UA125638C2 - Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант - Google Patents

Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант Download PDF

Info

Publication number
UA125638C2
UA125638C2 UAA201802321A UAA201802321A UA125638C2 UA 125638 C2 UA125638 C2 UA 125638C2 UA A201802321 A UAA201802321 A UA A201802321A UA A201802321 A UAA201802321 A UA A201802321A UA 125638 C2 UA125638 C2 UA 125638C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
domain
variant
polypeptide
cancer
amino acid
Prior art date
Application number
UAA201802321A
Other languages
English (en)
Inventor
Хауме Понз
Лаура Демінґ
Лаура Деминг
Корі Ґудман
Кори Гудман
Банґ Джанет Сім
Банг Джанет СИМ
Стівен Елліот Каудер
Стивен Эллиот КАУДЕР
Гун Вань
Трейсі Чіа-Чіень Ко
Трейси Чиа-Чиень Ко
Original Assignee
Ейелікс Онколоджи Інк.
Эйэликс Онколоджи Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейелікс Онколоджи Інк., Эйэликс Онколоджи Инк. filed Critical Ейелікс Онколоджи Інк.
Publication of UA125638C2 publication Critical patent/UA125638C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
І0001) Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/202772, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/202775, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/202779, поданою 7 серпня 2015; попередньою заявкою на патент США Мо 62/276801, поданою 8 січня 2016 року; попередньою заявкою на патент США Мо 62/265887, поданою 10 грудня 2015; попередньою заявкою на патент
США Мо 62/276796, поданою 8 січня 2016 і попередньою заявкою на патент США Мо 62/346414, поданою 6 червня 2016, заявки на які, кожна включені в цей документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
0002) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення домен О1 5ІКР-а дикого типу має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО
ІЮО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення домен 01 5ІКР-а містить від однієї до дев'яти додаткових амінокислотних мутацій порівняно з доменом 01 5ІКР-сй дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54 залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення варіант 01 9ЗІВР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т51 ХЗРИСРІОУММЕВОСАСРОВХА МОХ 5 х 6аХ7гРАУТТУБОХВТКАМММОЕ5ІВІСХУЗІ ТРАВА, ТУУСХ1ОКЕАКаЗРООМЕЕКВИАСТЕЇ 5МААК
РБ5 (ЗЕО ІО МО: 49), де Х1 являє собою У, І або І; Х2 являє собою А, І, М або І; ХЗ являє собою
Ї, Е, 5 або Т; Х4 являє собою Е, М або І: Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Р або Е; Х8 являє собою І, Т, 5 або б; ХУ являє собою А, а Х10 являє собою У або І; і при цьому варіант 01 5ІКР-«4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з
ЗЕО ІЮО МО: 78-85. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІЕР-са містить амінокислотну послідовність ЕЕЕГОХПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т5І ХЗРИСРІОМЕВСАСРОБХА МОХ х 6аХ7гРАУТТУБОХВТКАМММОЕБІВІСХО х 10 х 11 х 12АВАСТУУСХ1З3КЕККО5РОЮМЕРКЗОАСТЕЇ ЗМКАКРБ (ЗЕО І МО: 218), де Х1 являє собою
М, І або І; Х2 являє собою А, У, І або І; ХЗ являє собою Іі, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, І або М;
Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Е або Р; Х8 являє собою 5, б, І або Т; ХУ являє собою будь-яку амінокислоту; Х10 являє собою будь-яку амінокислоту;
Х11 являє собою будь-яку амінокислоту; Х12 являє собою будь-яку амінокислоту, а Х13 являє собою М або І; і при цьому варіант 01 5ІКР-й4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з БЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення Х9 являє собою А. У деяких варіантах здійснення ХО являє собою
М. У деяких варіантах здійснення Х10 являє собою І. У деяких варіантах здійснення ХО являє собою М, а Х10 являє собою Р. У деяких варіантах здійснення ХУ являє собою М, а Х11 являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від 5, Т або С. У деяких варіантах здійснення Х11 являє собою Т. У деяких варіантах здійснення Х11 являє собою амінокислоту, відмінну від Т. У деяких варіантах здійснення Х12 являє собою Р. У деяких варіантах здійснення ХУ являє собою М, а
Х12 являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р. У деяких варіантах здійснення варіант р1 ОЗІВР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т51 ХЗРИСРІОУММЕВОСАСРОВХА МОХ 5 х 6аХ7гРАУТТУБОХВТКАМММОЕ5ІВІСХУОІТХ1ОАрАСТУМСХ11КЕВКаЗРООМЕРКБИадатТЕ 5
АКРБ (5ЕО ІО МО: 219), де Х1 являє собою МУ, Ї або І; Х2 являє собою А, М, Ї або І; ХЗ3 являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, | або У; Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Е або
О; Х7 являє собою Н, Е або Р; Х8 являє собою 5, о, | або Т; ХУ являє собою М; Х10 являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р, а Х11 являє собою У або І; і при цьому варіант 01
ЗІВР-а має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 5ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХТОРОКОМІ МААСЕТАТІ АСТХ2Т5І ХЗРМАРІОМ'ЕНВ ЛО РИОВЕММОХАЄОаХОЕРАМТТУ5
ОоХбТКАМММОЕ5ІВІЕХ7 ТРАВА, ТУМСУКЕВКаЗРООМЕРКОЗОАСТЕ! ЗМВАКРО (5ЕБО 10 МО: 60 52), де Х1 являє собою МУ, І або І; Х2 являє собою А, І або І; ХЗ являє собою І, Т, 5 або Е; Х4 являє собою К або Е; Х5 являє собою Н, Р або Е; Хб являє собою І, Т або б, а Х7 являє собою
А; і при цьому варіант 01 5ІКР-4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з ЗЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення Х1 являє собою У або І, Х2 являє собою А або І, ХЗ являє собою І або Е,
ХА являє собою К або КЕ, Х5 являє собою Н або Р, Хб являє собою І або Т, а Х7 являє собою А.
У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-є4 має щонайменше три амінокислотних заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з БЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 БІКР-сх має щонайменше чотири амінокислотних заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 5ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-сй4 має щонайменше п'ять амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з БЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-ї має щонайменше шість амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з БЕО ІЮ МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-й4 має щонайменше сім амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з БЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення Х1 являє собою І. У деяких варіантах здійснення Х2 являє собою |.
У деяких варіантах здійснення ХЗ3 являє собою Б. У деяких варіантах здійснення Х4 являє собою К. У деяких варіантах здійснення Х5 являє собою Р. У деяких варіантах здійснення Хб являє собою Т. У деяких варіантах здійснення кожний з Х!, Х2, Х3, Х4, Х5 та Хб не є амінокислотою дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а4 має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з ЗЕ ІЮ МО: 81-85. У деяких варіантах здійснення варіант р1 ЗІКР-а містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОКОУ5МААДСЕЗАЇІ НСТХ2Т5І ХЗРМОАРІОМ ЕВОАСРАВЕ ІУМОХАвС
ХБЕРАМТТУ5ЕХОТКАЕММОЕ5І5ІВХ7 ТРАВАИТУУСУКЕВАКаЗРОТЕРКОИалдаИатТЕІ 5МААКРБ (ЗЕО ІЮ МО: 212), де Х1 являє собою У, І або І; Х2 являє собою У, І або І; ХЗ являє собою |, Т, 5 або Е; Х4 являє собою К або Е; Х5 являє собою Н, Р або Е; Хб являє собою 5, Табоб, а Х7 являє собою А; і при цьому варіант 01 5ІКР-4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язується з СЮО47 людини з КО менш ніж близько 5 х 10-9 М.
У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить мономер домену Ес, зв'язаний з М- кінцем або С-кінцем поліпептиду, причому мономер домену Ес являє собою ділянку Ес ІдсС1,
Ід9о2 або Ідс4 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить щонайменше одну мутацію порівняно з ділянкою Ес дикого типу ЇДС1, Ідс2 або Ідб4 людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид має амінокислотну послідовність будь-якої з «ЕО ІЮ МО: 135,
ЗЕО ІЮО МО: 136 або 5ЕО ІЮО МО: 137. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін порівняно з ЇД1 людини дикого типу: ТЗ36бУУ, 73665,
ІЗб8А, 407, ТЗ36бУ, ГТ394МУ, Б40О5МУ, 3497, М3А9Е, У349М, 1351, І ЗБІН, І ЗБІМ, І ЗА1К,
РЗБ5З35, 53540, Ю356К, 03568, 03565, ЕЗ5У7К, ЕЗ57В, ЕЗ357О, 5364А, ТЗ6бЕ, І 368, І 368,
ЇЗ68Е, КЗ7ОЕ, К3700, К3700, КЗ92Е, К3920, Т394М, РЗОБМ, РЗОбТ, М397Т, М3970, 1 398Т, рз99К, 03992, 0399М, Р405Т, Р4О5Н, г405, хм407тТ, х407Н, У407І, К409Е, К4090, К409Т, або
К4091І; або (Б) (ї) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес ІдО1 людини; (ії) мутацію І 234А, І 235А та 5237А порівняно з ділянкою Ес ІдсС1 людини; (ії) мутацію І 234А, 1235А, 5237А та М297А порівняно з ділянкою Ес Ід1 людини; (ім) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес Їдс2 людини; (м) мутацію АЗЗ3О5 та РЗ315 порівняно з ділянкою Ес Ід2 людини; (мі) мутацію АЗ305, РЗ3315 та
М297А порівняно з ділянкою Ес Ідсї2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е2З3ЗР, Б234У, 1235А та деІс236 порівняно з ділянкою Ес Ідс4 людини, або (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А, де5236 та М297А порівняно з ділянкою Ес Ід0254 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін порівняно з 91 людини дикого типу: Т36бУМ, 73665, І З368А, 407, 366, Т394М, Е40О5ММ, у349тТ, У349Е, У349М, І 351,
ІЇЗБІН, І351М, І351К, РЗБ535, 53540, ЮЗ56К, ЮЗ56А, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57В, ЕЗ57О, 5364А,
ТЗ6бЕ, 13681, 1368У, І 368Е, КЗ7ОЕ, КЗ3700, КЗ3700, КЗ92Е, К3920, Т394М, РЗОБМ, РЗОБТ,
М397Т, М3970, 1398, 0399К, 03998, 0399М, Р405Т, Г4О5Н, Г4058, У407Т, М407Н, У4071,
К409Е, К.4090, К409Т, або К4091; та (б) мономер домену Ес, який додатково містить (ї) мутацію
М297А порівняно з ділянкою Ес Ідс1 людини; (ії) мутацію І 234А, І1235А та 5237А порівняно з ділянкою Ес ІдДО1 людини; (іїї) мутацію І 234А, І 235А, (з237А та М297А порівняно з ділянкою Ес
ІЧО1 людини; (ім) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес ІдД52 людини; (м) мутацію АЗ3О5 та
РЗ315 порівняно з ділянкою Ес Ід2 людини; (мі) мутацію АЗ305, РЗ315 та М297А порівняно з ділянкою Ес ІдС2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234У, І235А та деІ5б236 порівняно з ділянкою Ес Іде4 людини, або (мії) мутацію 5228Р, Е23З3Р, Е234М, І1235А, деІс5236 та М297А 60 порівняно з ділянкою Ес Ід4 людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид демонструє зниження фагоцитозу в аналізі фагоцитозу порівняно з поліпептидом з ділянкою Ес дикого типу
Ід людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням димеру домену Ес. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес зв'язаний з додатковим поліпептидом. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить варіабельний домен антитіла. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла націлений на антиген, який експресується на клітині. У деяких варіантах здійснення клітина являє собою ракову клітину. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла націлений на білок поверхні клітини, залучений в регуляцію імунних клітин. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить терапевтичний білок. У деяких варіантах здійснення терапевтичний білок являє собою цитокін, інтерлейкін, антиген, стероїд, протизапальний агент або імуномодулюючий агент. У деяких варіантах здійснення додатковий поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить сироватковий альбумін людини (ЛСА) (5ЕО
ІО МО: 12). У деяких варіантах здійснення ЛСА містить амінокислотну заміну С345 або К57ЗР порівняно з ЗЕО ІЮ МО: 12. У деяких варіантах здійснення поліпептид має амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕБЕО ІЮ МО: 152-159. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить альбумінзв'язувальний пептид. У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язувальний пептид містить амінокислотну послідовність ОІСІРКУМОСІ УМ (5ЕО ІЮ
МО: 160). У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить полімер поліетиленгліколю (ПЕГ). У деяких варіантах здійснення полімер ПЕГ з'єднаний з цистеїновою заміною в поліпептиді.
І0003) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка « (5ІВР-а), причому варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність ЕЕХ1 х 2ОХЗІОРОКХЯУХЗМААСЕХб х 7Х8І ХОСТХ10ОТ51 Х11РУСРІОУММЕКОАОРХ12ЕХ1311ММОХ14 ох 0 156Х16ЕРКЕМТТУ5Х17 -х 18Т7Х19ЕХ2О0ММОЕХ211Х221Х23 х 24ІТХ2БАВАСТУУСХ26КХ27еКОБРОХ28 х 29ЕХЗОКЗаАаИтЕї! ЗМАХЗІКРБ (ЗЕО ІЮ МО: 47), де Х1 являє собою Е або 0; Х2 являє собою |,
Ї або У; ХЗ являє собою У, І. або І; Х4 являє собою 5 або Е; Х5 являє собою І або 5; Хб являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або У; Х8 являє собою І або Т; Х9 являє собою Н, Е або |:
Ко) Х10 являє собою А, М, І або І: Х11 являє собою І, Т, 5 або Е; Х12 являє собою А або 0; Х13 являє собою Е, М або І: Х14 являє собою К або Е; Х15 являє собою Е або 0; Х16 являє собою
Н, Р або Е; Х17 являє собою 0 або Е; Х18 являє собою 5, І, Т або с; Х19 являє собою К або г;
Х20 являє собою Е або М; Х21 являє собою 5 або Р; Х22 являє собою 5 або Е; Х23 являє собою 5 або (с; Х24 являє собою будь-яку амінокислоту; Х25 являє собою будь-яку амінокислоту; Х26 являє собою М або І; Х27 являє собою ЕК, | або М; Х28 являє собою О або відсутній; Х29 являє собою Т або У; Х30 являє собою Е або У, а Х31 являє собою А або 0; і при цьому варіант 01 5БІКР-х має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 1-10; і варіант Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономери домену Ес, причому кожен мономер домену
Ес незалежно являє собою (ії) ділянку Ес ЇДО1 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес
ІДО91 людини, яка містить мутації І 234А, 1235А та 0237А; (ії) ділянку Ес ДС1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А; (ім) ділянку Ес Ід02 людини, яка містить мутацію
М297А; (м) ділянку Ес ІдДб2 людини, яка містить мутації АЗ3О5 та РЗ315; (мі) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ305, РЗЗ3З15 та М297А; (мії) ділянку Ес Ідс4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А та аеІс236; або (мії) ділянку Ес Ідс4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Е234М, І 235А, деІс236 та М297А. У деяких варіантах здійснення один з мономерів домену Ес в димері домену Ес містить ділянку Ес Їд1 людини, що містить мутації
І 234А, І 235А, 237А і М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить амінокислотну послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 98-104, 107-113, 116-122 або 135-137. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване (зруйноване) або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з версією ділянки Ес дикого типу ЇД людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес Ідс1 або Ідс2 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з СО16а, сорзЗг2а, СО32Б, СО032с і 2064 рецепторами Есу порівняно з версією дикого типу ділянки Ес Ідо1 або ІдбС2 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес Ідс4 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО16ба і СО32Б порівняно з версією ділянки Ес дикого типу Ідс4 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Бс Ідс1 або Ідс2 демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С14 порівняно з версією злитого Ес дикого типу і Їдс1 або Ідс2 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з КО більш ніж близько 5 х 10-6 М. бо (0004) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ІдсС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ідс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, ае!с236 і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес ЇдДе1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес Іде2 людини, що включає до свого складу мутації АЗ305, РЗ315 та М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з версією ділянки Ес дикого типу (ДС людини. У деяких варіантах здійснення варіант Бс демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба, СО32а, СО326, СО32с та СОб4 порівняно з версією ділянки Ес дикого типу ДО людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С14 порівняно з версією злитого Ес дикого типу і Їдб людини. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес являє собою ділянку Ес Ідс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, деІс236 і
М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з ділянкою Ес дикого типу 94 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО1ба і СОЗ32Б порівняно з версією його ділянки Ес дикого типу ІДО4 людини.
У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з КО більш ніж близько 5 х 10-6 М. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить СО47-зв'язувальний поліпептид. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з версією ділянки Ес дикого типу (9 людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид не викликає гострої анемії у людей. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид являє собою поліпептид сигнального регуляторного білка «а (5ІКР-а) або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-са містить варіант 01 5ІКР-а, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВНСТХ2Т5І ХЗРУИРІОМЕВИАдаРОаВХА І УМОХОЕаХбЕРАМТТМУ
ЗОХ7ТКАМММОЕ5ІВІСИХВІТРАВАС ТУУСХОКЕАКазРООМЕРКЗОаАСТтТЕЇ БМААКРБ (5ЕО ІЮО МО: 51), де Х1 являє собою У або І; Х2 являє собою А або І; ХЗ являє собою І або Е; Х4 являє собою
Е або У; Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Н або Р; Х7 являє собою І або Т; Х8 являє собою амінокислоту, відмінну від М, а ХО являє собою М або І. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить варіант 01 5ІКР-а, де Х1 являє собою У або І; Х2 являє собою А або
Ї; ХЗ являє собою І або Е; Х4 являє собою Е; Х5 являє собою К або КЕ; Хб являє собою Н або Р;
Х7 являє собою І або Т; Х8 являє собою не М, а Х9 являє собою У.
І0005) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІВР-а), причому варіант 01 5ІВР-а являє собою неприродний високоафінний домен 01 5ІВР-а, при цьому варіант 01 5ІВР-а зв'язується з СО47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням домену Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен 01 5ІВР-а містить амінокислотну мутацію в залишку 80. 0006) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять варіант О1 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а), причому варіант О1 5ІКР-а зв'язує СО47 першого виду з КО менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СО47 другого виду з КО менш 250 нМ; і КО для СО47 першого виду і КО для СО47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного; причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а зв'язує СЮО47 щонайменше З різних видів. У деяких варіантах здійснення примат, який не є людиною, являє собою яванського макака.
І0007| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: (а) домен О1 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а), який зв'язує СО47 людини з КО менш 250 нМ; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену 01 5ІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид являє собою неприродний варіант ЗІКР-сє людини. У деяких 60 варіантах здійснення введення поліпептиду іп мімо призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду людям призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить щонайменше один варіант Ес, причому варіант Ес вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234МУ, І 235А, ае!с236 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою ділянку Ес ЇдДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А,
Ї235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою ділянку Ес Ідсаг людини, яка складається з мутацій АЗ305, РЗ315 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант с являє собою ділянку Ес Ід54 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М,
І 235А, аеіс236 і М297А.
ІЇ0008| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті способи лікування індивіду, що має хворобу або розлад, причому спосіб включає введення суб'єкту описаного в цьому документі поліпептиду. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а), що містить домен О1 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-са дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант сигнального регуляторного білка а (5ІКР-а) 01, причому варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність ЕЕХ1 х 2О0Х3ЗІОРОКХАУХЗМААСЕХб х 7Х8І ХОСТХ10ОТ51 Х11РУСРІОУММЕКОАОРХ12ЕХ1311ММОХ14 ох 0 156Х16ЕРКЕМТТУ5Х17 -х 18Т7Х19ЕХ2О0ММОЕХ211Х221Х23 х 24ІТХ2БАВАСТУУСХ26КХ27еКОБРОХ28 х 29ЕХЗОКЗОАСТЕЇ ЗМЕХЗ1КРБ (5ЕО ІО МО: 47), де Х1 являє собою Е або б; Х2 являє собою Ї,
Ї або У; ХЗ являє собою У, І. або І; Х4 являє собою 5 або Е; Х5 являє собою І або 5; Хб являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або У; Х8 являє собою І або Т; Х9 являє собою Н, Е або |:
Х10 являє собою А, У, І або І: Х11 являє собою І, Т, 5 або Е; Х12 являє собою А або 0; Х13 являє собою Е, М або І: Х14 являє собою К або Е; Х15 являє собою Е або 0; Х16 являє собою
Ко) Н, Р або Е; Х17 являє собою 0 або Е; Х18 являє собою 5, І, Т або б; Х19 являє собою К або г;
Х20 являє собою Е або М; Х21 являє собою 5 або Р; Х22 являє собою 5 або Е; Х23 являє собою 5 або (с; Х24 являє собою будь-яку амінокислоту; Х25 являє собою будь-яку амінокислоту; Х26 являє собою М або І; Х27 являє собою ЕК, | або МУ; Х28 являє собою О або відсутній; Х29 являє собою Т або У; Х30 являє собою Е або У, а Х31 являє собою А або 0; і при цьому варіант 01 5ІКР-й4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 1-10; і варіант Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономери домену Ес, причому кожен мономер домену
Ес незалежно являє собою (ії) ділянку Ес ЇдДс1 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес
ІДО1 людини, яка містить мутації І 234А, 1235А та с237А; (ії) ділянку Ес ІДС1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А; (ім) ділянку Ес ІдДо2 людини, яка містить мутацію
М297А; (м) ділянку Ес ІдДб2 людини, яка містить мутації АЗ3О5 та РЗ315; (мі) ділянку Ес Ідс2 людини, яка містить мутації АЗ305, РЗ3З15 та М297А; (мії) ділянку Ес ІдДО4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І1235А та аеІс236; або (мії) ділянку Ес Ідс4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Е234М, І1235А, деІб5б236 та М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки
Ес ІдД01 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки
Ес Ідс2 людини, що включає до свого складу мутації АЗ305, РЗ3315 і М297А; або (ії) ділянки Ес 354 людини, що містить мутації 5228Р, Е23З3Р, Б234М, І235А, деІс236 і М297А. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 сигнального регуляторного білка а (ЗІКР-а), причому варіант 01 5ІВР-сє являє собою неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-а, при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язується з СЮО47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більше, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер домену Ес, з утворенням домену
Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен 01 5ІКР-сй4 містить амінокислотну мутацію в залишку 80. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант сигнального регуляторного білка а (ЗІКР-а) О1, причому варіант О1 5ІКР-а зв'язує СЮ47 першого виду з КО менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СО47 другого виду з КО менш 250 нМ; і КО 60 для СО47 першого виду і КО для СО47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного;
причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить (а) домен 01 сигнального регуляторного білка а (ЗІКР-а), який зв'язує СО47 людини з КО менш 250 нм; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену 01 5ІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою рак, автоїмунне захворювання або запальне захворювання. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою рак, а рак вибирають з солідної пухлини, гематологічного раку, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна, множинної мієломи, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку шийки матки, раку ендометрію, раку легені, раку бронхів, раку печінки, раку яєчника, раку товстої кишки і прямої кишки, раку шлунку, раку шлунково-кишкового тракту, раку жовчного міхура, шлунково-кишкової стромальної пухлини, раку щитовидної залози, раку голови і шиї, раку ротоглотки, раку стравоходу, меланоми, немеланомного раку шкіри, карциноми з клітин Меркеля, вірус-індукованого раку, нейробластоми, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирково-клітинного раку, раку ниркової миски, лейкозу, лімфоми, саркоми, гліоми, пухлини головного мозку і карциноми. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою автоїмунне захворювання або запальне захворювання, а автоїмунне захворювання або запальне захворювання вибирають з розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, спондилоартропатії, системного червоного вовчака, опосередкованого антитілом запального або автоїмунного захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсису, діабету, псоріазу, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, ендометріозу, гломерулонефриту, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКОЗ5), васкуліту і запального автоїмунного міозиту. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152- 159. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло, пухлиноасоційований антиген або терапевтичний засіб, відмінний від антитіла.
У деяких варіантах здійснення вводять щонайменше два додаткові агенти. У деяких варіантах здійснення щонайменше два додаткові агенти включають два антитіла. У деяких варіантах здійснення щонайменше два додаткові агенти включають антитіло і пухлиноасоційований антиген. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (ДС1 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (952 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (Д4 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло вибирають з антитіла проти НЕК2, антитіла проти СО20, антитіла проти
СО19, антитіла проти С51, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти ЕСЕК, антитіла проти РО, антитіла проти ОХ40, антитіла проти РО1, антитіла проти РО-І1, антитіла проти СО274, антитіла проти СТІ А-4, антитіла проти СО137, антитіла проти 4-188, антитіла проти В7-НЗ, антитіла проти Е207, антитіла проти СО27, антитіла проти ССКА, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти С5Е1К, антитіла проти С5Е, антитіла проти СОЗО, антитіла проти ВАЕРЕ, антитіла проти
МЕСБЕ або антитіла ротів МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення антитіло вибирають з антитіла проти НЕКЗ2, антитіла проти СО20, антитіла проти СО19, антитіла проти С51, антитіла проти
СО38, антитіла проти РО-1, антитіла проти КАМКІ або антитіла проти РО-Ї71. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою щонайменше одне антитіло, а антитіло вибирають з цетуксимабу, нецитумумабу, пембролізумабу, ніволумабу, підилізумабу, МЕБІОб8О, МЕО16469, атезолізумабу, авелумабу, дурвалумабу, МЕБІбЗ383,
КОо7888, іпілімумабу, тремелімумабу, урелумабу, РЕ-05082566, еноблітузумабу, вантиктумабу, варлілумабу, могамалімузумабу, 5АКб50984, даратумумабу, трастузумабу, трастузумаб емтансину, пертузумабу, елотузумабу, ритуксимабу, офатумумабу, обінутузумабу, КО7155,
ЕРА0О8, панітумумабу, брентуксимаб ведотину, МЗВО010718С, белімумабу, бевацизумабу, деносумабу, панітумумабу, рамуцирумабу, нецитумумабу, ніволумабу, пембролізумабу, авелумабу, атезолізумабу, дувалумабу, МЕБ0ІО6Є80, підилізумабу або ВМ5-93659. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою трастузумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІВР-а має послідовність згідно з будь-якою з БЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ритуксимаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78- 60 85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою цетуксимаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою даратумумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою белімумаб.
У деяких варіантах здійснення варіант О1 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ
МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою бевацизумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152- 159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою деносумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою пантимумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою рамуцирумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР- а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою нецитумумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78- 85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ніволумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою авелумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО 10
МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою атезолізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-са має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152- 159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою дарвалумаб. У деяких варіантах
Ко) здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою
МЕОБІО680. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою підилізумаб. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а має послідовність згідно з будь-якою з 5БЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ВМ5-93659. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІВР-а має послідовність згідно з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою пухлиноасоційований антиген, і пухлиноасоційований антиген викликає імунну відповідь. У деяких варіантах здійснення щонайменше один додатковий агент являє собою антитіло, і антитіло націлене на комплекс НІ А/пептид або ГКГС/пептид. У деяких варіантах здійснення антитіло націлене на комплекс НІ А/пептид або ГКГС/пептид, який включає
ММ-ЕБО-1ІЛАСЕЇ, 55Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), ор1ібб/рте!17, Меїап-А/МАВТ-1, о9р75/ТКРІ, тирозиназу, ТКР2, СЕА, РБЗА, ТАС-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1,
М/Т-1, Негг/пеи, ЕрпАЗ, ЗАР-1, ВІМО-4, Ер-САМ, МОСТІ, РЕАМЕ, сурвивін, Мезоїпеїїп, ВЕСА1/2 (мутований), СОК4А, СМІ 66, МАКТ-2, р5З (мутований), Казх (мутований), р-катенін (мутований), такг-ВКІ! (мутований), НРМ Еб або Е7. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою
ЕБКТІ, ВІ18, Рг20 або 3,201.
СТИСЛИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
І0009| Надалі будуть описані новітні деталі винаходу, з подробицями в доданій формулі винаходу. Для кращого розуміння елементів і переваг цього винаходу рекомендується вивчити наступний детальний опис, в якому представлені ілюстративні варіанти здійснення винаходу, що використовує способи винаходу, а також супровідні креслення, на яких:
І00О10) На фіг. 1 представлена ілюстрація конструкції 5ІКР;-са, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, який утворює домен Ес з другим мономером домену Ес;
ІОО11) На фіг. 2 представлена ілюстрація конструкції 5ІКР;-са, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономеру домену Ес, причому перший мономер домену Ес і другий бо мономер домену Ес об'єднані з утворенням домену Ес;
І0012| На фіг. З представлена ілюстрація конструкції 5ІКР;-са, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес і терапевтичний білок, приєднаний до другого мономеру домену Ес, причому перший мономер домену Ес і другий мономер домену Ес об'єднані з утворенням домену Ес; 00131 На фіг. 4А представлена ілюстрація конструкції 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, що має мутацію виступу, який утворює домен Ес з другим мономером домену Ес, які мають мутацію заглиблення; На фіг. 48 представлена ілюстрація конструкції ЗІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-са або його варіант, приєднаний до першого мономеру домену Ес, що має мутацію заглиблення, який утворює домен Ес з другим мономером домену Ес, які мають мутацію виступу;
І0014| На фіг. БА представлена ілюстрація конструкції 5БІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до мономеру домену Ес; На фіг. 5В представлена ілюстрація конструкції БІКР-а, яка являє собою гомодимер конструкції, яка проілюстрована на фіг. 5А;
І0015| На фіг. б проілюстровані дані зв'язування 5РК для монофункціональних і біфункціональних конструкцій ЗІКР-а, що містять домен 01 ЗІКР-а;
І0016їЇ На фіг. 7 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0 0-1-4ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-а; 00171 На фіг. 8 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0 0-1-4ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-а;
І00181| На фіг. 9 проілюстрований фагоцитоз пухлинних клітин 0 0-1-4ЕР-люцифераза за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій ЗІКР-а; 00191 На фіг. 10 проілюстрована стабільність періоду напіввиведення поліпептидів 5ІКР-а протягом певного періоду часу;
І0020| На фіг. 11 проілюстровані дані аналізу гемаглютинації для конструкцій поліпептиду
ЗІВР-а;
І0021)| На фіг. 12 проілюстровані криві виживання сингенних пухлинних моделей миші,
Зо лікованих конструкціями поліпептиду 5ІКР-а і анти-тРО-11; (00221) На фіг. 13 проілюстрований аналіз об'єму пухлини сингенних пухлинних моделей миші, лікованих поліпептидними конструкціями 5ІКР-а, в комбінації з анти-тРО-Ї 1;
І0023| На фіг. 14 проілюстровано зв'язування різних концентрацій комплементу С14 зі злитими 5ІКР-а-Ес;
І0024| На фіг. 15 проілюстрований фагоцитоз клітин ММ'ІК за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій
ЗІВР-а;
І0025| На фіг. 16 проілюстрований фагоцитоз клітин ММ'ІК за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій
ЗІВР-а;
І0026| На фіг. 17 проілюстрований фагоцитоз клітин М87 за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності різних концентрацій поліпептидних конструкцій
ЗІВР-а;
І0027| На фіг. 18 проілюстрований аналіз молекулярної маси варіанту 01 5ІКР-а, що має мутацію РВЗМ; 00281 На фіг. 19А проілюстрований ріст пухлинних клітин лімфоми СЕР-Ї ис-ВНаї|ї людини в моделі раку миші МОЮ ВКІД гамма (МС), яку лікували різними конструкціями 5ІВР-а з ритуксимабом або без нього; На фіг. 198 проілюстрована скатерограма обсягу пухлини для пухлин, описаних на фіг. 19А; На фіг. 190 проілюстровані значення гемоглобіну мишей, яких лікували, представлених на фіг. 19А; та
І0029| На фіг. 20 проілюстровано кількість еритроцитів, взятих у мишей, лікованих або конструкцією 5ІКР-а Ес Ідсе1 дикого типу, або конструкцією варіанта Ес БІР -а Ідсе1.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Визначення
І0ОЗ30І Термін "близько" або "приблизно" означає межі прийнятного діапазону помилок для конкретного значення, що визначаються звичайним фахівцем в цій галузі техніки, що буде частково залежати від того, як вимірюється або визначається значення, тобто, обмеження вимірювальної системи. Наприклад, термін "бСлизько" може означати значення в межах 1 або більше ніж 1 стандартного відхилення, на практиці в цій галузі техніки. В альтернативному 60 варіанті, "Слизько" може означати діапазон до 20 95, до 10 95, до 5 95 або до 1 95 від заданого значення. В альтернативному варіанті, особливо щодо біологічних систем або процесів, цей термін може означати межі порядку величини, переважно в 5 разів і більш переважно в 2 рази від значення. У випадках, коли конкретні значення описані в заявці і в формулі винаходу, якщо не вказано інше, слід припускати, що термін "близько" означає межі прийнятного діапазону помилок для конкретного значення.
І0031) Термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису певних випадків і не призначена для обмеження. В цьому описі форми однини включають також форми множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Далі, в тих випадках, коли терміни "той, що включає", "включає", "той, що має", "має", "з" або їх варіанти використовуються або в детальному описі, або в Формулі винаходу, такі терміни призначені для охоплення тих же значень, що і термін "містить".
І0032| Використаний в цьому документі термін "антитіло" стосується інтактних антитіл; фрагментів антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність (наприклад, зв'язування епітопів); моноклональних антитіл; поліклональних антитіл; моноспецифічних антитіл; мультиспецифічних антитіл (наприклад, біспецифічних антитіл) і антитілоподібних білків. 0033) Використаний в цьому документі термін "варіабельний домен антитіла" стосується частин легкого і важкого ланцюгів антитіла, які містять амінокислотні послідовності ділянок, що визначають комплементарність (СОК, наприклад, СОК І 1, СОК 12, СОК 13, СОК НІ, СОК Н2 і
СОК НУ) і каркасних ділянок (ЕК).
І0034| Використаний в цьому документі термін "лінкер" стосується з'єднання між двома елементами, наприклад, білюоовими доменами. У деяких варіантах здійснення лінкер може являти собою ковалентний зв'язок або спейсер. Термін "спейсер" стосується фрагмента (наприклад, полімеру поліетиленгліколю (ПЕГ)) або амінокислотної послідовності (наприклад, послідовності 1-200 амінокислот), що зустрічається між двома поліпептидами або поліпептидними доменами, який забезпечує простір або гнучкість (або як простір, так і гнучкість) між двома поліпептидами або поліпептидними доменами. У деяких варіантах здійснення амінокислотний спейсер є частиною первинної послідовності поліпептиду (наприклад, з'єднаний з розділеними поліпептидами або поліпептидними доменами через поліпептидний скелет).
Зо Ї0035| Використаний в цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості поліпептиду або фармацевтичної композиції, що містить описаний в цьому документі поліпептид, наприклад, поліпептид, що має домен 01 5ІКР-а або його варіант, який є достатнім і ефективним для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при лікуванні пацієнта, що має захворювання, таке як рак, наприклад, солідну пухлину або гематологічний рак. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість поліпептиду буде запобігати несприятливим побічним ефектам.
І0036| Використаний в цьому документі термін "фармацевтична композиція" стосується лікарської або фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт, а також наповнювачі або розріджувачі (або як наповнювачі, так і розріджувачі) та дозволяє вводити активний інгредієнт відповідними способами введення. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі фармацевтичні композиції містять фФфармацевтично прийнятні компоненти, які сумісні з поліпептидом. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки або капсули для перорального введення або у водній формі для внутрішньовенного або підшкірного введення, наприклад, шляхом ін'єкції.
