WO2001085156A1 - Compositions dermiques ayant la coenzyme q comme principe actif - Google Patents

Description

明細書

補酵素 Qを有効成分とする皮膚用組成物 技術分野

本発明は、 補酵素 Qを有効成分とする皮膚用組成物、 特に、 皮膚疾患治療用組 成物、 化粧用組成物、 皮膚のへルスケア用,組成物及び入浴剤組成物、 並びに、 こ の皮膚用組成物を用いる皮膚疾患の治療方法に関する。 背景技術

補酵素 Qは、 細菌から哺乳動物まで広く生体に分布し、 生体内の細胞中におけ るミ トコンドリアの電子伝達系構成成分として存在する生理学的必須成分である。 補酵素 Qは、 生体内において酸化と還元を繰り返すことで、 電子伝達系における 伝達成分としての機能を担っているほか、 還元型補酵素 Qは抗酸化物質であるこ とが知られている。 ヒ トを始めとする多くの動物、 あるいは魚や鳥では、 補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 1 0個持つ補酵素 。が主成分であり、 また、 この 補酵素 。は生体内においては通常 4 0〜9 0 %程度が還元型で存在している ことが知られている。

補酵素 Qの実際上の用途としては、 例えば、 酸化型補酵素 。は鬱血性心不 全薬として用いられており、 医薬用途以外でもビタミン類と同様に、 栄養剤、 栄 養補助剤などとして広く利用されている。 しかし、 還元型補酵素 Q _{1 Q}は実際の 使用には供されていない。

特表平 9— 5 0 1 9 2 5号公報には、 補酵素 Q ,。として酸化型補酵素 Q ,。 ( ュビキノン） あるいは還元型補酵素 Q _{1 0} (ュビキノ一ル） を含む皮膚用剤が開 示されている。 しかし、 この文献では、 数多く挙げられている構成成分の例示の 1つとして開示されているに過ぎず、 特にュビキノールについては実際の使用例 は示されていない。 また、 これらの補酵素 。を含有する皮膚用剤は、 アトピ —性皮膚炎に対して有効であると記載されているが、 これも多くの皮膚疾患の一 例として記載されているに過ぎず、 実施例もないことから実際の効果については 明らかでない。

我々は特開平 1 0— 1 0 9 9 3 3号公報において、 還元型補酵素 。と酸化 型補酵素 Q i。を混合することにより、 酸化型補酵素 Q i。単独に比較して経口吸 収性が向上することを開示しているが、 経口以外の投与経路での吸収性に対する 還元型補酵素 Qの効果、 更にはアトピー性皮膚炎に対する有効性については全く 不明であった。

皮膚疾患は、 患者の生活に対して肉体的にはもちろん精神的にも多大な影響を 与えていることが問題となっている。 その中でも特にァトビー性皮膚炎は難治性 の皮膚疾患として患者数も多く、 また、 近年では成人のァトピー性皮膚炎患者が 増加し、 社会生活を営む上での大きな問題となっている。

ァトビー性皮膚炎の治療薬としては、 一般にステロイ ド薬が知られているが、 副作用が強いこと、 あるいはリバゥンド現象がみられることから使用を制限され る例も少なくなく、 アトピー性皮膚炎を完治するのに充分な薬剤ではない。 更に ステロイ ド薬が無効な場合は、 事実上、 治療薬がないという状況であり、 民間療 法による被害も社会問題となっている。

■ 近年、 免疫抑制剤であるタク口リスムがアトピー性皮膚炎治療薬として認めら れたが、 副作用の懸念が大きく幼児に対する使用が認められておらず、 安心して 用いられる薬剤とは言い難い。

このような状況のもと、 ァトビー性皮膚炎に対して安心して使用できる薬剤は 強く求められている。 発明の要約

本発明は、 補酵素 Q、 特に補酵素 。を有効成分とする皮膚用組成物を提供 し、 皮膚疾患、 特にアトピー性皮膚炎に対して安全で有効性の高い治療薬を提供 することを目的とするものである。

本発明者らは上記課題を解決すべく研究した結果、 酸化型補酵素 。のァト ピー性皮膚炎に対する効果を調べた結果、 優れた治療効果を発揮することを見出 した。 更に、 驚くべきことにステロイ ド薬あるいはタク口リスムなどの既存薬と 酸化型補酵素 Q 。を併用することにより相乗作用が得られ、 既存薬単独に比較 して強い効果が得られることを見出した。

