7·24(πι， 2H)， 7.38-7.48(m， 1H)， 7.86-7.93(m， 1H)， 8.00_8.04(m， 1H)。 _實施例9 5_[2·[1，1-雙（羥基曱基）丙基]-5-(2,4-二氟苯基）-1,3-噚唑-4· 基]-1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 使用實施例8製造之化合物替代實施例5製造之化合 物，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯）； NMR ： (5 0.87(t，J=7.7Hz，3H)， 1.73(q，J=7.7Hz，2H)， 2.09(s? 6H)5 3.16(t，Χ=6·6Ηζ，2H)， 3.94(dd，J=11.2， 117 318628 200800186 6·6Ηζ，2H)，4.17(dd，J=11.2, 6·6Ηζ，2H)，6.68(dd? J-9.5 0·5Ηζ，1H)，6·90·7·06(πι5 2H)，7.18(d，J=〇.5Hz，2H) 7.38(d，J=2.6Hz，1H)，7·48-7·57(ιη，2H)。 實施例ion)至實施例io(m 使用相當之苯胺化合物替代4-氯-2,6-二甲基苯胺，使 用相當之羧酸替代實施例A1製造之化合物（該羧酸為市售 品或以實施例A1至A16製造），進行與實施例3 —實施例 4— 實施例8 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值 ®之本發明化合物。 實施例10Π) 5- {5-(2,4-二氟苯基）-2-[2 -經基-1-(經基甲基）曱基乙 -基]唑-4-基}-1-[2,6-二曱基-4-(甲硫基）苯基]_2(ih)_ 吼咬酮 TLC : Rf 0·49(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR: 5 1.27(s，3H)，2.08(s, 6H)，2.49(s，3H)， 籲 3·19-3·29(ηι，2H)， 3.91(d，J=11.7Hz，2Η)，4.05(d， J=11.7Hz，2H)，6.68(dd，J=9.6，0·6Ηζ，1H)，6.90-7.03(m5 2H)，7.04(s，2H)，7·38薩7.42(m，IH)，7.48-7.57(m，2H)。 實施例10m 1-(4•溴-2,6-二曱基苯基）_5·{5-(2,4-二氟苯基）_2·[2-羥基 -1-(羥基甲基）·1-甲基乙基]-1，3-曙唑-4-基}-2(1Η)·吼啶酮 TLC : Rf 0.46(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR: 5 1.27(s，3Ή)，2.09(s，6H)，3·17-3.27(m，2H)， 3.91(d，J=11.4Hz，2H)， 4.05(d，J=11.4Hz，2H)， 6.68(dd， 118 318628 200800186 J=9.5, 0·5Ηζ，1H)，6.90-7.07(m，2H)，7.34(s，2H)， 7.36-7.39(m，1H), 7·48-7·57(πι，2H) 〇 f施例10(3) 1-(4-溴-2,6-二曱基苯基）_5-[5-(2,4·二氣苯基）·2_(1 -經基-1-曱基乙基）-1,3-噚唑-4·基]_2(1Η)-σΛ啶酮 TLC : Rf 〇·68(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR ： δ 1.69(s5 6H)， 2.09(s， 6H), 2.65(s， 1H)， 6.66(d， J=9.5Hz, 1H)， 6.90-7.07(m? 2H)， 7.34(s， 參 2H)，7.43-7.59(m，3H)。 膏施例10(4) 5_{5-(2，4-二氟苯基）-2-[1-經基-2-甲氧基-1-(甲氧基曱基） 乙基]-1，3_曙嗤_4-基}-1-(4-氟-2,6-二曱基苯基）-2(111)_1^比咬 酮 TLC : Rf 0.21(己烷··乙酸乙酯=1 ·· 2); NMR ： δ 2.09(s9 6H)， 3.42(s5 6H)， 3.45-3.52(m? • 1H), 3.73-3.87(m，4H)，6.65(d，J=10.4Hz，1H)5 6.83-7.08(m5 4H)，7·44-7·60(ιη，3H)。 實施例10 (5) 5-{5-(2,4-二氟苯基）_2_[1，2_二經基-1-(曱氧基曱基）乙 基]-1,3-噚唑-4-基}-1-(4-氟·2,6-二甲基苯基）-2(1Η)_吼啶_ TLC : Rf 0.23(乙酸乙酯）； NMR ·· 5 2.09(s，. 6H)， 2·62·2·79(πι， 1Η)， 3.42(s? 3H)， 3·56-3·61(ιη， 1H)， 3.82(s5 2H)， 3.86-4.08(m， 2H)5 6.65(d, J=9.3Hz5 1H)， 6.82-7.07(m5 4H)， 119 318628 200800186 7.42-7.59(m， 3Η)。 實施例10(6) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）·5-[5-(2,4·二氟苯基）·2-(1，2_二羥 基-1-曱基乙基）-1，3_噚唑-4-基]_2(lH)_u比啶酮 TLC ·· Rf 0·40(乙酸乙酯）； NMR: 5 1.60(s，3Η)， 2.09(s，6Η)， 2.76(dd，J=8.1， 5·9Ηζ，1H)，3.37(s，lH)，3.72(dd? J-11.5, 8.1Hz9 1H)? 4.06(dd，J=11.5, 5.9Hz，1H)， 6.67(d，J=9.5Hz, 1H)， 馨 6.90-7.07(m，2H)，7.18(s，2H), 7·40·7·43(ιη5 1H)， 7.47-7.60(m，2H) 〇 f施例10(7) 1·(4_氯-2,6-二曱基苯基）_5-[5_(2,4-二氟苯基）_2_[(2S)-四氫 -2 -咬σ南基]-1，3-D亏唾-4-基}-2( 1 Η)_σ比唆酉同
TLC : Rf 0.37(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR ： 5 1·98-2·21(ιη， 8Η)， 2.34(q5 Χ=6·9Ηζ， 2Η), 3.91-4.11(m5 2H)， 5.04(t， J=6.9Hz， 1H)， 6.65(dd， J=9.5，0·5Ηζ，1H)，6·88·7·05(ιη5 2H)，7.15(s，2H)， 7.42-7.57 (m， 3H)。 膏施例10(8) 120 318628 200800186 1-(4-氯 _2,6-二曱基苯基）_5_{5-(2,4_ 二氟苯基）_2-[(2R)-四 氫-2-吱喃基]-1，3-Π琴唾_4_基}-2(1Η)·σ比°定_ TLC · Rf 0.37(乙酸乙醋：己院=2 : 1); NMR : 5 1.98-2.20(m5 8H)5 2.34(q? J=6.9Hz5 2H)5 3·91·4·10(πι5 2H)，5.04(t，J=6.9Hz，1H)，6.65(dd， J=9.4，0·6Ηζ，1H)，6.88-7.04(m，2H)，7.15(s，2H)， 7.43-7.57(m， 3H) 〇 實施例10(9) _ 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5·(2,4-二氟苯基)-2-(四氫-2H-噻喃-4_基）_1，3_噚唑-4-基]_2(1Η)_吡啶酮 TLC : Rf 0.44(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); .NMR ： ά 2.00-2.17(m5 8H)? 2.34-2.46(m5 2H)? 2.73- 2·80(ιη，4H)，2·88-2·99(ιη，1H)，6.67(d，Χ=9·7Ηζ，1H)， 6.89-7.06(m，2H)，7.17(s? 2Π)5 7·40-7·43(ιη，1H)， 7.45-7.56(m，2H) o ❿膏施例10Π0) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(四氳 _2H-噻喃-4-基）-l，3-噚唑·4· 基]-卜(4-氟-2,6-二曱基苯基)_2(1Η)_他啶酮 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烧=2 : 1); NMR ·· 5 1·99-2·14(ιη5 8H)， 2.34-2.45(m? 2H)9 2.72- 2.79(m，4H)，2.87-2.99(m，1H)，6.65(dd，X=9.6, 0.6Hz， 1H)， 6.86(d，J=9.0Hz，2H), 6·89-7·04(πι，2H)， 7.40- 7.44(m，1H)，7.44-7.54(m, 2H)。 眚施例10(11) 121 318628 200800186 1-(4-溴-2,6-二曱基苯基）_5_[5_(2,4-二氟苯基）-2_(四氩·2Η-噻喃-4_基）-1，3·噚唑_4_基]-2(1Η)-吡啶酮 TLC : Rf 0.52(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR： ά 2.00-2.15(m5 8H)， 2,35-2.45(m9 2H)， 2.72. 2·79(ιη， 4Η)， 2·88-2·98(πι， 1Η)， 6.67(dd, J=9.6， 0·5Ηζ， 1Η)， 6·89-7·04(πι， 2Η)， 7.33(s， 2Η)， 7.39- 7.42(m，1Η)，7.45-7.54(m5 2H)。 實施例11 €^1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[1，2-二甲 氧基-1-(曱氧基曱基）乙基]·1，3-噚唑-4-基}-2(111)-吼啶酮 在實施例7(9a)製造之化合物（79mg)及曱基碘（lllmg) -之四氫呋喃（6mL)溶液中加入氫化鈉（60%油中，13mg)，於 室溫攪拌12小時。反應液中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取，將有機層乾燥後濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層 層析法（乙酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值之本發明化 φ 合物（30mg)。 TLC : Rf 0.71(乙酸乙酯）； NMR : 6 2.09(s，6H), 3.30(s，3H)，3.40-3.45(m， 6H)，3·83-4·02(πι5 4H)，6.67(d，J=9.7Hz，1Η)， 6·88·7·07(πι，2H)，7.18(s，2H)，7.45(d，J=2.6Hz， 1H)，7.48-7.59(m5 2H)。 實施例12 1-(4-氯·2,6-二甲基苯基）-5_{5-(2,4·二氟苯基）-2_[4-(羥基 曱基）-2,2-二甲基-l，3-二氧雜環戊烷噚唑 122 318628 200800186 基}-2(111)-吼啶酮 在實施例7(9a)製造之化合物（200mg)及二曱醇縮丙酮 (acetone dimethyl acetal)(207mg)之二氯甲烧（8mL)溶液中 加入對曱苯磺酸吡啶鑌鹽（10mg)，於室溫攪拌3日。反應 液中加入碳酸氫鈉水溶液，以二氯曱烷萃取，將有機層乾 燥後濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯）精 製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（55mg)。 TLC : Rf 0.73(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); ⑩實施例13 1-(4_ 氯·2,6-二甲基苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2_[1，2-二經 基-1-(曱氧基曱基）乙基]-1，3-噚唑-4-基}-2(111)-吼啶酮 在實施例12製造之化合物（55mg)及甲基碘（43mg)之 四氫吱喃（5mL)溶液中加入氳化鈉（60%油中，8mg)，於室 溫攪拌2小時。反應液中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯 萃取，將有機層乾燥後濃縮。將獲得之殘渣溶解於四氳呋 φ喃（5mL)，加入1N鹽酸（ImL)，於70T：攪拌3小時。將反 應液濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯）精 製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（15mg)。 TLC : Rf 0·36(乙酸乙酯）； NMR ： 5 2.08(s，6Η)，2.60-2.84(m? 1H)5 3.42(s，3H)， 3·55·3·64(ιη，m)5 3.82(s； 2H)5 3.87-4.08(m，2H)， 6.67(d，Χ=9·5Ηζ, 1H)， 6.87-7.09(m5 2H)5 7.17(s，2H)， 7.44(d，J=2.0Hz，1H)， 7·46·7·60(ιπ，2H) 〇 實施例14 123 318628 200800186 1-(4-氯-2,6_二甲基苯基）-5_{5_(2,4_二氟苯基）·2·[2_ 羥基 -1-(羥基曱基）-1-甲氧基乙基]-1，3-噚唑_4_基}_2(111)^比啶 酮
在實施例7(9b)製造之化合物（64mg)及甲基碘（83mg) 之N，N_二曱基甲醯胺（5mL)溶液中加入氧化銀⑴（8img)， 於至溫攪拌2日。反應液中加入水及乙酸乙酯，使用石夕藻 土（商品名）過濾後將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以製 備型薄層層析法（己烧：乙酸乙酯=1 : 3)精製。將獲得之化 5物/谷解於甲醇（5mL)，加入2N氫氧化納水溶液（imL)， 於室溫攪拌10分鐘。將反應液濃縮，獲得之殘渣中加入 2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮，獲得之 殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯：曱醇=2〇 : 1)精製， 獲得具有以下物性值之本發明化合物（9mg)。 TLC : Rf 〇.61(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR :占 2·09 (s，6H)，2·49-2·75 (m，2H)，3·38 春（s， 3H)， 4.05-4.23 (m， 4H)， 6.68 (d， J=9.7Hz5 1H)，6.89-7.10 (m，2H)，7.18 (s，2H)，7.42 (d, J=2.6Hz，1H)，7.47-7.60 (m，2H)。 實施例14Π、 l-(2,6 - 一 氟苯基）-5-{5-(2,4 -二氟苯基）-2-[2_ 經基 _i_(經基 甲基）-1-甲氧基乙基]·1，3-噚唑-4-基}-2(111)-吼啶酮 使用實施例7(39)製造之化合物替代實施例7(9b)製造 之化合物，進行與實施例14相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 124 318628 200800186 TLC : Rf 0.52(乙酸乙酯）； NMR ： 5 2.57-2.68(m5 2H)， 3.38(s， 3H)， 4.07-4.23 (m, 4H)， 6.65(d, J=9.70Hz， 1H)， 6·93·7·15(πι， 4H)， 7.39-7.59(m5 3H)， 7.62(d， J=2.01Hz9 1H)。 實施例15 5-[4-[1·(4·氯-2,6 -二曱基苯基）-6-嗣基-1，6-二氮-3_ °比 σ定 基]-5-(2,4-二氟苯基）-1,3-噚唑-2-基]戊酸 使用實施例7(23)製造之化合物替代實施例A2製造之 β化合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.63(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); -NMR ： δ 7.55-7.45 (m， 2H)， 7.41 (d， J=2.4Hz， 1H)， 7.15 (s， 2H)? 7.05-6.85 (m， 2H)， 6.67 (d， J-9.6HZ, 1H)， 2.83 (t， Χ=7·5Ηζ， 2H), 2.41 (t, J=7.2Hz， 2H)， 2.07 (s， 6H)， 1.98-1.70 (m， 4H) 〇 φ實施例16 1-(4-氯_2,6_二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(6,6,6-三 氟-5 -酮基己基）· 1，3 _噚唑-4 -基]· 2 (1H)-吡啶酮 在實施例15製造之化合物（306mg)之二氯曱烷（6mL) 溶液中加入草醯氯（105μΕ)，於室溫攪拌1小時。將反應液 濃縮，將獲得之酸氯化物溶解於二氣甲烷（4mL)，於室溫 下加入三氟乙酸酐（500pL)後冷卻至0°C，加入σ比淀 (388pL)，攪拌20分鐘。反應液中加入水（3mL)，有機層以 飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲 125 318628 200800186 得之殘渣以中壓分取液體層析儀W-prep 2XY(管柱：主管 柱L，注射管柱Μ ;自動條件設定··己烷：乙酸乙酯=1 : 4， Rf=0.50，分取模型GR)精製後再以製備層析法（己烷：乙 酸乙酯=1 : 4)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (205mg) 〇 TLC ·· Rf 0·50(己烧：乙酸乙酯=1:4); NMR ： δ 1.68-2.02 (m， 5H)， 2.05-2.14 (m, 6H)， 2.71-2.96 (m, 3H)，6.57-6.75 (m，1H), 6.85-7.08 • (m，2H)，7.12-7.21 (m，2H)，7.36-7.59 (m，3H)。 實施例17 1-(4 -鼠-2,6-二曱基苯基）-5·{5-(2,4 -二氣苯基）-2-[(lS)_l，2· - 二羥基乙基]-1，3-噚唑-4-基}-2(1Η)-吡啶酮 ， 在實施例7(24)製造之化合物（20mg)之曱醇（2mL)溶液 中加入濃鹽酸1滴，於60°C攪拌1小時。反應液中加入乙 酸乙酯，以飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燥 φ後濃縮。獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯）精 製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（15mg)。 TLC : Rf 0·43(乙酸乙酯）； NMR ： 5 2.06(s， 6H)， 2.52-3.12(m9 1Η)， 3.22-3.78 (m, 1Π)5 3.95-4.06(m5 2H)5 4.87(t， Χ=4·39Ηζ， 1H)， 6.66(dd， 1=9.51, 0.73 Hz, 1H)， 6.88-6.97(m? 1H)， 6·97·7·07(πι， 1H)， 7.14-7.16(m5 2H)， 7·40-7·45(πι， IH)， 7.45-7.58(m， 2H) 〇 實施例17Π) 126 318628 200800186 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(1心28)-1,2_二羥基丙基]-1，3-噚唑 -4_基}_1-(4_氟-2,6_二曱基苯基）_2(111)_。比啶酮 使用實施例7(25a)製造之化合物替代實施例7(24)製 造之化合物，進行與實施例17相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.42(二氯甲烷：曱醇=10 : 1); NMR： 5 7·61 晒7.47(m， 3H)， 7·06麵6.87(m, 4H), 6.67 (dd，J=8.7， 1·8Ηζ， 1Η), 4.59(dd，J=7.5，3·9Ηζ，1Η)， 馨 4.26(m， 1H)， 3.01(d， J二7·5Ηζ， lH)，2.73(d， J=4.5Hz， 1H)， 2.09(s5 6H)， 1.35(d， J=6.6Hz， 3H)。 實施例18 -1-(4 -氣 _2,6_二甲基苯基）-5-[5-(2,4 -二氣苯基）-2-(l，2 -二經 基-2-曱基丙基）-1，3·噚唑_4_基]_2(lH)-%b啶酮 在實施例7(26)製造之化合物（262mg)之第三丁醇 (10mL)水（5mL)混合溶液中加入4 %四氧化锇水溶液 鲁（356mg)、六氰鐵（皿）酸鉀（369mg)、碳酸鉀（232mg)及1，4_ 二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（126mg)，於室溫攪拌2曰。反應液 中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得 之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 4 —只有乙 酸乙酯—乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)精製，獲得具有以下物性 值之本發明化合物（240mg)。 TLC : Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR ： 5 1.27(s， 3H)， 1.39(s， 3H)5 2/09(s, 6H), 2.69(s5 1H)， 3.11(d， J=7.7Hz， 1H)， 4.57(d9 127 318628 200800186 J 二 7·7Ηζ， 1Η)， 6.67(d，㈣·7Ηζ， 1Η)， 6·88·7·09(ιη， 2Η)， 7.18(s， 2Η)， 7.42-7.58(m? 3H)。 實施例19 5-[5·(2,4-二氣苯基）-2-(4_嗣基環己基）-l，3-嗜11 坐-4_ 基]-1-(4•氟_2,6·二甲基苯基）·2(1Η)_吼啶酮 在氬氣大氣下將草醯氯（ΙΙΟμί)溶解於二氯曱烷 (6mL)，於-78°C冷卻，加入二甲亞颯（116μΕ)之二氯曱烧 (0.5mL)溶液，攪拌10分鐘，加入實施例7(27)製造之化合 $物（312mg)之二氣曱烷（2.0mL)溶液，於-78°C攪拌15分鐘， 於-45°C攪拌1小時。再加入三乙胺（638pL)，於0°C攪拌 20分鐘。反應液中加入乙酸乙酯，以1N鹽酸、飽和碳酸 -氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲得之殘渣 以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 4->0 : 1)精製，獲 得具有以下物性值之本發明化合物（281 mg)。 TLC : Rf 0·37(乙酸乙酯）； φ NMR ： 5 2.10(s5 6H)，2·14·2·32(ιη，2Η)，2.35-2.64 (m， 6H)， 3·26·3·38(πι， 1Η)， 6.67(dd， J=9.51， 0·73Ηζ，1H)，6.85-7.06(m，4H)，7.43-7.56(m, 3H)。 實施例19Π) 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(4-酮基環己基）-1,3-噚唑-4-基]-1 _(2,6_二曱基苯基）·2(1Η)·σι^咬酉同 使用實施例7(28)製造之化合物替代實施例7(27)製造 之化合物，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 128 318628 200800186 TLC : Rf 0.41(乙酸乙酯）； NMR: (5 2.11(s, 6H)，2·14-2·31(ηι，2H), 2.35J65 (m，6H)，3·25-3·38(πι，1H)，6.68(dd，J=9.35 〇 9h 1H)，6·89-7·06(ηι，2H)，7·14·7·21(πι5 2H)，7.22· 7.29(m，1H)，7.45-7.56(m5 3H)。 實施例i9m 1-(4-氯·2,6·二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(44同基環 己基）-1，3_曙嗤-4-基]-2(111)-11比0定酮 $ 使用實施例7(29)製造之化合物替代實施例7(27)製造 之化合物，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 -TLC : Rf 0.38(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); • NMR: 6 2.09(s，6H)，2.14-2.32(m，2H)，2·33-2·67 (m，6H)，3.25_3.39(m， 1H)，6.67(dd，J=9.70， 0·73Ηζ，1H)，6.89-7.06(m，2H)，7.i7(s，2H), 7·43 ❿（d，J=2.01Hz，1H)，7.46-7.56(m，2H)。 實施例20 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(反式-4-經基環己基）-1,3-曙。坐-4- 基]-1-(4-氟_2,6_二曱基苯基）-2(111)-11比12定酉同
129 318628 200800186 在實施例19製造之化合物（62mg)之乙酸（5mL)溶液中 加入1_胺基乙醇（15mg)及三乙酿氧基硼氫化鈉（80mg)，於 室溫攪拌12小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣中加入乙酸 乙酯及碳酸氫鈉水溶液，將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘 渣以製備型薄層層析法（二氯曱烷：曱醇：三乙胺=12〇 : 1〇 : 3)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（6〇mg)。 TLC : Rf 0.59(二氯曱烷：甲醇：三乙胺=60 : 10 : 1); NMR ： δ 1.32-1.50 (m5 2H)? 1.62-L79 (m9 2H)? _ 2·03-2·28 (m，10H)，2·71-2·86 (m，1H)，3·60·3·77 (m，1H)，6.65 (d，J=9.5Hz，1H)，6·80-7·05 (m， 4H)，7.41 (d，J=2.6Hz，1H)，7.43-7.54 (m，2H)。 - 實施例21 ▲ 5-{5_(2,4 - 一 氟本基）-2-[(lS，3R，4S，5R)-3,4,5-三經基環己 基]-1，3-噚哇-4_基}-1-(4-氣-2,6-二甲基苯基）-2(111)-11比咬酮 在實施例7(31)製造之化合物（n〇mg)之乙醇（13mL)溶 鲁液中加入1〇%|巴/碳（85mg，50%wt)，在氫氣大氣下，於 室溫攪拌2小時。反應液以矽藻土（商品名）過濾，將濾液 濃縮。獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯··曱醇 =20: 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（71 mg)。 TLC : Rf 〇·35(乙酸乙酯：甲醇=20 : 1); NMR ( CD3OD) ： δ 1.82-2.20 (m? 10H), 3.24-3.39 (m，1H)，3.75-3.83 (m，1H)，3.92-4.10 (m，2H)， 6.69 (d5 J=9.5Hz5 1H)? 6.97 (d? J=9.1Hz5 2H)5 7.06-7.20 (m，2H)，7.49-7.77 (m，3H)。 130 318628 200800186 實施例22 5_{5-(2,4-二氟苯基）·2-[3-羥基-1·(2_羥基乙基）丙基]-1，3-噚唑-4-基}-1-(4•氟_2,6_二曱基苯基）·2(1Η)·吼啶酮 (步驟Α)在實施例7(33)製造之化合物（245mg)之四氫 吱°南（1 OmL)-水（3mL)混合溶液中加入4%四氧化锇水溶液 (337mg)及過碘酸鈉（227mg)，於室溫攪拌2小時後加入丙 酮（5mL)，再攪拌1小時。將反應液濃縮。 (步驟B)在獲得之粗生成物之四氮咬12南（10 mL)溶液中 ®加入硼氫化鈉（200mg)，攪拌10分鐘。反應液中加入氯化 銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得 之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙酯：甲醇=20: 1)精製， -獲得具有以下物性值之本發明化合物（119mg)。 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯··曱醇=19 : 1); NMR ： 5 1·89·2·24(ιη，12H)， 3.26-3.45(m? 1Π)5 3.63- 3.86(m， 4H)， 6,66(d， J=9.7Hz， 1H)， 6·83- 7.07(m， φ 4H), 7.42(d， J=2.0Hz， 1H)， 7.45-7.56(m， 2H)。 實施例23 rel-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR，3R，4S)-3,4·二羥基環戊 基]-1，3_噚唑-4-基}-1-(4-氟·2,6·二甲基苯基）-2(1Η)_吼啶酮
131 318628 200800186 在實施例7(33)製造之化合物（118mg)之四氫呋喃 (6mL)_水（ImL)混合溶液中加入4 %四氧化鐵水溶液 (162mg)及N-曱基嗎琳N-氧化物（90mg)，於室溫授拌30 分鐘。將反應液濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙 酸乙酯：甲醇=30: 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明 化合物（89mg)。 TLC : Rf 0·57(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR(CD3〇D) ： ^ 2.04(s，6H)，2·13-2·23(πι，4Η)，3·62- 譽 3.78(m，1Η)，4·12·4·25(ιη，2H)，6.69(dd，J=9.4, 0·6Ηζ， 1H)， 6.97(d，J=9.1Hz，2H)， 7.05-7.20(m5 2H)9 7.54(d， J=2.0Hz， 1H)， 7.58-7.74(m，2H)。 - 實施例24 rel_5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR，3R54S)-3,4_ 二羥基環戊 基]-1，3-噚唑-4-基}-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 在實施例7(33)製造之化合物（164mg)之二氯曱烷（7mL) φ中加入間氯過氧苯曱酸（122mg)及碳酸氫鈉（6〇mg)，於室溫 攪拌3小時。反應液中加入水，以二氯曱烷萃取，將有機 層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙酸乙 醋··甲醇=30 ·· 1)精製，獲得環氧化物體（反式體：86mg及 順式體：27mg)。獲得之環氧化物體中，反式體（79mg)及 順式體（25mg)各自溶解於四氫呋喃（5mL及3mL)·水（ImL 及0.5mL)之混合溶劑中，加入數滴濃硫酸，各自於室溫攪 拌3小時及6小時。合併雙方之反應液，濃縮，加入水， 以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以製 318628 132 200800186 備型薄層層析法（乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)精製，獲得具有 以下物性值之本發明化合物（74mg)。 TLC : Rf 0·26(乙酸乙酯）； NMR ： 5 1.83(s， 1Π)5 2.02-2.23(m, 8H)5 2.34-2.48 (m， 1H)， 2.51-2.65(m， 1H)， 3.16(d， J=6.2Hz， 1H), 3.51-3.70(m9 1H)， 4.06-4· 19(m， 1H)， 4.24-4.35(m， 1H)， 6.61-6.71(m， 1H)， 6.83-7.07(m， 4H)， 7.39(d， J=2.0Hz， 1H)， 7·43-7·57(ηι， 2H)。 春實施例25 4-[5-[5-(2,4-二氟苯基）_2·(四氳-2H_ 吼喃 _4·基）-l，3-噚唑-4· 基]-2_酮基-1(2Η)·吼啶基]-3,5-二甲基苯曱酸曱酯 • 在實施例7(37)製造之化合物（500mg)之Ν，Ν-二曱基曱 酸胺（3.6mL)·曱醇（3.6mL)混合溶液中加入三乙胺（0.64mL) 及1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf，102mg)，以氬氣置 換。加入乙酸鈀（20mg)，以一氧化碳置換，於80°C激烈攪 φ拌10小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯：己烷=4 : 1混 合溶劑萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥 後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷 =1 : 1 — 1 : 0)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (350mg) 〇 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯）； NMR ： 5 1.90-2.04(m， 4H)， 2.15(s， 6H)， 3.02-3.14 (m， 1H)5 3.47_3.58(m，2H)，3.92(s，3H)，4.04(dt， J=11.7， 3·4Ηζ， 2H)5 6.67(d， J=9.7Hz， 1H)， 6.88- 133 318628 200800186 7.03(m，2H)，7.39-7.42(m, 1H)，7.45-7.55(m，2H), 7.84(s, 2H) ' , 實施例2 6 4-[5_[5_(2,4_二氟苯基）-2_(四氫-2H·吼喃 _4_基）_1，3_II萼唑 基]-2-酮基-1(2Η)_°Λϋ定基]-3,5-二甲基苯甲酸 使用實施例25製造之化合物替代實施例A2製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 • TLC ·· Rf 0·27(乙酸乙酯：甲醇=9 : 1); NMR : 5 1.94-2.06(m5 4H)? 2.16(s5 6H)? 3.06-3.20 (m，1H)，3·48-3·60(πι，2H)，4.01-4.l〇(m9 2H)， - 6.74(d，J=9.5Hz，1H)，6·90_7·07(ιη，2H)，7.47-7.61 (m5 3H)，7.76(s，2H)。 實施例27 4-[5_[5-(2,4-二氟苯基）-2-(四氬比喃 _4_基）_1，3_噚唑-4- •基]_2-酮基-1(2H)-吼啶基]-Ν，Ν，3,5•四曱基苯曱醯胺