ІЇ0037| Використані в цьому документі терміни "суб'єкт", "індивідуум" і "пацієнт", використовуються як взаємозамінні для позначення хребетного, наприклад ссавця. Ссавці включають, але не обмежуються ними, мишей, мавп, людей, сільськогосподарських тварин, спортивних тварин і домашніх тварин. Також охоплюються тканини, клітини та їх потомство біологічного об'єкта, отримані іп мімо або культивовані іп мійго. Жоден з цих термінів не передбачає нагляд медичного працівника. 0038) Використаний в цьому документі термін "спорідненість" або "афінність зв'язування" стосується міцності зв'язувальної взаємодії між двома молекулами. Як правило, афінність зв'язування стосується сили сумарної кількості нековалентних взаємодій між молекулою та її партнером по зв'язуванню, таким як високоафінний варіант 01 5ІКР-а і СО47. Якщо не вказано інше, "афінність зв'язування" стосується властивої молекулі афінності зв'язування, що вказує на взаємодію між членами пари компонентів, які зв'язуються при їх співвідношенні 1:1. Афінність зв'язування між двома молекулами зазвичай описується константою дисоціації (КО) або константою асоціації (КА). Дві молекули з низькою афінністю зв'язування одна з одною зазвичай зв'язуються повільно, схильні легко дисоціювати і мають велику КО. Дві молекули, які мають 60 високу афінність одна до одної, зазвичай легко зв'язуються, мають тенденцію залишатися зв'язаними довше і виявляють невелику КО. У деяких варіантах здійснення КО двох взаємодіючих молекул визначають з використанням відомих способів і методик, наприклад, поверхневого плазмонного резонансу (ЗРК). КО може бути розрахована як відношення Кой/коп.
І0039| Використаний в цьому документі термін "КО менше ніж" стосується значно меншого значення КО і збільшення афінності зв'язування щодо зазначеного значення КО. Використаний в цьому документі термін "КО більше ніж" стосується значно більшого значення КО і зменшення афінності зв'язування щодо зазначеного значення КО. 0040) Використаний в цьому документі термін "гостра анемія" стосується зменшення маси еритроцитів або гемоглобіну на 30 95 протягом перших п'яти діб після введення сполуки або лікування.
І. Домен 01 сигнального регуляторного білка а (БІВ Р-а) та його варіанти (0041) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (0042) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (іїї) ділянки Ес Ід54 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А.
Ї0043| Сигнальний регуляторний білок са ("ЗІК;-а» або "5ІК;-альфа") являє собою трансмембранний глікопротеїн, який належить до надсімейства Ід, який широко експресується на мембрані мієлоїдних клітин. 5ІКР-са взаємодіє з СО47 - білком, який широко експресується в багатьох типах клітин в організмі. Взаємодія ЗІКР-а з СЮ47 запобігає лізису "власних" клітин, які в іншому випадку можуть бути розпізнані імунною системою. Було визначено, що високий рівень експресії СО47 на пухлинних клітинах може виникати при гострому мієлоїдному лейкозі і деяких
Зо солідних пухлинах як негативний прогностичний фактор для виживання. (0044) Нативний 5ІКР-а містить З дуже гомологічні імуноглобуліно(Ід)-подібні позаклітинні домени - 01, 02 і 03. Домен 01 5ІКР-а ("домен 01") стосується мембранного дистального, позаклітинного домену 5ІКР-а і опосередковує зв'язування ЗІКР;-а з СО47. Використаний в цьому документі термін "поліпептид ЗІКР-а» стосується будь-якого поліпептиду 5ІКР-а або його фрагменту, який здатний зв'язуватися з СО47. Існує щонайменше десять варіантів 5ІКР-а людини дикого типу. У таблиці 1 представлені амінокислотні послідовності доменів О1 з десяти варіантів домену 01 5ІКР-с людини дикого типу, які зустрічаються в природі (ЗЕО ІЮ МО: 1-10).
У деяких варіантах здійснення поліпептид БІКР-с містить домен 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-с містить домен О1 дикого типу, такий як наведений в 5ЕО ІЮ МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить домен 02 або ОЗ (або обидва домени 02 і О3) (Таблиця 3)
Таблиця 1
Послідовності доменів 01 5ІВР-а дикого типу
Варіант 1 домену 01 ЕЕЕГОМІОРОКОЗМІ МААСЕТАТІ АВСТАТОІ ІРУСРІОМЕНОДа 1 РаВЕПУМОКЕСНЕРАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВБА дикого типу ОТУУСУКЕВКОЗРООМЕЕКЗОАСТЕЇ ЗУВАКРО
Варіант 2 домену 01 ЕЕЕГОМОРОКОЗУ5БМААСЕЗАЇІЇ НСТУТЗПРУСРІОМЕВИОАС 2 РАВЕНММОКЕСНЕРАУТТУЗЕЗТКАЕММОЕ5ІБЗІЗМІТРАВА дикого типу СТУУСУКЕВКОЗРОТЕЕКЗСАСТЕЇ 5УВАКРО
Варіант З домену 01 ЕЕЕГОМОРОКЗУЗБМААСЕЗАНІ СТУТ5І ПРУСРІОМЕВСАС
З РАВЕНММОКЕСНЕРАУТТУЗЕЗТКАЕММОЕ5ІБЗІЗМІТРАВА дикого типу СТУУСУКЕВКОЗРОТЕЕКЗСАСТЕЇ ЗУВАКРО
Варіант 4 домену 01 ЕЕСГОМІОРОКОУЗМААСЕЗАЇ НСТАТОІ ІРУСРІОМЕВНИАДа 4 РаВЕПУМОКЕСНЕРАМТТУЗОЇ ТКАМММОЕБІВІСМІТРАВА дикого типу ОТУУСУКЕВКОЗРООМЕЕКЗОАСТЕЇ ЗУВАКРО
Таблиця 1
Послідовності доменів 01 5ІВР-а дикого типу
Варіант 5 домену 01 ЕЕЕГОМІОРОКЕМІ МААСЕТАТІ ВСТАТИ ІРМАРІСМЕНИАДО дикого типу РОаВЕПММОКЕСНЕРАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТ РАВА
СТУУСУКЕВКаЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕЇ 5МВААКРБО
Варіант 6 домену 01 ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ АСТАТЗ ІРУСРІОМЕНИДО дикого типу РОаВЕПММОКЕСНЕРАМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕРІВІСМІТРАВБА
СТУУСУКЕВКаЗРООМЕРКВОаАСТЕЇ 5МВАКРО й ЕЕЕГОМІОРОКОУ5МААСЕЗАЇ НСТУТ5І РУХИ РІОМЕВОСАС
У СТУУСУКЕВАКаЗРОТЕРКЗОаАсСтТЕЇ 5БМВОаКРБ
Варіант 8 домену 01 ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ АСТАТЗ ІРУСРІОМЕНОДО дикого типу РАВЕПММОКЕСНЕРВАВУМТТУЗЕЗТКАЕММО Е5І5БІЗМІТРАВА
СТУУСУКЕВКаЗРОТЕРКВИалаИтТЕІ 5МААКРБ
Варіант 9 домену 01 ЕЕЕГОМІОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ АСТАТЗ ІРУСРІОМЕНОДО дикого типу РОаВЕПММОКЕСНЕРАМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІЗМІТРАВА
СТУУСУКЕВКаЗРОЮОМЕРКЗОАСТЕЇ 5МВААКРБО й ЕЕЕГОМІОРОКОУ5МААСЕЗАЇ НСТУТ5І РУХИ РІОМЕВОСАС
У СТУУСУКЕВКаЗРОТЕРКВИалаИтТЕІ 5МААКРБ
ЕЕХИІ ОМІОРОКХгУХЗзМААСЕХ»АХ»І ХеСТХ7Т5І ПРМОаРІОЮОМЕ 14 Пан-домен 01 дикого | ВЕАСРХВАЕЇ ІММОКЕСНЕРАВМУТТУ5Х 9 х типу іо ТКАХ ММО ЕХ 2ЇХізіХіаМ ТРАВВАИ ТУУСУКЕАКавх 1 х 160Х17ЕЕКВОа АС ТЕ МАХ ІвКРО
Хі являє собою Е або 0; Х2 являє собою 5 або Е; Хз являє собою І. або 5; Ха являє собою Т або 5; Х5 являє собою Т або І; Хє являє собою ЕК, Н або І: Х7 являє собою А або У;
Амінокислотні заміни | Хв являє собою с або А; Хе являє собою 0 або Е; Х:іо являє порівняно з ФЗЕОІЮО | собою І або 5; Хії являє собою М або Е являє собою 0; Хі2
МО: 11 являє собою 5 або Р; Хіз являє собою КЕ або 5; Х:і4 являє собою С або 5; Хі5 являє собою Р або відсутній; Х:іє являє собою 0 або Р; Хі? являє собою М або Т, а Хів являє собою
А або 0.
ІЇ0045| Використаний в цьому документі термін "високоафінний варіант 01 ЗІКР-а», "високоафінний варіант ЗІВР-а» або "варіант 01 5ІКР-а» стосується поліпептиду, який містить домен 01 5ІКР-а або СО47-зв'язувальну частину поліпептиду 5ІКР-а, який має більш високу 5 спорідненість до СО47, ніж ЗІКР-сйє дикого типу. Високоафінний варіант 01 5ІКР-са містить щонайменше одну заміну, делецію або введення амінокислоти (або їх комбінацію) порівняно з
ЗІВР-а дикого типу. 0046) У деяких варіантах здійснення високоафінні варіанти 01 5ІКР-а розкриті в цьому документі, містять домен 01 ЗІКР-й4 або його варіант. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант Б1 5ІКР-с містить одну або більше амінокислотних замін, інсерцій, вставок або делецій порівняно з доменом 01 дикого типу, представленим в ЗЕО ІЮ МО: 1-10. У таблиці 2 наведені приклади амінокислотних замін в кожному варіанті О1 БІВР-а (ЗЕО ІЮ МО: 13-22). У деяких варіантах здійснення поліпептид домену 01 5ІВР-а або високоафінний варіант 01 5ІВР-а містить фрагмент домену 01. У деяких варіантах здійснення фрагмент поліпептиду
ЗІВР;-а або високоафінний варіант фрагмента 5ІВР-а містить амінокислотну послідовність менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько 40 амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину. У деяких варіантах здійснення фрагменти домену 01 5ІВР-а зберігають здатність зв'язуватися з СО47.
І0047| У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, зв'язується з більш високою афінністю зв'язування з СО47, ніж домен 01
ЗІВР-а дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а зв'язується з СО47 людини з щонайменше 1-кратною (наприклад, щонайменше 1,5-кратною, 2-кратною, 2,5- кратною, З-кратною, 3,5-кратною, 4-кратною, 5-кратною або більш ніж 5-кратною) афінністю порівняно з афінністю природного домену 01. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-сй зв'язується з СО47 людини з щонайменше 1-кратною (наприклад, щонайменше 10-кратною, 100-кратною, 1000-кратною або більш ніж 1000-кратною) афінністю порівняно з афінностю природного домену 01. 0048) Використаний в цьому документі термін "оптимізована афінність" або "оптимізована афінність зв'язування" стосується оптимізованої міцності взаємодії зв'язування між описаним в цьому документі поліпептидом, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а та СО47.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язується в основному або з більш високою афінністю з СО47 на ракових клітинах і по суті не зв'язується або зв'язується з більш низькою афінністю з СО47 на неракових клітинах. У деяких варіантах здійснення афінність зв'язування між поліпептидом їі СО47 оптимізована таким чином, що взаємодія не викликає клінічно значущої токсичності або знижує токсичність порівняно з варіантом, який зв'язується з максимальною афінністю. У деяких варіантах здійснення для досягнення оптимізованої афінності зв'язування між поліпептидом, представленим в цьому документі і СО47, поліпептид, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-са, розвивається так, щоб мати більш низьке зв'язування з СО47, ніж максимально досяжне. У деяких варіантах здійснення високоафінні варіанти 5ІКР-а, розкриті в цьому документі, перехресно реагують з СО47 гризуна, примата, відмінного від людини (МНР) і людини. 0049) Використаний в цьому документі термін "імуногенність" стосується властивості білка (наприклад, терапевтичного білка), який викликає імунну відповідь у хазяїна, як якщо б він був чужорідним антигеном. Імуногенність білка може бути проаналізована іп мйго різними способами, наприклад, за допомогою аналізів проліферації Т-клітин іп міїго.
ІЇ0050| Використаний в цьому документі термін "мінімальна імуногенність" стосується імуногенності білка (наприклад, терапевтичного білка), який був модифікований, наприклад, шляхом заміни амінокислот, щоб бути нижче (наприклад, щонайменше на 10 95, 25 9», 50 95 або 10095 нижче), ніж імуногенність перед введенням амінокислотних замін (наприклад, модифікований білок). У деяких варіантах здійснення білок (наприклад, терапевтичний білок)
Зо модифікований, щоб мати мінімальну імуногенність і не викликати або викликати дуже маленьку імунну відповідь хазяїна, навіть якщо він є чужорідним антигеном. 0051) У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а має мінімальну імуногенність. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а згідно з описом, що вводиться суб'єкту, має таку ж амінокислотну послідовність, що і поліпептид 5ІКР-а в біологічному зразку суб'єкта, за винятком амінокислотних змін, які збільшують афінність варіанта 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, знижують ризик побічних ефектів порівняно з антитілами проти СО47 або 5ІКР дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, знижують ризик анемії порівняно з антитілами проти СО47 або 5ІКР дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти поліпептиду, описані в цьому документі, не викликають гострої анемії при дослідженнях гризунів або приматів, відмінних від людини (МНР). 0052) У таблиці 2 наведені конкретні амінокислотні заміни в високоафінному варіанті 01
ЗІВР-а порівняно з кожною послідовністю домену 01. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить одну або більше (наприклад, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або більше) замін, наведених в таблиці 2. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01
ЗІВР-а містить не більше 14 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить не більше 10 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 ЗІКР-а містить не більше 7 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а згідно з розкриттям має щонайменше 90 95 (наприклад, щонайменше 92 95, 95 95, 97 9У5 або більше 97 95) ідентичності амінокислотної послідовності з послідовністю домену О1 дикого типу.
Ї0053| У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР;-й4 являє собою химерний високоафінний варіант 01 5ІЕР-са, який містить частину двох або більше доменів 01 дикого типу або їх варіантів (наприклад, частина одного домену ОТ дикого типу або його варіант, і частина іншого домену 01 дикого типу або його варіант). У деяких варіантах здійснення варіант химерного високоафінного 01 5ІКР-й містить щонайменше дві частини (наприклад, три, чотири, п'ять або більше частин) доменів 01 дикого типу або їх варіанти, бо причому кожна з частин стосується різних диких типів домену 01. У деяких варіантах здійснення химерний високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить одну або більше амінокислотних замін, наведених у таблиці 2.
Таблиця 2
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а 5ЕО ІЮ МО:
ЕЕЕХ:ОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ВСТХАТ5І ХхРМаРІСОМУ
ЕВОАСРОВХ»і ІММОХ» х 13 Домен 01 М вОХеЕРВУТТУВОХеТХ 1ВМММОЕВІВІСМІТРАСАСТУУСХ 12-КХІзАКОЗРООСМЕХ1«КЗОАСТЕЇ 5МААКРО
Амінокислотні заміни ХІ- І М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Хв-ї, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: 1М,1; Х-К, А; Хв-Е, СО; Хе-Н, Р, В; Хіо-їЇ, Т, С; Хі -К, В; 13 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:!ОХ2ОРОКОУБМААСЕБ5ХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХоРМОРІОМУ
ЕВВАСРАВНХЄПУМОХ» х 1 Домен 01 М2 вСХеЕРВУТТУЗЕХеТХ 1 ВЕММОЕЗ5ІВІЗМІТРАРАСТУУСХ: «КХІзАКаЗРОТЕХ:«КЗОАСТЕІ 5МААКРБО
Амінокислотні заміни ХІ-,І, М; ХМ, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, 1; Х5-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: М, Х-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Х:іо-5, Т, С; Хі1-К, В; 14 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:!ОХ2ЛОРОКОУБМААСЕБХЗИ І СТХАТ5І ХеРМОаРІОМЕ
ВОАСРАВХ»іІ ММОХ» х
Домен 01 УЗ вСХеЕРВУТТУЗЕХеТХ 1 ВЕММОЕ5ІВІЗМІТРАРАСТУУСХ: «КХІзАКаЗРОТЕХ:«КЗОАСТЕІ 5МААКРБО
Амінокислотні заміни ХІ-,І, М; ХМ, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, 1; Х5-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: М, Х-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Х:іо-5, Т, С; Хі1-К, В; 15 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕОХ:ОХД2ЛОРОКОМО5МААСЕБХЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІСОМУ
ЕВОАСРОВХ»і ІММОХ» х 16 Домен 01 мя вс ХеЕРВУТТУВОХ оТХ1 ВМММОЕВІВІСМІТРАРАСТУУСХ 12-КХІзАКОЗРООСМЕХ1«КЗОАСТЕЇ 5МААКРО
Амінокислотні заміни ХІ- І М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Хв-ї, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: 1М,1; Х-К, А; Хв-Е, СО; Хе-Н, Р, В; Хіо-їЇ, Т, С; Хі -К, В; 16 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:ОХОРОКЕМІ МААСЕТХЗзТІ ВСТХАТ5І ХхРМаРІОМ
ЕВОАСРОВХ»і ІММОХ» х 17 Домен 01 у» вс ХеЕРВУТТУВОХ оТХ1 ВМММОЕВІВІСМІТРАРАСТУУСХ 12-КХІзАКОЗРООСМЕХ1«КЗОАСТЕЇ 5МААКРО
Амінокислотні заміни ХІ- І М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Хв-ї, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: 1М,1; Х-К, А; Хв-Е, СО; Хе-Н, Р, В; Хіо-їЇ, Т, С; Хі -К, В; 17 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:ОХЛОРОКОМІ МААСЕТХЗТІ ВСТХАТ5І ХхРМаРІСОМУ
ЕВОАСРОВХ»і ІММОХ» х 18 Домен рт ув вс ХеЕРВУТТУВОХ оТХ1 ВМММОЕРІВІСМІТРАСАСТУУСХ 12-КХІзАКОЗРООСМЕХ1«КЗОАСТЕЇ 5МААКРО
Амінокислотні заміни ХІ- І М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Хв-ї, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з ЗЕО І МО: 1М,1; ХУ-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Хіо-їЇ, Т, С; Хі -К, В; 18 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:!ОХ2ОРОКОУБМААСЕБ5ХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХоРМОРІОМУ
ЕВВАСРАВНХЄПУМОХ» х 13 Домен 01 У7 вСХеЕРВУТТУЗЕХеТХ 1 ВЕММОЕЗ5ІВІЗМІТРАРАСТУУСХ: «КХІзАКаЗРОТЕХ:«КЗОАСТЕІ 6МАОКРБО
Амінокислотні заміни ХІ- ІМ; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-М, І, І; Хв-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: М, Х-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Х:іо-5, Т, С; Хі1-К, В; 19 Хі2-М, І; Хіз-Е, 1, М; Хіа-Е, М
Таблиця 2
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а
ЕЕЕХ:ОХ2ІОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ АСТХАТ5І ХоеРМОаРІСМУ
ЕВОДОРАВХвІ МОХ» х 20 Домен 01 ув ваХеЕРВУТТУЗЕХоТХ1ВЕММОЕЗ8ІЗІЗМІТРАСАСТУУСХ «КХіІзАаКаЗРОТЕХ:аКЗИалаИТтЕІ ЗМВАКРО
Амінокислотні заміни ХІ-,І, М; ХМ, І, І; Ха-А, М; Ха-А, І, І; Х5-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: М, Х-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Х:іо-5, Т, С; Хі1-К, В; 20 Хі2-М, І; Хіз-в, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ:ОХ2ІОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ АСТХАТ5І ХоеРМОаРІСМУ
ЕВОдДОРОНВХвІ ІММОХ» х 21 Домен 01 УЗ вОХеЕРВУТТУЗОХ:оТХ 1 АМММОЕ5ІВІЗМІТРАСАСТУУСХ 1аКХІзаАКаЗРОЮМЕХаКИалдсаТЕЇ 5МААКРБ
Амінокислотні заміни ХІ-,І, М; ХМ, І, І; Ха-А, М; Ха-А, І, І; Х5-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: 1М,1; Х-К, А; Хв-Е, СО; Хе-Н, Р, В; Хіо-їЇ, Т, С; Хі -К, В; 21 Хі2-М, І; Хіз-в, 1, М; Хіа-Е, М
ЕЕЕХ'ОХ»ОРОКВУ5МААСЕБ5ХЗІІЇ НСТХАТ5І ХоРМОРІСОМУ
ЕВОДОРАВХвІ МОХ» х 22 Домен ОТ УТО ваХеЕРВУТТУЗЕХоТХ1ВЕММОЕЗ8ІЗІЗМІТРАСАСТУУСХ «КХіІзАаКаЗРОТЕХ:аКЗИалаИТтЕІ ЗМВАКРО
Амінокислотні заміни ХІ-,І, М; ХМ, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, 1; Х5-, Т, 5, Е; Хв-Е, порівняно з БЗЕО І МО: М, Х-К, А; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Х:іо-5, Т, С; Хі1-К, В; 22 Хі2-М, І; Хіз-в, 1, М; Хіа4-Е, М
ЕЕХ:1 хгОХзІОРОКХХУХ5МААСЕХ в х 7Хві ХаСТХ:іоТ5І Хі11 РМАРІОМЕНИаАаРХ 2 АХ зі ІММОХ 14. х 23 Пан-домен 01 1БЕХівбЕРВМУТТУ5Х 17 х 18ТХ1і«"ВАВХгоМ МО ЕХ» ІХггІХ2а МІ ТРАВА ТУУСХ2гАКХоАКаР
ОХ2в х 27ЕХгакКБСАСТЕЇ МАХ КРБ
ХІ-Е, с; Х2-|І, І, М; Ха-М, 1 І; Ха-5, Е; Х5-Ї, 5; Хв- 5, ТТ;
Амінокиспотні заміни Х7-А, М; Хв-ї, Т; Хе-Н, В; Хіо-А, М, 1, 1; Хі -Ї, Т, 5, Е; порівняно з ЗЕО ІО МО: Хі2-А, С; Хіз-Е, М, 1; Хі4-К, В; Хі5-Е, О; Хів-Н, Р, В; 23 ОІХ:У-О, Е; Хів-95, 1, Т, С; Хіа-К, А; Хго-Е, Ю; Х2і-5, Р;
Х22-5, А; Хгз-5, С; Хаа-М, І; Хо5-Е, І, М; Хов-О або відсутній; Х27-Г, М; Хгв-Е, М; а Хго-А, (З
І0054| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х ваХаЕРєРАМТТУБОХ ох А!АМММОЕ5ІВІСМІТРАВА,ТУМСХ 2КХзвВКИЗРОЮОМЕХ:«КВалдатЕ| 5УВ
АКРБ (ЗЕО ІО МО: 13), де Х: являє собою І, І або У; Хо являє собою МУ, | або, І; Хз являє собою
А або У; Ха являє собою А, І або |; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хе являє собою Н, Р або В; Хо являє собою |, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 1.
І0055| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕОХ:ОХДОРОКОУ5БМААСЕ5ХЗІІ НСТХАТОІ ХХЯРМАРІОМ ЕНДИЛОРОВХвИ ММОХ» х ваХаЕРєРАМТТУБОХ ох А!АМММОЕ5ІВІСМІТРАВА,ТУМСХ 2КХзвВКИЗРОЮОМЕХ:«КВалдатЕ| 5УВ
АКРБ (5ЕО ІО МО: 16), де Х: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою
А або У; Ха являє собою А, І або |; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хе являє собою Н, Р або В; Хо являє собою |, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 4.
І0056| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКЕМІ МААСЕТХзЗТІ ВСТХАТ5І ХХеРМАРІОМ ЕНДИАЛОРОВХвИММОХ» х ваХоЕРАМТТУ5ОХ 0оТХ1АМММОЕ5ІВІСМІТРАВБАИаТУУСХ2КХзАКаЗРОЮМЕХ:«КБОаАаИТтЕІ 5
АКРБ (5ЕО ІО МО: 17), де Хі: являє собою І, І або М; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою
А або У; Ха являє собою А, І або |; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хе являє собою Н, Р або В; Хо являє собою |, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ФЕО ІО МО: 5.
І0057| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х ваХоЕРАМТТУ5ОХ юоТХ1АМММОЕРІВІСМІТРАВАИаТУУСХ2КХзАКаЗРОЮМЕХ:«КОаАаИТтЕІ 5
АКРБ (5ЕО ІО МО: 18), де Х: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою
А або У; Ха являє собою А, І або |; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хе являє собою Н, Р або В; Хо являє собою |, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ФЕО ІО МО: 6.
І0058| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х ваХоєРАМТТУМ5ОХ 0оТХ1:АМММОЕ5ІВІЗМІТРАВАСаТУМСХ ї2КХІзАаАКаЗРОЮМЕХ «К5алатТЕІ ЗУ
АКРБ (5ЕО ІО МО: 21), де Хі: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою
А або У; Ха являє собою А, І або |; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хе являє собою Н, Р або В; Хо являє собою |, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 9.
ЇОО59| У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення поліпептид містить
Ко) високоафінний варіант 01 5ІКР-а, що має будь-яку послідовність з 5ЕО ІЮ МО: 13, 16-18 та 21, де Х1 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2 являє собою У, Ї. або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою А або У.
У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою А, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою !, Т, З або Б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або |. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХУ являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою Ї, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х13 являє собою БЕ, І, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою Е або У. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1, 4-6 та 9.
І0060| У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-й дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮ47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕБО ІЮ МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІКР-а або його фрагмент зв'язується з СЮО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нм, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5
НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пмМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
І0О61| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має 60 послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5БІЗМІТРАВРАИТУУСХ:2КХІзЗАаКаРОТЕХ:КВИаАаИТтЕїІ ЗМВАК
РБ (ЗЕО ІО МО: 14), де Хі являє собою І, І або У; Хо являє собою У, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або І; Х5 являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хо являє собою Н, Р або КЕ; Х:іо являє собою 5, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 2.
І0062| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОУЗМААСЕБХзЗШІ СТХАТ5І ХеРМАРІОМЕВСИАСРАВХвІ ЇММОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5БІЗМІТРАВРАИТУУСХ:2КХІзЗАаКаРОТЕХ:КВИаАаИТтЕїІ ЗМВАК
РБ (ЗЕО ІО МО: 15), де Хі являє собою І, І або У; Хо являє собою У, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або І; Х5 являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хо являє собою Н, Р або КЕ; Х:іо являє собою 5, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 3.
І0063| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХюТХ: ВЕММОЕ5І5ІЗМІТРАВРАИТУУСХ:2КХзАКОаЗРОТЕХ:«КОАСТЕЇ 5УНОа
КРБ (ЗЕО ІО МО: 19), де Хі являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або І; Х5 являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хо являє собою Н, Р або КЕ; Х:іо являє собою 5, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 7.
І0064| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5БІЗМІТРАВРАИТУУСХ:2КХІзЗАаКаРОТЕХ:КВИаАаИТтЕїІ ЗМВАК
РБ (ЗЕО ІЮ МО: 22), де Хі являє собою І, І або У; Хо являє собою У, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою У, І або І; Х5 являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хо являє собою Н, Р або КЕ; Х:іо являє собою 5, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ФЕО ІЮО МО: 10.
ІЇ0065| У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті винаходу поліпептид має послідовність будь-якої з БЕО ІЮ МО: 14, 15, 19 та 22, де Х1 являє собою Ї, або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2 являє собою МУ, Ї. або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою М, І або |. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою !, Т, З або Б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або |. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХУ являє собою Н, Р або ЕК. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х13 являє собою БЕ, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою Е або У. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 2, 3, 7 та 10.
І0066б| У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-й дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення бо поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен
01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР-с або його фрагмент зв'язується з СЮО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5
НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пмМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
І0067| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМаАРІОМ ВС АСРАНВХ»І ІММОХ»7 х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5БІЗМІТРАВРАИТУУСХ:2КХІзЗАаКаРОТЕХ:КВИаАаИТтЕїІ ЗМВАК
РБ (ЗЕО ІО МО: 20), де Хі являє собою І, І або У; Хо являє собою У, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Х5 являє собою І, Т, 5 або Е; Хє являє собою Е, М або |; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або С); Хо являє собою Н, Р або КЕ; Х:іо являє собою 5, Т або С; Хії являє собою К або В; Х:і2 являє собою М або І; Хіз являє собою ЕК, | або М; а Хі4 являє собою Е або М; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5ЕО ІО МО: 8. 0068) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність зЕОО ІЮ МО: 20, де Х!1 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою У, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою А, або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або ЕЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або ЕК. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХУ являє собою Н, Р або ЕК. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або КЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М або І. У
Зо будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х13 являє собою ЕН, І або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою Е або У. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність зЕО ІЮ МО: 8. 0069) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен Ю1 БІКР-а дикого типу, що має послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен Ю1 БІКР-а дикого типу, що має послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен Ю1 БІКР-а дикого типу, що має послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР;-а або його фрагмент зв'язується з СОЮ47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду ЗІКР;-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10
НМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
І0070| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕХ х гОХЗОРОКХ»УХ5МААСЕХ в х 7Хві ХоСТХ19Т5І Х11 РМАРІОМЕНИадавРх:егВХ зі ІММОХ 14.сх
БО 1БОХІівЕРВАМТТУ5ВХ 17 х 18ТХ1і«ВХгоМ МОЕгХ» 1 ІХаггІХа МІ ГТРАВАИааТУУСХаКХАКаЗРОХ 26 х 27ЕХ»КЗаИалдатЕї! 5МАХгоКРБ (ЗЕО ІО МО: 23), де Хі являє собою Е або С; Х?» являє собою |, або М; Хз являє собою МУ, | або І; Хі являє собою 5 або Е; Хо являє собою | або 5; Хв являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або У; Хв являє собою І або Т; Хо являє собою Н або В; Хо являє собою А, У, І або І; Хії являє собою І, Т, 5 або Е; Х:і2 являє собою А або С; Хіз являє собою Е, М або І; Х:« являє собою К або В; Хі:і5 являє собою Е або СО); Хіє являє собою Н, Р або
В; Хі? являє собою 0 або Е; Хів являє собою 5, І, Т або С; Хі» являє собою К або В; Хго являє собою Е або 0; Х2ї являє собою 5 або Р; Хгг являє собою 5 або В; Хгз являє собою 5 або С; Хга являє собою М або І; Хг5 являє собою БЕ, І, М; Хв являє собою О або відсутній; Хг7 являє собою
Т або М; Хгв являє собою Е або М, а Хго являє собою А або С; і при цьому варіант має бо щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО 1О МО: 1-10. 0071) У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою Ї, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою У,
Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою 5 або РЕ. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою | або 5. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою І або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х9 являє собою Н або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х10 являє собою А,
М, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою І, Т, 5 або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою А або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х13 являє собою Е, М або Її. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х1І5 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х16 являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х17 являє собою О або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х18 являє собою 5, І, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х19 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х20 являє собою Е або 0. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х21 являє собою 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х22 являє собою 5 або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х23 являє собою З або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х24 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х25 являє собою ЕН, Ї, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х26 являє собою Ю або відсутній. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х27 являє собою Т або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х28 являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х29 являє собою А або 0. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше шести амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 1-10. 0072) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 10 разів
Зо більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 ЗІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕБО ІЮО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮ47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІКР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення варіант О01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8
М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10
М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 НМ, між близько 50 нМ їі 10 нМ, між близько 10 нМ ії 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пМ.
І0073| У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, додатково містить домен 02, який має послідовність зЕО ІЮО МО: 24, домен
ОЗ, який має послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 25 або домен 02, який має послідовність ЗЕО ІО МО: 24 і домен ОЗ, який має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25 5БІКР-а людини дикого типу, як представлено в таблиці 3. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить фрагмент або варіант домену Ю2 або фрагмент або варіант домену 03. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить фрагмент або варіант домену р2 та фрагмент або варіант домену 03. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІВР-а з'єднується з доменом 02 або 03 за допомогою лінкеру. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-са з'єднується з доменом 02 та ОЗ за допомогою лінкеру.
Таблиця З
Амінокислотні послідовності доменів 02 і ОЗ 5ІВР-а
ЗЕОИЮ МО:
АРУУБаРААВАТРОНТУЗЕТСЕЗНОаєг5ЗРАВІТІ КУЕКМОаМЕЇ 50 24 Домен 02 ЗІКР-асї РОТММОРУСЕБУЗУ5ІНЗТАКУМІ ТАЕОУНЗОМІСЕМАНМТІ ОС
ОРГ ВИатАМІ ЗЕТІВ
МРРІТ ЕМТООРУВАЕМОМММТСОМАКЕМРОВІ ОСТУМ ЕМОМУ5 25 Домен ОЗ ЗІЕР-а| ВТЕТАЗТУТЕМКОСТУМУММУМ І ММУЗАНАООСУКІ ТСОМЕНО
СОРАУБЗК5ОЗНОЇ КУ
І0074| У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант О1 5ІКР-а, приєднаний до мономера домену Ес, альбуміну сироватки людини (ЛСА) або його варіанту, сироватка-зв'язувального білка або пептиду або органічної молекули, наприклад, полімеру (наприклад, полімеру ПЕГ) для поліпшення фармакокінетичних властивостей поліпептиду, наприклад, збільшення періоду напіввиведення в сироватці. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІВР-й4 приєднаний до мономера домену Ес, який не здатний димеризуватися. У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес, білки ЛСА, сироватка-зв'язувальні білки або пептиди і органічні молекули, такі як РЕС,, служать для збільшення періоду напіввиведення в сироватці описаних в цьому документі поліпептидів. У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІВР- а, не включає жодну з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 26-36, показаних в таблиці 4.
Таблиця 4
ЗЕОИЮ МО:
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5БМУААСЕЗАЇІ НСТІТЗІ ТРИСРІСМЕВИАСРАВЕ ІММОВЕСНЕРА 26 МТТУ5ЕТТАРЕММОЕ5І5ЗІЗМІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРОТЕУКЗИадатЕІ ЗМААКР
З
ЕЕЕМОМІОРОКОУБЗМААСЕЗАЇІ НОСТІ ТЗ ПРУИСРІОМ РЕВА РАВМІИ ІММОВОСНЕР
27 АВУТТУЗЕСТАВЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВБАСТУУСІКЕАКазРОТЕРКЗИадатЕїІ ЗУВАК
Р
ЕЕЕМОПОРОКОЗУЗБМААСЕБМІЇ НСТІТЗІ ТРИСРІОМЕВСАСРАВІ ПИМОВЕСРЕРА
28 МТТУ5ЕТТАРЕММОЕ5І5ІЗМІТРАВБАИТУУСУКІ АКаЗРОТЕРКЗОаАсСТтТЕЇ ЗМААКР
З
ЕЕЕГОПОРОКОЗУБЗМААСЕЗАІ НСТІТ5І БРМАРІОСМЕВИАСРАВМІИ ІММОВОСРЕРА 23 МТТУ5БЕИТКАЕММО Е5ІБІЗМІТРАВАСТУМСІКІ ВКЕЗРОТЕЕКЗаАатТЕІ 5БМАВАКР
З
ЕЕЕІОМІОРОКЗУЗМААСЕБМІІНСТУТ5І ЕРМАРІОМЕВАСРАВМИММОВОС ВЕР
АВУТТУЗЕСТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАС ТУ МСУКУВКаЗРОТЕУКЗИаАСТтТЕЇ МВА
КРБЗ
ЕЕЕМОПОРОКЗУЗМААСЕБЗНІ НСТУТОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРАВМИУМОВЕСВЕРА
З1 МТТУ5БЕИТАВЕММО Е5ІЗІЗМІТРАВАСТУУСІКІ АКаЗРОТЕРКЗИалдатТЕ! ЗМВАКР
З
ЕЕЕМОПОРОКЗУ5БМААСЕЗАЇІЇ НСТУТ5І ЕРУСРІОМЕВСАСРАВМИММОВЕСРЕР 32 АВУТТУЗЕСТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВА,ТУМСІКЕАКаЗРОТЕУКВИаАдатЕїІ ЗУМВАК
Р
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАС,РИЕаВМИ ІММОВОСРЕР
З вВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСІКЕАКаЗРООМЕЕКЗИаАаТтеЕІ ЗМВА
КРБЗ
ЕЕЕГОПОРОКОЗУБЗМААСЕЗАІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРАВІ ПУМОВОСРЕРА 34 МТТУ5ЕТТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА ТУУСУКЕВКазРОТЕЕКЗалдатЕ! ЗМВАКР
З
ЕЕЕМОПОРОКЗУ5ЗМААСЕЗАЇ НСТІТЗІ ЕРУМЕРІОМЕВИАСРАВМИУМОКОСРЕРА
МТТІЗЕТТАВЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАС ТУМСІКЕАКаЗРОТЕРКЗИаАаТтЕІ ЗМВАКРО
ЕЕЕГОПОРОКОЗУЗМААСЕЗАІ НСТІТ5І ТРИСРІОМЕВСАСРАВМІ ІММОВОСРЕРА 36 МТТУ5БЕИТАВЕММО Е5ІЗІЗМІТРАВРАСТУУСІКЕАКаЗРОТЕУКЗОИаАаТтЕІ ЗМААКР
З
0075) У деяких варіантах здійснення поліпептиди і поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, використовують іп міїго для аналізу зв'язування, такого як імунні аналізи. Наприклад, в деяких варіантах здійснення описані в даному документі поліпептиди і поліпептидні конструкції використовуються в рідкій фазі або зв'язаними з твердофазним носієм. У деяких варіантах здійснення поліпептиди, що використовуються для імунологічних аналізів, мітять для детекції різними способами. 0076) У деяких варіантах здійснення поліпептиди і поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, зв'язані з різними носіями і використовуються для виявлення присутності специфічних клітин, які експресують антиген. Приклади носіїв включають скло, полістирол, поліпропілен, поліетилен, декстран, найлон, амілази, природні і модифіковані целюлози, поліакріламіди, агарози і магнетит. Характер носія може бути або розчинним, або нерозчинним.
