KR20030011838A

KR20030011838A - 유효 성분으로서 보효소 ｑ 를 함유하는 피부용 조성물

Info

Publication number: KR20030011838A
Application number: KR1020027015023A
Authority: KR
Inventors: 후지이겐지; 가와베다이조; 호소에가즈노리; 히다까다까요시
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2003-02-11
Also published as: CA2406570C; ES2310549T3; AU5666901A; EP1281398B1; EP1281398A4; CN1429105A; JP4421801B2; CA2406570A1; WO2001085156A1; TWI287995B; RU2283098C2; KR100775803B1; US20110070213A1; AU780910B2; CN100500140C; ATE402692T1; EP1281398A1; DE60135108D1; US20050070610A1

Abstract

유효 성분으로서 하기 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및/또는 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 를 함유하는 피부용 조성물로서, 상기 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 총 함량이 조성물 전체 양의 0.01 - 99 중량% 인 피부용 조성물 :

[화학식 1]

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다)

[화학식 2]

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다).

상기 피부용 조성물을 각기 함유하는 피부 질환 치료용 조성물, 화장용 조성물, 피부 헬쓰 케어용 조성물 및 바쓰 조성물.

상기 피부용 조성물을 피부 질환을 앓는 환자에게 적용하는 것을 포함하는피부 질환의 치료 방법; 또는 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환의 치료제와 동시에 상기 피부용 조성물을 피부 질환을 앓는 환자에게 적용하는 것을 포함하는 피부 질환의 치료 방법.

Description

유효 성분으로서 보효소 Ｑ 를 함유하는 피부용 조성물{DERMAL COMPOSITIONS CONTAINING COENZYME Q AS THE ACTIVE INGREDIENT}

보효소 Q 는 세균에서 포유동물에 이르는 생물 유기체에 널리 분포된 생리학적 필수 요소이며, 생물 유기체의 세포 내 미토콘드리아성 전자 전달계의 구성성분이기도 하다. 보효소 Q 는 생체 내 산화형 및 환원형 반응을 반복함으로써 전자 전달에 있어 담체 성분으로 작용하고, 환원형 보효소 Q 는 또한 산화방지제로서 알려져 있다. 인간, 또는 어류 및 조류를 비롯한 많은 동물에 있어서, 측쇄가 10 회 반복하는 단위를 포함하고 있는 보효소 Q 인 보효소 Q₁₀이 우세하다. 또한, 상기 보효소 Q₁₀의 약 40 - 90 % 가 생물 유기체에서 환원형 형태로 나타난다고 알려져 있다.

보효소 Q 의 실용에 있어, 예컨대 산화형 보효소 Q₁₀는 충혈성 심장 장애용 약제로서 사용되어 왔고, 약제 분야 외의 분야에서는 비타민과 같은 영양물 또는약제 보충물로서 널리 사용되어 왔다. 그러나 환원형 보효소 Q₁₀는 아직 실용화되지 못했다.

일본 공고 공보 평09-501925 에는, 보효소 Q₁₀로서 산화형 보효소 Q₁₀(유비퀴논) 또는 환원형 보효소 Q₁₀(유비퀴놀) 을 함유하는 피부용 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이 문헌에서는, 유효 성분의 수많은 예들 중 하나로서만 개시되어 있다. 특히 유비퀴놀에 대해서는, 그의 실제 사용에 대한 예가 없다. 그러한 보효소 Q₁₀-함유의 피부용 제제는 아노피성 피부염에 효과가 있다고 기재되어 있다. 그러나, 그러한 질병의 이름도 역시 수많은 피부 질환의 한 예로서만 나와 있다. 적절한 관련 예가 없으므로, 실제 효과가 공지되지 않았다.

일본 공개 공보 평10-109933 에는, 본 발명의 발명자들이 환원형 보효소 Q₁₀및 산화형 보효소 Q₁₀의 조합 사용 결과, 산화형 보효소 Q₁₀의 단일 사용보다 구강 흡수능이 향상됨을 개시하고 있다. 그러나, 구강 이외의 경로를 통한 투여 시의 흡수능 또는 아토피성 피부염에서의 효능에 대한 환원형 보효소 Q 의 영향은 잘 알려져 있지 않다.

피부 질환은 신체적으로나 정신적으로 환자의 생명에 큰 영향을 미친다는 것이 문제다. 특히, 무엇보다 난치성 피부 질환인 아토피성 피부염을 앓는 환자의 수가 막대하고, 또한 아토피성 피부염이 있는 성인 환자의 수가 근년 증가해 왔으며, 이는 그들이 사회 생활을 영위하는데 심각한 문제를 야기하고 있다.

스테로이드는 일반적으로 아토피성 피부염의 치료제로서 알려져 있다. 그러나, 그것의 사용은 상당한 부작용 및 반향 현상(rebound phenomenon)으로 인해 많은 경우에서 제한된다. 그러므로, 그것은 아토피성 피부염으로부터 완전히 회복하도록 하기에 충분히 효과적인 제제는 아니다. 더욱이, 스테로이드가 효과적이지 않을 경우, 실제로 유용한 치료 약제가 없다. 또한 대중적 약제의 희생이 있다는 사회적 문제도 있다.