使用實施例26製造之化合物替代實施例Α20製造之 化合物，使用二曱胺替代30%氨水，進行與實施例Α21相 134 318628 200800186 同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.31(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); NMR ： 5 1·93·2·05(ιη，4H)， 2.11(s5 6H)5 3.01-3.15 (m，7H)， 3·49·3·60(ιη，2H)，4.06(dt，J=7.8, 3·9Ηζ, 2H)， 6.69(dd，J=9.6, 0·6Ηζ，1H)， 6.88-7.〇4(m9 2H)? 7.20(s5 2H)，7·32-7·35(πι，1H)， 7·45·7·61(πι，2H)。 實施例27Π) 4-[5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(四氫-211_吼喃-4-基）-1，3-曙嗤-4-_基]-2_酮基·1(2Η)·吼咬基]-3,5·二甲基苯曱醯胺 使用實施例26製造之化合物替代實施例Α20製造之 化合物，進行與實施例Α21相同之操作，獲得具有以下物 -性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0·40(乙酸乙酯：曱醇=9 ·· 1); NMR: 5 1·91·2·07(ιη，4Η)，2.15(s，6Η)，3·03·3·16 (m， 1H)， 3·47·3·60(ιη，2H)? 4.00-4.09(m5 2H)， • 5·48-5·72(πι， 1H)， 6.04-6.26(m， 1H)， 6.69(d， J=9.7Hz, 1H), 6·89·7·06(πι，2H)，7·38·7·43(πι，1H)， 7.45-7.59(m， 2H)， 7.60(s， 2H) 〇 實施例28 4-[5-[5-(2,4_二氟苯基）_2-(四氳-211-吼喃-4_基）-1，3-曙唾| 基]-2-酮基-1(2H)-吼啶基]-3,5-二甲基苯甲腈 在實施例27(1)製造之化合物（61 mg)之二氯甲燒 (1.2mL)溶液中加入吼咬（0.058mL)，在冰浴下擾摔，滴下 三氟甲磺酸酐（〇.〇62mL)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液 318628 135 200800186 注入冷稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取，獲得之有機層以水、 飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法（乙 酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (53mg) 〇 TLC : Rf 0·58(乙酸乙酯：曱醇二19 : 1); NMR ： δ 1·93-2·05(ιη， 4Η)， 2.16(s， 6H)? 3.03-3.14 (m， 1H), 3.49-3.5 8(m, 2H)， 4.05(dt? J= 11.7, 3·6Ηζ，2H)，6.67(dd，J=9.5，〇.7Hz，1H)，6.91_ ® 7.06(m9 2H)5 7.40-7.42(m5 1H)9 7.47-7.56(m? 4H) 〇 實施例29
(1Ζ)-Ν’_({4-[5_[5·(2,4-二氟苯基）_2-(四氫 比喃 I -基嗜嗤-4_基]-2·酮基_1(2Η)_σ比咬基]_3,5_四曱基苯甲 _醯基}氧基）乙烷亞胺基醯胺 將實施例26製造之化合物（I47mg)及N-羥基乙肺 (52mg)之Ν，Ν·二曱基曱醯胺（1.5mL)溶液在冰浴下攪拌。 _加入羥基苯并三唑（HOBt，49mg)及1-乙基-3-[3_(二甲胺基） 丙基]峡二亞胺（EDC)鹽酸鹽（61 mg)，擾拌1小時後靜置2 曰。將反應液依據常法進行後處理，獲得之殘渣以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯：曱醇=1 : 〇—9 : 1)精製，獲得具有以 下物性值之本發明化合物（30mg)。 TLC · Rf 〇·48(乙酸乙酉旨：甲醇=9 ·· 1); NMR : 5 1·92-2·08(πι，7H)，2.15(s，3H)，2.16(S, 3Η)，3·02-3·15(ιη51Η)53·46-3·60(ιη，2Η)，3·98-4.〇8(m，2Η)，4.77-4.98(m，1Η)，5·48·5·78(πι，1Η) 318628 136 200800186 6.08-6.35(m5 1H)5 6.87-7.05(m，2H)，7.36-7.43(m， 1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.58(s，1H)，7.83(s，1H)。 實施例30 5-[5·(2,4·二氟笨基）_2_(四氫 _2h_吼喃-4_ 基）_i，3_ 噚唑·4_ 基]-1·[2,6-二甲基_4-(3_曱基-噚二唑-5·基）苯 基]-2(1Η)-σ比咬酮 將實施例29製造之化合物（3〇mg)之曱苯（3mL)溶液加 •熱回流6小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值之本發明化合 物（8mg)。 TLC : Rf 0·60(乙酸乙酯：甲醇=i9 : 1); -NMR: 5 1·93-2·07(ηι，4Η)，2.20(s，6Η)，2.48(s， 3H)，3.〇3-3.l5(m5 1Η)，3·47·3·59(πι，2H)，4.〇4(dt， J=11.5，3·5Ηζ，2Η)，6.68(dd，J=9.6，0·6Ηζ， 1Η)， 6·89-7·05(ιη，2H)，7·42-7·45(ιη，1H)，7.46-7.56(m， _ 2H)，7.93(s，2H)。 實施例31 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2-羥基-1-(羥基曱基）-1_曱基乙 基唑-4-基二曱基-4_(曱磺醯基）苯 基]·2(1Η)·σι^ 咬晒 在實施例10(1)製造之化合物（86mg)之丙酮（2.0mL)溶 液中’於冰浴下加入水（(KOGOmL)及歐克森Oxone(商品名， 309mg)，攪拌一晚。濾別固體，將濾液濃縮，以矽膠管柱 層析法（乙酸乙酯：曱醇=1 : 〇—20 : 3)精製，獲得具有以 137 318628 200800186 下物性值之本發明化合物（7 5mg)。 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯）； NMR : δ 1.30(s? 3H), 2.21(s, 6H), 2.68-2.82(m， 2H)， 3.10(8, 3H)， 3.95(d9 J-11.4Hz5 2H)， 4.05(d， J=11.4Hz，2H)，6.77(dd, J=9.6，0·5Ηζ， lH), 6.92-7· 10(m, 2H)， 7·44·7·47(πι， 1H)， 7.52-7.6 l(m， 2H)，7.78(s，2H)。 實施例32 5_{5-(2,4-二氣苯基）-2·[2-經基-1_(經基甲基）-1-曱基乙 基]_1，3_噚唑-4-基卜1-[4-(3-羥基-1-丙炔-1-基）·2,6-二曱基 苯基]-2(1Η)-吼啶酮 • 在實施例10(2)製造之化合物（124mg)之Ν，Ν-二曱基曱 酿胺（2.3mL)溶液中力α入炔丙醇（propargyl alcohol) (0.033mL)、溴化亞銅（10mg)及三乙胺（0.063mL)，進行氬 氣置換，加入四-三苯基膦鈀（26mg)，於90°C攪拌4小時。 φ反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、 飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯··曱醇=1 : 0 —15 ·· 1)精製，獲得具有以下 物性值之本發明化合物（62mg)。 TLC : Rf 0.34(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： δ 1.27(s, 3H)，1.46-1.88(m, 3H), 2.08(s? 6H)5 3.90(d? J-ll.lHz, 2H)， 4.04(d， J=11 · 1Hz， 2H)， 4.48(s5 2H)， 6.67(dd， J-9.6, 0.6Hz5 1H)， 6.88-7.05(m， 2H)， 7.25(s， 2H)， 7.34-7.38(m, 1H)， 138 318628 200800186 7.47-7.56(m5 2H)。 f施例32Π) 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2-羥基-1-(羥基曱基曱基乙 基]-1，3-%唑-4-基}-1-[4-(3-羥基-3-曱基 丁炔 “·基）-2,6- 二甲基苯基]-2(lH)j比啶酮 使用2-曱基_3_戊炔-2_醇替代炔丙醇，進行與實施例 32相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC · Rf 0 ·41 (乙酸乙醋：甲醇= 19: 1); 籲 NMR · (5 1.27(s，3Η)，1.61(s，6Η)，2.02(s，1Η)， 2.06-2.10(m，6H)，3.22(t，J=6.6Hz，2H)，3.91(dd， J=11.4，6·6Ηζ，2H)，4.05(dd，J=11.4，6·6Ηζ，2H)， -6.68(d，J=9.7Hz5 1H), 6.89-7.05(m? 2H)，7.24(s， 2H), 7.35(d, J-2·7Ηζ，1H)，7·48-7·57(πι，2H)。 實施例33 5-{5-(2,4-二氟苯基）_2·[2-經基_1_(經基曱基）_i_甲基乙 馨基]-1,3-噚唑-4-基}-1·[4-(1-乙氧基乙烯基）-2,6-二甲基苯 基]_2(1H)·0比咬3同 在實施例10(2)製造之化合物（200mg)之甲苯（4.0mL) 溶液中加入三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（〇.146mL)，進行氬 氣置換，加入四-三苯基膦鈀（42mg)，加熱回流，攪拌3小 時。反應液中加入乙酸乙酯，以15%氟化鉀水溶液、水洗 淨，乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯：曱醇=1 : 0->15 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發 明化合物（lOOmg)。 139 318628 200800186 TLC : Rf 0·60(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR ： ά 1.26(s? 3H), 1.42(t5 J=7.1Hz, 3H)? 2.11(s，6H)，3·30·3·42(πι，2H)，3.83-3.96(m，2H)， 3·98·4·08(πι， 2H)， 4.12(q， J=7.1Hz， 2H)， 4.21(d, J=2.6Hz9 1H)， 4.62(d， J=2.6Hz5 1H)， 6.69(d， J=9.5Hz，1H)，6·87-7·05(πι，2H)，7·35·7·39(ιη，1H)， 7·40-7·44(πι， 2H)， 7.45-7.57(m， 2H)。 實施例34 ® 1-(4-乙醯基-2,6-二甲基苯基）-5_{5-(2,4-二氟苯基）_2-[2_經 基-1_(羥基曱基）_1-甲基乙基]-1，3·曙唑-4-基}-2(111)-吡咬 酮 在實施例33製造之化合物（i〇〇mg)之四氫呋喃（1 〇mL) .溶液中加入2N鹽酸（l.〇mL)，於室溫攪拌40分鐘。反應 液中加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和 食鹽水洗淨’乾無後濃縮。獲得之殘渣以秒膠管柱層析法 ⑩（乙酸乙醋：甲醇=1 : 0—30 : 1)精製，獲得具有以下物性 值之本發明化合物（66mg)。 TLC ·· Rf 0·27(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR: 5 L27(s，3Η)，2.18(s，6Η)，2.61(s，3Η)， 3.21(t5 J=6.3Hz, 2H)5 3.91(dd5 6e3Hz? 2H)，4.05(dd，J=ll.l，6.3Hz, 2H)，6.69(d， J=9.7Hz，1H)，6·89·7·07(ιη，2H)，7.38(d，J=2.6Hz, 1H)，7·48-7·60(ιη，2H)，7.77(s，2H)。 實施例35 318628 140 200800186 二乙酸2-[4-[l-(4-乙醯基-2,6-二曱基苯基）·6-酮基-1,6-二 氳-3-吼啶基]·5-(2,4·二氟苯基）_1，3_噚唑-2_基]_2_曱基-1,3-丙烷二酯
在實施例34製造之化合物（85mg)之吡啶（l.OmL)溶液 中，於冰浴下加入乙酸酐（0.5mL)，於室溫攪拌4小時。將 -反應液注入冰水中，以第三丁基曱基醚萃取。獲得之有機 層以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮。獲得之殘逢以石夕 膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 1—4 : 1)精製，獲得具 有以下物性值之本發明化合物（98mg)。 春TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR ： δ 1.47(s，3H), 2.05(s，6H)，2.19(s, 6H)， 2.61(s， 3H)，4.37(d，J=11.4Hz，2H)? 4.45(d， J=11.4Hz? 2H)，6.68(dd，J=9.6，0·6Ηζ，1H)，6·91 - 7.06(m， 2H)， 7·43-7·58(ιη， 1Η)， 7.63-7.73(m? 2H)， 7.78(s， 2H)。 實施例36 二乙酸2-(5-(2,4-二氟苯基）-4-{1-[4-(1_羥基-1_曱基乙 基）-2,6-二曱基苯基]·2-酮基-1，6-二氫·3·啦啶基卜1，3-噚唑 141 318628 200800186 -2-基）_2-曱基-i，3_丙烷二酯 在貫施例3 5製造之化合物（77mg)之脫水四氫π夫喃 (3.9mL)溶液中，於鹽冰浴下加入3.〇mol/L溴化甲基鎂/ 一乙基鱗溶液（0.13mL)，於室溫攪;拌30分鐘。於冰浴下， 在反應液中注入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之 有機層以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥，獲得具有以下物性 值之本發明化合物（79mg)。 TLC : Rf 〇·51(乙酸乙酯）； 曹 NMR : (5 1.47(s，3Η)，1.60(S，6Η)，1.75(s，1Η)，2.05 (s，6H)，2.12(s，6H)，4.37(d，2H)，4.45(d， J=ll.lHz，2H)，6·63-6·7Ό(ιη，1H)，6:90- 7.07(m，2H), Λ 7.30(s’ 2H)，7·42-7·57(πι，2H)，7·63-7·72(ηι，1H)。 , 實施例3 7 5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2_羥基-1-(經基甲基）曱基乙 基]-l，3-n萼唑_4-基}-1-[4_(1·羥基-1-曱基乙基）二曱基 參苯基]-2(1H)-吼啶酮 使用實施例36製造之化合物替代實施例A2製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.34(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR ： δ 1.26(s，3Η)，1.59(s，6Η)，1.77(s，1Η)， 2.11(s，6H)，3.25(t，J=6.6Hz，2H)，3.89(dd， J=12.0, 6·6Ηζ，2H)，4.03(dd，J=12.0，6·6Ηζ，2H) 6.65(d，J=9.5Hz5 1H)，6.89-7.〇4(m, 2H)? 7.28(s 318628 142 200800186 2H)，7.41-7,56(iii9 3H)。 實施例38 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基-1-曱基乙基）4,3-噚唑_‘ 基]·1-[4·(3-經基-3-甲基-1- 丁块-1·基）_2,6·二甲基苯 基]-2(1Η)·ϋ比咬晒 使用實施例10(3)製造之化合物替代實施例1〇(2)製造 之化合物’使用2-曱基-3-戊炔-2_醇替代快丙醇，進行與 實施例32相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合 •物。 TLC : Rf 0·45(乙酸乙酯）； NMR ： 5 1.61(s， 6Η)， 1.68(s， 6H)， 2.02(s， 1H)， • 2.07(8, 6H)，2.68(s5 1H), 6.66(d，J=9.5HZ， 1H)， .6·89·7·07(ιη， 2H)， 7.24(s， 2H)， 7·42-7·46(ιη， 1H)， 7.48-7.57(m， 2H) 〇 實施例39 • 1_(4-乙醯基-2,6-二曱基苯基）·5-[5-(2,4·二氟苯基）-2-(1-羥 基-1-甲基乙基）-l，3-噚唑-4-基]·2(1Η)_吼啶酮 使用實施例10(3)製造之化合物替代實施例1〇(2)製造 之化合物，進行與實施例33 —實施例34相同之操作，獲 得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·40(乙酸乙酯）； NMR ： (5 1.68(s? 6H), 2.18(s， 6H)，2.61(s， 3H)， 2.67(8, 1H)， 6.68(dd，J=9.5，0·7Ηζ， 1Η)， 6·90- 7.07(m， 2H)5 7.45-7.48(m5 1Η)， 7·49·7·58(ιη， 2H)， 143 318628 200800186 7.76(s，2H)。 實施例40 5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基-1-曱基乙基）-l，3-噚唑-4-基]-1-[4-(1·羥基-1·甲基乙基）-2,6-二甲基苯基]·2(1Η)_^ 啶酮 使用實施例39製造之化合物替代實施例35製造之化 合物，進行與實施例36相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物。 籲TLC : Rf 0·47(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： δ 1.59(s，6H)， 1.68(s，6H)， 1.74(s，1H)，2.11 (s，6H)，2.68(s，1H)，6.65(dd，J=9.5, 0·5Ηζ，1H)，6.88-• 7.〇4(m，2H)，7.27(s，2H)，7.45-7.55(m，3H)。 .實施例41 1-(4-氯-2,6_二曱基苯基）·5_[5_(2,4-二氟苯基）_2-(l，l-二氧 化四氫-211-嗔喃-4-基）-1，3-口—口坐-4-基]-2(111)-口比口定酮 參 在實施例10(9)製造之化合物（150mg)之二氯曱烧 (2.9mL)溶液中加入間-氯過氧苯曱酸（i〇ltng)，於室溫擾摔 1 〇分鐘。將反應液注入冷碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酷 萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後濃縮， 以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值 之本發明化合物（74mg)。 TLC : Rf 0.35(乙酸乙酉旨）； NMR: 5 2.09(s，6H)，2·54·2·66(ιη，4H)，3·01_313 (m，2H)，3.19_3.34(m，3H)5 6.67(dd，J=9.5, 〇.7Hz 318628 144 200800186 1Η)，6·91-7·07(ιη，2H)，7.18(s，2H)，7.41-7.44(m， 1H)， 7.45-7.54(m? 2H)。 實施例4im 5·[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1，1 - 一 氧化四氫-2H- 0塞喃-4-基）·1，3-曙峻-4-基]-1_(4-氣-2,6·一甲基苯基）_2(1 Η)_σ比咬酉同 使用實施例10(10)製造之化合物替代實施例10(9)製 造之化合物，進行與實施例41相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 _ TLC : Rf 0.32(乙酸乙酯）； NMR： 5 2.11(8, 6Η)5 2·53-2·65(ιη，4H)， 3·00-3·15(ιη， 2Η)， 3·18-3·37(πι，3Η)， 6.68(d，J=9.5Hz，1Η)， 6.89(d， -J=9.0Hz，2H)， 6·92-7·08(ιη，2H)， 7·42-7·54(πι，3H)。 •實施例41(2) 1-(4_溴_2,6-二甲基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1,1-二氧 化四鼠-2Η-σ塞喃-4·基）-1，3-!%ϋ坐-4-基]-2(1 Η)·ϋ比咬@同 • 使用實施例1 〇( 11)製造之化合物替代實施例1 〇(9)製 造之化合物，進行與實施例41相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.40(乙酸乙酯）； NMR · δ 2.09(s，6H)，2.54-2.64(m5 4H)? 3.01-3.12 (m，2H)，3·18-3·34(πι5 3H)? 6,67(dd, Χ=9·4，0.6Hz， IK)，6.91-7.07(m，2H)，7.34(s，2H)，7·41·7·44(πι， 1H)，7·45·7·53(ιη，2H)。 實施例42 318628 145 200800186 4-[5_[5_(2,4_ 二氟苯基）-2-(l，l-二氧化四氫 _2H_ 噻喃-4-基）-1，3-噚嗅_4·基]-2-酮基-1(2H)_吼咬基]_3,5_二曱基苯甲 酸曱酯 使用實施例41(2)製造之化合物替代實施例7(37)製造 之化合物，進行與實施例25相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.59(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR ： δ 2.17(s5 6H), 2.53-2.64(m5 4H)5 3.01-3.12 _ (m，2H)，3·19·3·34(ηι，3H)，3.93(s，3H), 6.69(dd， J=9.6，〇·5Ηζ，1H)，6.92·7·06(ηι，2H)，7.41-7.44(m， 1H)，7.45-7.54(m, 2H)，7.87(s，2H)。 - 實施例43 5_[5_(2,4-二氟苯基）-2_(l，l_ 二氧化四氫-2H-嘆喃-4-基）-l，3-噚唑·4-基]-l-[2,6-二曱基·4-(3-曱基-1，2,4-噚二唑 -5-基）苯基]·2(1Η)-σ比咬酮 φ 使用實施例42製造之化合物替代實施例25製造之化 合物，進行與實施例26 —實施例29 —實施例30相同之操 作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.56(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： δ 2.21(s，6H)，2.49(s? 3H)，2.54-2.64(m9 4H)，3.00-3.13(m，2H)5 3.18-3.35(m，3H)，6.7〇(dd? »•5, 〇·7Ηζ，1H)，6.92-7.07(m，2H)，7.4d46(m5 1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.96(s，2H)。 實施例44 318628 146 200800186 5-[5-(2,4·二氟苯基）·2-(1，1-二氧化四氫 _2H-噻喃-4-基）-1,3-曙唑_4·基]-1-[4-(3·羥基-1·丙炔-1-基>2,6-二曱基 苯基]-2(1H) -°比σ定嗣 使用實施例41(2)製造之化合物替代實施例ι〇(2)製造 之化合物，進行與實施例32相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.52(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); NMR ： δ 1·51·1·65(ιη，1Η)，2.09(s，6Η)，2.52-2.66 _ (m，4H)，2·99-3·15(ιη，2H)，3.18-3.36(m，3H)， 4.49(s， 2H)， 6.67(dd， Ρ9·5， 0·5Ηζ， 1H)， 6.89-7.09(m，2H)? 7.26(s5 2H)，7.40-7.54(m, 3H)。 - 實施例45 、2,3-二羥基苯甲酸2-[1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-6-酮基-1，6-一鼠-3-σ比咬基]-l-(2,4 -二氣本基）-2-S同基乙酉旨 使用2,3-二羥基苯曱酸鈉替代實施例A1製造之化合 φ物，進行與實施例5相同之操作，獲得具有以下物性值之 本發明化合物。 TLC : Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR ： δ 10.30(d5 Ι=0.6Πζ5 1Π)5 8.05(d? J=2.7Hz5 1Ή)5 7.95(dd, J=9.6, 2.7Hz5 1H)? 7.58(td9 1=8.4, 6.3Hz9 1H), 7.43(dd，J=7.8，1·5Ηζ，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.13(ddd， ί=7·8, 1·5, 0·6Ηζ，IH)，7·04-6·85(πι，3H)，6·81(ί，J=7.8Hz， 1H)，6.69(d，Χ=9·6Ηζ，1H)，5.62(s，1H)，2.08(s，3H)，1.95(s， 3H)。 147 318628 200800186 實施例46 Ν_{1-[1-(4_氯_2,6_二甲基苯基）-6-酮基_1，6•二氫·3-吡啶 基]-2_(2,4-二氟苯基）_2_酮基乙基卜2,3_二羥基苯甲醯胺 在實施例45製造之化合物（413mg)之乙酸 (7-6mL)-N，N·二曱基曱醯胺（7.0mL)混合溶液中加入乙酸 銨（1.18g)，於l〇〇°C攪拌1小時。將反應液注入5N氳氧化 鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。水層以2N鹽酸使成酸性 後以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，乾 _燥後濃縮。獲得之殘渣以中壓分取液體層析儀w-prep 2XY(管柱：主管柱L，注射管柱Μ ;自動條件設定：己烷： 乙酸乙酯=1 : 1，Rf=〇.3〇，分取模型GR)精製，獲得具有 .以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·59(己烷··乙酸乙酯=1 : 2); MS ： APCI P〇s. 20V 539(M+H)+ 〇 實施例47 _1_(4_氯_2,6-二甲基苯基）-5_[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2,3-二羥 基笨基噚唑_4_基]-2(1Η)_吼啶酮 在實施例46製造之化合物之乙酸酐（3mL)溶液中，於 室溫加入濃硫酸（O.lmL)後於90°C攪拌1小時。將反應液 注入5N氫氧化納水溶液-冰中，加入甲醇直至析出之固體 >谷化’確㊂忍為充分驗性後擾择3 0分鐘。接著，加入2N鹽 酸使呈酸性後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗 淨，乾燥後濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（己烷： 乙酸乙酯=1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合 318628 148 200800186 物（10mg)。 TLC : Rf 0·50(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR: 5 2.11(s, 6Η), 5.71(s, 1H), 6.74(d，J=9.5Hz，1H), 6.84-7.12(m，4H)，7.16-7.24(m，2H)，7·34·7·46(ιη，2H)， 7.52-7.72(m，2H)。 實施例48 1-(4-氯·2,6-二甲基苯基）-5-[(12)-2-(2,4_二氟苯基）-N-羥基 乙烷亞胺醯基]-2(1Η)-吡啶酮