І0077| Відомі різні мітки і способи мічення. Приклади міток включають ферменти, радіоїзотопи, флуоресцентні сполуки, колоїдні метали, хемілюмінесцентні сполуки та біолюмінесцентні сполуки. Доступні різні методики зв'язування міток з поліпептидами, розкритими в цьому документі.
І0078| У деяких варіантах здійснення поліпептиди з'єднують з низькомолекулярними гаптенами. Ці гаптени потім специфічно виявляються за допомогою другої реакції. Наприклад, в деяких варіантах здійснення біотиновий гаптен використовується з авідином або гаптенами динітрофенол, піридоксаль або флуоресцеїном, виявляються специфічними антитілами проти гаптену (наприклад, антитілами проти динітрофенолу, антипіридоксальними антитілами і анти- флуоресцеїновими антитілами, відповідно).
І. Високоафінні домени 01 5ІВР-а зі зміненим глікозилуванням
І0079)| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (ЗІКР-а), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
Зо (0080) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес ІдС4 людини, що містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Г234М, І 235А, аеІіс236 і М297А.
І0081) У деяких варіантах здійснення поліпептид в описаній в цьому документі композиції містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, який має зменшене або мінімальне глікозилування.
Домен 01 кожного з десяти білків ЗБІКР-а4 дикого типу людини (5ЕО ІЮО МО: 1-10 в таблиці 1) містить єдиний потенційний М-зв'язаний сайт глікозилування в амінокислоті М80 в послідовності
М8ОІТР. Експресія домену О1 5ІКР-а в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО) призводить до появи основної смуги 16 кДа (неглікозиловані) і малої смуги з більш високою молекулярною масою, яка була видалена за допомогою Епао Н?. Епао НІ являє собою рекомбінантний злитий білок ендоглікозидази Н і мальтозозв'язувального білка. Епдо НЕ розщеплює в межах ядра хітобіози високоманозні та деякі гібридні олігосахариди з М-зв'язаних глікопротеїнів. Це означає, що пролін в амінокислотному положенні 83 може знизити ефективність глікозилування, що стане наслідком білка з різним ступенем глікозилування і, отже, гетерогенності. Для розробки лікарських засобів гетерогенність може викликати проблеми в процесі розробки. Тому для дослідження можливості отримання гомогенних неглікозилованих форм високоафінних варіантів 01 5ІРК-с в деяких варіантах здійснення амінокислота М8О варіанта 01 5ІРК-а є мутованою на Аа. У деяких варіантах здійснення для отримання неглікозилованного високоафінного варіанти 01 5ІКР-са амінокислоту М8О в високоафінному варіанті 01 5ІКР-а замінюють будь-якою амінокислотою, включаючи будь-яку природну і неприродну амінокислоту, наприклад, М8ОА і М800). У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить мутацію М80А ії щонайменше 1 додаткову мутацію (наприклад, щонайменше 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 додаткових мутацій або більше). У деяких варіантах здійснення додаткова мутація знаходиться в сайті зв'язування СО47. У деяких варіантах здійснення додаткова мутація знаходиться в гідрофобному ядрі домену 01.
І0082) У деяких варіантах здійснення поліпептид в розкритій в цьому документі композиції включає високоафінний варіант 01 5ІКР-са, який має підвищене глікозилування щодо домену 01 бо ЗІВР-а дикого типу. Іншим варіантом підвищення гомогенності кінцевого продукту є підвищення ефективності глікозилування в амінокислоті М80 і отримання високоафінних варіантів О1 5БІКР-а з підвищеним глікозилуванням щодо дикого типу. У деяких варіантах здійснення амінокислота
РВ3 в послідовності МІТР8З впливає на ступінь глікозилування в амінокислоті М80. У деяких варіантах здійснення зміна Р83 на будь-яку амінокислоту підвищує ефективність глікозилування в М80. У деяких варіантах здійснення амінокислота Р83 в високоафінному варіанті 01 5ІКР-а замінена будь-якою амінокислотою, включаючи природні та неприродні амінокислоти, наприклад, РВЗМ, Р8ВЗЗА, РВЗІ і Р8ЗФЗІ.У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим винаходом експресується в клітині, яка оптимізована не для глікозилованих білків, які експресуються такою клітиною, наприклад, шляхом генної інженерії клітинної лінії (наприклад, генетично модифікованих клітин-хазяїв дріжджів або ссавців)у або модифікацій умови культивування клітин, такі як додавання кіфунзину або з використанням природно неглікозилюючого хазяїна, такого як прокаріот (Е. соїї і т.п.). 0083 У таблиці 5 наведені конкретні амінокислотні заміни в високоафінному варіанті 01
ЗІВР-а порівняно з кожною послідовністю варіанта домену О1. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а містить одну або більше (наприклад, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або більше) замін, наведених в таблиці 5. У деяких варіантах здійснення варіанти 01 5ІКР-а не є глікозилованим або є мінімально глікозилованим. У деяких варіантах здійснення варіанти 01
ЗІВР-а є повністю глікозилованим або майже повністю глікозилованим. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-сй містить не більше 14 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01
ЗІВР-а містить не більше 10 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-сй4 містить не більше 7 амінокислотних замін порівняно з доменом 01 дикого типу. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а згідно з розкриттям має щонайменше 90 905 (наприклад, щонайменше 92 95, 95 95, 97 96 або більше 97 95) ідентичності амінокислотної послідовності з послідовністю домену О1 дикого типу.
І0084| У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-й4 являє собою химерний високоафінний варіант О1 5ІКР-а, який містить частину двох або більше доменів 01 дикого типу або їх варіантів (наприклад, частина одного домену ОТ дикого типу або його варіант, і частина іншого домену 01 дикого типу або його варіант). У деяких варіантах здійснення варіант химерного високоафінного 01 5ІКР-й містить щонайменше дві частини (наприклад, три, чотири, п'ять або більше частин) доменів 01 дикого типу або їх варіанти, причому кожна з частин стосується різних диких типів домену 01. У деяких варіантах здійснення химерний високоафінний варіант 01 5ІКР-а додатково містить одну або більше амінокислотних замін, наведених у таблиці 5.
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ АСТХАТ5І ХоРМаРІОМУ
ЕВнСаАСаРОВХ І ММОХ» х 37 Домен 01 М вСХеЕРВУТТУЗОХ оТХ АМММОЕВІВІСХ ІТ ХІЗАВАСТУ
УСХаКХАКа5зРОЮМЕХвКЗалатТЕІ 56МААКРБ
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Хчо-Ї, Т, С; порівняно з ЗЕО ІЮ Хи-К, В; Хі2-М, А, С.О, ЕЕ, Б, С, Н.І,К,І, М, Р, О, НВ, 5,
МО: 37 Т, М, М, У; Хіз-Р, А, С, 0, Е, Б, С, Н.І, К, 1, М, М, О, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОУЗМААСЕБ5ХзІІЇ НСТХАТОІ Х5РМОа РІСОМУ
ЕВСДОРАВХвИ МОХ» х 38 Домен 01 М2 вСХеЕРВУТТУЗЕХ оТХ1ВЕММОЕЗ8ІВІЗХ2ІТХІзАрАСТУУ
СХіаКХхАКОаЗРОТЕХ вКЗаАСТЕЇ 5МААКРБ
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Х:іо-95, Т, С; порівняно з ЗЕО ІЮ Хи-К, В; Хі2-М, А, С.О, ЕЕ, Б, С, Н.І,К,І, М, Р, О, НВ, 5,
МО: 38 Т, М, М, У; Хіз-Р, А, С, 0, Е, Б, С, Н.І, К, І, М, М, О, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а
ЕЕЕХІОХЛОРОКОУ5МААСЕ5ХЗ І СТХАТ5І ХоРМОаРІОМУ
ЕВНСАСРАНХвІИ ММОХ» х 33 Домен 01 УЗ вСХоЕРВУТТУЗЕХоТХ 1 ВЕММОЕВІВІВХ2ІТХ:зЗАрАСТУУ
СХІА4КХхІ5ВКОаЗРОТЕХ вКЗалатТЕІ 5МААКРБО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Х:іо-95, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 39 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕОХІОХгОРОКОУ5МААСЕБХЗІІ НСТХАТ5І ХоРМОаРІСМУ
ЕВОАСРОВХ і ІММОХ» х
Домен 01 у ваХеЕРВУТТУВОХ оТХ1 ВМММОЕВІВІОХ ІТ ХІЗАОАСТУ
МОСХ1АКХхІ5ВКаЗРОЮМЕХ вка Аса ТЕ 5МААКРБО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Хчо-Ї, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 40 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХ:ОХІОРОКЕМІ МААСЕТХзТІ АСТХАТ5І ХоРМаРІСМУ
ЕВОАСРОВХ і ІММОХ» х м Домен 01 уз вСХЕРВУТТУВОХ оТХ 1 ВМММОЕ5ІВІОХ ІТ ХізАрАСТУ
МОСХ1АКХхІ5ВКаЗРОЮМЕХ вка Аса ТЕ 5МААКРБО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Хчо-Ї, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 41 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХ»ІОРОКОМІ МААСЕТУХзЗТІ ВСТХАТ5І ХеРМОаРІОМУ
ЕВОАСРОВХ і ІММОХ» х ч2 Домен 01 ув ваХеЕРВУТТУВОХ оТХ1 ВМММОЕРІВІОХ ІТ ХІЗАОАСТУ
МОСХ1АКХхІ5ВКаЗРОЮМЕХ вка Аса ТЕ 5МААКРБО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Хчо-Ї, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 42 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХ2ЛОРОКОУ5МААСЕ5ХЗІІ НСТХАТ5І ХеРМаРІСМУ
ЕВНСАСРАНХвІИ ММОХ» х 13 Домен 01 У вСХоЕРВУТТУЗЕХоТХ 1 ВЕММОЕВІВІВХ2ІТХ:зЗАрАСТУУ
СХіІа4КХі5ВКОаЗРОТЕХ вКЗаАсТЕІ! 5МВаКкРО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Ха-А, М; Ха-М, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Х:іо-95, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 43 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХІОХ»ІОРОКОМІ МААСЕТУХзЗТІ ВСТХАТ5І ХеРМОаРІОМУ
ЕВНСАСРАНХвІИ ММОХ» х ча Домен 01 ув вСХоЕРВУТТУЗЕХоТХ 1 ВЕММОЕВІВІВХ2ІТХ:зЗАрАСТУУ
СХіа4КХхІ5ВКОаЗРОТЕХ вКЗалатТЕІ 5МААКРБО
ХІ-С, І, М; Х2-М, І, І; Хз-А, М; Ха-А, І, І; Х5-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, А; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Х:іо-95, Т, С; порівняно з 5ЕО ІЮ Хі1-К, А; Хі2-М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І,К,І, М, Р, О, В, 5,
МО: 44 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С,0,Е, БЕ, с, Н.І, К, ГГ, М, М, СО, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а 5ЕО ІЮ МО:
ЕЕЕХ:ОХ2ОРОКОМІ МААСЕТХзТІ АСТХАТ5І ХеЄРМОаРІОМУ
ЕН,аАдОРОаВХв УМОХ» х
Домен 01 УЗ 8сХоЕРВУТТУ5ОХ оТХ1ВМММОЕБІВІВХ гІТХізАрАСТУ
СХ АКХІ5АКаТИвРООМЕХ Ка АаИТтЕ!І 5МААКРБО
Х- І, М; Хо-М, |, І; Ха-А, М; Ха-А, І, І; Хв-ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хв-Е, М, 1; Х7-К, В; Хв-Е, 0; Хе-Н, Р, В; Хо-ї, Т, С; порівняно з ЗЕО ІЮ Х1і1-К, В; Хі2-М, А, С, 0, Е, Б, 0, Н.І, К, І, М, Р, 0, В, 5,
МО: 45 т, М, М, У; Хіз-Р, А, С, р, Е, Е, с, Н, І, К, І, М, М, о, В, З,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕЕХОХ»ІОРОКОМУЗМААСЕ5ХЗІІ НСТХАТ5І ХеРМИа РІОМУ
ЕВ,ОАОРАВХЄ УМОХ»? х 46 Домен 01 УТО «аХоЕРВМТТМУЗЕХ:оТХИ ВЕММОЕЗ8ІВІВХ 2ІТХІзАрАСТУУ
СХАКХІ5АКаЗРОТЕХівКЗалатЕїІ ЗМААКРО
ХхХ- І М; Ха-М, | І; Ха-А, М; Ха-М, І І; Хв-, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни |Хе-Е, М, 1; Х7-К, В; Хв-Е, О; Хе-Н, Р, В; Хіо-9, Т, С; порівняно з ЗЕО ІЮ Х1і1-К, В; Хі2-М, А, С, 0, Е, Б, 0, Н.І, К, І, М, Р, С, В, 5,
МО: 46 Т, М, М, ХУ; Хіз-Р, А, С, 0, Е, Б, 0, Н.І, К, С, М, М, О, В, 5,
Т.М, М, М; Хіа-М, І; Хі5-Е, 1 М; Хів-Е, М
ЕЕХ 1 хгОХзЗІОРОКХУХ5МААСЕХ в х 7ХваЇ ХаСТХ:1оТ5І Хі РМАРІСМ ЕКС АС РХ:2ВХ зі ІМ МОХ 14 х 47 Пан-домен 01 152Х16ЕРАМТТМУ5Х 17 х і1ТХ1а"АХгоМ МО ЕХаіїЇХагіІХоаз х гаІТХ»5АВАСТУМСХ»вКХ2 ВКаЗРОХ 28 х 29г:ЕХОКВаАаИТтЕ! МАХ КР
ХІ-Е, с; Хо-І1, І, М; Ха-М, 1 І; Ха-5, ЕЕ; Хв-І, 5; Хв-9, ГТ;
Х7-А, М; Хв-ї, Т; Хе-Н, В, І; Хіо-А, М, 1, 1; Хі -Ї, Т, 5, Е;
Амінокислотні заміни | Хі2-А, С; Хіз-Е, М, І; Хі4-К, В; Хі5-Е, О; Хів6-Н, Р, В; порівняно з ЗЕО ІЮ Хі7-0О, Е; Хів-5, 1, Т, с; Хіе-К, А; Хго-Е, М; Х2і-95, Р;
МО: 47 Хг2-9, ФВ; Хгз-5, С; Хга- будь-яка амінокислота; Хо5- будь-яка амінокислота; Хов-М, І; Х27-Е, І, М; Хгв-О або відсутній; Хге-Т, М; Хзо-Е, М, а Хзі-А, С
ЕЕЕГОХПОРОКОУХгУААСЕХзАХАЇ Х5СТХТ5І Х7РМаРІЮО
М ЕВОАаРХ»вАХ»І МОХ то х 110Х12ЕРАМТТУ5Х з х 48 Пан-домен 01 «ТКВХІ5ММОЕВІХ ЇХ т х ІіТРАОАСТУУ СХ КЕВКОХ ох 21 х 220Х23ЕЕКВИаАдАаТЕЇ ЗМААКРО
ХА-М,І;Хо-їЇ, 5; Хз3-Т, 5; ХА-Т, І; Х5-Н, Н; Хв-А, М, І; ХУ-ї,
Амінокислотні заміни |В, м, К, ЕЕ; Хв-а, А; Хе-Е, М; Хіо-К, В; Хіи1-Е, 0, 0; Х12-Н, порівняно з ЗЕО ІЮ Р; Хіз-О, Е; Хіа4-95, ЇЇ, Т; Хів-М, Е; Хів-В, 5; Хі7-а, 5;
МО: 48 Хів-М, А; Хіо-М, І; Хго-5, І, М; Х2/-Р або відсутній; Хг2--0,
Р, а Хг3-М, Т
ЕЕЕГОХИПОРОКОМІ ХААДСЕТАТІ ВСТХ2Т5І ХіРМАРІОМЕ
ВадОаРОВХА ММОХ» х 43 Пан-домен 01 «ОХ7ЕРВУТТУЗОХхеТКАМММОЕВІВІСХ»ТРАВАСТУУСХ: «КЕВКаЗРООМЕЕКОЗОАОТЕЇ БМВАКРО пово твраніни ХІМ, Хо-А, І, М, 1; Ха-ї, Е, 8, Т; Ха-Е, М, 1; Х5-К, В;
МО: 49 Хе-Е, 0; Ху-Н, Р, В; Хв-ї, Т, 5, С; Хо-А, а Хіо-У,
ЕЕЕГОХПОРОКОУБВУААСЕЗАЇЇ НСТХ2Т5І ХіРМаРІОМ/Е
ВОАС РАНХА ІММОХ 5 х
Пан-домен 01 «ОХ7ЕРВУТТУЗЕХаТКВЕММОЕВІВІВХ»ІТРАВАСТУУСХ о
КЕВКОаЗРОТЕЕКЗОаАатЕїІ 5УВАКРБО порівняно З ЗБ ХМ, І; Хом, І; Ха-ї, Е; Ха-Е, М; Хв-К, В: Хе-Е, 0; Х7-Н,
МО: БО Р; Хв-5, Т; Хе-М, А, а Хіо-М,
Таблиця 5
Амінокислотні заміни в високоафінному варіанті О1 БІВ Р-а
ЕЕЕГОХИПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТХ2Т5І ХзіРМАРІОМ Е
БІ Пан-домен 01 ВОаАдСаРОаВХАа ММОХ5ЕСХЄЕРАМТТУ5ОХ7ТКАМММО БІ
ВІСХВІТРАВАСТУМСХ»КЕАКаЗРОЮМЕЕКВИаАаИТтеЕї МА
АКРБ порівняно З БО Хі-М, І; Хо-А І; Ха-ї, Р; Ха-Е, М; Х5-К, В; Хе-Н, Р; Хо-ї, Т;
МО: 51 Хв- будь-яка амінокислота, відмінна від М, а Хе-М,
ЕЕЕГОХИПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТХ2Т5І ХзіРМАРІОМ Е
Бо Пан-домен 01 ВаАдаРОВЕГІММОХХЕОХх5ЕРАМТТУ5ОХєТКАМММОЕБІВІ
СХИ/ТРАВВАСТУУСУКЕВКаЗРОЮОМЕРЕКВОАСТЕЇ 5МААК
Р5
Амінокислотні заміни
ШЕ Й пов
МО: 52 б я ЛИ
ЕЕЕГОХПОРОКВУ5МААСЕЗАЇ НСТХ»2Т5І ХіРМаРІОМ/Е 212 Пан-домен 01 ВаАдаРАВЕГІММОХХЕЯаХ5ЕРАМТТУ5ЕХЄТКВЕММОЕ5І5І
ЗХИЯТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОТЕРКВИаАаТтЕІ 5МААКР
Амінокислотні заміни
СЕК рдрретеєкютк
МО: 212 бе; я
ЕЕЕГОХИПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТХ2Т5І ХзіРМАРІОМ Е
ВОАСРаВХА УМОХ» х 218 Пан-домен 01 «СХ"ЕРВУТТУЗОХ"ТКАМММОВІВІСХ» о х 1ох 1 х 1"АВАаТУУСХІЗКЕВКаЗРООМЕРКЗОАИТтТЕІ 5МВАКРО
ХІМ, Ї або І; Х2-А, М, І. або І; Хз-ї, 5, Т або Е; ХА-Е, 1
Амінокислотні заміни |або М; Х5-К або ЕЕ; Хве-Е або 0; Х/-Н, В або Р; Хв-5,Ц,1 порівняно з ЗЕО ІЮ або Т, Хо- будь-яка амінокислота; Хіо- будь-яка
МО: 218 амінокислота; Хі: будь-яка амінокислота; Хі2- будь-яка амінокислота, а Хіз-М або
ЕЕЕГОХПОРОКВУ5МААСЕЗАЇ НСТХ»2Т5І ХіРМаРІОМ/Е 291 Пан-домен 01 ВаАдаРАВЕГІММОХХЕЯаХ5ЕРАМТТУ5ЕХЄТКВЕММОЕ5І5І
ЗХИЯТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОТЕРКВИалдаИтЕІ 5МААКР 5
Амінокислотні заміни й ХІ-М, І; Х2-М, 1, І; Хз-ї, Т, 5, Е; Ха-К, В; Х5-Н, Р, В;
НН акорди ки
І0085| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х 5 ваХоЕРєРАМТТУ5ОХ 10оТХ11АМММОЕ5ІВІСХ ІТ ХізАВАаТУУСХАКХВКаРООМЕХ вка АСТЕЇ 5
МЕКАКРЗ (5ЕО ІЮО МО: 37), де Хі являє собою І, І або М; Хо являє собою У, | або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою
Ї, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, С, Н.І, К, ГІ, М, Р, О, НВ, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 1.
І0086| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕОХ:ОХДОРОКОУ5БМААСЕ5ХЗІІ НСТХАТОІ ХХЯРМАРІОМ ЕНДИЛОРОВХвИ ММОХ» х ваХоЕРєРАМТТУ5ОХ 10оТХ11АМММОЕ5ІВІСХ ІТ ХізАВАаТУУСХАКХВКаРООМЕХ вка АСТЕЇ 5
МВААКРБ (5ЕО ІО МО: 40), де Х: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою
Ї, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, С, Н.І, К, ГІ, М, Р, О, НВ, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 4.
І0087| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКЕМІ МААСЕТХзЗТІ ВСТХАТ5І ХХеРМАРІОМ ЕНДИАЛОРОВХвИММОХ» х ваХоЕРєРАМТТУ5ОХ 10оТХ11АМММОЕ5ІВІСХ ІТ ХізАВАаТУУСХАКХВКаРООМЕХ вка АСТЕЇ 5
МВААКРБ (5ЕО ІО МО: 41), де Х: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою
Ї, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, С, Н.І, К, ГІ, М, Р, О, НВ, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 5.
І0088| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х ваХоЕРєРАМТТУ5ОХ 0оТХ11АМММОЕРІВІСХ ІТ ХізАВРАаТУУСХАКХВКаРООМЕХ вка АСТЕЇ 5
МВААКРБ (5ЕО ІО МО: 42), де Хі: являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою
Ї, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, С, Н.І, К, ГІ, М, Р, О, НВ, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант
Зо має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 6.
І0089| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ОРОКОМІ МААСЕТУХзТІ ВСТХАТ5І ХХРМАРІОМЕВНОАСаРОа ВХ ММОХ» х ваХоєРАМТТУМ5ОХ 10 ТХ:11АМММОЕ5ІВІ5Х ІТ Хіза Ода ТУМСХаКХАКОаЗРООМЕХ КО АСТЕЇ 5
МВААКРБ (5ЕО ІО МО: 45), де Хі являє собою І, І або У; Хг2 являє собою У, І або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою
Ї, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хі2 являє собою М, А, С.О, Е, БЕ, С, Н.І, К, ГІ, М, Р, О, НВ, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 9.
І0090| У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення, в цьому аспекті розкриття поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, який має будь-яку послідовність з ФЕО ІЮ МО: 37, 40-42 та 45, де Х1 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2 являє собою У, І. або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою А, | або Ї. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або |. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХУ являє собою Н, Р або ЕК. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою Ї, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М, А, С,
Р,Е, Р, б, Н.І, К, С, М, Р, о, ЕК, 5, Т, М, М/ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х1І3 являє собою Р, А, С.О, Е, Е, с, Н.І, К, І, М, М, О, РЕ, 5, Т, М, М або У. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х15 являє собою ЕН, І, М. У будь-якому з вищезазначених 60 варіантів здійснення Х16 являє собою Е або У.
ІЇ0091| У деяких варіантах здійснення поліпептид, запропонований у цьому документі, містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид, запропонований у цьому документі, містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9.
І0092| У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО І МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮ47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1, 4-6 та 9. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-са або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО менше, ніж 1 х 10-8 М, менше, ніж 5 х 10-9 М, менше, ніж 1 х 10-9 М, менше 5 х 10-10 М, менше, ніж 1 х 10-10 М або менше, ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду
ЗІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ ії 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
ІЇ0093| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5І5Х 2 ХізАВАаТУУСХАКХВКаЗРОТЕХ вКОаАИТтЕЇ ЗМ
ВАКРБ (5ЕО ІО МО: 38), де Хі являє собою І, І або М; Х2 являє собою У, Ї або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою МУ, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою 5, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хіг являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, С, Н.І, К, І, М, Р, О, В, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха
Ко) являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, | або У, а Х:іє являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 2.
І0094| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХОХЛОРОКОУЗМААСЕБХзЗШІ СТХАТ5І ХеРМАРІОМЕВСИАСРАВХвІ ЇММОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5І5Х 2 ХізАВАаТУУСХАКХВКаЗРОТЕХ вКОаАИТтЕЇ ЗМ
ВАКРБ (5ЕО ІО МО: 39), де Хі являє собою І, І або М; Х2 являє собою У, Ї або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою МУ, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою 5, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хіг являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, С, Н.І, К, І, М, Р, О, В, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 3.
ІЇ0095| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5І5Х 2 ХізАВАаТУУСХАКХВКаЗРОТЕХ вКОаАИТтЕЇ ЗМ
ВОКРБ (5ЕО ІО МО: 43), де Хі являє собою І, І або М; Хг2 являє собою МУ, І або, І; Хз являє
БО собою А або У; Ха являє собою МУ, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою 5, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хіг являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, С, Н.І, К, І, М, Р, О, В, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С, 0, Е, ЕЕ, с, Н.І, К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, УМ або У; Хіа являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 7.
І0096| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХ:ОХ»ЛОРОКОУЗМААДСЕБХзЗІІЇ НСТХАТ5І ХеРМАРІОМ ЕНСАСРАВХ МОХ» х бо ваХоЕРАМТТУМ5ЕХ юТХ: ВЕММОЕ5І5І5Х 2 ХізАВАаТУУСХАКХВКаЗРОТЕХ вКОаАИТтЕЇ ЗМ
ВАКРБ (5ЕО ІО МО: 46), де Хі являє собою І, І або М; Х2 являє собою У, Ї або, І; Хз являє собою А або У; Ха являє собою МУ, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою 5, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хіг являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, С, Н.І, К, І, М, Р, О, В, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 10.
І0097| У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення, в цьому аспекті розкриття поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, який має будь-яку послідовність з БЕО ІЮО МО: 38, 39, 43 та 46, де Х1 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х2 являє собою У, І. або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою МУ, | або Ї. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або |. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХУ являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М, А, С,
Г.Е, Р, б, Н.І, К, Г,, М, Р, ОС, ЕК, 5, Т, М, М/ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х1І3 являє собою Р, А, С.О, Е, Е, с, Н.І, К, І, М, М, О, РЕ, 5, Т, М, М або У. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х15 являє собою ЕЕ, | або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х16 являє собою Е або У.
І0098| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом
Ко) 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2, 3, 7 та 10
І0099| У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕБО ІО МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2, 3, 7 та 10. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СЮ47 з КО менше, ніж 1 х 10-8 М, менше, ніж 5 х 10-9 М, менше, ніж 1 х 10-9 М, менше 5 х 10-10 М, менше, ніж 1 х 10-10 М або менше, ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-с або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 НМ і 100 нм, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5
НМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пмМ або між близько 50 пМ і 10 пМ.
ІЇО0100| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має послідовність:
ЕЕЕХТОХОРОК5ОМІ МААСЕТУХЗзТІ АСТХАТ5І Х;РМаАРІОМЕВИАСРАВХІ ІМ МОХ» х ваХ»ЕРАМТТУ5ЕХ: о Х11АЕММОЕ5І5І5Х2ІТХізАрАС ТУ УСХАКХІ5АКаЗРОТЕХ вКБадатеЕї 5
ВАКРБ (5ЕО ІО МО: 44), де Хі являє собою І, І або М; Х2 являє собою У, Ї або, І; Хз являє
БО собою А або У; Ха являє собою А, І або І; Хо являє собою І, Т, 5 або Е; Хв являє собою Е, М або
Ї; Х7 являє собою К або В; Хв являє собою Е або СО); Хе являє собою Н, Р або В; Х:іо являє собою 5, Т або С; Х:ії являє собою К або В; Хіг являє собою М, А, С.О, Е, ГЕ, С, Н.І, К, І, М, Р, О, В, 5,
Т, М, М або У; Хіз являє собою Р, А, С.О, Е, Б, Об, Н.І, К, І, М, М, О, ЕЕ, 5, Т, М, ММ або У; Ха являє собою У або І; Х:і5 являє собою ЕК, І або У, а Х:є являє собою Е або У; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ХЕО ІЮ МО: 8. 00101) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 560 ІЮО МО: 44, де Х1 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою У, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х3 60 являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою А,
або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою Е або ОО. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХО являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення
Х10 являє собою 5, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою М, А, С,
Г.Е, Р, б, Н.І, К, Г,, М, Р, ОС, ЕК, 5, Т, М, М/ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х1І3 являє собою Р, А, С.О, Е, Е, с, Н.І, К, І, М, М, О, РЕ, 5, Т, М, ММ або У. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х15 являє собою Б, | або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х16 являє собою Е або У. 00102) У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність ЖЕО ІЮО МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІДР- а, що має не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність 5БЕО ІЮО МО: 8. 00103) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 8. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР;-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 нМ і 10 нМ, між близько 10
НМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між
Зо близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ. 00104) В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕХ'ч х 20О0Х3ІОРОКХУХ5МААСЕХ в х 7Хві ХаСТХоТ5І Х11 РМАРІОМЕВИаАаРХ:2АХ:з ІММОХ за.сх 1500Хі6ЕРВМТТУ5Х17 ох 18ТХіаАХгоММОЕХаІХогІХоз ох 24ІТХ2гАВАаТУУСХ»КХАКаЗРОХ в осСсх 29ЕХзК БИАСИТЕЇ МАХ КРБ (ЗЕО ІЮО МО: 47), де Хі являє собою Е або С; Х? являє собою |, або М; Хз являє собою МУ, | або І; Хі являє собою 5 або Е; Хо являє собою | або 5; Хв являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або У; Хв являє собою І або Т; Хо являє собою Н, В або |; Хо являє собою А, У, І або І; Хії являє собою І, Т, 5 або Е; Х:і2 являє собою А або С; Хіз являє собою Е, М або І; Х:« являє собою К або В; Хі:і5 являє собою Е або СО); Хіє являє собою Н, Р або
В; Хі? являє собою 0 або Е; Хів являє собою 5, І, Т або С; Хі» являє собою К або В; Хго являє собою Е або М; Хгї являє собою 5 або Р; Хгг2г являє собою 5 або В; Хгз являє собою 5 або С; Хга являє собою будь-яку амінокислоту; Хг5 являє собою будь-яку амінокислоту; Хгв являє собою У або І; Хг7 являє собою НЕ, І, М; Хгв являє собою О або відсутній; Хго являє собою Т або УМ; Хзо являє собою Е або У, а Хзі являє собою А або ас; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВАР-й4 дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 1-10. 00105) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 560 ІЮО МО: 47, де Х1 являє собою Е або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою І, І або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою У, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою З або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою І або 5. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою | або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х9 являє собою Н, К або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х10 являє собою А, М, І або Ї. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х11 являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х12 являє собою А або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х13 являє собою Е, М або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х14 являє собою К або К. У будь-якому з 60 вищезазначених варіантів здійснення Х15 являє собою ЕЕ або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х1б являє собою Н, Р або Б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х17 являє собою 0 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х18 являє собою 5, І, Т або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х19 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х20 являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х21 являє собою З або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х22 являє собою 5 або К. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х23 являє собою 5 або с. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х24 являє собою М, А, С.О, Е, Б, с, Н.І, К, І, М, Р, О, ЕЕ, 5, Т, М, М або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х25 являє собою Р, А, С,
Р,Е, Р, Б, Н,,К, І, М, М, О, Е, 5, Т, М, М/ або У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х26 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х27 являє собою ЕН, Ї, М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х28 являє собою Ю або відсутній. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х29 являє собою Т або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х3ЗО являє собою Е або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х31 являє собою А або 0. 00106) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО І МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО І1О МО: 1-10.
І00107| У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-а4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СЮ47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1-10. У деяких варіантах здійснення варіант О1 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СОВ47 з КО меншою ніж 1 х 10-8
М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10
М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІНР-а або його фрагмент зв'язується з СОВ47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О ПМ і 10 пМ.
ІЇ00108| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІВР-а, що має послідовність: 00109)
ЕЕЕГОХПОРОКОУХ2УМААСЕХЗАХАУІЇ Х5СТХВ6Т5І Х"РМАРІОМєЕВНСАСаРХВАХ9 ММОХ10 х 11аХ12ЕРВАМУТТУ5ХІ13 х 14ТКАХІ5ММОЕ5ІХ16ІХ17 х 18ІТРАВСАДИТУУСХ19КЕВКИаХ2г0 х 21 х 220Х23ЕРКВОаАаТтЕї! ЗМАВАКРЗБ (5ЕО ІО МО: 48), де Х1 являє собою МУ або І; Х2 являє собою Ї або 5; ХЗ являє собою Т або 5; Х4 являє собою Т або І; Х5 являє собою В або Н; Хб являє собою А, М або І; Х7 являє собою І, В, У, К або Е; Х8 являє собою С або А; ХО являє собою Е або М; Х10 являє собою К або В; Х11 являє собою Е, О або СО); Х12 являє собою Н або Р; Х13 являє собою О або Е; Х14 являє собою 5, | або Т; Х15 являє собою М або Е; Х16 являє собою
А або 5; Х17 являє собою С або 5; Х18 являє собою М або А; Х19 являє собою МУ або І; Х20 являє собою 5, І або М; Х21 являє собою Р або відсутній; Х22 являє собою 0 або Р, а Х23 являє собою У або Т, або його фрагмент. (00110) В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОК5БЗМІ МААСЕТАТІ АСТХ2Т5І ХзРУАРІОМ ЕС АС РОВХА ІММОХ 5 х вах"ЕРАМТТУЗОХВТКАМММОЕ5ІВІСХ»Т РАВБАИТУУСХ окЕАКазРООМЕРКЗИалдатТЕІ ЗМААКР
З (ЗЕО ІЮ МО: 49), де Хі являє собою У, І або І; Х2 являє собою А, І, М або І; Хз являє собою І,
Е, 5 або Т; Ха являє собою Е, М або І; Хо являє собою К або В; Хв являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, Р або В; Хв являє собою І, Т, 5 або С; Хе являє собою А, а Хіо являє собою МУ або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. 00111) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 560 ІЮО МО: 49, де Х1 являє собою МУ, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою А, І, М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 60 являє собою І, Е, 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою
Е, мМ або Г. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е або 0. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою Н, Р або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою |, Т, З або б. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХО являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х10 являє собою У або І. 00112) У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІВР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 Фо, 88 95, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) 3 ЕС ІО МО: 49, де кожен з ХІІ, Х2, Х3, Х4, Х5, Хб, Х7, Х8, Х9 та Х10 не є амінокислотою дикого типу. 00113) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. 00114) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує
СОр47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СОВ47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 5О НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500
ПМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О пМ і 10 пмМ.
