TWI287995B - Dermatological composition containing co-enzyme Q as active ingredient - Google Patents

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TWI287995B
TWI287995B TW090110998A TW90110998A TWI287995B TW I287995 B TWI287995 B TW I287995B TW 090110998 A TW090110998 A TW 090110998A TW 90110998 A TW90110998 A TW 90110998A TW I287995 B TWI287995 B TW I287995B
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formula
reduced coenzyme
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TW090110998A
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Kenji Fujii
Taizo Kawabe
Kazunori Hosoe
Takayoshi Hidaka
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Kaneka Corp
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1287995 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範_ 本發明係有關以輔酶Q為有效成分之皮膚用組合物’尤其 皮膚疾病治療用組合物、化粧用組合物、皮膚保健用組合物 及沐浴劑組合物，以及使用該皮膚用組合物之皮膚疾病治療 方法。 背景技術 輔酶Q廣泛地分佈於從細菌至哺乳動物之生體中’於生體 内之細胞中以粒線體之電子傳遞系統構成成分存在之生理學 上必須成分。輔酶Q藉由於生體内反覆氧化與還原’除擔任 作為電子傳遞系統之傳遞成分之機能外，已知還原型輔酶Q 為抗氧化物質。於以人類為始之許多動物或魚及鳥，為具有 10個辅酶Q之側鏈反覆之構造之輔酶Q1G為主成分，又，已知 此輔酶Q1()於生體内，通常以40〜90%程度以還原型存在。 作為輔酶Q之實際上用途，例如氧化型輔酶Q1G作為鬱血性 心機能不全藥使用，醫療用途以外亦與維生素類同樣地，廣 泛地作為營養劑、營養輔助劑等利用。然而，還原型輔酶 Qio無提供實際之使用。 於特表平9-501925號公報，作為輔酶Q1Q，揭示含氧化型輔 酶Qig(泛醌）之皮膚用劑。然而，於此文獻，不過揭示所舉之 許多構成成分作為例示之一，尤其對於泛醌並無揭示實際之 使用例。又，含此等輔酶Q10之皮膚用劑，被記載對於異位 性皮膚炎有效，這也只不過記載為許多皮膚疾病之一例，由 該實施例可見對實際效果並不明白。 吾等於特開平10-109933號公報，揭示藉由混合還原型輔酶 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 1287995 A7 B7
QiO與氧化型辅酶Q1G與單獨氧化型輔酶比較，經口吸收性 提高，但還原型輔酶(^對於經口以外之投予途徑之吸收性之 效果，另外對於異位性皮膚炎之有效性則全然不知。 皮膚疾病對於患者之生活當然在肉體上、精神上亦有很大 《影響而成為問題。於其中，尤其作為難治性皮膚疾病之異 位性皮膚炎患者亦多，又，於近年來，成人之異位性皮膚炎 患者增加’於社會生活上成為大問題。 作為兴位性皮膚炎之治療藥，一般已知有類固醇，但副作 用強或可見到回躍現象，而限制使用之例亦不少，完全治療 異位性皮廣炎並非充分之藥劑。另外，類固醇並無效之情 形’事實上為無治療藥之狀況，藉由民間療法之受害亦成為 社會問題。 