更に、 我々は、 還元型補酵素 Q _{1 0}を含有する皮膚用剤を作製し、 皮膚吸収性 試験を実施したところ、 補酵素 Q _{1 Q}として還元型補酵素 。を一定の割合で含 有する組成物を皮膚に塗布することで、 酸化型補酵素 。のみを含有する組成 物と比較して明らかに高い皮膚吸収性が得られ、 皮膚中の補酵素 (3 。量をより 多く増加できることを見出した。 更に驚くべき事に、 還元型補酵素 。を含有 する組成物を塗布することにより、 抗酸化作用の活性本体である還元型補酵素 Q _{1 0}の皮膚での含量を、 酸化型補酵素 。のみの塗布に比較して、 著しく増加さ せられることをも見出した。 従来、 酸化型補酵素 。を投与すれば、 生体中で 還元され還元型になることによって抗酸化活性を示しうると考えられてきたが、 我々の研究の結果、 酸化型補酵素 Q 。の皮膚中での還元は非常に緩やかにしか 進行せず、 還元型補酵素 Q i 0を含有する組成物の塗布には及ばないことが明ら かになつた。 強い抗酸化活性を示す還元型補酵素 Q ,。の皮膚中含量を増加させ ることで、 酸化型補酵素 Q _{1 Q}のみの塗布に比較して、 より強いスキンケア活性 が期待できる。

また、 還元型補酵素 Q！。を含有する軟膏についてもアトピー性皮膚炎に対す る有効性を評価した。 その結果、 還元型補酵素 。軟膏単独でもプレドニソロ ンと同等の強い治療効果があることを見出した。 また、 還元型補酵素 。軟膏 とステロイ ド薬あるいはタク口リスムの併用により、 より強い治療効果を見出す に至った。

更に、 我々は、 これら補酵素 Q _{1 0}を主成分とする皮膚用剤に皮膚の修復力の 促進効果があることを見出した。 これは、 補酵素 Q _{1 0}が褥瘡を始めとする皮膚 疾患にも有効であることを示している。

' すなわち、 本発明は、 下記式 （1 )

(式中、 nは 1 1 2の整数を表す）で表される酸化型補酵素 Q、 及び/又は、 下 記式 （2 )

(式中、 nは 1 1 2の整数を表す）で表される還元型補酵素 Qを有効成分とする 皮膚用組成物であって、 組成物全量のうち前記酸化型補酵素 Qと前記還元型補酵 素 Qの合計割合が 0 . 0 1から 9 9重量％である皮膚用組成物である。

また本発明は、 上記皮膚用組成物からなる皮膚疾患治療用組成物、 化粧用組成 物、 皮膚のへルスケア用組成物及び入浴剤組成物である。

さらに本発明は、 上記皮膚疾患治療用組成物を、 皮膚疾患を患う患者に適用す る、 皮膚疾患の治療方法、 又は、 上記皮膚疾患治療用組成物と、 式 （1 ) で表さ れる酸化型補酵素 Q及び式 （2 ) で表される還元型補酵素 Q以外の皮膚疾患治療 薬を、 皮膚疾患を患う患者に、 並行して適用する、 皮膚疾患の治療方法である。 以下に本発明を詳述する。 発明の詳細な開示

上記式 （1 ) で表される化合物は酸化型補酵素 Qであり、 上記式 （2 ) で表さ れる化合物は還元型補酵素 Qである。

酸化型補酵素 Qおよび還元型補酵素 Qを得る方法としては特に限定されず、 例 えば、 合成、 発酵、 天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素 Qを得る ことができる。 あるいは、 上記の方法によって得た後、 クロマトグラフィーによ り流出液中の酸化型補酵素 Q区分あるいは還元型補酵素 Q区分を濃縮する方法な どを採用することもできる。 酸化型補酵素 Qを得る場合には、 公知の方法により 得ることができる。 還元型補酵素 Qを得る場合には、 必要に応じて上記補酵素 Q に対し、 水素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナトリウム （ハイ ドロサルファ イ トナトリウム） 等の一般的な還元剤を添加し、 常法により上記補酵素 Q中に含 まれる酸化型補酵素 Qを還元して還元型補酵素 Qとした後にクロマトグラフィー による濃縮を行っても良い。 また、 既存の高純度補酵素 Qに上記還元剤を作用さ せる方法によっても還元型補酵素 Qを得ることができる。

本発明の組成物を得る方法としては特に限定されず、 例えば、 上述のようにし て得られる還元型補酵素 Qと、 市販あるいは公知の方法で得られる酸化型補酵素 Qとを、 混合あるいは別々に適当な基剤に溶 させることにより得ることができ る。 あるいは、 上述した補酵素 Qの製造工程で得られる還元型補酵素 Qと酸化型 補酵素 Qの混合物をそのまま基剤に溶解してもよい。 基剤としては、 必要に応じ て本発明の効果を損なわない範囲で、 医薬品、 化粧品などに通常用いられている 基剤が使用できる。