Зо 00115) В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОКЗУЗМААСЕЗАЇЇІ НСТХ»Т5І Хі РМ РІОМЕВИАСРАВХА ІММОХ х вах7ЕРАМТТУЗЕХВТКАЕММОЕ5І5ІЗХ»Т РАВАИТУМСХ оКЕВКаЗзРОТЕРКООаАсаТтТЕЇ ЗМАВАКРБ, (ЗЕО ІО МО: 50), де Хі являє собою МУ або І; Х2 являє собою У або І; Хз являє собою І або Е; Х. являє собою Е або У; Х5 являє собою К або В; Хє являє собою Е або СО); Х? являє собою Н або Р;
Хв являє собою 5 або Т; Хо являє собою М або А, а Хіо являє собою МУ або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2. 00116) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 560 ІЮО МО: 50, де Х1 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ3 являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХА являє собою Е або
М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Е або 0). У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою 5 або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х9 являє собою М або А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х10 являє собою М або І. 00117) У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІВР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 Фо, 88 95, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) 3 «ЕС ІО МО: 50, де кожен з ХІІ, Х2, Х3, Х4, Х5, Хб, Х7, Х8, Х9 та Х10 не є амінокислотою дикого типу. 00118) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2. 00119) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів 60 більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з
Зо послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує
СОр47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СОВ47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько БО НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500
ПМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О пМ і 10 пмМ. 00120) В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОК5БЗМІ МААСЕТАТІ АСТХ2Т5І ХзРМАРІОМ ЕВСАСРОВХА ІММОХ5ЕСХЕРАМТТ М5ОХУТКАМММОЕ5ІВІСХвВІ ТРАВА ТУМСХ»КеЕВКаЗРООМЕРКЗОАИТЕЇ 5МААКРБ (5ЕО ІО МО: 51), де Хі являє собою МУ або І; Хо являє собою А або І; Хз являє собою Іі або Е; Ха являє собою
Е або У; Х5 являє собою К або В; Хе являє собою Н або Р; Х7 являє собою І або Т; Хв являє собою амінокислоту, відмінну від М, а Хо являє собою М або І; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО 10 МО: 1. 00121) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність ФЕО ІО МО: 51, де Х1 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХА являє собою Е або
М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою К або В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою | або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою М або А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХО являє собою МУ або І. У деяких варіантах здійснення Х4 являє собою не У. 00122) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮО МО: 51, де Х8 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х8 являє собою А, а Х! являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х8 являє собою А, а Х2 являє собою А або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а ХЗ3 являє собою І або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х4 являє собою Е або
М. У деяких варіантах здійснення Х4 являє собою не М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х5 являє собою К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Хб являє собою Н або Р. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х7 являє собою А або М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х9 являє собою У або І. 00123) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІО МО: 51, де Х8 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
ХВ являє собою А, а Х1 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х8 являє собою А, а Х2 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а ХЗ являє собою РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х4 являє собою У. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х5 являє собою Н. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Хб являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х8 являє собою А, а Х7 являє собою Т. У будь-якому з вищезазначених
БО варіантів здійснення Х8 являє собою А, а ХУ являє собою |. 00124) У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІВР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 Фо, 88 95, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з 5ЕО ІО МО: 51, де кожен з ХІІ, Х2, ХЗ3, Х4, Х5, Хб, Х7, Х8 та Х9У не є амінокислотою дикого типу. 00125) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01 60 ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1.
00126) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує
СОр47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СОВ47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 5О НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500
ПМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О пМ і 10 пмМ.
І00127)| В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОК5БЗМІ МААСЕТАТІ АСТХ2Т5І ХзРМАРІОМ ЕВ АС РЕВЕ ІММОХХЕаХхБЕРАМТТМУ
ЗОХхЄТКАМММОЕ5ІВІХИ ТРАВА, ТУУСУКЕВКаЗРООМЕРКЗОАСТЕЇ БМААКРО (5ЕБЕО ІО МО: 52), де Хі являє собою МУ, | або І; Х? являє собою А, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха. являє собою К або В; Хо являє собою Н, Р або КЕ; Хе являє собою І, Т або С; Х7 являє собою М або А; і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 5ЕО І МО: 1. 00128) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність ФЕО ІЮО МО: 52, де Х1 являє собою У, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою А, І або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою І, Т, 5 або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою
К або В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою Н або Р. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою |, їТ або (1. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою М або А. 00129) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність ФЕО ІО МО: 52, де Х1
Зо являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою А або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХА являє собою К або
В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою І або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою М або А. 00130) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІО МО: 52, де Х7 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Х! являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х2 являє собою А або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а ХЗ3 являє собою І або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х4 являє собою К або
В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хб являє собою І або Т. 00131) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІО МО: 52, де Х7 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Х1 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х2 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а ХЗ3 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х4 являє собою В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хб являє собою Т. 00132) У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІВР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 Фо, 88 95, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) 3 52ЕО ІЮО МО: 52, де кожен з ХІІ, Х2, ХЗ3, Х4, Х5, Хб та Х7 не є амінокислотою дикого типу. 00133) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має 60 будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. 00134) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 1. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує
СОр47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 1. У деяких варіантах здійснення фрагменти включають поліпептиди менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько 40 амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину.
Фрагменти зберігають можливість зв'язуватися з СО47. Переважно варіанти 01 поліпептидів
ЗІВР-а та їх фрагменти зв'язуються з СО47 з більш високою спорідненістю, ніж поліпептид
ЗІВР-а зв'язується з СО47. Наприклад, у деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду
ЗІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9
М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР;-сє або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 5О пМ і 10 пМ. 00135) В іншому аспекті в розкритті запропонований поліпептид, що містить варіант 01
ОІВР-а, який має послідовність:
ЕЕЕГОХПОРОКЗУВЗМААСЕЗАЇІ НСТХ»Т5І ХіРУМАРІОМЕВИАСРАВЕУМОХХЕСХхБЕРАМТТУ
ЗЕХЄТКАЕММОЕ5І5ЗІЗХИТРАВАСТУУСУКЕВКаЗРОТЕРКОЗОАСТЕ! 5МАВАКРО (5БО ІЮО МО: 212), де Хі: являє собою У, Ї або І; Хо являє собою МУ, І або І; Хз являє собою І, Т, 5 або Е; Ха являє собою К або В; Хо являє собою Н, Р або В; Хе являє собою 5, Т або С; Х7 являє собою А;
Зо і при цьому варіант має щонайменше одну амінокислотну заміну порівняно з доменом 01 5ІВР- а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. 00136) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність хЕО ІЮ МО: 212, де Х1 являє собою МУ, Ї або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою У, І або Г. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х3 являє собою І, Т, 5 або Е. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х4 являє собою
К або К. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою Н або Р. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою 5, Т або с. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А. 00137) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, де Х1 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х2 являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХЗ являє собою І або РЕ. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення ХА являє собою К або
В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Хб являє собою 5 або Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А. 00138) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, де Х7 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Х! являє собою М або І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х2 являє собою М або І. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а ХЗ3 являє собою І або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х4 являє собою К або
В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Н або Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хб являє собою 5 або Т. 00139) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, де Х7 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
Х7 являє собою А, а Х1 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х7 являє собою А, а Х2 являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а ХЗ3 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених 60 варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х4 являє собою В. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Х5 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення Х7 являє собою А, а Хб являє собою Т. 00140) У деяких варіантах здійснення поліпептид має високоафінний домен 01 5ІВР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 Фо, 88 95, 89 то, 90 то, 91 зо, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) 3 ФЕО ІЮО МО: 212, де кожен з ХІ, Х2, ХЗ3, Х4, Х5, Хб та Х7 не є амінокислотою дикого типу. 00141) У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше десяти амінокислотних замін порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид за цим аспектом розкриття містить не більше семи амінокислотних замін порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2. 00142) У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 10 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5БІВР-ай4 дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує СО47 з щонайменше в 100 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-а дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2. У деяких варіантах здійснення поліпептид зв'язує
СОр47 з щонайменше в 1000 разів більшою афінністю зв'язування, ніж домен 01 5ІВР-са дикого типу, що має будь-яку з послідовностей 5ЕО ІО МО: 2. У деяких варіантах здійснення фрагменти включають поліпептиди менш ніж 10 амінокислот в довжину, близько 10 амінокислот в довжину, близько 20 амінокислот в довжину, близько 30 амінокислот в довжину, близько 40 амінокислот в довжину, близько 50 амінокислот в довжину, близько 60 амінокислот в довжину, близько 70 амінокислот в довжину, близько 80 амінокислот в довжину, близько 90 амінокислот в довжину, близько 100 амінокислот в довжину або більш ніж близько 100 амінокислот в довжину.
Фрагменти зберігають можливість зв'язуватися з СО47. Переважно варіанти 01 поліпептидів
ЗІВР-а та їх фрагменти зв'язуються з СО47 з більш високою спорідненістю, ніж поліпептид
ЗІВР-а зв'язується з СО47. Наприклад, у деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду
ЗІВР-а або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, меншою ніж 5 х 10-9
М, меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою 5 х 10-10 М, меншеою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х
Зо 10-11 М. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІВР;Р-сє або його фрагмент зв'язується з СО47 з КО між близько 500 нМ і 100 нМ, між близько 100 нМ і 50 нМ, між близько 50 НМ і 10 нМ, між близько 10 нМ і 5 нМ, між близько 5 нМ і 1 нМ, між близько 1 нМ і 500 пМ, між близько 500 пМ і 100 пМ, між близько 100 пМ і 50 пМ або між близько 50 пМ і 10 пМ. (00143) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення описаний поліпептид, що містить варіант р1 ОІВР-а, який має послідовність згідно 3:
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ АСТХ2Т5І ХЗОРМОРІОМЕВНИАДОРОВХА МОХ х 6баХ7ЕРАМТТУ5ОоХВТКАМММОБ5ІНІИХО х 10 х 11 х 12АВАИТУМСХ1ЗКЕАКазРООМЕРКВЗОАСТЕЇ ЗМААКРБ (5ЕО ІО МО: 218), де Х1 являє собою
М, Ї або І; Х2 являє собою А, У, І або І; ХЗ являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, І або мМ;
Х5 являє собою К або В; Хб являє собою Е або 0; Х7 являє собою Н, В або Р; Х8 являє собою 5, С, І або Т; ХУ являє собою будь-яку амінокислоту; Х10 являє собою будь-яку амінокислоту;
Х11 являє собою будь-яку амінокислоту; Х12 являє собою будь-яку амінокислоту, а Х13 являє собою М або І; і при цьому варіант 01 5ІВР-4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу, який має послідовність згідно з ФЕО ІЮО МО: 1. 00144) У деяких варіантах здійснення поліпептид має послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212, Х9 являє собою А. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття,
ХУ являє собою М. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х1О являє собою І. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, ХО являє собою М, а Х10 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, ХО являє собою М, а Х11 являє собою амінокислоту, відмінну від 5, Т або С. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х1І1 являє собою Т. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х11 являє собою амінокислоту, відмінну від Т. У будь- якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, Х12 являє собою Р. У будь-якому з вищезазначених варіантів здійснення в цьому аспекті розкриття, ХО являє собою
М, а Х12 являє собою амінокислоту, відмінну від Р. (00145) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення описаний поліпептид, що містить варіант р1 ЗІКР-а, який має послідовність згідно 3:
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ЕСТХ2Т51 ХЗРИСРІОУММЕВОСАСРОВХА МОХ 5 х 60 6бах7гРАМТТУЗОоХВТКАМММОЕ5ІВІСХ9УІТ Х1ОАрАС,ТУМСХ11КЕеЕАКазРОЮСМЕРКОЗИадатТЕІ 5УВ
АКРБ (5ЕО ІО МО: 219), де Х1 являє собою МУ, Ї або І; Х2 являє собою А, МУ, Ї або І; ХЗ являє собою І, 5, Т або Е; Х4 являє собою Е, | або У; Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Е або
О; Х7 являє собою Н, Е або Р; Х8 являє собою 5, о, | або Т; ХУ являє собою М; Х10 являє собою будь-яку амінокислоту, відмінну від Р, а Х11 являє собою МУ або І; і при цьому варіант 01
ЗІВР-а має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу, який має послідовність згідно з 52ЕО ІЮ МО: 1. (00146) В іншому аспекті винаходу розкриті композиції, які містять варіант 01 поліпептиду
ЗІВР-а, що має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 48 або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду 5ІКР;-са або його фрагмент зв'язується з СО47 з більш високою афінністю порівняно з афінністю, з якою поліпептид ЗІКР-а зв'язується з СО47. У деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а зв'язується з СЮО47 з КО меншою ніж 1 х 10-8 М, або меншою ніж 1 х 10-9 М, меншою ніж 1 х 10-10 М або меншою ніж 1 х 10-11
М. У деяких варіантах здійснення вищезазначені варіанти О1 поліпептиду 5ІКР-а приєднані або злиті з другим поліпептидом. У деяких варіантах здійснення другий поліпептид включає, без обмеження, поліпептид Ес, варіант Ес, поліпептид ЛСА, пептид альбуміну, полімер ПЕГ або фрагмент вищезазначеного.
І00147| Без обмеження вищевикладеного в деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-а вибраний з будь-якої з БЕО ІЮ МО: 53-87 та 213, наведених в таблиці 6.
Таблиця 6
Варіанти поліпептидів БІВ Р-а
МТТУ5ЕТТКАВЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКОаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
ЕЕЕГОМІОРОКЗУ5БМУМААСЕЗАЇІЇ НСТУТ5І ЕРУСРІОМЕВСАСРАВЕ ММОВОСРЕР 54 ВАВУМТТУЗЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВАИ ТУ СУКЕАКаЗРОТЕРКВИаАатЕї! ЗМВАК
Р
ЕЕЕГОМІОРОКОЗУ5БМААСЕЗАЇІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАСРАВМИУМОВОСРЕР 55 АВМТТУЗЕТТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВРАСТУУСІКЕАКазРОТЕРКЗИадатЕІ ЗУВАК
Р
ЕЕЕГОПОРОКОЗУЗМААСЕЗАЇ НСТУТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРАВМИУМОВОСРЕР 56 АВМТТУЗЕТТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВРАСТУУСІКЕАКазРОТЕРКЗИадатЕІ ЗУВАК
Р
МТТУ5ЕТТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВРАС ТУУСІКЕАКаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
МТТУ5ЕТТКАВЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКОаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
МТТУ5ЕТТКАВЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКОаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
ВИС ян БАН еко я ВЕ
МТТУ5ЕТТКАВЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКОаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
МТТУ5ЕТТКАВЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАС ГУУСІКЕАКаЗРОТЕЕКЗОаАСТЕЇ ЗМААКРО
ЕЕЕГОПОРОКОЗУБЗМААСЕЗАІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРАВМІ ІММОВОСРЕРА 62 МТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5І5ІЗМІТРАВАИТУУСІКЕВКаЗРОТЕЕКЗИаАаТЕІ БМААКР
З
ЕЕЕГОПОРОКОЗУБЗМААСЕЗАІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРАВМІ ІММОВОСРЕРА 63 МТТУ5ЕТТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІТРАВАС ГТУУСУКЕВКазРОТЕЕКЗалдатЕІ ЗМАВАКР
З
ЕЕЕГОМІОРОКЗУБМУААСЕЗАЇІЇ НСТУТЗИ РУС РІОМЕВС,АСРАВЕІММОВЕСРЕР 64 ВАВУМТТУЗЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВАИ ТУ СУКЕАКаЗРОТЕРКВИаАатЕї! ЗМВАК
Р
ЕЕЕГОМІОРОКЗУБМААСЕЗАЇІЇ НСТУТ5ОІ ЕРУСРІОМЕВСАСРАВЕУМОВЕСРЕР 65 ВАВУМТТУЗЕЗТКАЕММОЕ5ІЗІЗМІ ТРАВА ТУУСУКЕАКаЗРОТЕЕКВИаАаИтТЕІ ЗМВАК
Р
Таблиця 6
Варіанти поліпептидів БІВ Р-а 5ЗЕО ІЮ МО:
ЕЕЕГОМІОРОКОМОЗМААСЕЗАЇІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРАВЕ ІММОВЕСРЕР
ВУТТУ5ЕВТКВЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОТЕЕКОЗОАСТЕЇ 5МВАК
Р5
ЕЕЕГОМІОРОКОМЗМААСЕЗАЇІ НСТІТ5І ЕРМАРІОМ ЕВИАСРАВЕ ІММОВЕСРЕР 67 ВУТТУ5ЕТТКАЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВРАОТУМСУКЕВКОаЗРОТЕРКЗОАСТЕЇ 5МВАК
Р5
ЕЕЕГОПОРОКОУЗМУМААСЕЗАЇІ НСТІТ5І ЕРМОРІСМЕВСАСРАНВНЕ ІММОВЕСРЕРВА
МТТУ5ЕЗТКАЕММО Е5ІБІБМІ ТРАВА ТУМСУКЕВКОаЗРОТЕРКВИаАаТтТЕЇ 5МААКР
ЕЕЕГОМІОРОКОМЗМААСЕЗ5АЇ НСТІТЗ ІРМОРІОСМЕВИАСРАВЕІММОВЕСРЕРВА
МТТУ5ЕЗТКАЕММО Е5ІБІБМІ ТРАВА ТУМСУКЕВКОаЗРОТЕРКВИаАаТтТЕЇ 5МААКР 5
ЕЕЕГОПОРОКОУЗМУМААСЕЗАЇІ НСТІТ5І ЕРМОРІСМЕВСАСРАНВНЕ ІММОВЕСРЕРВА 70 МТТУ5ЕТТКВЕММО Е5ІБІЗМІТРАВАСТУУСУКЕАНКО5ЗРОТЕЕКВОАСТЕЇ 5МААКР 5
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМОРІОМЕНОАДОРОВЕІММОВОСРЕ
71 РАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮОМЕЕКОЗОАСТЕЇ 5М
ВАКРО
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОММЕНОАОРОВЕГІММОВЕСРЕР 72 ВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСТУМСУКЕАКаЗРООМЕРКБИадатЕІ ЗУ
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ ЕН ХОРОВЕ ІММОВЕСРЕР 73 ВУТТУБОТТКАМММОЕБІВІСМІТРАВРАИТУУСУКЕВКаЗРООМЕЕКВОАОТЕІ 5УВ
АКРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОММЕНОАОРОВЕГІММОВЕСРЕР 74 ВУТТУБОТТКАМММОЕБІВІСМІТРАВРАИТУУСУКЕВКаЗРООМЕЕКВОАОТЕІ 5УВ
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕНОАОРОВЕІММОВЕСРЕР 75 ВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСТУМСУКЕАКаЗРООМЕРКБИадатЕІ ЗУ
АКРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОЇ ЕРМАРІОМЕВИАОРОВЕ! ІММОВЕСРЕ 76 РАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮОМЕЕКОЗОАСТЕЇ 5М
ВАКРО
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМУЕНОАДОРОВМИММОВОСРЕР 77 ВУТТУБОТТКАМММОЕБІВІСМІТРАВБАСТУМСІКЕВКаЗРОЮОМЕРКВИалдасТЕІ 5МВА
КРБ
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОММЕНОАОРОВМИММОВОСРЕР 78 ВУТТУБОТТКАМММОЕБІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕНКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕЇ УВА
КРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМОРІОМЕВИАСОа РЕВЕ ІММОВОС РЕ 79 РАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАО ТУ СУКЕВКаьЗРООЮОМЕЕКВОАИТЕЇ 5М
ВАКРО
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОММЕНОАОРОВМИММОВЕСРЕР
ВУТТУБОТТКАМММОЕБІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕНКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕЇ УВА
КРБ
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОЇ ЕРМАРІОМЕВИАОРОВЕ! ІММОВЕСРЕ 81 РАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАО ТУ СУКЕВКаьЗРООЮОМЕЕКВОАИТЕЇ 5М
ВАКРО
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕНОАОРОВЕММОВЕСРЕР в2 ВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВВАСТУМСУКЕАКаЗРООМЕЕРЕКВИаАаТтЕІ 5УВ
АКРБ
Таблиця 6
Варіанти поліпептидів БІВ Р-а
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСаРЕИВЕ ММОВЕСРЕР 83 вВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВА,ТУМСУКЕВКаЗРООМЕЕКЗИаАаТтЕІ ЗУ
АКРБЗ
ЕЕЕГОМІОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРУСРІОМ ЕВСАСРОВЕ ІММОВЕСРЕР 84 вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕАКазРООМЕРКВИаАаТтТЕІ ЗУВ
АКРБЗ
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСаРЕИВЕ ММОВЕСРЕР 85 вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕАКазРООМЕРКВИаАаТтТЕІ ЗУВ
АКРБЗ
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВ,АСаРИЕаВМИ ІММОВОСРЕР вВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВБАИТУМСІКЕВКаЗРОЮМЕЕКЗаАатТЕІ МВА
КРБЗ
ЕЕЕГОМІОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ІРУСРІОМЕВИАСаРИВЕ ІММОКЕСНЕР 87 вВУТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВРАИ ТТ УУСУКЕВКаЗзРООМЕРКЗОаАаТтЕІ ЗУ
АКРБЗ
ЕЕЕГОМІОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ АСТАТОІ ЕРУАРІОМЕВС,САСРЕИВЕ ІММОВОСРЕ 213 РАУТТУБОЇ ТКАМММОБ5ІВІСМІ ТМАВА,ТУМСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗИаАатЕЇ 5
ВАКРБЗ
00148) У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь-яким варіантом, наведеним в таблиці 6. 00149) У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЗЕО ІЮ МО: 80, 81 або 85 в таблиці 6.
І. Варіанти домену Ес і химерні конструкції 00150) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. 00151) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇД1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!65236 і М297А.
І00152| Антитіла, які націлені на клітинні поверхневі антигени, можуть викликати імуностимулюючі і ефекторні функції, які зв'язані зі взаємодією рецептора Ес (ЕсК) з імунними клітинами. Існує безліч рецепторів Ес, які специфічні для певних класів антитіл, включаючи дос (гамма-рецептори), рецептори ІДЕ (ета), ДА (альфа-рецептори) і ДМ (мю-рецептори).
Зв'язування ділянки Ес з рецепторами Ес на поверхнях клітин може ініціювати ряд біологічних реакцій, включаючи фагоцитоз частинок, покритих антитілом (антитілозалежний клітинно-
Зо опосередкований фагоцитоз або АЮСР), кліренс імунних комплексів, лізис клітин, покритих антитілами, за допомогою клітин-кілерів (антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність або АОСС) та вивільнення медіаторів запалення, плацентарне перенесення і контроль за продукуванням імуноглобуліну. Крім того, зв'язування компонента С1 комплементу з антитілами може активувати систему комплементу. Активація комплементу може бути важливою для лізису клітинних патогенів. Однак активація комплементу може також стимулювати запальну відповідь і може також брати участь в автоіїмунній гіперчутливості або інших імунологічних розладах. Варіанти ділянок Ес зі зниженою або абльованою здатністю зв'язувати певні рецептори Ес корисні для розробки терапевтичних антитіл і злитих Ес поліпептидних конструкцій, які діють шляхом націлювання, активації або нейтралізації лігандних функцій, не пошкоджуючи або не руйнуючи локальні клітини або тканини.
ІЇ00153| У деяких варіантах здійснення поліпептидна конструкція 01 5ІКР-а містить неприродний високоафінний варіант 01 5ІКР-а, зв'язаний з мономерним доменом Ес, який утворює домен Ес, що має абльовану або зменшену ефекторну функцію.
І00154| У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес стосується поліпептидного ланцюга, який містить другий і третій константні домени антитіл (наприклад, СН2 і СНЗ). У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес також містить шарнірний домен. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ізотип антитіла імуноглобуліну, включаючи Ідс, ІДЕ, ІДМ, ІдДА та дО. Крім того, в деяких варіантах здійснення мономер домену
Ес може являти собою будь-який підтип дос (наприклад, Ідс1, Ідс2, Ідсга, Ідс2р, Ідс2с, ДОЗ та Ідс4). У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес містять до десяти змін порівняно з мономерною послідовністю домену с дикого типу (наприклад, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 амінокислотних замін, добавок або вставок, делецій, або їх комбінації), які змінюють взаємодію між доменом Ес і рецептором Ес.
І00155| Використаний в цьому документі термін "домен Ес" стосується димеру двох мономерів домену Ес. В домені Ес дикого типу два мономери домену Ес димеризуються шляхом взаємодії між двома константними доменами антитіла СНЗ, а також одного або більше дисульфідних зв'язків, які утворюються між шарнірними доменами двох димеризованих мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення домен Ес мутує з відсутністю ефекторних функцій, наприклад, "мертвий домен Ес". У деяких варіантах здійснення кожний з мономерів домену Ес в домені Ес містить амінокислотні заміни в константній ділянці антитіла СН2 для зменшення взаємодії або зв'язування між доменом Ес і рецептором Ес, таким як рецептор Есу (Есук), рецептор Еса (ЕсаК) або Есе (Есе). 00156) У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь- який з варіантів, описаних в таблицях 2, 5 і 6) злитий з мономерним доменом Ес імуноглобуліну або фрагментом мономера домену Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес імуноглобуліну або фрагмент мономера домену Ес здатний утворювати домен Ес з іншим
Зо мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес імуноглобуліну або фрагмент мономера домену Ес не здатний утворювати домен Ес з іншим мономером домену
Ес. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес або фрагмент домену Ес зливають з поліпептидом розкриття для збільшення періоду напіввиведення поліпептиду в сироватці. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес або фрагмент мономера домену Ес, злитого з поліпептидом цього опису, димеризуєтся другим мономером домену Ес з утворенням домену
Ес, який зв'язує рецептор Ес, або, альтернативно, мономер домену Ес зв'язується з рецептором
Ес. У деяких варіантах здійснення домен Ес або фрагмент домену Ес, злитий з поліпептидом для збільшення періоду напіввиведення в сироватці поліпептиду, не викликає ніякої реакції, зв'язаної з імунною системою.
ІЇ00157| У деяких варіантах поліпептид або конструкція 5ІКР;-с, представлені в цьому документі, містять домен 01 5ІКР-а або його варіант, приєднаний до першого мономера домену
Ес і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономера домену Ес, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домену Ес (наприклад, гетеродимерного домену Ес). Домен Ес являє собою структуру білка, яка знаходиться на С-кінці імуноглобуліну. Домен Ес містить два мономери домену Ес, які димеризуються шляхом взаємодії між константними доменами антитіла СНЗ. Домен Ес дикого типу утворює мінімальну структуру, яка зв'язується з рецептором Ес, наприклад, ЕсукІ, ЕсуКПа, ЕсукПБ, ЕсукШа,
ЕсувЬ ї ЕсукІМ. 00158) Домен Ес не бере участь у зв'язуванні антитіла з його мішенню, але може брати участь в різних ефекторних функціях, таких як участь антитіла в антитілозалежній клітинній токсичності. У деяких варіантах здійснення домен Ес в поліпептиді ЗІКР;-а або конструкції розкриття містить амінокислотні заміни, додавання або вставки, делеції або будь-які їх комбінації, які призводять до зниження ефекторних функції, таких як зниження антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЮСС), зниження комплементзалежного цитолізу (СОС), зниження антитілозалежного клітинно-опосередкованого фагоцитозу (АОСР) або будь- якої їх комбінації. У деяких варіантах здійснення поліпептиди 5ІКР-а або конструкції цього опису характеризуються зменшеним зв'язуванням (наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) з рецептором Ес людини і зменшеним зв'язуванням (наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) до білюа Сід комплементу. У деяких бо варіантах здійснення конструкції 5ІКР-й4 опису характеризуються зменшеним зв'язуванням
(наприклад, мінімальним зв'язуванням або відсутністю зв'язування) з ЕсугіІ, ЕсукІА, ЕсуІЇїВ,
ЕсуКкПВ, Есув ІВ людини або будь-якими їхніми комбінаціями і С1д. Щоб змінити або зменшити антитілозалежну ефекторну функцію, таку, як АОСС, СОС, АОСР або будь-які їх комбінації, в деяких варіантах здійснення домени Ес в конструкціях ЗІКР-а розкриття стосуються класу дос і містять одну або більше амінокислотних замін в Е233, 1234, 1235, С236, 237, 0265, 0270,
М297, Е318, КЗ320, КЗ322, АЗ27, АЗ30, РЗ331 або РЗ329 (нумерація відповідно до індексу Є Кабаї (бБедиепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, Бій Ед. Рибіїс Неанцй 5егмісе, Маїййопаї Іпвійшев ої
Неан, ВеїШезаа, МО. (1991)).
ІЇ00159| У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють відновлене або абльоване зв'язування щонайменше з одним із рецепторів Есу СО1ба, СОЗга, СО325, СОЗ2с і СОб64 порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить нативну ділянку Ес. У деяких випадках описані в цьому документі поліпептидні конструкції демонструють зменшене або абльоване зв'язування з
СОт1ба, СОЗг2а, СО32Б, СОЗ2с і СО64 рецепторів Есу. 00160 СОС стосується форми цитотоксичності, в якій каскад комплементу активується компонентом комплементу Сід, що зв'язуються з антитілом Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють щонайменше 5 9, 10 о, 15 95, 20 95, 30 Зо, 40 Ус, 50 Зо, 60 90, 70 90, 80 У, 90 Фо або більше скорочення в зв'язуванні С14 порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють зменшений СОС порівняно з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять ненативну ділянку Ес, описану в цьому документі, демонструють щонайменше 5 95, 10 о, 15 95, 20 95, 30 Зо, 40 Ус, 50 Зо, 60 90, 70 90, 80 У, 90 Фо або більше скорочення в зв'язуванні СОС порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку ЕГс дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять ненативний варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють незначний СОС опорівняно з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
ІЇ00161| У деяких варіантах здійснення варіанти Ес в цьому документі є мінімально глікозилованими або мають знижене глікозилування щодо послідовності дикого типу. У деяких варіантах здійснення деглікозилування здійснюють за допомогою мутації М297А або за допомогою мутації М297 з будь-якою амінокислотою, яка не являє собою М. У деяких варіантах здійснення деглікозилування здійснюють шляхом руйнування мотиву М-Хаа! -Хаа2-Хааз, де М - аспарагін; Хаа! - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну); Хаа2-Т (треонін), 5 (серин) або С (цистеїн), а Хааз - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну). В одному варіанті здійснення мотив
М-Хаа1-Хаа2-Хааз стосується залишків 297-300, зазначених відповідно до КарБбаї еї аї!., 1991. У деяких варіантах здійснення мутація в будь-якому одному або більше з М, Хаа!1, Хаа2 або Хааз призводить до деглікозилування варіанту Ес.
І00162| У деяких варіантах здійснення варіанти константних ділянок дос антитіла (наприклад, варіанти Ес) мають обмежену здатність специфічно зв'язувати рецептори Есу або мають зменшену здатність індукувати фагоцитоз. У деяких варіантах здійснення варіанти константних ділянок ІдС антитіла (наприклад, варіанти Ес) мають обмежену здатність специфічно зв'язувати рецептори Есу та мають зменшену здатність індукувати фагоцитоз.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення домен Ес мутує з відсутністю ефекторних функцій, типових для "мертвого" домену Ес. Наприклад, у деяких варіантах здійснення домен Ес містить певні амінокислотні заміни, які, як відомо, мінімізують взаємодію між доменом Ес і рецептором
Есу. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло Ідс1 і містить одну або більше амінокислотних замін І 2344А, І 235А, 5237А і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄЮ Кабаї еї аІ., 1991). У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових мутацій містяться в такому варіанті Ес Ідс1. Необмежувальні приклади таких додаткових мутацій для варіантів Ес ІДС! людини включають ЕЗІ8бВА та КЗ22А. У деяких випадках варіант Ес ДС! людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4, або менше мутацій порівняно з послідовністю ІДО1 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових делецій містяться в такому варіанті Ес ІдДс1. Наприклад, в деяких варіантах здійснення С-кінцевий лізин константної ділянки важкого ланцюга Ес Ідсо1, наведений в 5ЕО ІЮ
МО: 88 в Таблиці 7 видаляється, наприклад, для збільшення гомогенності поліпептиду, коли поліпептид продукується в клітинах бактерій або ссавців. У деяких випадках варіант Ес ІдС1 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4, або менше делецій порівняно з послідовністю Ідс1 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант Ес ІдДО1 має послідовність згідно з (510) будь-якою з ЗЕО ІО МО: 135, 5ЕО ІО МО: 136 або 5ЕО ІО МО: 137.
00163) У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло Ідс2 або
ІЧО4 і містить амінокислотні заміни АЗ3О5, РЗ315 або обидві АЗ30О5 і РЗ315. Вищезазначені положення амінокислот визначені згідно з Кабаї еї аї. (1991). Нумерація Кабраї залишків може бути визначена для даного антитіла шляхом вирівнювання в ділянках гомології послідовності антитіла зі "стандартною" нумерацією Кабаї. У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить послідовність Ес Їдс2 людини, яка містить одну або більше амінокислотних замін АЗ305, РЗ315 і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄО КаБбаї еї а. (1991). У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових мутацій містяться в таких варіантах Ес Ідс2.
Необмежувальні приклади таких додаткових мутацій для варіанту Ес ЇД02 людини включають
М234А, 237А, Р2385, М3О091І і Н2б84А (позначені відповідно до системи нумерації БО Карбаї еї аї!. (1991)). У деяких випадках варіант Ес ІдДО2 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, З або менше мутацій порівняно з послідовністю Ід(2 людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення одна або більше додаткових делецій містяться в такому варіанті Ес Ідс2. Наприклад, в деяких варіантах здійснення С-кінцевий лізин константної ділянки важкого ланцюга Ес Ідс2, наведений в 5ЕО ІЮ МО: 89 в Таблиці 7 видаляється, наприклад, для збільшення гомогенності поліпептиду, коли поліпептид продукується в клітинах бактерій або ссавців. У деяких випадках варіант Ес 902 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 або 4, або менше делецій порівняно з послідовністю 952 людини дикого типу. 00164) Коли варіант Ес являє собою варіант Ес ІдС4, в деяких варіантах здійснення такий варіант Ес містить мутацію 5228Р (як зазначено в КарБбаї вї а!. (1991)). У деяких випадках варіант
Ес Ідс2 людини має до 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 мутацію(й) порівняно з послідовністю
Ід424 людини дикого типу.
І00165| У деяких варіантах здійснення варіант Рс містить щонайменше одну з мутацій
І234А, І235А, п237А або М297А ділянки Ес С! або щонайменше одну з мутацій АЗЗО5,
РЗЗ15 або М297А ділянки Ес Ід02. У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить щонайменше дві з мутацій І 234А, І 235А, с237А або М297А ділянки Ес ІДС! або щонайменше дві з мутацій АЗЗ3О5, РЗЗ15 або М297А ділянки Ес Ідс2. У деяких варіантах здійснення варіант
Ес містить щонайменше три з мутацій І 234А, І235А, п237А або М297А ділянки Ес ІдДа1 або складається з мутацій АЗ3ЗО5, РЗЗ315 та М297А ділянки Ес Іда2. У деяких варіантах здійснення варіант Ес складається з мутацій І 234А, І 235А, 2с237А та М297А.
ІЇ00166| У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє зменшене зв'язування з рецептором Ес суб'єкта порівняно з ділянкою Ес ІдСї дикого типу людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване зв'язування з рецептором Ес суб'єкта порівняно з ділянкою Ес Ід: дикого типу людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє зменшення фагоцитозу порівняно з ділянкою Ес ДС. людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльований фагоцитоз порівняно з ділянкою Ес ЇдДсї людини дикого типу.
Ї00167| 5ЕО 10 МО: 88 або 5ЕО ІО МО: 89 являють собою амінокислотні послідовності Ес константних ділянок важкого ланцюга Ідс1 та ІдД22. У деяких варіантах здійснення варіант Ес являє собою будь-який варіант 5ЕО ІО МО: 90-95, як показано в таблиці 7.
Таблиця 7
Амінокислотні послідовності варіантів Ес ши Амінокислотна послідовність
ЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕЇГІЇ СОаРБЗМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУММОМЗНЕОРЕМКЕ 88 ММ УУраТмЕМНМАКТКРАЕЄОУМОТУВАМУМ5МІ ТМ НОСУ/ЛІ МЕОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС УК ЕМ РБОІАМЕМ ЕМО ОР ЕММУКТТ
РРМІОБООЗЕРІ ЗК МОКЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАІНМНМ ТОК 5І Рак
ЗТКОаРОМЕРІ АРСЗА5ОТ5О5ЕБТААІ СІ МКОМЕРЕРМУТУБМУМ5ЗСИАІ Та МНТЕРАМІ О550:5
ЇМ5І 55 МРБББІ атоми ТОММОнНКкРУЬМТКМОКТМЕАВКССМЕСРРСОРАРРУДОРБМУНІ.
ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМОЄМУ МУРОМ ЕМНМАКТКРАЕЄОСЕЄМОТЕВ
МУБМІ ТУМНОВСМ/І МЕ КЕМКСКУ5ЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКООРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМ
ОМ5І ТС УКОЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСБЗЕРІ Х5КІ ТМОКЗАМОСС
ММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І РОК
ОКТНТСОРРСОРАРЕАДСАРБУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОУМ5НЕОРЕМКЕМУУ УМО
СМЕУМНМАКТКРАЕЕОМАВБТУВМУМБМІ ТМІ НОМ МЕКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАК
СОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТОЇ МКаєМРБЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕМММКТТРРМІ ОЮ
Таблиця 7
Амінокислотні послідовності варіантів Ес ши Амінокислотна послідовність о |80О5РНУЗКІТУОКБ5ВУМОООМУРЗСБЗУМНЕАІНМНУТОКВІВІЗРОК.О С
ОКТНТСРРСОРАРЕДАСАРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМУМОУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМО
91 СМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБЗТУВУМУ5МІ ТМ НОМ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАК
СОРВЕРОММУТІ РРОЗАВЕЕМТКМОМ5І ТСІ УКЕЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОЮ зравЕг мк тМоКкЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІНМНУТОКБІ БІ ЗРО
МЕСРРСОРАРРМАСРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУММОУЗНЕОРЕМОЄМУ УУрамМЕ 92 МНМАКТКРАЕЕЄЕОБРАЗТЕАУУМЗУ ТУУНООУМІ МСОКЕУКСКУЗМКаї РЗБІЕКТІЗКТКИаОР
ВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМБ5І ТС УКОЕМРЗБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О50С
ЗЕ МК МОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇІНМНУ ТОКБІ БІ РОК
МЕСРРСОРАРРМАСРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУММОУЗНЕОРЕМОЄЕМИУ УУрИаМЕ 93 МНМАКТКРАЕЕЄЕОБРАЗТЕАУУМЗУ ТУУНООУМІ МСОКЕУКСКУЗМКаї РЗБІЕКТІЗКТКИаОР
ВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМБ5І ТС УКОЕМРЗБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О50С
ЗЕ МЗКІТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇІНМНУ ТОКБІ БІ ЗРО
ЕВКЗЗМЕСРРОРАРРМАСРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕУТСМУММОУЗНЕОРЕМОЄМУ УМ
94 рРОМЕМНМАКТКРАЕЄЕОРАЗТЕВУУЗМІ ТУМНОВУУЛ МЕ КЕУКСКУЗМКИаї РЗОІЕКТІЗКТ
КаОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ ТС УКЕЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ. рзравзгЕвг Ук тркавеУмодаммМЕ5СЗУМНЕАСНМНУТОКОІ 5І Рак
ЕВКЗЗМЕСРРОРАРРМАСРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕУТСМУММОУЗНЕОРЕМОЄМУ УМ
95 рРОМЕМНМАКТКРАЕЄОБРАЗТЕВУУЗМІ ТУМНОРУУЛ МСОКЕУКСКУЗМКИаї РЗОІЕКТІЗКТ
КаОРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ ТС УКЕЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ. рзравзгЕг Ук тркавеУмодаммМЕ5СЗУМНЕАНМНУТОКОІ 5І РИ (00168) "Антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність" також позначена в цьому документі як АОСС, стосується форми цитотоксичності, при якій Ід, який секретується зв'язується з рецепторами Ес (ЕСЕ), присутніми на деяких цитотоксичних клітинах (наприклад, клітини природні кілери (МК) і нейтрофіли), дозволяючи цим цитотоксичним ефекторним клітинам специфічно зв'язуватися з антигенвмісною клітиною-мішенню і згодом вбивати клітину- мішень. Антитілозалежний клітинно-опосередкований фагоцитоз, який також згадується в цьому документі як АОСР, стосується форми цитотоксичності, в якій секретується Ід, зв'язаний з рецепторами Ес (ЕСЕ), присутніми на певних фагоцитарних клітинах (наприклад, макрофагах), що дозволяє цим фагоцитарним ефекторним клітинам специфічно зв'язувати з антигенвмісною клітиною-мішенню і потім поглинати і перетравлювати клітину-мішень. Лігандспецифічні високоафінні антитіла дО, спрямовані на поверхню клітин-мішеней, можуть стимулювати цитотоксичні або фагоцитарні клітини і можуть бути використані для такого вбивства. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють зменшений АЮСС або АОСР порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 10 95, 15 Об, 96, 30 95, 40 95, 50 95, 60 о, 70 9, 80 9, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні АОСС або
АРСР порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких 20 варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструють абльований АОСС або АОСР порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
ІЇ00169| Цитотоксичність, спрямована на комплемент, яка також згадується в цьому документі як СОС, стосується форми цитотоксичності, в якій каскад комплементу активується компонентом комплементу С1д, що зв'язується з антитілом Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше Бо, 1096, 1595, 20 95, ЗО Зб, 40 95, 50 90, 6О Зо, 70 95, 80 бо, 90 96 або більше скорочення в зв'язуванні С1д порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіант Ес, описаний в
Зо цьому документі, демонструють незначний СОС порівняно з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких варіантах здійснення поліпептидні конструкції, що містять варіант ЕГс, описаний в цьому документі, демонструє, щонайменше 5 95, 10 95, 15 Об, 2096, 30 Зо, 40 90, 50 Зо, 60 Зо, 70 95, 80 95, 90945 або більше скорочення в зв'язуванні СОС порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіант Гс, описаний в цьому документі, демонструють незначний СОС порівняно з поліпептидного конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. 00170) Варіанти Ес в цьому документі включають ті, які виявляють знижене зв'язування з рецептором Есу порівняно з ділянкою Ес дб: людини дикого типу. Наприклад, в деяких варіантах здійснення варіант Ес проявляє зв'язування з рецептором су, яке менше зв'язування, що виявляється ділянкою Ес ЇдО людини дикого типу, з рецептором Есу, як описано в прикладах. У деяких випадках варіант Ес має зв'язування з рецептором Есу зменшене на 95, 20 95 30 95, 40 Уо, 50 бо, 60 95, 70 95, 80 Уо, 90 бо, 95 95, 96 9, 97 Уо, 98 бо, 99 96 або 100 90 10 (повністю абльована ефекторна функція). У деяких варіантах здійснення зменшене зв'язування стосується будь-якого одного або більше рецепторів Есу, наприклад, СО1ба, СОЗ32а, СОЗ32Б, сО032с або СОбА. 00171) У деяких випадках варіанти Ес, описані в цьому документі, демонструють зниження фагоцитозу порівняно з ділянкою Ес дО людини дикого типу. Такі варіанти Ес демонструють зменшення фагоцитозу порівняно з ділянкою Ес дО людини дикого типу, причому зниження активності фагоцитозу проявляється, наприклад, на 10 Фо, 20 95, 30 бо, 40 95, 50 Зо, 60 У, 70 о, 80 Фо, 90 о, 95 о, 96 95, 97 Фо, 98 Ус, 99 95 або 100 95. У деяких випадках варіант Ес демонструє абльований фагоцитоз порівняно з ділянкою Ес ЇдДО людини дикого типу. 00172) У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, зв'язані з одним або більше партнерами по злиттю. У деяких випадках партнер по злиттю являє собою терапевтичний фрагмент. У деяких випадках партнер по злиттю вибирають для забезпечення орієнтування білка, який експресується, очищення, скринінгу, відображення і т.п. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю також впливає на ступінь зв'язування з рецепторами Ес або ступінь зменшення фагоцитозу. Як описано в цьому документі, в деяких варіантах здійснення, коли варіант Ес зв'язаний з партнером по злиттю, він утворює поліпептидну конструкцію, як описано нижче.
ІЇ00173| У деяких варіантах здійснення партнери по злиттю зв'язані з варіантною послідовністю Ес через лінкерну послідовність. У деяких варіантах здійснення лінкерна послідовність зазвичай містить невелику кількість амінокислот, таку як менше десяти амінокислот, хоча також використовуються лінкери більшої довжини. У деяких випадках лінкер має довжину менше 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислот або коротше. У деяких випадках лінкер має довжину щонайменше 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30 або 35 амінокислот або довше.
Необов'язково, в деяких варіантах здійснення використовується розщеплюваний лінкер.
ІЇ00174| У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю являє собою цільову або сигнальну послідовність, яка спрямовує білок варіанта Ес і будь-які асоційовані партнери по злиттю в бажане місце розташування в клітині або в позаклітинне середовище. У деяких варіантах здійснення деякі сигнальні послідовності спрямовують білок, який секретується або в культуральне середовище, або в периплазму, розташовану між внутрішньою і зовнішньою мембраною клітини. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю являє собою послідовність, що кодує пептид або білок, який забезпечує очищення або скринінг. Такі партнери по злиттю включають, але не обмежуються ними, полігістидинові мітки (Ніб-мітки) (наприклад, Нібб і Ніб10) або інші мітки для використання з системами іммобілізованної металевої афінної хроматографії (ІМАС) (наприклад, афінні колонки Міжв2), злиті (З51Т, злиті
МВР, стрептавідинові мітки (Зігер-мітки), цільову послідовність біотинілювання В5Р бактеріального ферменту ВігА і мітки епітопів, які націлені на антитіла (наприклад, мітки с-тус, мітки Пад, і подібні). 00175) У деяких варіантах здійснення такі мітки придатні для очищення, для скринінгу або того й іншого. Наприклад, в деяких варіантах здійснення варіант Ес очищають з використанням
Нів-мітки, іммобілізуючи його в афінну колонку з Мін2, а потім після очищення одну і ту ж Нів- мітку використовують для іммобілізації антитіла на пластині з покриттям Між2 для проведення
ЕГІ5А або іншого аналізу зв'язування, як описано в цьому документі в іншому місці. У деяких варіантах здійснення партнер по злиттю дозволяє використовувати спосіб відбору для екранування варіантів Ес, як описано в цьому документі. 00176) Доступні різні партнери по злиттю, які дозволяють використовувати різні методи відбору. Наприклад, шляхом злиття членів бібліотеки варіантів Ес з білком гена І можна використовувати фаговий дисплей. У деяких варіантах здійснення партнери по злиттю дозволяють мітити варіанти Ес. Альтернативно, в деяких варіантах здійснення партнер по злиттю зв'язується з певною послідовністю на векторі експресії, дозволяючи партнеру по злиттю і зв'язаному варіанту Ес зв'язуватися ковалентно або нековалентно з нуклеїновою кислотою, яка 60 їх кодує.
І00177| У деяких варіантах здійснення, коли партнером по злиттю є терапевтичний фрагмент, терапевтична частина являє собою, наприклад, пептид, білок, антитіло, міРНК або невелику молекулу. Необмежувальні приклади терапевтичних антитіл, які зв'язані з варіантами
Ес винаходу, включають, але не обмежуються ними, антитіла, які розпізнають СО47.
Необмежувальні приклади терапевтичних поліпептидів, які зв'язані з варіантами Ес винаходу, включають, але не обмежуються ними, СО47-зв'язувальні поліпептиди, включаючи поліпептиди
ЗІВР-а. У таких випадках СО47-зв'язувальний поліпептид приєднаний або злитий з варіантом Ес розкриття. Приклади СО47-зв'язувальних поліпептидів включають, але не обмежуються ними, антитіла проти СО47 або їх фрагменти і ліганди СО47, такі як ЗБІКР;-а або його фрагмент.
Додаткові приклади СО47-зв'язувальних поліпептидів включають, але не обмежуються ними, природні форми 5ІКР-са, а також їх мутанти. 00178) В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, також розкритий поліпептид, що містить варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІдД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234МУ, І1235А, ае!с236 і М297А. У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес є ідентичними (тобто гомодимер). У деяких варіантах здійснення мономери домену Ес є різними (тобто гетеродимер). У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку Ес ІдС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, з237А і М297А. У деяких варіантах здійснення щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку
Ес Ід02 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3ЗО5, РЗ315 та М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором
Есу порівняно з версією ділянки Ес дикого типу (49 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО16ба, СОЗ2а, сОр326, С032с та СОб4 порівняно з версією ділянки Ес дикого типу (9 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з С1а порівняно з версією злитого Ес дикого типу і (9 людини. У деяких варіантах здійснення
Зо щонайменше один з мономерів домену Ес в димері домену Ес являє собою ділянку Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234МУ, І 235А, ае!с236 і М297А. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з ділянкою Ес дикого типу ЇД4 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецепторами Есу СО16ба і СО32Б порівняно з версією його ділянки Ес дикого типу ЇД054 людини. У деяких варіантах здійснення варіант Ес зв'язується з рецептором Есу з КО більш ніж близько 5 х 10-6 М. 00179) У деяких варіантах здійснення варіант Ес додатково містить СО47-зв'язувальний поліпептид. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє абльоване або зменшене зв'язування з рецептором Есу порівняно з версією ділянки Ес дикого типу (9 людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид не викликає гострої анемії у людей.
ЇО0180| У деяких варіантах здійснення СО47-зв'язувальний поліпептид являє собою поліпептид сигнального регуляторного білка а (ЗІКР-а) або його фрагмент. У деяких варіантах здійснення поліпептид ЗІКР-й4 містить варіант 01 БІКР-а4, що містить амінокислотну послідовність
ЕЕЕГОХПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВНСТХ2Т5І ХЗРУИРІОМЕВИАдаРИВХА ІММОХОЕ,ХбЕРВМТТУ
ЗОХ7ТКАМММОЕ5ІВІСИХВІТРАВАС ТУУСХОКЕАКазРООМЕРКЗОаАСТтТЕЇ БМААКРБ (5ЕО ІЮО МО: 51), де Х1 являє собою У або І; Х2 являє собою А або І; ХЗ являє собою І або Е; Х4 являє собою
БО Е або У; Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Н або Р; Х7 являє собою І або Т; Х8 являє собою амінокислоту, відмінну від М, а ХО являє собою М або І. У деяких варіантах здійснення поліпептид 5ІКР-а містить варіант 01 5ІКР-а, де Х1 являє собою У або І; Х2 являє собою А або
Ї; ХЗ являє собою І або Е; Х4 являє собою Е; Х5 являє собою К або Е; Хб являє собою Н або Р;
Х7 являє собою І або Т; Х8 являє собою не М, а Х9 являє собою У.
І00181| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 5ІВР-а, причому варіант О1 5ІВР-а являє собою неприродний високоафінний домен 01 5ІВР-а, при цьому варіант 01 5ІВР-а зв'язується з СО47 людини з афінністю, яка щонайменше в 10 разів більша, ніж афінність природного домену 01; і мономер домену Ес, причому мономер домену Ес зв'язаний з другим поліпептидом, що містить другий мономер бо домену Ес, з утворенням домену Ес, при цьому домен Ес має абльовану або зменшену ефекторну функцію. У деяких варіантах здійснення неприродний високоафінний домен О1
ЗІВР-а містить амінокислотну мутацію в залишку 80. 00182) В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, розкритий варіант 01 5ІКР-а, причому варіант 01 5ІКР-а зв'язує СЮ47 першого виду з КО менш 250 нМ; і при цьому варіант 01 5ІВР-а зв'язує СО47 другого виду з КО менш 250 нМ; і КО для СО47 першого виду і КО для с0р47 другого виду відрізняється в 100 разів один від одного; причому перший вид і другий вид вибрані з групи, яка складається з людини, гризуна і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-с зв'язує СЮО47 щонайменше З різних видів. У деяких варіантах здійснення примат, який не є людиною, являє собою яванського макака. 00183) В деяких варіантах здійснення, в цьому документі, розкритий поліпептид, що містить: (а) домен 01 5ІКР-а, який зв'язує СО47 людини з КО менш 250 нМ; і (б) мономер домену Ес, зв'язаний з М-кінцем або С-кінцем домену 01 5ІКР-а, причому поліпептид не викликає гострої анемії у гризунів і приматів, відмінних від людини. У деяких варіантах здійснення поліпептид являє собою неприродний варіант ЗІКР;-й4 людини. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду іп мімо призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення введення поліпептиду людям призводить до зниження гемоглобіну менш ніж на 50 95 протягом першого тижня після введення. У деяких варіантах здійснення поліпептид додатково містить щонайменше один варіант Ес, причому варіант Бс містить мономер домену Ес, який вибирають з (ї) ділянки Ес ЇдДС1ї людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес ІдДс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, ае!с236 і М297А. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ділянку Ес ЇдДО1 людини, що включає до свого складу мутації
Ї234А, І 235А, 5237А і М297А. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою ділянку Ес ІдД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А. (00184) Конструкції 5БІКР-са розкриття містять домен 5ІКР-а або його варіант, який своїм С- кінцем приєднаний до М-кінця мономера домену Ес за допомогою лінкера з використанням звичайних генетичних або хімічних засобів, наприклад, хімічної кон'югації. У деяких варіантах здійснення лінкер (наприклад, спейсер) вставлений між поліпептидом і мономером домену Ес. У
Зо деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, включаючи високоафінний варіант 01 5БІКР- а, злитий з мономером домену Ес, який не здатний утворювати димер. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаходу злитий з мономером домену Ес, який здатний утворювати димер, наприклад, гетеродимер, з іншим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення поліпептид цього винаходу злитий з мономером домену Ес, і цей злитий білок утворює гомодимер. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаходу злитий з першим мономером домену Ес, а інший білок або пептид (наприклад, варіабельна ділянка антитіла) злитий з другим мономером домену Ес. У деяких варіантах здійснення домен або варіант 01 5ІКР-а з'єднаний з першим мономером домену Ес і терапевтичним білком (наприклад, цитокіном, інтерлейкіном, антигеном, стероїдом, протизапальним агентом або імуномодулюючим агентом), приєднаним до другого мономеру домену Ес. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес утворюють гетеродимер.
І00185| Без обмеження вищевикладеного в деяких варіантах здійснення варіант 01 поліпептиду ЗІКР-са (наприклад, будь-який з варіантів, описаних в таблицях 2, 5 і б) злитий з поліпептидом Ес або варіантом Ес поліпептиду, таким як мономер домену Ес. Приклади поліпептидів, включаючи варіант 01 поліпептиду 5ІКР-сй і варіант злитого Ес поліпептиду, включають, але не обмежуються ними, 5ЕО ІЮ МО: 96-137, 214 та 216 представлені в таблиці 8.
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОК5ОМІ МААСЕТАТІ АСТІТ5І ЕРМЕРІОСМ ЕНИДОаРИаВМИ ММОВОСР
ЕРВМТТУ5БОТТКАМММОБ5ІВІСМІТРАВАСТУМСІКЕАВКаЗРОЮМЕРКООИАСТтТЕЇ.
ЗМААКРООКТНТСРРСОРАРЕАДАСАРБМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО УНН
ЕОРЕУКЕММ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЕОМАВБТУВАММУ5МІ ТМІ НОМУ МОКЕУКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМРБОЇ
АМЕМЖЕБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ КІ ТМОКЗАМОСаММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
РЕРАМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСТУМСУКЕВКаЗРООМЕЕКВИаАИатТ
ЕГЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ
ЗНЕОРЕМКЕММУ УМраТамЕМНМАКТКРАЕЕОМАВБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ МК ТМОКБАМООСММЕЗОСВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСІКЕВКОЗРООЮОМЕЕКЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСОСРРОРАРЕААДСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУУОМ5Н
ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРВЕЕОМАЗТУНАММ5МІ ТМІ НОЮМ/І МОКЕМКСОС
КУМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇ
АМЕЖМЕБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ МК ТМОКЗВУМОСаМУЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМАРІОМЕВСАдОаРОВЕ! ІММОВОС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ
ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ МК ТМОКБАМООСММЕЗОСВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРОВЕ ММОВЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРЗБМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММО М
100 ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ МК ТМОКБАМООСММЕЗОСВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРИОВЕНММОВЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ
101 ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБООБЗБЕРІ МК ТУОКБАМОССММЕБОСВБМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРЕМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИ ТУ СУКЕВКОаЗРОЮОМЕЕКЗОаАстТЕ
І 6ЄМААКРООКТНТОСРРСОРАРЕАДАСАРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОМУ5 102 НЕОРЕМКЕМУ УМВИаМЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗБТМАММУ5МІ ТМ НОСОМ МЕОКЕХК
СКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКагМРБ
ПІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОрОаЗЕРІ КІ ТОК ОССММЕЗОСБУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМОРІОМЕВИАСРОВЕ! ІММОНЕС
РЕРАВМТТУ5ОТТКА!АМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУМСУКЕВКОаЗРООМЕРКЗОИАИТ
ЕГЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ
103 ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ МК ТМОКБАМООСММЕЗОСВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРИВЕГІММОНЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕ
І 6ЄМААКРООКТНТОСРРСОРАРЕАДАСАРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОМУ5 104 НЕОРЕМКЕМУ УМВИаМЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗБТМАМУ5МІ ТМ НОВУ МОКЕМХК
СКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ УКаЕгМРБ
ПІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОрОаЗЕРІ КІ ТОК ОССММЕЗОСБУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕ
105 МОЕММ Ума МЕМНМАКТКРАЕЕЕОБАВБТЕАВМУВМ ТУМНОВМІ МЕОКЕУКСКМУ БМ
КаГРБОБІЕКТІЗКТКОИОРВЕРОММТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕ
МЕБМИОРЕММУКТТРРМІ О50Оа5ЕБІ КІ ТМОКБАМОССОММЕ5СОУМНЕАЇ.
НМЯНУТОК5БІ БІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМАРІОМЕВСАдОаРОВЕ! ІММОВОС
РЕРАМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСУКЕНКОаЗРООМЕЕКВИдаИат
ЕГЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕО
106 РЕМОЄЕММ УМВИМЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗБТЕАМУМ5МІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБР УК ТМОКЗВУМООЯММЕЗСЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСІКЕВКОЗРООЮОМЕЕКЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕ
107 МОЕММУ КУРИ МЕМНМАКТКРАЕЕОБАЗТЕВМУВБМ ТУМНОВМІ МЕОКЕУКСКМ М
КаГРОБІЕКТІЗКТКООРВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕ
МЕБМИОРЕММУКТТРРМІ О50Оа5ЕБІ КІ ТМОКБАМОССОММЕ5СОУМНЕАЇ.
НМЯНУТОК5БІ БІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМАРІОМЕВСАдОаРОВЕ! ІММОВОС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУМУММОМ5НЕЮ 108 РЕМОЄЕММ УМВИМЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗБТЕАМУМ5МІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБР УК ТМОКЗВУМООЯММЕЗСЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРОВЕ ММОВЕС
РЕРАМТТУМ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКОаЗРООМЕЕКбОИАИТ
ЕГЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕО
109 РЕМОЄЕММ УМВИМЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗБТЕАМУМ5МІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБР ЗК ТМЮОКЗВУМОСаММЕЗСЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМОРІОМЕВИАСРОВЕ! ІММОНЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕО
110 РЕМОЄЕММ УМВИМЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗБТЕАМУМ5МІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМ РОБОТАМ
ЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕБР УК ТМОКЗВУМООЯММЕЗСЗУМНЕА
І НМНУТОКБІ БІ Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРЕМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИ ТУ СУКЕВКОаЗРОЮОМЕЕКЗОаАстТЕ
І 6ЄМААКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУММОМЗНЕОР 111 ЕМОЕЄЕММ УМВРаТМЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕНУМ МІ ТМУНООМ/І МОКЕМКОСКУ5
МКаї РОБІЕКТІЗКТКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМЕ
МЕБМИОРЕММУКТТРРМІ О50Оа5ЕБІ КІ ТМОКБАМОССОММЕ5СОУМНЕАЇ.
НМЯНУТОК5БІ БІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМОРІОМЕНОАДОРИОВЕНММОВЕС
РЕРАВМТТУ5ОТТКАМММОЕБІВІСАІ ТРАВА ТУМСУКЕВКаЗРООМЕЕКВИадаИат 112 ЕГЗМВАКРОМЕСРРСОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕО
РЕМОЄЕММ УМВИМЕМНМАКТКРЕЕЕОБАЗБТЕАМУМ5МІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМ
ЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІО5ООЗЕБІ ЗК ТМОКЗВУМООСаММЕЗСЗММНЕА
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес 11111111 НН ТОКВІВІЗРОКЇЛЛСЛ//С/С11111111111
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕ
І 6ЄМААКРОМЕСРРСОРАРРМАСРБОМНЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУММОМЗНЕОР 113 ЕМОЕЄЕММУ УМраТмМЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕНУМ МІ ТММНО ОМ МЕОКЕУКСКМ5
МКаї РОБІЕКТІЗКТКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇАМЕ
МЕБМИОРЕММУКТТРРМІ О50Оа5ЕБІ КІ ТМОКБАМОССОММЕ5СОУМНЕАЇ.
НМЯНУТОК5БІ БІ Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаИТУМСІКЕВКОЗРОЮОМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКОЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРОМНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМО МБ
114 НЕОРЕМОЕЄЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЕОБАЗТЕВМУ5МІ ТУМНООСМІ МОКЕХК
СКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ КІ ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОЇ ЕРМАРІСМЕВИАдСОРОВЕ ІММОНОС
РЕРАМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАСТУМСУКЕВКаЗРООМЕЕКВИаАИатТ
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСОРБОБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
115 М5НЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВММ5МІ ТУМНОВСУЛІ МОаКЕ
МмКСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОБГМ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСІКЕВКОЗРООЮОМЕЕКЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКОЗЗМЕСРРСОРАРРМАСРОМНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМО МБ
116 НЕОРЕМОЕММУУМрИаМЕМНМАКТКРАЕЕОБАЗТЕВМУ5МІ ТУМНООСМІ МОКЕМК
СКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ КІ ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМАРІОМЕВСАдОаРОВЕ! ІММОВОС
РЕРАМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕНКОаЗРООМЕЕКбОИАИТ
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСОРБОБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
117 М5НЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВММ5МІ ТУМНОВСУЛІ МОаКЕ
МмКСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКаБУ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРОВЕ ММОВЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСОРБОБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
118 М5НЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВММ5МІ ТУМНОВСУЛІ МОаКЕ
МмКСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКа ЕМ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОК
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМОРІОМЕВИАСРОВЕ! ІММОНЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСРБМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМО
119 М5НЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВММ5МІ ТУМНОВСУЛІ МОаКЕ
МмКСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКаБУ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕНОАОРОВЕ ІММОНЕС Р
ЕРЕМТТУ5БОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИ ТУ СУКЕВКОаЗРОЮОМЕЕКЗОаАстТЕ 120 І 6ЄМААКРОЕВКЗЗМЕСРРОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ
ЗНЕОРЕМОЄЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕОБАБТЕАМУ5МІ ТУМНООСМІ МаКЕХ
КСКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОаЕМР
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
ПИ іс ііі ііі
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМОРІОМЕВИАСРОВЕ! ІММОНЕС
РЕРАВМТТУ5ОТТКАМММОЕБІВІСАІ ТРАВА ТУМСУКЕВКаЗРООМЕЕКВИадаИат
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСОРБОБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
121 М5НЕОРЕМОЄЕММУ МУВОИМЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВМММІ ТУМНОМІ МаКЕ
МмКСКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКаБУ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАСТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОаАОСТЕ
І 6ЄМААКРОЕВКЗЗМЕСРРОРАРРМАСРОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ 122 ЗНЕОРЕМОЄЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕОБАБТЕАМУ5МІ ТУМНООСМІ МаКЕХ
КСКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗБПІАМЕМЕЗБМОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ КІ ТОК ВУМООСММЕ5СВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВаАдаРИВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСРРОРАРЕЇ ЇЇ СОаРОМРБЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСМУМОМН 123 ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРВЕЄОММО ТМАМУ5МІ ТМ НООМ/І МОКЕМКС
КМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМРБОЇ
АМЕЖМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕБІ КІ ТУЮОКОАМОССММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСОСРРСОРАРЕАДСАРБМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМУЮМЗН
124 ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРВЕЄОММО ТМАМУ5МІ ТМ НООМ/І МОКЕМКС
КУМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇ
АМЕЖМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕБІ КІ ТУЮОКОАМОССММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСРРОРАРЕЇ ЇЇ СОаРОМРБЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСМУМОМН 125 ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРВЕЕОМАЗТУНАММ5МІ ТМІ НОЮМ/І МОКЕМКСОС
КУМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇ
АМЕЖМЕБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ МК ТМОКЗВУМОСаМУЕ5СЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКССМЕСРРСОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5 126 НЕОРЕМОЕММУ УМО, МЕМНМАКТКРАЕЄЕЄОЕЄМЗТЕВУМ5МІ ТММНОУМІ МаКЕМХК
СКУ5БМКаї РАРІЕКТІЗКТКООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКагМРБ
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ КІ ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКССМЕСРРСОРАРРМАСРОУМРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5 127 НЕОРЕМОЕММУ УМО, МЕМНМАКТКРАЕЄЕЄОЕЄМЗТЕВУМ5МІ ТММНОУМІ МаКЕМХК
СКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ КІ ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ'УГЕНОАОРОВМИММОВОС Р 128 ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКССМЕСРРСОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5
НЕОРЕМОЕЄЕММ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЕОБАЗТЕВМУМІ ТУМНОСУМУІ МОКЕХК
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
СКУ5БМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКОагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСБЗЕРІ МК ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРЗОЕНКССМЕСРРСОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5 129 НЕОРЕМОЕЄЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЕОБГАЗТЕНМУ5МІ ТУМНОВМУІ МОКЕМК
СКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ КІ ТУКА ОСаХММЕЗСВУМ
НЕАЇНМНУТОКОБІ 5І Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОУ5МААСЕБАЇІІ НСТУ РУМИРІОМ ЕВНСАСРАВЕ! ІММОКЕСН
ЕРАЕМТТУ5ЕЗТКАЕММОЕ5ІБІЗМІТРАВРАИТУМСУКЕВКОаЗРОТЕРКОЗОАСТЕЇ 5
МААКРЗЕЗКУОСРРСОРОЗСРАРЕРНБІ ЧОРБОМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМУМО У
130 ОБОРЕМОЄЕММУУМрОаМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕЄМОТУВУМ5МІ ТМ НОСОМ МаОКЕМК
СКУ5БМКаї РОБІЕКТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРОЄЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМРБ
ПІАМЕЖМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5рОаЗЕРІ М5ВІ ТМОКЗВУМОБЯММЕЗСВУМ
НЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І 5І ОК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕ
І 6ЄМААКРОЕЗКУОРРСОРРСРАРЕРБІ СОРОМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММО 131 М5ОЕОРЕМОЕЄМУ УУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМОТМ ВУМБМІ ТМ НОСУМІ МОКЕ
МУКСКУБМКаИЇ РОБІЕКТІЗКАКИОРАВЕРОМУТІ РРООБЕМТКМОМБІ ТС МУКа ГУ
РБОВІАМЕМ ЕЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5РОИЗЕРІ МА ТМОКЗАВУМОБОММЕБО5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І БІ СК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕ
І 6ЄМААКРОЕЗКУОРРСОРРСОРАРЕРЕСОРБОМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО 132 М5ОЕОРЕМОЕЄМУ УУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМОТМ ВУМБМІ ТМ НОСУМІ МОКЕ
МКСКУБМКаИЇ РОБІЕКТІЗКАКаОРАВЕРОМУТІ РРООБЄЕМТКМОМ5І ТС УКОаБУ
РБОВІАМЕМ ЕЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5РОИЗЕРІ МА ТМОКЗАВУМОБОММЕБО5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І БІ СК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНЕ ІММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗИаАаТЕ
І 6ЄМААКРОЕЗКУОРРСОРРСРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ 133 ЗОБОРЕМОЕЄММ МУСОМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄЕМОТУВУМБМІ ТМ НОВУ МОКЕМУ
КСКУ5МКаїЇ РОБІЕКТІЗКАКОИОРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМР
ЗПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЕРІ МА ТМОКЗВУМОБОММЕБСВМ
МНЕАІНМНУТОКБІ БІ БІК
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРОАААРРСРРОРАРЕРБІ ЧО Р5ОМЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМУЮОЮМ5О 134 ЕОРЕМОЄЕММ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМОТУВМУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМКС
КУМЗМКаї РОБІЕКТІЗКАКСОРЕАЕЕРОММТІ РРООЄЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБО
ІАМЕЖМЕЗМИаОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕРІ ЗА ТМОКОАУМОБОММЕЗСЗУМН
ЕАІ.НМНУТОКОІ 5І 5РИаК
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРОВЕ ММОВЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКИаЗРООМЕЕКЗОИАИаТ
ЕГЗМВАКРЗООКТНТСРРСОРАРЕААСАРЗБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММО М
135 ЗНЕОРЕМКЕММ УМрРаТмМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБТМАММУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМ
КСКМУ5МКАГРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМР
ЗПІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООБЕРІ МК ТМОКБАМООСММЕЗОСВМ
МНЕАЇНМНУТОКОІ 5І РИ
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ'ЕНСАОРОВЕ ІММОНЕС Р 136 ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІЗАІТРАВАИТУУСУКЕВКОаЗРОЮМЕЕКЗОАСТЕ
І 5МААКРООКТНТСОСРРОРАРЕАДАСАРБМУРНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОМУ5
Таблиця 8
Поліпептиди, які містять варіанти 01 5ІВР-а злиті з варіантами Ес
НЕОРЕМКЕМУ УМВИаМЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗБТМАМУ5МІ ТМ НОВУ МОКЕМХК
СКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКагМРБ
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5РОаЗЕРЇ КІ ТОК ОССММЕЗОСБУМ
НЕАІЇНМНУТОКОІ 5І ЗРО
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВОАСРОНМИММОВЕС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСІКЕВКОЗРООЮОМЕЕКЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСОСРРОРАРЕААДСАРБМНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУУОМ5Н 137 ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРАЕЕОМАВБТУНУМ5МІ ТМІ НОВУ МОКЕУКС
КУМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇ
АМЕЖМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕБІ КІ ТУЮОКОАМОССММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВИАСРОВЕ ММОВЕС
РЕРАМТТУ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКОаЗРОЮОМЕЕКЗОАИТ
ЕГЗМВАКРЗЕНКЗЗМЕСРРСОРАРРУАДСОРБОБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМО
214 М5НЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОБГАЗТЕВММ5МІ ТУМНОВСУЛІ МОаКЕ
МКСКУБМКаї РОБІЕКТІЗКТКООРАЕЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС МКагУ
РБОВІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОС5ЕРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕ5О5
ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І ЗРО
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВИАОРОВМИММОВОС Р
ЕРАЕМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАаТУМСІКЕВКОЗРОЮМЕЕКОЗОАСТЕЇ.
ЗМВАКРООКТНТСРРОРАРЕЇ ЇЇ СОаРОМРБЇ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСМУМОМН 216 ЕОРЕМКЕМУ УУрИМЕМНМАКТКРВЕЄОММО ТМАМУ5МІ ТМ НООМ/І МОКЕМКС
КУМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМРБОЇ
АМЕЖМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕБІ КІ ТУЮОКОАМОССММЕЗСЗУМНЕ
АЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРК 00186) У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь-яким варіантом, наведеним в таблиці 8.
І00187| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен 01 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЗЕО ІЮ МО: 98-104, 107-113, 116-122 або 135-137 в таблиці 8.