면역억제제인 타크로리무스(Tacrolimus) 가 최근 아토피성 피부염의 치료제로서 인정되었다. 그러나, 그것이 부작용을 일으킬 수 있다는 강한 우려로 인해, 아이들에 대해 사용하는 것은 아직 인정되고 있지 않아, 안전한 제제라고 말할 수 없을 것이다.

그러한 상황 하에, 아토피성 피부염에 대해 안전하게 사용할 수 있는 치료제의 출현이 진정 요구된다.

본 발명은 유효 성분으로서 보효소 Q 를 함유하는 피부용 조성물, 특히 피부 질환 치료용 조성물, 화장용 조성물, 피부 헬쓰 케어용 조성물 및 욕제 조성물, 및 상기 피부용 조성물을 이용한 피부의 처리 방법에 관한 것이다.

도 1 은 피부 내 보효소 Q₁₀의 농도 및 샘플 내 환원형 보효소 Q₁₀의 함량 간의 관계를 나타내는 그래프이다. 세로축은 피부 내 보효소 Q₁₀의 총 농도를나타내고, 세로축은 적용 샘플 내 보효소 Q₁₀중 환원형 보효소 Q₁₀의 함량을 나타낸다. 각 막대는 평균 ± 표준편차 (n = 4 또는 5) 를 나타낸다.

[발명의 개요]

본 발명의 목적은, 유효 성분으로서 보효소 Q, 특히 보효소 Q₁₀를 함유하는 피부용 조성물을 제공하고, 이에 따라 피부 질환, 특히 아토피성 피부염의 안전하고 매우 효과적인 치료제를 제공하는 것이다.

상술한 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들의 연구한 결과, 산화형 보효소 Q₁₀가 아토피성 피부염에 대해 우수한 치료 효과를 생성할 수 있다는 것을 밝혀 내었다. 놀랍게도, 또한 산화형 보효소 Q₁₀를 스테로이드 또는 타크로리무스와 같은 현존 약제과 함께 사용할 경우, 상기 현존 약제를 단독 사용할 때보다 더 높은 시너지 효과를 얻을 수 있음을 밝혀내었다.

또한, 본 발명의 발명자들은 환원형 보효소 Q₁₀를 함유하는 피부용 제제를 제조하여, 피부 흡수 시험을 수행하여, 특정 분율의 보효소 Q₁₀로서의 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 조성물을 피부에 적용할 때, 산화형 보효소 Q₁₀만을 함유하는 조성물에 비해 보다 높은 수준의 피부 흡수가 달성될 수 있고, 피부 내 보효소 Q₁₀의 양이 매우 증가될 수 있음을 밝혀내었다. 또한, 놀랍게도 산화방지 활성을 나타내는 유효 성분인 환원형 보효소 Q₁₀의 피부 내 함량이, 산화형 보효소 Q₁₀만을 적용하는 것에 비해, 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 조성물을 적용함으로써 현저하게 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 지금까지 산화형 보효소 Q₁₀는 투여 시, 생체 내 환원형 형태로 전환되어 산화방지 활성을 나타낼 수 있는 것으로 간주되었다. 그러나, 본 연구는, 피부 내 산화형 보효소 Q₁₀의 환원은 오직 매우 천천히 진행되고, 그에 따라 환원형 형태 수준이 환원형 보효소 Q₁₀를 함유하는 조성물을 적용함으로써 달성할 수 있는 것에 비해 매우 열등하다는 것을 밝혀내었다. 강한 산화방지 활성을 나타내는 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 함량을 증가시킴으로써, 산화형 보효소 Q₁₀만을 적용하는 것에 비해 더욱 높은 수준의 피부 케어 활성을 기대할 수 있게 된다.

또한, 본 발명의 발명자들은 아토피성 피부염의 치료 효능에 대해 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 연고를 평가했다. 그 결과, 환원형 보효소 Q₁₀-함유의 연고는 그 자체가 매우 효과적이며, 치료 효과면에서 프레드니솔론(prednisolone)에 필적할 만하다는 것이 밝혀졌다. 또한 환원형 보효소 Q₁₀-함유의 연고를 스테로이드 또는 타크로리무스와 함께 사용할 경우, 더욱 강력한 치료 효과를 달성할 수 있음도 밝혀졌다.

더욱이, 본 발명의 발명자들은, 주요 유효 성분으로서 보효소 Q₁₀를 함유하는 상기 피부용 제제가 피부 복원 촉진 활성을 가진다는 것을 밝혀 내었다. 이는, 보효소 Q₁₀가 또한 피부 질환, 전형적으로는 욕창에 대해서도 효과적임을 제시한다.

따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 하기 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및/또는 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 를 함유하는 피부용 조성물로서, 상기 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 총 함량이 조성물 전체 양의 0.01 - 99 중량% 인 피부용 조성물을 제공한다 :

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다)

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다).