本発明の組成物においては、 組成物全量のうち酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qがしめる合計割合 （酸化型補酵素 Qのみが含まれる場合には、 組成物全量のう ち酸化型補酵素 Qが占める割合であり、 還元型補酵素 Qのみが含まれる場合には、 組成物全量のうち還元型補酵素 Qが占める割合である） が 0 . 0 1〜9 9重量％ である。 好ましくは 0 . 1〜9 5重量％、 より好ましくは 0 . 5 ~ 5 0重量％、 さらに好ましくは 1〜3 0重量％である。

また、 経皮吸収性の観点から、 酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qの合計量のう ち還元型補酵素 Qの割合が 2 0重量％以上含有するのが好ましく、 より好ましく は 4 0重量％以上含有することである。 しかしながら、 還元型補酵素 Qを含まず、 酸化型補酵素 Qのみを含む組成物も好ましく用いることができる。 - また、 酸化型 補酵素 Qと還元型補酵素 Qの合計量のうち還元型補酵素 Qの割合が 9 5重量％以 下であることが好ましい。 本発明で使用できる酸化型補酵素 Q及び還元型補酵素 Qは、 前記式 （1 ) およ び式 （2 ) で表されるように、 側鎖の繰り返し単位 （式中 n ) が 1 ~ 1 2のもの を使用することができるが、 なかでも側鎖繰り返し単位が 1 0のもの、 すなわち 酸化型補酵素 Q i。及び還元型補酵素 Q i _Qが特に好適に使用できる。

上記皮膚用組成物、 皮膚疾患治療用組成物、 化粧用組成物、 皮膚のへルスケア 用組成物及び入浴剤組成物は、 人に適用するためのものであってもよいし、 ぺッ ト、 家畜及び Z又は鳥、 特に、 犬及び Z又は猫に適用するものであってもよい。 本発明の皮膚用組成物の剤型は、 特に限定されるものではなく、 例えば、 適当 な基剤中に上記薬物を溶解または混合分散させてクリーム状、 ペース ト状、 ジェ リー状、 ゲル状、 乳液状又は液状の形状になされたもの （軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤、 スプレー剤など） '、 基剤中に上記薬物を溶解または混合分散させ たものを支持体上に展延したもの （パップ剤など） 、 粘着剤中に上記薬物を溶解 または混合分散させたものを支持体上に展延したもの （プラスター剤、 テープ剤 など） などが挙げられる。

本発明の皮膚用組成物は皮膚疾患治療用組成物として使用することができる。 適用できる皮膚疾患としては、 アトピー性皮膚炎、 褥瘡、 創傷、 火傷、 乾癬、 か ぶれ、 接触性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 ヴィダール苔癬、 貨幣状湿疹、 主婦湿疹、 日光皮膚炎、 皮膚搔痒症、 痒疹、 薬疹、 扁平苔癬、 毛孔性紅色粃糠症、 ジベル薔 薇色粃糠症、 紅斑症、 紅皮症、 創傷、 水虫および皮膚潰瘍などが挙げられるが、 これらに限定されるわけではない。

本発明の皮膚用組成物を皮膚疾患用組成物として使用する場合には、 上記組成 物は、 さらに、 抗酸化作用を示す物質、 例えば、 スーパーオキサイドデイスムタ —ゼ、 カタラーゼ、 グルタチオンパーォキシダーゼ、 ビタミン E、 ビタミン C、 ダルタチオン、 ダルタチオン還元酵素、 多価不飽和脂肪酸などを含むことができ る。 また、 皮膚を活性化する成分、 例えば、 コラーゲン、 ヒアルロン酸、 ムチン、 セラミ ド、 スクワレン、 スクヮランなど、 あるいは、 経皮吸収促進剤を含むこと ができる。

さらに、 酸化型補酵素 Q及び還元型補酵素 Q以外の皮膚疾患治療成分を含んで もよい。 このような成分としては、 皮膚科の治療に通常使用されるような薬剤を 挙げることができ、 例えば、 抗炎症剤、 免疫抑制剤、 抗菌物質、 抗真菌剤、 消毒 剤など、 更に、 上に示したような抗酸化物質あるいは皮膚の活性化成分を挙げる ことができる。