Ї00188| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить (а) варіант сигнального регуляторного білка са (ЗІКР;-4) 01, причому варіант 01 5БІКР-а містить амінокислотну послідовність ЕЕХ!1 х 2ОХЗІОРОКХЯАУХЗМААСЕХб х 7Х8І ХОСТХ1ОТ5І Х11РМАРІОМ/ЕНОАЛОРХІ2АХІЗИІММОХ 14 х 150Х16ЕРЕМТТУ5Х17 -х 18ТХ19ЕХ2О0ММОЕХ211Х221Х23 х 24А4ІТХ2БАОВАСТУУСХ26КХ27АКО5РОХ28 х 29ЕХЗОКООСАСТЕЇ 5МЕХЗ1КРБ (ЗЕО ІЮ МО: 47), де Х1 являє собою Е або б; Х2 являє собою Ї,
Ї або У; ХЗ являє собою У, І або І; Хі являє собою 5 або Е; Х5 являє собою І або 5; Хб являє собою 5 або Т; Х7 являє собою А або У; Х8 являє собою І або Т; Х9 являє собою Н, Е або |:
Х10 являє собою А, У, І або І: Х11 являє собою І, Т, 5 або Е; Х12 являє собою А або 0; Х13 являє собою Е, М або І: Х14 являє собою К або Е; Х15 являє собою Е або СО; Х16 являє собою
Н, Р або Е; Х17 являє собою 0 або Е; Х18 являє собою 5, І, Т або б; Х19 являє собою К або г;
Х20 являє собою Е або М; Х21 являє собою 5 або Р; Х22 являє собою 5 або Е; Х23 являє собою 5 або (с; Х24 являє собою будь-яку амінокислоту; Х25 являє собою будь-яку амінокислоту; Х2б6 являє собою М або І; Х27 являє собою КЕ, І, М; Х28 являє собою О або відсутній; Х29 являє собою Т або У; Х30 являє собою Е або У, а Х31 являє собою А або С; і при цьому варіант 01 5ІВР-а4 має щонайменше дві амінокислотні заміни порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу, який має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 1-10; ї (р) варіант
Ес, що містить димер домену Ес, що має два мономери домену Ес, причому кожен мономер домену Ес незалежно являє собою (ії) ділянку Ес 421 людини, яка містить мутацію М297А; (ії) ділянку Ес Ід01 людини, яка містить мутації /234А, 1235А та с237А; (ії) ділянку Ес Ідас1 людини, яка містить мутації І 234А, І1235А, 2237А та М297А; (ім) ділянку Ес ІДС22 людини, яка містить мутацію М297А; (м) ділянку Ес ІД22 людини, яка містить мутації АЗЗО5 та РЗЗ315; (мі) ділянку Ес Ід02 людини, яка містить мутації АЗЗ3О5, РЗЗ15 та М297А; (мії) ділянку Ес Іда4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е2ЗЗР, Г234У, І 235А та деІс236; або (мії) ділянку Ес Ідс4 людини, яка містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Г234М, І 235А, ає!с236 та М297А.
ІЇ00189| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить варіант 01 5ІКР-а, в якому варіант 01 5ІКР-а містить амінокислотну послідовність згідно з хЕО ІЮО МО: 47; варіант Ес, який містить димер домену Ес, який має два мономери домену Ес, причому один з мономерів домену
Ес в димері домену Ес містить ділянку Ес ЇдД1 людини, яка містить мутації І 234А, І 235А, 5237А та М297А.
І00190| Димеризація мономерів домену Ес 00191) У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес не здатний утворювати домен Ес або димер. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес об'єднується з другим мономером домену Ес з утворенням домену Ес або димеру. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес містять амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимеризації між першим і другим мономерами домену.
І00192| У деяких варіантах здійснення кожен з двох мономерів домену Ес в домені Ес містить амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимеризації двох мономерів. У деяких варіантах здійснення конструкція 5ІКР-йа формується, наприклад, з першої субодиниці, що містить варіант поліпептиду 5ІКР-а4 01, злитий з першим мономером домену Ес, і другої субодиниці, що містить другий мономер домену Ес (наприклад, без ЗІКР;-сє 01 або будь-який інший поліпептид). У деяких варіантах здійснення конструкція має один варіант О1 поліпептиду
ЗІВР-а, зв'язаний з доменом Ес (наприклад, одноплечовий). У деяких варіантах здійснення конструкція має два варіанти 01 поліпептиду 5ІКР-а, зв'язані з доменом Ес (наприклад, двоплечовий). У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має КО близько 500 нМ, особливо корисний в двуплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має КО близько 50 нМ, особливо корисний в двуплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 ЗІКР-а, що має КО близько 5 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має КО близько 500 нМ, корисний в двоплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант Ю1 5ІКР-а, що має КО близько 100 нМ, корисний в двуплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а, що має КО близько 50 нМ, корисний в двоплечовій та одноплечовій конструкції. У деяких варіантах здійснення варіант 01
ЗІВР-а, що має КО близько 10 нМ, корисний в двоплечовій та одноплечовій конструкції.
Ї00193| У деяких варіантах здійснення гетеродимерізація мономерів доменів Ес забезпечується шляхом впровадження різних, але сумісних замін в двох мономерах домену Ес, таких як пари залишків "виступ в заглиблення" і пари заряджених залишків. Взаємодія виступу і заглиблення сприяє утворенню гетеродимерів, тоді як взаємодії виступ-виступ і заглиблення- заглиблення перешкоджають формуванню гомодимера через стеричне зіткнення і делеції сприятливих взаємодій. Заглиблення стосується порожнечі, яка створюється, коли вихідна амінокислота в білку замінена іншою амінокислотою, що має менший об'єм бічного ланцюга.
Виступ стосується випинання, яке створюється, коли вихідна амінокислота в білку замінена іншою амінокислотою, що має більший об'єм бічного ланцюга. Наприклад, в деяких варіантах здійснення замінювана амінокислота знаходиться в константному домені СНЗ мономера домену
Ес і бере участь в димеризації двох мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення заглиблення в одному константному домені антитіла СНЗ створене для розміщення виступу в іншому константному домені СНЗ, так що амінокислоти з виступом і заглибленням діють, щоб сприяти або полегшувати гетеродимеризацію двох мономерів домену Ес. У деяких варіантах здійснення заглиблення в одному константному домені антитіла СНЗ створене для кращого розміщення вихідної амінокислоти в іншому константному домені СНЗ. У деяких варіантах здійснення виступ в одному константному домені антитіла СНЗ створений для утворення додаткових взаємодій з вихідними амінокислотами в іншому константному домені СНЗ. 00194) У деяких варіантах здійснення заглиблення створене шляхом заміни амінокислот, що мають більші бічні ланцюги, такі як тирозин або триптофан, на амінокислоти, що мають менші бічні ланцюги, такі як аланін, валін або треонін, наприклад, мутація У407М в константному домені СНЗ. Аналогічним чином, в деяких варіантах здійснення виступ створений шляхом заміни амінокислот з меншими бічними ланцюгами на амінокислоти, які мають більші бічні ланцюги, наприклад, мутація Т366УМ в константному домені антитіла СНЗ. У деяких варіантах здійснення один мономер домену Ес містить мутацію Т366УУ з виступом, а інший мономер домену Ес містить мутації заглиблення Т3665, І 358А і у407МУ. У деяких варіантах здійснення бо поліпептид розкриття, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а, злитий з мономером домену Ес, що містить мутацію виступу Т366УМУ для обмеження небажаного утворення гомодимеру виступ-виступ. Приклади пар амінокислот у формі "виступ в заглиблення" включені, без обмеження, в таблицю 9, а приклади варіантів Ес "виступ в заглиблення" і злитих 5ІКР-а-Ес наведені в таблиці 10.
Таблиця 9
Пари амінокислот "виступ в заглиблення» т3665
Мономер 1 тТЗ94М т3945 ТЗ6бМ
У4071 | мМ407А Е405А т3945 ом У407т У407А т3945
Мономер 2 тз6бУ тТЗ6бМ Е4О5МУ тЗ36бМ | 366 | Т394МУ | Б4О5МУ | ТЗ6бУ Е4ОБА ЕдОБМУ У407А
Таблиця 10
Приклади варіантів Ес і злитих БІВ Р-а - Ес
ЗЕОИЮ МО:
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВНСАСРОВМИУМОВОСРЕР
АВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕАКаЗРООМЕЕКЗИаАаТтЕІ МВА
КРООЮКТНТОСРРСОРАРЕАДАСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМК
138 ЕМУУУрамЕМНМАКТКРАЕЕОМАВТУАМУМУМІ ТМ НОБУ/ЛІ МЕОКЕМКОСКМУЗМКАЇ РА
РІЕКТІЗКАКИОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І МУСІ УКИЕМРЗОІАМЕЖМЕЗМООР
ЕММУКТТРРМ'ОБОСЗЕРС УК ТОК АМОСаММЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКОБІ 5
Рак
ОКТНТОРРСРАРЕДАСАРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМУУ
УУрамЕУНМАКТКРАЕЕОХУАЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕК 139 ТІЗКАКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5І ЗБСАУКОаЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕММ
УКТТРРИУИ О5рСаБЗЕРІ М5КСТУрКАУМОССММЕЗСЗУМНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРО
К
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВНСАСРОВМИУМОВОСРЕР вАВУМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕАКаЗРООМЕРКЗИалдатЕІ УВА
КРООЮКТНТОСРРСОРАРЕАДАСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМК
140 ЕМУМУУрамЕМНМАКТКРАЕЄОМАВТУАМУМУ5МІ ТМ НОБУ/ЛІ МЕОКЕМКОСКМУЗМКАЇ РА
РІЕКТІЗКАКИОРЕАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І БСАУКаєМРЗОІАМЕМ ЕЗМИОР
ЕММУКТТРРМ'ОБОСЗЕР ЗК ОК АМОСаММЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКОБІ 5
Рак
ОКТНТОРРСРАРЕДАСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМУУ
УУрамЕУНМАКТКРАЕЕОХУАВЗТУВМУУЗМІ ТМ НОЮУУ/ЛІ МСОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕК 141 ТІЗКАКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ МУСІ УКаЕМРЗОІАМЕМЕЗБМСООРЕММ
УКТТРРИУИ О5раБЗЕРІ У5КСТУрОКАУМОССММЕЗСЗУМНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРО
К
ЕЕЕГОПОРОК5ЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРЕИВЕ ММОВЕСРЕРА
МТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗОИаАаТтЕїІ ЗМВАК
РЗОКТНТСРРОРАРЕААСАРБЗУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕМКЕ
142 МУУУрамЕУНМАКТКРАЕЄОМАВЗТУВМУМУ5МІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕМКОСКМУ5МКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУМУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І МУСІ УКаЕМРЗОІАМЕМЕЗМИаО РЕ
ММУКТТРРМ ОравзеЕРІ УЗКСТМОКВАМОССММЕЗСЗУММНЕАІНМНУТОКБІ 5І 5
Рак
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРОВЕУМОВЕСРЕРВА
МТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗОИаАаТтЕїІ ЗМВАК
РЗОКТНТСРРОРАРЕААСАРБЗУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕМКЕ
143 МУУУрамЕУНМАКТКРАЕЕОМАЗТУВМУМУМІ ТМІ НОБУУЛІ МЕКЕМКОСКМУ5МКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУМУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І БСАУКИЕУРЗОІАМЕМЕЗМСООРЕ
ММУКТТРРМ ЮравзеЕРІУЗКСТМОКВАМОССИММЕЗСЗУММНЕАІНМНУТОКБІ 5І 5
Рак 145 ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРОВЕУМОВЕСРЕРВА
МТ УБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУУСУКЕАКазРООМЕРКЗОаАаИтТЕЇІ ЗМВАК
Таблиця 10
Приклади варіантів Ес і злитих БІВ Р-а - Ес
РЗЕКТНТОРЕСРАРЕААСАРЗБМРНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕ
ММ УМрРаТмЕМНМАКТКРВЕЄОМАЗБТУВМУМ5МІ ТМ НОМ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ РАР
ІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСЕМКОЕМРБЗОІАМЕМЕЗМОИОР Е
ММУКТТРРМІОБОрОаЗЕРІ МК ТМОКВВУМОССММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 51 5
Рак
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВСАСРОВЕ ІММОВОСРЕ
РАМТТУМ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИ ТУ СУКЕНКОаЗРООМЕРЕКОЗОАСТЕІ 5У В
АКРОЬОКТНТСОСРРСОРАРЕАДАСАРБУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМММОМЗНЕОРЕМ
146 КЕММУМУрИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТ УАММБМІ ТМІ НОМ МОКЕМКСКММКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММТІ РРОЕВЕЕМТКМОМБІЛ М/С МКОЕМРБОІАМЕМЖМ ЕМО
РЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМОСОММЕ5СЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5
І 5РОК
ОКТНТСОРРСОРАРЕААСАРЗБМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5НЕОРЕМКЕММУ
МУрамЕУНМАКТКРЕЕЄЕОУМЗТМАМММІ ТМ НОЮМ/Л МЕОКЕУКСКМ5МКАЇ РАРІЕК 147 ТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І БСАУКОаЕМРБОІАМЕМЕЗМСООРЕММ
МмКТТРРМІ ОБООЗЕРІ М5КІ ТМОК5РУМОССММ 5 СЗУММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
К
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОІ ЕРМАРІОМЕВСАСРОВЕ ІММОВОСРЕ
РАМТТУМ5ОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИ ТУ СУКЕНКОаЗРООМЕРЕКОЗОАСТЕІ 5У В
АКРОЬОКТНТСОСРРСОРАРЕАДАСАРБУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМММОМЗНЕОРЕМ
148 КЕММУМУрИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОУМОТУНММБМІ ТМ НОМ МОКЕМКСКММКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І БСАМКОЕМРОБОІТАМЕМ ЕБМОЮО
РЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ М5КІ ТМОКЗАМОСОММЕ5СЗММНЕАІ НМНУТОКОБІ 5
І 5РОК
ОКТНТСОРРСОРАРЕААСАРЗБМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМ5НЕОРЕМКЕММУ
МУрамЕУНМАКТКРЕЕЄЕОУМЗТМАМММІ ТМ НООУМ/І МОКЕМКСКМУМКАЇГ РАРІЕК 149 ТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І МС МКЕаЕМРОБОІАМЕМЕЗМСООРЕММ
МмКТТРРМІ ОБООЗЕРІ У5КІ ТМОКО5РАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
К
ІЇ00195| На додаток до стратегії виступ в заглиблення, в деяких варіантах здійснення електростатична взаємодія також використовується для керування димеризацією мономерів домену Ес. Електростатична взаємодія стосується використання сприятливих електростатичних взаємодій між протилежно зарядженими амінокислотами в пептидах, білкових доменах і білках для керування утворенням вищих упорядкованих білкових молекул. Зокрема, для контролю димеризації мономерів доменів Ес з використанням електростатичної взаємодії один або більше амінокислотних залишків, які складають межу СНЗ-СНЗ, замінюються позитивно або негативно зарядженими амінокислотними залишками, так що взаємодія стає електростатично сприятливою чи несприятливою залежно від введених специфічних заряджених амінокислот. У деяких варіантах здійснення позитивно заряджена амінокислота на межі розділення, така як лізин, аргінін або гістидин, замінена негативно зарядженою амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глутамінова кислота. У деяких варіантах здійснення негативно заряджена амінокислота на межі взаємодії замінена позитивно зарядженою амінокислотою. У деяких варіантах здійснення заряджені амінокислоти вводять в один або обидва з взаємодіючих константних доменів СНЗ антитіла. У деяких варіантах здійснення введення заряджених амінокислот у взаємодіючі константні домени антитіла СНЗ двох мономерів домену Ес сприяє селективному утворенню гетеродимеру мономерів домену Ес, контрольованим ефектами електростатичної взаємодії що виникають в результаті взаємодії між зарядженими амінокислотами. Приклади електростатичних взаємодій амінокислотних пар включені, без обмеження, в таблицю 11.
Таблиця 11
Електростатичні взаємодії амінокислотних пар
КЗ7ОЕ
Мономер Т/К409р |ка090 |ка09Е КаО9Е |К3920 |К3920 КЗ92Е | КЗо2Е | 2030) К4090 домену Ес кз920 КАЗОЕ рзо5бк
Мономер 2 0399к 03998 | 0399К | о3998 | Оз99Кк | оз998 | оз99К | оз998 | 9999К. єзБ7к домену Ес рзо5бк рзаок
І00196| Доступні інші способи, які використовуються для контролю гетеродимеризації мономерів домену Ес, особливо в контексті конструювання біспецифічного антитіла.
І00197| У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес і другий мономер домену
Ес кожен містить одну або більше наступних амінокислотних замін: Т36бУУ, 73665, ІЗб68А,
У407МУ, Т36б6М, Т394МУ, Р405МУ, М349Т, М349Е, М349У, 1351Т, ІЗ51Н, 1351М, ІЗБІК, РЗБ5З35, з3540, рз56К, 03568, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57В, ЕЗ357О, 5364А, ТЗ6бЕ, 13681, 1 368, І З68Е,
КЗ7ОЕ, К3700, К3700, КЗ92Е, К3920, Т394М, РЗОБМ, РЗОБбТ, М397Т, У3970О, 1 3987, ОЗ99К, рзеок, 0399М, Е405Т, Е4О5Н, Р40О5К, м407Т, М407Н, У407І, К409Е, К4090, К409Т та К4091; щодо послідовності Їдс1 людини. 00198) У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін порівняно з ДС! людини дикого типу: Т366УУ, 73665, І З368А, У407М,
ТЗ36бУ, Т394МУ, Е405МУ, 349, УЗ3А9Е, У349М, 1351Т, ІЗБІН, ІЗБ1М, ІЗ351К, РЗБ5З35, 53540, рз5бк, О356А, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57В, ЕЗ357О, 5364А, ТЗ6бЕ, 1368, 1368, І З68Е, КЗ7ОЕ,
КЗ3700, К3700, КЗ92Е, КЗ3920, Т394М, РЗОБМ, РЗОБТ, М397Т, М397О, 13987, 0399К, 03998, рз399М, Е405тТ, Р4О5Н, Г4О5Е, у407тТ, у407Н, У407І, КА409Е, К4090, К409тТ або К4091; або (Б) (1) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес Іде1 людини; (ії) мутацію І 234А, І235А та 5237А порівняно з ділянкою Ес Ід1 людини; (ії) мутацію І 234А, І 235А, з237А та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідс1 людини; (ім) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес Ід2 людини; (м) мутацію
АЗЗ3ЗО5 та РЗ315 порівняно з ділянкою Ес Іде2 людини; (мі) мутацію АЗ3О5, РЗ315 та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідб2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234У, І1235А та ае!с236 порівняно з ділянкою Ес Іде4 людини, або (міїї) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Г234М, 1235А, ае!Іс236 та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідо4 людини. У деяких варіантах здійснення мономер домену
Ес містить (а) одну з наступних амінокислотних замін порівняно з ЇД01 людини дикого типу:
ТЗ6бУУ, 3665, І З68А, м407М, ТЗ36бУ, Т394МУ, Е405МУ, 3497, У349Е, У349М, 1351, ІЗАН,
ІЇЗБІМ, 1351К, РЗБ5З5, 53540, ЮЗ56К, 03568, 03565, ЕЗ57К, ЕЗ57В, ЕЗ357О, 5364А, ТЗБ66Е,
ІЇЗ68Т,1368У, 1368Е, КЗ7ОЕ, К3700, КЗ3700, КЗ92Е, К3920, Т394М, РЗОБМ, РЗОБТ, У397Т,
У3970, 1 398Т, 0399К, 03998, 0399М, Е405Т, РГ4О5Н, Е40О58, м407Т, У407Н, У407І, КАООЕ,
Зо К4090, К409Т або Ка4091; та (Б) додатково містить (ї) мутацію М297А порівняно з ділянкою Ес
ІЧО1 людини; (ії) мутацію ІГ234А, 1235А та 5237А порівняно з ділянкою Ес Ідс1 людини; (її) мутацію І 234А, 1235А, 5237А та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідеї людини; (ім) мутацію
М297А порівняно з ділянкою Ес Ід02 людини; (м) мутацію АЗ30О5 та РЗ3315 порівняно з ділянкою
Ес ІдС2 людини; (мі) мутацію АЗ3ЗО5, РЗ315 та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідс2 людини; (мії) мутацію 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А та деІс236 порівняно з ділянкою Ес Ід04 людини, або (мії) мутацію 5228Р, Е2З3ЗР, Б234М, І 235А, деІс236 та М297А порівняно з ділянкою Ес Ідс4 людини. 00199) У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес містять різні амінокислотні заміни. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес містить
Т366УУ. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес містить 73665, І З68А і
У407М. У деяких варіантах здійснення перший мономер домену Ес містить ЮО3З99К. У деяких варіантах здійснення другий мономер домену Ес містить К4090.
ЇМ. Сироватковий альбумін 00200) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
І00201) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇдДсе1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!65236 і М297А.
І00202| Злиття з сироватковими альбумінами може поліпшити фармакокінетику білкових фармацевтичних препаратів, і в деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття, включаючи описаний в цьому документі високоафінний варіант 01 ЗІКР-а, з'єднані з сироватковим альбуміном. 00203) Сироватковий альбумін являє собою глобулярний білок, який удосталь міститься в крові у ссавців. Сироватковий альбумін продукується в печінці і може становити близько половини білків сироватки крові. Він мономерний і розчиняється в крові. Деякі з найбільш важливих функцій сироваткового альбуміну включають транспортування гормонів, жирних кислот та інших білків в організмі, буферизацію рН і підтримання осмотичного тиску, необхідного для правильного розподілу рідин організму між кровоносними судинами і тканинами організму. У кращих варіантах здійснення сироватковий альбумін являє собою сироватковий альбумін людини (ЛСА). У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують з С-кінцем поліпептиду розкриття для збільшення періоду напіввиведення в сироватці поліпептиду. У деяких варіантах здійснення М-кінець ЛСА з'єднують з С-кінцем поліпептиду за цим описом. У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують або безпосередньо, або через лінкер з С-кінцем поліпептиду. У деяких варіантах здійснення ЛСА з'єднують або безпосередньо, або через лінкер з М-кінцем поліпептиду. (00204) У деяких варіантах здійснення сироватковий альбумін людини містить послідовність амінокислот (ак) 25-609 ОпіРтої І МО: РО2768 (ЗЕО ІО МО: 12), як показано в таблиці 12. У деяких варіантах здійснення ЛСА, приєднаний до високоафінного варіанту 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант 01 5ІКР-а, описаний в таблицях 2, 5 та 6), містить амінокислоти 25-609 (5ЕО ІО МО: 12) послідовності ОпіРгої І МО: РО2768. У деяких варіантах здійснення
ЛСА містить заміни С345 або К57ЗР порівняно з ЗЕО ІО МО: 12. У деяких варіантах здійснення
ЛСА містить заміни С345 та К57ЗР порівняно з 5ЕО ІЮ МО: 12.
Таблиця 12
Послідовність ЛСА
РАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАГАОМІ ООСРЕ
ЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКБІ НТІ ГО
КІСТУМАТІ ВЕТХСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКО
ОМРМГ РЕ МАРЕМОММСТАРНОМЕЕТРЇІ ККМІ МЕІА
ВАВАНРУЕМАРЕЇ ЕЕАКАУКААЕТЕССОААОКААСІЇ
РКГОЕГАРЕСКАБЗЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАЕКАМУ
АМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУ5КІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОИОІ. упіртої 100 МО: ГЕСАВОВАВІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІЇГ ЕКО 12 РО2768, ДА 25-609 "| НСІАЕМЕМОЕМРАБВІ РБІ ААОЕМЕЗКОУСКММАЕАК ' ОМЕГОаМеЕГМЕМАВАНРОМЗУМИІ ВІ АКТУЕТТІ ЕК
ССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕЕРОМІКОМСЕЇ Е
ЕОГ аЕУКЕОМАГ І УАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗВАМІ С
КУазвксСсСкКнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5ММІ МОЇ СМІ НЕК
ТРУБОВУТКОСТЕБЗІ УМААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕ
МАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОІККОТАГ МЕ МКНКРКА
ТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАСОКЕТСЕАЕЕСКК
ІГМААБОААІ а.
Коо)
ІЇ002О5| У деяких варіантах здійснення сироватковий альбумін злитий генетично з поліпептидом цього винаходу або приєднаний до поліпептиду за допомогою хімічних засобів, наприклад хімічної кон'югації У деяких варіантах здійснення спейсер вставляється між поліпептидом і ЛСА. Деякі приклади спейсерів детально описані в цьому документі в іншому місці. У деяких варіантах здійснення спейсер являє собою А або ААДАЇ. У деяких варіантах здійснення злиття ЛСА в поліпептиді за цим описом призводить до тривалого утримання поліпептиду, а також до збільшення періоду напіввиведення. (00206) Поліпептиди, що містять поліпептид 01 5ІКР-с і злитий ЛСА, включають, але не обмежуються ними, ЗЕО ІЮ МО: 150-159 наведені в таблиці 13.
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІВР-а злиті з ЛСА
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ'ЕНСАОРОВМИ ІММОВОСРЕРАМ
ТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВРАСТУМСІКЕАКИаЗРООМЕРКВБИАСТЕЇ 5МААКРБО
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІТАБАОМІ ООЗРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАРЕЗА
ЕМСОК5БІ НТ гСОКІ СТУМАТІ ВЕТУЯЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РА М
ВРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРНЇ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРЕАКАУКААЕТЕССОАДАОКА
150 АСІІ РК ОБ ВОЕСКАББЗАКОНВІ КСАБІ ОКЕСОЕВАРКАМАМАВІ БХОВЕРКАЕРАЕУ5К
ГМТОТКМНТЕССНООІ ГГ ЕСАВОВАВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ І ЕКЗНСІАЕМ
ЕМОЕМРАОВІ РБІ ААСЕМЕБКОМСКМУАЕАКОМБ ЯМЕГМЕМАВАНРОМ5ММІ ГІ ВІ АК
ТМЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ РЕОЇ ЕУКЕРОМАГ УА
МТККМРОМ5ТРТІ МЕМОАМІ ЧаКМаЗКОСКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТР
М5ОВУТКОССТЕБІ МУМААРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕВОІККОТ
АЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВСЕБААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОЇ ЕРМОАРІОМЕВИАСОРОВЕ! ІММОВОСРЕРВ
МТТУБОІ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАЯТУУСУКЕВКаТвзРООЮОМЕРЕКОЗОСАСТЕЇ 5МААКР
ЗВАНКОБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕ5
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСНЕЇ ОНКООМРМІ Р ВІ.
МАРЕМОУМСТАЕРЕНОМЕЕТРЕЇККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇГ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОААОК
ААСІЇ РКІ ОБ АСЕСКАББЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5 151 КГМТО ТКМНТЕССНООІ І ЕСАООВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАПІ РО ААСЕМЕЗКОМСКММАЕАКОМРІ МЕ МЕМААВВНРОМБММ І ВА
КТУЕТП ГГ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕМКЕОМАГ І М
ВУТККУРОМ5ТРТІ МЕМ5АМ аКМИаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5МУМІ МОЇ СМІ НЕКТ
РУБОВМУТКОСТЕБІ МУМААРСЕЗАЕМОЕТМУРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕНОЇККО
ТА МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С
І.
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ'ЕНСАОРОВМИММОВОСРЕРВМ
ТТ УБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕНКОаЗРОЮОМЕРЕКОЗОаАСТЕЇ БМВАКРО
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІТАБАОМІ ООЗРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАРЕЗА
ЕМСОК5БІ НТ гСОКІ СТУМАТІ ВЕТУЯЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РА М
ВРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРНЇ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРЕАКАУКААЕТЕССОАДАОКА
152 АСІІ РКІ ОБ ВОЕСКАББЗАКОНВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМАМАВІ ЗБХОВЕРКАЕРАЕУ5К
ГМТОТКМНТЕССНООІ ГГ ЕСАВОВАВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ І ЕКЗНСІАЕМ
ЕМОЕМРАОВІ РБІ ААСЕМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕ ЯМЕГ МЕМАВВАВНРОМ5МУМИ І ВІ АК
ТМЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ РЕОЇ ЕУКЕРОМАГ УА
МТККМРОМ5ТРТІ МЕМОАМІ ЧаКМаВКкКоСКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5ММІ МОЇ СМІ НЕКТР
М5ОВУТКОССТЕБІ МУМААРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕВОІККОТ
АЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВСЕБААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТ5ОЇ ЕРМОАРІОМЕВИАСОРОВЕ! ІММОВОСРЕРВ
МТТУБОІ ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАЯТУМСУКЕВКаВРООМЕРКВИалдаТтЕІ 5МААКР
ЗВАНКОБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕ5
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСНЕЇ ОНКООМРМІ Р ВІ.
МАРЕМОУММСТАЕРЕНОМЕЕТРЕЇ ККМІ МЕІАВАВНРУЕЄМАРЕЇ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОАДАОК
ААСІЇ РКІ ОБ АСЕСКАББЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5 153 КГМТО ТКМНТЕССНООІ І ЕСАВОВАОІАКМІСЕМОО5І5З5КІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАПІ РО ААСЕМЕЗКОМСКММАЕАКОМРІ МЕ МЕМААВВНРОМБММ І ВА
КТУЕТП ГГ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕОМАГ І М
ВУТККУРОМ5ТРТІ МЕМ5АМ аКМИаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5МУМІ МОЇ СМІ НЕКТ
РУБОВУТКОСТЕБІ МУМААРСЕЗАЕМОЕТМУРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕВОЇІККО
ТА МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С
І.
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕНСАОРОВМИ ІММОВЕСРЕРВМ 154 ТТ УБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАСТУМСІКЕНКОаЗРОЮОМЕРЕКОЗОаАСТЕЇ БМВАКРО
РАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ЛАБАОМІ ООЗРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРЕАКТСМАОЕЗА
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІВР-а злиті з ЛСА
ЕМСОК5БІ НТ гСОКІ СТУМАТІ ВЕТУЯЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РА М
ВРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРНЇ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРЕАКАУКААЕТЕССОАДАОКА
АСІІ РК ОБ ВОЕСКАББЗАКОНВІ КСАБІ ОКЕСОЕВАРКАМАМАВІ БХОВЕРКАЕРАЕУ5К
ГМТОТКМНТЕССНООІ ГГ ЕСАВОВАВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ І ЕКЗНСІАЕМ
ЕМОЕМРАВІ РБІ ААСЕМЕБКОУСКММАЕАКОМЕ ЯСМЕГ МЕМАВАВНРОМБМУМИ ГІ ВІ АК
ТМЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ РЕОЇ ЕУКЕРОМАГ УА
МТККМРОМ5ТРТІ МЕМОАМІ ЧаКМаЗКОСКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТР
М5ОВУТКОССТЕБІ МУМААРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕВОІККОТ
АЇ МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММОСРААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ СІ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТАТОІ ЕРМОРІОМЕВИАСРОВЕ! ІММОВЕСРЕРА
МТТУБОІ ТКАММЯМОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУМСУКЕВКавРООМЕРКВИаАаТтЕІ 5МААКР
ЗВАНКОБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕ5
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСНЕЇ ОНКООМРМІ Р ВГ
МАРЕМОУММСТАЕРЕНОМЕЕТРЕЇ ККМІ МЕІАВАВНРУЕЄМАРЕЇ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОАДАОК
ААСІЇ РКІ ОБ АСЕСКАББЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5 155 КГМТО ТКМНТЕССНООІ І ЕСАООВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАПІ РО ААСЕМЕЗКОМСКММАЕАКОМРІ МЕ МЕМААВВНРОМБММ І ВА
КТУЕП ГГ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕЕКРІ МЕЕРОМГІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕМКЕОМАГІ М
ВУТККУРОМ5ТРТІ МЕМ5АМ аКМИаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5МУМІ МОЇ СМІ НЕКТ
РУБОВМУТКОСТЕБІ МУМААРСЕЗАЕМОЕТМУРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕНОЇККО
ТА МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С
І.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВОАОРИОВЕНММОВЕСРЕРВ
МТТУБОІ ТКАММЯМОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУМСУКЕВКавРООМЕРКВИаАаТтЕІ 5МААКР
ЗВАНКОБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ООБРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕ5
АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСНЕЇ ОНКООМРМІ Р ВІ.
МАРЕМОУМСТАЕРЕНОМЕЕТРЕЇ ККМІ ХЕІАВАНРУЕЄМАРЕЇ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОАДАОК
ААСІЇ РКІ ОБ АСЕСКАББЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5 156 КГМТО ТКМНТЕССНООІ І ЕСАООВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНСІАЕ
МЕМОЕМРАПІ РО ААСЕМЕЗКОМСКММАЕАКОМРІ МЕ МЕМААВВНРОМБММ І ВА
КТУЕТП ГГ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ ГЕОЇ СЕУКЕОМАГ І М
ВУТККУРОМ5ТРТІ МЕМ5АЕМІ ЧаКМаЗКкКССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5ММІ МОЇ СМІ НЕКТ
РУБОВМУТКОСТЕБІ МУМААРСЕЗАЕМОЕТМУРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕНОЇККО
ТА МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММООБГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ С
І.
ЕЕЕГОПОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕНСАОРОВЕ ІММОВЕСРЕРВМ
ТТУБОТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕНКОаЗРООМЕЕКОЗИаАСТЕЇ 5МААКРБО
ВАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ М ІТАБАОМІ ООЗРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТСМАРЕЗА
ЕМСОК5БІ НТ гСОКІ СТУМАТІ ВЕТУЯЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РА М
ВРЕМОММСТАЕНОМЕЕТРНЇ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРЕАКАУКААЕТЕССОАДАОКА
157 АСІІ РКІ ОБ ВОЕСКАББЗАКОНВІ КСАБІ ОКЕСОЕВАРКАМАМАВІ ЗБХОВЕРКАЕРАЕМУ5К
ГМТОТКМНТЕССНООІ ГГ ЕСАВОВАВІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ І ЕКЗНСІАЕМ
ЕМОЕМРАОВІ РБІ ААСЕМЕБКОМСКМУАЕАКОМЕ ЯМЕГ МЕМАВВАВНРОМ5МУМИ І ВІ АК
ТМЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕЕКРІ МЕЕРОМІІКОМСЕЇ РЕОЇ ЕУКЕРОМАГ УА
МТККМРОМ5ТРТІ МЕМОАМІ ЧаКМаЗКОСКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТР
М5ОВУТКОССТЕБІ МУМААРСЕБАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕВОІККОТ
АЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВСЕБААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.
ЕЕЕГОМІОРОКОМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМ ЕНОАДОРОВЕУМОВЕСРЕРА
МТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕВКаЗРООЮОМЕРЕКОЗОАСТЕЇІ 5БМВАКР
ЗВАНКОБЕМАНАВЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАБАОМІ ОО5РЕЕОНМУКІ ММЕМТЕРАКТСОМАРЕ5 158 АЕМСОКОБІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСНЕЇ ОНКООМРМІ Р ВІ.
МАРЕМОУММСТАЕРЕНОМЕЕТРЕЇ ККМІ МЕІАВАВНРУЕЄМАРЕЇ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОАДАОК
ААСІЇ РКІ ОБ АСЕСКАББЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5
КГМТО ТКМНТЕССНООІ І ЕСАООВАОІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГГ ЕКЗНОСІАЕ
МЕМОЕМРАОПІ РО ААСЕМЕЗКОМСКММАЕАКОМРЕІ МЕ МЕМААВВНРОМБММІ І ВА
Таблиця 13
Поліпептиди, що містять варіанти 5ІВР-а злиті з ЛСА
КТУЕППТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРЕКРІ МЕЕРОМІ КОМСЕЇ РЕОЇ СЕМКЕРОМАІ М
ВАВУТККУРОУЗТРТІ МЕХУЗАМІ аКМазкОоСкКНРЕАКАМРСАЕОМІ ЗУМІ МОЇ СМІ НЕКТ
РУБОВМТКОССТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕЄТМУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОЇККО
ТА МЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООРААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ С
(щ
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВаАаРЕаВЕММОВЕСРЕРВАМ
ТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕРКЗОИаАаТтЕ! ЗМААКРБО
ВАНКЗЕМАНАРЕКОЇ ЧСЕЕМЕКАЇ МІТАЕАДОМІ ООБРЕЄОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОЕЗА
ЕМСОК5БІ НТІ РОКІ СТМАТІ ВЕТХМЕЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕ ОНКООМРМІ РА М
ВАРЕМОУММСТАРНОМЕЕТРЕЇІ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКАУКААЕТЕССОААОКА
159 АСІЇ РКГОЕЇ АРЕСКАЗБЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗК
ГМТОРІ ТКУНТЕССНОарІ ГГ ЕСАВОВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗ5ОКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНОСІАЕМ
ЕМОЕМРАОВІ РО ААВЕМЕЗКОУСКММАЕАКОМУБРІ ЯМЕ МЕМАВАНРОУЗУМИ ГІ ВІ АК
ТМЕТТ ЕКССАААОРНЕСТХАКМЕРЕРКРІ МЕЕРОМИКОМСЕЇ РЕОЇ ЕУКРОМАП УА
УТККУРОМЗТРТІ МЕМЗАМІ аКМаЗКОСКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТР
М5ОВУТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕРОІККОТ
АЇ МЕСУКНКРКАТКЕОЇ КАММООРААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОДАЇ СІ.