在實施例3製造之化合物（618mg)之乙酸（15mL)溶液 中加入經基胺鹽酸鹽（166mg)及乙酸納（196mg)，於80°C擾 拌3小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣中加入碳酸氳鈉水 溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘 渣以異丙基醚洗淨，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (570mg)。 TLC : Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： 5 1.97(s， 6H)， 3.96(s， 2H)， 6.63-6.85(m? 3H)， 7·11-7·28(ιη， 4Η)， 7.89(dd， J=9.7， 2·7Ηζ， 1H)， 7.93-8.04(m, 1H)。 實施例49 1-(4_氯_2,6·二曱基苯基）_5_{(1Ζ)·2-(2,4-二氟苯基）·Ν·[(四 氮-2H-atb喃-4-基魏基）氧基]乙烧亞胺酸基}-2(1 Η)-σ比咬嗣 在實施例48製造之化合物（109mg)之曱苯（6mL)溶液 中加入四氫-2H·吡喃-4-羧酸氯（40mg)，於110T：攪拌18小 時。將反應液濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（己 149 318628 200800186 烷··乙酸乙酯=1 : 3)精製，獲得具有以下物性值之本發明 化合物（57mg)。 TLC : Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： 5 1·76-1·91(ιη，4H)，L97(s，6H)，2·58·2·82(πι，1H)， 3·36-3·53(ιη5 2Η)，3·92-4·06(πι5 4Η)，6.70(d，J=9.7Hz，1Η)， 6.78-6.89(m，2H)，6.98-7.11(m，IH)，7.17(s，2H)，7.44(d， J=2.7Hz，1H)，7.95(dd5 J=9.8, 2·7Ηζ，1H) 〇 實施例50 # 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5·[5-(2,4-二|L 苯基）-2_(四氫 _2H-吡喃-4-基）_1，3-噚唑-4-基]_2(111)_吡啶酮 在實施例49製造之化合物（53.3mg)之曱苯（1.5mL)溶 •液中加入4N氯化氫/二噚烷溶液（0.2mL)，照射微波 一 (150W，200°C)2小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣以製備 型薄層層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製，擭得具有以下 物性值之本發明化合物（17mg)。 馨TLC : Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： 5 1.94-2.06(m9 4H)， 2.08(s9 6H)5 3.02-3.17 (m， 1H)， 3·48·3·60(πι， 2H)， 4.00-4.10(m9 2H)5 6.67(d5 J-9.5Hz? 1H)，6.87-7.07(m，2H)，7.17(s， 2H)9 7.42(d， J=2.4Hz， 1H)， 7·45·7·56(πι， 2H) 〇 實施例51 (2Z)_l-[l-(4-氯 _2,6·二曱基苯基）_6-酮基-1，6-二氬-3-。比啶 基]·2-(2,4-二氣苯基）_1，2·乙二酬2-蔣 在實施例3製造之化合物（623mg)之四氫呋喃（16mL) 150 318628 200800186 溶液中，於冰冷下加入10%鹽酸-曱醇（8mL)，再滴下亞硝 酸第三丁酯（182mg)，於室溫攪拌6小時。將反應液濃縮， 在獲得之殘渣中加入碳酸氳鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取， 將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷··乙酸乙酯=3 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化 合物（541 mg，低極性物：高極性物=2 : 9)。 低極性物： TLC : Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); 鲁 NMR : 5 2.05(s， 6H)， 6·72-7·01(ιη， 3Η)， 7.17(s， 2H)5 7.62-7.75(m， 1H)， 7.81(d， J=2.7Hz， 1H)， 8.02(dd，J=9.7, 2.7Hz， 1H)，8.16 (s5 1H)。 -高極性物： TLC : Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： 5 2.09(s， 6H)， 6·70·7·04(πι， 3H)， 7.19(s， 2H), 7.37-7.57(m， 1H)，8.11-8.27(m，2H)，9.65(s， • m)。 實施例52 5-[2_胺基-2-(2,4-二鼠苯基）-1-經基乙基]_1-(2,6-二曱基苯 基）_2(1H)·吡啶酮鹽酸鹽 在實施例51製造之化合物（250mg)之甲醇（12mL)溶液 中加入10%鹽酸曱醇（3mL)，接著加入10%鈀/碳 (50mg，25% wt)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌5小時。反 應液以矽藻土（商品名）過濾，將濾液濃縮後乾燥，獲得具 有以下物性值之標題化合物（281mg)。 151 318628 200800186 MS(APCI，Pos，20V) ·· 371(M+H)+。 實施例53 N-{l-(2,4-二氟苯基）-2-[l-(2,6-二甲基苯基）_6-酮基二 氫-3-°比咬基]-2-經基乙基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 在實施例52製造之化合物（281 mg)之N，N-二甲基甲酿 胺（8mL)溶液中加入四氫吡喃_4·羧酸（78mg)、三乙胺 (121mg)、1-乙基·3-[3·(二甲胺基）丙基]碳二亞胺（EDC)鹽酸 鹽（115mg)及羥基苯并三唑（HOBt，81mg)，於室溫攪拌20 0小時。將反應液濃縮，在獲得之殘渣中加入碳酸氫鈉，以 乙酸乙酯萃取’將有機層乾燥後濃縮，獲得之殘逢以製備 型薄層層析法（乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)精製，獲得具有以 -下物性值之標題化合物（88mg)。 TLC : Rf 0.59(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); NMR : 5 1-67-1.81(m5 4H)? 1.84(s? 3H)5 2.01(s9 3Η)5 2·27-2.48(πι? 1Η), 3.23(d? J=3.8Hz9 1Η), 3.32-3.48(m? _ 2H), 3·93·4·06(πι，2H)，4.87(t，J=3.8Hz, 1H)，5.42(dd， J=8.4, 3·8Ηζ，1H)，6·54-6·76(ιη，3H)，6·77-6·90(ιη，2H)， 7.07-7.16(m9 2H)5 7.17-7.31(m，3H)。 實施例54 N_{l-(2,4-二氟苯基）-2-[l_(2,6-二曱基苯基）·6_酮基-1，6-二 氫吼唆基]_2_酮I基乙基}四氫_2H-°比喃_4-曱醯胺 在實施例53製造之化合物（88mg)之二氯曱烷（7mL)溶 液中加入迪斯·馬丁試劑（Dess-Martin Periodinane， 77mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水，以二氯甲 152 318628 200800186 烷萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以製備型薄層 層析法（乙酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值之標題化合 物（69mg)。 TLC : Rf 0.46(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1·67·1·84(πι，4Η)，1.87(s，3Η)，2.06(s，3Η)， 2.34_2.49(m，m)，3.32-3.48(m，2H)，3·92_ 4.05(m，2H)， 6.32(d，J=6.6Hz，1H)，6.65(d，J-9.7HZ，IH), 6.74-6.94 (m? 2H)，7.01(d，J=6.6Hz，1H)，7·14-7·22(ιη，2H)，7·23- 7.34(m， • 2H)，7.92(dd，Χ:9·7, 2·7Ηζ，1H)，8.00_8.04(m，1H)。 實施例55 5-[4-(2,4-二氣笨基）_2-(四氯-211_11比喃-4-基）_1,3_曙嗤-5· 基](2,6-二曱基苯基）-2(1 H)·°比咬酉同 - 在實施例54製造之化合物（67mg)之曱苯（5mL)溶液中 加入氧氯化磷（〇.5mL)，於80°C攪拌2小時。將反應液濃 縮’獲得之殘渣中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取， 書將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以製備型薄層層析法（乙 酸乙酯）精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (35mg) 〇 TLC : Rf 〇·50(乙酸乙酯）； NMR : δ 1.98-2.07(m5 4H)? 2.10(s； 6H)? 3.01-3.16 (m5 1H)，3.46-3.60(m，2H)，3.99-4.09(m，2H)， 6.69(d，J=9.5Hz，1H)，6.81-6.91(m，1H)，6·93·7·02 (m，1H)，7·13-7.20(m，2H)，7.21-7.28(m5 2H)， 7·41-7·48(ιη，1H)，7·55-7·66(ηι，1H)。 153 318628 200800186 實施例5 6 1-(4_氯_2,6-二甲基苯基）-5_[5_(2,4_二氟苯基）-2-(四氫-2H-°比喃-4_基）-1，3-噻唑_4_基]-2(1Η)-吡啶酮 在氬氣大氣下，在實施例4製造之化合物（161mg)之
2_丙醇（5mL)溶液中加入實施例A18製造之化合物（50mg) 及碳酸鉀（95mg)，於60°C攪拌30分鐘。將反應液倒入水 中’以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥後 濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯: 1 —1 : 2->1 : 5—乙酸乙酯：曱醇=1〇 : 1})精製，獲得具有 以下物性值之本發明化合物（167tng)。 TLC : Rf 〇·28(己烷：乙酸乙酯=1 : 5); • NMR: 5 7.52(dd，J=9.3，2·4Ηζ，1H)，7·40-7 3〇 ，（m，2Η)，7·15 (s5 2Η)5 6·98-6·86 (m，2η) 662 (dd，J=9.3,0.6Hz，m), 4.14-4.02 (m，2Η)，355 (dt，J=2.4，1L7hz，2H)，3·24 (m，1H), 2:ΐ3〈 85 _ (m，4Η)，2·01 (s，6H)。 實施例57 5-[5·(2,4·二氟苯基)_2_(四氫 _2H j比喃 )-l，3-嗟嗤-4- 基]-1-(4-氟-2,6·二甲基苯基）-2(1Η)·吼啶酉同 使用相當之苯胺化合物替代4-氯、2 6 - ^ + — 一甲基苯胺，
行/、貝施例3—>實施例4—實施例56相间 ^ 4之刼作，獲得J 有以下物性值之標題化合物。 " TLC : Rf 〇·26(己烷··乙酸乙酯=2 ·· 3); 賺1 7.51(dd，J=9.6, 2.7Hz，1H)，mu 318628 154 200800186 2H)，6·98-6·82(ιη，4Η)，6.62(dd, J=9.65 0·6Ηζ, 1Π) 4·16·4·02(πι， 2Η)? 3.55(dt? J=2.1? 11.7Hz, 2Η)? 3.25(m，1Η)，2·15-1·85(ιη，4Η)，2.03(s，6Η)。 實施例57Π) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）_5·[5-(2,4-二氟苯基(四氳_2H_ 嗟喃-4-基）-1，3-σ塞。坐-4·基]-2(1H)H： σ定綱 使用實施例Α22製造之化合物替代實施例α18製造之 化合物，進行與實施例5 7相同之操作，獲得具有以下物性 6值之標題化合物。 TLC : Rf 0.48(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR ： 5 1·91-2·06(ιη，8H)，2.42-2.52(m5 2H)5 2.70- -2.89(m，4H)， 3·00·3·12(ιη，1H)， 6.62(dd，J=9:7, 0·6Ηζ， 、1H)，6.86-6.99(m，2H), 7.15(s, 2H)? 7·29-7·39(ιη，2H)， 7.50(dd，Χ:9·7, 2·6Ηζ，1H) ° 實施例57m 馨5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(四氳_2H-噻喃-4-基）_1,3-噻唑-4-基]-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基）-2(lH)eb啶酮 使用4-氟-2,6-二曱基苯胺替代4-氯-2,6-二甲基苯 胺，使用實施例A22製造之化合物替代實施例A18製造之 化合物，進行與實施例57祖同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯：己烷=2 : U ; NMR ： δ 1.90-2.09(m9 8Η)5 2·41-2·51(ιπ，2Η)，2·69· 2.89(m，4Η)，3·00·3·11(πι，1Η)，6.60(dd，J=9.6，〇·6Ηζ, 155 318628 200800186 1H)， 6.84(d5 J=8.8Hz5 2H)5 6.88-6.97(m5 2H)5 7.28- 7.37(m，2H)， 7.48(dd，J=9.6, 2·6Ηζ，1H)。 實施例58 1-(4-氯-2,6_二曱基苯基）-5·[5·(2,4-二氟苯基）-2·(1，1·二氧 化四氳-2Η-嗔喃-4-基）-1，3-口塞嗤-4-基]-2(11^-口比咬酮 使用實施例57製造之化合物替代實施例10(9)製造之 化合物，進行與實施例41相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 _ TLC : Rf 0.35(乙酸乙酯）； NMR ： 5 2.02(s，6H)， 2.53-2.64(m，4H)， 3.06-3.18 (m，2Η)，3·24-3·38(ιη，3H)，6.63(dd，J:9.6, 0·7Ηζ，1Η)， -6.88-7.00(m，2H)， 7.16(s，2H)， 7·3l(dd，J=2.7, 0.7Hz， 、1H)， 7.33-7.39(m，1H)， 7.48(dd，卜9·6, 2·7Ηζ，1H)。 實施例58Π) 5-[5-(2,4·二氣苯基）-2-(l，l-二乳化四鼠-2H-嗟喃-4-^^基）-1，3-°塞°坐-4-基]_1-(4-氣-2,6-二甲基笨基）_2(111)-11比咬酉同 使用實施例57(1)製造之化合物替代實施例57製造之 化合物，進行與實施例58相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯）； NMR ： ^ 2.03(s， 6H)， 2.52-2.66(m5 4H)， 3.05-3.18 (m，2H)，3.23-3.39(m，3Η)，6.63(dd，J=9.6，0·5Ηζ, 1Π)5 6.87(d， J 二 8·8Ηζ， 2Η)， 6·89·7·00(ιη, 2Η), 7.30-7.39(m5 2Η)5 7.48(dd, J二9.6, 2·7Ηζ, 1Η)。 156 318628 200800186 實施例59 5-{5-(2,4-二氟苯基）_2-[(18,28)-1，2-二羥基丙基]-111-咪唑 -4-基}_1-(4·氟-2,6-二曱基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 使用實施例7(25b)製造之化合物替代實施例7(24)製 造之化合物，進行與實施例17相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.27(二氯甲烷：甲醇=10 : 1); NMR :占 9.75(br s’ 1H)， 7.58-7.35(m，3H)， 7.00-6.82 零（m，4H)，6.67(d，Ι=9·3Ηζ，1H)，4.63(m，1H)，4.29(m， 1H)，3.13(br s，1H)，2.86(br s5 1H)，2.07(s，6H)，1·34 (d，J=6.3Hz，3H)。 - 實施例60 .iK4·氯-2,6_二曱基苯基）-5·[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2-羥基-l-曱氧基-2-甲基丙基）-l，3-噚唑-4-基]·2(1Η)-吡啶@同 使用實施例18製造之化合物替代3-經基_2_(經基曱 馨基）-2-甲基丙酸，進行與實施例Α6相同之操作，獲得具有 以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 〇.43(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR： (5 1.29(s? 3H)5 1.31(s9 BE), 2.〇9(s，6Ή)， 2.72(s5 IH)，3.47(s，3H)，4.21(s，1H)，6.67(dd， J-9.3，1·1Ηζ，1H)，6.89-7.09(m，2H)，7」7(s 2H)， 7.46-7.59(m5 3H) 〇 實施例61 1-(4-氯-2,6-二曱基笨基)v5-[5-(2,4-二氟苯基）_2-(2•經基i 318628 157 200800186 曱基丙酿基）-1,3 -曙坐-4 -基]_2(1 Η) -π比咬酮 使用實施例18製造之化合物替代實施例53製造之化 合物，進行與實施例54相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物。 TLC : Rf 0·50(己烷··乙酸乙酯=1 : 3); NMR: 5 1.68(s，6H)，2.09(s，6H), 4.27(s? 1H)， 6.73(d，J=9.7Hz，1H)，6·92-7·02(ηι，1H)，7·〇3_7·13 (m， 1H)，7.19(s，2H)，7.38(d，J=2.6Hz， 1H)， _ 7·50-7·60(ιη，1H)，7.61-7.72(m，1H)。 實施例62 1_(4·氯-2,6_二甲基苯基）_5-[5-(2,4·二氟苯基）-2-(2-羥基_1_ -甲氧基-1·曱基乙基唑-4-基]吡啶酮 . 使用實施例A16製造之化合物替代2,2-雙（經基曱基) 丁酸，進行與實施例3 —實施例4—實施例8 —實施例6— 實施例60->實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性值 0之本發明化合物。 TLC : Rf 0·31(己烧··乙酸乙酯: 3); NMR · 5 1.7(s，3Η)，2.1(s，6Η)，2.5(t，J=6.4Hz, 1Η)， 3.3(s，3H)，3.9(d，J=6.4Hz，2H)，6.7(dd，J=9.5, 0·7Ηζ， 1H)，7.0(m，2H)，7.2(s，2H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H)。 實施例85 1-(2,6_二氟苯基）_5_[(254_二氟苯基）乙醯基]部奶_吼啶酮 使用2,6 —氟笨胺替代4-氯-2,6-二甲基苯胺，進行與 實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 318628 158 200800186 1^€：:1^0.51(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR： (5 8.12(m， 1H)， 8.02(dd， 1=9.9, 2·4Ηζ， 1H)， 7.50(m, 1H)， 7·27·7·08(πι， 3H)， 6.92-6.80(m5 2H)， 6.71(dd, J=9.9， 0·6Ηζ， 1H), 4.07(s， 2H) 〇 實施例86 1-(2,4-二氣苯基）-2_[1-(2,6_二氣苯基）-6-1同基-1，6-二氮-3_ ^比σ定基]_ 1，2 -乙二銅1 -將 使用實施例85製造之化合物，進行與實施例51相同 β之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物（Ε/Ζ混合 物）。 TLC : Rf 0·20(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); -Ε體或Ζ體： NMR ： 5 6.77(d，J=9.7Hz, 1Η)， 6·83-7·04(πι，2H)， 7.06- 7.19(m，2Η)， 7·39-7·57(ιη，2H)， 8.17(dd，J=9.7， 2·0Ηζ，1H)，8.32(d，J=2.0Hz，1H), 9.54(s，1H)。 φ Z體或E體： NMR : 5 6.75(d, J=10.4Hz，m)5 6.83-7.04(m5 2H)5 7.06- 7.19(m5 2Π)? 7·46·7·57(πι5 1H>，7·65·7·79(ιη，1H)， 7.97(s，2H)。 實施例87 在實施例86製造之化合物（795mg)之無水四氫呋喃 (15mL)溶液中加入氫化鈉（60%油中，122mg)及溴乙酸乙酯 (409mg)，於室溫攪拌15分鐘。反應液中加入1N鹽酸， 以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以矽 159 318628 200800186 膠管柱層析法（己烷··乙酸乙酯=2 : 1)精製，獲得具有以下 物性值之化合物87(a)及87(b)(合計780mg)。 化合物87(a) [{(1Ζ)-1-(2,4_二氟苯基）·2·[1-(2,6_二氟苯基）·6·嗣基-1，6-二氳-3-吼啶基]-2-酮基亞乙基}胺基]氧基]乙酸乙酯 TLC : Rf 0.60(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： δ 1.21(t? J=7.2Hz5 3H)， 4.00(q， J=7.2Hz， 2H)5 4.73(s， 2H)， 6·69-6·73(ηι， 1H)， 6·80·7·02(ιη， _ 2H)， 7.05-7.17(m? 2H)， 7·40-7·62(ηι， 2H)， 8.11(dd， J=9.8，2·7Ηζ，1H)，8.53-8.60(m，1H)。 化合物87(b) -[{(1Ε)-1-(2,4_二氟苯基）-2-[l-(2,6_二氟苯基）_6-鋼基-1，6-二氫-3-吼啶基]-2-酮基亞乙基}胺基]氧基]乙酸乙酯 TLC ·· Rf 0·64(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR : 5 1.22(t，J=7.2Hz，3Η)， 4,05(q，J=7.2Hz，2H), _ 4.68(s，2H)，6·71-6·76(ιη，1H)，6·80-7·02(ηι，2H)， 7·05-7·17(πι，2H)，7.40-7.53(m，1H)，7·64-7·75(πι，1Η)， 8.07(dd5 J=9.8, 2.7Hz5 1H)5 8.48(d5 J=2.7Hz5 1H) ° 實施例88 4-(2,4-二氟苯基)_5-[Η2,6·二氟苯基）-6-酮基，心二氫_3_ 吼咬基]· 1,3-噚唑-2·羧酸乙酯 在實施例87製造之化合物87(幻及（1))(合計78〇mg)之 無水四氫呋喃（30mL)溶液中，在氬氣大氣下，於-78。(：慢慢 加入h〇m〇1//L鋰雙（三曱基矽烷基）醯胺/四氫呋喃溶液 318628 160 200800186 (2.13mL)，攪拌10分鐘。將反應溶液昇溫至，加入曱 磺醯氯（562mg)及三乙胺（331mg)，於室溫攪拌30分鐘。反 應溶液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥 後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=12 : 7) 精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（423mg)。 TLC : Rf 0·47(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： (5 1.45(t? J=7.1Hz， 3H)， 4.51(q， J=7.1Hz9 2H)9 6.69(dd? J=9.8，0·6Ηζ，1H), 6·89-7·18(πι， _ 4H)， 7·39·7·54(ηι, 2H)， 7.59-7.71(m， 2H)。 實施例89 使用實施例88製造之化合物替代實施例35製造之化 -合物，進行與實施例36相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物89(a)及89(b)。 化合物89(a) 5-[2-乙醯基-4_(2,4-二氟苯基）-1，3_噚唑-5_基]·1-(2,6-二氟 φ苯基）·2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0·65(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： δ 2.71(s5 3H)， 6.67(dd， J二9.8， 0.6Hz， 1H)， 6.90-7.15(m， 4H), 7·40·7·53(ιη， 2H)， 7.58-7.68(m, 1H)， 7.69(d， J-2.7Hz5 1H)。 化合物89(b) 1-(2,6·二氟苯基）-5·[4-(2,4·二氟苯基）-2-(1·羥基-1-曱基乙 基）-1，3-噚唑_5·基]_2(1Η)_吼啶酮 TLC : Rf 0.37(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); 161 318628 200800186 NMR ： δ 1.71(s5 6H)，2·50·2·72(ιη，1H)，6.67(d J=l(K6Hz，1H)，6.87-7.16(m? 4H)，7·37-7·52(ηι， 3H)， 7.58_7.69(m, 1H)。 管施例90 1 -(2,6-.一 氟苯基）-5-[4_(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基乙 基）-1，3-嗜哇-5·基]·2(1Η)_ϋ比咬酮 使用實施例89製造之化合物89(a)替代實施例7(33) 製造之化合物，進行與實施例22步驟Β相同之操作，獲 ®得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.27(己烧：乙酸乙酯=2 : 3); NMR: 6 1.68(d，J=6.6Hz, 3H), 5.01(q, j=6.6Hz， -1H)，6.67(dd，J=9.6，0·8Ηζ，1H)，6.87-7.15(m， 4H)，7.37-7.51(m，3H)，7.55-7.67(m，1H)。 實施例91 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-5_[(2,仁二氟苯基）乙醯基]_2(1Η)_
使用4-氯-2,6-二甲基苯胺替代2,6-二氟苯胺，進行與 實施例85相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合 物。 TLC : Rf 0.29(己烷：乙酸乙_旨=2 : ; NMR ： δ 8.02(dd? 1=9.6, 2.4Hz, 1H)9 7.97(dd5 J=2.4，0·6Ηζ，1H)，7·25-7·15(ιη，3H)，6.92-6.75(m， 2H)，6.71(dd，>9·6，〇6Hz，m)，4〇3(s，2H)， 2.07(s5 6H) 〇 162 318628 200800186 實施例92 5-[l-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-6-酮基-1，6-二氫-3-吡啶 基]-4-(2,4-二氟苯基）·1，3_噚唑-2-羧酸乙酯 使用實施例91製造之化合物替代實施例85製造之化 合物，進行與貫施例8 6 —^貫施例8 7 —^實施例8 8相同之操 作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·44(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ·· δ 1.45(t，J=7.1Hz，3Η)， 2.08(s, 6H)， 4.51(q? • J=7.1Hz，2H)，6.72(dd，J=9.6, 0·6Ηζ, 1H)，6.84-6.96(m， 1H)， 6.98-7.08(m，1H)， 7.19(s，2H)， 7.45(d，J=2.4Hz, 1H), 7.48-7.56(m，1H)， 7.63-7.75(m，1H)。 -實施例93 、 使用實施例92製造之化合物替代實施例88製造之化 合物，進行與實施例89相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物93(a)及93(b)。 馨化合物93(a) 1-(4-氯_2,6-二甲基苯基）-5-[4-(2,4-二氣苯基）-2-(1-罗里基-1_ 曱基乙基)_1，3_噚唑-5-基]·2(1Η)·吼啶酮 TLC : Rf 0·28(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： 5 1.71(s5 6H)， 2.08(s， 6H)， 2.62(s, 1H)， 6.71(dd，J=9.7，0·7Ηζ，1H)，6·81-6·94(πι，1H)， 6·96·7·05(πι， 1H)， 7.18(s， 2H)， 7.23(d， J-2.6Hz5 1H)? 7.44-7.53(m? 1H), 7.59_7.71(m，1H)。 化合物93(b) 163 318628 200800186 5-[2-乙醯基-4-(2,4-二氟苯基）-1,3-噚唑-5·基μι 二曱基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0.67(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： δ 2.08(s，6H)，2.70(s，3H)，“5-6.74(m， 1H)， 6.87-7.00(m? 1H)， 7.01-7.12(m5 1H)， 7.19(s, 2H)? 7.43-7.54(m? 2H)，7.60-7.71(m，1H)。 實施例94 1-(4-氯_2,6·二甲基苯基）-5-[4-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基乙 眷基)-1，3，唑-5 基]-2 (1 Η)-ΰ比啶酮 使用實施例93製造之化合物93(b)替代實施例7(33) 製造之化合物，進行與實施例22步驟Β相同之操作，獲 -得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.26(己烧：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： 5 1.68(d， J=6.6Hz， 3H)， 2.08(s5 6H)， 2 50 (d，J=5.5Hz， 1H)，4.94-5.07(m，1H)，6.7l(dd, ⑩ X=9.6，0.6Hz，1H), 6.83_6.94(m，1H)，6·96_7·〇6(ιη 1H)，7.18(s，2H)，7·27·7·28(ιη，1H)5 7.42-7.53(m 1H)，7.58-7.68(m，1H)。 ’ 實施例95 1-(4-氯·2,6_二曱基苯基）_5_[4_(2,4_二氟苯基）_2_(羥基甲 基）-1，3_噚唑-5-基]_2(1H)_吼啶酮 使用實施例92製造之化合物替代實施例7(33)製造之 化合物，進行與實施例22步驟B相同之操作，獲得具有 以下物性值之本發明化合物。 ^ 318628 164 200800186 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯）； NMR ： 5 2.08(s? 6H)5 2.47(t，J=6.6Hz，1H)，4.79(d, J=6.6Hz, 2H), 6.71(d，J=9.7Hz, 1H), 6.83-6.95(m, 1H)5 6.97-7.06(m，1H)，7.18(s，2H)，7.30(d，J=2.6Hz，1H)， 7·43·7·52(ιη5 1H)， 7·57-7·68(ιη，1H)。 實施例96 l-(2,6-二曱基苯基）-6-酮基-1，6-二氫-3-吼咬羧酸甲酯 在氫化鈉（60%在油中，14.5g)之四氫呋喃（240mL)懸 _浮液中加入2,6-二曱基苯胺（29.3g)及香豆酸曱酯（i8.6g)， 於60°C擾拌4小時。在反應溶液中加入氯化銨水溶液，以 乙酸乙醋萃取’將有機層乾燥後濃縮。獲得之殘渣以石夕膠 ，管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)精製，獲得具有以下物 h性值之標題化合物（10.4g)。 TLC : Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： δ 2.10(s5 6H)5 3.86(s5 3H)? 6.69(dd5 J=9.35 _ 0.9Hz，1H)，7·14·7·22(πι，2H)，7.25-7.31(m，m)， 7·93-8·03(ιη，2H)。 實施例97 1-(2,6·二甲基苯基）-6-酮基-1，6-二氫比咬羧酸 使用實施例96製造之化合物替代實施例a】製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 TLC : Rf 〇·13(乙酸乙酯）； NMR:占 2.10(s，6H)，6.73(dd5 J=9.5, 0.5Hz, 1H)5 7.15- 318628 165 200800186 7.23(m，2H)， 7·23·7·32(πι，1H)， 7.98(dd，J二9.6, 2·0Ηζ， 1H)， 8.07(d，卜2·0Ηζ，1H)。 實施例98 [1 - ( 2，6 -二曱基苯基）· 6 - S同基-1，6 -二鼠-3 -σ比σ定基]乙酸乙醋 在實施例97製造之化合物（4.11g)之二氯甲烷（80mL) 溶液中加入草醯氯（3.22g)及N，N-二甲基曱醯胺（0.3mL)， 於室溫攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，將獲得之殘渣加入 四氫呋喃（80mL)中，加入2.0mol/L三甲基矽烷基重氮曱 ®烷/己烷溶液（84.5mL)及三乙胺（17.1g)，於60°C攪拌5小 時。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥 後濃縮。將獲得之殘渣溶解於乙醇（20mL)及四氫呋喃 • (60mL)之混合溶劑，加入苯甲酸銀（0.77g)及三乙胺 (5.13g)，於70°C攪拌2小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣 中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層乾燥後濃縮。獲得 之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製，獲 φ得具有以下物性值之標題化合物（l.OOg)。 TLC : Rf 0.44(乙酸乙酯）； NMR： δ 1.26(t，J=7.1Hz，3Η)， 2.10(s，6H)， 3.37(s，2H)， 4.17(q，J=7.1Hz，2H)， 6.70(d，J=9.5Hz，1H)， 7.03(dd9 J=2.6, 0.8Hz，1H)，7.13-7.19(m5 2H)，7·20·7·28(ιη，1H)， 7.41(dd，J=9.5, 2·6Ηζ，1H) 〇 實施例99 [1 -(2，6-二甲基苯基）_6- S同基-1，6-二鼠-3 -11比咬基]乙酸 使用實施例98製造之化合物替代實施例A2製造之化 166 318628 200800186 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 TLC : Rf 0·06(乙酸乙酯）； NMR： (5 2.08(s， 6H)， 3.41(s? 2H)5 6.77(d， J=9.3Hz, 1H)， 7.05(d， J=2.0Hz， 1H)， 7.12-7.19(m， 2H)， 7.20-7.28(m5 1H)， 7.45(dd， J=9.3， 2·0Ηζ， 1H)。 實施例100 5-[2-(2,4-二氟苯基）_2-酮基乙基]_l-(2,6-二曱基苯 0基）-2(1Η)-吼咬S同 在實施例99製造之化合物（429mg)之二氯曱烷（15mL) 溶液中加入草醯氯（294mg)及Ν,Ν-二曱基曱醯胺（O.lmL)， • 於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮，將獲得之殘渣加入二 . 氣曱烷（15mL)中，加入 1，5-二氟苯（3mL)及氯化銨 (618mg)，於室溫攪拌4小時。反應溶液中加入碳酸氫鈉水 溶液，以矽藻土（商品名）過濾，水層以二氯甲烷萃取。將 φ有機層乾燥、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=1: 3)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（148mg)。 TLC : Rf 0·53(乙酸乙酯）； NMR ： (5 2.08(s5 6H), 4.02(d5 J=2.7Hz5 2H)， 6.70 (d， Ι=9.5Πζ? 1H)， 6·83·6.94(ιη， 1H)， 6.94-7.04(m， 2H)，7.11-7.18(m5 2H)，7.19-7.26(m，1H)，7.34(dd， 1=9.5, 2·7Ηζ， 1H)， 7.87-8.01(m5 1H)。 實施例1Ό1 (2Ε)·4-(2,4-二氟苯基）-3-[l-(2,6-二曱基苯基）-6-酮基-1，6_ 167 318628 200800186 二鼠-3-atb咬基]-2-(經基亞胺基）-4-嗣基丁酸乙酉旨 在實施例100製造之化合物（145mg)之無水四氫呋喃 (10mL)溶液中，在氬氣大氣下，於-78°C加入l.〇mol/L鋰 雙（三甲基矽烷基）醯胺/四氫呋喃溶液（1.03mL)，再加入 2-氯-2-羥基亞胺基乙酸乙酯（75mg)，攪拌30分鐘。將反 應溶液昇溫至室溫，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將 有機層乾燥後濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（己 烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化 胃合物（75mg)。 