*본 발명은 또한 각기 상기 피부용 조성물을 함유하는 피부 질환 치료용 조성물, 화장용 조성물, 피부 헬쓰 케어용 조성물 및 욕제 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 피부 질환을 앓는 환자에게 상기 피부 질환 치료용 조성물을 적용하는 것을 포함하는 피부 질환의 치료 방법, 또는 피부 질환을 앓는 환자에게 상기 피부 질환 치료용 조성물과 병행하여, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환용 치료제를 적용하는 것을 포함하는 피부 질환에 대한 치료 방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명은 더욱 상세히 설명된다.

[발명의 상세한 설명]

상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 산화형 보효소 Q 이며, 상기 화학식 2 로 표시되는 화합물은 환원형 보효소 Q 이다.

산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q를 수득하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 보효소 Q 는 통상적 방식으로, 예컨대 합성, 발효 또는 천연원으로부터의 추출을 통해 수득될 수 있다. 또는, 예컨대 상기 방식으로 수득된 생성물을 크로마토피하고, 산화형 보효소 Q 분획 또는 환원형 보효소 Q 분획을 용출액에서 농축시킴을 포함하는 방법도 이용가능하다. 산화형 형태의 보효소 Q 는 당 기술분야의 공지된 방법으로 수득가능하다. 환원형 형태의 보효소 Q 는 통상적 방식으로, 통상적 환원제, 예컨대 필요에 따라 소듐 보로히드리드 또는 소듐 디티오나이트 (소듐 히드로술피트)를 상기 보효소 Q 에 첨가하고, 상기 보효소 Q 에 함유된 산화형 형태의 보효소 Q 를 환원형 형태의 보효소 Q 로 환원한 후, 크로마토그래피로 농축함으로써 수득될 수 있다. 또한, 현존 고순수 보효소 Q를 상기 언급된 것들과 같은 환원제로 처리함으로써 환원형 형태의 보효소 Q를 수득할 수도 있다.

본 발명의 조성물의 수득 방법은 특별히 한정되지는 않으나, 예컨대 상기 방식으로 수득된 환원형 형태의 보효소 Q, 및 시중 입수가능하거나 당 기술분야에서 공지된 방법에 의해 수득되는 산화형 형태의 보효소 Q를 적절한 기제(base) 중에 혼합하여 또는 개별적으로 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로는, 상기 언급된 보효소 Q 의 제조 방법으로 수득된 환원형 보효소 Q 및 산화형 보효소 Q 의 혼합물을 기제 중에 상기와 같이 용해시킬 수 있다. 기제는 본 발명의 효과가 감축되지 않는 한도 내에서, 약제학적 제제, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 형태들 중에서 필요에 따라 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 조성물의 전체 양에 대한 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 총 분율 (산화형 보효소 Q 만이 함유될 경우는 전체 조성물에 대한 산화형 보효소 Q 의 분율, 또는 환원형 보효소 Q 만이 함유될 경우는 전체 조성물에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율) 은 0.01 - 99 중량%, 바람직하게는 0.1 - 95 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 50 중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 - 30 중량% 이다.

피부 흡수 측면에서, 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 전량에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율은 바람직하게 20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상이다. 그러나, 산화형 보효소 Q 만을 함유하는, 환원형 보효소 Q-비함유 조성물도 또한 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 전량에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율은 바람직하게 95 중량% 이하이다.

본 발명의 수행에 사용될 수 있는 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 는, 상기 화학식 1 및 2 에 나와 있는 바와 같이, 반복 단위의 반복수 (각 화학식에서의 n) 가 1 - 12 인 측쇄를 가진다. 그것들 중, 반복 단위의 반복수가 10 인 것, 즉 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀이 특히 바람직하다.

상기 피부용 조성물, 피부 질환 치료용 조성물, 화장용 조성물, 피부 헬쓰케어용 조성물 및 욕제 조성물은 인간, 또는 애완동물, 가축 및/또는 조류, 특히 개 및/또는 고양이에게 적용되기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 피부용 조성물의 투여 형태는 특별히 한정되지는 않으나, 무엇보다, 상기 제제(들)를 적절한 기제에 용해 또는 분산시킴으로써 제조된 크림상, 페이스트상, 젤리상, 겔상, 에멀션상 또는 액체 투여 형태 (연고, 리니먼트(바르는 약의 일종, liniment), 로션, 스프레이 등), 기제 중 상기 제제(들)의 용액 또는 분산액을 지지체에 전착시켜 제조된 투여 형태 (찜질약 등), 및 감압 접착 조성물 중 상기 제제(들)의 용액 또는 분산액을 지지체에 전착시켜 제조된 투여 형태 (플라스터, 테이프 등) 가 포함된다.

본 발명의 피부용 조성물은 피부 질환 치료용 조성물로서 사용될 수 있다. 그 조성물로 치료될 수 있는 피부 질환에는, 한정되는 것은 아니나, 무엇보다 아토피성 피부염, 욕창, 창상(wound), 화상, 건선, 발진, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 만성 단순태선 비달, 화폐상 습진, 주부 습진, 일광 피부염, 피부소양증, 양진, 약진, 편평태선, 모공성 홍색비강진, 장미색비강진, 홍반, 홍피증, 창상, 무좀, 및 피부 궤양이 포함된다.