本発明の皮膚疾患治療用組成物が特にァトピー性皮膚炎の治療を目的とする場 合には、 さらに、 酸化型補酵素 Q及び還元型補酵素 Q以外のアトピー性皮膚炎治 療薬を含むことが好ましい。 このようなアトピー性皮膚炎治療薬としては、 アト ピー性皮膚炎治療に通常使用されるような薬剤であればよく、 例えば、 ステロイ ド剤、 更に詳しくは吉草酸酢酸プレドニソロン、 アムシノニド、 吉草酸ジフルコ ノレトロン、 吉草酸デキサメタゾン、 プロピオン酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラ ゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 ジフルプロ ドナート、 フルオシノエド、 ハルシノニド、 プデソニド、 酪酸プロピオン酸ヒ ド ロコノレチゾン、 吉草酸ベタメタゾン、 プロピオン酸べクロメタゾン、 フルオシノ ロナセトニド、 トリアムシノロナセ トニド、 ピバル酸フルメタゾン、 酪酸ヒ ドロ コルチゾン、 酪酸クロベタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 デキサメタゾ ン、 酢酸メチノレプレドニソロン、 プレドニソロン、 酢酸ヒ ドロコルチゾン、 ある いは、 ステロイ ド剤以外の薬剤、 例えば、 タク口リスム、 抗ヒスタミン剤などの 成分を含むことができる。

本発明の皮膚用組成物は、 化粧用組成物又は皮膚のへルスケア用組成物として 用いることができる。 具体的な用途としては、 洗顔料、 アイクリーム、 アイシャ ドウ、 クリーム、 乳液、 化粧水、 香水、 おしろい、 化粧油、 練香水、 パウダー、 パック、 ひげそり用クリーム、 ひげそり用ローション、 日焼けオイル、 日焼け止 めオイル、 S焼けローション、 日焼け止めローション、 爪クリーム、 美爪ェナメ ル、 浴用化粧品、 ほお紅、 マスカラ、 口紅、 リップクリーム、 アイライナー、 デ ォドランド剤、 オーデコロンなどが挙げられるが、 これらに限定されるわけでは ない。

この場合、 上記組成物中に、 従来から化粧用または皮膚のへルスケア用組成物 に使用されている化粧品補助剤を含んでもよく、 例えば、 保存剤、 殺菌剤、 香料、 発泡性抑制剤、 着色剤、 着色作用を持つ顔料、 増粘剤、 界面活性剤、 乳化剤、 柔 軟剤、 増湿剤及び/又は保湿剤、 脂肪、 油、 ワックス、 あるいは、 アルコール、 ポリオール、 ポリマー、 気泡安定剤、 電解質、 有機溶剤またはシリコン誘導体等 の成分を挙げるこ.とができる。

本発明の皮膚用組成物は、 入浴剤組成物としても使用することができる。 ここ で入浴剤組成物とは、 入浴時に水又は湯のなかに溶かすことにより用いる組成物 のことをいう。 本発明の入浴剤組成物としては、 従来、 入浴剤の成分として用い られてきた添加剤、 その他の成分を含むことができる。 図面の簡単な説明

図 1は、 皮膚中の補酵素 。濃度と試料中の還元型補酵素 。含有量の関係 を示すグラフである。 縦軸は皮膚中の総補酵素 Q₁₀濃度を示す。 横軸は塗布し た試料の補酵素 Q 。中の還元型補酵素 Qェ。の含有量を表す。 各棒は平均土標準 偏差 （n = 4〜5) を表す。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れら実施例および製剤例のみに限定されるものではない。 (実施例 1 )

(1) 検体試料 1の調製

0. l gの還元型補酵素 Q_{1 Q} (約 5%の酸化型補酵素 。を含む）を 50°C水 浴上で融解させた後、 同様に溶解させたポリエチレンダリコール 1 500 (PE G 1 500) を添加して 1 Om 1 とした。 これを 50 °Cで均質に溶融混合し、 室 温にて固化させ軟膏状組成物を得た。 .

