WO2001053291A1

WO2001053291A1 - Derives benzimidazoles

Info

Publication number: WO2001053291A1
Application number: PCT/JP2001/000271
Authority: WO
Inventors: Naoki Tsuchiya; Yoshiyuki Matsumoto; Hiroshi Saitou; Tsuyoshi Mizuno
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 2000-01-17
Filing date: 2001-01-17
Publication date: 2001-07-26
Also published as: DE60130865T2; AU2005200172A1; KR20020065929A; EP1249450A4; AU2005200172B2; AU2704901A; NO20023415D0; IL150565A0; HK1050009A1; AU777813B2; KR100763779B1; RU2002122105A; NZ520028A; EP1249450A1; CN1198819C; CN1680339A; CZ301504B6; CA2396908A1; SI1249450T1; JP4059671B2

Description

明細書 fール誘導体技術分野

本発明はべンズイミダゾール誘導体、特にヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なベンズイミダゾ一ル誘導体に関する。背景技術

キマ一ゼ（chymase) はマストセル（mast cell) 顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン一 1一 i3 ( Interleukin-1 β , IL-1 3 ) の活性化、マトリックスプロテアーゼ（matrix protease) の活性化、フイブロネクチンや IV型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクタ β (Transforming growth factor- 、 TGF- /3 ) の遊離促進、サブスタンス P (substance P) ゃバソアクティブインテスティナルポリペプチド (Vathoactiv.e intestinal polypeptide, VIP) の活性化、アンジォテンシン（Angiotensin、 Ang) Iから Angllへの変換作用、エンドセリン (Endothelin) 変換作用など多様な作用が報告されている。

以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹等の炎症/アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨/軟骨代謝疾患などに対する予防剤およびノまたは治療剤として有望と考えられる。

従来キマーゼ活性阻害剤としては、トリァジン誘導体（特開平 8— 2086 54号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平 9一 31061号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願 W〇96/0424'8号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願 WO 97/11941号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願 W〇96/33974号明細書）；セフヱム系化合物（特開平 10— 087 4 9 3号公報）；フエノール誘導体（特開平 1 0— 0 8' 7 5 6 7号公報)' ；複素環アミド化合物（国際出願 WO 9 8 / 1 8 7 9 4号明細書）；ァセトアミド誘導体（国際出願 W〇 9 8 / 0 9 9 4 9号明細書）；複素環式アミド化合物（特開平 1 0— 0 0 7 6 6 1号公報）；酸無水物誘導体（特開平 1 1一 0 4 9 7 3 9号公報）、複素環アミド化合物（国際出願 WO 9 9 / 3 2 4 5 9号明細書 ) ；ァセトアミド誘導体（国際出願 W0 9 9 / 4 1 2 7 7号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まつたく異なつたものである。

これまで開示されているキマーゼ阻害剤化合物は活性が不十分あるいは構造的に不安定なものであるなど有用性に乏しい。しかしながら本発明の化合物は極めて高活性であり、かつ優れた血中動態を示すものであり、薬剤としての有用性は高い。

一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第 5 1 2 4 3 3 6号明細書がある。該明細書にはト口ンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてべンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書に記述されている化合物ではべンズイミダゾ一ル骨格にへテロァリール基が置換されているものは開示されておらず、また該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。また、特開平 0 1— 2 6 5 0 8 9号公報にも抗腫瘍剤としてのベンズィミダゾール誘導体が記載されているが、ヒドキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。発明の開示

本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマ一ゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、公知化合物とはまったく異なった構造を有する下記式（1 ) で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩を見出し、本発明を完成するに至った

[式（1) 中、 R¹および R²は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、または R¹および R²は一緒になつて一 O— CH₂—〇一、一 O— CH₂CH₂— O—、もしくは一 CH₂CH₂CH₂— （この場合、その炭素原子は 1つもしくは複数の炭素数 1〜 4のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一 0—、 — S―、一 S〇₂ 一、一 NR³— （ここで、 R³は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。すなわちジエミナルに隣接する 2個のアルコキシ基のアルキル部分がつながって環を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二ル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；

Eは、一 CO〇R³、一 S〇₃R³、一 C〇NHR³、一 S0₂NHR³、テトラゾールー 5—ィル基、 5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、または 5—ォキソ— 1, 2, 4—チアジアゾール—3—ィル基（ここで、 R ³は上記と同様のものを表す。）を表す。； Gは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に一 0—、一 S―、一 S 0₂—、 — N R ³— (ここで、 R ³は上記定義に同じである。これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、それらは直接べンズイミダゾール環に結合することはない。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセ夕一ル結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、' またはォキソ基である。；

Mは、単結合または _ S (O) _m—を表し、 mは 0〜2の整数である。；

Jは、置換もしくは舞置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数.4〜 1 0のへテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環は除く。かかるヘテロァリ一ル基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、.直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、置換もしくは無置換のァニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、 C〇〇R ³基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；

Xは、メチン（一 C H = ) または窒素原子を表す。 ] 発明を実施するための最良の形態

本発明の前記式（1 ) で表される化合物の置換基は、以下の通りである。 R ¹および R ²は、同時にもしくはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子

、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、または R¹および R²は一緒になつて _0— CH₂—〇一、一 0_CH₂CH₂—〇一もしくは— CH₂CH₂CH₂—を表す。この場合、その炭素は、 1つもしくは複数の炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい。

R¹および R²の炭素数 1〜4のアルキル基としては、具体的にはメチル基、ェチル基.、（n―， i _) プロピル基、（n_， i一， s -, t _) ブチル基を挙げることができる。好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数 1 〜4のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（η— , i―) プロピルォキシ基、（n—， i -, s _， .t一）ブチルォキシ基を挙げることができる。

R¹および R²の好ましい基としでは、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基を挙げることができる。さらには水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基が好ましく、水素原子、塩素原子、フッ素原子、トリフルォロメチル基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基がより好ましく、特に水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。，

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表す。かかる無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基としては、. メチレン基、エチレン基

、（n_, i—）プロ.ピレン基、 2，， 2―ジメチルプロピレン基、（n—， i 一， . t一）ブチレン基、 1, 1—ジメチルブチレン基、 n—ペンチレン基、シクロへキシレン基等を挙げることができる。好ましくはエチレン基、 n—プロピレン基、 2, 2—ジメチルプロピレン基、（n—， t一）ブチレン基が挙げられる。さらに好ましくは、 n—プロピレン基、 2， 2—ジメチルプロピレン基が挙げられる。特に好ましくは、 n—プロピレン基を挙げることができる。無置換の炭素数 1〜7の直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基としては、ビニレン基、プロべ二レン基、ブテニレン'基、ペンテ二レン基等を挙げることができる。 ' かかるアルキレン基またはアルケニレン基は、途中に— 0—、 — S—、一 S 0₂—、一 NR³— (ここで、 R³は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が、直接 Mに結合することはない。具体的には、ェチレン基、 n—プロピレン基、（n—， t -) ブチレン基の間に挟まれた基があげられる。さらに具体的には一 CH₂OCH₂—、一 CH₂OCH₂CH₂—、 — CH₂SCH₂ -、一 CH₂S CH₂CH₂ -、一 CH₂S0₂CH₂ -、 — CH₂ S0₂CH₂C'H₂_、 — CH₂NR⁴CH₂—、一 CH₂NR⁴CH₂ CH₂—等が挙げられる。好ましくは一CH₂OCH₂—、一 CH₂SCH₂—、一 CH。S〇₂ CH₂—が挙げられる。 . '

かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合.を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチォ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の位置で一つ. もしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。

かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、' ヨウ素原子力 ί挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。

直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基としては、具体的にはメチル基、ェチル基、（η—， i -) プロピル基、（n―， i -, s—， t一）ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。

直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1 6のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、'エトキシ基、（n—， i一）プロピルォキシ基、（n—， i一， s—， t一）ブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、（n—， i一）プロピルチオ基、（n _, i - , s— , t— ) プチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、ェチルチォ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。 '

直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、（n 一， i一）プロピルスルホニル基、（n—， i _， s—， t―) プチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エヂルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることがでさる。

直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のァシル基としては、ァセチル基、ェチルカルボニル基、（n—， i一）プロヒ°ルカルポニル基、（n—， i―， s— , t -) 力ルポニル基等が挙げられ、好ましくはァセチル基、ェチルカルポ二ル基を挙げることができる。さらに好ましくはァセチル基を挙げることができる。

直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基としては、具体的にはァセチルァミノ基、ェチルカルポニルァミノ基、（n—， i一）プロピルカルポニルァミノ基、（n—， i一， s—， t一）カルボニルァミノ基等が挙げられ、好ましくはァセチルァミノ基、ェチルカルポニルァミノ基を挙げることができる。さらに好ましくはァセチルァミノ基を挙げることができる。

トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルォロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基が挙げることができる。好ましくはトリフルォロメチル基を挙げることができる。

なかでも、 Aとして好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基 {途中に—〇一、一 S—、一 S〇₂ _ 、一 N R ³— (ここで、 N R ³は前記定義に同じである。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が直接 Mに結合することはない。 } が挙げられる。好ましくは一 CH₂CH₂—、一 CH₂CH₂CH₂—、一 CH₂C (=0) CH₂ -、 — CH₂OCH₂ -、一 CH₂SCH₂ -、 -CH₂ S (=〇） CH₂ -、一 CH₂CF₂CH₂ -、一 CH₂S0₂CH₂_、 — CH₂ CH₂CH₂CH₂ -、一 CH₂C (CH₃) ₂CH₂—、 - CH₂ S O ₂ CH₂ CH₂ -、一 CH₂C (=0) CH₂CH₂ -、 -CH₂C (=0) (CH₃) ₂CH₂— 、一 CH₂C (=0) C ( = 0) CH₂—等が挙げられる。好ましくは— CH₂ CH₂-、 _CH₂CH₂CH₂_、 -CH₂C (=0) CH₂ -、一 CH₂〇CH ₂—、一 CH₂SCH₂—、一 CH₂S (=0). CH₂—、一 CH₂CF₂CH₂_ 、一 CH₂S0₂CH₂_、一 CH₂C (CH₃) ₂CH₂—が挙げられる。さらに好ましくは一 CH₂CH₂—、一 CH₂CH₂CH₂—、一 CH₂C (CH₃) ₂C H₂—を挙げることができる。特に好ましくは—CH₂CH₂CH₂—を挙げることができる。

Eは、一 C〇OR³、一 S0₃R³、一 CONHR³、 _S〇₂NHR³、テトラゾール— 5—ィル基、 5—ォキソ一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、または 5—ォキソ一 1， 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル基を表す（ここで、 R ³は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基を表す。）。 .

かかる R³はとしては、水素原子、メチル基、ェチル基、（n—， i一）プ口ピル基、（n—， i一， s— , t—）ブチル基等が挙げられる。好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基が挙げられる。特に好ましくは水素原子が挙げられる。

なかでも、 Eとして好ましくは、一 C〇OR³、一 S0₃R³、テトラゾール - 5ーィル基が挙げられる。さらに好ましくは一 COOR³を挙げることができる。特に好ましくは一 C〇〇Hを挙げることができる。

Gは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に一〇一、一 S—、一 S〇₂—、 —NR³—を一つあるいは複数個含んでもよい。ここで、 R³は上記定義に同じである。また、これらのへテ口原子あるいは原子団が含まれる場合は直接べンズイミダゾール環には結合しない。かかるアルキレン基がもちうる置換基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基またはォキソ基である。具体的に'は、例えば一 CH₂—、一 CH₂CH₂ 一、 _CH₂C〇一、 _CH₂CH₂〇一、一 CH₂C〇NH―、 _C〇一、一 S 0₂—、' —CH₂S0₂—、一 CH₂S―、 —CH₂CH₂S—等が挙げられ、好ましいものとしては _CH₂_、 _CH₂CH₂—、一 CH₂C〇_、一 CH₂C H₂〇一を挙げることができる。さらに好ましくは一 CH₂—、一 CH₂CH₂— 、を挙げることができ、特に一 CH₂—が好ましい。ただし、ここに挙げられている基は左側がベンズイミダゾールの 1位（N原子）と結合しており、右側が Jと結合している。

Mは単結合または一 S (O) _m—を表し、 mは 0〜2の整数を表す。好ましくは一 S—または一 SO ₂—を挙げることができる。特に好ましくは一 S—を挙げることができる。

Jは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜10のへテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾ一ル環は除く。また、化学的に合成可能なものに限られる。

無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜10のへテロァリ一ル基）としては、具体的にはピリジル基、フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾィミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイソォキサゾリル基等を挙げることができる。好ましくは 2環式のへテロ芳香環、さらに好ましくはべンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイソォキサゾリル基が挙げられ、特に好ましくはべンゾチェニル基またはィンドリル基を挙げることができる。

かかるヘテロァリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニト口基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、置換もしくは無置換のァニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよぃフ iノキシ基である。これらの置換基は、環.の任意の'位置で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。

かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子を挙げることができる。

直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基としては、具体的にはメチル基、ェチル基、（n—， i一）プロピル基、（n—， i - , s―， t -) ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。

直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（n―， i一）プロピルォキシ基、（n—， i一， s t -) ブチルォキシ基、メチレンジォキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。

直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、（n—， i _) プロピルチオ基、（n—， i一， s - , t一）プチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、ェチルチォ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。 '

直鎖もしくは分岐状の ^素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、（n ―， i一）プロピルスルホニル基、（n—， i一， s―， t一）プチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチ.ルスルホニル基、ェチルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることができる。

直鎖もしくは^^岐状の炭素数 1〜 6のァシル基としては、ァセチル基、ェチルカルポニル基、（n—， i―) プロピルカルポニル基、（n—， i— , s— , t一）カルボニル基等が挙げられ、好ましくはァセチル基、ェチルカルポ二ル基を挙げることができる。さらに好ましくはァセチル基を挙げることができる。

直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基としては、具体的にはァセチルァミノ基、ェチルカルボニルァミノ基、 (ΙΊ— , i -) プロピルカルポニルァミノ基、（n— , i -, s— , t—) 力ルポニルァミノ基等が挙げられ、好ましくはァセチルァミノ基、ェチルカルポニルァミノ基を挙げることができる。さらに好,ましくはァセチルァミノ基を挙げることができる。

トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルォロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。

Xは、 —CH =または窒素原子を表し、好ましくは— CH =を挙げることができる。 '

' 前記式（1) で表される化合物として好ましいものは、好ましいものとして前記したそれぞれの基を組み合わせて構成される各種化合物群である。限定する意図ではないが、なかでも次表に記載されたものが好ましい。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号 34、 38、 39、 41、 42、 52、 5 4、 56、 58、 59、 63、 135、 137、 148、 152、 154、 2 44、 340、 436、 514、 519、 521、 532、 534、 536、 538、 615、 628、 1112、 1114の化合物である。

なお、次表中の A'1〜A3および J 1〜J 32は次式で表される基である。式中、 E、 G、 M、 m、および Xは前記定義に同じであるが、ここでは特に E が C〇OH、 Gが CH₂、 Mが S (mは 0) または単結合（表中では一と表記 )、 Xがー CH =であるもめに代表させて記載してあるが、それらに限定する趣旨ではない。 . '