피부 질환 치료용 조성물로서 본 발명의 피부용 조성물을 사용할 때, 조성물은 산화방지 활성을 나타내는 물질, 예컨대, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제, 비타민 E, 비타민 C, 글루타티온, 글루타티온 리덕타제, 다가 불포화 지방산 등을 또한 함유할 수 있다. 또한, 피부 활성화 성분, 예컨대 콜라겐, 히알루론산, 뮤틴, 세라미드, 스쿠알렌 등, 또는 피부 흡수 촉진제를 함유할 수도 있다.

또한 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환에 대한 치료 성분을 함유할 수 있다. 상기 성분으로서, 피부학적 치료 부문에서 통상 사용되는 약제, 예컨대 항염증제, 면역억제제, 항세균성 물질, 항진균제, 및 살균제, 및 또한 상기 산화방지성 물질 또는 상기 언급된 피부 활성화 성분을 들 수 있다.

본 발명에 따른 피부 질환 치료용 조성물을 아토피성 피부염에 사용하고자 할 경우, 그것은 바람직하게 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 이외의 아토피성 피부염의 치료제를 더 함유한다. 상기 아토피성 피부염의 치료제는 스테로이드, 더욱 구체적으로는 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트, 암시노니드, 디플루코르톨론 발레레이트, 덱사메타손 발레레이트, 클로베타졸 프로피오네이트, 디플루라손 디아세테이트, 덱사메타손 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루프레드네이트, 플루오시노니드, 할시노니도, 부데소니드, 히드로코르티손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 클로베타손 부티레이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 및 히드로코르티손 아세테이트, 및 스테로이드 이외의 기타 약제, 예컨대 타크로리무스 및 안티히스타민을 비롯한, 아토피성 피부염 치료에 일반적으로 사용되는 것들 중 임의의 것일 수 있다.

본 발명의 피부용 조성물은 화장용 조성물 또는 피부 헬쓰 케어용 조성물로서 사용될 수 있다. 특정 용도에는, 한정되는 것은 아니나, 클렌저, 아이크림, 아이쉐도우, 크림, 밀크 로션, 스킨 로션, 퍼퓸, 페이스 파우더, 화장용 오일, 페이스트 퍼품, 파우더, 팩, 쉐이빙 크림, 쉐이빙 로션, 선탠 오일, 선탠방지 오일, 선탠 로션, 선탠방지 로션, 네일 크림, 네일 에나멜, 바쓰 화장품, 루즈, 마스카라, 립스틱, 립 크림, 아이라이너, 데오도란트, 오드콜로뉴 화장수 등이 포함된다.

이 경우, 상기 조성물은 통상적 화장 또는 피부 헬쓰 케어용 조성물에 지금까지 사용된 화장 보조제들, 예를 들어, 보존제, 살세균제, 퍼퓸, 소포제, 착색제, 착색 안료, 증점제, 계면활성제, 유화제, 유연화제, 보습제 및/또는 습윤제, 고체 지방(fat), 액체 지방(oil), 왁스, 및 또한 알콜, 폴리올, 중합체, 폼 안정화제, 전해질, 유기 용매, 실리콘 유도체, 및 기타 성분들 중 하나 이상을 함유할 수 있다.

본 발명의 피부용 조성물은 욕제류 조성물로서도 사용될 수 있다. 본원에서 말하는 욕제류 조성물 (bath salt or like composition) 는 목욕 시 사용하기 위해 냉수 또는 온수에 용해시키는 조성물을 의미한다. 본 발명의 욕제류 조성물은 욕제 제제에 통상 사용되는 첨가제 및 기타 성분들을 함유할 수 있다.

하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 그것들은 결코 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

(실시예 1)

(1) 시험 샘플 1 의 제조

환원형 보효소 Q₁₀(0.1 g; 약 5 % 의 산화형 보효소 Q₁₀함유)을 50 ℃ 의 수조 상에서 용융시킨다. 거기에 동일한 방식으로 용융된 폴리에틸렌 글리콜 1500 (PEG 1500)을 첨가하여, 총량을 10 ml 로 만든다. 이를, 50 ℃에서 용융 및 혼합함으로써 균질하게 한 후, 실온에서 고화시켜, 연고상 조성물을 수득한다.

(2) 비교 샘플 1 의 제조

산화형 보효소 Q₁₀(0.1 g) 을 50 ℃ 의 수조 상에서 용융시킨다. 거기에 PEG 1500 을 첨가하여, 총량을 10 ml 로 만든다. 이를, 50 ℃에서 용융 및 혼합함으로써 균질하게 한 후, 실온에서 고화시켜, 연고상 조성물을 수득한다.

(3) 피부 흡수 시험

시험 샘플 1 및 비교 샘플 1을 시험 물질로서 사용한다. 급식이 잘 되는 조건 하에 급식된 털없는 수컷 래트 (체중 : 250 - 300 g) 을 이용하여 시험을 수행한다. 0.1g 부의 시험 샘플 1, 비교 샘플 1, 또는 대조군으로서의 PEG 1500를 에테르로 약간 마취된 각 털없는 래트의 등 위에 3 cm²영역 위에 적용한다. 적용한지 3 시간, 8 시간 또는 24 시간 경과 후, 래트를 안락사시키고, 적용된 영역을 철저히 세척하고, 피부 샘플을 취한다. 피부 샘플을 균질화하고, 프로판올로 추출하며, 추출물을 고체상 칼럼을 이용하여 농축시키고, 피부 내 보효소 Q₁₀의 양을 고속 액체 크로마토그래피로써 구한다. 각 피부 샘플 내 보효소 Q₁₀의 전량이 표 1 에 나와 있다 수치값은 평균값 ± 표준편차를 나타낸다.