(2) 比較試料 1の調製

0. 1 gの酸化型補酵素 。を 50°C水浴上で融解させた後、 PEG 1 50 0を添加して 1 Om l とした。 これを 50°Cで均質に溶融混合し、 室温にて固化 させ軟膏状組成物を得た。

( 3 ) 経皮吸収試験

試料として、 検体試料 1および比較試料 1を使用した。 試験は、 飽食条件下で 飼育した雄のへアレスラット（体重 2 5 0〜 3 0 0 g)を用いて行った。 エーテル にて軽く麻酔をかけたへアレスラットの背部に、 0. l gの検体試料 1あるいは 比較試料 1、 および対照として P EG 1 5 0 0をそれぞれ 3 c m四方の範囲内に 塗布した。 塗布 3時間、 8時間および 2 4時間後に、 ラットを安楽死させ塗布部 を十分洗浄後、 皮膚を採取した。 皮膚中の補酵素 。量は皮膚をホモジナイ ト した後、 プロパノールで抽出し、 固相カラムを用いて濃縮した後、 高速液体クロ マトグラフィ一によつて定量した。 皮膚中の総補酵素 。量を表 1に示した。 数値は平均値土標準偏差である。 表 1

平均値土 S D、 n = 3〜 8

* ： ρ < 0. 0 5、 * * * ： ρ < 0. 0 0 1、 S t u d e n t t e s tの 片側検定

# 1 ：但し、 約 5 %の酸化型補酵素 。を含む 上記の如く、 還元型補酵素 。を 9 5 %含有する補酵素 Q_{1 Q}は酸化型補酵素 。を 100%含有するものに比較して、 皮膚中の補酵素 。量を増加させる ために極めて有効であることが明らかになった。 前述の皮膚をホモジナイ トし、 へキサンで抽出、 乾固した後、 エタノールに溶 解し、 高速液体クロマトグラフィーと電気化学的検出器によって皮膚中還元型補 酵素 。の割合を定量した。 皮膚中還元型補酵素 Q_{1 Q}量を表 2に示した。 数値 は平均値土標準偏差である。 表 2

平均値土 SD、 n = 3〜8

* ： ρ < 0. 05、 * * ： ρ < 0. 0 1 * * * ： p < 0. 001、 S t u d e n t t - t e s tの片值 U検定

# 1 ：伹し、 約 5%の酸化型補酵素 Q₁₀を含む 上記の如く、 還元型補酵素 。を 95%含有する補酵素 。は酸化型補酵素 。を 1 00%含有するものに比較して、 皮膚中の還元型補酵素 。量を増加 させるために極めて有効であることが明らかになった。 皮膚中の還元型補酵素 Q 。量は、 酸化型補酵素 Q 。の塗布によっても皮膚中での還元により徐々に増加 するがその速度は決して速いものではなく、 皮膚中還元型補酵素 。量は酸化 型補酵素 Q！。塗布後 2 4時間でも、 還元型補酵素 Q i。塗布後 3時間の半分以下 の量でしかない。

(実施例 2 )

( 1 ) 検体試料 2の調製

酸化型補酵素 Q _{1 0} ：還元型補酵素 。の重量比が 8 0 ： 2 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1と同様にして調製した。

( 2 ) 検体試料 3の調製

酸化型補酵素 。 ：還元型補酵素 。の重量比が 6 0 ： 4 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1と同様にして調製した。

( 3 ) 検体試料 4の調製

酸化型補酵素 Q _{1 Q} ：還元型補酵素 。の重量比が 4 0 ： 6 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1と同様にして調製した。

( 4 ) 検体試料 5の調製

酸化型補酵素 。 ：還元型補酵素 Q _{1 Q}の重量比が 2 0 ： 8 0である混合物を 用いて、 上記実施例 1記載の検体試料 1と同様にして調製した。

( 5 ) 皮膚吸収性試験

試験試料として検体試料 2、 検体試料 3、 検体試料 4、 検体試料 5及び比較試 料 1を使用し、 上記実施例 1と同様にして行った。

試験結果を図 1に示した。 なお、 図 1中、 縦軸は、 塗布 3時間後の皮膚中の総 補酵素 。量および還元型補酵素 。量であり、 横軸は、 塗布した試料中の総 補酵素 。に対する還元型補酵素 。の含有量 （重量％) であり、 各棒は平均 値である。

図 1より明らかなように、 還元型補酵素 Q i。が 2 0重量。 /。の組成物では、 酸 化型補酵素 Q i _Q単独からなる組成物に比較して皮膚中還元型補酵素 Q i。濃度の 有意な増加が認められた。 更に、 還元型補酵素 。を 4 0重量％含有する組成 物では、 2 0重量％の組成物に比較して更に高い濃度が認められた。 この結果よ り、 本発明の組成物は還元型補酵素 。を 2 0重量％以上含むことにより酸化 型補酵素 Q 。のみを含有するものや、 還元型補酵素 Q i。の含有量が補酵素 Qェ。 全量の 20重量％以下であるものに比較して、 明らかに皮膚中還元型補酵素 Qi 。量を増加できることが判った。

(実施例 3 )