TLC : Rf 0·46(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： 5 1.33(t， J=7.1Hz， 3H)， 1.86(s, 3H)， 1.91 (s， 3H)， 3.83(s， 1H)， 4·24·4·42(ιη， 2H)， 4.59(d， .J=2.6Hz， 1H)， 6.41(d， J=9.9Hz， 1H)， 6.64-6.77(m， 1H)，6·80-6·96(πι，3H)，7.09-7.19(m，2H)，7.19-7.28(m， 1H)， 7.57-7.71(m5 1H)。 •實施例102 5-(2,4 -二氣苯基）-4_[l-(2,6 -二曱基苯基）-6 -酉同基-1，6 -二鼠 -3 _ϋ比σ定基]· 3 ·異Π亏唾竣酸乙酉旨 將實施例101製造之化合物（74mg)溶解於乙醇（4mL) 中，加入4N氯化氫/二噚烷溶液（0.5mL)，於70°C攪拌1 小時。將反應溶液濃縮、乾燥，獲得具有以下物性值之標 題化合物（72mg)。 TLC : Rf 0·53(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR： δ 1.40(t5 J二7·1Ηζ， 3Η)， 2.06(s9 6H)? 4.43(q 168 318628 200800186 J=7.1Hz，2H)，6·86-6·98(πι，1H)，7.03-7.13(m，1H) 7.15-7.22(m, 2H)，7.28-7.39(m，3H)，7.49-7.59(m 1H)5 7·62·7·73(ιη， 1H)。 ’ 實施例103 使用實施例102製造之化合物替代實施例35製造之化 合物，進行與實施例36相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物103(a)及103(b)。 化合物103(a) 5·[5-(2,4·二氟苯基）-3-(1-經基-1-甲基乙基）·4_異曙ϋ坐 基]-1·(2,6·二甲基苯基）-2(1Η)-α比啶酮 TLC : Rf 0·25(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); ’ NMR ： δ 1.64(s9 6H)， 2.02(s? 6H)， 2.13(s, lH)， 6.71(d? J=9.5Hz， 1H)， 6·83-6·92(ιη， 1H)， 6.95-7.05 (m，1H)，7.08-7.17(m? 3H)，7,18-7.25(m? IH)， 7.42(dd，J=9.5，2·6Ηζ，1H)，7.50-7.59(m，1H)。 φ化合物103(b) 5-[3·乙醯基-5-(2，4-二敦苯基）-4·異曙唾琳基]二甲 基苯基）-2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0.53(己烧：乙酸乙酯=1 : 3); NMR： δ 2.08(s9 6H)9 2.71(s5 3H)? 6.67(d? J=9.5Hz? 1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.98-7.08(m，1H)，7·〇9- 7.17(m，3H)，7.17-7.29(m，2H)，7.5K7.65(m，1H)。 f 施例 104(a) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基酮基-L6-二氫-3·吡啶羧酸 169 318628 200800186 使用香豆酸曱酯替代實施例2製造之化合物，進行與 實施例3 —實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性值之 標題化合物。 TLC : Rf 0·28(乙酸乙酯：甲醇=2 : 1); NMR ： δ 2.08(s, 6H)， 6.73(d， J=9.0Hz， 1H)， 7.20 (s， 2H)， 7.96-8.05(m， 2H)。 實施例104(b) [1 _ (4 ·氣-2，6 -二曱基苯基）-6 -酉同基-1，6 -二氮_ 3 ·吼ϋ定基]胺基 •曱酸第三丁酯 使用實施例104(a)製造之化合物，根據鹽入等人之方 法（記載於美國化學協會期刊（Journal of the American .Chemical Society)、1972 年，第 94 卷，第 17 號，第 6203 至6205頁），獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯）； NMR ： 5 1.48(s, 9H)， 2.09(s， 6H)， 6.13-6.25(m5 • 1H)， 6.68(d， J=9.9Hz， 1H)， 7.15(s， 2H)， 7.22-7.29 (m， 1H)， 7.47-7.58(m? 1H)。 實施例105 5-胺基-1 - (4·氣_2,6-二甲基苯基）-2(1 H)-0比咬酉同 使用實施例104(b)製造之化合物替代實施例101製造 之化合物，進行與實施例102相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·29(乙酸乙酯：曱醇=9 : 1); NMR:占 2.09(s，6H)，3.11(s，2H)56.52(dd，J=3.0,0.7Hz， 170 318628 200800186 1H)，6.67(dd，卜9·7, 0·7Ηζ，1Η)，7·14·7·21(πι，3H)。 實施例106 1-(4-氯_2,6•二曱基苯基）-5-碘_2(1Η)·吡啶酮 使用實施例105製造之化合物，根據G-S.賈歐等人之 方法（記載於有機化學期刊（The Journal of Organic Chemistry)，2003 年，第 68 卷，第 21 號，第 8264 至 8267 頁），獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.52(乙酸乙酯：己烷=3 : 2);
NMR ： ά 2.09(s? 6Η)， 6.54(dd， J=9:7， 0.6Hz， 1Η)， 7.16-7.19(m， 2H)， 7.30(dd， J=2.6， 0·5Ηζ， 1H)， 7.55(dd，J=9.7，2·6Ηζ，1H)。 實施例107 1-(4-氯-2,6_二甲基苯基）·5-(三甲基錫烷基）·2(1Η)_吡啶酮 在實施例106製造之化合物（241mg)之無水四氳呋喃 (12mL)溶液中加入氯化裡（86mg)及六曱基二錫（286mg)及 四-三苯基膦鈀（0)(39mg)，於65°C攪拌10分鐘。反應溶液 中加入飽和碳酸氳鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層 乾燥、濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=3 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（266mg)。 TLC : Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： 5 0.15-0.42(m5 9H)， 2.06(s， 6H)， 6.71(dd， J 二 9.1， 0·7Ηζ， 1H)， 6.88(dd， J=1.9， 0·7Ηζ， 1Η)， 7.16(s, 2H)5 7.44(dd， J=9.1， 1·9Ηζ， 1H) 〇 實施例108 171 318628 200800186 (2E)-4-(2,4-二氣苯基）-2-(經基亞胺基）-4-1同基丁酸乙酉旨 使用2,4-二氟苯乙酮替代實施例100製造之化合物， 進行與實施例101相同之操作，獲得具有以下物性值之標 題化合物。 TLC : Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR ： (5 1.38(t，J=7.1Hz，3H)， 3·39·3·99(πι，2H)， 4.37 (q，J=7.1Hz，2Η)， 6·83-7·00(ιη，2Η)， 7·66·7·86(πι，1H)。 實施例109 $ 5-(2,4-二氟苯基）-3-異噚唑羧酸乙酯 使用實施例108製造之化合物替代實施例101製造之 化合物，進行與實施例102相同之操作，獲得具有以下物 - 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR ： 5 1.45(t, J=7.1Hz5 3H)， 4.49(q， J=7.1Hz， 2H)， 6.90-7.12(m5 3H)， 7.93-8.06(m， 1H) 〇 φ實施例no [5-(2,4-二氟苯基）-3-異噚唑基]甲醇 在氳化銘链（0.52g)之四氫吱喃（30mL)懸浮液中，在氬 氣大氣下，於-78°C滴下實施例109製造之化合物（1.75g) 之四氳呋喃（10mL)溶液。攪拌10分鐘後在反應溶液中加 入1N鹽酸，以矽藻土（商品名）過濾，以乙酸乙酯萃取。將 有機層乾燥、濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物 (1.38g) 〇 TLC : Rf 0·43(己烷：乙酸乙酯二1 : 1); 172 318628 200800186 NMR ： δ 4.83(s9 2H)9 6.72(d5 J=3.8Hz5 1H)? 6.88.7.08 (m，2H)， 7·86·8·00(ιη，1H)。 實施例111 乙酸[5-(2,4-二氟苯基）-3-異噚唑基]曱酯 在實施例110製造之化合物（1.38g)之吡啶（30mL)溶液 中加入乙酸酐（0.67g)，於室溫攪拌4小時。將反應溶液濃 縮，殘渣中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾 燥、濃维，獲得具有以下物性值之標題化合物。 H TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙酯=3 ·· 1); NMR· δ 2.15(s? 3H)，5.22(s，2H)，6.69(d，J=3.8Hz 1H)，6.88-7.08(m，2H)，7.87_8.01(m， 1H)。 . 實施例112 、乙酸[4-溴-5-(2,4-二氟苯基）-3-異噚唑基]曱酯 在實施例111製造之化合物（1.59g)之乙酸（30mL)溶液 中加入N-溴玻珀醯亞胺（3.35g)，於115搜拌2小時。將 馨反應溶液濃縮，加入二異丙基醚，過濾去除析出之白色固 體，將有機層濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烧： 乙酸乙酯C 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 (1.83g)。 TLC ·· Rf 0·58(甲苯：乙酸乙酯=1〇 : 1); NMR: 5 2J7(s，3Η)，5.24(s，2Η)，6.95_711(m， 2H)5 7.64-7.75(m, 1H)。 實施例113 乙酸[4-[l- (4_氯_2,6-二曱基苯基）·6_酮基·;[，6_二氣_3_σ比〇定 318628 173 200800186 基]-5-(2，4-二氟苯基）-3 -異曙嗤基]曱酯 在實施例112製造之化合物（259mg)及實施例107製造 之化合物（103mg)之N，N-二曱基曱醯胺（8mL)溶液中加入 四-三苯基膦鈀（30mg)及碘化銅（lOrng)，於100。〇攪拌3小 時。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥、 .濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法（己烷：乙酸乙酯 =1 ·· 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（23mg)。 TLC : Rf 0.15(己烷：乙酸乙酯=4 : 3); _ NMR : 5 2.01(s， 3H)， 2.04(s5 6H)， 5.18(s， 2H)， 6.73(d， J=9.5Hz5 1H)， 6.83-6.95(m， 1H)， 6.96-7.11 (m， 2H)， 7.16(s， 2H)， 7.32(dd， J=9.5， 2·6Ηζ， 1H)，7.57-7.72(m，1H)。 ^ 實施例114 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）·5-[5·(2,4-二氟苯基）-3-(羥基甲 基）-4-異噚唑基]-2(1H)·吼啶酮 φ 在實施例113製造之化合物（50mg)之乙醇（4mL)溶液 中加入碳酸鉀（43mg)，於60°C攪拌20分鐘。反應液中加 入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥、濃縮，獲 得之殘渣以製備型薄層層析法（己烷：乙酸乙酯: 2)糈 製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（3〇mg)。 TLC : Rf 0·34(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： 5 2.02(t，J;6.2Hz，1H)，2.07(s，6H)，4.75(d， J 二 6·2Ηζ， 2H)， 6.70(dd? J 二 9.5, 0·7Ηζ， 1Η)， 6.85- 6.96(m， 1H)， 6.99-7.10(m， 1H), 7.17(s, 2H)， 7.24 174 318628 200800186 (dd，J=2.6，0·7Ηζ，1H)，7.35(dd，J=9.5，2·6Ηζ 1H)， 7.58_7.70(m， 1H)。 實施例115 5-[l-(4-氯_2,6-二曱基苯基）-6-酮基_1，6_二氫σ比咬 基]-4-(2,4·二氟苯基）-3-異噚唑羧酸乙酯 使用實施例91製造之化合物替代實施例1〇()製造之化 合物，進行與實施例101—實施例102相同之操作，獲得 具有以下物性值之標題化合物。 TLC · Rf 0.39(己烧：乙酸乙醋=1 : 1); NMR： ά 1.30(t5 卜7·1Ηζ，3H)，2.04(s，6H)，4·35 (q，J=7.1Hz，2H)，6.67(dd，J=9.7，0·7Ηζ，iH)， -6.90-7.05(m，2H)5 7.18(s，2H)，7.28-7.37(m，ih)， .7.41(dd，J=9.7，2·7Ηζ，1H)，7·46·7·51(ιη，ih)。 實施例116 1-(4•氯-2,6-二甲基苯基）-5-[4-(2,4·二氟苯基）-3-(經基 4· ^曱基乙基h5-異I%0坐基 使用貫施例115製造之化合物替代實施例3 5製造之化 合物’進行與實施例3 6相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物。 TLC : Rf 0.37(己燒：乙酸乙醋=1 ·· 1); NMR ： δ 1.50(8，6Η)，2.00(s, 6Η)，2」l(s，1Η)， 6.61(dd，J=9.7，0·7Ηζ，1H)，6.89-7.06(m，2H), 7.17(s, 2H)5 7·23-7·40(ιη，3H)。 實施例117(a) 175 318628 200800186 l_[l-(4-氯-2,6_二甲基苯基）-6-酮基_1，6_二氫吼。定 基]-2·(2,4-二氟苯基）-i，2-乙二酮二肟 使用實施例91製造之化合物替代實施例3製造之化合 物，進行與實施例51->實施例48相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物。 高極性物： TLC ·· Rf 0.19(己烷··乙酸乙酷=2 : 3); 低極性物： • TLC : Rf 0·23(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); MS(APCI， Pos· 20V) ： m/z 432(M+H)+〇 實施例117(b) -1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[4-(2,4_二氟苯基二 • 唾-3-基]-2(1Η)_σ比咬酮 將實施例117(a)製造之化合物（153mg)加入亞硫醯氯 (4mL)，於室溫攪拌12小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣 參中加入飽和破酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層 乾燥、濃縮’獲得之殘〉查以製備型薄層層析法（己烧：乙酸 乙酯=4 : 3)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物 (15mg) 〇 TLC · Rf 〇·53(己焼^ •乙酸乙醋=4 : 3); NMR ： δ 2.13(s， 6H)，6.85(d, J=10.4Hz， 1Η)， 6·95·7·07(πι，2H)，7.22(s，2H), 8.02-8.19(m, 3H)。 實施例118 3-氯-2_(2,4·一 鼠苯基）_3-[l-(2,6-二氟苯基）-6-酮基-1，6-二 176 318628 200800186 鼠-3 - 0比σ定基]丙稀酸 在Ν，Ν-二曱基曱醯胺（856pL)及二氯乙烷（5mL)之混 合溶液中加入氧氯化磷（1.28g)，於室溫攪拌30分鐘，加 入實施例85製造之化合物（2.0g)之二氯乙烷懸浮液 (10mL)，於90°C攪拌31小時。於室溫加入水，以乙酸乙 酯萃取，將有機層乾燥、濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層 析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—7 : 3)精製，獲得具有以下物 性值之標題化合物（404mg)。 TLC : Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR · δ 6.52 and 6.82 (dd and dd， J=9.7， 0.7Hz and J=9.7， 0·7Ηζ， 1H)， 6.86-7.74 (m， 8H) 9.85 and 10.42 (s5 1H) 〇 實施例119 4 - (2，4 ·二氣苯基） 5 ·[ 1 - (2，6 -二氣苯基）-6 -酬基-1，6 -二氮-3 · 吡啶基]-2-噻吩羧酸乙酯 在實施例118製造之化合物（400mg)之吡啶（2mL)溶液 中加入三乙胺（288μΙ〇及巯乙酸乙酯（109μΙ〇,於115°C攪拌 1小時。反應溶液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，將有 機層乾燥、濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=7 : 3)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 (190mg) 〇 TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： 5 1.39(t，J=7.2Hz，3H)， 4.37(q5 J=7.2Hz5 2H)? 6.62(dd，J=9.5, 0·7Ηζ，IH)，6·85画6.96(m，2H)，7.02-7.12 177 318628 200800186 (m，2H)，7.18_7.30(m，3H)，7.37-7.49(m，1H)，7.77(d， J=1.3Hz，lH)〇 實施例120 1-(2,6-二氟苯基）-5-[3-(2,4-二氟苯基）-5-(1-羥基-1-曱基乙 基）·2·嘆吩基]-2(1Η)·σ比咬酮 使用實施例119製造之化合物替代實施例35製造之化 合物，進行與實施例36相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物。 _ TLC ·· Rf G.34(乙 St 乙 g旨：己烧=1 : 1); NMR ： δ 1.70(s, 6Η)， 2.02(s，1H)， 6.58(dd，】=9·5， 〇·7Ηζ，1H)，6·81-6·91(ιη，2H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)， ，7.00-7.09(m，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.17_7.28(m，2H)， • 7.34-7.45(m，1H) 〇 實施例121 3-[{[(256-二氟苯基）胺基]羰基}(4-曱氧基苄基）胺基]丙酸 _乙醋 將4-甲氧基苄基胺（iL4g)及丙烯酸乙酯（8.8mL)之乙 醇（50mL)溶液於8(TC攪拌1小時。濃縮後加入乙酸乙酯 (lOOmL)’再度濃縮。將殘渣溶解於四氫吱喃（5〇mL)，於〇°c 加入2,6-二氟苯基異氰酸酯（i2.6g)之四氫ϋ夫喃溶液 (25mL)。於室溫擾拌15分鐘，濃縮，殘渣以石夕膠管柱層 析法（己烷··乙酸乙酯=7 : 3—3 : 2)精製，獲得具有以下物 性值之標題化合物（31.2g)。 TLC : Rf 〇·4ΐ(己烷：乙酸乙酯=1 : ; 318628 178 200800186 NMR : 5 1.28(t，J=7.1Hz，3H)，2.63(t，J=6.0Hz，2H)， 3.68(t，Ι=6·0Ηζ，2H)， 3.81(s，3H)， 4.20(q，J=7.1Hz，2H)， 4.54(s，2H)，6.85-6.96(m，4H)，7.01-7.15(m，1Ή)， 7.22.7.3〇(m? 2H)5 7.33-7.47(m，1H)。 f 施例 122(a) 3-(2,6-二氟苯基）-4-羥基-1·(4-曱氧基苯甲基）-2-酮基六氫 -5-嘧啶羧酸乙酯 • 在實施例121製造之化合物（31.2g)之無水四氫呋喃 (100mL)溶液中，於-78°C滴下1.0mol/L鋰雙（三甲基矽烷 基）醯胺/四氩呋喃溶液（175mL)，攪拌10分鐘，加入曱酸 甲酯（5.9mL)，於-78°C攪拌1小時。昇溫至-3(TC後在反應 . 溶液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙醋萃取，將 .有機層乾燥、濃縮之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷··乙酸乙 酯=1 : 1—3 : 7)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 (3〇-3g) 〇 鲁TLC : Rf 0.29及0.24(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR : S 1.14-1.30(m， 3H)， 2·97·3·88(πι， 7Η)， 4.07-4.24(m5 2H)， 4·44-4·74(πι， 2Η)， 5.34-5.51(m? 1Η)，6.88(d，J=8.6Hz，2H)5 6·93·7·06(ιη，2H)， 7·21_7·34(πι，3H)。 122(b) 1-(2,6·二氟苯基）-3-(4-曱氧基苯甲基）-2-酮基·1，2,3,4-四氫 -5-嘧啶羧酸乙酯 在實施例122(a)製造之化合物（3〇.2g)之二氯曱烷 179 318628 200800186 (lOOmL)溶液中加入曱磺醯氯（6.68mL)及三乙胺 (35.9mL)，於0°C攪拌30分鐘。加入2N鹽酸，以乙酸乙 酯萃取。將有機層乾燥、濃縮，獲得具有以下物性值之標 題化合物。 TLC : Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=7 : 3); NMR ： (5 1.25(t9 J=7.1Hz? 3H)， 3.81(s， 3H)， 4.10-4.22(m? 4H)， 4.56(s， 2H)， 6.89(d， J二 8·8Ηζ， 2H)， 6·98·7·06(πι， 2H)5 7.16-7.18(m， 1H)， • 7.27-7.37(,, 3H) 〇 實施例123 l-(2,6_二氟苯基）-3-(4 -曱氧基苯甲基）_2-l同基-1，2,3,4_四氮 ，-5-嘧啶羧酸 , 使用實施例122(b)製造之化合物替代實施例A2製造之化 合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 _ TLC : Rf 0.13(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： 5 3.81(s， 3H)， 4.10-4.13(m， 2H)， 4.56(s， 2H)， 6.89(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.97-7.06(m5 2H), 7.23-7.38(m，4H)。 實施例124 l-(2,6-二氟苯基）-5-[(2,4-二氟苯基）乙醯基]-3-(4-曱氧基 苯曱基）·3,4-二氫-2(1Η)-嘧啶酮 使用實施例123製造之化合物替代香豆酸，進行與實 施例1 —實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標 180 318628 200800186 題化合物。 TLC : Rf 〇·48(己院··乙酸乙酯=3 : 2); NMR: 5 3.80(s， 3H)， 3.81(s， 2H)，4·12-4·15(ιη， 2Η)，4.55(s，2Η)，6·75_6·91(ιη，4Η)，7.01-7· 10(m， 2H)，7.11-7.21(m，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7·32-7.43(m， 1H)。 實施例125 l-(2,6-二氟苯基）-5-[(2,4_ 二 l 苯基）乙醯基]_3,4-二氫 -2(1H)-嘴咬酮 將實施例124製造之化合物（2〇.6g)加入三氟乙酸 (60mL)中’於70 C攪:拌3小時。濃縮，加入飽和碳酸氫納 -水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥、濃縮，獲得之 •殘渣以第三丁基曱基醚洗淨，獲得具有以下物性值之標題 化合物（14g)。 TLC · Rf 0.31(己烧：乙酸乙酯=1:1); • NMR : 5 3.86(s，2H)，4·30-4·35(πι，2H)，5·1(Μ·16(ιη， 1Η)，6·77-6·92(πι，2H)，7.02-7.10(m，2H)，7.14-7.25(m 1H)， 7.31-7.34(m，1H)， 7·34-7·45(πι，1H)。 實施例126 1-(2,6·一氟苯基）-5-[5_(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基4_甲臭乙 基）-1，3-噚唑-4-基]-3,4-二氳-2(111)嘧啶酮 使用實施例125製造之化合物替代實施例3製迭之化 合物，進行與實施例4—實施例5 —實施例6相同之操作 獲得具有以下物性值之本發明化合物。 318628 181 200800186 TLC ·· Rf 0·19(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR ： δ 1.65(s，6H)，2.69(s， 1H)，4.16-4.19(m， 2H)? 4·92-4·97(πι, 1H)， 6.66-6.70(m, 1H)， 6.90- 7.03(m， 4H)， 7·24-7·36(πι， 1H)， 7·41-7·52(ιη， 1H)。 實施例127Π)至實施例127(2) 使用曱基胺替代4-甲氧基苯曱基胺，使用市售之羧酸 或以實施例A16製造之羧酸替代2,2-雙（羥基曱基）丁酸， 進行與實施例121 —實施例122 —實施例A3->實施例實 胃施例2 —實施例4 —實施例8 —實施例6相同之操作，獲得 具有以下物性值之本發明化合物。 實施例127Π) -1-(2,6-二默苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基-1_曱基乙 _ 基）_1，3_噚唑-4-基]-3_曱基-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶酮 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR ： 6 1.65(s，6H)，2.68(s，1H)，2.96(s，3H)， φ 4.12-4.14(m9 2H)， 6.58-6.62(m， 1H)， 6·90·7·04(ιη， 4H)， 7.22-7.33(m5 1H)， 7.44-7.54(m， 1H)。 實施例127m 1-(2,6-二氟苯基）_5-[5-(2,4_二貌苯基）-2-(1，2-二經基-1-曱 基乙基）-1，3-Π亏11坐-4-基]·3-甲基-3，4-二鼠-2(1H) -口密咬酉同 TLC : Rf 0·45(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.56(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，2.96(s，3H)， 3·33-3·43(ιη，1H)， 3·63-3·73(πι，1H)，3·99- 4.08(m，1H)， 4.12(d，J二 1·3Ηζ，2H)， 6.57(s，1H)， 6.90-7.04(m9 4H)? 182 318628 200800186 7.21.7.33(m，1Η)， 7·45·7·56(πι，1H)。 實施例128Π)至實施例128(6) 使用實施例125製造之化合物，使用實施例A1製造 之化合物或相當之鈉鹽（該鈉鹽係將市售之羧酸或實施例 A5至A16製造之羧酸加以進行與實施例A1相同之操作而 製造）或實施例131(a)至（b)製造之鋰鹽，進行與實施例4 — 實施例5 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之 本發明化合物。 •實施例128(1) 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4_二氟苯基）_2-(1，2-二每基-1-曱 基乙基）-1，3-噚唑-4-基]-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶酮 -TLC : Rf 0.27(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR ： δ 1.56(s, 3H)， 2.85(dd,卜8.1， 5·8Ηζ， 1H)， 3.38(s， IH)， 3.68(dd， J=11.4， 8·1Ηζ， 1H)， 4.03(dd， J=11.4， 5·8Ηζ， 1H)? 4·14_4·20(πι，2H)， 4.96-5.03(m， • 1H)， 6.61_6.66(m， 1H)， 6.89-7.05(m， 4H)， 7.23-7.37(m， 1H)， 7·42·7·53(ηι， 1H)。 實施例128(2) 1_(2,6_ 二氟苯基）-5_[5-(2,4 -二氣苯基）-2-(2-^ 基-2-曱基丙 基）-1，3-ΰ亏嗤-4-基]-3,4-二鼠- 2(111)-11 密唆明 TLC : Rf 0.29(乙谴乙酯：己烷=7 : 3); NMR ： 5 1.33(s, 6H)， 2.93(s， 2H)， 3'40(s， 1Η)， 4.16_4.19(m5 2H)， 4.92_4.98(m， 1H)， 6.64-6.66(m， 1H)， 6·90·7·04(ιη， 4H)， 7·24-7·35(ιη， 1H)， 7.39- 183 318628 200800186 7.51(m， 1Η) 〇 實施例128Π) l-(2,6_二氟苯基）-5-{5-(2,4_二氟苯基）-2-[2·經基-1-(經基 曱基）-1-甲基乙基]-1，3-曙°坐-4_基}_3,4 -二氮- 嗣 TLC : Rf 0.19(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR ： δ 1.23(s， 3Η)， 3.25(t? J=6.2Hz， 2H)， 3.88 (dd，J=11.0，6.2Hz，2H)，4.01(dd，J=11.0，6·2Ηζ5 2H)， 4·16·4·20(πι， 2H)， 4,93-4.99(m5 1H)， 6·59· _ 6·64(ιη， 1H)， 6·89-7·06(πι， 4H)， 7·26-7·37(πι， 1H)， 7·42-7·53(ιη，1H)。 實施例128(4) .1-(2,6-二氟苯基）·5_{5_(2,4·二氟苯基）_2·[1，2-二經基 _1_(經基曱基）乙基]-1，3-噚吐-4-基]-3,4-二氫-2(1Η)_。密。定酉同 TLC : Rf 0.44(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ·· ά 2·47·2·60(πι，2H)， 3.68(br· s，1Η)， 3·87、3·97 馨（m，2H)， 3·99-4·08(ιη，2H)，4·17-4·20(ιη，2H)， 5.〇2. 5.09(m，1Η)， 6·61-6·65(πι，1Η)， 6·90-7·05(πι，4Η)， 7.25-7.37(ιη5 1Η), 7·43-7·54(πι，1Η)。 會施例128(5) 1·(2,6-二氟苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(lS)-l，2-二經夷 -1-甲基乙基]-1，3-曙0坐-4-基}-3,4-二氳-2(111)-资咬_ TLC : Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： δ L55(s5 3Η)5 2·80·2·92(ιη， 1Η)， 3·37、3 46 (m，1Η)，3.67(dd，J=1L55 7.7Hz, 1H), 4.02(^^ 318628 184 200800186 J=11.5，5·2Ηζ，1H)，4.17(s，2H)，5.05(s，1Η)， 6.62(s，1H)，6.87-7/04(m，4H)，7.23-7.35(m，1H)， 7.40-7.52(m? 1H)。 實施例128(6) 1-(2,6·二氟苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2_[(ir)_i，2·二羥基 -1-甲基乙基]·1，3-噚咬-4-基}-3,4_二氫_2(111)-嘧咬酮 TLC : Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： δ 1.51-1.60(m9 3H)，2·80·2·90(πι，1Η)，3.40 _ (s，1H)，3.67(dd，J=lh5，8·1Ηζ，1H)，4.02(dd， J=11.5，5.5Hz, 1H)，4.17(t，J=L4Hz，2H)，5.04(s， 1H)，6.62(s，1H)，6·87·7·06(ηι，4H)，7·22·7·35(ιη, -1H)， 7.41-7.52(m5 1H)。 ，實施例129至實施例130(^ 根據N.D·史猪斯專人之方法（記載於有機快報 (Organic Letters)、2003 年、第 5 卷、第 7 號、第 1〇35 至 拳1037頁），獲得具有以下物性值之標題化合物。 實施例129 N-曱氧基-N，2-二甲基丙稀酿胺 TLC : Rf 0·37(乙酸乙酯；己烷=2 : 1); NMR: 5 1.97-2.03(m，3Η)，3.24(s，3Η), 3.66(s， 3H)， 5.22-5.28(m9 1H)，5·29.5·35(πι， 1H)。 膏施例130(a) (2S)-2,3-二羥基-Ν·甲氧基·Ν，2-二甲基丙醯胺 TLC : Rf 0.23(乙酸乙酯）； 185 318628 200800186 NMR： 5 1.39(s， 3H)， 2.30(dd， J=9.6， 4·8Ηζ， 1H)， 3.30(8, 3H)9 3.62(dd， J=11.3， 4.8Hz， 1H)， 3.76(s, 3H)，3·87·3·96(ηι，1H)，4.52(s，1H)。 實施例130(b) (2ΪΙ)·2,3-二羥基-N-曱氧基·Ν，2·二曱基丙醯胺 使用 AD-混合-a (AD-mix_ α )替代AD_混合-/3 (AD-mix-/3 )，根據N.D.史密斯等人之方法（記載於有機快 報（Organic Letters)、2003 年、第 5 卷、第 7 號、第 1035 I至1037頁），獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.23(乙酸乙酯）； NMR: δ 1.39(s， 3H)， 2.30(dd， J=9.6， 4·8Ηζ， 1H)， 3.30(s， 3H)， 3.62(dd， J=11 ·3， 4·8Ηζ， 1H)， 3.76(s， _ 3H)， 3.87-3.96(m, 1H)， 4.52(s5 1H) 〇 實施例131(a) (2S)-2,3-二羥基-2-甲基丙酸鋰