	피부 내 보효소 Q₁₀의 농도 (㎍/g)
	3 시간	8 시간	24 시간
대조군 (PEG 1500)	1.51 ± 0.38	1.35 ± 0.39	1.62 ± 0.50
산화형 보효소 Q₁₀	8.32 ± 1.35 (100)	7.87 ± 1.75 (100)	7.63 ± 2.69 (100)
환원형 보효소 Q₁₀ ^#1	13.72 ± 0.70 (165^***)	17.96 ± 4.85 (228^*)	15.68 ± 3.95 (206^*)

[평균 ± SD, n = 3 ~ 8.

*: p < 0.05, ***: p < 0.001 (Student's t-test 의 단측 검정)

#1: 약 5 % 의 산화형 보효소 Q₁₀함유].

상기 나와 있는 바와 같이, 95 % 의 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 보효소 Q₁₀이, 100 % 산화형 보효소 Q₁₀에 비해, 피부 내 보효소 Q₁₀의 양 증가에 매우 효과적인 것으로 나타났다.

상기 언급된 피부 샘플들 각각을 균질화하고, 헥산으로 추출하며, 추출물을 증발 건조시키고, 에탄올 중에 용해시키며, 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 분율을전기화학 검출기가 있는 고속 액체 크로마토그래피로써 구한다. 이에, 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 양이 표 2 에 나와 있다. 각 수치 값은 평균 ±표준편차를 나타낸다.

	피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 농도 (㎍/g)
	3 시간	8 시간	24 시간
대조군 (PEG 1500)	1.11 ± 0.26	0.84 ± 0.23	1.13 ± 0.39
산화형 보효소 Q₁₀	3.02 ± 1.22 (100)	4.99 ± 2.12 (100)	5.44 ± 2.36 (100)
환원형 보효소 Q₁₀ ^#1	12.55 ± 0.51 (414^***)	15.84 ± 4.56 (317^**)	12.99 ± 4.81 (239^*d)

[평균 ± SD, n = 3 ~ 8.

*: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.001 (Student's t-test 의 단측 검정)

#1: 약 5 % 의 산화형 보효소 Q₁₀함유].

상기 나와 있는 바와 같이, 95 % 의 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 보효소 Q₁₀이, 100 % 산화형 보효소 Q₁₀에 비해, 피부 내 보효소 Q₁₀의 양 증가에 매우 효과적인 것으로 나타났다. 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 양이 처리된 피부 내 산화형 보효소 Q₁₀의 환원에 의해 점차적으로 증가되기는 하나, 그 속도가 매우 빠르지 않다. 산화형 보효소 Q₁₀을 적용한지 24 시간 후에도, 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 양이 환원형 보효소 Q₁₀을 적용한지 3 시간 경과한 수준에 비해 오직 반 이하이다.

(실시예 2)

(1) 시험 샘플 2 의 제조

시험 샘플 1을 위한 실시예 1 에서의 상기 동일한 방식으로 하되, 단 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀의 혼합비 80:20 의 혼합물을 사용하여, 샘플을 제조한다.

(2) 시험 샘플 3 의 제조

시험 샘플 1을 위한 실시예 1 에서의 상기 동일한 방식으로 하되, 단 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀의 혼합비 60:40 의 혼합물을 사용하여, 샘플을 제조한다.

(3) 시험 샘플 4 의 제조

시험 샘플 1을 위한 실시예 1 에서의 상기 동일한 방식으로 하되, 단 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀의 혼합비 40:60 의 혼합물을 사용하여, 샘플을 제조한다.

(4) 시험 샘플 5 의 제조

시험 샘플 1을 위한 실시예 1 에서의 상기 동일한 방식으로 하되, 단 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀의 혼합비 20:80 의 혼합물을 사용하여, 샘플을 제조한다.

(5) 피부 흡수 시험

시험 샘플 2, 3, 4 및 5, 및 비교 샘플로서의 비교 샘플 1 을 이용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 시험을 수행한다.

시험 결과는 도 1 에 나와 있다. 도 1에서, 세로축은 보효소 Q₁₀의 전량 및, 적용한지 3 시간 후의 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 양을 나타내고, 가로축은 적용된 샘플 내 보효소 Q₁₀의 전량에 대한 환원형 보효소 Q₁₀의 양 (중량%)을 나타낸다. 각 막대는 평균 값을 가리킨다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 환원형 보효소 Q₁₀의 분율이 20 중량% 인 조성물은 산화형 보효소 Q₁₀만을 함유하는 조성물에 비해, 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 상당히 증가된 농도를 제공한다. 또한, 40 중량% 의 분율로 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 조성물의 경우, 20 중량% 의 분율로 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 조성물에 비해, 더욱 더 높은 농도가 관찰된다. 이 결과로부터, 조성물이 20 중량% 이상의 환원형 보효소 Q₁₀을 함유할 경우, 본 발명의 조성물은 산화형 보효소 Q₁₀만을 함유하는 조성물 또는 보효소 Q₁₀의 전량에 대해 20중량% 미만의 환원형 보효소 Q₁₀을 함유하는 조성물에 비해, 피부 내 환원형 보효소 Q₁₀의 양을 놀랍게 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.