近年來’為免疫抑制劑之F κ 5 0 6 (T a c r ο 1 i m u s )被認為 作為異位性皮膚炎治療藥，但副作用之擔心大，對於幼兒之 使用尚未被認可，難以說是可安心使用之藥劑。 基於如此之狀況，對於異位性皮慮炎可安心使用之藥劑， 有強烈須求。 發明概要 本發明之目的為提供以輔酶Q，尤其輔酶QlO為有效成分 之皮膚用組合物，尤其對於異位性皮膚炎安全且有效性咼-之治療藥。 本發明者等研究可解決上述課題之結果，調查氧化塑輔 酶Q1G對於異位性皮膚炎之效果之結果，發現發揮優越之治 療效果。另外，令人驚異地，藉由將類固醇藥或 5- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱） 1287995
K506(Tacrolimus)等之既存藥與氧化型輔酶併用，可得相 乘作用，與單獨之既存藥比較，發現可得強的效果。 另外吾等製作含還原型輔酶之皮膚用劑，實施皮膚吸 收性試驗時，藉由將含有一定比例之為輔酶之還原型輔 酶(^()足組合物塗佈於皮膚，與只含氧化型輔酶QiG之組合物 比較，顯然地可得高皮膚吸收性，發現可更大大增加皮膚 中之輔酶Q10量。另外令人驚異地，藉塗佈含還原型輔酶Qi〇 之組合物，將為抗氧化作用之活性本體之還原型輔酶AO於 皮膚之含量與只塗佈氧化型輔酶Qi〇者比較，發現有顯著增 加。向來認為藉投予氧化型輔酶Q1()，則於生體中藉由成為 被還原之還原型而得以顯示抗氧化活性，但吾等之研究結 果’氧化型輔酶q1g於皮膚中之還原，只非常緩慢地進行， 顯然不及塗佈含還原型輔酶Q1G之組合物。藉由增加顯示強 抗氧化活性之還原型輔酶Q10於皮膚中之含量，與塗佈只有 氧化型輔酶QlG者比較，可期待更強之護膚活性。 又’對含還原型輔酶Q1G之軟膏，亦評估·對異位性皮膚炎 之有效性。其結果，發現單獨之還原型辅酶Q1G軟膏，亦與 美國仙丹有同等強之治療效果。又，還原型輔酶Qi〇軟膏與 類固醇或FK506(Tacrolimus)併用，發現更強之治療效果。 另外，吾等發現以此等輔酶Qio為主成分之皮膚用劑有促 進皮膚修復力之效果。此顯示輔酶Q1()對以褥瘡為始皮膚疾 病亦有效。 亦即，本發明為以下式（1) -6 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公#) 1287995 A7 B7 五、發明説明（4
H3CO H3CO
:CH2CHC(CH3)CH2)nH 〇 (式中，η表1〜12之整數）表示之氧化型輔酶Q，及/或下式（2) 0Η
(式中η表1〜12之整數）表示之還原型輔酶Q，為有效成分之 皮膚用組合物，組合物全量中，前述氧化型輔酶Q與前述還 原型輔酶Q之合計比例為0.01至99重量％之皮膚用組合物。 又，本發明為上述皮膚用組合物所成之皮膚疾病治療用 組合物、化粧用組合物、皮膚之保健用組合物及沐浴劑組 合物。 另外，本發明為使上述皮膚疾病治療用組合物適用於皮 膚疾病患者之皮膚疾病治療方法或使上述皮膚疾病治療用組 合物與式（1)所表示之氧化型輔酶Q及式（2)所表示之還原型~ 輔酶Q以外之皮膚疾病治療藥併用於皮膚疾病患者之皮膚疾 病之治療方法。 以下詳述本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1287995 A7 -----B7 _ 五、發明説明（5 ) " -------- 發明之詳細揭示 以上式（1)表示之化合物為氧化型輔酶Q，以上式（2)表示 之化合物為還原型輔酶Q。 作為得氧化型輔酶Q及還原型輔酶Q之方法耷特別限定， 例如藉由向來公知之方法’自天然物柚提等^得輔酶 或依上述方法得到後，亦可採用將藉層析法流出液中之氧 化型輔酶Q溶離份或還原型輔酶Q溶離份濃縮之方法。得氧 化型輔酶Q之情形，可藉公知方法。得還原型輔酶q之情 形，依須要，對上述輔酶Q添加氫化硼鈉、連二亞硫酸鈉 (亞硫酸氫鈉）等之一般還原劑，依習用法將含於上述輔酶 Q中之氧化型輔酶Q還原使成還原型辅酶q後，藉由層析法 進行濃縮亦可。又，藉由使上述還原劑作用於既存之高純 度辅酶Q，亦可得還原型輔酶Q。 作為得本發明組合物之方法無特別限定，例如藉由將如 上述所彳于之還原型輔酶Q與市售或公知方法可得之氧化型輔