在實施例130(a)製造之化合物（565mg)之曱醇（7.0mL) 溶液中加入氳氧化鋰一水合物（146mg)，於室溫授拌4小 時。將反應液濃縮，獲得具有以下物值之標題化合物 (446mg) 〇 TLC : Rf 0·23(氯仿：曱醇：乙酸=12 : 7 : 1); NMR(DMSO-d6) ： (5 1.09(s， 3H), 3.14(d，J=9.9Hz， IH)，3.18(d，J=9.9Hz， 1H)，4.55_5.35(m，2H) 〇 實施例131(b) (2R)-2,3-二經基·2_曱基丙酸鐘^ 186 318628 200800186 使用實施例130(b)製造之化合物，進行與實施例131(a) 相同之操作，獲得具有以下物值之標題化合物。 TLC : Rf 0.23(氯仿：曱醇：乙酸=12 : 7 : 1); NMR : 5 1.09(s， 3H)， 3.12-3.22(m5 2H)， 4.71(s， 1H)， 5.02-5.23(m? 1H) 〇 實施例132 l-(2,6-二氟苯基）-5-[5_(2,4-二氟苯基）·2_(1，2-二羥基-2_ 曱 基丙基）-1，3·噚唑-4·基]-3,4-二氳-2(1H)-嘧啶酮 使用實施例125製造之化合物替代實施例3製造之化 合物，使用實施例135製造之鈉鹽替代實施例A1製造之 化合物，進行與實施例4 —實施例5 —實施例6 —實施例13 相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR(CD3OD)： 5 1.25(s5 3H)9 1.28(s，3H)， 4.01-4.23(m, 2H)， 4.54(s9 1H), 6.55-6.69(m，1H)， 6·95·7·22(ιη，4H)， 7.32-7.48(m，1H)， 7.52-7.74(m，1H)。 實施例133(a) 3-甲基-2-丁烯酸苯甲酯 根據Η·賈歐等人之方法（記載於有機化學期刊（The Journal of Organic Chemistry)，1996 年，第 61 卷，第 8 號， 第2582至2583頁），獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·44(乙酸乙酯：己烷=1 : 7); NMR ： 5 1.90(d，J=1.3Hz，3Η), 2.19(d，J二 1.3Hz, 3H), 5.14(8, 2Η)5 5.72-5.76(111, 1Η)5 7.29-7.40(m5 5Η)。 187 318628 200800186 實施例133(b) 2,3-二羥基-3-甲基丁酸苯甲酯 使用實施例133(a)製造之化合物替代實施例7(26)製 造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.40(乙酸乙酯··己烷=3 : 2); NMR ： 5 1.17(s， 3H), 1.26(s, 3H)， 2.52(s, 1H)， 3.13(d，Χ=6·8Ηζ，1H)，4.01(d，J二 6·8Ηζ，1H)， Φ 5.23(d5 J=12.0Hz， 1H)， 5.29(d， J=12.0Hz， 1H)， 7·34·7·42(ιη， 5H)。 實施例134 -2，2，5，5 -四甲基-1，3 -二氧雜環戊烧-4-叛酸苯甲酯 . 在實施例133(b)製造之化合物（1.79g)之丙酮（12mL)溶 液中加入二曱醇縮丙酮（1.96mL)、對·曱苯石黃酸一水和物 (152mg)，於室溫攪拌2小時。將反應液濃縮，獲得之殘渣 φ以中壓分取液體層析儀W-prep 2XY(管柱：主管柱Μ，注 射管柱Μ;自動條件設定：己烷：乙酸乙酯=9:1，分取 模型GR)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（L79g)。 TLC : Rf 0.47(乙酸乙酯··己烷=1 : 3); NMR ·· δ 1.09(s5 3H)， 1.37(d5 J-0.5Hz5 3H)5 1.45 (s，3H)， 1.53(d5 J=0.5Hz，3H)，4.3 8(s， 1H)，5.23 (s，2H)5 7.33-7.41(m5 5H) 〇 實施例135 2,2,5,5-四甲基-1，3-二氧雜壞戍烧_4_竣酸納 188 318628 200800186 使用實施例134製造之化合物替代2,2_雙（羥基曱基） 丙酸，進行與實施例A1相同之操作，獲得具有以下物性 值之標題化合物。 NMR(CD3OD) ： δ 4.17(s，1Η)，1·47-1·43(Π1，3Η)， 1.43(s，3Η)，1·33-1·29(πι，3Η)，1.16(s，3Η)。 實施例136 在實施例126製造之化合物（iiimg)之曱苯（5mL)溶液 中加入活性二氧化锰（216mg)，於ii〇°c攪拌1小時。反應 參溶液以矽藻土（商品名）過濾，濃縮。獲得之殘渣以製備型 薄層層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 3)精製，獲得具有以下物 性值之本發明化合物136(a)(17mg)及136(b)(42mg)。 、 化合物136(a) ,1-(2,6_二氟苯基）-5_[5-(2,4-二氟苯基）_2-(1-經基_1-曱基乙 基）·1，3-噚唑-4-基]-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮 TLC : Rf 0·49(己烧：乙酸乙酯=1 : 3); φ NMR ： δ 1.68 (s5 6H)9 2.65 (s5 1H)5 6.81-6.93 (m，1H)，6·94-7·04 (m，1H)，7·12 (t，J=8.1Hz， 2H)，7.41-7.54 (m，1H)，7.55-7.66 (m，1H)，7·79 (s， 1H)5 8.16 (s， 1H)。 化合物136(b) 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2，4-二氟苯基）_2-(i·經基-曱基乙 基）-1，3·噚唑-4-基]-2(1Η)-嘧啶酉同 TLC ·· Rf 0.32(己烷··乙酸乙酯·· 3); NMR ： δ 1.70(s5 6H)? 2.61(s5 lH), 6.94-7.17(m, 318628 189 200800186 4H)， 7.41-7.53(m9 1Η)， 7·53·7.63(πι, 1H)， 8.00(d， J=3.3Hz， 1H)， 8.76(dd， J二3·3， 1·5Ηζ， 1H)。 實施例137 4-[(2,6-二氟苯基）胺基]-4-酮基丁酸曱酯 在2,6-二氟苯胺（3.2mL)之N，N_二甲基曱醯胺（20mL) 溶液中，於室溫加入甲基琥珀醯氯（3.7mL)。攪拌1小時， 加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥、濃縮之殘渣以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 : 3—3 : 2)精製，獲得 馨具有以下物性值之標題化合物（1.7g)。 TLC : Rf 0·26(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： δ 2.70-2.82(m, 4H)， 3.72(s， 3H)， 6.90-7.02 -(m， 2H)， 7.08(br. s， 1H)， 7.15-7.25(m， 1H)。 _ 實施例138 4-[(2,6_二氟苯基）胺基]-4-酮基丁酸苯曱酯 在實施例137製造之化合物（5.4g)之四氫呋喃（30mL) φ溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液（13.3mL)及曱醇（15mL)， 於室溫攪拌1小時。反應溶液中加入2N鹽酸中和，以乙 酸乙酯萃取。將有機層乾燥、濃縮獲得之殘渣加入N，N-二曱基曱醯胺（25mL)中，加入苯甲基丙醯胺（2.72mL)及碳 酸鉀（3.16g)，於室溫攪拌2小時。加入水，以乙酸乙酯萃 取、乾燥、濃縮。殘渣以乙酸乙酯：己烷=7 : 3之混合溶 劑洗淨，獲得具有.以下物性值之標題化合物（5.64g)。 TLC : Rf 0·29(己烷：乙酸乙酯=7 : 3); NMR ： δ 2.70-2.88(m9 4H)， 5.15(s, 2H)， 6.89-6.99 190 318628 200800186 (m， 2H)5 7.08(br. s， 1H)， 7.14-7.24(m， 1H), 7.29-7.37(m， 5H)。 實施例139 1-(2,6-二氟苯基）-2-羥基-5-酮基-3·吡咯啶羧酸苯曱酯 使用實施例138製造之化合物替代實施例121製造之 化合物，進行與實施例122(a)相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); • NMR ： δ 2·64-3.74(πι? 4Η)， 5·16·5·32(πι， 2Η)， 5.64 and 5.74(dd， J=7.4， 6·1Ηζ and J=6.8， 2·9Ηζ， 1H)， 6.94-7.06(m， 2H)， 7·26-7·42(πι， 6H)。 - 實施例140 ,1_(2,6·二氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫·1Η-吡咯·3-羧酸苯曱酯 使用實施例139製造之化合物替代實施例122(a)製造 之化合物，進行與實施例122(b)相同之操作，獲得具有以 φ下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=3 ·· 2); NMR ： δ 3.53(d，J=2.0Hz，2Η)， 5.24(s，2H)， 6.98-7.09 (m9 2H), 7·30·7·42(ιη，6H)，7.50-7.53(m，1H)。 - 實施例141 1 - ( 2，6 -二氟苯基）-5 ·酮基-3 -吡咯啶羧酸 在實施例140製造之化合物（1.21g)之乙醇（10mL)及四 氫呋喃（5mL)之混合溶液中加入10%鈀/碳（121mg，50% wt)，在氫氣大氣下激烈攪拌1.5小時。反應溶液以矽藻土 191 318628 200800186 (商品名）過濾，濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物 (869mg)。 TLC : Rf 0.17(二氯曱烷：甲醇=9 : 1); NMR ： 5 2.81-3.03(m，2H)， 3·48-3·61(ιη，iH)， 3.94- 4.07(m，2H)，6·95_7·05(πι，2H)，7.26-7.36(m, 1H) 0 實施例142 l-(2,6_二氣苯基）_4-[5-(2,4_^一氣本基）-2-(1-經基-i-甲基乙 基）-1，3 _卩弓^坐-4 -基]-2 _ °比S同 使用實施例141製造之化合物替代香豆酸，使用市售 之羧酸替代2,2-雙（羥基曱基）丁酸，進行與實施例1 —實施 例2 —實施例4->實施例8->實施例6相同之操作，獲得具 有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR ： 5 1.68(s，3H)， 1.68(s，3H)， 2·73·2·84(πι，2H)， 2·93-3·04(ιη, 1Η)， 3·79-3·93(πι，2Η)， 4·01-4·09(ιη，1Η)， 6.91_7.07(m，4Η)，7.20-7.32(m，1Η)，7·42-7·52(πι，1H)。 實施例143 1 -曱基-6 -晒基-1，6 -二氮-3 - °比咬竣酸甲酉旨 使用香豆酸甲酯替代實施例2製造之化合物，進行與 實施例3相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ·· δ 8.18(d，J=2.7Hz， 1H)， 7.85(dd， 1=9.6, 2·7Ηζ， 1H)， 6.54(d， J二 9·6Ηζ， 1H)， 3.86(s， 3H)5 3.60(s， 3H)。 192 318628 200800186 實施例144 5_溴-1-甲基_6·酮基-1，6_二氫-3-。比咬叛酸曱酯 在實施例143製造之化合物（丨·77§)之乙酸（20mL)溶液 中加入N-溴琥珀醯亞胺（3.2g)，於80°C攪拌4小時。將反 應溶液注入冰冷下之1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 取。將有機層乾燥、濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之 標題化合物（2.18g)。 TLC · Rf 0.54(己烧：乙酸乙 |旨；=1 : 4); NMR ： δ 8,26(d, J=2.4Hz, 1H)5 8.18(d5 J=2.4Hz5 1H)，3.88(s, 3H)，3.67(s，3H)〇 . 實施例145 5·(2,6·二氟苯基）_1_甲基_6-g同基-1，6_二氫-3-口比咬羧酸曱酯 在實施例144製造之化合物（L22g)之1，2-二曱氧基乙 烷（25mL)溶液中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（9img)、2,6_ 參二氟苯基硼酸（1.17g)及2-二環己基膦基_2，，4，，6，-三異丙基 -1，1’-聯苯（189111§)，於80。(：攪拌18.5小時。反應溶液以矽 藻土（商品名）過濾，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層 乾燥、濃縮，獲得之殘潰以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=4 : 1—3 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 (688mg) ° TLC : Rf 0.65(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR : (5 8.29(d，J=2.4Hz，1H)，7.98(d，J二2·4Ηζ, 1Η)，7.32(m，m)5 7.01-6.91(m, 2Η), 3.88(s，3Η), 193 318628 200800186 3.68(s， 3H) 〇 實施例146 3-(2,6_二氟苯基）·5-[5-(2Λ·二氟苯基）-2-(1-羥基-1_甲基乙 基）·1，3-噚唑-4-基]-1-曱基_2(m)-口比啶酮 使用實施例145製造之化合物、使用市售之羧酸替代 2,2-雙（羥基甲基）丁酸，進行與實施例A3 —實施例1 —實施 例2->實施例3 —實施例4—實施例實施例6相同之操 作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 參TLC : Rf 0.29(己烷：乙酸乙g旨=1 : 3); NMR ·· 5 7.93(d，Χ=2·4Ηζ，1H)，7.52(m，1H)，7.41 (m， 1H)， 7.27(m, 1H)， 7·04·6·86(ιη， 4H)， 3.68(s? ‘ 3H)，2.71(s， 1H)， 1.71(s，6H)〇 . 實施例147 5_[漠（2,4_二氟苯基）乙酿基]-卜(2,6_二氟苯基）_3,4_二氫 -2(m)-吡咬酮 使用乙基戊二蕴酸氯替代曱基硫轴酿氯，進行與實施 例137—實施例138 —實施例139 —實施例14〇 —實施例 141 —實施例1 實施例2 —實施例4相同之操作，獲得具 有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·62(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： ά 2·70-2·93(ιη5 4Η)， 6.18(s5 m)， 6.74-6.85 (m， 1H)， 6.91-7.01(m9 1H)5 7.01-7.13(m5 2H)， 7.33-7.49(m，2H)，7.63-7.77(m，1H)。 f施例148 194 318628 200800186 1(2’6_一氟本基）_5-[5_(2,4_一氟苯基）_2_(1-經基_1-甲基乙 基）_1，3_噚唑-4-基]_3,4_二氫-2(1H)“比唆酮 使用實施例147製造之化合物替代實施例4製造之化 合物，使用市售之羧酸替代2,2·雙（羥基曱基）丁酸，進行 與實施例8 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值 之本發明化合物。 TLC · Rf 〇·33(甲苯：乙酸乙 g旨=2 : 1); NMR： δ 1.66(s5 6H)5 2.57(t，J=7.7Hz，2H)，2.68(s， 馨 1H)，2.70-2.79(m，2H)，6.78(s，1H)，6.89-7.06(m， 4H)，7.27-7.38(m, 1H), 7.40-7.51(m, 1H)。 實施例149 • 5-[5-(2,4-二氟苯基）_2-(1-經基_1-曱基乙基）_1，3-噚吐-4· -基]-1 - (2,6 -^一甲基本基）-3，4 -二鼠-2( 1H)-°比σ定酉同 使用乙基戊二醯酸氯，使用2,6-二曱基苯胺替代2,6-二氟苯胺，使用市售之羧酸替代2,2-雙（羥基曱基）丁酸， _進行與實施例137—實施例138—實施例139—實施例 140 —實施例141 —實施例1 —實施例2 —實施例4 —實施例 8 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化 合物。 TLC : Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： 5 1.64(s9 6H)， 2.18(s， 6H)， 2.51-2.63(m9 2H)，2.67-2.78(m5 3H)，6.62(s，1H)，6.88_7.〇4(m， 2H)， 7.08-7.14(m5 2H)5 7.14-7.22(mv 1H)， 7.39- 7.52(m, 1H)。 195 318628 200800186 實施例150Π)至（2) 使用實施例147製造之化合物替代實施例4製造之化 合物，使用實施例A1製造之化合物或將實施例A16製造 之羧酸進行與實施例A1相同之操作而製造之鈉鹽，進行 與實施例5 —實施例6->實施例A3相同之操作，獲得具有 以下物性值之本發明化合物。 實施例150Π) 1-(2,6-二氟苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[2-羥基-1-(羥基 馨曱基）-1·曱基乙基]_1，3_噚唑_4-基}_3,4·二氫_2(1Η)_吼啶酮 TLC : Rf 0·35(己烧：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： (5 7.45(m， 1H)， 7.32(m， 1H)9 7.05-6.90(m， .4Η)， 6.71(s， 1Η)， 4·06·3·95(πι， 2H)， 3.95-3.80(m， • 2H)，3.30(br s，2H)，2.76_2.71(m, 2H), 2.59-2.54 (m，2H)，1.23(m，3H)。 實施例i5〇m φ 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4·二氟苯基）-2-(1，2·二羥基-1-曱 基乙基）·1，3·噚唑-4-基]-3,4-二氫·2(1Η)_吼啶酮 TLC : Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： δ L55(s? 3H)? 2.56(t9 J=7.9Hz? 2H)? 2.69-2.78 (m，2H)，2.82-2.93(m5 1H)，3.34(s, 1H)，3.62-3.73(m， 1H)， 3.99-4.07(m5 1H), 6.73(s，1H)， 6.88-7.04(m5 4H)， 7.26-7.38(m，1H)，7.41_7.51(m，1H)。 實施例151 l-(2,6-二氟苯基）-5_[5-(2,4-二敦苯基）-2·(1，2-二羥基-2·曱 196 318628 200800186 基丙基）-1，3 -卩亏ϋ坐-4 _基]-3，4 -二氮_2(1H)_ °比咬酉同 使用實施例147製造之化合物替代實施例4製造之化 合物，使用實施例135製造之化合物替代實施例A1製造 之化合物，進行與實施例5 —實施例6 —實施例13相同之 操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： 5 1.24(s，3H)， L37(s，3H)， 2.49-2.63(m，2H)， 2.69-2.79(m，2H)， 2.81(s，1H)， 3.06(d，J=7.9Hz，1H)， • 4.53(d，J=7.9Hz，1H)，6.71-6.81(m，1H)，6.89-7.08(m， 4H)，7.24-7.40(m，1H)，7·40·7·55(πι，1H)。 實施例152 .l-(2,6_ 二氟苯基）·5_{5_(2,4_ 二 l 苯基）_2_[1，2-二經基 .-1-(羥基甲基）乙基]-1，3-噚唑-4-基}-3,4-二氫-2(111)-吡啶 酮
使用實施例147製造之化合物替代實施例4製造之化 合物，使用實施例A5製造之化合物替代實施例A1製造之 化合物，進行與實施例5->實施例35 —實施例6 —實施例 A3相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0·33(乙酸乙酯）； NMR ： δ 2.48(t，J=6.6Hz，2H)，2.53-2.60(m，2H)， 2.71-2.78(m， 2H)， 3.54(s， 1H)， 3.93(dd， 1=11.3, 6·6Ηζ，2H)，4.06(dd9 J=11.3，6·6Ηζ，2H)，6.74- 6.77(m， 1H)， 6.90-7.06(m, 4H)? 7.28-7.40(m9 1H)， 7·43-7·53(ιη， 1H)。 197 318628 200800186 實施例153 硫代曱醯胺 使用曱醯胺替代實施例A17製造之化合物，進行與實 施例A18相同之操作，獲得標題化合物。獲得之化合物不 經精製，用於下一個反應。 實施例154 1-(2,6_ 二氟苯基）·5-[5·(2,4·二氟苯基）-1，3_ 噻唑-4-基]-2(1Η) -π比σ定酉同 I 使用實施例85製造之化合物替代實施例3製造之化合 物，使用實施例153製造之化合物替代四氫-2Η-吡喃-4-硫 代甲醯胺，進行與實施例4 —實施例56相同之操作，獲得 •具有以下物性值之標題化合物。 ^ TLC : Rf 0·33(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： (5 6.59(dd9 J=9/7， 0·7Ηζ， 1Η)，6·88·7·11(ιη， 4H)， 7.32-7.51(m, 3Η)， 7.59(dd， J=2.6， 0·7Ηζ， _ 1H)，8.87(s，1H)。 實施例155 1 _(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4 -二氟苯基）-2-( 1 -經基_ 1 -曱基乙 基）-1，3-噻唑-4·基]·2(1Η)_吡啶酮 在實施例154製造之化合物（209mg)之四氫呋喃（10mL) 溶液中，在氬氣大氣下，於-78°C加入1.52mol/L正丁基 鋰/己烷溶液（0.34mL)，接著加入丙酮（57pL)，攪拌30分 鐘。昇溫至室溫後加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將獲 得之有機層乾燥、濃縮，獲得之殘渣以製備型薄層層析法 198 318628 200800186 (曱苯：乙酸乙酯=2 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發 明化合物（58mg)。 TLC ·· Rf 0.43(己烧··乙酸乙酯=i : 1); NMR ： δ 1.72(s? 6H)5 2.82(s5 1H)5 6.54-6.64(m? 1H)5 6.88-7.00(m，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.30-7.53(m，4H)。 實施例156 l-(2,6- 一 氟本基）-5-{5_(2,4_ 二氟苯基）-2-[l，2-二經基 -1-(羥基曱基）乙基]-1，3_噻唑-4-基}-2(111)_吼啶酮 ® 將實施例154製造之化合物，使用2,2_二曱基d，％二 曙烧-5-酮替代丙酮，進行與實施例155->實施例13相同之 操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 • TLC ·· Rf 0.20(乙酸乙酯）； ^ NMR · δ 2.61(t? J=6.2Hz, 2H), 3.88(s，1H)， 4·00 (d, J=6.2Hz，4H)， 6.58(d，J=10.4Hz，1H)， 6·87·7·00(πι，2H), 7.00-7.12(m5 2H)5 7·28·7·48(ιη，4H)。 •實施例157Π)至（3) 使用實施例2製造之化合物，使用2,6-二曱基苯胺或 2,6_一氟苯胺替代4-氯-2,6-二甲基苯胺，使用市售之叛酸 替代四氳吡喃-4-羧酸，進行與實施例3->實施例51—實施 例52->實施例53 —實施例54->實施例55 —實施例18相同 之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 實施例157ΠΛ 5-[4_(2,4- 一氟苯基）-2-(1，2-二經基-1_甲基乙基曙ti坐 -5·基]-1-(2,6_二曱基苯基）-2(1Η)-π比啶酮 199 318628 200800186 TLC ·· Rf 0.35(乙酸乙酯）； NMR: 5 1·59 (s，3H)，2·10 (s，6H)，3.14 (t， J=5.4Hz，1H)，3.58-3.76 (m，2H)，3.99-4.10 (m5 1H)，6:71 (d，J=9.5Hz，1H)，6·82·6·93 (m，1H)， 6.94-7.05 (m，m), 7·14·7·22 (m，2H)，7.23-7.35 (m，2H)，7.42-7.51 (m，1H)，7.54-7.67 (m，1H)。 實施例157m l-(2,6_二氟苯基）_5-[4_(2,4-二氟苯基）_2_(i，2-二羥基-1-曱 馨基乙基）-1,3-噚唑-5-基]·2(1Η)_吼啶酉同 TLC : Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR ·· δ 1.61(s， 3H)， 2.83(s， 1H)， 3·25·3·57(πι, ，1H), 3.70(d, J=11.5Hz，1H)，4.1〇(d，J=11.5Hz， ,1H)，6.67(dd，J=9.7, 0·7Ηζ， 1H)，6.86-7.15(m， 4H)， 7·36·7·50(ιη， 3H)， 7.53-7.65(m， 1H)。 實施例157(公 ^^1-(2,6-二氣苯基）-5-[4-(2,4-二氟苯基）-2-(1，2-二_莖基-2_曱 基丙基）_1，3·曙11 坐基]定酉同 TLC : Rf 〇·29(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR · δ 1.29(s，3H)， 1.39(s，3H)，2.74-3.35(m， 1H)，2.82(s，1H)，4.57(s5 1H)，6.67(dd, J=9.4， 1·0Ηζ，1H)，6·85-7·15(ιη，4H)，7·36-7·52(ιη，3H)， 7.53-7.67(m? 1H)。 眚施例158 (2冗)-3_[(4_氯-2,6-二曱基苯基）胺基]-2-丁烯酸甲酯 318628 200 200800186 在4-氯-2,6-二曱基苯胺（24.0g)之曱苯（300mL)懸浮液 中加入乙醯基乙酸曱酯（17.9g)及對曱苯磺酸一水合物 (293mg)，回流4小時。將反應液濃縮，加入二異丙基醚， 去除析出之不溶物。將濾液濃縮，獲得之殘渣以中壓分取 液體層析儀W-prep 2XY(管柱··主管柱3L，注射管柱L ; 自動條件設定：己烧：乙酸乙酯=9 : 1，分取模型GR)精製， 獲得具有以下物性值之標題化合物（24.7g)。 TLC : Rf 0·68(己烧：乙酸乙醋=4 : 1); # NMR ： 5 9.62(s5 1Π)5 7.08(s， 2H)， 4.72(s， 1H)， 3.69(s， 3H)， 2.19(s， 6H)， 1.59(s， 3H)。 實施例159 、、1 _ (4 _氣-2，6 _二曱基苯基）_ 2 曱基-6 _闕基· 1，6 -二氮-3 -ϋ比〇定 羧酸曱酯