(실시예 3)

아토피성 피부염 모델 마우스(NC 마우스)에서의 치료 효과 - 1

히라사와 등 (오요 야꾸리 (어플라이드 파마콜로지(Applied Pharmacology)),제 59 권, 6 호, 제 123-134 면, 2000) 의 방법을 사용하여 평가한다. 산화형 보효소 Q₁₀을 함유하는 연고 및 환원형 보효소 Q₁₀(보효소 Q₁₀내 5 % 의 산화형 보효소 Q₁₀함유) 을 함유하는 연고를 아토피성 피부염 모델 마우스 (NC 마우스) 에서의 치료 효과에 대해 평가한다. 합텐을 이용하여 감작화함으로써 (1주일에 1회), 7 마리 NC 마우스의 각 군에서 피부염이 유발된다. 3 번째 감작화 때, 각 시험 화합물을 이용한 처리를 시작한다. 보효소 Q₁₀-함유의 연고 (1 %)를 매일 0.1 g 의 용량으로 적용하고, 한편 양성 대조군 프레드니솔론 연고를 이틀에 1회 적용한다. 프레드니솔론 연고 및 보효소 Q₁₀연고를 조합하여 사용한 군에서는 연고를 교대로 적용한다. 5 가지 항목 (1 - 가려움증, 2 - 발적, 출혈, 3 - 부종, 4 - 찰과상, 조직 결손, 5 - 각질화(crusting), 건조증) 에 대해 0 - 3 의 점수 (0: 증상 없음, 1: 약간 있음, 2: 중간 정도임, 3: 심각함) 로, 치료 효과를 평가한다. 시험 시작 시의 피부염 점수와 적용 시작한지 15 일 후의 점수 간의 차이가 표 3 에 나와 있다. 각 데이터는 평균 ± 표준편차를 나타낸다.

시험군	피부염 점수 증가
대조군	4.4 ± 1.18 (100)
1 % 산화형 보효소 Q₁₀연고	3.3 ± 2.14 (75)
1 % 환원형 보효소 Q₁₀연고*	3.1 ± 2.04 (70)
프레드니솔론 연고(P)	2.1 ± 1.35 (48)
프레드니솔론 연고(P)	2.1 ± 1.35 (100)
P + 1 % 산화형 보효소 Q₁₀연고	1.1 ± 1.07 (52)
P + 1 % 환원형 보효소 Q₁₀연고*	-1.3 ± 1.98 (-)

[평균 ± SD, n = 7

* 총 보효소 Q₁₀은 약 5 % 의 산화형 보효소 Q₁₀을 함유함].

점수가 클수록, 시험 중 피부염의 악화 수준이 더 높음을 가리킨다. 산화형 및 환원형 보효소 Q₁₀연고 군에서, 연고는 대조군에 비해, 양성 대조 프레드니솔론 연고에서와 같이 명백한 악화 방지 효과를 나타냈다. 프레드니솔론과 조합 사용한 군에서는, 프레드니솔론만을 사용한 군에 비해, 더욱 강력한 치료 효과가 나타났고, 환원형 보효소 Q₁₀연고는 특히 시험 시작 시의 점수보다 낮은 점수를 나타냈고, 이는 피부염 치료능을 가리킨다. 지금까지 주요 유효 성분으로서 보효소 Q를 함유하는 연고가 상기 언급된 방식으로 아토피성 피부염에 대해 사실상 효과있음은 당 기술분야에 매우 알려지지 않았다. 또한, 스테로이드와 조합 사용 시, 보효소 Q 가 더욱 강한 효과를 나타낼 수 있다는 것은 결코 예측되지 못했다.

(실시예 4)

아토피성 피부염 모델 마우스 (NC 마우스) 에서의 치료 효과 - 2

실시예 3 에서와 동일한 시험을 수행하여, 고농도 보효소 Q₁₀연고 (10 %) 의 단일 사용의 효과, 및 프로토픽(Protopic) 연고 (타크로리무스 제제) 의 조합 사용의 효과, 아토피성 피부염의 치료제, 및 저농도 보효소 Q₁₀연고 (1 %) 를 조사한다. 단일 사용 평가 군에서는, 시험 연고를 매일 적용하고, 조합 사용 평가 군에서는, 프로토픽 연고를 1주일에 1회 0.1 g 의 용량으로, 또한 1주일의 나머지 6일간은 0.1 g 의 저농도 보효소 Q₁₀연고를 적용한다. 대조군에서는, 프로토픽 연고를 1주일에 6회만 적용한다. 양성 대조군에서, 프레드니솔론 연고를 이틀에 1회 적용한다. 적용 개시 후 15일 째에 얻은 결과가 표 4 에 나와 있다. 각 값은 평균 ± 표준편차를 나타낸다.