酶Q混合或分別溶於適當基劑可得。或亦可將上述之輔酶Q 之製造過程所得之還原型輔酶Q與氧化型輔酶Q之混合物照 原樣溶於基劑。作為基劑，依須要於不損害本發明效果之範 圍，可使用醫藥品、化粧品等通常使用之基劑。 於本發明組合物，組合物全量中，氧化型辅酶Q與還原型 輔酶Q所占合計比例（只含氧化型辅酶Q之情形，為組合物含 量中氧化型輔酶Q所佔之比例，（只含還原型輔酶Q之情形， 為組合物含量中還原型輔酶Q所占之比例）為丨〜99重量 %。較好為0·1〜95重量％、更妤為0.5〜50重量％，更好為i -8 - 本紙張尺度適用_國國家標準<CNS) A4規格(210X297公釐） "" " "" ---- 1287995 A7 B7 五、發明説明（6 ) 〜30重量％。 又，自經皮吸收性之觀點，氧化型輔酶Q與還原型輔酶Q 之合計量中，還原型辅酶Q之比例含20重量％以上者為佳， 更佳為含40重量％以上。然而，所含還原型辅酶Q ,只含氧 化型輔酶Q之組合物亦可較好使用。又，氧化型輔酶q與還 原型輔酶Q之合計量中，還原型辅酶Q之比例為95重量％以 下為佳。 於本發明可使用之氧化型輔酶Q與還原型輔酶Q,如前式 (1)及式（2)所表示，可使用側鏈之反覆單位（式中 者，其中側鏈反覆單位為10者，亦即氧化型輔酶Q⑺及還原型 輔酶Q10亦可特佳地使用。 上述皮膚用組合物、皮膚疾病治療用組合物、化粧用組合 物、皮膚之頭髮用組合物及沐浴組合物，可為適用於人者， 亦可為適用於寵物、家頁及/或鳥，尤其狗及/或錄。 本發明之皮膚用組合物之劑型，無特別限定，例如可舉使 上述藥物溶解或混合分散於適當基劑中之霜狀、糊狀、膠 狀、凝膠狀、乳液狀或液狀之形狀者（軟膏劑、搽劑、、先 劑、噴霧劑等），將上述藥物溶解或混合分散於基劑中之物 展延於支撐體上者（泥劑等）、將上述藥物溶解或漏合分散 於黏著劑中之物展延於支撐體上者（膏藥劑、膠帶劑等）等。 本發明之皮膚用組合物，可作為皮膚疾病治療用組入 物。作為可適用之皮膚疾病，可舉異位性皮膚炎、得瘡、 創傷、火傷、乾癬、斑療、接觸性皮膚炎、脂漏性皮户 炎、維達耳苔癬、貨幣狀濕疹、主婦濕疹、日光皮膚炎、 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1287995 A7 B7 五、發明説明（7 ) 皮膚搔癢症、藥疹、扁平苔癬 '毛孔性紅色糖症、吉伯特 玫瑰糠疹、紅斑症、紅皮症、創傷、足癬及皮膚潰瘍等， 但並不限於這些。 將本發明之皮膚用組合物作為皮膚疾病用組合物使用之 情形，上述組合物另外可包含顯示抗氧化作用之物質，例 如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶、維 生素E、維生素C、谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶、多價不飽 和脂肪酸等。又，活化皮膚之成分可包含例如膠原蛋白、玻 璃酸、黏蛋白 '神經醯胺、角鯊烯、角鯊烷等，或經皮吸收 1 促進劑。 另外，亦可含氧化型輔酶Q及還原型輔酶Q以外之皮膚疾 病治療成分。作為如此之成分，可舉如通常用於皮膚科之治 療之藥劑，例如抗發炎劑、免疫抑制劑、抗菌物質、抗真菌 劑、消毒劑等，另外可舉如上所示之抗氧化物質或皮膚之活 化成分。 本發明之皮膚疾病治療用組合物，特別地以異位性皮膚炎 之治療為目的之情形，另外含氧化型輔酶Q及還原型輔酶Q 以外之異位性皮膚炎治療劑為佳。作為如此之異位性皮膚炎 治療劑，只要如通常異位性皮膚炎治療使用之藥劑即可，例 如可含例如類固醇劑、更詳細為纈草酸乙酸培尼皮質醇、安_ 西諾尼得（Amcinonide )、顯草酸二氟可得龍（Diflucortolone Valerate)、_ 草酸地塞米松（Dexamethasone valerate )、丙 酸克溶貝他峻（Clobetasol Propionate)、乙酸二氟拉松 (Diflorasone Diacetate)、丙酸地塞米松、二丙酸貝皮質醇、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（8 ) 二氟普洛得鈉特（^ 7 A 7 口卜’十一卜）、氟西諾尼得 (Fluocinonide)、哈爾西諾得（Halcinonido )、普地索尼得 (· v f ¥ j 1)、酶酸丙酸氫化可體松（hydrocortisone butyrate propionate)、纈草酸貝皮質醇（· g ·二》7 · ·] • ·)、丙酸貝可皮質醇（· v · s i ·二7N· ·:] • ·)、氟西諾那西托尼得（7少才シ/ 口十七卜二卜’）、三 安西諾尼得、特戊酸氟皮質醇（Flumetasone pivalste)、酪酸 氫化可體松、酪酸克溶貝他唑' 丙酸阿爾克溶貝他唑 (alclometasone dipropionate)、地塞米松、甲潑尼龍 (Methylprednisol'one Acetate )、美國仙丹（prednisolone )、 乙酸氫化可體松或類固醇劑以外之藥劑，例如 FK506(Tacrolimus)、抗組織胺劑等之成分。 本發明之皮膚用組合物，可作為化粧用組合物或皮膚之 髮用組合物使用。非為具體用途，可舉洗面用品、眼霜、 眼影、面霜、乳液、化粧水、香水、香粉、化粧油、香 精、蜜粉、粉餅、修面霜、修面水、曬黑油、防曬油、曬 黑水、防曬水、指甲霜、指甲油、浴用化粧品、胭脂、染 眉劑、口紅、護唇霜、眼線液、除臭劑、古龍水等，但並 不限於這些。 此情形於上述組合物中，亦可含向來使用於化粧用或皮一 膚之髮用組合物之化粧品佐劑，例如防腐劑、殺菌劑、香 料、抑發泡劑、著色劑、具著色作用之顏料、增黏劑、界面 活性劑、乳化劑、柔軟劑、增濕劑及/或保濕劑、脂肪、 油、蠟、或醇、多元醇、聚合物、氣泡穩定劑、電解質、有 -11 - ^紙浪尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287995
機溶劑或矽酮衍生物等之成分β 本發明之皮膚用組合物，亦可作為沐浴劑組合物使用。於 此沐浴劑組合物，係指藉由於入浴時溶於水或熱水中使用之 組合物。水為本發明之沐浴劑組合物，可含作於沐浴劑成分 使用之添加劑，其他成分。 圖之簡單說明
圖1為表示皮膚中之辅酶Q1〇濃度與試樣中還原型輔酶Qi〇 含量關係之圖β縱軸表皮膚中之總輔酶QiG濃度。橫軸表塗 佈之試樣之輔酶(^1()中之還原型辅酶qiq之含量。各棒表平均 土標準偏差（n = 4〜5)。 I 供實施本發明之最佳形態 以下舉實施例及製劑例，更詳細說明，但本發明不限於 此等實施例及製劑例。 (實施例1 ) ⑴檢體試樣1之製備 將0.1克之還原型輔酶Q1G(含約5 %氧化型輔酶Q1())於50°C 水浴上融解後，添加同樣地溶解之聚乙二醇15〇〇( pEG 1500)，使成1〇毫升。將此於5〇°C溶融混合成均質使於室溫 固化，得軟膏狀組合物。 (2) 比較試樣1之製備 將0.1克之氧化型輔酶Q1G於50°c水浴上融解後，加PEG 1500，使成1〇毫升。將此於50°C溶融混合成均質，使於室 溫固化，得軟膏狀組合物。 (3) 經皮吸收試驗 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2U) X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 使用檢體試樣1及比較試樣1作為試樣。試驗使用於飽食 條件下飼養之雄無毛大鼠（體重250〜300克）進行。於以乙醚 輕度麻醉之無毛大鼠背部，分別於3公分四方之範圍内，塗 佈0.1克之檢體試樣1或比較試樣1，及作為對照之PEG 1500。塗佈3小時、8小時及24小時後，使大鼠安樂死，充 分洗淨塗佈部分後，採取皮膚，使皮膚成句漿後，以丙醇 抽提，用固相管柱濃縮後，以高速液相層析法定量皮膚中 之輔酶Qi〇量。皮膚中之總輔酶Qi〇量示於表1中。數值為平 均值土標準偏差。 表 1 皮膚中之輔酶Q10濃度 (微克/克） 3小時 8小時 24小時 對照(PEG 1500) 1·51±0.38 1.35±0·39 1.62±0.50 氧化型輔酶Q1() 8·32±1.35 (100) 7_87±1·75 (100) 7.63 ±2.69 (1〇〇) 還原型輔酶 13.72±0.70 (165***) 17·96±4.85 (228*) 15.68±3.95 (206*) 平均值土SD、n=3〜8 *:p<0.05、***:p<0,001、Student t-test之單側檢定 # 1:但含約5 %之氧化型輔酶Q Ί 〇。 