在實施例158製造之化合物（23.5g)之四氫呋喃（464mL) 溶液中加入氬氧化鈉（37.1g)，於50°〇攪拌1小時。再加入 丙快酸曱酯（methyl propiolate)(12.4mL)，進行回流2.5小 時。將反應液注入5N鹽酸-冰中，以乙酸乙酯萃取。將有 機層乾燥、濃縮。將獲得之殘渣溶於N，N-二曱基曱醯胺 (200mL)，於冰冷下加入甲基碘（8.7mL)及碳酸鉀（38.4g)， 於室溫攪拌整晚。反應溶液中加入乙酸乙酯（500mL)，去 除不溶物。將濾液以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨、乾燥。 獲得之殘渣以中壓分取液體層析儀W-prep 2XY(管柱：主 管柱3L，注射管柱L ;自動條件設定：己烷：乙酸乙酯=2 : 1，分取模型GR)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物 201 318628 200800186 (6.82g) 〇 TLC · Rf 0 · 3 3 (己烧·乙酸乙醋=2 : 1); NMR : 5 8.02(d， J=9.6Hz， 1H)， 7.25-7.20(m9 2H)， 6.56(d，J=9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.31(s，3H)， 2.00(s， 6H)。 實施例160 使用實施例159製造之化合物替代實施例A2製造之 化合物，使用3,3_二甲基丙烯酸替代2,2_雙（羥基曱基）丁 籲酸，進行與實施例A3 —實施例1 —實施例2—實施例4->實 施例8 —實施例6相同之操作，獲得具有以下物性值之本 發明化合物160(a)及160(b)。 化合物160(a) ' 1_(4_氯-2,6·二曱基苯基）-5_[4-(2,4-二氟苯基）-2-(2-甲基 丙烯·1-基）-1，3-噚唑-5-基]-6_曱基-2(111)-吡啶酮 TLC : Rf 0.43(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); φ NMR ： 5 1.6(s，3H)， 2.0(m，9H)， 2.3(s，3H)， 6·2(ιη， 1Η)，6.7(d，J=9.5Hz，1Η)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)， 7.2(m，2H)，7.5(d，J=9.5Hz，1H)，7·7(ιη，1H)。 化合物160(b) 1-(4 -氣 _2,6-一甲基苯基）_5-[5_(2,4-二氟苯基)-2-(2 -甲基-1 丙烯-1-基）-1，3-噚唑-4-基]-6-曱基_2(1H)-吡啶酮 TLC ·· Rf 0.33(己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR : ά 7·54·7·43(πι，2H)，7·19-7·16(πι，2Η)，6·99· 6.82(m，2Η)， 6.62(dd，J=9.3, 0·6Ηζ，1Η)， 6.22-6.17(m? 202 318628 200800186 1H)? 2.28(d? J=L2Hz, 3H)? 2.05^.〇〇(m? 9H)5 χ ^ 3H)。 ， 實施例161 使用實施例160製造之化合物替代實施例7(26)製造 之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物161(a)及161(b)。 化合物161(a) 1-(4_氯-2,6-一曱基苯基）-5-[4_(2,4_二氣苯基）_2_(1，2_二經 _^基·2·曱基丙基）_ 1，3·曙嗤-5-基]-6-甲基_2(1Η)·σΗ：。定酮 TLC : Rf 0.50(乙酸乙酯）； NMR: ά 1.3(s, 3H)， 1.4(s， 3H)， 1.6(s， 3H), 2.0(s， 6H)，2.9(s，1H)，3.3(m，1H)，4.6(m，1H)，6.6(d， w J=9.5Hz，1H)，6.8(m, 1H)，7.0(m? 1H)5 7.2(m? 2H)； 7.4(d? J=9.5Hz5 1H)，7/7(m，1H)。 化合物161(b) 籲 1-(4-氯-2,6_二甲基苯基）·5·[5-(2,4_二氟苯基）-2_(1，2·二羥 基-3-曱基丙基）_1，3_曙哇-4-基]-6-甲基-2(111)-°比咬酮 TLC ·· Rf 0.48(乙酸乙，酯：甲醇=19 : 1); NMR： δ 1.3(s，3H)， l,4(s，3H)， l:6(s，3H)， 2.0(s，6H)， 2.8(s，1H)， 3、2(d，J=7.9Hz，1H)， 4.6(d，J=7.9Hz，1H)， 6.6(d, J=9.5Hz，1H)，6·9(ηι5 1H)，7.、0(m，1H)，7.2(m，2H)， 7.4(d，J=9.5Hz，1H)， 7.5(m，1H)。 實施例162(1V至（19) 使用4-氯-2,6-二甲基苯胺或是以相當於其之苯胺化 318628 203 200800186 合物加以替代，使用相當之鈉鹽替代實施例A1製造之化 合物（該鈉鹽係將市售之羧酸或將以實施例A16、實施例 131(a)或（b)製造之羧酸進行與實施例A1相同之操作而製 造），進行與實施例85->實施例5 —實施例6相同之操作， 獲得具有以下物性值之本發明化合物。 實施例162Π) 1-苯甲基-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基·ΐ-甲基乙 基）_ 1，3-t% 哇-4_基]-2(1Η)_σ 比咬晒 參TLC : Rf 0·33(乙酸乙酯）； NMR ·· (5 1.7(s，6Η)， 2.7(s，1H)， 5.1(s，2H)， 6.6(d， J=9.3Hz，1H)，6.9(m，2H)，7.4(m，7H)，7.6(d，J=2.6Hz 1H) 〇 ’ 、實施例162(2) l-(4_溴-2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基羥基甲 基乙基）-1，3_曙峻-4_基]-2(1Η)-σΛσ定酉同 馨TLC ·· Rf 0·48(乙酸乙醋：己烧=2 : 1); NMR ： δ 1.7(s, 6H)，2.7(s，1H)，6.6(dd, Χ=9·7 , 0·7Ηζ, 1Π)，7.0(m，2H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H) 7.6(m，1H)。 會施例162(3) l-(2,6-二氟苯基）-5-[2_(l_羥基-1-甲基乙基）-5_苯基-^噚 σ坐-4-基]·2(1Η)·σώ 咬 3同 TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR : 5 1.69(s，6H)，2.69(s5 1H)5 6.66(d? J=9.53Hz5 318628 204 200800186 1H)，7.06(m，2H)，7·48(ιη，8H)。 實施例162(4) 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5·(4-氟苯基）·2·(1-羥基-1-曱基乙 基）-1，3-噚唑-4-基]-2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0.30(曱苯：乙酸乙酯=i : 1); NMR: 5 7.65-7.56(m，4H)，7A3(m，1H)，7·18·7·05(πι，4H)， 6.69(dd，J=9.6, 0·6Ηζ，1Η)，2.79(s，1Η), 1.69(s，6Η)。 實施例162(5) _ 1-環己基-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基-1-甲基乙 基）_1，3·噚唑-4_基]_2(1H)_吼啶酮 TLC : Rf 0.15(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： 5 7.76(d5 Ι=2.4Πζ? 1Π)9 7·49(πι，1H), 7·30(ιη， w 1Η)， 7·04-6·91(ιη，2H)， 6.50(d5 J=9.0Hz9 1H)9 4.89(m， 1H)5 2.81(s，1H)，2.00_1.10(m，10H)，i.71(s，6H)。 营施例162(6) 鲁 1_(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4_二氟笨基）_2-(ΐ，2·二經基_1-曱 基乙基）-1，3-曙唑-4_基]-2(1H)-吼啶酮 TLC : Rf 0.34(己烧：乙酸乙酯=1 : 3y; NMR · δ !.60(s? 3H)，2.82(dd5 J=8.1，5·9Ηζ，1H)， 3.40(8, 1H)，3.71(dd，8·1Ηζ，IH)，4.06(dd， J=11.5，5·9Ηζ，1H)，6.64(dd，J=9.7，〇·7Ηζ，1H)， 6·90·7· 15(m，4H)，7·38·7·49(ιη，2H)，7.49-7.59(m， 1H)， 7.62(d， J=2.0Hz， 1H)。 f 施例 162(7) 205 318628 200800186 l-(2,6-二氣苯基）-5-[5-(2,4_二氟苯基）-2-(2-曱基-1_丙稀-1_ 基]-1，3-噚唑-4_基]-2(1Η)-吼啶酮 TLC : Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR ·· 5 2.00((1, J=0/9Hz， 3H)， 2.25(d, J=0.9Hz， 3H)，6·09-6·17(ιη，1Η)，6.64(dd，J=9.7，0·7Ηζ， 1H)，6.89-7.15(m5 4H)，7·35·7·58(πι，3H)，7.62(d， J~ 1.8Hz9 1H) o 實施例162(8) _ 1· (2,6_二氟苯基）-5-[5-(2，4-二氟苯基）-2-(2-經基-2-曱基丙 基）_1，3_噚唑-4-基]-2(1H)-吼啶酮 TLC ·· Rf 0.39(乙酸乙酯··己烷=7 : 3); • NMR: 5 1.36(s，6H)，2.98(s，2H)，3.26(s，1H)， 6.64(d， J=9.7Hz? 1H)， 6·91-7·14(πι， 4H)， 7·36-7·57 (m， 3H)， 7·61-7·66(ιη， 1H) 〇 會施例162(9) 鲁5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-經基-1-曱基乙基）曙嗤 基]-1-甲基·2(1Η)-σΛσ定酉同 TLC ·· Rf 〇·41(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR: (Γ 1.7(s，6H)，2.8(s，1H)，3.6(s，3H)，6 5 (d，J=9.3Hz5 1H)，7.0(m，2H)，7.3(m，1H)， 7.5(m, m)，7.8(d，J=2.4Hz，1H)。 奢施例162Π0) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5_{5_(2，‘二氟笨基）_2_[(18)_1，2 一輕基曱基乙基]-1，3-曙峻-4-基0定酮 318628 206 200800186 TL C · Rf 0 · 4 3 (乙酸乙酉旨：曱醇=19 : 1); NMR ： 5 1.60(s5 3H)， 2.09(s， 6H)， 2.77(dd， J=7.9, 5·9Ηζ， 1H)， 3.38(s， 1H)， 3.72(dd，J=11.4， 7·9Ηζ， 1H)，4.06(dd, J=11.4，5·9Ηζ， 1H)，6.67(dd，J=9.5, 0·7Ηζ， 1H)， 6·9(Κ7·07(ιη， 2H)， 7.18(s， 2H)， 7·40- 7.43(m， 1H)， 7.47-7.61(m， 2H)。 實施例162Π1) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-5·{5-(2,4-二氟苯基 二經基-1-曱基乙基]-1，3-曙唾-4-基}-2(111)-〇比π定酉同 TLC : Rf 0.43(乙酸乙酯：曱醇=19 : 1); NMR ： 5 1.59(s，3H)， 2.08(s，6H)， 2.76(dd5 J-8.0, 5·8Ηζ，1H)，3.37(s，1H)，3.71(dd，J=11.4, 8·〇Ηζ，1H)， ’ 4.05(dd, J=11.4, 5·9Ηζ，1H)，6.66(d? J=9.5Hz? 1H)? 6.89_7.06(m，2H)，7.17(s，2H)、7.39_7.42(m，1H)， 7.46-7.60(m5 2H) 〇 •青施例162(12) 1 _(2,6 -二氟苯基）-5-[5·(2,4 -二氟苯基）·2-異丙烯基口等 u坐-4·基]-2(1 H)_比咬酮 TLC : Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： δ 2.19(s5 3H)， 5.38-5.48(m5 1Η)， 5.97· 6.03(m，1H)，6.63(d? J=9.5Hz? 1H), 6.87-7.l4(m 4H)，7.33-7.59(m，3H)，7.62(d，j=2.0Hz，ih)。 营施例162(13) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5-(4-氟笨基）_2_(2_甲基丙 318628 207 200800186 烯-1-基]_1，3_嗶唑-4-基]-2(1H)-吼啶酮 TLC ·· Rf 0.47(己烷··乙酸乙酯=1 : 1); NMR : 5 7.67(dd，Ι=9·6, 2·7Ηζ, 1H), 7·61·7·54(πι，2Η)， 7.46(dd，J=2.7, 0·9Ηζ，1Η)，7.17(s9 2H)5 7.14-7.08(m? 2H)， 6.72(dd，J=9,6, 0·9Ηζ，1H)， 6.13(m，1H)， 2.25(s， 3H)，2.12(s，6H)，2.00(s, 3H)。 青施例162Π4) 1_(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(2-甲基_1-馨丙烯-1_基）-1,3_噚唑-4-基]-2(1H)-吡咬酮 TLC ·· Rf 0.49(乙酸乙酯··己烷=3 : 2); NMR ： δ 2.00(d9 J=1.3Hz， 3H)， 2.09(s， 6H)， 2.24 ' (d，Μ·1Ηζ，3H)，6·11·6·15(ιη，1H)，6.67(dd， -j=9.6，〇·6Ηζ, 1H)，6.89-7.05(m，2H)，7.15-7.18(m， 2H)， 7·41-7·44(ιη， 1H)， 7.48-7.60(m? 2H)。 會施例162Π5) _ 1-環戊基-5·[5-(2,4-二氟苯基）_2-(1-羥基-1-曱基乙 基）-1，3-噚唑-4-基]-2(111)-咐啶酮 TLC : Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： δ 1.48-1.86(m9 12H)，2.08-2.29(m，2H)，2·84 (s， 1Η)，5.21'5.39(m， 1H)5 6.50(d，J=9.0Hz，1H)， 6.89-7.07(m，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.43-7.57(m5 1H)，7.71(d，】=2·4Ηζ， 1H)。 眚施例162(16) 1-環丁基-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基-1-甲基乙 208 318628 200800186 基）-1,3-噚唑-4-基]_2(1H)_吼啶酮 TLC : Rf 0.18(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： δ 1.71(s, 6Η)， 1.75-1.96(m，2H)， 2·07-2·29(ιη， 2Η)， 2·41·2·58(πι，2Η)， 2.82(s，1Η)， 5.05-5.24(m，1Η)， 6.45(d? J=9.5Hz, 1H)? 6·89-7·06(ιη，2H)， 7.27-7.35(m, 1H)， 7·43·7·56(ιη，1H)， 7.87(d，J=2.4Hz，1H)。 f 施例 162Π7) 1_(2,6_ 二氟苯基）_5_[5-(4-氟苯基）-2-(2-甲基-1-丙烯-1_ _基）-1，3·曙嗤-4_基]-2(1Η)_σ比σ定酮 TLC : Rf 0.50(曱苯：乙酸乙酯=2 : 1); NMR ： δ 7.66-7.59(m5 3Η)? 7·42(ιη， 1Η)，7.20-7.00 ^ (m，5Η)，6.70(dd，J=9.0，1·2Ηζ，1H)，6·13(ιη，1Η)， 2.26(s, 3H), 2.00(s9 3H) 〇 奮施例162(18) 5-[5-(2,4-二氟苯基）·2_(2·曱基-1-丙烯-1-基]-l，3-噚唑-4-φ基]-1-(4-氟·2,6-二甲基苯基）-2(1Η)-。比啶酮 TLC : Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ·· 5 7·57·7·50(ιη， 2H), 7.45(m, 1Η)， 7.04-6.86 (m，4H)，6.68(dd，J=9.6，0·6Ηζ，1H)，6.13(m，1H)， 2.24(s，3H)，2.10(s, 6H)，2.00(s, 3H) 〇 眚施例162(19) 1-(4-氯_2,6_二曱基苯基）-5-[5-(2,4-二氟本基）-2-(2二曱基11111 丙烯·卜基）_1，3-噚唑_4-基]-6_甲基_2(1H)·吼啶酉同 TLC ·· Rf 〇·33(己烷··乙酸乙酯=1 : 1); 318628 209 200800186 NMR: 5 7.54-7.43 (m，2H)，7.19-7.16 (m，2H)， 6·99-6·82 (m，2H)，6.62(dd，J=9.3，〇·6Ηζ，m)， 6·22·6·17 (m，1H)，2·28 (d，卜 1·2Ηζ，3H)，2·05- 2.00 (m5 9H)，1·66 (s, 3H)。 f施例163 (2Z)-3-[(2,6-二氟苯基）胺基]-2-丁烯酸甲酯 使用乙醯基乙酸曱酯，使用’2,6-二氟苯胺替代4_氯 -2,6-二甲基苯胺，進行與實施例158相同之操作，獲得具 着有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯=9 : 1); miR:(5 9.73(bnS，lH)，7.25-7.13(m，1H)，7()1_69〇 ’（m，2H)，4.84(s，1H)，3.70(s，3H)，l.85(s，3H)。 —實施例164 1·(2,6·二氟苯基）-2-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶羧酸甲酯 在實施例163製造之化合物（4.67g)之四氫呋喃（1 〇〇mL) 鲁溶液中加入氫氧化鈉（8.24幻，於5(rc攪拌15小時。再加 入丙炔酸甲醋（2.75mL)，於5(TC授拌1G分鐘。將反應液 中注入5N鹽酸·冰中’以乙酸乙酉旨萃取。將有機層乾燥、 濃縮。獲得之殘渣以中壓分取液體層析儀w_prep 2χγ(管 柱：主管柱3L’注射管柱L;自動條件設定：己烷：乙酸 乙酯=2: i ’分取模型GR)精製，獲得之粗結晶以二異丙基 醚洗淨’獲得具有以下物性值之標題化合物（5〇7mg)。 TLC · Rf 〇·3〇(己烧·乙酸乙酉旨=2 : 1) · NMR： ^ 8.01(dj j=9 6Hz> 1Ηχ 7 58.7 42(m? m)j 318628 210 200800186 7·20·7·05(πι, 2Η)5 6.56(d， J=9.6Hz， 1Η)， 3.87(s， 3H)， 2.48(s， 3H)。 實施例165 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4·二氟苯基）-2-(1-羥基-1-甲基乙 基）_1,3_噚唑-4_基]-6-甲基-2(1H)_吼啶酮 使用實施例164製造之化合物替代實施例159製造之 化合物，進行與實施例160相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 _ TLC ·· Rf 0.44(己烷··乙酸乙酯=1 ·· 2); NMR : 5 1.7(s，6H)， 1.8(s，3H)， 2.7(s，1H)， 6.6(d， J:9.5Hz，1H), 6.8(m, 1H)， 7.0(m，1H)， 7.1(m，2H)， 7.4(m9 2H)5 7.7(m，1H)。 '實施例166Π) 1_(2,6-二氟苯基）-5_[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1,2-二羥基-2-曱 基丙基）-1，3-噚唑-4-基]-2(1Η)-吼啶酮 φ 使用實施例162(7)製造之化合物替代實施例7(26)製 造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.34(己烷··乙酸乙酯=1 : 3); NMR ： (5 1.26(s， 3H), 1.39(s, 3H)5 2.72(s， 1H), 3.11(d5 J=7.7Hz， 1H)， 4.57(d， J=7.7Hz， 1H)， 6.63(d， J-9.7Hz5 IH)， 6.91-7.13(m5 4H)， 7.36-7.57 (m，3H)，7.63(d，J=2.6Hz，1H) 〇 實施例166m 211 318628 200800186 1_(4_ 氯 _2,6_ 二曱基苯基）-5_[2-(l，2-二羥基·2_ f 基丙 基）_5_(4_氟苯基）-1，3·噚唑_4-基]·2(1Η)_,比唆酮 使用實施例162(13)製造之化合物替代實施例7(26)製 造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 〇·31(乙酸乙酯）； NMR: 5 7.63-7.46(m, 4H), 7.20-7.10(m，2H)，7 18 (s，2H)，6.72(dd，J二9.9，〇·6Ηζ，1H)，4 5取 _ J=7.8Hz，1H)，3.10(d，J=7.8Hz，lH)5 2 78(s，1H)， 2.11(s，6H)，1.40(s，3H)，1.28(s，3H)。 實施例166(3、 l-(2,6_二氟苯基）_5-|；2-(1，2-二羥基_2·甲基丙基）_5〜(4-氟苯 一基）-1,3·噚唑-4_基]-2(111)_吼啶酮 使用實施例162(17)製造之化合物替代實施例7(26)製 造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯）； NMR: 5 7·66·7·55(πι，4H)，7.44(m, 1H)，mo; (m，4Η)，6.70(dd，J=9.6，0·9Ηζ，1Η)，4 57(d J - 8·1Ηζ, 1H), 3.07(d，J-8·1Ηζ，1H)，2.8l(s 1H)， 1.40(s，3H)，1.28(s，3H)。 實施例166(4) 5-[5-(2,4_二氟苯基）-2-(l，2-二羥基_2_甲基丙基）q，％噚唑 -4-基]_l-(4-氟-2,6-二曱基苯基）-2(1Η)-吼咬酉同 318628 212 200800186 使用實施例162(18)製造之化合物替代實施例7(26)製 造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.09(己烷··乙酸乙酯=1 ·· 3); NMR : δ 7.56-7.45(m，3H)，7·〇8-6·85(ιη，4H), 6·67 (dd，J=9.0， 1·2Ηζ， 1Η)，4.58(d，J=7.8Hz， IH)， 3.13(d，J=7.8Hz，1H)，2.72(s, ih)，2.10(s, 6H), 1.39(s， 3H)， 1.27(s，3HV。 •實施例166Γ5) 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-5-[5-(2,4_二氟苯基）_2-(1，2_二羥 基_2 -甲基丙基）·1，3-曙嗅-4-基]_6-甲基·2(1Η)-ϋ比咬酮 使用實施例162(19)製造之化合物替代實施例7(26)製 胃造之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0·48(乙酸乙酯：甲醇=19 : 1); φ NMR ： (5 1.3(s，3H)，L4(s，3H)，1.6(s5 3H)，2.0 (s5 6H)，2.8(s， 1H)，3.2(d5 J=7.9 Hz， 1Η)，4·6 (d, J=7.9 Hz, 1H)，6.6(d, J=9.5 Hz, 1H), 6.9 (m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)，7.4(d? 1=9.5
Hz，IH), 7.5(m，1H)。 . f 施例 167(1) 1-(2,6_二氟苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(1义)-1，2-二輕基 -1-甲基乙基]-l，3-噚唑-4·基}-2(lH)-吡啶酮 使用實施例162(12)製造之化合物，進行與實施例 213 318628 200800186 130(b)相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0·29(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR ： 5 1.60(s， 3H)， 2.78(dd? J=8.0, 5·7Ηζ， 1H)， 3.36(s9 IH)， 3.71(dd? J=11.5， 8.0Hz， 1H)， 4.07(dd， J=1L5， 5.7Hz, 1H)， 6.64(dd， J=9.7， 0·7Ηζ， 1H)， 6.88-7· 15(m， 4H)， 7·3 8·7·48(πι， 2H)， 7·48·7·59(ιη， 1H)， 7.59-7.64(m， 1H) 〇 實施例167m ♦ 1-(2,6-二氟苯基）-5·{5·(2,4-二氟苯基）_2-[(lS)-l，2-二羥基 -1_曱基乙基]-1，3·噚唑-4-基}-2(111)-吡啶酮 使用實施例162(12)製造之化合物，進行與實施例 ^ 130(a)相同之操作，獲得具有以下物性值之本發明化合物。 ’ TLC : Rf 0.29(己烷··乙酸乙酯=1 : 3); NMR ： δ 1.60(s5 3H)， 2.80(dd， J=8.0， 5·4Ηζ， 1H)， 3.38(s， 1H)， 3.71(dd， J=11 ·4， 8·0Ηζ， 1H)， 4.06(dd， • J二 11·4， 5·4Ηζ， 1H)， 6.63(dd，J=9.7，0·7Ηζ， 1H)， 6.91-7.15(m， 4H)， 7·38·7·49(ηι， 2H)， 7.49-7.59(m， 1H)， 7.59-7.64(m5 1H)。 實施例168Π)至m 使用實施例91製造之化合物替代實施例3製造之化合 物，使用實施例177或實施例178製造之羧酸鹽替代實施 例A1製造之化合物，進行與實施例4 —實施例5 —實施例 6->實施例17 —實施例35相同之操作，獲得具有以下物性 值之本發明化合物。 214 318628 200800186 眚施例168Π) 乙酸（lS)-l-[4-[l-(4-氯-2,6-二甲基苯基）-6·酮基-1，6-二氳 -3-吼啶基]-5-(2,4-二氟苯基）-1，3·噚唑-2-基]-2·羥基-2-曱 基丙酯 TLC : Rf 0.45(己烷··乙酸乙酯=1 : 3); NMR ： δ 7.55-7.42(m? 3Η)， 7.17(s， 2H)， 7.05-6.91 (m5 2H)，6.67(dd，Ι=9·6，0.6Hz，1H)，5/70(s， 1H)， 2.92(s? 1H)， 2.20(s? 3H)， 2.08(s， 6H)， 1.35 • (s，6H)。 實施例168(2) 乙酸（1R) -1 -[4-[1 -(4 ·氯-2，6·二曱基苯基）-6 -酮基 _1，6 -二氫 -3-0比咬基]-5-(2，4 -二氟苯基）_1，3_曙嗤-2 -基]-2 -經基-2-甲 ，基丙酯 TLC : Rf 0.45(乙酸乙酯：己烷=3 : 1); NMR ： δ L35(s5 3H)? 1.35(s5 3H)5 2.08(s5 6H)5 • 2.20(s， 3H)， 2.92(s， 1H)， 5.69(s， 1H)， 6.66(dd， J=9.5，0·7Ηζ，1H)，6.89-7.05(m，2H)，7· 15-7.18(m， 2H)， 7·40-7·44(ιη， 1H)， 7.45-7.55(m，2H)。 實施例168G) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）_2-[(lS)-l，2-一經基曱基丙基]-1，3_曙口坐-4-基}-2(111)-°比咬酮 使用實施例168(1)製造之化合物替代實施例A2製造 之化合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 318628 215 200800186 TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯）； NMR ： δ 7.55-7.43(m5 3Η)5 7.17(s5 2Η), 7.05-6.90 (m5 2H)，6.66(dd，J=9.3，0·6Ηζ，1H)，4.57(d， J=7.8Hz5 1H)，3.08(d，J=7.8Hz，1H)，2.68(s, 1H)， 2.08(s9 6H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)。 實施例168(4) 1-(4-氯-2,6-二曱基苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(111)-1，2-二翻:基-1-曱基丙基]-1，3·曙吐-4-基}-2(111)_°比σ定酮 ，使用實施例168(2)製造之化合物替代實施例Α2製造 之化合物，進行與實施例A3相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 • TLC : Rf 0·29(乙酸乙酯）； -NMR： δ 1.27(s，3Η)， 1.40(s，3H)， 2.09(s，6H), 2.70(s? 1H)， 3.10(d，J=7.7Hz，1H)， 4.58(d，J=7.7Hz，1H)， 6.68 (dd，J=9.5, 0·7Ηζ，1H)， 6·90·7·07〔ΐη，2H), 7.18(s，2H)， • 7.43-7.57(m，3H)。 實施例169 1-[2,6·二氣-4-(3•經基-3-甲基-1- 丁快-1-基）本 基]-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基-1-曱基乙基）-1，3_嚀唑 -4-基]-2( 1Ή)·0比咬嗣 使用實施例162(2)製造之化合物替代實施例10(2)製 造之化合物，進行與實施例32相同之操作，獲得具有以下 物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.28(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); 216 318628 200800186 NMR： δ 1.6(s5 6H)， 1.7(s， 6H)， 2.0(s5 1H)5 2.7(s? 1H), 6.6(d，J=9.5Hz， lH)，7.0(m，2H)，7.1(m， 2H)，7.5(m，2H)，7.6(m, 1H)。 實施例170 4-[5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(1-羥基-1·甲基乙基）_1，3-噚唑-4_ 基]-2·酮基-1(1H)-吼啶基]-3,5-二氟苯甲酸曱酯 使用實施例162(2)製造之化合物替代實施例7(37)製 造之化合物，進行與實施例25相同之操作，獲得具有以下 Φ物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.37(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR : 5 L7(s5 6H)， 2.7(s， 1H)， 4·0(δ， 3Η)， 6 6 (dd，J=9.8，0·6Ηζ, 1Η)，7·0(ιη5 2Η)，7.5(m, 2Η)， 胃 7.6(m, 1Η), 7.8(m，2H)。 實施例171 1-(4-乙酸基-2,6·二氟苯基）-5_[5-(2,4-二氟苯基經基 • -1-曱基乙基）-1,3-噚唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮 使用貫施例162(2)製造之化合物替代實施例I%〕）製 造之化合物，進行與實施例33 —實施例34相同之操作， 獲得具有以下物性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.28(乙酸乙酯：己烷=2 ·· 1); NMR: 5 L7(s5 6H)， 2.6(s， 3H)， 2.7(s5 1Η)， 6·6 (dd，J=9.7，0·7Ηζ，1H)，7.0(m，2H)5 7·5(ηι，2H)， 7.7(m，3H)。 ’ ’ 實施例172 318628 217 200800186 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）_2-(2-备基-2-甲基丙 醯基）-1,3-噚唑-4·基]-2(1H)·吼啶酮 使用實施例166(1)製造之化合物替代實施例53製造 之化合物，進行與實施例54相同之操作，獲得具有以下物 性值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯=1 : 3); NMR ·· 5 1.69(s， 6H)， 4.30(s， 1H)， 6.70(dd， J=9.7, 0.7Hz， 1H)， 6.93-7· 16(m， 4H)， 7.38-7.58(m, 3H)， • 7·59_7·70(ιη，1H)。 實施例173 (2S)-2,3-二羥基-3-曱基丁酸苯曱酯 ’ 使用實施例133(a)製造之化合物，進行與實施例130(a) '相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.40(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR ： 5 1.17(s， 3H)， 1.26(s， 3H)5 2.51(s， 1H)5 φ 3.12(d? J=6.8Hz， 1H)， 4.01(d， J=6.8Hz， 1H)， 5.23(d， J-12.0Hz, 1H)， 5.29(d， J=12/0Hz， 1H)， 7.34-7.41(m； 5H) 〇 實施例174 (2R)-2,3-二羥基_3-曱基丁酸苯曱酯 使用實施例133(a)製造之化合物，進行與實施例13 0(b)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.40(乙酸乙酯：己烷=3 : 2) NMR ： 5 1.17(s，3H)， 1.26(s9 3H)，2.52(s， 1Π)? 218 318628 200800186 3.13(d， J=6.8Hz5 1H)， 4.01(d， J=6.8Hz， 1H)， 5.23 (d， J-12.0Hz5 1H)5 5.29(d? J=12.0Hz， 1H)， 7.34- 7.42(m， 5H) 〇 實施例175 (4S) 2，2，5，5 _四曱基_ 1，3 -二氧雜J辰戍烧-4-竣酸苯曱酉旨 使用實施例173製造之化合物替代實施例133(b)製造 之化合物，進行與實施例134相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 籲TLC : M 0.47(乙酸乙酯：己烷=1 : 3); NMR ： δ 1.09(s， 3H)， 1.37(d， Χ=0·5Ηζ， 3Η), 1.45 (s， 3Η)， 1.53(d， J=0.5Hz， 3H)， 4.38(s， 1H)， 5.23 (s5 2H)，7.33-7.41(m，5H)。 ~實施例176 (411)-2,2,2,4-四曱基-1，3_二氧雜環戊烷_4-羧酸苯甲酯 使用實施例174製造之化合物替代實施例133(b)製造 φ之化合物，進行與實施例134相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.47(乙酸乙酯：己烷=1 : 3); NMR ： δ 1.09(s， 3H)， 1.37(d， J=0.5Hz， 3H)， 1.44 (s, 3H)，1.53(d，J=0.5Hz，3H)，4.38(s，1H)，5.23 (s，2H)5 7.32麵7.41(m，5H)。 實施例177 (4S)-2,2,5,5-四甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-羧酸鈉 使用實施例175製造之化合物替代實施例134製造之 219 318628 200800186 化合物，進行與實施例135相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC: Rf0.39(二氯曱烧：曱醇：乙酸=18: i : 1); NMR· (5 0.99(s，3H)，1.18(S, 3H)，129(s，3H)， 1.30(s， 3H)， 3.83(s， 1H) 〇 實施例178 (4R)-2,2,5,5-四曱基·1，3·—氧雜環戊烧-4_羧酸鈉 使用實施例176製造之化合物替代實施例丨34製造之 •化合物，進行與實施例135相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf(K39(二氯甲烷：甲醇：乙酸=18 : i : υ ; NMR· 5 0.99(s，3Η)，1.18(s，3Η)，L29(s，3Η), ，1.30(s? 3H)，3.82(s，1H)。 實施例179 (4S)-N-曱氧基-N，2,2,4-四甲基二氧雜環戊烷甲醯 •胺 將實施例130(a)製造之化合物（12.4g)、丙酮（l50mL)、 ^一甲醉細丙嗣（18mL)及對甲本石黃酸^ —水合物（290mg)於室 溫攪:拌1小時。將反應液濃縮，注入冷碳酸氫鈉水溶液中， 以乙酸乙酯-己烷混合溶劑（1 : 1)萃取。獲得之有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸餾除去溶劑，藉由乾燥，獲得具有以下物性 值之標題化合物（8.4g)。 TLC : Rf 〇·66(己烧：乙酸乙酯=1 : 2); 220 318628 200800186 NMR ： δ 1.37(s， 3H)， 1.46(s， 3H)， 1.51(s， 3H)， 3.26(s， 3H)， 3.73(s， 3H)， 3.78(d， J=8.8Hz， 1H)， 4.59(d， J=8.8 Hz， 1H) 〇 實施例180 (4S)-2,2,4-三曱基-1，3-二氧雜環戊烷-4-羧酸鋰 將實施例 179製造之化合物（8.3g)溶解於甲醇 (120mL)。在該溶液中加入將氫氧化鋰一水合物（1.7g)溶解 於水（30mL)之溶液，於室溫攪拌48小時。將反應液濃縮， •殘渣中加入曱苯，再濃縮，乾燥，獲得具有以下物性值之 標題化合物（7.4g) 〇 NMR(DMSO-D6) ： δ 1.24(s5 3H)5 1.25(s5 3H)5 1.27(s5 ‘ 3H)? 3.52(d，J=7.9Hz，1H)， 4.09(d，J=7.9Hz，1H)。 ‘實施例181 (4S)-2,2,4-三曱基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸苯曱酯 在實施例180製造之化合物（5.9g)之N，N-二曱基曱醯 φ胺（以下簡稱為DMF)(120mL)溶液中加入苄基溴（4.3mL)及 碳酸鉀（9.9g)，將反應混合物於室溫攪拌12小時。