アトピー 皮膚炎モデルマウス （NCマウス） に対する治療効果 1

平澤等の方法を用いて評価した （応用薬理、 Vo l . 5 9、 No. 6、 p 1 2

3 - 1 34, 2000) 。 酸化型補酵素 。軟膏および還元型補酵素 。軟膏

(但し、 補酵素 Q₁₀中に 5%の酸化型補酵素 。を含む） のアトピー性皮膚炎 モデルマウス （NCマウス） における治療効果を調べた。 各群 7匹の NCマウス にハプテンを用いて、 皮膚炎を感作、 誘発 （週 1回） した。 3回目の感作時より 被験化合物による治療を実施した。 補酵素 Q₁₀軟膏 （1 %) は連 Θ 0. l gを 塗布し、 陽性対照のプレドニソロン軟膏は 2日に 1回塗布した。 プレドニソロン 軟膏と補酵素 Q_{1 Q}軟膏の併用群では、 各軟膏を交互に塗布した。 治療効果は、

1. 接痒症、 2. 発赤 .出血、 3. 浮腫、 4. 擦傷 .組織欠損、 5. 痂皮形成 - 乾燥の 5項目について、 3段階の評点 （0 ：無症状、 1 ：軽度、 2 ： 中等度、 3

：高度） をつけて評価した。 表 3に塗布開始 1 5日目における皮膚炎スコアの試 験開始時との差を示した。 値は平均値土標準偏差である。

表 3

平均値土 S D、 n = 7

* 但し補酵素 Q i。中に約 5 %の酸化型補酵素 Q！。を含む スコアの値が大きいほど試験中の皮膚炎の増悪の程度が大きいことを示してい るが、 酸化型および還元型補酵素 Q i。軟膏群は対照薬であるプレドニソロン軟 膏と同様に対照群に比較して明らかな皮膚炎の増悪抑制効果を示した。 また、 プ レドニソロンとの併用群では、 プレドニソロン単独群に比較して、 より強い治療 効果を示し、 特に還元型補酵素 。軟膏は、 試験開始時のスコアより も低くな り、 皮膚炎の治癒能力があることを示している。 このように補酵素 Qを主成分と する軟膏がァトビー性皮膚炎に対して実際に有効性を示すことは、 今までに全く 知られていなかつたことである。 更に、 ステロイ ド剤と併用することで更に強い 効果を示すことは、 全く予期できないことであった。

(実施例 4 )

アトピー性皮膚炎モデルマウス （N Cマウス） に対する治療効果 2

実施例 3と同様の試験を用いて、 高濃度補酵素 Q _{1 Q}軟膏 （1 0 %) 単独効果 およびアトピー性皮膚炎治療剤であるプロ トピック軟膏 （タク口リスム） と低濃 度補酵素 (3 。軟膏 （1 %) の併用効果を調べた。 単独評価群では被験薬を連日 塗布し、 併用評価群ではプロ トピック軟膏は 0 . l gを週 1回塗布し、 週 6日は 低濃度補酵素 Q _{1 ()}軟膏を 0 . l g塗布した。 対照であるプロ トピック軟膏の単 独群では、 週 6回は軟膏基剤を塗布した。 また、 陽性対照としてプレドニソロン 軟膏を隔日で塗布した。 塗布開始後 1 5 日 目の結果を表 4に示した。 数値は平均 値土標準偏差である。 表 4

平均値土 S D、 n = 7

* 伹し補酵素 Qェ。中に約 5 %の酸化型補酵素 Q _Qを含む 高濃度還元型補酵素 。軟膏は、 陽性対照のプレドニソロン軟膏と同程度の 治療効果を示し、 単独でも強い治療効果を示すことが示された。 一方、 プロ トビ ック軟膏単独群は、 塗布回数が少ないことによるのか有効性を示さなかったが、 低濃度補酵素 Q _{1 0}軟膏と併用することで明らかな相乗効果を示し、 増悪が抑制 された。 補酵素 。軟膏が、 タク口リスムとの併用においても、 ステロイ ド剤 との併用と同様に相乗作用を示したことは、 ァトビー性皮膚炎に対する補酵素 Q _{1 0}軟膏の相乗作用はステロイ ド剤に特異的な作用ではないことを示している。 (実施例 5 ) ラッ ト皮膚切創治癒試験