如上述以95%含有還原型輔酶(^1()之輔酶Q1()與100%含有氧 化型輔酶(51()者比較，明白為使皮膚中之輔酶Q10量增加，極 為有效。 使前述皮膚成句漿，以己烷抽提使乾後，溶於乙醇，藉 .: -13- 、氣'. ^ - : -- τ----------------------------------------- ----------- - ......- -- - ----------- ------- '。本紙裱疋度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1287995 A7 _____ B7____ 五、發明説明（11 ) 由高速液相層析法與電化學之檢出器，定量皮膚中還原型 輔酶Qi〇之比例。皮膚中還原型輔酶Q1G量示於表2。數值為 平均值土標準偏差。 表 1 皮膚中之還原型輔酶Qio濃度 (微克/克） 3小時 8小時 24小時 對照(PEG1500) 1.11土0.26 0.84土0.23 1.13±0.39 氧化型輔酶Q1() 3.02 ±1.22 (1〇〇) 4.99±2.12 (1〇〇) 5.44土2.36 (1〇〇) 還原型輔酶Q1q#1 12.55土0.51 (414***) 15.84±4.56 (317*) 12·99±4·81 (239*) 平均值土SD、n=3〜8 *:ρ<0·05、“:ρ<〇·〇1、***:p<〇.〇〇1、Student t-test之單側檢定 #1:但含約5%之氧化型辅酶Q10。 … 如上述，以95%含有還原型輔酶Q1G之輔酶Q1G與100%含有 氧化型輔酶Q者比較，明白為使皮膚中之輔酶Q 10量增加， 極為有效。藉由氧化型輔酶Q1()之塗佈，於皮膚中之還原亦 只慢慢地增加，皮膚中之還原型輔酶Q1〇量，其速度決非快 速，氧化型輔酶Q1G塗佈後24小時，皮膚中還原型輔酶Q10量 亦只有還原型輔酶Q1〇塗佈後3小時之一半以下之量。 (實施例2) (1)檢體試樣2之製備 使用氧化型輔酶Q10 :還原型輔酶q1g之重量比為80 : 20之 混合物，與上述實施例1記載之檢體試樣1同樣地製備。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) · ' 1287995 A7 ---- -B7 五、發明説明（12 ) (2) 檢體試樣3之製備 使用氧化』辅g母Q⑺：還原型輔酶Ql〇之重量比為6Q : 之 混合物’與上述實施例1記載之檢體試樣1同樣地製備。 (3) 檢體試樣4之製備 使用氧化型辅酶Qi〇 :還原型輔酶Q ^之重量比為4〇 : 6〇之 混合物’與上述實施例1記載之檢體試樣1同樣地製備。 (4) 檢體試樣5之製備 使用氧化型辅酶q1〇 ••還原型輔酶qi〇之重量比為2〇 : 8〇之 混合物’與上述實施例1記載之檢體試樣1同樣地製備。 (5) 皮膚吸收性試樣 作為試驗試樣，使用檢體試樣2、檢體試樣3、檢體試樣 4、檢體試樣5及比較試樣1 ,與上述實施例丨同樣進行。 試驗結果示於圖1。又，圖1中，縱軸為塗佈3小時後之 皮膚中總輔酶Q1G量及還原型輔酶qig量，橫轴為還原型輔酶 Q10’相對於試樣中之總輔酶qiq之含有量（重量％)，各棒為 平均值。 自圖1可明白，於還原型輔酶卩⑺為2〇重量％之組合物，與 單由氧化型輔酶Q10所成之組合物比較，可認定皮膚中還原 型輔酶Q1G濃度之有意義的增加。另外，於含4〇重量％之還 原型辅酶Q10之組合物，與2〇重量％之組合物比較，可認定更_ 高之濃度。自此結果，明白本發明之組合物，藉由含有還原 型輔酶Q1() 20重量％以上，與只含氧化型輔酶q1g者及還原型 輔酶Ql()之含量為輔酶Q1G全量之2〇重量％以下者比較，顯然 地可增加皮膚中還原型輔酶q1〇量。 -15 · 本紙張尺度制中S S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐） '""""" 1287995
(實施例3 ) 對於異位性皮膚炎模型小鼠⑽小鼠）之治療效果1 使用平澤等之方法評估（應用藥理， ϋ，ρ123· 134, 2000)。凋查氧化型輔酶軟膏及還原型輔酶軟膏（但於 輔酶Q1G中含5 %之氧化型輔酶Qi〇)於異位性皮膚炎模型小鼠 (NC小鼠）（治療效果。使用半抗原於各群7隻小鼠，使 皮膚炎敏化、誘發（每週1次），自第3次之敏化時，實施藉由 文試化合物之治療。接連每天塗佈輔酶軟膏（1%)〇丨克， 作為陽性對照之美國仙丹軟膏2天塗佈1次。於併用美國仙丹 軟骨與輔酶Q1G軟膏之群，交互地塗佈各軟膏。治療效果就L 搔癢症、2 ·發紅、出血、3 ·浮腫、4 •擦傷、組織缺損、5 ·痂 皮形成、乾燥之5項目，採3階段之評點（〇 :無症狀、1 :輕 度、2 :中等程度、3 :高度）評估。表3表示於開始塗佈第 1 5天與皮膚炎得點試驗開始時之差。值為平均值土標準偏 差0 表3 試驗群 皮膚炎得點之增加 對照群 4.4+1.18(100) 1%氧化型輔酶Q1G軟膏 3.3+2.14(75) 1%還原型輔酶Q1()軟膏* 3.1 ±2.04(70) 美國仙丹軟膏(P) 2·1± 1.35(48) 美國仙丹軟膏(P) 2.1 ±1.35(100) P+1%氧化型輔酶Q1G軟膏 1·1± 1.07(52) P+1%還原型輔酶Q10軟膏* -1.3±1.98(—） 平均值土 SD、n=7 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（14 ) -- *但輔酶Q10中約含5%之氧化型輔酶Q1q。 得點值愈大，表示試驗中之皮膚炎之増$、裎产金丄，惫仆 型及還原型輔酶軟膏群與為對照藥之美國:^膏同樣 地與對照群比較，顯示抑制皮膚炎之增惡效果。又，於併用 美國仙丹之群，與單用美國仙丹之群比較，顯示更強之治療 效果，尤其還原型輔酶Q1G軟膏，比試驗開始時之得點低， 顯示有皮膚炎之治療能力。如此，以輔酶(^為主成分之軟膏 顯示對異位性皮膚炎實際有效，至今完全不知道。另外，與 類固醇劑併用，顯示更強效果，此完全無法預期。 (實施例4) 對異位性皮膚炎模型小鼠（NC小鼠）之治療效果2 使用與實施例3同樣（試驗’調查高濃度輔酶仏〇軟膏 單獨效果及為異位性皮膚炎治療劑之普特皮 (Protopic)軟膏（塔可洛利森）與低濃度輔酶Qiq軟膏（1%) 之併用效果。於單獨評估群連日塗佈受試藥，於併用群， 每週塗佈丨次普特皮軟膏(U克’每週塗佈6天低濃度輔酶Qi〇 軟膏0.1克。於為對照組之單獨普特皮軟膏群，每週塗佈軟 膏基劑6次。又，作為陽性對照，隔日塗佈美國仙丹軟 膏。㈣開始&第15天之結果示於表4。數值為平均值土標 準偏差。 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（15 ) 表 4 試驗群 皮膚炎得點之增加 對照群 4·1±0·90(100) 10%氧化型輔酶Q1Q軟膏 4.0±1·53(98) 10%還原型輔酶Q1G軟膏* 2·9 土 1.21(71) 美國仙丹軟膏 2·7±2·14(66) 普特皮軟膏(P) 5.4 ±1.90(100) P+1%氧化型輔酶Q1G軟膏 3.7 ±1.80(69) ΡΉ %還原型輔酶Q1()軟膏* 3.0土 1.73(56) 平均值土 SD、n=7 *但輔酶Q10中含約5%之氧化型輔酶Q10。 高濃度還原型輔酶Q1()軟膏顯示與陽性對照之美國仙丹軟 膏同程度之治療效果，以單獨亦顯示強治療效果。一方 面，普特皮軟膏單獨群，是否由塗佈次數少而無顯示有效 性，與低濃度輔酶Q1()軟膏併用則顯示明顯之相乘效果，抑 制增惡。於輔酶Qi〇軟膏與FK506(Tacrolimus)併用，亦顯示與 類固醇劑併用同樣之相乘作用，顯示對於異位性皮膚炎， 輔酶Q1()軟膏之相乘作用對類固醇並非特異性作用。 (實施例5) 大鼠皮膚切創治療試驗 12週齡之SD鼠（雄）剔毛後，分成10隻1群使體重平均化 供試驗。以乙醚麻醉下，製作正中線切創。將切開部之3 處以縫線縫合，將1 %氧化型輔酶Q1G軟膏及1 %還原型輔酶 Q10軟膏，以0.2克/日塗佈4天。