시험군	피부염 점수 증가
대조군	4.1 ± 0.90 (100)
10 % 산화형 보효소 Q₁₀연고	4.0 ± 1.53 (98)
10 % 환원형 보효소 Q₁₀연고*	2.9 ± 1.21 (71)
프레드니솔론 연고(P)	2.7 ± 2.14 (66)
프로트로픽 연고(P)	5.4 ± 1.90 (100)
P + 1 % 산화형 보효소 Q₁₀연고	3.7 ± 1.80 (69)
P + 1 % 환원형 보효소 Q₁₀연고*	3.0 ± 1.73 (56)

[평균 ± SD, n = 7

고농도 환원형 보효소 Q₁₀연고는 양성 대조 프레드니솔론 연고에 대한 치료 효과에 있어 대략 필적하며, 이는 그것이 단독 사용시에도 강한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 가리킨다. 한편, 단일 사용 군에서의 프로토픽 연고는 아마도 적용 횟수가 작은 이유로, 효능을 나타내지 않았다. 그러나, 프로토픽 연고를 저농도 보효소 Q₁₀연고 조합 사용 시, 분명한 시너지 효과가 나타났고, 악화가 억제되었다. 타크로리무스와 조합 사용된 보효소 Q₁₀연고가 또한 스테로이드 제제와 조합 사용한 경우와 같은 시너지 효과를 나타냄은, 아토피성 피부염에 대한 보효소 Q₁₀연고의 시너지 효과가 스테로이드 제제에 대해 특이적이지 않음을 가리킨다.

(실시예 5)

래트에서의 피부 절창 치료 시험

SD 래트 (수컷, 12 주령) 를 털을 짧게 자르고, 10 마리로 된 군으로 나누어, 군의 평균 체중을 대략 동일하게 하여, 시험을 수행한다. 각 동물을 디에틸 에테르 마취 하에 중간선을 따라 절창을 입힌다. 절창은 미헬 클립(Michel's clips)을 이용하여 3 부위에서 스태플링하고, 1 % 산화형 보효소 Q₁₀연고 또는 1 % 환원형 보효소 Q₁₀연고를 4 일간 0.2 g/일의 용량으로 적용한다. 2 개의 대조군, 즉 비처리 군 및 동일 용량의 연고 기제로 처리한 연고 처리군을 사용한다. 절개한지 3일 후, 미헬 클립을 제거하고, 절개한지 4일 후, 각 동물을 디에틸 에테르를 이용한 과마취로 안락사시키며, 절개 부근의 피부를 박피하고, 피부 절편을 제조한다. 피부 절편의 장력을 인장 시험기로 측정한다.

그 결과, 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀은 피부 수복(repair) 촉진 효과가 있음이 나타났다.

(실시예 6)

연고 내 환원형 보효소 Q₁₀의 산화형 안정성 평가

환원형 보효소 Q₁₀-함유의 연고를 산화형 안정성에 대해 평가한다. 사용된 연고 기제는 PEG 1500, 친수성 연고, 흡수성 연고 및 단순 연고이다. 사용된 PEG 1500 는 와코 퓨어 케미컬 인터스트리즈(Wako Pure Chemical Industries)의 제품이고, 사용된 친수성 연고, 흡수성 연고 및 단순 연고는 각기 일본 약전에 따른 제품이다. 각각의 기제 및 환원형 보효소 Q₁₀를 사용하여, 연고를 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 제조한다. 이에 제조된 환원형 보효소 Q₁₀연고를 공기 중 또는 질소로 퍼징된 용기 내에서 23 ℃에서 2 주간 저장하고, 각 연고 내 환원형 형태의 보효소 Q₁₀의 분율을 HPLC 로써 결정한다. 이에 수득된 결과가 표 5 에 나와 있다.

기제	농도 (%)^*1	환원형 보효소 Q₁₀의 분율 (%)^*2
기제	농도 (%)^*1	공기 중 4 ℃	공기 중 23 ℃	질소 중 23 ℃
PEG1500	1	87.5	56.4	62.3
PEG1500	10	92.5	94.4	93.6
친수성 연고	1	-	75.1	79.3
흡수성 연고	1	-	29.8	5.3
단순 연고	1	-	83.9	83.6

[평균, n = 2

*1) 연고 내 보효소 Q₁₀의 농도

*2) 각 조건 하 2주간 저장 후의, 연고 내 총 보효소 Q₁₀중 환원형 보효소 Q₁₀의 분율

- 시험되지 않음].

기제로서 각기 단순 연고 및 친수성 연고를 이용함으로써 제조된 환원형 보효소 Q₁₀연고에서, 약 80 % 의 보효소 Q₁₀은 저장 2 주 후 환원형 형태를 보유하였고, 반면 PEG 1500-기제 및 흡수성 연고-기제 연고에서는, 각기 오직 60 % 및 30 % 의 환원형 형태만을 보유하였다. 연고 내 환원형 보효소 Q₁₀의 산화형 안정성에 관해서는, 질소로의 저장 용기 대기의 치환은 보호 효과를 나타내지 않았다. PEG 1500-기제 연고를 4 ℃에서 냉장고에서 저장한 경우, 효소 안정성이 2 주간 보장되었다. 연고 내 환원형 보효소 Q₁₀의 농도에 대한 의존성의 평가 결과, 10 % 연고는 1 % 제제보다 안정성이 높음을 나타내며, 이는 즉 농도가 높을수록 제제의 안정성이 보다 좋다는 것이다.