A1 A2 A3

J13 J14 J15 J16 J17 J18

— N

、CI

F₃C 、CI

J19 J20 J21 J22 J23 J24

J31 J32 化合物 NO. Rl ' R2 A J M

1 H H Al Jl S

2 H H Al J2 S

3 H H Al J3 S

4 H H Al J4 S

5 H H Al J5 S

6 . H H Al J6 S

7 H H , Al J7 S

8 H H Al J8 · S

9 H H Al J9 S

10 H H Al Jio S

11 H H Al Jll S

12 H H Al J12 S

13 H H Al J13 s

14 H H Al J14 s

15 H H Al J15 s

16 H H Al J16 s

17 H H Al J17 s

18 H H Al J18 s

19 H H Al J19 s

20 H H Al J20 s

21 H H Al J21 s

22 H H Al J22 s

23 H H Al J23 s

24 H H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

25 H H Al J25 = S

26 H ' H Al J26 S

27 H H Al J27 S

28 H ' H Al J28 S

- 29 H' H Al J29 S

30 H H Al J30 , S

31 H H Al J31 S

32 H H Al J32 S

33 H H . A2 Jl S

34 H ' H A2 J2 S

35 H H A2 J3 S

36 H H A2 J4 S

37 H H A2 J5 S

38 H H A2 J6 S ■

39 H H A2 J7 S

40 H H A2 J8 S

41 H H A2 J9 S

42 H. H A2 J10 S

43 H H A2 Jll S ,

44 H H A2 . J12 s

45 H H A2 J13 s

46 H H A2 J14 s

47 H H ' A2 J15 , s

48 H · H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 . A J M

49 H H A2 . J17 S

50 H H ' A2 J18 S

51 H H A2 J19 S

52 , H H A2 J20 S

53 H H A2 J21 s

54 H H ■ A2 J22 s

55 H. H A2 J23 s

56 H H A2 J24 s

57 H H A2 J25 s

58 H H Ά2 J26 s

59 H H A2 ' J27 s

60 H H . A2 J28 s

61 H H A2 J29 s

62 H H A2 J30 s

63 ' H H A2 J31 s ,

64 H H A2 J32 s

65 H H A3 Jl - s

66 H H A3 J2 s

67 H H ' A3 J3 s

68 H H . A3 J4 s

69 H H A3 J5 s

70 H H A3 J6 s

71 H H A3 J7 s

72 H H , A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M 73 H H A3 J9 S

74 H H A3 J10 S

75 H H A3 Jll S

76 H H A3 J12 S

77 H ^; H A3 J13 S

78 H H A3 J14 S

79 H H A3 J15 S

80 . H H A3 J16 S

81 H H A3 J17 S

82 H H A3 ' J18 S

83 H H A3 J19 s

84 H H A3 J20 s

85 H H A3 J21 s

- 86 H H A3 J22 s

87 H H A3 J23 s

88 H H A3 J24 s

89 H H A3 J25 s

90 H H A3 J26 s

91 H H A3 ' J27 s

92 H H A3 J28 s

93 H H A3 J29 s

94 H H ' A3 J30 s

95 H H A3 J31 s

96 H H A3 J32' s 化合物 NO. Rl R2 ' A J M

97 MeO H Al Jl S

98 MeO H Al J2 S

99 MeO H Al J3 S

100 MeO H Al J4 S

101 MeO H Al J5 S

102 MeO H Al J6 S

103 MeO H Al J7 S

104 MeO H Al J8 S

105 MeO H Al J9 S

106 MeO H Al Jio S

107 MeO H Al Jll S

108 MeO H Al 、 J12 S

109 MeO H Al J13 S

110 MeO H Al J14 S

111 MeO H Al J15 S

. 112 MeO H Al J16 S

113 MeO H Al J17 S

114 MeO H Al J18 s

115 MeO H Al J19 s

116 MeO H Al J20 s

117 MeO H Al J21 s

118 MeO H Al J22 s

119 MeO H Al J23 s

120 MeO H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

121 MeO H Al J25 S

122 MeO H Al J26 S

123 MeO H Al J27 S

124 MeO H Al J28 S

125 MeO H Al J29 S

126 MeO H Al · J30 S

127 MeO H Al J31 . S

128 MeO H Al J32 S

129 MeO H ' A2 Jl S

130 MeO H A2 J2 S

131 MeO H A2 J3 s

132 . MeO H A2 J4 s

133 MeO H A2 J5 , s

134 MeO H A2 J6 s

135 MeO H A2 J7 s

136 MeO H A2 J8 s

137 MeO H A2 J9 s

138 MeO H A2 Jio s

139 MeO H A2 Jll s

140 MeO H A2 J12 s

141 MeO . H A2 J13 s

142 MeO H A2 J14 s

143 MeO H A2 - J15 s

144 MeO H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

145 MeO H A2 J17 S

146 MeO H . A2 J18 S

147 MeO H A2 J19 S

148 MeO Ή A2 J20 s

149 MeO H A2 J21 s

150 MeO ' H A2 J22 s

151 MeO H A2 J23 s

152 MeO H A2 . J24 s

153 MeO H A2 . J25 s

154 MeO H A2 J26 s

155 ' MeO H A2 J27 s

156 MeO H A2 J28 s

157 MeO H A2 J29 s

158 MeO H A2 J30 s

159 MeO H A2 J31 s

160 MeO H A2 J32 s

161 MeO H A3 Jl s

162 MeO H A3 J2 s

163 MeO H A3 J3 s

164 MeO H A3 J4 s

165 MeO H A3 J5 s

166 MeO H A3 . J6 s

167 ' MeO H A3 J7 s

' 168 MeO H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 ' A J M

169 MeO H A3 J9 S

170 MeO ' , H A3 J10 S

171 MeO H A3 Jll S

172 MeO H A3 J12 S '

173 MeO H A3 J13 S

174 MeO H A3 J14 S

175 MeO H A3 J15 S

176 MeO H A3 J16 S

177 MeO , H A3 J17 S

178 MeO H , A3 J18 S

179 MeO H A3 J19. S

180 MeO H A3 J20 S

181 MeO H A3 J21 S

182 MeO H A3 . J22 S

183 MeO H A3 J23 S

184 MeO H A3 J24 S

185 MeO H A3 J25 S

186 MeO H A3 J26 s

187 MeO H ' A3 , J27 s

188 MeO H A3 J28 s

189 MeO H A3 J29 s

190 MeO H A3 J30 s

191 MeO H · A3 J31 s

192 MeO H A3 ' J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

193 CN H Al Jl S

194 CN • H Al J2 S

、

195 CN H Al J3 S

196 CN H Al J4 S

197 CN H Al J5 S

198 CN H Al J6 S

' 199 CN H Al J7 S

200 CN H Al J8 S

201 , CN H Al J9 S

202 CN H Al J10 . S

203 CN H Al Jll S

204 CN H ' Al J12 , S

205 CN H Al J13 s

206 CN H Al J14 s

207 CN H Al J15 s

208 CN H . Al' . J16 s

209 ■ CN ' H Al J17 s

210 CN H Al J18 s

211 CN H Al J19 •s

212 CN H Al J20 s

213 CN H Al J21 s

214 CN H Al J22 . s

215 CN H Al J23 . s

216 CN H Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

217 CN H Al J25 S

218 CN H Al J26 S '

219 CN H Al J27 S

220 CN H Al J28 S

221 CN H ' Al J29 S

222 CN H Al J30 S

223 CN H Al J31 S

224 ' CN H Al J32 S

225 CN H A2 Jl S

226 CN H A2 J2 S

227 CN H A2 J3 S

228 CN H A2 J4 s

229 CN H A2 J5 s

230 CN H A2 J6 s

231 CN H A2 J7 s

232 CN H A2 J8 s ,

233 CN H A2 J9 s

234 .CN ' H A2 J10 s

235 CN H A2 Jl l s

236 CN H A2 J12 s

237 CN H A2 J13 s

238 CN H A2 J14 s

239 CN H A2 J15 s

240 CN H A2 J16 s , 化合物 NO. Rl R2 A J M

241 CN H A2 J17 S

242 CN H A2 J18 S

243 CN H A2 J19 S

244 CN H A2 J20 S

245 CN H A2 • J21 s '

246 CN H A2 J22 s

247 CN H A2 J23 s

248 CN H A2 J24 s

249 CN H A2 J25 s

250 CN H A2 J26 s

251 CN H A2 J27 s

252 CN H A2 J28 s

253 CN H , A2 J29 s

254 CN H A2 J30 s

255 CN ： H ' A2 J31 s

256 CN H A2 J32 s

257 CN H A3 Jl s

258 CN H A3 ' J2 s

259 CN H A3 J3 s

260 CN H A3 J4 s

261 CN H A3 J5 s

262 CN H A3 J6 s

263 CN H A3 J7 s

264 CN H A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

265 CN H A3 J9 S

266 CN H , A3 Jio S

267 CN H A3 Jll S

268 . CN H A3 J12 •S

269 . CN H A3 J13 s

270 CN H A3 J14 s

271 CN H A3 J15 s

272 CN H A3 J16 s

273 CN H A3 J17 s

274 CN H A3 J18 s

275 CN H A3 J19 s

276, CN H A3 J20 s

277 CN H A3 J21 . s

278 CN H A3 J22 s

279 CN H A3 J23 s

280 CN H A3 J24 s

281 . . CN H A3 J25 s

282 CN H ' A3 . J26 s

283 CN H A3 J27 s

284 . CN H ' A3 J28 s

285 CN H A3 J29 s

286 CN H - A3 J30 s

287 CN H A3 J31 s

288 CN H . A3 J32 s 化合物 O. Rl R2 A J M

289 Me H Al . Jl S

290 Me H Al J2 S

291 . Me H Al J3 S

292 Me H Al J4 S

293 Me H Al J5 S

294 Me H Al J6 S

295 Me H Al J7 S

296 Me H J8 S

297 Me H Al · J9 S

298 Me H Al · J10 ' S

299 Me H Al Jl l S

300 Me H ' Al J12 S

301 Me ' H Al J13 . S

302 Me H Al J14 S

303 Me H Al J15 S

304 Me H Al J16 ' S

305 Me H Al J17 S ,

306 Me H Al J18 S

307 Me H Al J19 S

308 , Me H Al J20 S

309 Me H Al J21 S

310 Me H Al. J22 S

311 - Me H Al J23 S

312 Me H Al J24 S 化合物 NO. Rl R2 A J M

313 Me H Al J25 S

314 Me H Al J26 S ,

315 Me H Al- J27 S

316 Me ； H Al J28 S

317 Me H Al J29 S

318 Me H Al J30 S

319 Me H Al J31 S

320 Me H Al J32 S

321 Me H A2 Jl ' S

322 Me , H A2 J2 S

323 Me H A2 J3 S

324 Me H A2 . J4 S

325 Me H A2 J5 S

326 Me H A2 J6 S

327 Me H A2 J7 S

328 Me H A2 J8 . S

329 Me H A2 J9 S

330 Me H A2 J10 S

331 Me H A2 Jll S

332 Me H A2 J12 s

333 Me H A2 J13 ' s

334 Me H A2 J14 s

335 Me H A2 J15 . s

336 Me H A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

337 Me H A2 J17 S

338 Me H A2 J18 S

339 Me H A2 J19 S

340 Me H A2 J20 S

341 Me H A2 J21 S

342 Me H A2 J22 S

343 Me - H A2 J23 S

344 Me ' H A2 J24 S

345 Me H A2 J25 S

346 Me H A2 J26 S

347 Me H A2 J27 S

348 Me H A2 J28 ' S

349 Me H A2 J29 s

350 Me H A2 J30 s

351 Me H A2 J31 s

352 Me H ' A2 J32 s

353 Me H A3 Jl s

354 Me H A3 J2 s

355 Me H A3 J3 s

356 Me H A3 J4 s

357 Me H A3 J5 s

358 Me H A3 J6 s

359 Me H A3 J7 s

360 Me H , A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 . A J M

361 Me H A3 J9 S

362 Me H A3 Jio S

363 Me H A3 Jl l S

364 Me H A3 J12 S

365 Me H A3 J13 S

366 Me H A3 J14 S

367 Me H A3 J15 S

368 Me H A3 . J16 S

369 Me H A3 J17 S

370 Me H A3 J18 S

371 Me H A3 J19 s

372 Me H A3 J20 s

373 . Me H A3 ' J21 s

374 Me H A3 J22 s

375 Me H A3 J23 s

376 Me H A3 J24 s

377 Me H A3 J25 s

378 Me H ' A3 J26 s

379 Me H A3 J27 s

380 Me H A3 J28 s

381 Me H A3 J29 s

382 Me H A3 ' J30 s

383 Me H A3 J31 s

384 Me H A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

385 H Me Al Jl s

386 H Me Al J2 s.

387 H Me Al J3 s

388 H Me Al ' J4 s

389 H Me Al J5 s

390 H Me Al J6 s ■

391 H . Me Al J7 s

392 H Me Al J8 s

393 H Me Al J9 s

394 H Me Al Jio s

395 H Me Al Jl l s

396 H Me Al J12 s

397 H Me Al J13 s

398 H Me Al J14 s

399 H Me Al J15 s

400 H Me . Al J16 s

401 H Me Al J17 s

402 H Me Al J18 s

403 H Me Al J19 s

404 H Me Al J20 s

405 H Me Al J2I s

406 H Me Al J22 s .

407 H Me Al J23 s

408 H Me Al J24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

409 H Me Al J25 . S

410 H Me Al J26 S

411 H Me Al J27 S

412 H Me Al J28 S

413 H Me Al J29 S

414 H Me Al J30 S

415 H Me Al J31 S

416 H Me Al J32 S

417 H Me A2 Jl S

418 H Me A2 J2 S

419 H Me A2 J3 S

420 H Me A2 J4 , S

421 H Me A2 J5 S

422 H Me A2 J6 S

423 H Me A2 J7 S

424 H Me A2 J8 S

425 H Me A2 J9 S

426 H Me A2 J10 S

427 H Me A2 Jll S

428 H Me A2 J12 s

429 H Me A2 J13 s .