1 2週齢の5 0ラット （雄） を毛刈りの後、 体重が平均化するように群 1 0匹 に分け、 試験に供した。 ジェチルエーテル麻酔下で正中線に切創を作製した。 切 開部の 3ケ所をミヘル縫合し、 1 %酸化型補酵素 Q 。軟膏および 1 %還元型補 酵素 。軟膏を 0 . 2 日で 4日間塗布した。 対照群としては、 無塗布群と 軟膏基剤を同様に塗布した軟膏基剤群を設けた。 切創作製 3日後にミヘルを除去 し、 4ョ後にジェチルエーテル過麻酔で安楽死させた後、 切創部の周辺の皮膚を 剥離して皮膚切片を作製した。 皮膚切片の張力を引張試験器で測定した。

その結果、 酸化型補酵素 Q i。および還元型補酵素 Q 。に皮膚修復力の促進効 果が認められた。

(実施例 6 )

軟膏中の還元型補酵素 Q i。の酸化安定性評価

還元型補酵素 Q _{1 Q}軟膏の酸化安定性を評価した。 軟膏基剤は P E G 1 5 0 0、 親水軟膏、 吸水軟膏、 および単軟膏を用いた。 P E G 1 5 0 0は和光純薬の製品 を、 親水軟膏、 吸水軟膏、 単軟膏はそれぞれ日本薬局方品を用いた。 それぞれの 基剤と還元型補酵素 Q _x。を実施例 1と同様にして軟膏を作製した。 作製した還 元型補酵素 Q i。軟膏を 2 3 °Cで 2週間空気中あるいは容器内を窒素置換して保 存し、 軟膏中の補酵素 。の還元型の割合を H P L Cにて測定した。 その結果 を表 5に示した。

表 5

平均値、 n = 2

* 1 軟膏中の補酵素 。の濃度

* 2 各条件で 2週間保存後の軟膏中の補酵素 。中に占める還元型 補酵素 。の割合

- ：未試験 単軟膏および親水軟膏を基剤として作製した還元型補酵素 。軟膏では、 保 存 2週間後で補酵素 。の約 80%が還元型を維持していたが、 PEG 1 50 0および吸水軟膏を基剤とした軟膏では、 還元型はそれぞれ 60%と 30%しか 残っていなかった。 また、 軟膏中の還元型補酵素 。の酸化安定性に関しては 保存容器中の窒素置換による保護効果は見られなかった。 また、 PEG 1 500 を基剤とした軟膏を 4 °Cで冷蔵保存した場合は、 2週間安定であった。 また、 軟 膏中の還元型補酵素 Q₁₀の濃度依存性を評価したところ、 1 %に比較して 1 0 %が安定性が高く、 高濃度がより安定であることが判った。'

(製剤例 1 )

補酵素 Q i。を含有する親水軟膏を既知の方法により以下の組成で作製した _c 親水軟膏 99. 000重量％ 補酵素 Q_{1 Q} 1. 000重量 °/₀ (製剤例 2 )

補酵素 。を含有する W/Oクリームを既知の方法により以下の組成で作製 した。

グリセロールソルビタン脂肪酸エステル 6 000重量％ 微晶性ワックス 000重量％ オリ一ブオイル 3. 000重量％ 流動パラフィン 9. 000重量％ ステアリ ン酸マグネシウム 000重量％ プロピレングリコール 3. 700重量％ 硫酸マグネシウム（Mg S 0₄ 7 H₂0) 0 700重量％ 補酵素 Q_{1 Q} 000重量％ 脱水化塩 00. 000重量％

(製剤例 3)

補酵素 Q_{1 Q}を含有する WZO乳化物を既知の方法により以下の組成で作製し た。

ポリォキシエチレングリセローノレソノレビタン

脂肪酸エステル 3 600直量％ ポリオキシエチレン脂肪酸エステル 1 400重量％ セテアリノレアノレコーノレ 2 000重量％ 鉱油、 G P 9 20 000重量％ パラベン混合物 適宜

硫酸マグネシゥム（M g S O ₄ 7 H O) 0. 700重量。/。 補酵素 Q_{1 Q} 1. 000重量％ 塩化カルシウム（C a C 1 ₂) 0. 8 5重量％ 脱水化塩 00. 000重量％に (製剤例 4)

補酵素 。を含有する W/Oローションを既知の方法により以下の組成で作 製した。

グリセロールソルビタン脂肪酸エステル 1. 300重量％ ポリオキシエチレン脂肪酸エステル 3. 700重量％ 中性油 6. 000重量％ 流動パラフィン、 G P 9 1 4. 000重量％ プロピレングリ コール 3. 800重量％ 硫酸マグネシウム（Mg S 0₄ · 7 H₂0) 0 700重量％ リポン酸 1. 500重量％ 補酵素 Q_{1 Q} 1. 000重量％ 脱塩化水 1 00. 000重量％に 産業上の利用の可能性