作為對照群，設無塗佈群與 同樣塗佈軟膏基劑之軟膏基劑群。製作切創3天後，除去缝 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（16 ) 線’ 4天後，以乙醚過度麻醉使士樂纪後’剝離切創部之 周邊皮膚，製作皮膚切片。以拉仲試驗器測定皮膚切片之 張力。 其結果，於氧化蜇輔酶Qig及還原型輔酶Qio，可確認皮膚 修復力之促進效果。 (實施例6 ) 軟膏中之還原型輔酶Qio之乳化穩足性評估 評估還原型輔酶Qw之氧化穩定性。軟膏基劑使用PEG 1500、親水軟膏、吸水軟膏及單軟膏。PEG 1500使用和光純 藥之製品Λ親水軟膏、吸水軟膏及單軟膏。分別使用日本 藥局方品《與實施例1同樣地’分別將基劑與還原型輔峰 Qio製作軟膏。於23°C下，於空氣中或以Κ取代溶器内保存 製作之還原型輔酶Q1G軟膏2週，以HPLC測定軟膏中之輔酶 Q 10之還原型輔酶Q1G之比例。其結果示於表5。 表 5 基劑 濃度 還原型輔酶Qu)比率(1 %)*2 (%)*1 4°C空氣 23°C空氣 23^νΓ^ PEG 1500 1 87.5 56.4 62.3 PEG 1500 10 92.5 94.4 93.6 親水軟膏 1 — 75.1 79.3 吸水軟膏 1 一 29.8 53 單軟膏 1 一 83.9 83,6 平均值、11=2 * 1軟膏中之輔酶Q10之濃度 *2於各條件保存2週後之軟膏中之輔酶Q10中還原型輔酶Q1〇所占 -19· 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1287995 A7 B7 五、發明説明（17 ) 之比例 一：未試驗 於將單軟膏及親水軟膏作為基劑製作之還原型輔酶Q10軟 膏，於保存2週後，輔酶Q之約80%維持還原型，於以PEG 1500及吸水軟膏為基劑之軟膏，還原型分別只剩下60%與 30%。又，有關軟膏中之還原型輔酶Q1()之氧化穩定性，藉由 保存容器中以N2取代無見到保護效果。又，以PEG 1500為基 劑之軟膏於4 °C冷藏保存之情形，2週為穩定的。又，評估軟 膏中之還原型輔酶Q1G之濃度依存性，與1 %比較，判斷10% 者穩定性高，高濃度更穩定。 1 (製劑例1 ) 以已知方法，以以下之組成製作含輔酶Qi〇之親水軟膏。 親水軟膏 99.000重量％ 輔酶Q10 1.000重量％ (製劑例2 ) 以已知方法，以以下之組成製作含輔酶Q1()之W/0霜劑。 甘油山梨醇酐脂肪酸酯 6.000重量％ 微晶性蠟 1.000重量％ 橄棍油 3.000重量％ 液體石蠟 19.000重量％ 硬脂酸鎂 1.000重量％ 丙二醇 3.700重量％ 硫酸鎂(MgS04 · 7H20) 0.700重量％ 輔酶Q1() 1.000重量％ -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287995 A7 B7 五、發明説明（18 ) 去離子水 至100.000重量％ (製劑例3 ) 以已知方法，以以下之組成製作含輔酶Q1()之W/0乳化物。 聚氧乙烯甘油山梨醇酐脂肪酸酯 3.600重量％ 聚氧乙烯脂肪酸酯 1.400重量％ 十六晞丙醇 2.000重量％ 礦油、GP9 20.000重量％ 對羥基苯甲酸混合物 適宜 硫酸鎂(MgS04 · 7H20) 0.700重量％ 輔酶QlO 1.000重量％ 丨 氯化鈣(CaCl2) 0.85重量％ 去離子水 至100.000重量％ (製劑例4) 以已知方法，以以下之組成製作含輔酶Q1G之W/0洗劑。 甘油山梨醇酐脂肪酸酯 1.300重量％ 聚氧乙晞脂肪酸酯 3.700重量％ 中性油 6.000重量％ 液體石蠟、GP9 14.000重量％ 丙二醇 3.800重量％ 硫酸鎂(MgS04 · 7H20) 0.700重量％ _ 核糖酸 1.500重量％ 輔酶QlO 1.000重量％ 去離子水 至100,000重量％ 產業上利用之可能性 -21 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287995 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明組合物由上述所構成，輔酶Q1()之經皮吸收性優 越，對異位性皮膚炎等之皮膚疾病及皮膚之保健發揮優越效 果。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 ! 1287¾^110998號專利申請案 漂丨 中文申請專利範圍替換本(96年7月）D8 | 六、申請專利範園 : 1 · 一種皮膚用組合物，其特徵為以下式（2)之還原型辅酶Q OH