І00207| У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен О1 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з будь-яким варіантом, наведеним в таблиці 13. 00208) У деяких варіантах здійснення поліпептид містить високоафінний домен О1 5ІКР-а, який має щонайменше 85 95 ідентичності послідовності (наприклад, щонайменше 86 95, 87 95, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95 ідентичності послідовності) з «ЕО ІЮ МО: 154, 155 та 159 в таблиці 13.
М. Альбумінзв'язувальний пептид 00209) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. 00210) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес Ід2 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А.
ЇО0211| Зв'язування з білками сироватки може поліпшити фармакокінетику білкових фармацевтичних препаратів, і, зокрема, в деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди злиті з білокзв'язувальними пептидами або білками. (00212) Використаний в цьому документі термін "альбумінзв'язувальний пептид" стосується амінокислотної послідовності, що містить близько 12-16 амінокислот, яка має спорідненість і функцію для зв'язування білка альбуміну в сироватці У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язувальний пептид походить від людини, миші або щура.
Зо 00213) У деяких варіантах здійснення поліпептид розкриття, що включає високоафінний варіант 01 5ІБР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), злитий з альбумінзв'язувальним пептидом, який проявляє активність зв'язування з сироватковим альбуміном для збільшення періоду напіввиведення поліпептиду. Доступні різні альбумінзв'язувальні пептиди, які можуть бути використані в описаних в цьому документі способах і композиціях. У деяких варіантах здійснення пептид, альбумінзв'язувальний, містить послідовність ОІСІРКУУМЗСІМУ (5БО ОО МО: 160). У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язувальний пептид злитий генетично з поліпептидом цього винаходу або прикріплюється до поліпептиду за допомогою хімічних засобів, наприклад хімічної кон'югації.
І00214| У деяких варіантах здійснення лінкер (наприклад, спейсер) вставлений між поліпептидом і альбумінзв'язувальним пептидом, щоб забезпечити додаткову структурну і просторову гнучкість злитого білка. Конкретні лінкери (наприклад, спейсер) та їх амінокислотні послідовності детально описані в цьому документі далі. У деяких варіантах здійснення альбумінзв'язувальний пептид злитий з М- або С-кінцем поліпептиду за цим описом. В одному прикладі М-кінець альбумінзв'язувального пептиду безпосередньо злитий 3 С-кінцем поліпептиду розкриття через пептидний зв'язок В іншому прикладі С-кінець альбумінзв'язувального пептиду безпосередньо злитий з М-кінцем поліпептиду розкриття через пептидний зв'язок. У деяких варіантах здійснення злиття альбумінзв'язувального пептиду з поліпептидом розкриття призводить до тривалого утримання поліпептиду за допомогою його зв'язування з сироватковим альбуміном.
МІ. Полімер поліетиленгліколю (ПЕГ) 00215) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІВР-а), що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00216) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ії) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, с237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІЇдС22 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗЗ15 і М297А; або (іїї) ділянки Ес ІДС4 людини, що містить мутації 5228Р, Е2ЗЗР, Г234М, І 235А, деІс236 і М297А.
І00217| У деяких варіантах здійснення поліпептид, що містить високоафінний домен 01
ЗІВР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), злитий з полімером (наприклад, поліетиленгліколем, ПЕГ). У деяких варіантах здійснення приєднання полімеру до білкового препарату "маскує" білюовий фармацевтичний засіб від імунної системи хазяїна. Крім того, в деяких варіантах здійснення деякі полімери, такі як гідрофільні полімери, забезпечують
Зо розчинність в воді гідрофобних білків і лікарських засобів. Наприклад, в деяких варіантах здійснення такі полімери включають ПЕГ, полісіалевий кислотний ланцюг і молекули ланцюга
ПАС. У деяких варіантах здійснення полімер, такий як ПЕГ, ковалентно приєднаний до заміни або додавання цистеїну в поліпептиді. У деяких варіантах заміна цистеїну в поліпептиді являє собою І7С, А16С, 520С, Т20С, А45С, 2450, 790, 5790 або АВАС, щодо послідовності будь- якої з послідовностей, представлених в таблицях 2, 5 та 6. У деяких варіантах здійснення додавання залишку цистеїну в поліпептиді вводять з використанням пептидного синтезу, генетичної модифікації, молекулярного клонування або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення полімер, наприклад ПЕГ, приєднаний до залишку цистеїну з використанням кон'югації цистеїн-малеїмідом. У деяких варіантах здійснення полімер, такий як
ПЕГ, ковалентно приєднаний до поліпептиду, який містить високоафінний варіант 01 5ІВР-а або на М-, або на С-кінці, або у внутрішній позиції, використовуючи звичайні хімічні способи, такі як хімічне кон'югування.
МІІ. Біспецифічна конструкція (00218) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка са (ЗІКР-а), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00219) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес дД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А. 00220) У деяких варіантах здійснення поліпептид, який має високоафінний варіант 01 5ІКР- а (наприклад, будь-який з варіантів, представлених в таблицях 2, 5 і 6), містить біспецифічну конструкцію. Біспецифічна конструкція стосується конструкції яка має два домени, які взаємодіють з об'єктом. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить домен 60 Ес і два домени, які взаємодіють з мішенями: (1) домен 01 5ІКР-а або його варіант (наприклад,
будь-який з варіантів, представлених в таблицях 2, 5 та 6) і (2) варіабельний домен антитіла. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить перший поліпептид і другий поліпептид. У деяких варіантах здійснення перший поліпептид має формулу А-І-В, де А включає домен 01 5ІКР-а або його варіант, І. являє собою лінкер, а В включає перший мономер домену Ес. У деяких варіантах здійснення другої поліпептид має формулу А"--В', де А" включає варіабельний домен антитіла, І" являє собою лінкер; а В' включає другий мономер домену Ес. У деяких варіантах здійснення орієнтація першого і другого поліпептидів являє собою В-Ї -А та В'-
І-А", відповідно. У деяких варіантах здійснення перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домена Ес в біспецифічній конструкції. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція являє собою будь-які ізотипи антитіла імуноглобуліну (наприклад, Ідс, ІДЕ, ІМ, ІдДА та Ід0). Варіант домену 01 5ІКР-сй включає домен 01 5ІКР-а людини дикого типу і одну або більше амінокислотних замін щодо доменів ОЇ дикого типу (наприклад, будь-який варіант 5ІКР-а 01, як описано в таблицях 2, 5 і 6). У деяких варіантах здійснення варіант 01 5ІКР-а зв'язується з більш високою афінністю зв'язування з СО47, ніж домен 01 5ІКР-й людини дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції націлений на клітинний антиген (наприклад, клітинний антиген в раковій клітині). (00221) Варіабельний домен антитіла стосується частин легкого і важкого ланцюгів антитіла, які містять амінокислотні послідовності ділянок, що визначають комплементарність (СОК, наприклад, СОК 1, СОК 12, СОК 13, СОК НІ, СОК Не2 ї СОК НУ), і каркасних ділянок (ЕК).
Варіабельний домен антитіла може надати антитілу здатність зв'язуватися з конкретними антигенами. Можуть бути створені багато різних молекул варіабельного домену антитіла. У деяких варіантах здійснення використовуються молекули варіабельного домену антитіла включають, але не обмежуються ними, одноланцюгові Ем.
І00222| У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції націлений на клітинний антиген (наприклад, клітинний антиген в раковій клітині або імунну клітину). Деякі білюи експресуються на більш високих рівнях в ракових клітинах, ніж в неракових клітинах. Наприклад, раковий антиген являє собою білок, який переважно експресується раковими клітинами (наприклад, він експресується на більш високих рівнях на
Зо ракових клітинах, ніж на неракових клітинах), а в деяких випадках він експресується виключно раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення білки, наприклад, білки, експресуються раковими клітинами, на які націлений варіабельний домен антитіла, який утворює домен Ес з високоафінним доменом 5ІКР-а-або його варіантом, включають, але не обмежуються ними: 514, АСа5-16, АІ КТ, АМа-2, В7-НЗ, В7-НА, с-їтв, с-Меї, САб6, СО123, С019, 0020, 6022, ЕрСАМ,
Сорзо, бо320, С033, б037, 6038, 6040, 0052, 0070, 0074, 20796, 2098, СЕА, СЕАСАМ5,
СІОМ18.2, СІОМб, Сб51, СХОСВЯ4, 011-4, ЄСЕВ, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрпАЗ, ЕТВА, ГОРЕ, фібронектин, ЕК-альфа, ССС, 502, гліпікан-3, СРММВ, НЕВ-2, НЕВЗ, НІ А-ОВ, ІСАМ-1, ІСЕ-18,
ІЛ-ЗА, ГІМ-1, мезотелін, МОС16, МОСІ, МарРіг2б, нектин-4, Моїсй 2, Моїсп 1, РО-І1, РО-І2,
РОСЕВ-а, РБ5, РОМА, 5ІТАКб, ЗТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕВ, СО25, СО271, ОКК-1 або С5Б-1К. У деяких варіантах здійснення варіабельний домен антитіла в біспецифічній конструкції не призначений для зв'язування білка людини. 00223) У деяких варіантах здійснення кожний з першого і другого мономерів домену Ес в домені Ес біспецифічній конструкції містить одну або більше амінокислотних замін, які сприяють гетеродимеризації першого і другого мономерів домену с. Способи промотування гетеродимеризації мономерів доменів Ес детально описані далі в цьому документі, див., наприклад, стратегію "виступ в западину" і стратегію електростатичної взаємодії.
І00224| У деяких варіантах здійснення домен Ес біспецифічної конструкції мутований з відсутністю однієї або більше ефекторних функцій, типових для "мертвого домену Ес". У деяких варіантах здійснення домен Ес біспецифічної конструкції являє собою антитіло Ідс1 і містить
БО амінокислотні заміни І 14А, І 15А і 517А відносно послідовності ЗЕО ІЮ МО: 161 (таблиця 14) для зменшення взаємодії або зв'язування між Ес і рецептор Есу. У деяких варіантах здійснення мономер домену Ес являє собою антитіло Ідс1 і містить одну або більше амінокислотних замін
ІЇ234А, І235А, 5237А і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЕО КаБбаї еї аї., 1991). У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, є мінімально глікозилованими або мають зменшене глікозилування. У деяких варіантах здійснення деглікозилування здійснюють за допомогою мутації М297А або за допомогою мутації М297 з будь-якою амінокислотою, яка не являє собою М (позначених відповідно до системи нумерації
ЕО КаБваї еї аї. (1991)). У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція сконструйована таким чином, що вона має переважне зв'язування з білками (наприклад, рецепторами, такими бо як рецептори Ес), які експресуються різними типами клітин. Дослідження показали, що бо амінокислотні заміни в шарнірі, константних доменах (наприклад, константних доменах СНІ і
СНЗ) або шарнірні і константні домени антитіла можуть ефективно змінювати афінності зв'язування антитіла відносно специфічних рецепторів (наприклад, рецепторів Ес), які експресуються на різних типах клітин (наприклад, регуляторні Т-клітини і ефекторні Т-клітини).
Ід02, який має амінокислотні заміни АТ115 та Р1125 (щодо 5ЕО ІО МО: 162, таблиця 14), демонструє значно зменшене зв'язування з ЕсукКіІПа 131 Н порівняно з ІдсС2 дикого типу. У деяких варіантах здійснення варіанти Ес, описані в цьому документі, є мінімально глікозилованими або мають зменшене глікозилування. У деяких варіантах здійснення деглікозилування здійснюють за допомогою мутації М297А або за допомогою мутації М297 з будь-якою амінокислотою, яка не являє собою М (позначених відповідно до системи нумерації
ЕО КарБаї єї аї. (1991)). У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція містить домен
Ес підкласу Іде2 або Ідс4. У деяких варіантах здійснення біспецифічна конструкція, що містить домен Ес підкласу Ідс2, містить амінокислотні заміни А1115 і РІ125 щодо 5ЕО ІО МО: 162 (таблица 14). У деяких варіантах здійснення варіант Ес містить послідовність Ес ЇдД52 людини, яка містить одну або більше амінокислотних замін АЗ30О5, РЗЗ3З15 і М297А (позначених відповідно до системи нумерації ЄО Кабаї еї а. (1991)).
Таблиця 14
Амінокислотна послідовність до
ОКТНТСРРСОРАРЕЇІЇ СОРОМУ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕМКЕ
МУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУАММ5МІ ТМ НОБУ/ЛІ МЕКЕМКСКМУ5МКАЇ. 161 РАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОММУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКОЕМРБЗОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ ОБразЕРІ ЗК ТОКЗАМОаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТ
ОКБІ І Ра
ЕВКССМЕСРРСОРАРРУАСРБЗУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕМО
ЕМ УУМрамЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТЕВУУЗМІ ТУМНОРУЛ МаАКЕУКСКУЗМКИ 162 ГРАРІЕКТІЗКТКЕОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРЗОІАМЕМЕЗ
МаоОРЕММУКТТРРМІ ОБразеЕНРІ ЗК ТОК АМОаСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ
ТОКБІ БІ РОК
І00225| Приклад конструкції ЗІКР-а, що містить домен 01 ЗІКР;-а або його варіант, приєднаний до першого мономерного домену Ес за допомогою лінкера і другий мономер домену Ес, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються, щоб сформувати ділянку Ес, представлену на фіг. 1. У деяких варіантах здійснення не існує варіабельного домену білка або антитіла, приєднаного до другого мономера Ес. У деяких варіантах здійснення конструкція 5ІВР-йє містить домен 01 5ІВР-йж або його варіант, приєднаний до першого мономера домену Ес за допомогою лінкера і варіабельний домен антитіла, приєднаний до другого мономера домену Ес за допомогою лінкера, в якому перший і другий мономери домену
Ес об'єднуються, щоб сформувати домен Ес (як показано на фіг. 2). У деяких варіантах здійснення конструкція 5ІВР-ай містить домен 01 5ІВР-а4 або його варіант, приєднаний до першого мономера домену Ес за допомогою лінкера і терапевтичний білок (наприклад, цитокін, інтерлейкін, антиген, стероїд, протизапальний агент або імуномодулюючий агент), приєднаний до другого мономера домену Ес за допомогою лінкера, в якому перший і другий мономери домену Ес об'єднуються для утворення домена Ес (як показано на фіг. 3). У деяких варіантах здійснення кожен з двох мономерів домену Ес в домені Ес конструкцій 5ІВР-а, описаних раніше (наприклад, конструкції 5ІВР-а, як показано на фіг. 1-3), містить амінокислотні заміни, які сприяють гетеродимеризації двох мономерів. Різні стратегії (наприклад, стратегія "виступ в заглиблення", стратегія електростатичної взаємодії) і амінокислотні заміни домену Ес, які сприяють гетеродимеризації двох мономерів домену Ес, детально описані в цьому документі.
Наприклад, на фіг. 4А проілюстрована конструкція 5ІВР-а, що має домен 01 5ІВР-а або його варіант, приєднаний до домену Ес мономера, що містить мутації виступу, наприклад, ГЗ366МУ, щоб обмежити утворення небажаного гомодимеру виступ-виступ. На фіг. 4В8 проілюстрована конструкція 5БІВР-а, що має домен 01 5ІВР-а або його варіант, приєднаний до мономерного домену Ес, включаючи мутації заглиблення, наприклад, 73665, 1 358А та У407У. У деяких варіантах здійснення аналогічні стратегії гетеродимеризації домену Ес застосовуються до доменів Ес в конструкціях, описаних на фіг. 2 та 3. У деяких варіантах здійснення конструкція
ЗІВР-а містить злитий білок домену 01 5ІВР-а або його варіант, приєднаний до мономера домену Ес (як показано на фіг. 5А). У деяких варіантах здійснення цей злитий білок утворює гомодимер (як показано на фіг. 58).
І00226| Варіанти Ес розкриття, зв'язані з партнером по злиттю, переважно виявляють зменшене або абльоване зв'язування щонайменше з одним із рецепторів Есу СО16ба, СОЗ2а, сО32Б, С032с ії СО64 порівняно з аналогічною поліпептидного конструкцією, що містить нативну ділянку Ес антитіла або ділянку с антитіла дикого типу (немутовану). У деяких випадках описаний в цьому документі варіант Ес або партнер по злиттю демонструють зменшене або абльоване зв'язування з рецепторами Есу СО16ба, СОЗ32а, СО32р, СО32с і СОбА.
І00227| У деяких варіантах здійснення варіанти Ес опису, зв'язані з партнером по злиттю, демонструють відновлене зв'язування з компонентом Сід і СОС комплементу порівняно з аналогічною поліпептидною конструкцією, що містить природну або немутовану ділянку Ес. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє щонайменше 5 95, 10 95, 15 Фо, 20 95, ЗО Фо, 40 96, 5095, 60 с, 7095, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні С1д порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу. У деяких випадках варіант Ес демонструє зменшений СОС порівняно з поліпептидного конструкцією, що містить природну або немутовану ділянку Ес. У деяких варіантах здійснення варіант Ес демонструє щонайменше 5 95, 10 96, 15 Фо, 20 У, ЗО Фо, 40 У, 50 о, 60 о, 70 Фо, 80 95, 90 95 або більше скорочення в зв'язуванні
СОС порівняно з поліпептидною конструкцією, що містить ділянку Ес дикого типу.
МІ. Лінкери (00228) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00229) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ідс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А.
ІЇ00230| У цьому описі лінкер використовується для опису зв'язку або з'єднання між поліпептидами або білююовими доменами або зв'язаними з ними білюювими фрагментами. У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою з'єднанням або зв'язок між мономерним доменом Ес, пептидом, що зв'язує альбумін, або ЛСА, і з високоафінним варіантом 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення лінкер з'єднує С-кінець варіанту 01 5ІКР-а і М-кінець мономера домену Ес, пептиду, що зв'язує альбумін, або ЛСА, так що два поліпептиди з'єднані один з одним в тандемні серії. 00231) У деяких варіантах здійснення лінкер являє собою звичайний ковалентний зв'язок, наприклад, пептидний зв'язок, синтетичний полімер, такий як полімер поліеєтиленгліколю (ПЕГ), або будь-який зв'язок, утворений з хімічної реакції, наприклад, хімічне сполучення. Коли лінкер являє собою пептидний зв'язок, в деяких варіантах здійснення група карбонової кислоти на С- кінці одного домену білка реагує з аміногрупою на М-кінці іншого білкового домену в реакції конденсації з утворенням пептидного зв'язку. У деяких варіантах здійснення пептидний зв'язок утворюється з синтетичних засобів за допомогою звичайної реакції органічної хімії або шляхом природного отримання з клітини-хазяїна, причому молекула нуклеїнової кислоти, що кодує послідовності ДНК обох білків (наприклад, мономер домену Ес і високоафінний варіант 01
ЗІВР-а) в тандемних серіях може бути безпосередньо транскрибована і переведена в суміжний поліпептид, який кодує обидва білки за допомогою необхідних молекулярних механізмів (наприклад, ДНК-полімерази і рибосоми) в клітині-хазяїні. (00232) Коли лінкер являє собою синтетичний полімер (наприклад, полімер ПЕГ), в деяких варіантах здійснення полімер є функціоналізованим реакційно-здатними хімічними функціональними групами на кожному кінці для взаємодії з кінцевими амінокислотами на сполучних кінцях двох білків. 00233) Коли лінкер (за винятком згаданого вище пептидного зв'язку) являє собою хімічну реакцію, в деяких варіантах здійснення хімічні функціональні групи (наприклад, амін, карбонова кислота, естер, азид або інші функціональні групи) приєднані синтетично до С-кінця одного білка і М-кінця іншого білка, відповідно. У деяких варіантах здійснення дві функціональні групи потім реагують за допомогою синтетичної хімічної реакції, щоб утворити хімічний зв'язок, тим 60 самим поєднуючи два білки разом.
Спейсери
І00234| У цьому описі в деяких варіантах здійснення лінкер між мономером домену Ес, альбумінзв'язувальним пептидом або ЛСА і ополіпептидом розкриття являє собою амінокислотний спейсер, що містить близько 1-200 амінокислот. Відповідні пептидні спейсери включають пептидні лінкери, що містять гнучкі амінокислотні залишки, такі як гліцин і серин.
Приклади лінкерних послідовностей наведені в таблиці 15. У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, (5, (303, СО5, СОС, ссоасйе (5ЕО І МО: 163), ас5БИа (5ЕО ІЮО МО: 164) або БИ (5ЕО ІЮ МО: 165). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від 2 до 12 амінокислот, включаючи мотиви (с5, наприклад, 5, СИ (5ЕО ІЮ МО: 166), аЗИаБИа (5ЕО ІЮ МО: 167), О5БОаБЗОа5Оа5 (ЗЕО ІЮ МО: 168), аБзаБОБИаБИаБ (5ЕБО І МО: 169) або аБОБОБОБИОБИО (ЗЕБЕО ІО МО: 170). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від З до 12 амінокислот, включаючи мотиви сО5, наприклад, спОб, сСОИ5БО(се (БО 10 МО: 171) со5сОа5асйе (5БО 10 МО: 172) та ссвзаавасвасе (ЗЕО ІЮ МО: 173). У деяких варіантах здійснення спейсер містить від 4 до 12 амінокислот, включаючи мотиви С(350 (ЗЕО ІЮ МО: 164), наприклад, СК5С (ЗЕО ІЮО МО: 164), ссвацава (5ЕО ІЮ МО: 174) або СЯБОСОВИСНКЯВО (5ЕО ІО МО: 175). У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви (0044045 (5БО 10 МО: 163), наприклад, ссазасасесоавоае (ЗБОЮ МО: 176). У деяких варіантах здійснення спейсер містить амінокислоти, відмінні від гліцину і серину, наприклад, ААБ5 (5ЕО ІЮО МО: 177), АААЇ (ЗЕО ІО МО: 178), АААК (5ЕО ІО МО: 179), АААВ (5ЕО ІО МО: 180), ЕСКОБаБавЕБК5Т (5ЕО ІО МО: 181),
БАБА БОЕЕ (5БО 10 МО: 182) АБААДАКЕДААКА (5БО ОО МО: 183),
КЕБаБМУ55ЕОЇ АОРАБІ О (5ЕО І МО: 184), СЧсСсСОСІАСІСВС (5ЕО ІЮ МО: 185), ЕМІ МЕОБОСЯ (ЗЕБЕО 10 МО: 186) БАСЖУСЕЇ5 (5ЕБО 10 МО: 187) ВА5БІАТ (5БО 10 МО: 188),
ВРАСКІРМОЇ КОКУММН (ЗЕО ІО МО: 189), савдаавзававо5асьвалватата,аатававатава (ЗЕО ІО МО: 190),
АААМ55ІОЇ ІЗУРУЮБА (ЗЕО ІО МО: 191) або азасавзЕесаав5БЕесаваЗЕсасаЗЕаасЗЕа,савасав (ЗЕО ІЮ МО: 192). 00235) У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, ЕАААК (5ЕО ІО МО: 193). У деяких варіантах здійснення спейсер містить мотиви, наприклад, множинні або повторювані мотиви, багатих на пролін послідовностей, таких як (ХР) п, в яких Х являє собою будь-яку амінокислоту (наприклад, А, К або Е) і п дорівнює 1-5, і
РАРАР (ЗЕО ІО МО: 194).
Таблиця 15
Послідовності лінкера
Таблиця 15
Послідовності лінкера татасатавзазатТавоа сзеєвсавзЕссазасиао
І00236| У деяких варіантах здійснення довжина пептидного спейсера і використаних амінокислот регулюється залежно від двох залучених білків і ступеня гнучкості, необхідної в кінцевому поліпептиді злиття білка. У деяких варіантах здійснення довжина спейсера регулюється для забезпечення правильного згинання білка і запобігання утворенню агрегатів. У деяких варіантах здійснення спейсер, такий як спейсер між ЛСА і поліпептидом, описаним в цьому документі, являє собою А або АААЇ (5ЕО І МО: 178).
ЇХ. Вектори, клітини-хазяїни і отримання білків
І00237| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІВР-а), що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00238) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ії) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, с237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІЇдС22 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗЗ15 і М297А; або (іїї) ділянки Ес ІДС4 людини, що містить мутації 5228Р, Е2ЗЗР, Г234М, І 235А, деІс236 і М297А. 00239) У деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття отримують з клітини-хазяїна.
Клітина-хазяїн належить до носія, який містить необхідні клітинні компоненти, наприклад, органели, необхідні для експресії поліпептидів і гібридних поліпептидів, описаних в цьому документі, з їх відповідних нуклеїнових кислот. У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти включені в вектори нуклеїнової кислоти, що вводяться в клітину-хазяїна шляхом трансформації, трансфекції, електропорації, осадження фосфатом кальцію, прямої мікроін'єкції, інфекції і т.д. У деяких варіантах здійснення вибір векторів нуклеїнових кислот залежить від використовуваної клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни мають або прокаріотичне (наприклад, бактерії), або еукаріотичне (наприклад, клітини ссавців) походження. 00240) У деяких варіантах здійснення поліпептид, наприклад, поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІВР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язувальний пептид отримують шляхом культивування клітини-хазяїна, трансформованої нуклеїновою кислотою, переважно експресійним вектором, що містить нуклеїнову кислоту, що кодує поліпептидну конструкцію (наприклад, варіант Ес, лінкер і партнер по злиттю) у відповідних умовах, щоб індукувати або викликати експресію поліпептидної конструкції. У деяких варіантах здійснення умови, які придатні для експресії, варіюють в залежності від вектора експресії і обраної клітини-хазяїна. У деяких варіантах здійснення використовується велика кількість відповідних клітин-хазяїнів, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини ссавців, бактерії, клітини комах і дріжджі.
Наприклад, різні лінії клітин, які знаходять застосування в цьому розкритті, описані в каталозі клітинної лінії АТСОСФ, доступному в Американській колекції типових культур. У деяких варіантах здійснення варіанти с цього розкриття експресуються в клітині, яка оптимізована не для глікозилованих білків, які експресуються такою клітиною, або шляхом генної інженерії клітинної лінії, або зі зміною умов культивування клітин, таких як додавання кіфунзину або з використанням природно неглікозилуючих хазяїнів, таких як прокаріоти (Е.соїї і т.д.), і в деяких випадках модифікація послідовності глікозилування в Ес не потрібна.
Створення вектора нуклеїнової кислоти і клітин-хазяїнів
І00241| Послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує амінокислотну послідовність поліпептиду даного винаходу, може бути отримана різними способами. Ці способи включають, але не обмежуються ними, олігонуклеотид-опосередкований (або сайт-спрямований) мутагенез і мутагенез ПЛР. У деяких варіантах здійснення молекула нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, розкривається з використанням стандартних методик, наприклад, генного синтезу.
Альтернативно, молекула нуклеїнової кислоти, що кодує домен 01 5ІКР-а дикого типу, мутує з включенням конкретних амінокислотних замін з використанням стандартних методик, наприклад, мутагенезу ОцікСпапдетМ. У деяких випадках молекули нуклеїнових кислот синтезуються з використанням синтезатора нуклеотидів або методик ПЛР.
І(00242| У деяких варіантах здійснення нуклеїнові кислоти, які кодують поліпептидну конструкцію, наприклад, полипептидну конструкцію, яка містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнера по злиттю, такий як варіант Ес,
ЛСА і альбумінзв'язувальний пептид, включені в експресуючий вектор, щоб експресувати білок.
Для експресії білка можна використовувати безліч векторів експресії. Експресійні вектори можуть включати самореплікуючі, позахромосомні вектори або вектори, які інтегруються в геном хазяїна. Вектор може також містити різні компоненти або елементи. Наприклад, в деяких варіантах здійснення векторні компоненти включають, але не обмежуються ними, транскрипційні і трансляційні регуляторні послідовності, такі як промоторна послідовність, сайт зв'язування рибосом, сигнальна послідовність, послідовності початку і зупинки транскрипції, послідовності початку і зупинки трансляції, 3'- та 5'-чсетрансльовані ділянки (СТЕК), і енхансерні або активаторні послідовності; точки початку реплікації; ген маркеру селекції; і послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, який представляє інтерес, і послідовність термінації транскрипції. У деяких варіантах здійснення вектори експресії містять білок, функціонально зв'язаний з контрольними або регуляторними послідовностями, що обираються маркерами,
Зо будь-якими партнерами по злиттю, додатковими елементами або будь-якими їхніми комбінаціями. Термін нуклеїнова кислота є "функціонально зв'язаною", означає, що нуклеїнова кислота вступає в функціональне взаємовідношення з іншою послідовністю нуклеїнової кислоти. Як правило, ці вектори експресії включають транскрипційну і трансляційну регуляторну нуклеїнову кислоту, функціонально зв'язану з нуклеїновою кислотою, що кодує варіант Ес, і зазвичай придатні для клітини-хазяїна, що використовується для експресії білка. Ген або маркер селекції, такий як, але не обмежуючись цим, ген стійкості до антибіотика або ген флуоресцентного білка, можна використовувати для відбору клітин-хазяїнів, що містять вектор експресії, наприклад, шляхом експресії антибіотика або флуоресценції. Доступні різні селективні гени. 00243) У деяких варіантах здійснення компоненти або елементи вектора оптимізовані таким чином, що вектори експресії є сумісними з типом клітини-хазяїна. Експресійні вектори, які знаходять застосування в цьому описі, включають, але не обмежуються ними, ті, які забезпечують експресію білка в клітинах ссавців, бактеріях, клітинах комах, дріжджах і в системах іп міїго. (00244) У деяких варіантах здійснення клітини ссавців використовують як клітини-хазяїни для отримання поліпептидів розкриття. Приклади типів клітин ссавців включають, але не обмежуються ними, клітину нирки ембріона людини (НЕК) (наприклад, НЕК293, НЕК 293Б), клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), НеГа, СО5, РОЗ, Мего, МСЗТЗ, МБО, 5р2/0, МЕКУ,
ВНК, МОСК, Му138, ВТ483, Не578Т, НТВ2, ВТ20, Т470, М50 (клітинна лінія мієломи миші, що не ендогенно продукує будь-які ланцюги імуноглобуліну), СКІГ7О3О та Н5ьЗз/8В5ї. У деяких варіантах здійснення клітини Е. соїї використовують в якості клітин-хазяїнів для отримання поліпептидів розкриття. Приклади штамів Е.соїї включають, але не обмежуються ними, Е. соїї 294 (АТССФ 31,446), Е. соїї А 1776 (АТССФ 31,537, Е. соїї В 21 (ОЕЗ) (АТССФО ВАА-1025) та Е. соїї КЕУ308 (АТССФ 31,608). (00245) Різні клітини-хазяїни мають характерні і специфічні механізми посттрансляційного процесингу і модифікації білків і продуктів генів. У деяких варіантах здійснення відповідні клітинні лінії або хост-системи вибрані для забезпечення правильної модифікації і обробки поліпептиду, який експресується. Після того як вектори вводяться в клітини-хазяїни для продукування білка, клітини-хазяїни культивують на звичайних поживних середовищах, бо модифікованих в міру необхідності для індукування промоторів, відбору трансформантів або ампліфікації генів, що кодують бажані послідовності. (00246) У деяких варіантах здійснення поліпептидна конструкція, наприклад, поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язувальний пептид, експресуються в системах експресії ссавців, включаючи системи, в яких конструкції, які експресують вводять в клітини ссавців з використанням вірусу, такого як ретровірус або аденовірусє. У деяких варіантах здійснення використовуються клітини людини, миші, щура, хом'ячка або приматів. Відповідні клітини також включають відомі дослідницькі клітини, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини Уигкаї Т, МІНЗТЗ3, СНО, СО5 та 293.
Альтернативно, в деяких варіантах здійснення білки експресуються в бактеріальних клітинах.
Бактеріальні системи експресії добре відомі в цій галузі техніки і включають ЕбспПегіспіа сої (Е. сої), Васійи5 зибБій5, 5ігеріососси5 сгетогіє та ейгеріососси5 Імідап5. У деяких випадках поліпептидні конструкції, що містять варіанти Ес, продукуються в клітинах комах, таких як, але не обмежуючись ними, клітини 519 і 5121 або дріжджові клітини, такі як, але не обмежуючись ними, організми з родів засспаготусев, Ріспіа, Кісулхеготусев, Напзепшіа та Магтоула. У деяких випадках поліпептидні конструкції що містять варіанти Ес, експресуються іп омйго з використанням безклітинних систем трансляції. Системи трансляції іп міго, отримані як з прокаріотиних (наприклад, Е. соїї), так і еукаріотичних (наприклад, паростків пшениці, кролячих ретикулоцитів), доступні і, в деяких варіантах здійснення, вибираються на основі рівнів експресії і функціональних властивостей білка, що являє інтерес. Наприклад, як оцінюють фахівці в цій галузі техніки, трансляція іп мійго необхідна для деяких технологій дисплея, наприклад, рибосомного дисплея. Крім того, в деяких варіантах здійснення варіанти Ес отримують способами хімічного синтезу, такими як, але не обмежуючись ними, рідинно-фазовий пептидний синтез і твердофазний пептидний синтез. У разі транскрипції іп мійго з використанням неглікозилувальної системи, такої як бактеріальні екстракти, Ес не буде глікозилований навіть в присутності природного сайту глікозилування, і тому інактивація Ес буде отримана еквівалентно.
І00247| У деяких варіантах здійснення поліпептидна конструкція включає неприродні амінокислоти, амінокислотні аналоги, амінокислотні міметики або будь-які їх комбінації, які
Зо працюють аналогічно природним амінокислотам. Природними амінокислотами зазвичай називають 20 загальноприйнятих амінокислот (аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінова кислота, цистеїн, глутамін, глютамінова кислота, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин і валін) і піролізин та селеноцистеїн.
Амінокислотні аналоги стосуються сполук, які мають основну хімічну структуру, ідентичну з амінокислотою, що зустрічається в природі, тобто, карбон, який зв'язаний з гідрогеном, карбоксильна група, аміногрупа і ЖК група, наприклад, гомосерин, норлейцин, метіонілсульфоксид, метіонінметилсульфоній. У деяких варіантах здійснення такі аналоги можуть мати модифіковані К групи (наприклад, норлейцін) або модифіковані пептидні остови, але зберігають таку ж основну хімічну структуру, що і амінокислота, яка зустрічається в природі.
Отримання, відновлення та очищення білка 00248) У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни, які використовуються для отримання поліпептидів розкриття, ростуть на середовищах, що придатні для культивування вибраних клітин-хазяїнів. Приклади придатних середовищ для клітин-хазяїнів ссавців включають мінімальне основне середовище (МЕМ), середовище Ігла, модифіковане по Дульбекко (ОМЕМ), експресійне середовище Ехрі2937м, ОМЕМ з доданою фетальною бичачою сироваткою (ФБС) та АРМІ-1640. Приклади придатного середовища для бактеріальних клітин-хазяїнів включають бульйон І иа (І В) плюс необхідні домішки, такі як селективний агент, наприклад, ампіцилін. У деяких варіантах здійснення клітини-хазяїни культивують при відповідних температурах, наприклад, від близько 20 "С до близько 39 "С, наприклад, від близько 25 "С до близько 37 "С, переважно, 37 "С, і рівнів СО2, таких як близько 5 95-10 95. У деяких варіантах здійснення рн середовища становить від близько 6,8 до 7,4, наприклад, рН 7,0, залежно, головним чином, від організму-хазяїна. Якщо в експресійному векторі використовують індуцибельний промотор, експресію білка можна індукувати в умовах, відповідних для активації промотора.