本発明の組成物は上述の構成よりなるもので、 補酵素 Q 。の経皮吸収性に優 れており、 ァトビ一性皮膚炎などの皮膚疾患および皮膚のへルスケアに対して優 れた効果を発揮する。

Claims

請求の範囲

1. 下記式 （ 1 )

CD

(式中、 ηは 1〜 1 2の整数を表す）で表される酸化型補酵素 Q、 及び 又は、 下 記式 （2)

OH

H₃CO、 ,CH₃

〕1 (2)

H₃CO, ヽ CH₂CHC(CH₃)CH₂)_nH

OH

(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す）で表される還元型補酵素 Qを有効成分とする 皮膚用組成物であって、 組成物全量のうち前記酸化型補酵素 Qと前記還元型補酵 素 Qの合計割合が 0. 01から 99重量％であることを特徴とする皮膚用組成物。

2. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Qと式 （2) で表される還元型補酵素 Q の合計量のうち前記還元型補酵素 Qの割合が 20重量％以上である請求の範囲第 1項記載の皮膚用組成物。

3. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Qと式 （2) で表ざれる還元型補酵素 Q の合計量のうち前記還元型補酵素 Qの割合が 40重量％以上である請求の範囲第

2項記載の皮膚用組成物。

4. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Qと式 （2) で表される還元型補酵素 Q の合計量のうち前記還元型補酵素 Qの割合が 9 5重量％以下である請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物。

5 . 式 （2 ) で表される還元型補酵素 Qを含まず、 式 （1 ) で表される酸化型 補酵素 Qを含む請求の範囲第 1項に記載の皮膚用組成物。

6 . 一般式 （1 ) で表される酸化型補酵素 Qが酸化型補酵素 Q _{1 0}であり、 一 般式 （2 ) で表される還元型補酵素 Qが還元型補酵素 。である請求の範囲第 1〜 5項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物。

7 . 人に適用するための請求の範囲第 1〜 6項のいずれか 1項に記載の皮膚用 組成物。

8 . ペット、 家畜及び 又は鳥に適用するための請求の範囲第 1〜6項のいず れか 1項に記載の皮膚用組成物。

9 . 犬及ぴノ又は猫に適用するための請求の範囲第 8項に記載の皮膚用組成物。

1 0 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物からなる皮 膚疾患治療用組成物。

1 1 . 皮膚疾患が、 ァトピー性皮膚炎、 褥瘡、 創傷、 火傷、 乾癬、 かぶれ、 接 触性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 ヴィダール苔癬、 貨幣状湿疹、 主婦湿疹、 日光皮膚 炎、 皮膚搔痒症、 痒疹、 薬疹、 扁平苔癬、 毛孔性紅色粃糠症、 ジベル薔薇色粃糠 症、 紅斑症、 紅皮症、 創傷、 水虫及び皮膚潰瘍からなる群より選択される少なく とも 1種である請求の範囲第 1 0項に記載の皮膚疾患治療用組成物。

1 2 . さらに、 式 （1 ) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2 ) で表される還 元型補酵素 Q以外の皮膚疾患治療成分を含有する請求の範囲第 l 0又は 1 1項記 載の皮膚疾患治療用組成物。

1 3. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2) で表される還元型補酵 素 Q以外の皮膚疾患治療成分が、 式 （1) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2

) で表される還元型補酵素 Q以外のァトビー性皮膚炎治療薬である請求の範囲第 1 2項記載の皮膚疾患治療用組成物。

14. 式 （1) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2) で表される還元型補酵 素 Q以外のァトピー性皮膚炎治療薬が、 ステロイ ド剤又はタク口リスムである請 求の範囲第 1 3項記載の皮膚疾患治療用組成物。

.

1 5. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物からなる化 粧用組成物。

16. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物からなる、 皮膚のへルスケア用組成物。

1 7. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の皮膚用組成物からなる入 浴剤組成物。

18. 請求の範囲第 10〜 14項のいずれか 1項に記載の皮膚疾患治療用組成 物を、 皮膚疾患を患う患者に適用することを特徴とする、 皮膚疾患の治療方法。

1 9. 請求の範囲第 10〜 14項のいずれか 1項に記載の皮膚疾患治療用組成 物と、 式 （1) で表される酸化型補酵素 Q及び式 （2) で表される還元型補酵素 Q以外の皮膚疾患治療薬を、 皮膚疾患を患う患者に、 並行して適用することを特 徴とする、 皮膚疾患の治療方法。