(제조예 1)

보효소 Q₁₀-함유의 친수성 연고를 하기 제형에 따라 통상적 방법에 의해 제조한다.

친수성 연고99.000 중량%

보효소 Q₁₀1.000 중량%

(제조예 2)

보효소 Q₁₀-함유의 W/O 크림을 하기 제형에 따라 통상적인 방법에 의해 제조한다.

글리세롤 소르비탄 지방산 에스테르6.000 중량%

마이크로결정성 왁스1.000 중량%

올리브 오일3.000 중량%

액체 파라핀19.000 중량%

스테아르산마그네슘1.000 중량%

프로필렌 글리콜3.700 중량%

황산마그네슘 (MgSO₄·7H₂O)0.700 중량%

보효소 Q₁₀1.000 중량%

탈수화염100.000 중량%으로 만들기 위한 적량

(제조예 3)

보효소 Q₁₀-함유의 W/O 에멀션을 하기 제형에 따라 통상적 방법에 의해 제조한다.

폴리옥시에틸렌 글리세롤 소르비탄 지방산 에스테르

3.600 중량%

폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르1.400 중량%

세테아릴 알콜2.000 중량%

미네랄 오일, GP 920.000 중량%

피라벤 혼합물 q.v.

황산마그네슘 (MgSO₄·7H₂O)0.700 중량%

보효소 Q₁₀1.000 중량%

염화칼슘 (CaCl₂)0.85 중량%

탈수화염100.000 중량%으로 만들기 위한 적량

(제조예 4)

보효소 Q₁₀-함유의 W/O 로션을 하기 제형에 따라 통상적인 방법에 의해 제조한다.

글리세롤 소리비탄 지방산 에스테르1.300 중량%

폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르3.700 중량%

중성유6.000 중량%

액체 파라핀, GP 914.000 중량%

프로필렌 글리콜3.800 중량%

황산마그네슘 (MgSO₄·7H₂O)0.700 중량%

리본산1.500 중량%

보효소 Q₁₀1.000 중량%

탈염화수100.000 중량%으로 만들기 위한 적량

상기 구성을 갖는 본 발명의 조성물은 보효소 Q₁₀의 피부 흡수가 우수하고, 아토피성 피부염과 같은 피부 질환의 치료, 및 피부 헬쓰 케어에 매우 효과적이다.

Claims

유효 성분으로서 하기 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q, 및/또는 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 를 함유하는 피부용 조성물로서, 상기 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q 의 총 함량이 조성물 전체 양의 0.01 - 99 중량% 인 피부용 조성물 :

[화학식 1]

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다)

[화학식 2]

(식 중, n 은 1 - 12 의 정수를 나타낸다).
제 1 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 의 전량에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율이 20 중량% 이상인 피부용 조성물.
제 2 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 의 전량에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율이 40 중량% 이상인 피부용 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 의 전량에 대한 환원형 보효소 Q 의 분율이 95 중량% 이하인 피부용 조성물.
제 1 항에 있어서, 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 는 전혀 함유하지 않으나, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 는 함유하는 피부용 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 가 산화형 보효소 Q₁₀이고, 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 가 환원형 보효소 Q₁₀인 피부용 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 적용되는 피부용 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 애완동물, 가축 및/또는 조류에게 적용되는 피부용 조성물.
제 8 항에 있어서, 개 및/또는 고양이에게 적용되는 피부용 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 피부용 조성물을 포함하는, 피부 질환 치료용 조성물.
제 10 항에 있어서, 아토피성 피부염, 욕창, 창상, 화상, 건선, 발진, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 만성 단순태선 비달, 화폐상 습진, 주부 습진, 일광 피부염, 피부소양증, 양진, 약진, 편평태선, 모공성 홍색비강진, 장미색비강진, 홍반, 홍피증, 창상, 무좀, 및 피부 궤양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피부 질환의 치료에 사용되는 피부 질환 치료용 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환에 대한 치료 성분을 부가적으로 포함하는 피부 질환 치료용 조성물.
제 12 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환에 대한 치료 성분이, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 아토피성 피부염의 치료제인 피부 질환 치료용 조성물.
제 13 항에 있어서, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 아토피성 피부염의 치료제가 스테로이드 또는 타크로리무스인 피부 질환 치료용 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 피부용 조성물을 포함하는 화장용 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 피부용 조성물을 포함하는 피부 헬쓰 케어용 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 피부용 조성물을 포함하는 욕제 조성물.
제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 피부 질환 치료용 조성물을 피부 질환을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부 질환의 치료 방법.
제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 피부 질환 치료용 조성물과 병행하여, 화학식 1 로 표시되는 산화형 보효소 Q 및 화학식 2 로 표시되는 환원형 보효소 Q 이외의 피부 질환용 치료제를 피부 질환을 앓는 환자에게 적용하는 것을 포함하는 피부 질환의 치료 방법.