430 H Me A2 J14 s

431 H Me A2 J15 s

432 H Me A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

433 H Me A2 J17 S

434 H Me A2 J18 S

435 H Me A2 J19 S

436 H Me , A2 ' J20 S

437 H Me A2 J21 S

438 H Me A2 J22 S

439 H Me A2 J23 S

440 H Me A2 J24 S

441 H Me A2 J25 S

442 H Me A2 J26 S

443 H Me A2 J27 s ·

444 H Me , A2 J28 s

445 H Me A2 J29 s

446 H Me A2 ' J30 s

447 H Me ' A2 J31 s

448 . H Me A2 J32 s

449 H Me A3 Jl s

450 H Me A3 J2 s

451 H Me A3 J3 s

452 . H Me A3 J4 s

453 H Me A3 J5 s '

454 H Me A3 J6 s

455 H Me A3 J7 s

456 H Me A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

457 H Me A3 J9 S

458 H Me A3 Jio S

459 H Me A3 Jl l S

460 H Me A3 J12 S

461 H Me A3 J13 S

462 H Me A3 J14 S

463 H Me A3 J15 S

464 H Me A3 J16 S

465 H Me A3 J17 S

466 H ' Me A3 J18 S

467 H Me . A3 J19 S

468 H Me A3 J20 S

469 H Me A3 J21 S

470 H Me A3 J22 S

471 H Me A3 ' J23 S

472 H Me A3 J24 s ·■

473 H . , Me A3 J25 S

474 H Me A3 J26 S

475 H Me A3 J27 S

476 H Me A3 J28 S

477 H Me A3 J29 S

478 H Me . A3 J30 s

479 H Me A3 J31 s

480 H Me A3 J32 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

481 Me Me Al Jl S

482 Me Me Al J2 S

483 Me Me Al J3 S

484 Me Me Al J4 S

485 Me ' Me Al J5 S

486 Me Me Al J6 S

487 Me Me Al J7 S

488 Me Me Al J8 S

489 Me „ Me Al J9 S

490 Me Me Al Jio S

491 Me Me Al Jll S

492 Me Me Al J12 S

493 Me Me Al J13 S

494 Me Me Al J14 S

495 Me Me Al J15 S

496 Me Me Al J16. S

497 Me Me Al J17 S

' 498 Me ' Me Al J18 S

499 Me Me Al J19 S

500 Me Me Al J20 S

501 Me Me Al J21 s -

502 Me Me Al J22 S

503 Me Me Al J23 S

504 Me Me Al J24 S 化合物 NO. Rl R2 A J M

505 Me Me Al J25 s ,

506 Me Me Al J26 S

507 Me Me Al J27 S

508 Me Me' Al J28 S

509 Me Me Al J29 s

510 Me Me Al J30 s

511 Me . Me Al J31 s

512 Me Me Al J32 s

. 513 Me Me ' A2 Jl s

514 Me Me A2 J2 s

515 Me Me A2 J3 s

516 Me Me A2 J4 s

517 Me Me A2 J5 s

518 Me ' Me A2 J6 s

519 Me Me A2 J7 s

520 Me Me A2 J8 s

521 Me Me A2 J9 s

522 ¹ Me Me A2 ' J10 s

523 Me Me A2 Jll s

524 Me Me A2 J12 s

525 Me Me A2 J13 s

526 Me Me A2 J14 s

527 Me Me A2 J15 s

528 Me Me A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A . J M

529 Me Me A2 J17 S

530 Me Me A2 J18 S

531 Me Me A2 J19 S

532 Me Me A2 J20 S

533 Me Me A2 J21 S

534 Me Me A2 J22 S

535 , Me Me A2 ' J23 S

536 Me Me A2 J24 S

537 Me ' . Me A2 J25 S

538 Me Me A2 J26 S

539 Me Me A2 J27 - ― S

540 . Me , Me A2 J28 S

541 Me Me A2 J29 s

542 Me Me A2 J30 s

543 Me Me A2 J31 s

544 Me ' Me A2 J32 . s

545 Me Me A3 Jl s

546 Me Me A3 ' J2 s

547 Me Me A3 J3 s

548 Me Me A3 J4 s

549 Me Me A3 J5 s

550 Me Me A3 J6 s

551 Me Me A3 J7 s

552 Me Me A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J . M

553 Me Me A3 J9 S

554 Me Me A3 Jio S

555 Me Me A3 Jll S

556 , Me Me A3 J12 S

557 Me Me A3 J13 S

558 Me ' Me A3 J14 S

559 Me Me A3 J15 S

560 ' Me Me A3 J16, S

561 Me Me A3 J17 S

562 Me Me A3 J18 S

563 Me Me A3 J19 S

564 Me Me A3 J20 S

565 Me Me A3 J21 S

566 Me Me A3 J22 S

567 Me Me A3 , J23 S

568 Me Me A3 J24 S

569 Me Me A3 J25 S

570 Me Mb , A3 J26 ' S

571 Me Me A3 J27 S

572 Me Me A3 J28 S

573 Me Me A3 J29 S

574 Me Me A3 J30 S

575 Me Me A3 J31 S

576 Me Me A3 J32 S 化合物 NO. Rl R2 A. J M

577 CI CI Al Jl S

578 CI CI Al J2 S

579 CI ' CI Al J3 S

580 CI CI Al J4 S

581 CI CI Al J5 . S

582 CI CI Al J6 S

583 CI CI Al J7 S

584 CI CI Al J8 S

585 CI CI Al J9 S

586 CI CI Al Jio S

587 CI CI Al Jl l S

588 CI CI Al J12 S

589 CI CI Al J13 S .

590 CI CI Al J14 S

591 CI CI Al J15 S

592 CI CI Al J16 s

593 CI CI Al J17 s

594 CI CI Al J18 s

595 CI CI Al J19 s

596 CI CI Al J20 s

597 CI CI Al J21 s

598 CI CI Al J22 s

599 CI CI Al J23 s

600 CI CI Al ]24 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

601 CI CI Al J25 S

602 CI CI Al J26 S

603 CI CI Al J27 S

604 CI CI Al J28 S

605 CI CI Al J29 S

606 CI CI Al J30 S

607 CI CI Al J31 S

608 CI CI Al J32 S

609 CI CI A2 Jl S

610 CI CI A2 J2 S

611 CI CI A2 J3 S

612 CI CI A2 J4

613 CI CI A2 J5 S

614 CI CI A2 J6 S

615 CI CI A2 J7 S

616 CI CI A2 J8 S

617 CI CI . A2 J9 S

618 CI Cl A2 J10 S

619 CI CI A2 Jll S

620 CI Cl A2 J12 S

621 CI Cl A2 J13 S

622 CI Cl A2 J14 S

623 CI Cl A2 J15 s

624 CI Cl A2 J16 s 化合物 O. Rl R2 A J M

625 CI CI A2 J17 S

626 CI CI A2 J18 S

627 CI CI A2 J19 S

628 CI CI A2 . J20 s

629 CI CI A2 J21 s

630 CI CI A2 J22 s

631 CI CI A2 J23 s

632 CI CI A2 J24 s

633 CI CI A2 J25 s

634 CI CI A2 " J26 s

635 CI CI A2 J27 s

636 ■ CI CI . A2 ' J28 s

637 CI CI A2 J29 s

638 CI CI A2 J30 s

639 CI CI A2 J31 s

640 CI CI A2 J32 . s

641 CI CI A3 Jl s

642 CI CI A3 J2 s

643 CI CI ' A3 J3 s

644 CI CI A3 J4 s

645 CI CI A3 J5 s

646 CI CI ■ A3 J6 s

647 CI CI A3 J7 s

648 CI CI A3 J8 s 化合物 NO. ' Rl R2 A J M

649 CI CI A3 J9 S .

650 CI CI A3 Jio S

651 CI - CI A3 Jll . S

652 CI CI A3 J12 S

653 CI CI A3 J13 S

654· CI CI A3 J14 s

" 655 CI CI A3 J15 , s

656 CI ' CI A3 ' J16 s

657 CI CI A3 J17 , s

658 CI CI A3 , J18 s

659 CI CI A3 J19 s

660 CI CI A3 J20 s

661 CI CI ' A3 J21 s

662 CI CI A3 J22 s

663 CI CI A3 J23 s

664 CI CI A3 J24 s

665 CI CI . A3 J25 s

666 CI CI A3 J26 s

667 CI CI A3 J27 s

668 CI CI A3 ' J28 s

669 CI CI A3 J29 s

670 CI CI A3, J30 s

671 CI CI A3 J31 s

672 CI CI A3 . J32 s 化合物 NO. Rl R2 . A J M

673 . H H Al 一，

Jl

674 H ' H • Al J2 '―

675 H H Al J3 一

676 H H Al J4

677 H H Al J5 ―

• 678 H H . Al _

' J6

679 H H Al ―

J7

680 H H Al J8 一

681 H H Al J9 ―

' 682 H H Al J10 一

683 H H Al _: _

Jll

684 H H Al J12

685 H H Al J13 , _

686 H H Al _

■ J14

687 H H Al J15

688 H H Al J16

689 H H Al J17

690 H H Al J18

691 H H Al _

J19

692 H H Al J20 一

693 H H Al J21

694 H H Al J22

695 H H Al J23

696 H H Al J24 化合物 NO. Rl R2 A ' J M

697 H H Al J25 ―

698 H H Al J26 一

699 H H Al J27 一

700 H H Al J28

701 H H Al J29 一

702 H H Al J30 一

703 H - H Al J31

704 H H Al J32

705 H H A2 Jl .

706 H H A2 J2

707 H - H A2 J3

708 H H A2 J4

709 H H A2 J5

710 H H A2 _: _ ·

J6

71,1 H H A2 J7 一

712 H H A2 J8 一

713 H H A2 J9 ―

714 H H A2 Jio ―

715 H H A2 一

Jll

716 H H A2 J12 一

717 H . H A2 J13

718 H H A2 J14

719 H H A2 J15

720 H H A2 J16 化合物 NO. Rl R2 A J M

721 H H A2 J17 一

722 H H A2 J18 ―

723 H H A2 J19

724 H' ― H A2 J20 一

725 H H A2 J21. 一

726 H H A2 J22 ―

727 H H A2 J23

728 H H A2 J24 一

729 H H A2 J25 一

730 H H A2 J26 一 "

731 H . H A2 J27 一

732 H H A2 J28 一

733 H H A2 J29 ―

' 734 H H A2 J30 一

735 H H A2 _

J31

736 H H A2 J32 ―

737 H H A3 Jl

738 H H A3 J2

739 H H A3 J3 ―

740 H H A3 J4 ―

741 H H A3 J5

742 H H A3 J6

743 H H A3 J7

744 H H A3 J8 化合物 NO. Rl R2 , A J M

745 H H A3 J9 一

746 H - H A3 J10 一

747 H , H A3 ―

Jll

748 H H A3 J12 一

749 H H A3 J13 _

750 H H A3 J14 一

751 H H A3 J15

752 H H A3 J16 一■

753 H H A3 J17 一

754 H H A3 J18 一

755 H H A3 J19 一

756 H H A3 J20 _

757 H , H A3 J21 _

758 H H A3 J22

759 H H A3 J23

760 H H A3 J24

761 H H A3 J25

762 H H A3 J26

763 H H A3 J27 _

764 H H A3 J28 ―

765 H H A3 . J29

. 766 H H A3 J30

767 H H A3 J31

768 H H . A3 J32 化合物 ). Rl R2 A J M

769 MeO H. Al Jl ―

770 MeO • H Al J2

771 MeO H Al J3

772 MeO H Al J4

773 MeO H , Al J5 _

774 . MeO H Al J6 _

775 MeO H Al J7

776 MeO H Al J8 一

777 MeO H Al J9

778 MeO H Al Jio 一

779 ' MeO H Al Jll

780 MeO H Al J12 _

781 MeO H Al J13 一 ·

782 MeO H Al J14

783 MeO H Al J15

784 MeO H Al J16

785 MeO H Al J17

' 786 MeO H Al J18 一

787 MeO . H Al J19 一

788 MeO H , Al J20 一

789 MeO H Al J21

790 MeO H Al J22

791 MeO H Al J23

792 MeO H Al J24 化合物 NO. Rl ' R2 ' A J M

793 MeO H Al J25 一

794 MeO H Al J26 ' 一

795 MeO H Al J27

796 MeO H Al J28

797 MeO H Al J29

798 MeO H Al J30 _

799 MeO H Al _

J31

800 MeO Ή Al J32 _: _

801 MeO H A2 一

Jl

802 MeO H A2 J2

803 MeO H A2 J3 一

804 MeO H A2 ―

J4

805 MeO H A2 ―

J5

806 MeO H A2 J6

807 MeO H A2 J7

808 MeO ' H A2 J8 ―

809 MeO H . A2 J9 _

810 MeO H A2 Jio _

811 , MeO H A2 一

Jll

812 MeO H ' A2 J12 ―

813 MeO H ¹ A2 J13

' 814 MeO H A2 J14

815 MeO H ' . A2 J15

816 MeO H A2 J16 化合物 NO. Rl R2 A J M

817 MeO H A2 , J17

818 MeO H A2 J18

819 MeO H A2 J19

820 MeO H A2 ' J20

821 MeO H A2 J21

822 MeO H A2 J22

823 ' MeO H A2 J23

824 MeO H A2 J24

825 MeO H A2 J25

826 MeO H .A2 J26

' 827 MeO H A2 J27

828. MeO H A2 J28

829 MeO H A2 ' J29

830 MeO H A2 J30

831 MeO H A2 J31

832 MeO H A2 J32

833 MeO H A3 Jl

834 MeO . H A3 J2

835 MeO H A3 J3

836 MeO H A3 J4

, 837 MeO H A3 J5

838 MeO H A3 J6 '

839 MeO H A3 J7

840 MeO H . A3 J8 化合物 O. Rl R2 A J M

841 MeO H A3 J9

842 MeO H A3 J10

843 MeO H A3 Jll

844 MeO H A3 J12

845 MeO H A3 J13

846 MeO H A3 J14

847 MeO H A3 J15

848 MeO . H A3 J16

849 MeO H A3 J17

850 MeO H A3 J18

851 MeO H A3 ' J19

852 MeO H A3 J20

853 MeO H A3 J21

854 MeO H A3 J22

855 MeO H A3 J23

856 MeO H A3 J24

857 MeO H A3 J25

858 MeO H .. A3 J26

859 MeO H A3 J27

860 MeO H A3 J28 一

861 MeO H A3 J29

862 MeO H A3 J30

863 MeO H A3 J31

864 MeO H A3 J32 化合物 NO. Rl R2 A J M

. 865 CN . H Al Jl

866 ' CN H Al J2 '