反應混 合物以矽藻土（商品名）過濾後減壓濃縮，去除DMF，獲得 之殘渣中加入水，有機層以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸 鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析法（己烷··乙酸 乙酯二6 :丨—4 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合 物（6.1g) 〇 TLC : Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR ： 5 1.41(s， 3H)， 1.42(s， 3H)， 1.52(s， 3H)， 221 318628 200800186 3.78(d， J=8.8Hz， 1H)， 4.38(d， J=8.8Hz5 1H)， 5.16 (d， J=12.3Hz， 1H)， 5.22(d, J-12.3Hz9 1H)， 7.28- 7.42(m， 5H) 〇 實施例182 (2S)-2,3-二經基-2-曱基丙酸苯曱酉旨 在實施例181製造之化合物（6.0g)之曱醇（100mL)溶液 中加入對曱苯磺酸一水合物（230mg)，將反應混合物於55°C 攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠 •層析法（己烷：乙酸乙酯二1 : 1)精製，獲得具有以下物性值 之標題化合物（2.0g)。 TLC : Rf 0.44(己烷··乙酸乙酯=2 ·· 3); 'NMR ： 5 1·36-1·37(πι， 3Η)， 2·07-2·22(πι， 1Η)， 3.50 (s， 1H)， 3.59(d? J=11.0Hz， 1Η)， 3·74-3·92(ιη， 1H)， 5.18_5.29(m，2H)，7.28-7.44(m，5H)。 實施例183 φ (4S)-4-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸苯甲酯 在實施例182製造之化合物（2.Og)之二氯曱烷（30mL) 溶液中，於冰冷下加入吡啶（2.2g)及三光氣（2.8g)，反應混 合物於冰冷下攪拌10分鐘。反應混合物中加入水，以乙酸 乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣 以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=5 : 2)精製，獲得具有以下 物性值之標題化合物（2.Og)。 TLC : Rf 0·61(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： δ 1·69·1·77(πι，3Η)， 4.20(d，J=8.8Hz，1Η)， 4.63 222 318628 200800186 (d，J=8.8Hz，1H)， 5.27(s，2H)， 7.29-7.47(m，5H)。 實施例184 (4S)-4-曱基-2-酉同基-1，3-二氧雜環戊烧-4-竣酸 在實施例183製造之化合物（2.0g)之乙醇（30mL)溶液 中加入I巴-碳（10% wet，65 Omg)，在氫氣大氣下，於室溫擾 拌1小時。反應混合物以矽藻土（商品名）過濾後將濾液濃 縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（1.2g)。 NMR ： δ 1.80(s， 3Η)， 4.27(d， J=9.0Hz5 1H)， 4.73 • (d，J=9.0Hz，1H)，6·89·7·22(ιη，1H)。 實施例185 (4S)-4·甲基-2-酮基·1，3-二氧雜環戊烷-4-曱醯氯 ' 在實施例184製造之化合物（330mg)之二氯曱烷（llmL) '溶液中加入草醯氯（290μΙ^)及DMF(O.lmL)，反應混合物於 室溫攪拌10分鐘。將反應混合物減壓濃縮，獲得具有以下 物性值之標題化合物之粗生成物。本品不經精製，直接以 |原狀使用於下一個反應。 NMR ： δ 1.85(s? 3H)5 4.30(d，J=9.5Hz，lH), 4.78(d5 J=9.5Hz，1H)。 實施例186 (4R)-4-甲基-2·酮基-1，3·二氧雜環戊烷-4·甲醯氯 使用實施例130(b)製造之化合物替代實施例130(a)製 造之化合物，進行與實施例179—實施例180—實施例 181 —實施例182 —實施例183 —實施例184 —實施例185 相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 223 318628 200800186 NMR ： 5 1.85(s， 3H)， 4.30(d，J=9.5Hz， 1H), 4.78 (d， J=9.5Hz， 1H)。 實施例187 (4S)-5,5·二曱基·2·酮基-1，3·二氧雜環戊烷-4·曱醯氯 使用實施例173製造之化合物替代實施例182製造之 化合物，進行與實施例183 —實施例184 —實施例185相同 之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 NMR ： δ 1.58(s， 3H)， 1.74(s， 3H)， 4.94(s， 1H)。 _實施例188 (4R)-5,5·二曱基-2-酮基-1，3·二氧雜環戊烷-4-曱醯氯 使用實施例174製造之化合物替代實施例182製造之 — 化合物，進行與實施例183 —實施例184 —實施例185相同 之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 NMR ： 5 1.58(s， 3H)， L74(s， 3H), 4.94(s， 1Η) 〇 實施例189 φ 2-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）丙烯酸乙酯 在2-(羥基甲基）丙烯酸（520mg)之DMF(5.0mL)溶液中 加入第三丁基二苯基石夕烧氯（1.65g)及咪嗤（680mg)，反應混 合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物注入1N鹽酸，以 乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管 柱層析法（己烷··乙酸乙酯=20 : 1—9 : 1)精製，獲得具有 以下物性值之標題化合物（1.3 5 g)。 TLC : Rf 0.41(己烷：乙酸乙酯=19 : 1); 224 318628 200800186 NMR ： δ 1.07(s， 9H)， 1.25(t， J=7.1Hz， 3H)， 4.16 (q， Χ=7·1Ηζ， 2H)， 4.41(m， 2H)， 6.08(m， 1H)， 6.31(m， 1H)， 7.34·7·45(ιη， 6Ή)， 7.63_7.68(m， 4H) 〇 實施例190 2-({[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧基}甲基）丙烯酸 在實施例189製造之化合物（1.3g)之乙醇（4.0mL)/四 氫呋喃（以下簡稱為THF)(1.0mL)溶液中加入5N氫氧化鈉 水溶液（〇.72mL)，反應混合物於室溫攪拌4.5小時。將反 β應混合物以1N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4: 1)精製，獲得具有以 '下物性值之標題化合物（788mg)。 ，TLC : Rf 0.27(己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR ： δ 1.08(s? 9H)5 4.41(m，2H)5 6.16(m， 1H)， 6.42(m, 1H)， 7.34-7.46(m， 6H)， 7.63-7.68(m， 4H) 〇 φ實施例191 2-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）丙烯醯氯 使用實施例190製造之化合物替代實施例184製造之 化合物，進行與實施例185相同之操作，獲得標題化合物。 實施例201 5-[溴（2,4·二氟苯基）乙醯基]_1-(2,6_二氟苯基）-2(m)-吼啶 酮 使用實施例85製造之化合物替代實施例3製造之化合 物，進行與實施例4相同之操作，獲得具有以下物性值之 225 318628 200800186 標題化合物。 TLC : Rf 0.58(乙酸乙酯：曱醇=2 : 3); NMR： δ 6.29(s，1Η) 6.71(d，J=9.9Hz，1H) 6·79·6·90(πι， 1H) 6.94-7.04(m5 1H) 7.09-7.19(m，2H) 7.44-7.57(m， 1H) 7.64-7.75(m，1H) 7.97(dd，J=9.9, 2·7Ηζ，1H) 8.17 (d5 J=2.7Hz9 1H) 〇 實施例202 2-{l-(2,4-二氟苯基）-2-[1·(2,6·二氟苯基)_6-酮基-1，6-二氫 -3-ϋ比咬基]-2-ί同基乙基}-1 Η-異引嗓_ 1，3(2H)-二酉同 在實施例201製造之化合物（4.2g)之DMF(50mL)溶液 中加入酞醯亞胺鉀（1.8g)，反應混合物於室溫攪拌3小時。 •在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸 '鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析法（己烷：乙酸 乙酯=3 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（3.〇g)。 TLC : Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=1 ·· 1); φ NMR ： (5 6.61(d，Χ=9·1Ηζ，1H)， 6.72(s，1Η)， 6.81-6.97 (m，2H)，7·〇α·7·13(πι，2H)，7·38·7·56(ιη，2H)，7·7ΐ· 7.80(m，3Η)，7·82·7·88(πι，2Η)，7·89·7·94(ιη，1Η)。 實施例203 5-[胺基（2,4-二氟苯基）乙醯基]-1-(2,6-二氟苯基）_2(ι比 啶酮鹽酸鹽 在貫施例202製造之化合物（7.9g)之二嗜垸（i5〇mL)溶 液中加入5N鹽酸（150inL)，於110°C攪拌14小時。反廡、混 合物於0°C冷卻後以5N氳氧化鈉水溶液使呈弱驗性，以乙 318628 226 200800186 酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥、 過濾後加入4N氯化氫/乙酸乙酯溶液（7mL)，減壓濃縮。 獲得之殘渣以第三丁基曱基醚洗淨後乾燥，獲得具有以下 物性值之標題化合物（4.9g)。 TLC ·· Rf 0·46(乙酸乙酯：曱醇=19 ·· 1); NMR(DMS0-D6) ： 5 6·09·6·25(ιη，1H)， 6.67(d，Χ=9·7Ηζ， 1Η)， 7.18-7.30(m，1Η)， 7.32-7.51(m，3H)， 7.54-7.76(m， 2H)， 7.87-7.98(m5 1H)5 8.74(s，1H)， 8.82-9.10(m5 2H)〇 _實施例204 (4S)-N-{1 _(2，4 -二鼠苯基）·2 -[ 1 - (2，6 -二氣苯基）-6 -晒基-1，6-二鼠-3 -π比咬基]-2 -嗣基乙基}_ 5，5 -二甲基_ 2 -酉同基-1，3 -二氧 雜環戊烷-4-甲醯胺
在實施例187製造之化合物（205mg)之二氯曱烷 (3.0mL)溶液中加入草醯氯（0.12mL)及DMF(0.013mL)，反 應混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物及三乙胺 (0.41mL)於冰冷下加入實施例203製造之化合物（310mg) 之二氯曱烷（5.0mL)中，再於室溫攪拌1小時。將反應混合 物注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=3 : 2—1 : 1—2 : 3)精製，獲得具有以下 物性值之標題化合物（377mg)。 TLC : Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR ： δ 1.10 & 1.44(s & s， 3H)， 1.63 & 1.68(s & s5 3H)， 4.65 & 4.67(s & s， 1H)， 6·36 & 6.39(d & d， 227 318628 200800186 J=6.7Hz & Χ=6·8Ηζ， 1Η)，6.64(m 1Η)，6.83-6.99(m， 2H)，7·05·7·16(ιη，2H)，7·25 m，1H)，7.49(m， 1H)，7.63_7.92(m，2H)，8.13(m，1H)。 實施例205 l-(2,6-二氟苯基）-5-{4-(2,4-二氟苯基）_2_[(4S)-5,5-二曱基 -2·酮基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基]-1，3-噚唑-5-基}-21H)_吡 咬酮 在實施例204製造之化合物（370mg)之乙酸酐（3.7mL) _溶液中加入濃硫酸（O.OlmL)，反應混合物於110°C攪拌9 小時。將反應混合物注入飽和碳酸氬鈉水溶液，以乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓 濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=7 : * 3—3 : 2)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（3〇5mg)。 TLC : Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR: 5 1.38(s，3H)，1.72(s, 3H)，5.44(s，1H)， φ 6.69(dd5 1=9.9, 0·7Ηζ， 1Η)， 6.91-7.16(m ，4H)， 7·27·7·51(πι，3H)，7·59(ιη，1H)。 實施例206 1-(2,6_二氟苯基）-5-{4-(2,4-二氟苯基）_2_[(1S)-1，2_二羥基 -2_甲基丙基]_1，3_嗜唾_5-基}·2(1Η)_σ比咬调 在實施例205製造之化合物（3〇5mg)之甲醇（2.〇mL)/ THF(5.0mL)溶液中加入in氫氧化鈉水溶液（i 83mL)，反 應混合物於室溫攪拌分鐘。將反應混合物以1N鹽酸中 和’以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽.水洗淨，以硫酸 318628 228 200800186 鎂乾燥後減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烧： 乙酸乙酯=4 : 1)精製後以二異丙基_洗淨、乾燥，獲得具 有以下物性值之標題化合物（231 mg)。 TLC : Rf 0·36(乙酸乙酯：己烷=4 ·· 1); NMR: 5 L29(s，3Η)，1.40(s，3Η)，2.90(s，1Η)，3.06(d， J=8.2Hz，1H)，4.57(d，J=8.2Hz，1H), 6,68(dd，J=9.5， 0.9Hz，1H), 6.88-7.05(m? 2H)? 7.05-7.14(m5 2H), 7.39- 7.51(m，3H)， 7.55-7.65(m，1H)。 •實施例207 1-(2,6_二氟苯基）-5_{4·(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l,2-二羥基 -2-甲基丙基]_1，3-Π萼峻-5-基}-2(1 Η)-σΛ σ定明 • 使用實施例188製造之化合物替代實施例187製造之 •化合物，進行與實施例204 —實施例205 —實施例206相同 之操作，獲具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.36(乙酸乙酯：己烷=4 : 1);
NMR ： δ 1.29(s， 3H)， 1.40(s， 3H)， 2.91(s， 1H)5 3/07(d， J=8.2Hz5 1H)， 4.57(d， J=8.2Hz， 1H)， 6.68 (dd，J=9.5，0·9Ηζ，1H), 6.88_7.05(m，2H)，7·06- 7.15(m5 2H)5 7.37-7.51(m5 3H)， 7·55-7·66(πι， 1H) 〇 實施例208 (48)-1^-{1-(2,4-二氟苯基）-2-[1-(2,6_二氟苯基）-6-酮基-156· 二氫- 定基]-2-酮基乙基}-4 -甲基-2-酮基-1，3- —氧雜環 戊烷-4-曱醯胺 使用實施例185製造之化合物替代實施例187製造之 229 318628 200800186 化合物，進行與實施例204相同之操作，獲具有以下物性 值之標題化合物。 TLC : Rf 0·35(己烷：乙酸乙酯=3 : 4); NMR： δ 1·64 & 1.75(s， 3H)， 4·21 & 4.24(d， J=9.0Hz， 1H)5 4·58 & 4.68(d， J=9.0Hz， 1H)， 6.33 & 6.36(d， 1=6.6 & 7.0Hz9 IH)， 6.66(d， J=9.7Hz， 1H)， 6.85- 6.99(m， 2H)， 7.08-7.18(m， 2H)， 7.20-7.32(m? 1H)， 7.42-7.57(m9 1H)? 7·74 & 7.81(d， J=6.6 & 6·9Ηζ， • 1H)，7.84-7.94(m, 1H), 8.15(d，J=2.6Hz9 1H)。 實施例209 l-(2,6-二氣苯基）-5-{4-(2,4-二氣苯基）-2-[(4S)-4 -曱基-2-酉同 基-1，3 -二氧雜ί哀戍烧·4_基]-1，3 -Π亏嗤-5-基}_2(1 Η)_°比咬酉同
在實施例208製造之化合物（380mg)之二氯曱烷（14mL) 溶液中加入三苯基膦（990mg)、碘（960mg)及三乙胺 (380mg)，反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物注 入水中，以二氯曱烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥後減壓濃 縮。獲得之殘渣以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 4)精製， 獲得具有以下物性值之標題化合物（330mg)。 TLC : Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=3 : 4); NMR ： 5 2.02(s，3H)， 4.42(d，J=8.6Hz，1H)， 5.14(d， J=8.6Hz，lH)， 6.69(d，J=9.7Hz，1H)， 6·89-6·99(πι，1H)， 6.99-7.07(m，IH), 7.07-7.17(m, 2H)， 7.36-7.53(m，3H)， 7.54-7.66(m，1H) 〇 實施例210 230 318628 200800186 1·(2,6 -二氟苯基）-5-{4_(2,4_二氣苯基）_2-[(lS)_l，2-二經基 -1 -曱基乙基] 1，3-Π亏°坐-5-基}·2(1Η)_^比定酉同 使用實施例209製造之化合物替代實施例205製造之 化合物，進行與實施例206相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·26(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR ： δ 1.61(s，3H)， 2·90-3·03(ιη，1H)， 3·38·3·48(πι， m)， 3.70(d，J=11.7Hz，m)， 4.10(d，J=11.7Hz，IH), 參 6.66(dd，J=9.5, 0·7Ηζ，1H)， 6·87·7·04(ιη，2H)， 7·05· 7.14(m，2H)， 7·37·7·50(πι，3H)， 7.54-7.63(m，1H)。 實施例211 ' 1-(2,6_二氟苯基）-5-{4-(2,4-二氟苯基）·2·[(1ϊ〇·1，2-二羥基 • -1-曱基乙基]·1，3-噚唑-5-基}-2(111)-吡啶酮 使用實施例186製造之化合物替代實施例187製造之 化合物，進行與實施例204 —實施例209 —實施例206相同 φ之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·47(乙酸乙酯）； 5·6Ηζ， IH)， 1H)， 4.11(dd， 0·7Ηζ， 1H)， 7·06·7·15(πι， 1H) 〇 NMR ： 5 1.61(s， 3H)， 2.92(dd5 J=8.7, 3.38(s， 1H)， 3.70(dd， J=11 ·5， 8·7Ηζ， 5·6Ηζ， 1H), 6.67(dd，J=9.7， 6·89·6·97(πι， 1H), 6.97-7.05(m， 1H)， 2H)， 7.36-7.52(m， 3H)， 7.53-7.65(m， 實施例212 N_{1_(2,4_二氟苯基）-2-[l_(2,6-二氟苯基）-6-酮基_1，6-二氫 231 318628 200800186 -3-吡啶基]-2-酮基乙基}-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺 使用實施例203製造之化合物替代實施例52製造之化 合物，使用2,2-二甲基-3-經基丙酸替代四氫σ比喃-4·羧酸， 進行與實施例53相同之操作，獲得具有以下物性值之標題 化合物。 TLC : Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯=3 : 7); NMR ： δ 1.17(s，3H)， 1.21(s, 3H)? 2.73(m5 1Η)， 3·49·3·62(πι， 2H)， 6.37(d5 J=6.8Hz5 1H)， 6.66(d， Φ J=9.9Hz5 1H)， 6·82-6·93(ιπ， 2H)， 7·06-7·18(πι， 2H)， 7.26(m， 1H)， 7.42_7.63(m， 2H)， 7.92(dd, J=9.9, 2·7Ηζ， 1H)，8.20(d，J=2.7Hz， 1H)。 — 實施例213 ‘ l-(2,6-二氟苯基）-5-[4-(2,4-二氟苯基）-2-(2-經基-1，1_二甲 基乙基）_1，3·噚唑-5-基]-2(lH)4b啶酮 使用實施例212製造之化合物替代實施例2〇4製造之 馨化合物，進行與實施例205 —實施例206相同之操作，獲 得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 〇·23(乙酸乙酯：己烷: 1); NMR ： δ 1.41(s， 6Η)， 3.22(t， J=7/0Hz， 1H)， 3 75 (d，J=7.0Hz? 2H)，6.68(dd? J=9.55 0.7Hz, 1H) 6.86-7-04(m? 2H)，7·06-7·15(πι，2H)，7·36-7·5 i(m 3H)，7.55-7.67(m， 1H)。 f施例214 1-(2,6-二氟苯基）-5-{4-(2,4-二氟苯基）_2-[2-經基_1_(經基 318628 232 200800186 甲基）-1-曱基乙基]_1，3-噚唑-5-基}-2(111)_吼啶酮 使用實施例203製造之化合物替代實施例52製造之化 合物，使用2,2-雙（羥基曱基）丙酸替代四氳吼喃·4·羧酸， 進行與實施例53 —實施例205 —實施例206相同之操作， 獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.44(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.28(s9 3Η), 3.30(t，J=6.5Hz，2Η)， 3.86-3.96 (m，2H)， 4.02-4.11(m，2H)， 6,68(dd，J=9.5, 0·9Ηζ，1H)， • 6.87-6.96(m，1H)，6.96-7.05(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)， 7.36-7.53(m，3H)，7·56·7·66(πι，1H)。 實施例215 乙酸 l_{4-(2,4-二氣苯基）-5-[l-(2,6-二氣苯基）-6-闕基-1，6_ -二氫-3-吡啶基]·1，3-噚唑-2_基}環丙酯 使用實施例203製造之化合物替代實施例52製造之化 合物，使用1-羥基-1-環丙烷羧酸替代四氩吡喃-4-羧酸， φ進行與實施例53 —實施例205相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.49(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： δ 1·39圓 1.46(m，2Η)， 1.61-1.68(m，2H)，2.16(s， 3H)， 6.67(dd，J=9.8, 0·8Ηζ, 1Η)， 6·83·6·93(ιη，1H)， 6.93-7.03(m，1H)， 7.04-7.14(m5 2H)5 7.32(d，J=2.6Hz， 1H)，7.35-7.50(m，2H)，7.56-7.68(m，1H) ° 實施例216 l-(2,6-二氟苯基）-5·[4·(2,4-二氟苯基）-2_丙醯基-1，3-噚唑 .233 318628 200800186 -5基}-2(1Η)·°比σ定酉同 使用實施例215製造之化合物替代實施例205製造之 化合物，進行與實施例206相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： 5 1.25(t， J=7.3Hz， 3H)， 3.12(q5 J=7.3Hz， 2H)， 6.66(d， J=9.7Hz， 1H)， 6.91-7.00(m, 1H)， 7.00-7· 14(m， 3H)， 7.39-7.51(m5 2H)， 7·56·7·66(πι， 籲 1H)，7.67(d，J=2.4Hz，1H)。 實施例217 1-(2,6-二氣苯基）-5-[4-(2,4-二氣苯基）-2-(1-乙基-1-|^基丙 • 基）-1,3-噚唑-5-基]_2(1Η)_吼啶酮 使用實施例216製造之化合物替代實施例35製造之化 合物，使用溴化乙基鎂替代溴化曱基鎂，進行與實施例36 相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 參TLC : Rf 0·63(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR ： δ 0.91(t， J=7.4Hz, 6H), 1.81-2.08(m5 4H), 2.91(s，1H)，6.68(dd，J 二 9·6，0·8Ηζ，1Η)，6·83· 7.16(m， 4H)5 7.35-7.52(m? 3H)， 7.58-7.70(m， 1H) 〇 實施例218 l-(2,6_二鼠苯基）-5-[4-(2,4-二氣苯基）-2-(1-經基ί哀丙 基）-1,3-噚唑-5-基]-2(1Η)·吼啶酮 將實施例215製造之化合物溶解於甲醇（6mL)及5N鹽 酸（2mL)之混合溶液，於90°C回流1小時。將反應混合物 234 318628 200800186 減壓濃縮，獲得之殘渣以二異丙基醚洗淨，獲得具有以下 物性值之標題化合物（llOmg)。 TLC : Rf 0·29(己烷：乙酸乙酯=2 : 3); NMR ： δ 1.32-1.40(m5 4H)， 3.39-3.51(m, 1Η), 6.66 (d， J=10.6Hz, 1H)， 6·86-7·15(ιη， 4H)， 7.33-7.51(m9 3H)， 7.55-7.67(m? 1H)。 實施例219 l-(2,6-二氟苯基）-5-[4·(2,4-二獻苯基）-2-(1-經基環丁 馨基）-1,3-噚唑·5-基]-2(lH)j比啶酮 使用實施例203製造之化合物替代實施例52製造之化 合物，使用1-羥基1-環丁烷羧酸替代四氫吡喃-4-羧酸，進 *行與實施例53 —實施例205 —實施例218相同之操作，獲 -得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=2 : 1); NMR ： δ 1.88-2.08(m，2Η)， 2.39-2.53(m，2H), 2.70- ❿ 2.82(m,2H)，2.96(s，m)，6.88- 7.14(m，4H), 7.39-7.49(m, 3H), 7·59·7·68(πι，1H)。 實施例220 1 _(2,6 -二氣苯基）·5-[4-(2，4 -二氟苯基）-2-(2 -經基-2-曱基丙 基）-1，3-噚唑-5-基]-2(1Η)-吼啶酮 使用實施例203製造之化合物替代實施例52製造之化 合物，使用3-羥基-3-曱基丁酸替代四氫吡喃_4_羧酸，進 行與實施例53 —實施例209相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 235 318628 200800186 TLC : Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=7 : 3); NMR： ^ 1.37(s，6H)， 2.98(s，2H), 3.34(s, 1H)， 6.66(d， J=10.4Hz，1H)，6·86·7·12(ηι，4H)，7.36-7.50(m? 3H)? 7.54-7.65(m，1H)。 實施例221 乙酸 2·{4-(2,4-二氟苯基）-5-[l-(2,6-二氟苯基）-6-酮基-l，6-二氬-3·吡啶基]-1，3-噚唑-2-基}-2-丙烯-1·基酯 使用實施例191製造之化合物替代實施例187製造之 €1化合物，進行與實施例204 —實施例205相同之操作，獲 得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); 'NMR ： δ 2.13(s，3H)，5.07(s，2H)，5.73(s，1H)， 、6.23(s，IH)，6.68(d，J=l〇.6Hz，lH)，6.87-7.15(m, 4H)，7·39-7·52(ιη，3H)，7.57-7.68(m， 1H)。 實施例222 修乙酸2_{4·(2,4-二氟苯基）-5-[l-(2,6-二氟苯基）-6-酮基_1，6· 二氫-3·吡啶基]-1，3-噚唑-2_基}-2,3_二羥基丙酯 使用實施例221製造之化合物替代實施例7(33)製造 之化合物，進行與實施例23相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR: 5 2.09(s，3H)，2.78(t，J=7.1HZ，1H), 3.60(s, 1H)， 3.92(dd，J=11.7, 7·1Ηζ，1H)，4.〇9(紙 7, 7·1Ηζ，1H)， 4.48(d，J=11.7Hz，1H)， 4.56(d, J^1L7hz? ih)5 6.66(dd， 236 318628 200800186 J=9.6, 0·8Ηζ，1H)， 6.87-7.13(m, 4H)5 7·36·7·49(πι，3H)， 7.53-7.63(m，1H) ° 實施例223 l-(2,6-二氟苯基）-5·{4·(2,4_ 二氟苯基）_2-[l，2-二羥基 -1_(羥基曱基）乙基]-1，3-噚唑-5-基}-2(111)·。比啶酮 使用實施例222製造之化合物替代實施例205製造之 化合物，進行與實施例206相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 • TLC : Rf 0.29(二氯曱烷：曱醇=9 : 1); NMR ： δ 2.55(dd, J=7.5, 6·2Ηζ，2Η), 3.61(s，1Η)， 3.96(dd，7·5Ηζ，2H)，4.10(dd，6·2Ηζ，2H)， ^ 6.67(dd，J=9.7, 0·7Ηζ，1H), 6·88-7·06(ιη，2H)，7.06-7.15 -(m，2H)，7.38-7.51(m，3H)，7·55·7·65(ιη，1H)。 實施例224Π)至Γ4) 使用實施例4製造之化合物替代實施例201製造之化 0合物，使用叛酸氯替代實施例187製造之化合物，進行與 貫施例2 0 2 —>貫施例2 0 3 —>貫施例2 0 4 —>貫施例2 0 5 —>實施 例206相同之操作，獲得以下之化合物。 實施例224(1) 1-(4•氯·2,6-二甲基苯基）·5_{4-(2,4-二氟苯基）-2-[(lS)_l，2· 二羥基· 1 -甲基乙基]· 1，3_噚唑-5_基} -2(1H)吡啶酮 TLC : Rf 0·22(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); 、 NMR ： 5 1.61(s, 3Η), 2.08(s，6H)， 2.88-3.02(m，1H)， 3.34-3.47(m，m)5 3.64-3.77(m，J二 12·0Ηζ，1H)， 4.10(d， 237 318628 200800186 J=12.0Hz，1H)，6.71(d，J=9.7Hz，1H)，6·84·6·93(Π1，1H)， 6.97_7.05(m，1H)，7.19(s，2H)，7.25_7.27(m，ijj) 7·45-7·51(ηι，1H)，7·57·7·66(ιη，1H)。 實施例224(2) 1-(4-氯·2,6_二甲基苯基）-5-{4_(2,4_二氟苯基） 二羥基-1-曱基乙基]-1，3·噚唑-5-基}-2(111)-吼啶酉同 TLC ·· Rf 0.22(乙酸乙酯：己烷=4 : 1); NMR :占 1.61(s，3H)，2.08(s，6H)，2.86-3.〇2(m，1H)， 參 3.34-3.46(m，1H)， 3.71(d，J=11.5Hz, 1H)，4.1〇(d, J=11.5Hz，1H)，6.71(dd，J=9.7, 0·5Ηζ，1H)，6·83-6·94(ιη， 1H)， 6·97-7·06(πι，1H)， 7.19(s，2H)， 7·24-7·29(ιη，1H)， • 7·45-7·52(πι，1H)， 7·56-7·66(ιη，1H)。 -f 施例 224(3) 1_(4_氯-2,6-二甲基苯基）-5-{4-(2,4-二氟苯基）-2-[(18)-1，2-二羥基-2-甲基丙基]-1，3-Hf唑-5_基}·2(1Η)_吼啶酉同 • TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.30(s5 3H)? 1.40(s5 3H), 2.08(s9 6H)9 2.93(s，1H)，3.10(d，J=8.2Hz，1H)，4.56(d5 J=8.2Hz，m)5 6.72(d5 J=9.5Hz，1H)，6.83_6.94(m， 1H)，6·96·7·06(πι，1H)，7.18(s，2H)，7·23-7·29(πι， 1H)，7,44-7.52(m5 1H)，7.56-7.68(m，1H)。 膏施例224(4) 1-(4-氯·2,6_二曱基苯基）-544.(2,肛二氟苯基 二羥基-2-曱基丙基]_基卜2(m)-n比啶酮 238 318628 200800186 TLC : Rf 0.49(乙酸乙酯）； NMR ： (5 1.30(s, 3H)， 1.40(s， 3H)， 2.08(s， 6H)， 2.94(s， 1H)， 3.13(d， J=8.2Hz5 1H)， 4.56(d， J=8.2Hz9 1H)， 6.72(d， J=9.7Hz， 1H)， 6.83-6.94(m， 1H)， 6.96-7.06(m， 1H)， 7.18(s, 2H)， 7.23-7.29(m9 1H)5 7.44-7.52(m， 1H)， 7.56-7.68(m， 1H)。 