    (式中，η表1〜12之整數）為有效成分，且組合物全量中 前述還原型輔酶Q之比例為〇·〇1至99重量％，其餘部份為 適當之載劑。 2.根據申請專利範圍第1項之皮膚用組合物，其進一步含 有下式（1)之氧化型辅酶Q
    (式中，η表1〜12之整數），其中式（1)之氧化型輔酶Q與 式（2)之還原型輔酶q之合計量中，前述還原型輔酶Q之 比例為20重量％以上。 3 ·根據申請專利範圍第2項之皮膚用組合物，其中式（1)之 氧化型輔酶Q與式（2)之還原型辅酶Q之合計量中，前述 70296-960705.DOC _ι 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1287995 ?88 D8 六、申請專利範圍 還原型輔酶Q之比例為40重量％以上。 4·根據申請專利範圍第2項之皮膚用組合物’其中式（1)之 氧化型辅酶Q與式（2)之還原型輔酶Q之合計量中，前述 還原型輔酶Q之比例為95重量％以下。 5 ·根據申請專利範圍第2項之皮膚用組合物，其中式（1)之 氧化型辅酶Q為氧化型輔酶Qi〇，而式（2)之還原型辅酶Q 為還原型輔酶Q1() 〇 6 ·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之皮膚用組合 物，其係適用於人。 7 .根據申請專利範圍第1至5項中任一項之皮膚用組合 物，其係適用於寵物、家畜及/或鳥。 8 ·根據申請專利範圍第7項之皮膚用組合物，其係適用於 狗及/或貓。 9 · 一種皮膚疾病治療用組合物·，其係包含申請專利範圍第 1至5項中任一項之皮膚用組合物。 10·根據申請專利範圍第9項之皮膚疾病治療用組合物，其 中皮膚疾病係選自由異位性皮膚炎、褥瘡、創傷、火 傷、乾癖、斑瘆、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、維達 耳苔癖、貨幣狀濕瘆、主婦濕療、曰光皮膚炎、皮膚搔 癢症、癢療、藥療、扁平苔癣、毛孔性紅色糠症、吉伯 特玫瑰糠疹、紅斑症、紅皮症、足癬及皮膚潰瘍所組成 之群中至少1種者》 11.根據申請專利範圍第9或10項之皮膚疾病治療用組合 70296-960705.DOC .9. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    裝 訂 1287995 戠 D8______ 六、申請專利範圍 物，其中係另含有式（1)之氧化型輔酶Q及式（2)之還原型 辅酶Q以外之皮膚疾病治療成分。 12. 根據申請專利範圍第11項之皮膚疾病治療用組合物，其 中式（1)之氧化型辅酶Q及式（2)之還原型輔酶Q以外之皮 膚疾病治療成分為式（1)之氧化型輔酶Q及式（2)之還原型 輔酶Q以外之異位性皮膚炎治療藥。 13. 根據申請專利範圍第12項之皮膚疾病治療用組合物，其 中式（1)之氧化型辅酶Q及式（2)之還原型輔酶q以外之異 位性皮膚炎治療藥為類固醇劑或FK5 06 (Tacrolimus)。 14. 一種化粒用組合物，其係包含申請專利範圍第1至5項 中任一項之皮膚用組合物。 15· —種皮膚保健用組合物，其係包含申請專利範圍第1至 5項中任一項之皮膚用組合物。 16. —種沐浴劑組合物，其係包含申請專利範圍第丨至5項 中任一項之皮膚用組合物。 70296-960705.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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