867 CN H Al J3

868 CN H Al J4

869 CN H Al ' J5

870 CN H Al J6

871 CN H Al J7

872 CN H Al J8

873 CN H Al J9

874 CN H Al J10

875 CN H ' Al Jll

876 CN H Al J12

877 CN H Al J13

878 CN H Al J14

879 CN H Al . J15

880 CN . H Al J16

881 CN H Al J17

882 CN H Al J18

883 CN H Al J19

884 CN H Al J20

885 CN H Al J21

. 886 CN H Al J22

887 CN H Al J23

888 CN H Al J24 化合物 NO. Rl R2 A . J M

889 CN H Al J25

890 CN H Al J26

891 ' CN H Al J27

892 CN H Al J28

893 CN H Al J29

894 CN H Al J30

895 CN H Al J31

896 CN H Al J32

897 CN H A2 Jl

898 CN H A2 ' J2

899 CN H A2 J3

900 CN H A2 J4

901 CN H A2 J5

902 CN H A2 J6

903 CN H A2 J7

904 CN H A2 J8

905 CN H A2 J9

906 CN H A2 J10

907 CN H ' A2 ' Jll

908 CN H A2 J12 _

909 CN H A2 J13

910 CN H A2 J14

911 CN H Α2· J15

912 CN H A2 J16 化合物 NO. Rl R2 . A J M

913 CN H A2 J17 _

914 CN H A2 J18

915 CN H A2 J19

916 CN H A2 J20

917 CN H A2 J21

918 CN , H A2 J22

919 CN H A2 J23

920 CN H A2 J24

921 . CN H A2 J25

922 CN H A2 J26

923 CN H A2 J27

924 CN , H A2 J28

925 CN H A2 J29

926 CN H A2 J30

927 CN H A2 J31 ■

928 CN H A2 J32 '

929 CN H A3 Jl

930 CN H A3 J2

931 CN H A3 J3

932 CN H A3 J4 一

933 CN H A3 J5

934 CN H A3 J6

935 CN H A3 J7

936 CN H' A3 J8 化合物 NO. Rl R2 A J M

937 CN H A3 J9

938 ■ C ' H A3 J10

939 CN H A3 Jl l

940 CN H A3 J12

941 CN H A3 ' J13

942 CN H A3 J14

943 CN H A3 J15

944 CN H A3 J16

945 CN ! H A3 J17

946 CN H A3 J18

947 CN H A3 J19

948 CN H A3 J20

949 CN H A3 J21

950 CN H A3 J22

951 CN H A3 J23

952 CN H A3 J24

953 CN H A3 J25

954 CN H A3 J26

955 CN H A3 J27

956 CN H A3 J28 ：——

957 CN H A3 J29

958 CN H A3 J30

959 CN H A3 J31

960 CN H A3 J32 化合物 NO. Rl R2 A J M

961 Me Me Al Jl

962 Me Me Al J2

963 Me Me Al J3

964 Me Me Al J4

965 Me Me Al J5

966 Me Me Al J6

967 Me Me , Al J7

968 Me Me Al J8

969 Me Me . Al J9

970 Me Me Al J10

971 Me Me Al Jll

972 Me Me Al J12

973 Me Me Al J13

974 Me Me Al J14

975 Me Me Al J15

976 Me Me Al J16

977 Me Me Al J17

978 Me . Me Al J18

979 Me Me Al J19

980 Me ' Me Al J20

981 - Me Me Al J21

982 Me Me Al J22

983 Me Me Al J23

984 Me Me Al J24 化合物 NO. Rl R2 A J M

985 Me Me Al J25

986 Me Me Al J26

987 Me Me Al J27

988 Me Me Al J28

989 Me Me Al J29

990 Me Me Al J30

991 ' Me Me Al J31

992 Me Me Al J32

993 Me Me A2 Jl '

994 Me Me A2 J2

995 Me Me A2 J3

996 Me Me A2 J4

■ 997 Me Me A2 J5

998 Me Me A2 J6

999 Me Me A2 J7

1000 Me Me A2 J8

1001 Me Me A2 J9

1002 Me Me A2 ' Jio

1003 Me Me A2 Jll

1004 Me , Me - A2 J12

1005 Me Me A2 J13

1006 Me Me A2 J14

1007 Me Me A2 J15

1008 Me Me A2 J16 化合物 NO. Rl R2 A J M .

1009 Me Me A2 J17

1010 Me Me A2 J18

1011 Me Me A2 J19

1012 Me Me A2 J20

1013 Me Me A2 J21

1014 Me Me ' A2 J22

1015 Me Me A2 J23 '

1016 Me Me A2 J24

1017 Me Me A2 J25

1018 Me Me A2 J26

1019 Me Me A2 . J27

1020 Me Me A2 ' J28

1021 Me Me A2 J29

1022 Me Me A2 J30

1023 Me Me A2 J31

1024 Me Me A2 J32

1025 - Me Me A3 Jl

1026 Me Me A3 J2

1027 Me Me A3 J3

1028 Me Me A3 J4

1029 Me Me A3 - J5

1030 Me Me A3 J6

1031 Me Me A3 J7

1032 Me Me A3 J8 化合物 NO. Rl ' R2 A J M

1033 Me Me A3 J9 一

1034 Me Me A3 Jio _

1035 Me. Me A3 Jll

1036 Me Me A3 J12 _

1037 Me Me A3 J13

1038 Me Me A3 J14

1039 Me , Me A3 J15

1040 Me Me A3 J16

1041 Me Me A3 J17 "~：—— -

1042 Me Me A3 J18 _

1043 Me Me A3 J19 _

1044 Me Me A3 J20

1045 Me Me . A3 J21

1046 Me Me A3 J22

1047 Me Me A3 J23

1048 Me Me A'3 J24

1049 Me Me A3 J25

1050 Me Me A3 J26

1051 Me Me A3 J27

1052 Me Me A3 J28

1053 Me Me A3 J29

1054 Me Me . A3 J30

1055 Me Me A3 J31

1056 Me Me A3 ' J32 化合物 NO. Rl R2 A J M

1057 H MeO Al Jl S

1058 H MeO ' Al J2 S

1059 H MeO Al J3 S

1060 H MeO Al J4 . S

1061 H MeO Al J5 S

1062 H MeO Al J6 S

1063 H MeO Al J7 S

1064 H MeO Al J8 S

1065 H MeO Al J9 S

1066 H MeO Al J10 S

1067 H MeO Al Jl l S

1068 H ' MeO Al J12 ' S

1069 H MeO Al J13 S

1070 , H MeO Al J14 S

1071 H MeO ' Al J15 S

1072 H MeO Al J16 S

1073 H MeO Al J17 S

1074 H MeO Al J18 S

1075 H MeO Al J19 S

1076 H MeO Al J20 S

1077 H MeO Al J21 S

1078 H MeO Al J22 S

1079 H MeO Al J23 S

1080 H MeO Al J24 S 化合物 NO. Rl R2 A J M

1081 H MeO ' Al J25 S

1082 H MeO Al J26 S

1083 H MeO Al J27 S

1084 H MeO Al J28 S

1085 H MeO Al J29 S

1086 H MeO Al J30 S

1087 H MeO Al J31 S

1088 H MeO Al J32 S

1089 H MeO .A2 Jl S

1090 H MeO A2 J2 S

1091 H MeO A2 J3 S

1092 H MeO A2 J4 s

1093 H MeO A2 J5 s

1094 H MeO A2 J6 s

1095 H MeO A2 J7 s

1096 H MeO A2 J8 s

1097 H MeO A2 J9 s

1098 H MeO A2 J10 s

1099 H MeO A2 Jll s

1100 H MeO A2 J12 s

1101 H MeO A2 J13 s

1102 H MeO A2 J14 s

1103 H MeO ' A2 J15 s

1104 H MeO A2 J16 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

1105 H MeO A2 J17 · S

1106 H MeO A2 J18 S

1107 H MeO A2 J19 S

1108 H MeO A2 J20 S

1109 H MeO ' A2 J21" S

1110 H MeO A2 J22 S

1111 H MeO ' A2 J23 S

1112 H MeO A? J24 S

1113 H MeO A2 J25 · S

1114 H MeO A2 J26 S

1115 H MeO A2 J27 S

1116 H MeO A2 J28 S

1117 H MeO' A2 J29 S

1118 H MeO A2 J30 S

1119 H MeO A2 J31 S

1120 H MeO A2 J32 S

1121 H , MeO , A3 . Ji S

1122 H MeO A3 J2 ' s

1123 H MeO A3 J3 s

1124 H MeO A3 . J4 ' s

1125 H MeO A3 J5 s

1126 H MeO A3 J6 s

1127 H MeO A3 J7 s

1128 H MeO A3 J8 s 化合物 NO. Rl R2 A J M

1129 H MeO A3 J9 S

1130 H MeO A3 Jio S

1131 ■ H MeO A3 Jll S

1132 H MeO A3 J12 S

1133 H MeO A3 J13 S

1134 H MeO A3 J14 S

1135 H MeO A3 J15 S

1136 H , MeO A3 J16 S

1137 H MeO . A3 . J17 S

' 1138 H MeO A3 J18 S

1139 H MeO A3 J19 S

1140 H MeO A3 J20 S

1141 H MeO A3 J21 . S

1142 H MeO A3 J22 S

1143 H MeO A3 J23 S

1144 H MeO A3 J24 S

1145 H MeO A3 J25 S .

1146 , H MeO A3 J26 S

1147 H MeO A3 J27 S

1148 H MeO A3 J28 S

1149 H MeO A3 J29 . S

1150 H MeO A3 J30 S

■ 1151 H MeO A3 J31 S

1152 H MeO A3 , J32 S 本発明のベンズイミダゾール誘導体（1) において、 Eが COOR³、 Mが Sの場合は、以下に示.す合成法（A) または合成法（B) により製造することができる。 ,

合成法（A)

R²人 X NH₂

(al)

[式中、 Zはハロゲンまたはアンモ-ゥム塩を示し、 R R²、 R³、 A、 G

J、および Xは前記定義に同じである。 ]

すなわち、 2—-トロアエリン誘導体（a 1) のニトロ基を還元しオルトフェニレンジァミン (_a 2) を得る。これに C S₂を反応させ、化合物（a 3) とした後、これにハライドエステル誘導体（a 4) を反応させて（a 5) を得、さらにこれにハライド誘導体またはアンモェゥム塩（a 6) を反応させて本発明の化合物（a 7) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、 R ³が水素原子であるべンズイミダゾール誘導体（a 8) を得ることができる。

ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、 ί列えば P d_C等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜 100°Cの温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛ゃスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。

オルトフエ二レンジァミン誘導体（_a 2) と CS₂の反応は、例えばザ■ジヤーナノレ■ ォブ■オーガ二ック ■ ケミストリー（J. Or g. Ch em. ) 1

954年 1 9卷 631— 637,頁（ピリジン溶液）またはザ■ジャーナノレ ·ォブ 'メデイシナル'ケミストリー（J. Me d. Ch em. ) 1993年 36 75— 1 187頁（ェタノール溶液）記載の方法により行うことができる。

チォベンズイミダゾール類 (a 3) とハライドエステル（a 4) との反応は、通常の S—アルキル化反応の条件に従い、例えば NaH、 E t ₃N、 N a O H、 K₂C0₃等の塩基の存在下に 0°C〜200°Cの温度で攪拌することにより行うことができる。

チォベンズイミダゾール類 (a 5) とハライド誘導体またはアンモ-ゥム塩 (a 6) との反応は、通常の N—アルキル化もしくは N—ァシル化反応の条件に従い、例えば NaH、 E t ₃N、 Na OH、 K₂C0₃、 C s ₂C0₃等の塩基の存在下に 0°C〜200°Cの温度で攪拌することにより行うことができる。カルボキシ保護基 R ³の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルォロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。

合成法（B)

すなわち、 2—二トロアエリン誘導体（a l) のアミノ基を適当な保護基 L により保護して（b l) を得る。これにハライド誘導体またはアンモ-ゥム塩 (a 6) を反応させて（b 2) を得、 Lを脱保護することにより（b 3) を得る。（b 3) のニトロ基を還元し、オルトフエ-レンジァミン誘導体（b 4) を得る。これに CS₂もしくは KSC (=S) OE tを反応させ、化合物（b 5) とした後、これにハライドエステル誘導体（a 4) を反応させて本発明のベンズイミダゾール誘導体（a 7) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより本発明の R ³が水素原子であるべンズィミダゾール誘導体を得ることができる。

2—二トロア二リン誘導体（a l) に対して無保護のままハライド誘導体またはアンモユウム塩（a 6) またはアルデヒド誘導体（b 6) を反応させることにより化合物（b 3) を直接得ることも可能である。保護基 Lとしては、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 t—プトキシカルボエル基、ベンジル基等が挙げられる。 2—-トロアエリン誘導体（a l) とアルデヒド誘導体（b 6) の反応は、 L i A l H₄、 Na BH₄、 Na BH₃CN、 N a B H (OA c ) ₃などの複合水素化合物ゃジボラン等の還元剤を用い、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、 0 °C〜 200 °Cの温度条件下で通常の還元ァミノ化の方法により行うことができる。また、オルトフエ-レンジアミン誘導体（b 4) と CS₂の反応は、合成法（A) と同様に行うことができ、 KS C (=S) OE tとの反応は、例えばオーガニック ■シンセシス（OS) 1 9 63年 4卷 569-570頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法 (A) と同様に行うことができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（1) において、 Eが COOR³、 Mが S、 Gがアミド結合である場合、以下に示す合成法（C) により製造することができる。

合成法（C)

(a5) (c2) (c3)

^J"(o^N ₄)^{2 r1}Y VS-^A"^COOR3

R² X人 N

o=<

(o5) [式中、 Qはメチレン基、フエ二レン基等を示し、 Zはハロゲンを示す。 R R²、 R A、 J、および Xは前記定義に同じである。 'ただし、 R³はメチル基、ェチル基等の酸性においては不活性な保護基とする。 ]

すなわち、チォベンズイミダゾーノレ化合物（a 5). に t e r t—プチノレエステルハラィド誘導体（c 1) を反応させて化合物（c 2) を得る。これを酸性条件下で加水分解することにより（c 3) を得る。これにァミン誘導体（c 4 ) を縮合させて本発明の^合物（c 5) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、 R ³が水素原子である本発明のベンズィミダゾール誘導体が得られる。

縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としては、 D CC、 D I P C、 EDC=WS C I、 WS C I ■ HC 1 BOP、 DP PA等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたは HONS u、 HOB t 、 HOOB t等と組み合わせて用いる。反応は THF、クロ口ホルム、 t—プタノール等の適当な溶媒中、 0° (：〜 2◦ 0°Cの温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（A) と同様に行うことができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（1) において Eが COOR³、 Mが S 、 Gがエーテル結合を有する場合は、以下に示す合成法（D) によりJ¾製 O. 造することができる。

合成法（D) '

,〜OH J-OH

N A-COOR³ " (dl) (d3) -N A COOR³

ト S

R²上 X上 R²' ■N

R² X ΰ π

OH

(a5) (d2)

[式中、 Zはハロゲンを示す。 R¹ R²、 R³、 A、 J、および Xは前記定義に同じである。 ]

すなわち、チォベンズイミダゾール化合物（a 5) に、たとえばハライドアルコール誘導体（d l) を反応させ、化合物（d 2) を得る。これにフエノール誘導体（d 3) を反応させ、本発明化合物（d 4) を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより R ³が水素原子であるべンズィミダゾール誘導体が得られる。

エーテル化反応はトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物おょぴ DEAD、 TMAD等のァゾ化合物を用い、 N—メチルモルホリン、 TH Fなどの適当な溶媒中、 0 °C〜 200 °Cの温度条件下で光延反応およびその類似反応により行われる。その他の反応については合成法（A) と同様に行うことができる。

. 本発明のべシズイミダゾーノレ誘導体（1) において、 Eがテトラゾーノレ一 5 一ィル、 Mが Sである場合は、以下に示す合成法（E) により製造することができる。

合成法（E)

[式中 R R²、 A、 G、 J、および Xは前記定義に同じである。 ]

二トリル体 '（e l) を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（e 2 ) に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズァジド化合物、ァジ化水素酸またはそのアンモニゥム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（e l) に対して 1〜4倍モル量程度用いるのがよい。まだアジ化水素酸またはそのアン^ニゥム塩を用いるときは、 'アジ化ナトリゥムと塩化アンモニゥムまたはトリェチルァミン等の 3級アミンを化合物（e l) に対して 1〜5倍モル量程度用いるのがよい。各反応は 0°C〜200°Cの温度で、トルエン、ベンゼン、 DMF等の溶媒を用いることにより行われる。

本発明のベンズイミダゾーノレ誘導体（1) において、 Mが SOまたは SO ₂ の場合は、以下に示す合成法.（F) により製造することができる。合成法（F)

- QA-COOR³

R² X' • "O

(a7) (fi) (f2) [式中、！^¹、'！^²、 R³、 A、 G、 J、および Xは前記定義に同じ。 ]

すなわち、ベンズイミダゾール化合物（a 7) を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ί 1) および/またはスルホン誘導体（f 2) が得られる。用いられる過酸^化合物としては、例えば過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（a 7) と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に 1. 2倍モル〜 5倍モル量程度用いることが好ましい。各反応ほ通常 0〜5 0°C程度、好ましくは 0°C〜室温で行われ、一般的に 4〜 2 0時間程度で終了する。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（1 ) において、 Mが単結合の場合は、以下に示す合成法 ' (G) により製造することができる。

合成法（G)

(g3)

[式中、 X、 A、 G、 J、および R ³は前記定義に同じ。 ]

すなわち、ジァミン化合物（b 4) に公知の酸クロリド誘導体（g 1) を反応させ、本発明のベンズイミダゾール誘導体（g 2) を得ることができる。また（g 2) の一 COOR ³を必要に応じて加水分解することで、 R³が水素原子であるべンズイミダゾール誘導体（g 3) を得ることができる。

なお、環化反応はザ ·ジャーナル 'ォプ ·メディシナル 'ケミストリー（ J . Me d. Ch em. ) 1993年 36卷 1 1 75— 1 187頁に記載されている。

また、合成法（A) 〜（F) に記された Z— G— Jは多数の刊行物等を参考にして合成することができる。

例えば、ベンゾチォフェンハライド誘導体に関しては以下の文献 ·特許明細書を参考にして合成できる。 .

J. Chem. Soc. (1965), 774

J. Chem. Soc. Perkin Trans 1， (1972), 3011

JACS, 74, 664， (1951)； Patent US4282227

その他にも以下の文献，特許明細書を参考に合成可能である。すなわち、下記の文献記載の反応のみでなく、一般的な反応、例えば、酸化 ·還元または O Hのハロゲン化等を組み合わせることで、合成可能である。

J Chem Soc, (1965), 774； Bull Chem Soc Jpn (1968), 41, 2215；特開平 10 - 298180; Sulfur Reports, (1999)， vol. 22, 1-47； J Chera Soc comm., (1988)， 888； J. Heterocyclic Chera. , 19， 859, (1982); Synthetic Communication, (1991), 21, 959； Tetrahedron Letters, (1992)， Vol. 33， No. 49, 7499； Synthetic Communications, (1993), 23(6)， 743；特開 2000 - 239270； J. Med. Chem. , (1985), 28, 1896, Arch Pharm, (1975), 308， 7， 513; Khim Geterotsikl Soedin, (1973), 8， 1026； Bull. Chem. Soc. Jpn. , (1997), 70, 891; J. Chem. Soc. Perkinl, (1973), 750； J. Chem. Soc. Chem. Comm. , (1974)， 849； J. Chem. Soc. Coram, (1972), 83

特に J. Chem. Soc. Chem. Comm., (1974), 849を参考にするとべンゾチオフェン 3位のヒドロキシメチル体の合成は容易である。

ヨウ化物については C l、 B r体をNa I等でハロゲン交換することで得ることができる。

また、ベンゾチオフェン 4級ァンモ-ゥム塩誘導体は前述のベンゾチオフェンハライド誘導体にジメチルァミン等の適当なアミンを反応させることで合成できる。その他、例えば以下のようにしても合成できる。

合成法（H) '

[式中、 Rは前記 J中の置換基を表し、置換個数は任意であり、独立の置換基であってよい。 ]

すなわち、 2—-トロア二リン誘導体（h i) のアミノ基をシァノ体（h 2 ) とし、 2—メルカプト酢酸ェチルと反応させて環化したベンゾチォフェン誘導体（h 3) を得る。さらにアミノ基をシァノ化してシァノ体（h 4) とし、エステル加水分解してカルボン酸（h 5) を得る。カルボン酸を脱炭酸して（ h 6) を得る。続いて、シァノ ¾を還元してアミノ体（h 7) とし、 N—ジメチル化して（h 8) を得、さらに N—メチルイ匕して 4級塩（h 9) を得ることができる。 2—二トロア二リン誘導体（h i) のァミノ基のシァノ化は、例えば塩酸、亜硝酸ナトリウムを用いてアミノ基をジァゾェゥムとし、さらに塩化銅（I) 、シアン化カリウムを反応させてシァノ体に変換できる。

シァノ体（h 2) からベンゾチォフェン誘導体（h 3) への反応は、例えば Synthetic Communications, 23 (6)， 743-748 (1993)、 Farmaco, Ed. Sci. , 43， 1165 (1988) 記載の方法を参考にし、適当な塩基試薬存在下、 DMF等の適当な溶媒中、 2—メルカプト酢酸ェチルと加熱して環化したベンゾチォフエン誘導体（h 3) を得ることができる。

(h 3) のシァノ化については、シアン化銅と亜硝酸 t一ブチルを適当な温度条件下、 DM SO等の適当な溶媒中で反応させることでシァノ体（h4) へと変換できる。

エステルの加水分解は、通常一般的に用いられる方法により可能であり、例えば水酸化ナトリゥム等の適当な塩基試薬存在下、丁^1?ー1^ 60«[等の適当な溶媒中、エステル加水分解してカルボン酸（h 5) を得ることができる。力 Λ ^ボン酸の脱炭酸反応は、銅触媒存在下、キノリン溶媒等の適当な溶媒中で加熱して行うことができる。