實施例225Π)至（2) 使用實施例201製造之化合物替代實施例4製造之化 •合物，使用相當之羧酸鈉替代實施例A1製造之化合物， 進行與實施例5 —實施例6相同之操作，獲得以下之化合 物。 '實施例225Π) 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4-二貌苯基）-2-(2_經基-1，1_二曱 基乙基）-1,3-噚唑-4-基]·2(1Η)_吡啶酮 TLC : Rf 0.29(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); • NMR : 5 1.40(s，6H)， 3.22(t，J=6.8Hz，1H)， 3.75(d， J=6.8Hz，2H)， 6.63(dd，J=9.7, 0·7Ηζ，1H)， 6.91-7.14(m， 4H)5 7.38-7.55(m9 3H)9 7.58-7.62(m，1H) 〇 實施例225(2) 1-(2,6-二氣苯基）-5-[5-(2,4-二氣苯基）-2-(起基甲基）-1，3-口号 ΰ坐-4_基]_2(1Η)-σ比咬酉同 TLC : Rf 0.26(乙酸乙酯：己烷=3 : 2); NMR ： δ 2.30(t, J=4.9Hz， IH)， 4.80(d， J=4.9Hz， 2H)，6.64(dd? J=9.8，0·6Ηζ，lH)，6·92-7·14(πι5 239 318628 200800186 4H)，7.37_7.59(m，3H)，7.66-7.70(m, 1H)。 實施例226(1VK4) 使用實施例201製造之化合物替代實施例4製造之化 合物，使用相當之羧酸或羧酸鈉替代2,2-雙（羥基甲基）丁 酸，進行與實施例8 —實施例6相同之操作，獲得以下之 化合物。 實施例226Π) 1-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）_2-(1-羥基孃兩 馨基）-1，3·噚唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮 TLC : Rf 0·32(乙酸乙酯··己烷=3 : 2); NMR: δ 1·34·1·40(πι，4Η)，3·13-3·41(ιη，1Η)，6义3 (dd，J=9.7，0.7Hz，lH)，6.89-7.13(m，4H)，7.37_ 7.54(m， 3H)， 7.66-7.70(m， 1H) 〇 實施例226(2) 1_(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4·二氟苯基）·2-(1β 經基讓 T •基）-1,3-噚唑-4-基]-2(111)_吡啶綱 TLC : Rf 0·37(乙酸乙酯：己烷=2 : u ; NMR: 5 1·88·2·09(πι，2H)? 2.38-2.54(m5 2H)9 2.80(m，2H)，3.()5(s，IH)，6.63(dd，Τ=9·6，0.6抑， 1H)，6.91_7J2(m，4H)，7.36-7.59(m，3H)，7·64 - 7.68(m， 1H)。 實施例226(3) 1-(2,6-二氟苯基）-5-{5-(2,4-二氟苯基）-2_[(48)_2,2,5,5-奴 甲基-1，3- 一氧雜壞戊烧-4-基]曙0坐_4-基}-2(111)-冰在 240 318628 200800186 酮 TLC : Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： δ 1.16(s，3Η)， 1.46(s，3H)， 1.52(s，3H)， L61(s5 3H)，4.96(s，1H)， 6.63(dd，J=9.7, 0·7Ηζ，1H)， 6.95- 7·13(ιη，4H)，7·44-7·55(ιη，3H)，7·69-7·73(ιη，1H)。 實施例226(4) 1_(2,6-二氟苯基）·5-{5-(2,4-二氟苯基）-2-[(4R)-2,2,5,5-四 曱基·1，3- ^ —氧雜壞戍烧_4_基]-1，3·曙口圭·4_基} _2( 1H)-^比咬 ❿酮 TLC : Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=1 : 2); NMR： δ 1.16(s，3Η)， 1.46(s，3H)， 1.52(s，3H)， 1.61(s， 3H)，4.96(s，1H)，6.63(dd，J=9.7, 0·7Ηζ，1H)，6.94-' 7.14(m，4H)， 7·40·7·56(πι，3H)， 7.69-7.72(m，1H)。 實施例227 1·(2,6-二氟苯基）-5-{5-(2,4_二氟苯基）-2-[(lS)-l，2-二羥基 -2_曱基丙基]-1,3-曙嗤-4-基）-2(111)-11比咬酮 使用實施例226(3)製造之化合物替代實施例7(24)製 造之化合物，進行與實施例17相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1 : 4); NMR ： δ 1.26(s? 3H)， 1.39(s? 3H)， 2.77(s， 1H)， 3.20(d， J=7.7Hz， 1H)， 4.58(d， J=7.7Hz5 1H)， 6.64 (d，J=9.7Hz? 1H)5 6.91_7.17(m, 4H)，7·36_7·59 (m, 3H)， 7.61-7.69(m? 1H)。 241 318628 200800186 實施例227Π) 1-(2,6-二氟苯基）·5·{5_(2,4_二氟苯基）-2_[(lR)-l，2·二羥基 -2-甲基丙基]-1,3-噚唑-4-基}_2(111)-吡啶酮 使用實施例226(4)製造之化合物替代實施例7(24)製 造之化合物，進行與實施例17相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.42(乙酸乙酯）； NMR ： δ 1.26(s， 3H), 1.39(s, 3H), 2.74(s， 1H)? 馨 3.12(d， J=7.9Hz， 1H)， 4.58(d， Χ=7·9Ηζ， 1H)， 6.64(dd， 1=9.7, 0.5 Hz, 1H)， 6.93-7· 14(m， 4H)， 7.38-7.57(m， 3H)， 7.62-7.67(m， 1H)。 ’ 實施例228 5-(2,4-二亂苯基）-4-[1-(2,6-二氣苯基）-6-闕基-1，6-二鼠-3_ 吡啶基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
使用實施例85製造之化合物替代實施例3製造之化合 物，使用乙基硫代草醯胺酸酯（ethyl thiooxamate)替代實施 例A18製造之化合物，進行與實施例4->實施例56相同之 操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0·31(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： (5 L44(t5 J=7.1Hz， 3H), 4.49(q, J=7.1Hz， 2H)， 6.58(d， J=9.7Hz， 1H)， 6·92-7·09(πι， 4H)， 7.34-7.47(m， 3H)， 7.61-7.64(m， 1H) 〇 實施例229 l-(2,6-二氟苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2-(羥基曱基）-l，3- 242 318628 200800186 噻唑-4 -基]-2 (1Η)-吡啶酮 在實施例228製造之化合物（1.17g)之THF(lOmL)溶液 中，於0°C加入硼氫化鋰（53mg)，將反應混合物於0°c攪拌 2小時。再於室溫攪拌2小時後在反應混合物中加入1N鹽 酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。 獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 3)精 製，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.22(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); ♦ NMR ： δ 2.53(t，J=6.2Hz，IH)，4.97(d, J=6.2Hz， 2H)，6.58(d，J-9.7Hz? 1H)，6.90_7.10(m，4H)， 7·32_7·47(ιη，3H)5 7.53_7.56(m，1H)。 *實施例230 -5_(2,4 -二氣苯基）-4-[1-(2,6·二氣苯基）-6-S同基-1，6 -二氮- 3· 吡啶基]-1，3-噻唑-2-甲醛 使用實施例229製造之化合物替代實施例7(27)製造 φ之化合物，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.60(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); NMR ： 5 6.63(dd5 1=9.7, 0.7Hz5 1H)5 6.93-7.12(m，4H), 7.35»7.50(m，3H)， 7·55·7·58(ιη，1H)， 9.96(s，1Η) 〇 實施例231 1-(2,6_二氣苯基）-5-[5-(2,4-二氣苯基）_2-(2_曱基-1-丙細-1-基）· 1，3 _噻唑-4 基]· 2 (1H)-吡啶酮 將異丙基碘之三苯基鱗鹽（341mg)之無水THF(2.0mL) 243 318628 200800186 懸浮液邊激烈攪拌邊於0°C在其中加入正丁基鋰（〇.5mL， 1.57M/己烷），攪拌5分鐘。將實施例230製造之化合物 (340mg)之二氯曱烷（5.0mL)溶液於0°C加入反應溶液中，於 室溫攪拌1小時。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。獲 得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)精製， 獲得具有以下物性值之標題化合物（226mg)。 TLC : Rf 0.36(己烷：乙酸乙酯=3 : 2); • NMR ： ά 2.10(s5 3Η)，2.17(s，3H)，6.49_6.53(m， 1H)，6.59(dd，J 二 9.2，1·2 Hz，1H)，6.89-7.09(m， 4H)，7.32_7.53(m，4H)。 ' 實施例232 '1_(2,6-二說苯基）-5-[5-(2,4-二氟苯基）-2_(1，2_二經基_2-曱 基丙基）-l，3-噻唑-4-基]-2(1H)-吼啶酮 使用實施例231製造之化合物替代實施例7(26)製造 φ之化合物，進行與實施例18相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.35(乙酸乙酯：己烷=7 : 3); NMR ： 5 1.31(s, 3H)， 1.33(s? 3H)5 3.08(s， 1Η)， 3.33(d， J=5.9Hz， 1H)， 4.73(d， J=5.9Hz， 1H)， 6.59(dd，J=9.5, 0·9Ηζ，1H)，6.88-7.00(m5 2H)， 7.00-7.10(m? 2H)，7·29·7·49(ιη5 4H)。 [生物學之實施例] 全體之操作以基本之生物學方法為基礎，將已成為常 244 318628 200800186 法之方法加以活用。又，本發明之測定方法係如下所述， 為了評估本發明之化合物，係更為提昇測定精確度及/或 改良測定感度之方法.。以下表示詳細之實驗方法。 根據例如以下之實驗證明，本發明之化合物具有 p3 8 αΜΑΡ激酶抑制活性。 生物學實施例1 ρ38αΜΑΡ激酶抑制活性之檢討 使用作為ρ38αΜΑΡ激酶基質之活化轉錄因子 _々（activating transcription factor 2)(以下簡稱 ATF-2)，檢討 本發明化合物對於經由重組·人類ρ38αΜΑΡ激酶引起之 ATF-2鱗酸化的抑制作用。 [實驗方法] 將含有重組·人類 ρ38αΜΑΡ 激酶（Upstate
Biotechnology產品編號 14-251)之激酶緩衝液（25mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM β-甘油磷酸、2mM 二硫蘇糖醇 φ (dithiothreitol)、（KlmM Na3V04、10mM 氣化鎂）添加（5μ1) 於螢光測定用384孔盤（6.25ng蛋白質/孔）。另添加含有 本發明化合物之激酶緩衝液（5μΕ)，於室溫保溫培養 (incubation)20分鐘。另一方面，添加使用激酶緩衝液調製 之基質混合液（生物素化 ATF2(5pg / mL)(Upstate Biotechnology 產品編號 14-432)、三填酸腺苷（90μιηο1/ L)(Sigma產品編號FL_AAS)、抗磷酸化ATF2抗體（稀釋20 倍）（Cell Signaling Technology 產品編號 9221L))5pL，於 30°C進行酵素反應30分鐘。反應完成後添加含有0.25% 245 318628 200800186 BSA、100mM EDTA之Hepes缓衝液5gL，將酵素反應停 止。使用 Alpha ScreenTM Rabbit Detection 套組（Packaed 公司製造，產品編號6760607)測定經由該反應生成之磷酸 化ATF2與抗磷酸化ATF2抗體之複合物量。 本發明化合物之p38αΜΑΡ激酶酵素抑制活性效果， 係根據以下之公式算出抑制率（％) 抑制率（％ )= {(AC-AX)/ (AC-AB)} X1 〇〇 ΑΒ :未添加酵素之測定值 # AC :添加酵素，化合物不存在下之測定值 ΑΧ :添加酵素，化合物存在下之測定值 計算於各濃度化合物之抑制率，決定從抑制曲線表示 ’抑制率50%之值（IC5()值） Λ 其結果如表1所示，明瞭本發明之化合物具有非常強 力之ρ3 8αΜΑΡ激酶抑制活性。
246 318628 200800186 [表i] 化合物 IC5〇(nM) 實施例6之化合物6a 12.0 實施例7(21)之化合物 3.5 實施例7(39)之化合物 2.8 實施例89之化合物89(b) 1.7 實施例167(1)之化合物 4.4 實施例167(2)之化合物 3.8 實施例206之化合物 3.3 實施例207之化合物 3.7 實施例210之化合物 5.8 實施例211之化合物 5.6 實施例220之化合物 8.0 實施例223之化合物 3.3 實施例227之化合物 3.9 實施例227(1)之化合物 4.8 又根據例如以下之實驗證明，本發明之化合物具有 TNF_a產生抑制活性。 生物學之實施例2 參使用人類細胞株之TNF-a產生抑制活性 使用作為人類單核球系細胞株之THP-1，在經由脂多 醣（LPS)刺激之TNF-a產生系統，檢討本發明化合物之抑 制作用。 [實驗方法] 在細胞培養用96孔盤中，將使用含有10%牛胎兒血 清之RPMI-1640培養基（以下簡稱RPMI-1640)調製成40ng /mL之脂多糖（LPS，055 : B5，Difco)及含有本發明化合 247 318628 200800186 物之RPMI-1640同時添加50μ[。將使用RPMI-1640調製 成2xl06cells/mL之THP_1(大曰本製藥公司製造，產品編 號06-202)細胞懸浮液添加100pL，於37°C之培養器（5%二 氧化碳、95%空氣）内培養90分鐘。反應完成後將培養上 清液加以回收，使用ELISA套組（Invitrogen產品編號 850090192)測定所產生之TNF_a量。 本發明化合物之TNF-a產生抑制活性效果，係根據以 下之公式算出抑制率（％) 抑制率（％ )= {(AC-AX)/ (AC-AB)} X100 AB : LPS未誘發下之測定值 AC : LPS誘發下，化合物不存在下之測定值 AX : LPS誘發下，化合物存在下之測定值 計算於各濃度化合物之抑制率，決定從抑制曲線表示 抑制率50%之值（IC5G值） 其結果如表2所示，明瞭本發明之化合物具有非常強 力之抑制TNF-a產生之作用。 248 318628 200800186 [表2] 化合物 IC50(nM) 實施例6之化合物6a 2.6 實施例7(21)之化合物 1.7 實施例7(39)之化合物 1.8 實施例89之化合物89(b) 0.7 實施例167(1)之化合物 0.8 實施例167(2)之化合物 1.1 實施例206之化合物 0.9 實施例207之化合物 0.6 實施例210之化合物 0.7 實施例211之化合物 0.6 實施例220之化合物 1.4 實施例223之化合物 2.1 實施例227之化合物 1.7 實施例227(1)之化合物 0.7
生物學之實施例3 大鼠·細胞激素產生模型 根據使用大鼠且經由脂多糖（LPS)刺激之TNF-α產生 •系統，檢討本發明化合物在體内之效果。 [實驗方法] 對雄性SD大鼠（日本Charlesriver(股）公司製造）經口 投予含有本發明化合物之介質，8小時後將脂多糖（LPS， 055 : B5，Difco)以lOjLig/kg之用量投予至靜脈内（各群5 例）。對照群（控制組）只經口投予介質（5例）。以LPS處置 90分鐘後，在乙醚麻醉下從腹部大靜脈進行加肝素採血， 經由離心分離（12,000rpm，3分鐘，4°C)獲得血漿。獲得之 249 318628 200800186 血漿試樣保存於-80°C直至使用之時。使用R&D System公 司之ELISA套組（產品編號RTA00)加以定量血漿中之 TNF-α 〇 本發明化合物之TNF-a產生抑制活性效果根據以下之 公式算出抑制率（％) 抑制率（％)={(ΑΟΑΧ)/Α(：}χ100 AC : LPS誘發下，化合物未投予下之測定值 AX : LPS誘發下，化合物投予下之測定值 # 其結果如表3所示，明瞭本發明之化合物具有非常強 力之抑制TNF_a產生之活性。 [表3] 化合物 抑制率（％) (化合物投予量：0.3mg/kg) 實施例7(21)之化合物 85 實施例7(39)之化合物 64 實施例89之化合物89(b) 82 實施例167(1)之化合物 73 實施例167(2)之化合物 64 實施例206之化合物 79 實施例207之化合物 94 實施例210之化合物 49 實施例211之化合物 85 實施例220之化合物 88 實施例223之化合物 72 實施例227之化合物 65 實施例227(1)之化合物 88 ^
根據例如以下之實驗證明，本發明之化合物在體外實 250 318628 200800186 驗系統不具有磷脂代謝障礙誘導作用。 生物學之實施例4 使用螢光標識磷脂質類似物於磷脂代謝障礙檢出系統之檢討 [實驗方法] ⑴磷脂質蓄積測定 將以MEM(minimm essential medium)培養基調製之源 自於中國倉鼠（Chinese hamster)肺之株細胞（CHL/IU)細 胞懸浮液（7xl04cells/mL)在96孔盤（96孔透明底盤，96 馨 well clear bottom plate)添加 100pL/必要孔數（1 用量 2 孔）’培養約24小時。培養後除去96孔盤之上清液，將溶 解或懸浮於含有25μιηοΙ/L硝基苯并曙唑二棕櫚醯基鱗脂 基乙醇胺（NBD-ΡΕ)之MEM培養基（以下簡稱為NBD-PE培 養基）的各濃度化合物加入ΙΟΟμΕ/well，處理約24小時。 各化合物之處置濃度為6.25、12.5、25、50及ΙΟΟμηιοΙ/ L。陽性對照物質為鹽酸胺蛾_ (Amiodarone 參 hydrochlotide)，其處置濃度為 1·25、2.5、5、10 及 20μηιο1 /L。又，將化合物在每個無處置控制組（只有MEM培養 基）及NBD-ΡΕ控制組（在NBD-PE培養基中加入DMSO 1 /100量者）各設置5個孔，進行相同之培養。培養完成後 以磷酸缓衝生理食鹽水（以下簡稱PBS)㈠lOOpL/well洗 淨2次’在包括WST-1背景對照（background control)用之 空的2個孔之所有處理孔中加入MEM培養基100μ[，培 養約0.5小時。使用微量盤判讀機（M〇iecuiar Devices公司 製造，SPECTRA max M2 :激發波長485nm/螢光波長 251 318628 200800186 535nm)測定各孔之螢光強度。 (ii) 分析 使用各用量x2孔之平均值’使用下述計算式算出相對 於NBD-PE控制組之磷脂質增加率（％)。 磷脂質蓄積增加率（^)=100^被驗物質螢光強度-無 處置控制組螢光強度）/(NBD-PE控制組螢光強度-無處置 控制組螢光強度） (iii) 細胞毒性試驗 # 將在磷脂質蓄積測定所測定之98孔盤以微量盤判讀 機（Molecular Devices 公司製造，SPECTRA max M2)，於主 波長450nm、補正波長690nm測定，尋求Pre值。在經Pre '測定之96孔盤中將Premix WST-1以5μ[/洞逐次加入。 •培養2至4小時後進行與Pre測定相同之測定，尋求Aft 值。從測定之各值減去背景對照值。使用從Aft值減去Pre 值之值，以下述計算式算出細胞增殖率（％)。 φ細胞增殖率（％)=10〇χ(被驗物質OD)/(NBD-PE控制組OD) (iv) 判定 顯示作為陽性對照之胺識酮（Amiodarone)之最大鱗脂 質蓄積增加率25%以上值之試驗用量係判定為陽性。又， 於細胞毒性試驗中，細胞增殖率在50%以下之用量不使用 於判定是否有磷脂代謝障礙誘導作用。 其結果如表4所示，明瞭本發明之化合物在體内實驗 系統不具有磷脂代謝障礙誘導作用。 252 318628 200800186 [表4] 化合物 磷脂質蓄積增加率 (30uM胺碘酮的％) (化合物投予量：100uM) 判定 實施例7(21)之化合物 8 陰性 實施例7(39)之化合物 11 陰性 實施例167(1)之化合物 3 陰性 實施例167(2)之化合物 18 陰性 實施例206之化合物 10 陰性 實施例207之化合物 11 陰性 實施例210之化合物 8 陰性 實施例211之化合物 8 陰性 實施例220之化合物 11 陰性 實施例223之化合物 12 陰性 實施例227之化合物 12 陰性 實施例227(1)之化合物 13 陰性
生物學之實施例5 使用Biacore S51(商標登記）系統之人口脂質膜結合評估 [實驗方法] ⑴調製核糖體 將lOmM之1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸· 一鈉鹽（以 下簡稱為DOPA)氯仿溶液以抽氣器乾固，添加0.6mL之 PBS/5%二甲亞砜（以下簡稱為DMSO)。以璇渦混合器充 分懸浮，反覆操作凍結融解5次。以核糖體調製器具 (Avestin公司製造）及2支注射器作成核糖體，在快要固定 化之前以PBS/5%DMSO稀釋為0.5mM。 (ii)調製測定化合物 253 318628 200800186 在1 OmM之DMSO溶液2 // L中添加38 // L之1 xPBS， 再添加 360 //L 之 lxPBS/5%DMSO,調製 PBS/5% DMSO中之終濃度為50 // Μ，加以測定。 (iii) 分析 以下之分析均使用Biacore S51(商標登記）系統，測定 條件係以 Biacore S51 Control Soft 設定。 測定溫度設定為37 °C，緩衝劑使用PBS / 5 % DMSO(pH7.4 或 ρΗ6·0)。感測晶片使用 Series S Sensor Chip • LI。將DOPA固定化於感測器表面上之測定點中之1個， 中央之點作為參考使用。 以10//L/分之流速進行核糖體之固定化約3分鐘， '接著，以30//L/分之流速添加化合物，測定相互作用。 • 測定條件如下所述。 分析緩衝劑：PBS/5%DMSO(pH7.4 或 ρΗ6·0)
測定溫度：37°C ^ 感測晶片：Series S Sensor Chip L1 流速：核糖體固定化時為10//L/分鐘，測定與化合 物之相互作用時為30// L/分鐘。 再生：20mMCHAPS(3-[(3_膽醯胺丙基）二曱基銨]-1-丙磺酸酯）、異丙醇/50mM氫氧化鈉水溶液=40/60(體積 比）混合液（60秒）。 (iv) 數據處理 數據處理使用 Biacore S51 Evaluation Soft，根據 Abdiche 等人之方法（Analytical biochemistry，328，233- 254 318628 200800186 243(2004))進行。 扣除參考值之結合響應（response)值（RU)係將試樣溶 液中含有之DMSO濃度之微小誤差補正後除以試樣分子 量。另外，此處獲得之值由於與核糖體之捕捉量成比例， 除以其循環時之補捉量，乘以10的6倍作為補正值（補正 值slOOOOOOxRU(被驗化合物）/分子量（被驗化合物）RU (核糖體））。 添加普萘洛爾（Propranolol)、胺蛾酮（Amiodarone)、地 _昔帕明（desipramine)、丙味啡(imipramine)及普魯卡因 (procaine)作為控制組，蜂認結合響應之變動在約10至15 %以内。 (v)判定 ， 補正後之結合響應值在100以上之化合物係判定為陽 性。 其結果如表5所示，明暸本發明之化合物在體内實驗 φ系統不具有磷脂代謝障礙誘導作用。 255 318628 200800186 [表5] 化合物 結合響應值 判定 實施例7(21)之化合物 18.3 陰性 實施例7(39)之化合物 11.1 陰性 實施例89之化合物89(b) 15.5 陰性 實施例167(1)之化合物 19.6 陰性 實施例167(2)之化合物 22.2 陰性 實施例206之化合物 14.7 陰性 實施例207之化合物 12.8 陰性 實施例211之化合物 11.1 陰性 實施例220之化合物 15.5 陰性 實施例223之化合物 8.7 陰性 實施例227之化合物 22.5 陰性 實施例227(1)之化合物 21.0 陰性 [製劑例] 製劑例1 將 1·(4-氯-2,6-二曱基苯基）_5-{5-(2,4-二氟苯基）_2_|；2_ 經基-1 -(經基曱基）-1-曱基乙基]-1，3·曙唾-4-基）-2(111)-11比 咬酮（5.0kg)、羧曱基纖維素鈣（崩解劑）(〇 2kg)、硬脂酸鎂 (潤滑劑）(〇· 1kg)、微結晶纖維素（4.7kg)之各成分根據常法 混合後打錠，獲得一錠中含有50mg活性成分之錠劑1〇萬 錠0 製劑例2 將 1_(4_ 氯-2,6-二甲基苯基）_5j5_(2,‘二氟苯基）_2-[2-經基經基甲基M -曱基乙基]_1，3-噚唑-4-基}-2(1Η)-ΰΛ 啶酮（2.0kg)、甘露糖醇（2〇kg)、蒸餾水（500L)之各成分根 據常法混合後以除塵過濾器過濾，在每安親中填充5mL， 256 318628 200800186 以高壓釜加熱滅菌，獲得1安瓿中含有20mg活性成分之 安瓿10萬支。 (產業上利用之可能性） 由於通式（I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶 劑合物或該等之前驅藥物為低毒性，可作為醫藥品原藥而 利用，又，由於具有P38MAP激酶抑制活性，可作為風濕 性關節炎等細胞激素媒介性疾病之預防及/或治療劑而有 用0 257 318628

Claims (1)

  1. 200800186 十、申請專利範圍： h 一種化合物、其鹽、其N_氧化物、該等之溶劑合物或 該等之前驅藥物，其特徵為··該化合物係如通式⑴所示，
    •(式中’環A表示另可具有取代基，含有個選自 氧原子、氮原子或硫原子之原子的5員單環雜環；環B 表示可具有取代基，除了標示之氮原子以外可含有丨至 3個選自氧原子、氮原子及硫原子之原子的雜環；環D 表示了具有取代基之環狀基；環β表示可具有取代基之 %狀基；R1表示含有氧原子及/或硫原子之中性基戋酸 性基）〇 〆 % •如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該環A係另可 具有取代基之環， 318628 258 200800186
    或。、人 (式中’前頭1表示與環B結合，箭頭2表示與環D結 合’前碩3表示與Ri結合；惟，nh之氫原子可經取代 基取代）。 3·如申请專利範圍第2項之化合物，其中，該環A係下列 式所示之環，
    (式中，所有符號與申請專利範圍第〗項記载之符 義相同）〇 儿思 4·如申晴專利範圍第1項之化合物，其中， 所示之可具有取代基之環， 該環B為下列
    318628 259 200800186 (式中’箭頭4表示與環e結合，箭頭5表示與環a結 & ’惟’ NH之氫原子可經取代基取代）。 5·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，該環B為下列 式所示之可具有取代基之環，
    (式中，所有符號與申請專利範圍第4項記載之符號意 義相同；惟，NH之氫原子可經取代基取代）。 6·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，該環D及環E 各自獨立，係可具有取代基之C5至10之單環或二環式 石厌環或是可具有取代基之5至10員之單環或二環式雜 - iM % 0 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該環d及環e 各自獨立，係可具有取代基之C5至10之單環或二環式 0 碳環。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該Ri表示之 、 中性基或酸性基係可經保護之羥基、經可經保護之羥基 取代之烴基、經可經保護之羥基取代之環狀基、可具有 取代基之環狀醚基或可具有取代基之環狀硫醚基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係如 通式（la)、（lb)、（Ic)或(id)表示者， 260 318628 200800186
    (式中’所有符號與申請專利範圍第！項記&符號意 義相同）。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中，該環D及環E 二”蜀立’係可具有取代基之C5至10之單環或二環式 U.如申請專利範圍帛i項之化合物，其中，該化合物係如
    - Λ 一 '(RB)n
    (I - B ) (I - C ) (弋中尺表示取代基，rB表示取代基，n表示〇或i 至5之整數，m表示〇或i至5之整數；惟，11在2以 上時，RA可相同或不同，m在2以上時rB可相同或不 同，R1與申請專利範圍第1項記載之符號意義相同）。 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中，該ra係可具 有取代基之C1至4烷基、可具有取代基之ci至4烧 氧基或鹵素原子，η係1至3之整數。 13·如申請專利範圍第11項之化合物，其中，該RB係可具 261 318628 200800186 有取代基之Cl至8烧基、可具有取代基之（^至8块 基或_素原子，m係1至3之整數。 14·如申請專利範圍第u項之化合物，其中，該Rl表示之 中f生基或I性基係可經保護之經基、經可經保護之經基 取代之烴基、經可經保護之㈣取代之環狀基、可具有 取代基之環狀鱗基或可具有取代基之環狀硫鍵基。 申請專利範圍第14項之化合物，其中，該經可經保 ^ 纟工基取代之輕基係經1至3個經基取代之C1至8 燒基’該經可經保護之羥基取代之環狀基係經1至2個 搜基取代之C3至6單環碳環。 16·如中請專利範圍第i項之化合物，其中，該化合物係 一 W2,6·:氟苯基）_5-[5_(2,4-二氟苯基）-2_(1-經基小甲基 乙基H，L坐+基·2(1Η)_吡啶酮、^2,6-二敦苯 基）_5]5_(2,4_二氟苯基）_2_[1，2-二羥基小(經基甲基）乙 基]-1，3_嗜唾-4_基}_2(1Η>吼啶酮、^2,6·二氟笨 参土）5 [4 (2,4-—氟苯基）·2_(1_經基小甲基乙基）-ΐ，3-曙 基-2(m)-吡啶酮、^(2,6-二氟苯基二氟 苯基）_2-[(1R)-1，2_二羥基」甲基乙基]·以-嘻唑_4_ 基卜2(111)_吼唆酮、；|-(2,6-二氟苯基)_5_{5_(2,4_二氟苯 基）-2-[(lSH，2-二羥基小甲基乙基]噚唑_4_ 基卜2(mp比唆網、^，卜二氟苯基）_5_{4_(2,4_二氟苯 基）·2_[(18)_1，2-二經基|甲基丙基]噚唑 基卜 2(1Η)·° 比咬 _、1_(2,6_ 二氟苯基）·5_{4-(2,4-二氟苯 基）-2_[(lR)-l，2_二羥基-2_甲基丙基]4,3-噚唑_5_ 262 318628 200800186 基}-2(111)-吼啶酮、ΐ·(2,6_二氟苯基）_5·{4_(2,4-二氟苯 基）-2_[(lS)_l，2-二羥基-1-甲基乙基卜；!，^萼唑_5_ 基}_2(111)-吼啶酮、1-(2,6_二氟苯基）-5-{4_(2,4·二氟苯 基）-2-[(lR)-l，2_二羥基-1-甲基乙基]·I%噚唑_5_ 基}-2(111)·吼啶酮、1·(2,6-二氟苯基）·5-[4-(2,4-二氟苯 基）·2_(2-羥基-2_甲基丙基）-1,3-噚唑-5-基]·2(1Η；Μ比啶 酮、1-(2,6-二氟苯基）-5_{4_(2,扣二氟苯基）_2-[1，2_ 二羥 基-1·(羥基曱基）乙基]-U-噚唑-5-基}-2(1Η)-吼啶酮、 1-(2,6·二氟苯基）-5_{5_(2,4_二氟苯基二羥 基-2-曱基丙基]_1，3_嗜峻_4_基卜2(1Η)-σΛ咬酮或1-(2,6_ 二氟苯基）-5·{5_(2,4-二氟苯基）-2-[(1ί〇·1，2-二羥基-2_ 曱基丙基]-1，3-Π·唑_4-基}-2(1!1)-吡啶酮。 i7.—種醫藥組成物，其係由含有如申請專利範圍第丨項之 通式⑴表示之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑合 物或該等之前驅藥物所成。 馨18·如中请專利範圍第17項之組成物，其中，該組成物係 P38MAP激酶抑制劑及/或TNF_a產生抑制劑。 •如申明專利範圍第17項之組成物，其中，該組成物係 細胞激素媒介性疾病之預防及/或治療劑。 如^專利範圍第19項之組成物，其中，該細胞激素 媒性疾病係炎症性疾病、循環系統疾病、呼吸系統疾 病及/或骨疾病。、 申明專利範圍第2〇項之組成物，其中，該炎症性疾 病係風濕性關節炎。 263 318628 200800186 .種 八係組合如申請專利範圍第1項之通 表示之化合物、1鴎、1 M ^ ^ 、又逋式（I) 箄之: 一 其溶*彳合物或該 則駆樂物，與1種或2種以上選自非類固醇性抗炎 症樂、疾病修飾性抗風濕藥、抗細胞激素性蛋 :、抗細胞激素藥、免疫調節藥、類固醇藥、黏著；子 抑制藥、彈性蛋白酶抑制藥、大麻驗_2受== 疋前列腺素合成酵素抑制藥、磷酸二脂酶抑;: 柰、金屬蛋白酶抑制藥所成。 23. ^哺乳動物之細胞激素媒介性疾病之預防 =，其錄•乳動物投予有效量之如申請專 通式⑴表示之化合物、其鹽、其N_氧化物 八，合蜊5物或該等之前驅藥物。 24. :Γ!Γ1激素媒介性疾病之預防及a戈治療劑，係 ΓΓ 範圍第1項之通式⑴表示之化合物、其
    …、N-乳化物、其溶劑合物或該等之前驅藥物。 318628 264 200800186 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4 318628
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