シァノ基のアミノ基への還元は、例えば水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤を用いて、適当な温度条件下、 E t ₂0— THF等の適当な溶媒中で還元してアミノ体を得ることができる。

ァミノ基のジメチル化は、例えばギ酸、ホルマリン水溶液中で加熱することで行うことができる。

ァミノ基の 4級塩化は、例えばエタノール溶媒中、ヨウ化メチルと反応させて行うことができる。

ィンドール 4級ァミン塩誘導体は、例えば以下の方法により合成可能である合成法（K)

すなわち、エトロ体 ( k 1 ) をェナミン化してェナミン ( k 2 ) とし、続いて、 R e i s s e r tの方法によりインドール環化してインドール体（ k 3 ) とする。さらに N—ジメチル化し、 M a n n i c h反応により 3位ジメチルァミノメチル体 ( k 5 ) とし、続いて N—メチル化して 4級ァミン塩 ( k 6 ) を得ることができる。

ェナミン化反応は、例えば O—ニトロトルエン誘導体（k l ) に N , N—ジメチルホルムァミドジメチルァセタール、ピロリジンを用い、 DM F等の適当な溶媒中で加熱して行うことができる。

ィンドール環化反応はトルエン等の適当な溶媒中、ラネー-ッケル存在下で水素ガスを用いて室温で反応させて行うことができる。

N—メチル化は、例えば t一ブトキシカリウム、シユウ酸ジメチルを用いて、 DM F溶媒中で加熱して行うことができる。

3位ジメチルァミノメチル化は、例えばホルマリン水溶液、ジメチルァミン水溶液を用いて、ジォキサン一酢酸溶媒中、室温で反応させて M a n n i c h 反応することで行うことができる。さらにこれにヨウ化メチルをエタノーノレ溶媒中、室温で反応させて 4級塩（k 6 ) を得ることができる。

また、インドール誘導体は文献 Heterocycles, Vol. 22, No. 1, 195, (1984) 等を参考に合成できる。

さらにベンゾチォフェン、インドーノレおょぴその他のへテロ環のハラィド体、 4級塩に関しては、それ以外の文献、例えばへテロ環化号物の化学（講談社サイェンティフイク、山中宏著）等を参考にしても合成できる。本発明のベンズィミダゾール誘導体は、必要に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換することができる。かかる塩としては、 Na+、 K⁺ 等のアルカリ金属イオン； Mg ²⁺、 C a ²⁺ 等のアルカリ土類金属イオン； A 1³ +、 Z n ²⁺ 等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリェチルァミン、ェチレンジァミン、プロパンジァミン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピリジン、リシン（Ly s i n e) 、コリン、，エタノールァミン、 N, N—ジメチノレエタノーノレアミン、' 4—ヒドロキシピペリジン、グノレコサミン、 N—メチノレダルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、 Na+、 K+、 C a ²⁺、リシン（Ly s i n e) 、コリン、 N, N—ジメチルエタノールアミン、 N—メチルグルカミンが好ましい。

本発明のベンズィミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を強く阻害する。具体的には、 I C₅。が 1000 ιιΜ以下、好ましくは 0. O l nM以上 100 O nM未満、さらに好ましくは 0. 05 nM以上 500 nM未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および Zまたは治療剤として使用することが可齒である。

本発明のベンズィミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。

該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、力プセル剤等の剤型が挙げられる。

ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壌剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常め方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセノレ剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。 . 非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤'としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポ 5 リエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。

経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用い、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。

10 直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。

• 経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝 ' 液等が用いられ、ざらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与 15 剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリ 'コールポリビュルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えばセルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビュル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、 'これらを混合し 20 て用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤 ' 、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、'粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。

点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、寧剤に滅菌精製水、生理贪塩水等を用いることが 25, できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子增粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができる。また、非ィォン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。

また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。 '

これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。

また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。

本発明のベンズィミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では 1〜 5 0 O m g Z日/人程度であり、好ましくは 1 0〜3 0 O m g /日 Z人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、 0 . 1〜： L 0 O m g Z日/人程度であり、好ましくは 0 . 3〜3 0 m g Z日 /人である。

また、本発明のベンズィミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。

本発明の予防剤おょぴノまたは治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹等の炎症 Zアレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リゥマチ、変形性関節症等の骨 Z軟骨代謝疾患が挙げられる。 . 実施例

本発明を以下に製造例、実施例、および試験例によって具体的に説明する。し力し、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。

[参考例 1 ]

5 J 6—ジメチルベンズィミダゾールー 2ーチオールの製造

'NH₂ CS₂, pyridine

、NH₂ reflux, 18hr, 70%

H

5， 6—ジメチルオルトフエ二レンジァミン 4. 5 g (3 3mm o l ) のピリジン溶液（4 0m l ) に二硫化炭素 4 0m l (0. 6 6mmo 1 ) を添加した。得られた溶液を加熱還流下、 1 8時間攪拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、減圧下で 8 0°Cにて 6時間乾燥させ、表題化合物 4. l gを得た（収率 7 0 %) 。

¾-NMR (270MHz, DMSO-d⁶) (ppm)： 12.30 (br, 1H)， 6.91 (s， 2H)， 2.21 (s， 6H). [参考例 2]

4— (5, 6—ジメチルベンズイミダゾール _ 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステ/レの製造

得られた 5 , 6—ジメチノレベンズィミダゾールー 2ーチオール 3 6 m g ( 0. 2 Omm o 1 ) のジメチルホルムアミド溶液 2m l にトリエチルァミン 3 5 μ I (0. 2 5 mmo 1 ) および 4 _ブロモブタン酸ェチルエステノレ 3 6 μ 1 (0. 25mmo 1 ) を添加した。得られた溶液を 80°Cで 12時間攪拌した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。ジェチルエーテル相を無水^酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 54m gを得た（収率 92%) 。化合物の確認は LC一 MSを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M= 292. 1 2、実測値（M+H) ⁺= 293. 40

[参考例 3 ]

参考例 2と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認は L C —MSを用いて分子量から同定することにより行った。

4一 (ベンズィミダール一 2 ルチオ）ブタン酸ェチルエステノレ

計算値 M= 264. 09、実測値（M+H) +=265. 2

4— (5, 6—ジフノレオ口べンズイミダゾーノレ一 2—ィノレチォ）ブタン酸ェチルエステノレ

計算値 M= 300. 07、実測値（M+H) ⁺=301. 3

[参考例 4]

3—プロモメチル一 5一メチルベンゾ [b]チォフェンの製造

工程 1

3—ヒドロキシメチルー; —二トロトルエンの製造

5—メチル一 2—-トロ安息香酸 5. 02 g (27. 7 mm o 1 ) を T H F 20m lに溶解し、 0 °Cに冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体 10. 2 M溶液を 1 1. 1m l滴下し、 80 °Cに加熱した。 1. 5時間後、 1 M塩酸 3 Om lを氷冷、攪拌し、この中に反応系を滴下した。系を減圧濃縮し、水相を 100mlにして、酢酸ェチルで抽出（10 Om 1 X 2) した。酢酸ェチル相を飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥して表題化合物 3. 91 gを得た（収率 85%) 。工程 2

3一ホルミノレー JD—二ト口

塩化ォキサリノレ 5. 5 m 1 (63. 2mmo 1) をジクロロメタン 50m 1に力 tlえ、一 60°Cに冷却した。 20分後、 DMS〇 9. 1 3m l (1 38 . 6mmo 1 ) を _ 60 °Cで加えて攪拌し、さらに 15分後、工程 1で得られた 3—ヒドロキシメチノレー p—二トロトスレエン 3. 9 1 g (23. 3 mm o 1) のジクロロメタン溶液 4 Om 1を一 60°Cで加え、攪拌した。 30分後、トリエチノレアミン 45m 1を一 60°Cで滴下し、室温に戻した。減圧濃縮後、 0. 1M塩酸を残渣に加え、酢酸ェチルで抽出（150m l X 2) した。有機相を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 5. 02 gを得た (粗収率 1 30°/。）。工程 3

2—カルボキシェチルー 5—メチルベンゾ [bl チォフェンの製造

工程 2で得られた 3—ホルミノレー： p—二トロトノレエン 5. 02 g (63. 2 mmo l ) を DMF 5 Om lに溶解し、メルカプト酢酸ェチル 3. 06m l (28. 1 mm o 1 ) 、炭酸力リウム 4: 85 g (35. 1 mm o 1 ) を加えて 50 °Cで攪拌した。 9. 5時間後、 80 °Cに昇温してさらに 100分間加熱した。反応終了後、 2 Omlの水に反応液を加え、酢酸ェチルで抽出（1 O Om I X 3) し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、さらにこれを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製して 2. 48 g (1 1. 2mmo 1 ) の表題化合物を得た（収率 48%) 。

- NMR (400MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.98 (s， 1H)， 7.73 (d, 1H, J = 8.28Hz)， 7.65 (s， 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.32Hz), 4.39 (q, 2H), 2.47 (s, 3H)， 1.41 (s, 3H). 工程 4

2—カルボキシー 5—メチルベンゾ [b]_チォフェンの製造

工程 3で得られた 2—カルボキシェチルー 5—メチルベンゾ [b] チォフエン 2. 1 7 g (9. 87mmo 1) にメタノール： THF ： 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 = 1 : 1 : 1の溶液 3 Om 1を加え、還流した。 20分後、酸で中和し、減圧濃縮して生じた沈殿物を回収した。水 5 Om lで洗浄、乾燥し、表題化合物 2. 03 g (10. 5mmo 1) を得た（粗収率 107 %) 。

¾-NMR (400MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.56Hz) , 7.69 (s, 1H), 7.27 (d, 1H， J = 8.30Hz), 2.47 (s, 3H). 工程 5

5—メチルベンゾ [b] チォフェンの製造 OH Cu， auinoline

-S O 190°C, 1.5h 工程 4で得られた 2—カルボキシ _ 5—メチルベンゾ [b] チォフェン 2 . 03 g (9. 87mm o 1 ) をキノリン 10m lに溶かし、銅粉末 799 . 2mgを加え、 1 90°Cに加熱した。 100分後に冷却し、 0. 5 M埠酸 40m lを加え、酢酸ェチル抽出（40m 1 X 2) した。有機相を 40m 1の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：,酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製して表題化合物 1. 41 g ( 9. 51 mm o 1 ) を得た（工程 4から 2工程の収率 96 %) 。 .

— MR (270MHz, CDC1₃) (ppra)： 7.76 (d, 1H， J = 8.24Hz)， 7.62 (s， 1H)， 7.40 (d, 1H， J = 5.44Hz), 7.24 (m, 1H), 7.17 (d， 1H, J = 8.24 Hz), 2.47 (s， 3H). 工程 6

3—クロロメチルカルポエルー 5—メチルベンゾ Jbl チォフェンの製造

三塩化アルミニウム 1. 33 g (9. 97mmo 1 ) にジクロロメタン 1 0mlを加え、ドライアイス一アセトンで _ 65 °Cに冷却した。 10分後にトリク口ロアセチルクロリド 1. 12m l (10. Ommo 1 ) を滴下した。さらに 20分後、工程 5で得られた 5—メチルベンゾ [b] チォフェン 1. 41 g (9. 51 mmo 1 ) /1 Om 1ジクロロメタン溶液を滴下し、そのまま約一 65 °Cで攪拌した。 1時間 40分後に一 40 °Cに昇温した。さらに 1時間 10分後、 0°Cに昇温した。ここから 1時 40後、 1M塩酸 10m lを加えて攪拌した。水 20 m 1を反応系に加えて分液操作でジクロロメタン相をとり、さらに水相を酢酸ェチルで抽出してジクロロメタン相とあわせた後、減圧濃縮した。得られた残渣 3. 2 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 120 g、へキサン）で精製し、表題ィ匕合物 686. 7mg (2. 34 mmo 1 ) を得た（収率 24 %) 。

^-NMR (400MHz, CDC1₃) (ppm)： 8.89 (s， 1H), 8.51 (s， 1H), 7.78 (d, 1H， J = 8.28Hz)， 7.30 (d, 1H, J = 8.32Hz)， 2.53 (s, 3H) . 工程 7

3一力ルポキシー 5—メチルベンゾ [b] チォフェンの製造

工程 6で得られた 3—クロロメチルカルポ-ルー 5 _メチルベンゾ [b] チォフェン 686. 7m g (2. 34 mm o 1) を THF 2. Om l、 Me O H 3. Om lに溶力し、 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 2m lを加え、室温で攪拌した。 2時間 45分後、さらに 2 M水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1を加え、 60°Cに加熱した。 30分後に冷却し、 2 M塩酸を 10ml、水 30m 1を加え、酢酸ェチルで抽出し、減圧濃縮、乾燥して表題化合物 438. 9m g (2. 28mmo 1 ) を得た（収率 97%) 。

¾ー應 R (400MHz, CDCI3) (ppm)： 8.44 (s, 1H), 8.36 (s， 1H)， 7.74 (d, 1H, J = 8.04Hz) , 7.22 (d， 1H, J = 8.28Hz), 2.50 (s, 3H). 工程 8

3—ヒドロキシメチルー 5—メチルべシゾ [b] チォフェンの製造 BH₃-THF, THF

it, 75min 工程 7で得られた 3—カルボキシー 5—メチルベンゾ [b] チォフェン 4 38. 9mg (2. 28 mm 0 1 ) を THF 5m lに溶解し、 BH₃ · THF 錯体溶液を加えて室温で攪拌した。 1時間 15分後、 2M塩酸 4m 1を加えて攪拌し、酢酸ェチル 5 Om lを加えた。有機相を水 3 Om lで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を B i o t a g e (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、表題化合物 347. 6mg (1. 95 mm 0 1 ) を得た（収率 86 %) 。， ¾—丽 R (400MHz, CDCI3) (ppm)： 7.74 (d, 1H， J = 8.04Hz)， 7..65 (s, 1H) , 7.34 (s， 1H)， 7.19 (d， 1H， J = 8.28Hz), 4.89 (s, 2H)， 2.48 (s, 3H). 工程 9

3一プロモメチルー 5—メチルベンゾ [b] チォフェンの製造

工程 8で得られた 3—ヒドロキシメチルー 5 _メチルベンゾ [b] チォフエン 326mg (1. 83 mm o 1 ) をジクロロメタン 10mlに溶解し、三臭化リン 0. 262m lを加えて室温で攪拌した。 30分後に水 3 Om 1を加えて 10分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した（ 30 m 1 X 2 ) 。有機相を減圧濃縮、乾燥して表題化合物 397. 5mg (1. 65mmo 1) を得た (収率 90%) 。

— NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.74 - 7.67 (ra, 2H)， 7.46 (s, 1H)， 7.22 (d, 1H， J = 8.24Hz), 4.74 (s, 2H)， 2.51 (s， 3H). [参考例 5]

( (4ーメチノレべンゾ [b] チォフェン一 3—ィル）メチノレ）トリ

モニゥムョージドの製造

工程 1

2—シァノー 3—二トロトルエンの製造

2 _アミノー 3 _ニトロトルエン 76. 07 g ( 50 Ommo 1 ) を 36 %塩酸 100 g ( 99 Ommo 1 ) 、氷 500 gに加え、 0°Cで激しく撹拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム 37. 95 g (550 mm o 1 ) の 80 m l水溶液を、 0〜5°Cを保ちつつゆっくりと滴下した。滴下終了後、トルェン 10 Om 1を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。反応溶液を氷一N a C 1バスにつけ、激しく撹禅しながらゆっくりと炭酸水素ナトリウムを加え、 pH6 程度まで中和した。（ジァゾェゥム塩溶液①）

塩化銅（I) 99. O g ( 1000 mm o 1 ) の水溶液（650m l ) にシアン化力リウム 260. 5 g ( 400 Ommo 1 ) の水溶液 (550 m l ) を 0°Cでゆっくりと加え、 90分間撹拌し、さらに酢酸ェチル 200 m lを加えた。この溶液に 0〜5°Cを保ちつつ、上で調製したジァゾ二ゥム塩溶液①を 30分間かけて滴下レた。溶液をアイスバスにつけて 12時間撹拌し、室温まで昇温させた。反応溶液を酢酸ェチルで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチノレ = 20 ： 1→ 10 ： 1→ 7 ： 1 → 5 ： 1→ 3 ： 1) で精製し、表題化合物 58. 63 g (362mmo 1 ) を得た（収率 72 %) 。

'H- MR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.68 (2H, m)， 8.13 (1H, m), 2.715 (3H， s). 工程 2

3—ァミノ- 2 -エトキシカルボニル _ 4一メチルベンゾ [bl チォフェンの製

工程 1で得られた 2—シァノー 3 _エトロトルエン' 58. 63 g ( 362 mm o 1 ) 、 2—メノレ力プト酢酸ェチル 47. 5 g (395 mm o 1 ) 、炭酸力リウム 57. 5 g (416mmo 1 ) の DMF溶液（250m l) を 100°Cで 12時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮してある程度 DM Fを除いた,。水を加え、無機物を溶解し、酢酸ェチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、表題化合物 62. 86 g (267mmo 1 ) を得た（収率 74 %) 。

¾-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.54 (d， 1H) , 7.29 (t, 1H)， 7.03 (d， 1H), 6.28 (s, 2H)， 4.35 (q, 2H), 2.82 (s， 3H)， 1.39 (t, 3H) . 工程 3

3—シァノー 2—エトキシカノレポエル _ 4—メチノレべンゾ [b] チォフェンの製造

反応系を窒素置換し、亜硝酸 t一プチル 82. 0 g (795mmo 1 ) 、シアン化銅 30. 9 g (345mmo 1 ) を DM SO 250m lに加え、 55 °Cで 30分間撹拌して溶解させた。さらに、工程 2で得られた 3—ァミノ一 2 _エトキシカルボ-ル一4一メチルベンゾ [b] チォフェン 62. 2 g (265mmo 1 ) の DMSO溶液（100m l ) を、 55 °Cを保ちつつゆつくりと 2時間かけて滴下した。反応溶液を 60°Cにして 140分間撹拌した後、 0 °Cまで冷却し、ゆっくりと水を加えてさらに 1時間 0 °Cで撹拌した。反応溶液をセライト濾過して不溶物を除き、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1→1 5 ： 1→ 10 ： 1 ) で精製し、表題化合物 1 5. 59 g (63. 6 mm o 1 ) を得た（収率 24%) 。 .

¾—丽 R (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.73 (d, 1H)， 7. 4 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.50 (q, 2H)， 2.95 (s, 3H), 1.47 (t, 3H). 工程 4 '

3—シァノー 4ーメチノレべンゾ [bl チォフェンの製造

工程 3で得られた 3一シァノー 2—エトキシカノレポ-ルー 4—メチルベンゾ

[b] チォフェン 1 5. 59 g (63. 6mmo 1 ) をメタノール (1 50 m 1 ) -THF (150ml ) 一水（1 50m l) に溶解し、 5M水酸化ナトリウム水溶液 30m 1を加えて室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、 lM塩酸を加ぇて;pH=4にし、酢酸ェチルで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、 3—シァノ一2—カルポキシ一 4一メチルベンゾ [b] チォフェンを得た。これと銅粉末 1, 27 g ( 2 Ommo 1 ) をキノリン 18m lに加え、 1 50°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を冷却後、セライト濾過し、濾液に塩酸を加えて pH 3にし、溶媒としてのキノリンを水相に移し、酢酸ェチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣 ¾シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 20 ： 1) で精製し、表題化合物 9. 10 g (52. 6mmo 1 ) を得た。（ 2工程収率 83 %) 。

¾-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.91 (s， 3H). 工程 5

3- ( (N, N—ジメチルァミノ）メチル;） _ 4 _メチルベンゾ [b] チオフェンの製造

水素化リチウムアルミェゥム 2. O g ( 53mmo 1 ) のジェチルエーテル懸濁液 5 Om lに対して、工程 4で得られた 3—シァノー 4一メチルベンゾ [b ] チォフェン 9 · 10 g (52. 6 mm o ) のジェチノレエーテノレ ( 20m l) 、 THF (20m l) 溶液を 0 °Cで 15分間かけて滴下した後、室温で 30分間撹拌した。反応' 終了後、反応溶液中の余分な LAHを塩酸で処理した後、水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性にした。水相を炭酸力リゥムで飽和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、 3—アミノメチルー 4_メチルベンゾ [ b] チォフェンを得た。これに対して、蟻酸 1 1. 5 g (250mm o 1 ) 、 37%ホルムアルデヒド水溶液 10. 0 g ( 1 23mmo 1) を順次加え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩酸水溶液を加えた後、減圧濃縮し、蟻酸、ホルムアルデヒドを除いた。水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル- 10 : 1) で精製し、表題化合物 2. 6 1 g (12. 8mmo 1 ) を得た（2工程収率 24%) 。化合物の確認は¹ H— NMRから同定することにより行った。

¾ー應 R (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.66 (s, 1H), 7.26 - 7.09 (m， 3H), 3.65 (s， 2H), 2.85 (s, 3H), 2.27 (s， 6H). 工程 6

( (4一メチルベンゾ [b] チォフェン一 3—^ ル）メチル）トリメチルアンモユウムョージドの製造

工程 5で得られた 3— ( (N, N—ジメチルァミノ) メチル）一 4一メチルベンゾ [b] チォフェン 2. 6 1 g (1 2. 8mmo 1 ) のエタノーノレ溶夜

20 m 1にョゥ化メチル 3. 69 g (26 mm o 1 ) を加え、室温で 1 8時間撹拌した。白色懸濁液になるので余分なヨウ化メチルと溶媒を濾別した後、エタノーノレ（1 Om 1 X 2 ) 、ジェチルエーテル ( 10m l X 3 ) で洗浄して白色固体、表題化合物 3. 08 g (8. 88mmo 1 ) を得た（収率

69 %) 。

'¾ -麗 R (270MHz, DMSO) (ppm)： 8.19 (s， 1H), 7.93 (d, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.91 (s， 2H)， 3.05 (s, 9H), 2.77 (s, 3H).

[参考例 6] '

( (1, 4ージメチルインドール一 3—ィル) メチル）トリメチルアンモニゥムョージドの製造

工程 1

4 ·ーメチルインドールの製造

67%(2steps)

2， 3—ジメチノレ-トロベンゼン 1 9. 4 g (1 28mmo 1 ) の N， N —ジメチルホルムアミド溶液 1 50m lに N， N_ジメチノレホルムアミドジメチルァセタール 30. 5 g (256mmo 1 ) およびピロリジン 10. 9 g ( 1 53 mm o 1 ) を添加した。得られた溶液を 120°Cで 72時間攪拌した後、そのまま濃縮した。得られた褐色油状物質にトルエン 100mlをカロえ、さらにラネーニッケル（50%、水中でスラリー、 pH> 9) l l gを加えて攪拌した。反応容器内を水素ガスで置換し、水素ガス雰囲気下、室温で '20時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し後、濾液を濃縮し、黒色溶液 3 0 gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、表題化合物 1 1. 33 g (86mmo 1 ) を得た（2工程収率 67%) 。化合物の確認は¹ H— NMRを用いて同定することにより行った。

^-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppra)： 7.28 - 7.07 (ra, 3H) , 6.93 (m, 1Η) , 6.57 (ra, 1H), 2.57 (s, 3H).

工程 2

1 , 4—ジメチルインドールの製造

あらかじめ乾燥した反応容器に t -ブトキシカリウム 1 2. 7 g (1 34m mo 1) 、 N, N—ジメチルホルムアミド 80m lを加えた。工程 1で得られた 4一メチルインドール 8. 9 g (67. 9 mm o 1 ) を加え、室温で 3 ' 5分間攪拌した。これにしゆう酸ジメチル 1 5. 8 g (1 34mmo 1 ) を加えて 1 2 0°Cで 5時間 3 0分攪拌した。減圧濃縮後、水 2 0 Omlを加え、 1 M塩酸で処理して酸性 (p H= 3) にし、酢酸ェチルで抽出（ 2 0 0 m 1 X 2) して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、表題化合物 9. 24 g (5 3mm o 1 ) を得た（収率 94 %) 。化合物の確認は¹ H— NMR を用いて同定することにより行った。

¾-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.25 ― 7.09 (m， 2H), 7.03 (ra, 1H)， 6.90 (m， 1H), 6.49 (m, 1H), 3.78 (s， 3H), 2.55 (s, 3H). 工程 3

1 4一ジメチルー 3 _ (N, N—ジメチルアミノメチル) インドールの製造

1 , 4一ジォキサン、酢酸 2 5m 1ずつの混合系に 3 7%ホルムアルデヒド水溶液 5. 9m l (7 2. 0 mm o 1 ) 、 5 0 %ジメチルァミン水溶液 7 . 0 8m l (7 8mmo 1 ) を順次加えた。発熱するので室温に戻した後、ェ程 2で得られた 1 , 4—ジメチルインドール 9. 24 g (6 3. 6 mm o 1 ) の 1， 4—ジォキサン溶液 1 0m lを加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液をそのまま濃縮した。残渣に 5M水酸化ナトリゥム水溶液を加えて塩基性 (p H= 1 2) にし、全体を 1 0 Om 1にした後に酢酸ェチルで抽出（1 0 0 m 1 X 2) した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物 1 2. 9 3 g (6 3. 9 mm o 1 ) を得た（粗収率 1 0 0. 4 %) 。化合物の確認は¹ H— NMRを用いて同定することにより行った。

¾-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.15 ― 7.06 (m, 2H)， 6.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.71 (s， 3H), 3.59 (s， 2H) , 2.74 (s, 3H)， 2.27 (s, 6H). 工程 4

( (1, 4ージメチルインドール一 3 _ィル) メチル）トリメチルアンモニゥムョージドの製造

工程 3で得られた 1， 4 _ジメチルー 3— (N, N—ジメチルァミノメチル ) インドーノレ 1 2. 93 g (63. 6mmo 1 ) をエタノーノレ 6 Om 1に溶かし、ヨウ化メチル 4. 36m l (7 Ommo 1 ) を加えた。室温で 2時間攪拌すると白色の沈殿が生じた。これを濾別し、エタノール 10m lで 2回洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物 16. 66 g (48. 4mmo 1 ) を得た (2工程での収率 76%) 。化合物の確認は¹ H— NMRを用いて同定することにより行った。，

¾— NMR (270MHz, DMS0) (ppm)： 7.65 (s, 1H).， 7.36 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.91 (d， IH), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s， 3H)， 3.01 (s， 9H)， 2.65 (s， 3H).

[参考例 7]

4一 ( 5—メトキシベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸ェチルエステル臭化水素塩の製造

5—メトキシベンズイミダゾーノレ一 2—チォーノレ 5. 0 g (27. 7 mm o 1 ) のエタノール溶液 1 Οπι 1に 4 _プロモブタン酸ェチルエステル 6. 48 g (33. 2mmo 1 ) を加え、 80 °Cで 1時間攪拌した後、酢酸ェチル 9 Om lをカロえた。反応液を室温に戻し、生じた結晶をろ別、乾燥し、表題化合物 9. 34 gを得た（収率 90 %) 。

-腿 R (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.65 (d， 1H, J = 8.91Hz), 7.24 (s, 1H)， 7.00 (dd， 1H， J = 2.43, 8.91Hz), 4.21 (q, 2H， J = 7.29Hz) , 3.83 (s， 3H), 3.74 (ra, 2H)， 2.61 (ra, 211) , 2.10 (m, 2H)， 1.30 (t, 3H, J = 7.29Hz) .

[実施例 1]

化合物 N 0. 39の製造 .

∞

あらかじめ乾燥した反応容器に炭酸セシウム 480mg (2. 49mmo 1 ) 、テトラヒドロフラン 10m lを加えた。参考例 3で得られた 4一 (ベンズイミダーノレ _ 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステノレ 505m g (1. 9 1 mmo 1 ) および（（1， 4—ジメチルインド—ルー 3—ィル）メチル）トリメチ /レアンモ-ゥムョージド 724mg (2. 10 mm o 1 ) を力 tlえ、 80°Cで 6時間攪拌した。溶液をセライトに通して濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、 4一（1— ( (1， 4ージメチルインドールー 3—ィル ) メチル）ベンズィミダゾ一ルー 2ーィルチオ）ブタン酸ェチルエステル 54 Omg ( 1. 28 mm o 1 ) を得た（収率 67 %) 。

得られた 4一（1— ( (1, 4ージメチルインドール一 3—ィル）メチル）ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル 54 Omg ( 1. 28 mm o 1 ) のメタノール溶液 6 m 1に、 2 M水酸化ナトゥム水溶液 2. Om lを加えた。室温で 16時間攪拌した後、 6 M塩酸を加えて反応を停止させた。減圧濃縮により溶媒をある程度除き、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノ一ル= 8 : 1) で精製し、表題化合物 502 m g ( 1. 28 mm o 1 ) を得た（収率 100%) 。化合物の確認は LC一 MSを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M= 393. 15、実測値 (M+H) +=394. 2

[実施例 2 ]

実施例 1と同様の方法により、参考例 2または 3に示した化合物おょぴ参考例 4〜 6およびその他本文で述べた文献等を参考にして合成した種々の 4級ァンモユウム塩あるいはハライド誘導体を用いて、下記の化合物および以下の表の化合物を合成した。化合物の確認は L C一 M Sを用いて分子量から同定することにより行った。ただし、カップリングでは溶媒に DMF等、塩基に炭酸力リウム等、加水分解では溶媒に THF、 E tOH：、温度は室温〜 50°C等の条件を含め、実施例 1と一部異なる条件を用いて合成した場合もある。

また、同様に以下の化合物を合成した。

4一 ( 1 - (2— (1—メチルインドール一 3—ィル）ェチル）ベンズィミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸（化合物 N p. 1 153)

ただし、この場合は 2— ( 1一メチルインドールー 3—ィル）エタノールのメタンスノレホン酸エステルを 4級ァンモユウム塩およぴハラィド誘導体の代わりに用いた。化合物の同定は LC一 MSを用いて行った。収率 19% (N—ァルキル化およぴエステル加水分解の 2工程）

計算値 M= 393. 15、実測値（M+H) +=394. 0

4一（1— (4—メチノレー 7—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ）メチノレ）ベンズィミダゾール— 2—ィルチオ）ブタン酸（化合物 N Q. 1 154) 収率 15 % (N—アルキル化およぴエステル加水分解の 2工程）

計算値 M= 430. 06、実測値（M+H) ⁺=431. 2

'H-NMR (270MHz, DMSO— d6) (ppm)： 12.17 (br， 1H) , 7.63 (d， 1H, J = 7.83Hz)， 7. 7 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d， 1H， J = 8.10Hz) , 7.22 —7.11 (m, 2H), 6.46 (s, 1H)， 5.86 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 7.29Hz) , 2.84 (s， 3H)， 2.34 (t, 2H， J = 7.29Hz) , 1.94 (m, 2H).

4 - (1 - (4ーメチノレー 7—ブロモベンゾ [b] チォフェン一 3—ィノレ）メチル）ベンズィミダゾ^■ルー 2ーィルチオ）プタン酸（化合物 N p. 1 155) 収率 56 % (N—アルキル化およぴエステル加水分解の 2工程）

計算値 M= 474. 01、実測値（M+ H) +=477. 0

'H-NMR (270MHz, DMSO— d6) (ppm)： 12.18 (br, 1H), 7.63 (d, 1H， J = 7.56Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.56Hz)， 7.46 (d, 1H, J = 7.56Hz), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6. 6 (s, 1H)， 5.85 (s, 2H)， 3.34 (t, 2H， J = 7.29Hz) , 2.83 (s， 3H), 2.34 (t, 2H, J = 7.29Hz), 1.97 (m, 2H).

99 Z *C8S 80 'ZS£ 29 Z ΐ Ι^ ST 'QO 09

Ιζ Z '90 ST 'fOf 6

18 ε Oi 9'T '60 8

• 99 τ'·86ε Lf

eg ΐ 'fl oi ·ε 9f

8 l '8TS 8Τ ΊΪ2 9f

I Z '93^ LI ^,99f ff ε ΐ '0 91 '60f ε

92 C '86S ετ ' 6ε Zf

fl ε TO 0ΐ Έΐ If

ε S '80 LI 'LOf Of 9 Z ' 6£ 9i ·ε6ε 6ε

61 I 'f6£

9Z i ' 6ε LZ

01 Z ' 6S 9ΐ ·ε6ε

% (¾ェ s ) ₊ (H+w) MM

Z6

UZOO/lOdt/Ud 16 S/ΐΟ OAV

[実施例 3]

化合物 N o. 148の製造

工程 1

( (ベンゾチォフェン一 3—ィノレ）メチノレ） ( 4—メトキシー 2—二トロフエエル）ァミンの製造

4—メトキシー 2—ュトロ-トリフルォロアゼトァエリ 74 Omg (2. 8mmo 1 ) をジメチルホルムアミド 5m lに溶解させ、炭酸カリウム 50 3 m g (3. 64mmo 1 ) 、 3—プロモメチノレベンズチォフェン 773m g (3. 4mmo 1 ) を室温下で順に加え、 100°Cに加熱した。 12時間後、 5 M水酸化ナトリゥム水溶液 5m lを加えて 1時間そのまま還流した。 1 5分後、室温まで冷却し、水 1 Om 1を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水 25m lで 2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =60 ： 1) で精製し、燈色粉状の（（ベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）（4—メトキシ一 2—二トロフエニル）ァミン 40 Omgを得た（収率 44%) 。工程 2

1 - ( (ベンゾチォフェン一 3—ィノレ）メチノレ） _ 5—メトキシベンズイミダゾーノレ一 2ーチオールの製造

( (ベンゾチォフェン _ 3—ィノレ）メチノレ）（4—メトキシー 2—エトロフェェノレ）ァミン 400m g (1. 23mmo 1 ) にエタノーノレ 4m 1、 1 , 4一ジォキサン 4m lを加え、さらに 5M水酸化ナトリウム水溶液 0. 34 m 1を加えて加熱還流した。 1 5分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末 32 Omg (4. 9mmo 1 ) を分割投入した。その後再ぴ 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、亜鉛を濾別し、濾液を減圧濃縮し、クロ口ホルムで抽出した。有機相を飽和贪塩水 5 m 1で 2回洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮、乾燥させ、褐色オイル '309mgを得た。

引き続き、得られた褐色オイルをエタノール 1 0m lに溶かし、二硫化炭素 2. 5m l (42mmo 1 ) を加えて還流した。 1 2時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール 2m 1を加えて超音波照射することで細かく破砕し、濾別した。得られた粉末をエタノール 2 m 1で 2回洗浄し、乾燥して 1— ( (ベンゾチォフェン一 3—ィノレ）メチノレ）一 5—メトキシベンズィミダゾ一ノレ一 2—チオール 1 2 Omg (0. 37mmo 1 ) を得た（ 2工程の収率 30 %) 。工程 3

4一 ( 1― ( (ベンゾチォフェン一 3—ィノレ）メチノレ）一5—メトキシベンズィミダゾールー 2ーィルチオ）ブタン酸ェチルエステルの製造 X_N "〜

1— ( (ベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 5—メトキシベンズイミダゾーメレー 2—チォ一ノレ l O lmg (0. 30 mm o 1 ) をジメチノレホノレムアミド 2m lに溶かし、炭酸力リゥム 6 2mg (0. 45 mm o 1 ) 、 4— ブロモブタン酸ェチノレエステノレ 5 3 m g (0. 4 Ommo 1 ) をカ卩え、 80 °Cで加熱した。 1 2時間後、減圧濃縮し、ジェチルエーテルで抽出した後、飽和食塩水 1 0m lで 2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 4一（1一 ( (ベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 5—メトキシベンズィミダゾールー 2—ィルチオ) ブタン酸ェチノレエステル 6 Omg (0. 1 36mmo 1 ) を得た（収率 45%) 。工程 4；

4一 ( 1 - ( (ベンゾチォフェン一 3—ィノレ）メチノレ）一 5—メトキシベンズィミダゾーノレ一 2一イノレチォ）ブタン酸の製造

4 - ( 1一 ( (ベンゾチォフェン一 3—ィル）メチノレ）一 5—メトキシベンズィミダゾ一ルー 2—ィルチオ) ブタン酸ェチルエステル 6 Omg (0. 1

3 6mmo 1 ) をメタノール 2 m 1に溶かして 4M水酸化リチウム水溶液 0 . 5m lを加えた。 5 0 °Cで 3時間攪拌した後、 6 M塩酸を加えて反応を停止し、減圧濃縮した後、クロ口ホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 2 Omg (0. 0

48mmo 1 ) を得た（収率 36%) 。化合物の確認は L C一 t Sを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M=4 1 2. 09、実測値（M+H) +=41 3. 1 .

[実施例 4] 化合物 N o. 1 35の製造

実施例 3と同様の方法により、表題化合物を得た。

ただし、工程 1に相当する反応においては，（（1， 4ージメチルインドール一 3一ィル) メチル) トリメチルアンモニゥムョージドを使用した。

化合物の確認は L C一 M Sを用いて分子量から行った。

計算値 M= 423. 16、実測値（M+ H) ⁺=424. 3

化合物 N p . 1 37の製造

実施例 3と同様の方法により、表題化合物を得た。

ただし、工程 1に相当する反応においては（（1ーメチルー 4一クロ口インドール一 3—ィル）メチル) 1、リメチルァンモニゥムョージドを使用した。化合物の確認は L C一 MSを用いて分子量から同定することにより行った。計算値 M= 443. 1 1、実測値（M+H) ⁺=444. 3

[実施例 5]

化合物 N Q. 244の製造

実施例 3と同様の方法により、表題化合物を得た。ただし、工程 1に相当する試薬として 4一シァノ一2—-トロ-トリフルォロアセトァユリを使用した。また、 2—エトロア二リン誘導体をオルトフエエレンジァミン誘導体に還元するステップ、続いてこれをべンズイミダゾールー 2—チオール誘導体に環化させるステップは、以下の方法を用いた。

( (3一ベンゾチォフエ二ノレ) メチノレ） (4一シァノ一 2—-トロ-フエ二ル）ァミン 1. 1 g ( 3. 56 mm o 1 ) にエタノール 10m lを加え、さらに炭酸カリウム 2. 4 g (1 7. 8mmo 1 ) を加えた。窒素置換した後、 10%パラジウム一炭素 220mgを加え、水素に置換した後、 60°Cにて加熱した。

4時間 30分後、さらに 10%パラジウム一炭素 220mgをカロえ、水素に置換した後、 60°Cにて加熱した。反応開始から 5時間 10分後、室温にまで冷却した。セライトろ過を行い、減圧濃縮し、液体状の残渣 0. 93 gを得た。引き続き、（（2—ベンゾチォフエ-ル）メチル）（2—ァミノ一4—メチノレフェェノレ）ァミン 0. 93 g (2. 63 mm o 1 ) をエタノーノレ 10m 1、水 2m 1に溶かし、ェチルキサントゲン酸カリウム 2. 1 g (1 3. 3 mm o 1 ) を加えて還流した。 1 1時間後、 40%酢酸水溶液を 1 2. 5 m 1滴下した。室温まで冷却し、減圧濃縮後、シリカゲ力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン：アセトン = 2 ： 1 ) にて精製して 1— ( (2—ベンゾチオフェニノレ）メチノレ) 一 6一シァノベンズィミダゾーノレ一 2一チォーノレ 49 1. 7m gを得た（2工程での収率 43%) 。化合物 No. 244の確認は¹ H— NMRおよび L C一 MSを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M= 407. 08、実測値（M+H) ⁺=408. 2

¾-NMR (400MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.94 (s， 1H), 7.76 (dd， 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (m, 3H)， 7.31 (d, 1H), 7.00 (s， 1H), 5.56 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.47 (t, 2H) , 2.15 (p， 2H). [実施例 6]

実施例 5と同様の方法により、以下の表題化合物を得た。

化合物 N Q . 340の製造

ただし、工程 1に相当する試薬として 4ーメチルー 2 _ュトロ-トリフルォロアセトァニリドを使用した。

化合物 No. 340の確認は LC— MSを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M= 396. 10、実測値（M+H) ⁺= 397. 0

化合物 N p . 436の製造

ただし、工程 1に相当する試薬として 5—メチルー 2—ニトロ-トリフルォロアセトァニリドを使用した。 ' 化合物 No. 436の確認は LC一 MSを用いて分子量から同定することにより行った。

計算値 M= 396. 10、実測値（M+H) + 397. 0

[実施例 7]

化合物 N 0. 34の製造

工程 1

( (1一メチルインドール— 3—ィル）メチル）（2—ァミノフエニル）ァ. ンの製造

2—二トロア二リン 829mg ( 6 mm o 1 ) と 1一メチルインドールカルポキサルデヒド 1242mg (7. 8 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 2 0m 1に溶解し、酢酸 200 ^ 1、 NaBH (OAc) ₃ 5087 mg (2 4mmo 1) を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =95 ： 5 ) で精製し、（（1一メチルインドールー 3—ィル）メチル）（2—二トロフェニル）アミンを 264mg得た（収率 18%) 。（（1一メチルインドール— 3—ィル）メチル）（2—ァミノフエエル）ァミン 264mg (0. 9 39mmo 1 ) をエタノール 10mlに溶解し、 10 %P d— C 5 Omg (0. 047mmo 1 ) を加えて水素雰囲気下、室温で 6時間攪拌した。反応終了後、 P d— Cをろ別し、溶媒を減圧留去し、（（1一メチルインドール— 3—ィル）メチル）（2—ァミノフエニル）アミンを 212mg得た（収率 9 0%) 。工程 2

1一 ( (1一メチルインドール— 3 _ィル）メチル）ベンズイミダゾールー 2 ーチオールの製造

( (1一メチルインド一ルー 3—ィル）メチル) (2—ァミノフエニル）ァミン， 212mg (0. 845 mm o 1 ) をピリジン 1mlに溶解し、二硫化炭素 1ml (16. 9mmo 1 )'を加えて窒素雰囲気下、 1時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 1— ( (1一メチルインドール— 3—ィル）メチル），ベンズィミダゾ一ルー 2—チオール 96 m gを得た (収率 39%) 。工程 3

4一 (1 ( (1—メチルインドールー 3 メチル) ベンズイミダゾール—2—ィルチオ）ブタン酸の製造

あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム 12mg (0. 342m mo l) 、テトラヒドロフラン 2m lを加えた。 1一（（1一メチルインド一ルー 3—ィル）メチル）ベンズイミダゾ一ルー 2ーチオール 50 m g (0 . 171 mmo 1 ) および 4一ブロモブタン酸ェチルステル 34 1 (0 . 2' 3 mmo 1) を加え、 60 °Cで 40分間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル

= 3 : 1) で精製し、 4一（1一 ( (1—メチルインドール— 3—ィル）メチル）ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステルを得た。引き続き、この 4一（1一（（1一メチルインドールー 3—ィル）メチル）ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステルのテトラヒドロフラン lm l、メタノール 0 · 5m 1溶液に 4 M水酸化リチウム水溶液 0. 2 5mlを加えた。室温で一晩攪拌した後、 6 M塩酸を加えて反応を停止し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相.を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾！:喿した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 16mg (0. .042mmo 1 ) を得た（収率 25%)

化合物の確認は L C一 M Sを用いて分子量から同定することにより行つた。計算値 M= 379. 14、実測値（Μ + Η') += 380. 2

[実施例 8]

化合物 No. 743の製造

工程 1

5― _ (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィル） _ペンタン酸ェチルエステルの製造

' オルトフエ二レンジァミン 54 Omg (5. Ommo 1 ) のクロ口ホルム 10m 1溶液にトリェチルァミン 696 1 (5. Ommo 1) 、メチルァジポイルクロリド 893mg (5. Ommo l) を滴下し、室温にて 12時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノール 20ml、濃塩酸 4mlを加え、加熱還流下で 10時間攪拌した。 5 M水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルのみ）で精製し、 5— （ベンズイミダゾ一ル—2—ィル）ペンタン酸ェチルエステル 359mg'を得た（収率 30%) 工程 2

5 - (1 - (, (1， 4ージメチルインド一ルー 3—^ Γル）メチル）ベンズィダゾールー 2—ィル）ペンタン！

得られた 5— （ベンズイミダゾール— 2 _ィル）ペン夕ン酸ェチルエステル 5 Omg (0. 2mmo 1 ) 'の DMF溶液 2m 1に、炭酸カリウム 42mg (0. 3mmo 1 ) および（（1, 4ージメチルインドール 3—^ Γル）メチル）トリメチルアンモニゥムョージド 103 m g (0. 3mmo 1 ) を加え、 120°Cで 2時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンにて抽出し、水で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1 : 2) で精製した。これにエタノール 5m 1および 4M水酸化リチウム水溶液 0. 5m lを加えた。 50°Cで 10時間攪拌した後、 6 M塩酸を加えて反応を停止させた。溶液をクロ口ホルムにて抽出し、水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール =10 ： 1) で精製して表題化合物 35mgを得た（2工程の収率 4 7 %) 。化合物の確認は LC一 MSを用いて分子量から同定することにより行つた。

, 計算値 M=375. 19、実測値（M + H) += 376. 5

[実施例 9]

化合物 No. · 519Na塩の製造

前記化合物番号 No. 5 1 9の化合物 5 0 3mg (1. 1 9 mm o 1 ) の水溶液 1 0 0 m 1に 0. 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 1 1. 9m l ( 1. 1 9mmo 1 ) を加え、室温で攪拌した。その後、反応液を凍結乾燥し、 N a 塩 47 Omg (1. 0 5mmo 1 ) を得た（収率 8 9 %)

Ή— NMR (400MHz, DMS0-d6) (ppm)： 7.37 (s 1H) , 7.19 (d, 1H, J = 8.24Hz) , 7.09 一 7.01 (m, 2H) , 6.80 (d 1H, J = 7.09Hz), 6.32 (s 1H) , 5.66 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H), 1.95 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) .

[実施例 1 0]

実施例 9と同様の方法により、それぞれ対応する基質を用い、下記に示す化合物を合成した。

化合物 No. 3 9N a塩

'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) (ppm)： 7: 57 (d, 1H, J = Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8Hz) , 7.15 - 7.00 (m, 3H) , 6.77 (d, 1H, J = 7Hz), 6.47 (s, 1H), 5.69 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.31 (t, 2H, J = 7Hz) ,

2.61 (s, 3H), 1.99 (t, 2H, J = 7Hz) , 1.84 (p, 2H, J = 7Hz) .

化合物 No. 5 2Na塩

'H-NMR (400MHz, DMS0d6) (ppm)： 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 6.76Hz) , , 7.57 (d, 1H, J = 7.75Hz), 7. 4-7.38 (m, 3H) , 7.30 (s, IH):, 7.12 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.33 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H).

化合物 No. 1 3 5Na塩

¾一 NMR (400MHz, DMS0-d6) (ppm)： 7.21 ― 7.00 (m, 4H), 6.79 (d, 1H, J = 7.29Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.43, 8.91Hz), 6.51 (s, 1H) , 5.65 (s, 2H) ,

3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) , 3.31 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H). .

化合物 No. 5 3 2Na塩 ■

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) (ppra)： 7.98 (d, 1H, J = 7.42Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 6.43Hz), 7.44 - 7.39 (ra, 2H) , 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.28 (m, 2H) , 2.26 (s，. 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H). . ,

[実施例 1 0 ]

4一（1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 5—メトキシベンズイミダゾール-- 2ーィルチオ) ブタン酸ェチルエステル， 4一（1 一 ( (4一メチルベンゾチォフェン— 3—^ fル）メチル） — 6—メトキシベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブ夕ン酸ェチルエステルの製造

4— (5—メトキシベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ) ブタン酸ェチルェステル 5 3 9mg ( 1. 44 mm o 1 ) をトルエン 4m lに懸濁し、ジイソプロピルェチルァミン 6 1 6 /2 1 (3. 6 0 mm o 1 ) 、 4ーメチルー 3 -

(ブロモメチル）ベンゾ [b] チォフェン 3 84mg ( 1. 5 9mmo 1 ) を加え、 1 0 0°Cで加熱した。終夜反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機相を水洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 4一（1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル) メチル）一 5—メトキシベンズィミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル 1 1 4mg (収率 1 7 %) 、 4一（1— (

(4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル） _ 6—メトキシベンズィミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ズタン酸ェチルエステル 68mg (収率 1 0% ) を得た。

4一（1— ( (4- -メチルベンゾチォフェン— 3一^ Γル）メチル）一 5—メトキシベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル

'H-NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.71 (d, 1H, J = 7,56Hz), 7.62 (d, 1H, J - 8.64Hz), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J = 2.43, 8.64Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 2.43Hz), 6. 2 (s, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 4.10 (q, 2H, J = 7.29Hz)， 3.75 (s, 3H)， 3.38 (t, 2H, J = 7.29Hz)， 2.89 (s， 3H)， 2.45 (t, 2H, J = 7.29Hz), 2.11 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H, J = 7.29Hz) .

4一 (1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 6—メトキシベンズィミダゾ一ルー 2 --ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル

'H-NMR (270MHz, CDCリ (ppm)： 7.70 (d, 1H, J = 8.10Hz), 7.29 ― 7.17 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J = 8.91Hz) , 6.80 (dd, 1H, J = 2.43, 8.91Hz), 6.40 (s, 1H)， 5.74 (s, - 2H) , 4.11 (q, 2H,' J=7.29Hz) , 3.87 (s, 3H) , 3.42 (t, 2H, J = 7.02Hz), 2.88 (s, 3H) , 2. 6' (t, 2H, J = 7.29Hz) , 2.10 (m, 2H) , 1.23 (ί, 3H, J = 7.29Hz) . . 、

[実施例 1 1]

実施例 10と同様の方法により、下記の化合物を得た。 . 4一' （1一 ( (5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 5—メ,トキシベンズィミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル

(収率 24%) '

一 NMR (270MHz, CDC1₃) (ppm)： 7.76 (d, 1H, J=8.10Hz), 7.62 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H, J = 8.64Hz), 7.25 (1H) , 6.84 (dd, 1H, J = 2.43, 8.91Hz), 6.81 (s, 1H)， 6.65 (d, 1H, J = 2.16Hz), 5. 7 (s, 2H) , 4.11 (q, 2H, J = 7.02Hz), 3.74 (s, 3H) , 3.39 (t, 2H, J = 7.02Hz), 2.51 is, 3H) , 2. 7 (t, 2H, ' J = 7.56Hz), 2.11 (m, 2H) , 1.24 (t, 3H, J = 7.02Hz) .

4- (1 - ( (5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル) メチル）一 6—メト' キシベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル

(収率 18%) Ή-NMR (270丽 z, CDC1₃) (ppm)： 7.75 (d, 1H, J = 8.10Hz), .7.60 (s, 1H) ,

7.26 — 7.22 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.91Hz), 6.83 (s, 1H), 6.78 (dd,

1H, J - '2.43, 8.91Hz), 5.47 (s, 2H) , 4.12 (q, 2H, J = 7.02Hz), 3.84 (s, 3H), 3.43 (i, 2H, J = 7.29Hz), 2.50 (s, 3H) , 2. 8 (t, 2H, J = 7.29Hz), 2.12 (m, 2H) , 1.24 (t, 3H, 7.02Hz).

[実施例 1 2]

4- (1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 5—メトキシベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸（化合物 No.—1 54) の

実施例 1 0で得られた 4一 (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィメチル）一 5—メトキシベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブタン酸ェチルエステル 84. 7mg (0. 1 8 6 mm o 1 ) を THF lm l、ェタノール 1 m 1の混合溶媒に溶解し、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1を加え、 4 0°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、 1 M塩酸 1. 5m lを加え、室温で 3 0分間攪拌した。生じた沈殿をろ別し、水洗浄、エタノール洗浄、乾燥して表題化合物 54. 9 m gを得た（収率 6 9%) 。

LC-MS 計算値 M= 42 6. 1 1、実測値（M + H) ⁺=427. 2 Ή-NMR (270MHz, DMSO— d6) (ppm)： 7.80 (d, 1H, J = 7.29Hz) , 7.60 (d, 1H, J = 8.91Hz), 7.31 一 7.20 (m, 3H) , 6.95 (dd, .1H, J - 2.16, 8.91Hz), 6.53 (s, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H)， 3.37 (t,、 2H, J - 7.29Hz) , 2.86 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J = 7.29Hz) , 1.90 (m, 2H) . [実施例 1 3]

実施例 1 2と同様の方法により、下記化合物を得た。

4一 '（1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 6—メトキシベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ブタン酸（化合物 No. 1 1 1 4) '収率 6 0 %

LC-MS 計算値 M=42 6. 1 1、実測値（M + H) += 42 7. 2 lH-NMR (270MHz, DMS0-d6) ( pm)： 7.78 (d, 1H, J = 7.83Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 8.91Hz), 7.34 ― 7.17 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H, J = 2.34, 8.91Hz), 6.37 (s, 1H) , 5.83 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.32 (ί, 2H, J = 7.29Hz) , 2.82 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 7.56Hz), 1.93 (m, 2H).

ただし、この場合は反応終了後に 1M塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、乾燥して表題化合物を得た。

4- (1 - ( (5—メチルベンゾチォフェン一 3—^ fル）メチル） — 5—メトキシベンズイミダゾールー 2—ィルチオ）ブタン酸（化合物 No. 1 5 2) 収率 6 3 %

LC-MS 計算値 M= 42 6. 1 1、実測値（M + H) +=426. 8 'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) (ppm)： 7.88 (d, 1H, J = 8.64Hz) , 7: 76 (s, 1H) , ■ 7.58 (d, 1H, J = 8.64Hz), 7.28一 7.24 (ηι, 3H) , 6.94 (dd, 1H, J = 2.16, 8.64Hz) , 5.72 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.40 (t, 2H, J = 7.29Hz) , 2.42 (s, 3H), 2.36 (ί, 2H, J = 7.29Hz) , 1.92 (m, 2H) .

4一（1— ( (5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル）メチル）一 6—メト ' キシベンズイミダゾ一ルー 2—^ fルチオ）ブタン酸（化合物 No. 1 1 1 2) 収率 7 9 % ·

LC-MS 計算値 M=42 6. 1 1、実測値（M + H) 427. 0

'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) (ppm)： 7.87 (d, 1H, J = 8.10Hz), 7.71 (s,' 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.91Hz), 7.24 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H, J = 2.16Hz), 6.84 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (ί, 2H, J = 7.02Hz) , 2.41 (s, 3H), 2.37 (ί, 2H, J = 7.56Hz) , 1.95 (m, 2H) . [実施例 14]

化合物 N o. 5 3 2HC 1塩の製造

Dioxane, 100'C H-Cl

化合物 No. 5 3 2·の化合物 5 0mg (0.. 1 2 2mmo 1 ) に 4M塩酸 Zジォキサン溶液 1. 5m lを加え、 1 0 0°Cで攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物 5 3mg ( 1. 0 5mmo 1 ) を得た（収率 97 %) 。

'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) (ppm)： 8.00 (m, 1H), 7.89 (BI, lH), 7.52 (m, 2H) , 7.45 - 7. 2 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 3.48 (t, 2H, J = 7.42Hz), 2.37 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.92 (ί, 2H, J = 7.09Hz) .

[実施例 1 5] ' 化合物 No. 5 6HC 1塩の製造

実施例 14と同様の方法により、表題化合物を得た。

'H-NMR (270MHz, DMSO— d6) (ppm)： 7.87 (d, 1H, J = 8.08Hz) , 7.74 (s, 1H) 7.66 (d, 1H, J = 6.76Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.74Hz) , 7.26 (m, 4H) , 5.70 (s, 2H)， 3.45 (t, 2H, J = 7.26Hz): 2.42 (s, 3H) , 2.39 (t, 2H, J = 7.26Hz), 1.98 (m, 2H) .

[実施例 1 6]

組換えヒトマストセルキマーゼの調製

組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告 (ジャーナル ·オフ"

•バイオロジカル 'ケミストリー第 2 6 6巻、 1 7 1 7 3頁（1 9 9 1年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコ一ドする cDNAを含有する組換えバキュロウィルスを感染させた昆虫細胞（Th 5) の培養液上清から、へパリンセファロ一ス（フアルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリー第 270巻、 22 18頁（1995年））に従って活性化した後、へパリンセファロースで精製して活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。

[実施例 117]

組換えヒトマストセルキマ-ゼの酵素活性阻害測定

実施例 16で得られた 1〜 5 n gの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む 5 0 1のバッファー A (0. 5〜3. OM NaCし 50mM トリス塩酸、 pH8. 0) に本発明の化合物を含む DM S〇溶液 2 ^ 1 を加えた後、基質として 0. 5 mM スクシ二ルーァラニルーヒスチジループ口リルーフエニルァラニルパラ二トロアニリド（バッケム社）を含む 50 1のバッファ一 A を加え、室温にて 5分間反応させた。 405 nmの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。

その結果、化合物 No. 39、 56、 58、 59、 63、 148、 154、 5 19、 532、 534、 536、 538、 615、 1112、 1114に I C₅。 = 1 nM以上 10 nM未満、化合物 No. 34、 38、 41、 42、 5 2、 54、 135、 137、 152、 244、 340、 436、 514、. 52 1、 628に I C₅。=10n M以上 100 nM以下の阻害活性を認めた。

以上のように本発明のベンズィミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および/または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。

[実施例 18]

錠剤の製造

1錠が次の組成からなる錠剤を製造した。化合物（No. 39 ) 5 Omg 乳糖 23 Omg

じやがいもデンプン 8 Omg

ポリビニルピロリドン 1 lmg

5mg

本発明化合物（実施例の化合物）、乳糖、およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの 20 %エタノール溶液で均等に湿潤させ、 20メッシュのふるいを通し、 45°Cで乾燥させ、再度 15メッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。

[実施例 19] '

ラット胃内強制経口投与における血中濃度測定

SD系雄性ラットを用い、絶食下、前記化合物番号 39、 52、 244で示される化合物を 3 Omg/k gの用量で胃内強制経口投与し、投与後、 30分および 1、 2、 4時間のポイントで採血した。採血後、直ちに血清成分を分離し、一般的な固相抽出法により本発明化合物を抽出し、得られたサンプルについて、 ODSカラムを用いた HPLC (化合物号 52および 244の化合物に対しては移動相 32%ァセトニトリル一水一 0. 05%TFA、化合物番号 39の化合物に対しては移動相 47 %ァセトニトリル一水— l.OmM酢酸アンモニゥム緩衝液（pH4. 0) ,) を用いて分析し、未変化体量を測定した。結果を次表に示す。化合物番号 30分後（ ig/mL) 4時間後（/2 g/mL)

52 60.5 12.7

244 16.5 8.9

39. 16.1 6.3 以上の結果から本発明化合物は投与後速やかに吸収され、 30分後に表で示した未変化体の血中濃度が測定された。さらに、投与後 4時間目までに血中濃度は徐々に減少したが、 4時間の時点でもかなりの未変化体量を確認することができた。したがって、本発明化合物は動態的に優れている化合物群であることがわ力る。，特に Aがー CH₂CH₂CH₂—の化合物群は動態的に優れている

[実施例 20]

肝ミクロゾーム（Ms) を用いた i n V i t r o代謝試験

測定方法

〇反応溶液組成 ·反応条件

組成および操作備考組成試薬名 .終濃度反応液量再 Buf fer 燐酸バッファー (pH7. 4) 0. 1 M 0. 5 mL

キレ -ト剤 EDTA 1. 0 mM

NADPH 塩化マグネシウム 3. 0 mM

系 Generat ion Sys tem. G6P 5. 0 mM

'組 G6PDH 1. 0 IU

成肝ミクロゾーム 1. 0 mg/mL

基質（評価化合物） 5. 0 .

反応開始液 NADPH 1. 0 mM

反応条件 3 7でインキュベーション（ウォー夕

—バス ·振動） .

反応時間： 0， 2, 5, 10および 30分間

反応停止液（抽出液）ァセトニトリル反応液の 3倍量除蛋白 3000rpm, lOmin遠心後

上清を採取、エバポレー夕にて溶媒除去

再溶解液分析用 HPLC移動相にて再溶解

分析 HPLCにて未変化体ピークを UV検出器に

より検出 '

OMR算出法

初濃度（反応時間 0分）の未変化体量を 1 0 0 %とし、各反応時間での未変化体減少量と反応時間より代謝速度を求め、最大を示した時点の代謝速度を M R値として評価する。

MR - (反応時間 0分の基質濃度一反応後の基質濃度） ÷反応時間 ÷蛋白濃度

(n m o 1 /分/ m g蛋白質）

.れらの方法により、以下の測定結果を得た化合物番号 MR 30分後の基室残存率（%)

34 0. 260 60. 3

38 0. 329 29. 8

39 0 80. 1

41 0. 129 73. 9

52 0. 331 47. 5

56 0. I l l 41. 2

58 0. 048 72. 3

135 0. 097 55. 2

244 0. 211 57. 9

514 0. 087 48. 7

519 0. 102 52. 9

521 0. 088 ， 61. 1

532 0. 277 36. 2

534 0. 102 63. 0

536 0. 131 56. 3

615 0. 159 62. 3 以上の結果より、本発明化合物は代謝に安定な化合物群である。特に Aがー C H C H ₂ C H ₂ -の化合物群は代謝に安定な化合物群であることがわかる。産業上の利 ffl可能性

本発明のベンズィミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該ベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギ一疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨 ·軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および/または治療剤として使用することが可能である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（1) で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

[式（1) 中、 R¹および R²は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメ'チル基、シァノ基、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、'炭素数 1〜4のアルコキシ基、または R¹および R ²は一緒になつて一〇— CH₂—〇一、一 O— CH₂CH₂—〇一、もしくは一 CH₂CH₂CH₂— （この場合、その炭素原子は 1つもしくは複数の炭素数 1〜 4のアルキル基で置換されていてもよい。 ) を表す。；

Aは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に一〇一、 —S—、一 S0₂ 一、一 NR³— （ここで、 R³は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数 1 〜 6のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を '含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしく 'は分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエ' ル基、ォキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；

Eは、一 C〇OR³、一 S〇₃R³、 _C〇NHR³、一 S0₂NHR³、テトラゾールー 5—ィル基、 5一ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル基、または 5—ォキソ _ 1， 2， 4ーチアジアゾールー 3—ィル基（ここで、 R ³は上記と同様のものを表す。）を表す。；

Gは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に一 0—、 — S―、一 S0₂—、 -NR³- (ここで、 R³は上記定義に同じである。これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、それらは直接べンズイミダゾール環に結合することはない。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、またはォキソ基である。；

' Mは、単結合または一 S (〇） _m—を表し、 mは 0~2の整数である。；

Jは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数 4〜10のへテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾ一ル環は除く。かかるヘテロァリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、'直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数 1〜6のアルコキシ基（隣接する 2個がァセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、置換もしくは無置換のァニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フエニル基、ォキソ基、 C〇〇R³基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフエノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換；

Xは、 —CH二または窒素原子を表す。

2. 上記式（1) において、 Aが置換もしくは無置換の炭素数 1〜7の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基である（途中に一〇_、一 S—、一 SO 2—、一 NR³—を一つもしくは複数個含んでいてもよい。）請求項 1記載のベ

5 ンズィミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

3. 上記式（1) において、 Mが Sである請求項 1または請求項 2に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

10 4. 上記式（1) において、 Mが S〇₂である請求項 1または請求項 2に記載のべンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

5. 上記式（1) において、 Mが SOである請求項 1または請求項 2に記載の , ベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

15

6. 上記式（1) において、 Mが単結合である請求項 1または請求項 2に記載のべンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

' 7. 上記式（1) において、 Jが置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子

20 、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のへテロ原子を環上にもつ炭素数？〜 10のへテロァリール基）である請求項 1から請求項 6のいずれ. かに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

8. 上記式 .（1) において、 Gがー CH₂—、一 CH₂CH₂—、一 CH₂CO— 25 、一 CH₂CH₂0—、一 CH₂CONH—、一 C〇_、一 S0₂—、 _CH₂S 0₂—、一 CH₂S—、または一 CH₂CH₂S— （これらの 2価基は、左側がベンズイミダゾール環の 1位と結合しており、右側が Jと結合している。）である請求項 1から請求項 7のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

9. 上記式（1) において、 1^ぉょび ²が、同時に、またはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜 4のアルコキシ基、トリハロメチル基、シァノ基、または水酸基である請求項 1から請求項 8のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。

10. 上記式（1) において、 Eがー COOHまたはテトラゾールー 5—ィル基である請求項 1から請求項 9のいずれかに記載のベンズィミダゾ一ル誘導体またはその医学上許容される塩。

1 1. 上記式（1) において、 Xがー CH二である請求項 1から請求項 10のいずれかに記載のベンズィミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。 12. 少なくとも 1種の請求項 1記載のベンズィミダゾ一ル誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有するヒトキマーゼ阻害剤。

13. 少なくとも 1種の請求項 1記載のベンズィミダゾ一ル誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、ヒトキマーゼ活性の発現が主たる原因となっている疾患の治療剤。

14. 少なくとも 1種の請求項 1記載のベンズィミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。 15. 疾患の予防剤および/または治療剤である請求項 14記載の医薬組成物

16. 該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、または骨 ·軟骨代謝疾患である請求項 15記載の医薬組成物。