І00249| У деяких варіантах здійснення відновлення білка включає руйнування клітини- хазяїна, наприклад, шляхом осмотичного шоку, ультразвуку або лізису. Як тільки клітини руйнуються, клітинний дебрис видаляють шляхом центрифугування або фільтрації. Потім білки можуть бути додатково очищені. У деяких варіантах здійснення поліпептид винаходу очищають різними способами очищення білків, наприклад, хроматографією (наприклад, іонообмінною хроматографією, афінною хроматографією і хроматографією з виключенням за розміром), бо центрифугування, диференціальної розчинності або будь-якою іншою стандартною методикою очищення білків. Наприклад, в деяких варіантах здійснення білок виділяють і очищають шляхом відповідного відбору та об'єднання афінних колонок, таких як колонка з білком А (наприклад, хроматографія РОКО5-білок А) з хроматографічними колонками (наприклад, катіонообмінна хроматографія РОКО5З Н5З-50), фільтрація, ультрафільтрація, процедури демінералізації і діалізу. У деяких варіантах здійснення поліпептид кон'югований з маркерними послідовностями, такими як пептид для полегшення очищення. Прикладом маркерної амінокислотної послідовності являє собою гексагістидиновий пептид (Нізб-іад), який може зв'язуватися з нікель- функціоналізованою афінною колонкою з мікромолярною афінністю. Як альтернатива можна використовувати мітку гемаглютиніну "НА", яка відповідає епітопам, отриманого з білка гемаглютиніну грипу.
І00250| У деяких варіантах здійснення поліпептиди розкриття, наприклад поліпептидна конструкція, що містить варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант, представлений в таблицях 2, 5 і 6), і партнер по злиттю, такий як варіант Ес, ЛСА і альбумінзв'язувальний пептид, продукуються клітинами суб'єкта (наприклад, людини), наприклад, в контексті генної терапії, шляхом введення вектора, такого як вірусний вектор (наприклад, ретровірусного вектора, аденовірусного вектора, поксвірусного вектора (наприклад, вектор вірусу коров'ячої віспи, такий як модіфікована вакцина Анкара (ММА)), аденоассоційований вірусний вектор і альфавірусний вектор), що містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття. Вектор, коли він знаходиться всередині клітини суб'єкта (наприклад, шляхом трансформації, трансфекції, електропорації, осадження фосфатом кальцію, прямої мікроін'єкції, інфекції і т.д.) може бути використаний для експресії описаного в цьому документі поліпептиду. У деяких випадках поліпептид виділяють з клітини. У деяких варіантах здійснення, якщо лікування захворювання або розладу є бажаним результатом, ніяких додаткових дій не потрібно. У деяких варіантах здійснення, якщо потрібен відбір білка, кров відбирається у суб'єкта і білок, очищають від крові різними способами.
Х. Фармацевтичні композиції і препарати
І00251| В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого
Зо типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00252) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (іїї) ділянки Ес Ід54 людини, що містить мутації 5228Р, Е2З3ЗР, Г234М, І 235А, аеІіс236 і М297А. (00253) Розкриття винаходу включає фармацевтичні композиції, які містять описані в цьому документі поліпептиди, такі як поліпептиди, що мають високоафінний варіант 01 5ІКР-а. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція винаходу містить поліпептид розкриття як терапевтичного білка. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція розкриття, що містить описаний в цьому документі поліпептид, використовується в комбінації з іншими агентами або композиціями (наприклад, терапевтичними агентами, біологічними речовинами, низькомолекулярними речовинами або будь-якими їхніми комбінаціями) в терапії. У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтично активних агентів, таких як, наприклад, низькомолекулярні речовини, хімічна сполука або біологічна сполука, така як полінуклеотиди і поліпептиди, включаючи, але не обмежуючись ними, міРНК, короткі поліпептиди і антитіла з терапевтичною активністю, є необов'язковими для в фармацевтичних композицій поліпептидів, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення композиції поліпептидних конструкцій, описані в цьому документі, готують для зберігання шляхом змішування описаної в цьому документі поліпептидної конструкції з необхідним ступенем чистоти з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами або стабілізаторами в формі ліофілізованих складів або водних розчинів. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція розкриття містить молекулу нуклеїнової кислоти (ДНК або РНК, наприклад, мРНК), яка кодує поліпептид розкриття, або вектор, що містить таку молекулу нуклеїнової кислоти.
І00254| Прийнятні носії, ексципієнти або стабілізатори у фармацевтичній композиції переважно є нетоксичними для реципієнтів при дозах і концентраціях, які вводяться. У деяких бо варіантах здійснення прийнятні носії, наповнювачі і стабілізатори включають буфери, такі як фосфатний, цитратний, НЕРЕЗ5, ТАЕ і інші органічні кислоти; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота і метіонін; консерванти (наприклад, гексаметонійхлорид, хлорид октадецилдиметилбензиламонію, хлорид бензалконію, бензетонійхлорид, фенол, бутилбензиловий спирт, алкілпарабени, такі як метил або пропілпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, З-пентанол і м-крезол); низькомолекулярні (наприклад, менше 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як людський сироватковий альбумін, желатин, декстран і імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, гістидин і лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, такі як глюкоза, маноза, сахароза і сорбіт; хелатуючі агенти, такі як цукри ЕДТК, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; підсолоджувачі та інші ароматизатори; наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, кукурудзяний і інші крохмалі; зв'язувальні агенти; добавки; барвники; солетвірні протиїони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, 7п-білкові комплекси); неїіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТУМЕЕМ "м, Р ОБОМІС5 ТМ і поліеєтиленгліколь (ПЕГ), або будь-які їх комбінації. (00255) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептиди, описані в цьому документі, знаходяться у водорозчинній формі, такі як у вигляді фармацевтично прийнятних солей, які, як передбачається, містять кислотну і основну адитивні солі. Термін "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ і які в іншому випадку небажані, утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Термін "фФармацевтично прийнятні основно-адитивні солі" включає солі, що є похідними неорганічних основ, таких як натрієві, калієві, літієві, амонієві, кальцієві, магнієві, залізні, цинкові, мідні, марганцеві, алюмінієві солі і т.д. Особливо переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, похідні від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, що включають заміщені аміни, які зустрічаються в природі, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, диетиламін, триєтиламін, трипропіламін і етаноламін. Композиції, призначені для застосування іп мімо, переважно є стерильними. Це може бути досягнуто шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани або іншими способами.
І00256| У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції винаходу вводять парентерально в формі ін'єкційної композиції. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції для ін'єкцій одержують з використанням стерильного розчину або будь-якої фармацевтично прийнятної рідини як носій. Фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються ними, стерильну воду, фізіологічний розчин і середовище для культивування клітин (наприклад, середовище Ігла, середовище, модифіковане по Дульбекко (ОМЕМ), а- модифіковане середовище Ігла (0-МЕМ) і середовище Е-12). Доступні різні методи складання.
І00257| У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди представлені у вигляді імуноліпосом. Ліпосома являє собою невеликою везикулу, що містить різні типи ліпідів, фосфоліпіди або поверхнево-активні речовини, які корисні для доставки терапевтичного агента ссавцю. Ліпосоми, що містять антитіло або злитий Ес, можуть бути отримані різними способами, відомими в цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення компоненти ліпосоми організовані у вигляді двошарового складу, схожого з розподілом ліпідів в біологічних мембранах. У деяких варіантах здійснення ліпосоми одержують за допомогою способу обернено-фазового випарювання із застосуванням композиції ліпідів, що містить фосфатидилхолін, холестерин і похідні фосфатидилетаноламіну з ПЕГ (ПЕГ-РЕ). У деяких варіантах здійснення ліпосоми екструдують через фільтри з певним розміром пор з отриманням ліпосом, що мають цільовий діаметр. У деяких варіантах здійснення хіміотерапевтичний агент або інший терапевтично активний агент необов'язково міститься в ліпосомі. (00258) У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептидні конструкції та інші терапевтично активні агенти захоплюються в мікрокапсули, отримані способами, включаючи, але не обмежуючись ними, способи коацервації, міжфазну полімеризацію (наприклад, з використанням гідроксиметилцелюлози або желатинових мікрокапсул або полі- (метилметакрилатних) мікрокапсул), системи доставки колоїдних лікарських засобів (наприклад, бо ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) і макроемульсії.
І00259| У деяких варіантах здійснення готують препарати з уповільненим вивільненням.
Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, причому матриці знаходяться в формі формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклади матриць з уповільненим вивільненням включають складні поліефіри, гідрогелі (наприклад, полі (2-гідроксіетилметакрилату) або полівініловий спирт), полілактид, співполімери І -глутамінової кислоти і гамма-етил-і -глутамату, нерозчинний етилен-вінілацетат, розкладані співполімери молочної кислоти і гліколевої кислоти, такі як
ГОРКОМ ОЕРОТ "М (які представляють собою мікросфери для ін'єкції що складаються з співполімера молочної кислоти і гліколевої кислоти і ацетату лейпроліду), полі-Ю -(-)-3- гідроксимасляної кислоти і РгоЇ еазеф (комерційно доступний від АїІКегтев5), який представляє собою систему доставки на основі мікросфер, що складається з бажаної біоактивної молекули, включеної в матрицю полі-ОІ -лактид-со-гліколіду (РІС). Деякі препарати з уповільненим вивільненням дозволяють вивільняти молекули протягом декількох місяців, наприклад, від одного до шести місяців, тоді як інші композиції вивільняють фармацевтичні композиції розкриття для більш коротких періодів часу, наприклад, від доби до тижнів.
І00260| У деяких варіантах здійснення концентрація поліпептиду, описаного в цьому документі у фармацевтичній композиції, варіює від близько 0,1 до 100 мас. 95. У деяких випадках концентрація описаного в цьому документі поліпептиду знаходиться в діапазоні від 0,003 до 1,0 моля. У деяких випадках концентрація поліпептиду у фармацевтичній композиції варіює від близько 5 мг/мл до близько 50 мг/мл (наприклад, від близько 10 до близько 40 мг/мл або від близько 20 мг/мл до близько 30 мг/мл). У деяких варіантах здійснення для лікування пацієнта вводять терапевтично ефективну дозу описаного в цьому документі поліпептиду.
Термін "т-ерапевтично ефективна доза" стосується дози, яка створює ефекти, для яких вона вводиться. Точна доза буде залежати від мети лікування. У деяких варіантах здійснення дози складають від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла або вище, наприклад, 0,1, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40,45 або 50 мг/кг маси тіла. У деяких варіантах здійснення необхідні коректування для деградації поліпептидної конструкції, системної та локалізованої доставки і швидкості синтезу нової протеази, а також віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення, взаємодії лікарського засобу та тяжкості стану.
Зо І00261| У деяких варіантах здійснення композиції і препарати, описані в цьому документі, вводять суб'єкту, який цього потребує. У деяких варіантах здійснення таке введення здійснюють іп мімо. У деяких варіантах здійснення таке введення здійснюють ех мімо. У деяких варіантах здійснення введення фармацевтичної композиції що містить описаний в цьому документі поліпептид, здійснюють різними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральне, підшкірне, внутрішньовенне, інтраназальне, внутрішньокісткове, трансдермальне, місцеве (наприклад, гелі, мазі, лосьйони, креми і т.д.), внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове, внутрішньолегеневе (наприклад, інгаляційна технологія АЕКХФ, комерційно доступна від системи легеневої доставки Агадідт або Іппапсе "М, комерційно доступна від
ІппаІе Тпегарешісв5), вагінальне, парентеральне, ректальне або внутрішньоочне. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція створена відповідно залежно від способу введення.
І00262| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція для генної терапії знаходиться в прийнятному розчиннику або включає матрицю з уповільненим вивільненням, в яку впроваджений носій доставки гена. У деяких варіантах здійснення вектори, що використовуються як носії доставки гена іп мімо, включають, але не обмежуються ними, ретровірусні вектори, аденовірусні вектори, поксвірусні вектори (наприклад, вектори на основі вірусу осповакціни, такі як модифікована вакцина Анкара), аденоасоційовані вірусні вектори і альфавірусні вектори.
ХІ. Шляхи введення, дозування і спосіб застосування (00263) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00264) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІдД52 людини, що 60 включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес Ід4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А. (00265) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептиди розкриття як терапевтичні білки, складені для, наприклад, внутрішньовенного введення, парентерального введення, підшкірного введення, внутрішньом'язового введення, внутрішньоартеріального введення, інтратекального введення або внутрішньоочеревинного введення. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція складена або введена шляхом перорального, назального, спреєвого, аерозольного, ректального або вагінального введення. Для ін'єкційних препаратів доступні різні ефективні фармацевтичні носії. (00266) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція, яка містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття, або вектор, що містить таку молекулу нуклеїнової кислоти, вводять шляхом доставки гена. Доступні різні способи доставки генів. У деяких варіантах здійснення вектори, що використовуються для доставки та експресії гена іп мімо, включають, але не обмежуються ними, ретровірусні вектори, аденовірусні вектори, поксвірусні вектори (наприклад, вектори на основі вірусу осповакцини, такі як модифікована вакцина Анкара (ММА)), аденоасоційовані вірусні вектори і альфавірусні вектори. У деяких варіантах здійснення молекули мРНК, що кодують поліпептиди розкриття, вводять безпосередньо суб'єкту.
І00267| Дозування фармацевтичних композицій розкриття залежить від чинників, включаючи шлях введення, захворювання, яке підлягає лікуванню, і фізичні характеристики, наприклад, вік, масу, загальний стан здоров'я суб'єкта. У деяких варіантах здійснення кількість поліпептиду, що міститься в разовій дозі, являє собою кількість, яка ефективно запобігає, затримує або лікує хворобу, не викликаючи значну токсичність. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція цього винаходу містить дозу поліпептиду цього винаходу в діапазоні від 0,01 до 500 мг/кг (наприклад, 0,01,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,1,2, 3,4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг/кг) і в більш конкретному варіанті здійснення від близько 0,1 до близько 50 мг/кг і в більш конкретному варіанті здійснення від близько 1 до близько 30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення доза адаптується лікарем відповідно до масштабу захворювання і різних параметрів суб'єкта.
І00268| У деяких варіантах здійснення токсичність терапевтичних агентів і поліпептидів,
Зо описаних в цьому документі, визначається стандартними фармацевтичними процедурами в культурах клітин або експериментальних тварин, наприклад, шляхом визначення І 050 (доза, летальна для 50 95 популяції) або 0100 (доза, летальна для 100 95 популяції). У деяких варіантах здійснення дані, отримані з цих аналізів клітинної культури і досліджень на тваринах, використовуються для формулювання діапазону доз, які є нетоксичними для застосування людиною. Доза описаних в цьому документі білків переважно знаходиться в межах діапазону циркулюючих концентрацій, які включають ефективну дозу з невеликою токсичністю або без неї.
У деяких варіантах здійснення дозування варіює в межах цього діапазону залежно від використаної лікарської форми і використаного шляху введення. У деяких варіантах здійснення точна рецептура, спосіб введення та дозування вибирається конкретним лікарем з урахуванням стану пацієнта. (00269) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції вводять у спосіб, сумісний з лікарським препаратом, і в такій кількості, яка є терапевтично ефективною і приводить до поліпшення або усунення симптомів захворювання або розладу. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції вводять за допомогою множинних дозованих форм, наприклад, внутрішньовенних лікарських форм, підшкірних дозованих форм і пероральних лікарських форм (наприклад, розчинів для проковтування, капсул для вивільнення лікарського засобу). Зазвичай терапевтичні білки дозують у кількості 0,1-100 мг/кг, наприклад, 1-50 мг/кг. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які містять поліпептид розкриття, вводять суб'єкту, який цього потребує, наприклад, один або більше разів (наприклад, 1-10 разів або більше) щодоби, щотижня, щомісяця, раз на два роки, щорічно або в залежності від медичних потреб. Дозування можуть бути передбачені у вигляді однієї або множинних доз. У деяких варіантах здійснення час між введеннями зменшується, оскільки стан здоров'я поліпшується, або збільшується в міру погіршення здоров'я пацієнта.
ХІІ. Способи лікування (00270) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІКР-с0), що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку бо 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92.
(00271) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ї) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІД52 людини, що включає до свого складу мутації АЗ30О5, РЗ315 і М297А; або (ії) ділянки Ес ІдДс4 людини, що містить мутації 5228Р, Е23ЗР, Е234М, І 235А, де!6236 і М297А. (00272) Далі, в деяких варіантах здійснення в цьому документі розкриті способи лікування, що включають введення поліпептидів, що містять варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІВР-а), що містить домен 01 5ІКР-са або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-й дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ЗІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. 00273) У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується фармацевтичних композицій і способів лікування, які використовуються для лікування пацієнтів, які страждають захворюваннями і розладами, пов'язаними з активністю 5ІКР;-са або СО47, такими як рак і імунологічні захворювання (наприклад, аутоїмунні захворювання та запальні захворювання). У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі збільшення фагоцитозу клітини-мішені (наприклад, ракової клітини) у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення поліпептиди вводять суб'єкту в способі знищення ракових клітин у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення поліпептиди вводять суб'єкту в способі усунення регуляторних Т-клітин у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі збільшення приживлення гемопоетичних стовбурових клітин у суб'єкта, причому спосіб включає модулювання взаємодії між 5ІКР-а і СО47 у суб'єкта.
У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять суб'єкту в способі зміни імунної відповіді (наприклад, придушення імунної відповіді) у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення вищезазначені способи поєднуються з іншими способами лікування захворювання. У деяких варіантах здійснення, в цьому документі розкриті комбінації поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІБР-а) і другого терапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення комбінація
Зо містить поліпептид (наприклад, варіант 01 5ІКР-а) і другий терапевтичний агент, причому другий терапевтичний агент являє собою антитіло. У деяких варіантах здійснення комбінація містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5БІКР-й або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-с дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіло. У деяких варіантах здійснення комбінація містить поліпептид, який має послідовність згідно з будь-якой з 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159 та антитіло.
І00274| У деяких варіантах здійснення вищезазначені способи використовуються зі стратегіями лікування захворювання, при яких введення поліпептиду є терапевтичним варіантом. Необмежувальні приклади вищевикладеного включають застосування антитіла або фрагмента білка. Наприклад, в деяких варіантах здійснення антитіло або фрагмент білка вводять в комбінації з варіантами Ес поліпептидів, описаними в цьому документі. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептидні конструкції застосовуються для поліпшення фагоцитозу інших агентів.
І00275| Способи лікування включають введення суб'єкту, який має захворювання (наприклад, рак) (ї) поліпептиду, що містить варіант 01 5ІКР-а і необов'язково (ії) антитіла. У деяких варіантах здійснення перед лікуванням захворювання (наприклад, раку) у суб'єкта амінокислотну послідовність() ЗІКР-а у суб'єкта визначають, наприклад, з кожного з двох алелей, що кодують ген ЗІКР-а. В цьому способі лікування спочатку визначають амінокислотну послідовність(ї) поліпептидів 5ІКР-а в біологічному зразку від суб'єкта. Потім суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість поліпептиду за цим винаходом. У деяких варіантах здійснення високоафінний варіант 01 5ІКР-й4 має таку ж амінокислотну послідовність, що і поліпептиди ЗІКР-са в біологічному зразку суб'єкта, за винятком введення амінокислотних змін, які збільшують афінність поліпептиду 5ІКР;-є до СО47. Високоафінний варіант 01 5ІКР-а в поліпептиді переважно має мінімальну імуногенність у суб'єкта після введення поліпептиду. 00276) У деяких варіантах здійснення антитіло вводять на додачу до описаних в цьому документі поліпептидів. У деяких варіантах здійснення антитіло вводять разом з поліпептидом.
У деяких варіантах здійснення антитіло вводять одночасно, наприклад, у фармацевтичній 60 композиції, що має як поліпептид, так і антитіло. Альтернативно, антитіло вводять або до, або після введення поліпептиду. У деяких варіантах здійснення поліпептид і антитіло вводять по суті одночасно (наприклад, протягом одного тижня, 6, 5, 4, 3, 2, 1 діб, 12, 6, 3, 2, 1 годин один від одного або по суті одночасно), з подальшим введенням антитіла окремо. У деяких варіантах здійснення спочатку вводять антитіло з подальшим введенням поліпептиду і антитіла по суті одночасно (тобто протягом одного тижня, 6, 5, 4, 3, 2, 1 діб, 12, 6, 3, 2, 1 годин один від одного або по суті одночасно).
І00277| Антитіло, що вводиться спільно або представлене в композиції або способі, описаному в цьому документі, стосується антитіла, яке націлене на клітину, таку як ракова клітина або клітина імунної системи, така як Т-клітина (наприклад, регуляторна Т клітина).
Антитіло може являти собою будь-які ізотипи антитіл імуноглобулінів, наприклад, дос, ІДЕ, ДМ,
ІЗА або ІдО. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла (ДС! людини.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла ЇД2 людини. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою ізотип антитіла Ідс4 людини. (00278) Термін "антитіло" в цьому документі застосовується в найширшому сенсі і включає різні структури антитіл, включаючи моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану антигензв'язувальну активність, але не обмежується ними. "Фрагменти антитіла" включають частину інтактного антитіла, переважно антигензв'язувальну або варіабельну ділянку інтактного антитіла. Приклади фрагментів антитіл включають Раб, Раб",
Кар")2 та Ру-фрагменти; діатіла; лінійні антитіла; одноланцюгові антитіла і поліспецифічні антитіла. "Моноклональне антитіло" стосується антитіла, отриманого з популяції практично однорідних антитіл, наприклад, окремі антитіла, які складають популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми в незначних кількостях.
Моноклональні антитіла можуть бути високоспецифічними і спрямовані проти єдиного антигенного сайту (наприклад, епітопу або ракового антигену). На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, включають різні антитіла проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло спрямоване проти однієї детермінанти на антигені.
Модифікатор "моноклональне" вказує на те, що антитіло отримують по суті з однорідної популяції антитіл; його не слід інтерпретувати як вимога щодо продукції антитіла за допомогою
Зо будь-якого конкретного способу. У деяких варіантах здійснення антитіло в композиції цього винаходу викликає антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЮСР) або антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ). Необмежувальні приклади захворювань, які лікують з використанням таких стратегій, включають ракові захворювання, такі як гематологічні захворювання на рак, наприклад, лейкози (наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз); імунні порушення (наприклад, для поліпшення послабленої або зменшеної імунної відповіді суб'єкта або по черзі для обмеження надмірної активної відповіді суб'єкта); і патогенних інфекцій.
І00279| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти О1 5ІКР-оО) і антитіла, яке націлене на раковий антиген. У деяких варіантах здійснення раковий антиген, на який націлене антитіло або антітілоподібний білок, піддають дії пептидів, отриманих з внутрішньоклітинних пухлиноасоційованих антигенів (ТАА), в комплексі з молекулами класу І лейкоцитарного антигену людини (НГА) на поверхні (також відомий як ГКГС/пептидний комплекс). Необмежувальні приклади таких ракових антигенів, наприклад, пептиди в комплексі з молекулами НГА, розташовані на поверхні ракових клітин, на які націлені антитіло або антитілоподібні білки в композиції розкриття, включають: МУ-ЕБО-1/Л АСЕ1, 55Х-2, сімейство
МАСЕ (МАСЕ-АЗ), др100/рте!17, Меіап-А/МАВТ-1, др/5/ТЕРІ, тирозиназу, ТЕР2, СЕА, РБА,
ТАа-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, М/Т-1, Негг/пеи, ЕрпАЗ, 5АР-1, ВІМОИ-4, Ер-
САМ, МОСТІ, РКАМЕ, сурвивін, Мезоїйпеїїп, ВКСАТ/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, роз (мутований), Каб (мутований), В-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІІ (мутований), НРМ Еб, Е7.
Приклади таких антитіл включають ЕБК1 (М/Т-1), ВІВ (Нег2-Е75), Ріг20 (РКАМЕ) та 3.201 (псОр).
І00280| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, яке зв'язує раковий антиген. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а бо або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ЗІКР-
а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий ММУ-ЕБО-1ЛАСЕЇ, 55Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), др1бО0/рте!17, Меїіап-А/МАНТ-1, др/75/ТКРІ, тирозиназу, ТКР2, СЕА, РБА, ТАО-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, МУТ-1, Негг/пеш, ЕрпАЗ, 5АР-1, ВІМО-4, Ер-САМ, МОСТІ,
РЕАМЕ, сурвивін, Мезоїпеїїп, ВКСА1/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАВТ-2, р53 (мутований),
Каз (мутований), ВД-катенін (мутований), ТОЕ-ВКІІ (мутований), НРМ Еб, Е7. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант Ю1 5ІКР-а, що містить домен Ю1 5ІКР-с або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-й дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а4 дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий антиген, причому антитіло являє собою ЕК (М/Т-1), ВІ1В (Нег2-Е75), Рг20 (РААМЕ) та 3.22а1 (НСаВ).
І00281| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке націлене на раковий антиген. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159; і антитіла, яке зв'язує ММ-ЕБО-1ЛАСЕЇ, 55Х-2, сімейство МАСЕ (МАСЕ-АЗ), др1бО0/рте!17, Меїіап-А/МАНТ-1, др/75/ТКРІ, тирозиназу, ТКР2, СЕА, РБА, ТАО-72, незрілий рецептор ламініну, МОК/КАСЕ-1, МУТ-1, Негг/пеш, ЕрпАЗ, 5АР-1, ВІМО-4, Ер-САМ, МОСТІ,
РЕАМЕ, сурвивін, Мезоїпеїїп, ВКСА1/2 (мутований), СОК4, СМІ 66, МАКТ-2, р53 (мутований),
Ваз (мутований), рД-катенін (мутований), ТОБ-ВКІЇ (мутований), НРМ Еб, Е7. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЕО ІЮ МО: ЗЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ЕЗК1 (М/Т-1), ВІ 1В (Нег2-Е75),
Рг20 (РЕАМЕ) та 3.201 (ПСО).
Зо (00282) У деяких варіантах здійснення антитіло направлено на ракові клітини, наприклад, шляхом зв'язування з білками, які експресуються раковими клітинами. Деякі білки експресуються на більш високих рівнях в ракових клітинах, ніж в неракових клітинах.
Наприклад, раковий антиген являє собою білок, який переважно експресується раковими клітинами (наприклад, він експресується на більш високих рівнях на ракових клітинах, ніж на неракових клітинах), а в деяких випадках він експресується виключно раковими клітинами.
Необмежувальні приклади білків, наприклад, білків, які експресуються раковими клітинами, на які націлене антитіло в композиціях розкриття, включають: 4-188, 5Т4, АС5-16, А КІТ, АМО-2,
В7-НЗ, В7-Н4, с-їт5, с-Меї, САб, ССВ4, Сбр123, 0019, 0020, 0022, 0027, ЕРСАМ, СО30, сборз2р5, 2033, б037, 6038, 6040, 6052, 2070, 6074, 60790, 2098, СЕА, СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2,
СІ ОМб, С51, СТІ А-4, СХОВУ, 01 І -4, ЕСЕВ, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрПАЗ, ЕТВЕ, ЕОСЕК2, фібронектин,
ЕВ-альфа, рецептор Егі7лЛедй, СС, 02, гліпікан-3, СРММВ, НЕВ-2, НЕВЗ, НІ А-ОВ, ІСАМ-1,
ІС2Е-1 ЕК, ІЛ-ЗА, ГАС-3, 1 ІМ-1, мезотелін, МОС16, МОС1, Маріг2б, нектин-4, Моїсн 2, Моїсп 1,
ОХ40, РО-1, РО-І1, РО-І2, РОСЕВ-а, РБ5, РОМА, 5ІТЕКб, 5ТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25,
Сра2г71, ОКК-1, С5Е-1 К або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди вводять в комбінації з інгібітором контрольних точок, таким як інгібітор антитіла СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, підилізумаб, МК3475, також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 і МРОЇІ 3280А) і І АО-3 (наприклад, ВМ5986016).
І00283| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує білок, який експресується раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5БІКР-а, що містить домен 01 ЗІКР-й4 або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-й дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-сй дикого типу в залишку, вибраному з групи, що 60 складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54,
залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує 4-188, 5714, АС5-16, АЇ КТ, АМа-2,
В7-НЗ, В7-Н4, с-їт5, с-Меї, САб, ССВ4, Сбр123, 0019, 0020, 0022, 0027, ЕРСАМ, СО30, сборз2р5, 2033, б037, 6038, 6040, 6052, 2070, 6074, 60790, 2098, СЕА, СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2,
СІ ОМб, С51, СТІ А-4, СХОВУ, 01 І -4, ЕСЕВ, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрПАЗ, ЕТВЕ, ЕОСЕК2, фібронектин,
ЕВ-альфа, рецептор Егі7лЛедй, СС, 02, гліпікан-3, СРММВ, НЕВ-2, НЕВЗ, НІ А-ОВ, ІСАМ-1,
ІСЕ-1 К, ІЛ-ЗА, ГІМ-1, мезотелін, МОС16, МОСТІ, Марігбр, Месііп-4, Моїсн 2, Моїсй 1, ОХ40, РО-1,
РО-І1, РО-І2, РОСЕВ-а, Р5, РЗМА, 5ІТККб, ЗТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕК, СО25, С0271, ОКК-1,
С5Е-1 К або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІВР-йж або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 ЗІКР-й дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 6б і залишку 92, та антитіла, причому антитіло являє собою антитіло-інгібітор СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, підилізумаб, МК3475 також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 та МРОЇ 3280А) або І АОС-3 (наприклад, ВМ5986016).
І00284| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ХЕО ІЮ МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке націлене на білок, який експресується раковими клітинами. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з БЗЕО ІЮ МО:
ЗЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, яке зв'язує 4-188, 514, дОс5-16, А КІТ, АМа-2, В7-НЗ, В7-НА, с-їт5, с-Меї, САб6, ССВ4, СО123, С019, 6020, С0рг2,
СбО27, ЕРСАМ, СО30, СО325, С033, 2037, 2038, 26040, 6052, 6070, 0074, С0796, С098, СЕА,
СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2, СІОМб, С51, СТІ А-4, СХСВЯ4, 011-4, ЄСЕВ, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрнАЗ,
ЕТВЕ, ЕОЕК2, фібронектин, ЕК-альфа, рецептор КЕгіглЛеа, СС, 02, гліпікан-3, СРММВ, НЕВ- 2, НЕВЗ, НГ А-ОВ, ІСАМ-1, ІСЯБ-1 К, ІЛ-ЗА, ГАС-3, ПІМ-1, мезотелін, МОС16, МОСІ1, Марігь, нектин-4, Моїсп 2, Моїсп 1, ОХ40, РО-1, РО-І1, РО-1І2, РОСЕВ-а, Р5, РЗМА, 5І/ТЕКб, ЗТЕАРІ,
ТЕМІ, МЕСЕН, 0025, 00271, ОКК-1, С5БЕ-1 К або будь-які їх комбінації. У деяких варіантах
Зо здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з «ЕО ІЮ МО: ЗЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою інгібітор СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб), РО-1 (наприклад, ніволумаб, підилізумаб, МК3475 також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 та МРОЇ 3280А) або І АО-3 (наприклад, ВМ5986016).
І00285| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти 01 ЗІКР-а) та імуноонкологічного антитіла. У деяких варіантах здійснення антитіла, які використовуються в композиціях розкриття, включають, але не обмежуються ними: цетуксимаб, нецитумумаб, пембролізумаб, ніволумаб, підилізумаб, МЕБІ0ОбЄ8О, МЕО16469, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, МЕОІбЄ383, (7888, іпілімумаб, тремелімумаб, урелумаб, РЕ-05082566, еноблітузумаб, вантицитумаб, варлілумаб, могамалізумаб, ЗАКб50984, даратумумаб, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, пертузумаб, елотузумаб, ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб, КО7155, ЕРА0ОО8, панітумумаб, брентуксимаб ведотин, М5В0010718С, белімумаб, бевацизумаб, деносумаб, панітумумаб, рамуцирумаб, нецитумумаб, ніволумаб, пембролізумаб, авелумаб, атезолізумаб, дурвалумаб, МЕ0ІОб680, підилізумаб або ВМ5-93659, антитіло проти НЕК, антитіло проти СО20, антитіло проти СО19, антитіло проти С51, антитіло проти СОЗ38, антитіло проти ЕСЕК, антитіло проти РО, антитіло проти КАМКІ.,, антитіло проти
ОХа40, антитіло проти РО-1, антитіло проти РО-І1, антитіло проти СО274, антитіло проти СТІ А- 4, антитіло проти СО137, антитіло проти 4-188, антитіло проти В7-НЗ, антитіло проти Е207, антитіло проти СО27, антитіло проти ССК4, антитіло проти СОЗ38, антитіло проти С5Е1К, антитіло проти С5Е, антитіло проти СОЗО, антитіло проти ВАЕЕ, антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР- са дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01
ЗІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, яке зв'язує раковий антиген, причому антитіло являє собою антитіло проти НЕКЗ2, антитіло проти СО20, антитіло проти СО19, антитіло проти С51, антитіло проти СОЗ8, антитіло бо проти ЕСЕК, антитіло проти РО, антитіло проти КАМКІ.,, антитіло проти ОХ40, антитіло проти
РО-1, антитіло проти РО-І1, антитіло проти СО274, антитіло проти СТІ А-4, антитіло проти
СО0137, антитіло проти 4-188, антитіло проти В7-НЗ, антитіло проти Е207, антитіло проти СО27, антитіло проти ССК4, антитіло проти СОЗ38, антитіло проти С5ЕТК, антитіло проти С5БЕ, антитіло проти СОЗО, антитіло проти ВАРЕНЕ, антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти МЕСЕК2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-са дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92, та антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб, нецитумумаб, пембролізумаб, ніволумаб, підилізумаб,
МЕО0ІО680, МЕО16469, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, МЕ0БІбЄ383, КО7888, іпілімумаб, тремелімумаб, урелумаб, РЕ-05082566, еноблітузумаб, вантицитумаб, варлілумаб, могамалізумаб, 5АКб650984, даратумумаб, трастузумаб, трастузумаб емтанзин, пертузумаб, елотузумаб, ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб, КОС7155, ЕРАО0О8, панітумумаб, брентуксимаб ведотин, М5ВО010718С, белімумаб, бевацизумаб, деносумаб, панітумумаб, рамуцирумаб, нецитумумаб, ніволумаб, пембролізумаб, авелумаб, атезолізумаб, дурвалумаб,
МЕБІО680, підилізумаб або ВМ5-93659.
І00286| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою трастузумаб.
І00287| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІВР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ритуксимаб.
І00288| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб.
І00289| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою даратумумаб.
І00290| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою белімумаб.
І00291| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, 60 причому антитіло являє собою бевацизумаб.
І00292| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою деносумаб.
І00293| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою пантимумаб.
І00294| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою рамуцирумаб.
І00295| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку
З1, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою нецитумумаб.
І00296| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІВР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ніволумаб.
І00297| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою пембролізумаб.
І00298| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою авелумаб.
І00299| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою атезолізумаб.
ІЇ0О300| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого бо типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою дурвалумаб.
І00301| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІКР-а, що містить домен 01 5ІКР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу; і щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою МЕ0БІОб680.
І00302| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІВР-а, що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою підилізумаб.
І00303| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, який містить варіант 01 5ІВР-а, що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92 та антитіла, причому антитіло являє собою ВМ5-93659.
ІЇ00304| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло вибирають з антитіла проти НЕН2, антитіла проти СО20, антитіла проти СО19, антитіла проти С51, антитіла проти СОЗ8, антитіла проти ЕСЕН, антитіла проти РО, антитіла проти ОХ40, антитіла проти
РОТ, антитіла проти РО-1 1, антитіла проти ВАМКІ, антитіла проти СО274, антитіла проти СТІ А- 4, антитіла проти СО137, антитіла проти 4-188, антитіла проти В7-НЗ, антитіла проти Е207, антитіла проти СО027, антитіла проти ССН4, антитіла проти СОЗ38, антитіла проти С5ЕТН, антитіла проти СОР, антитіла проти СОЗ0О, антитіла проти ВАЕРЕ, антитіла проти МЕСЕ або антитіла ротів МЕСЕН2. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до 5БЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮО МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло вибирають з цетуксимабу, нецитумумабу, пембролізумабу, ніволумабу, підилізумабу, МЕ0ІО680, МЕО16469, атезолізумабу, авелумабу, дурвалумабу, МЕОІ6383, ВИ7888, іпілімумабу, тремелімумабу, урелумабу, РЕ-05082566, еноблітузумабу, вантиктумабу, варлілумабу, могамалімузумабу,
ЗАНб50984, даратумумабу, трастузумабу, трастузумаб емтансину, пертузумабу, елотузумабу, ритуксимабу, офатумумабу, обінутузумабу, ВОС7155, ЕРАО0О8, панітумумабу, брентуксімаб ведотіну, МОВО010718С, белімумабу, бевацизумабу, деносумабу, панітумумабу, рамуцирумабу, нецитумумабу, ніволумабу, пембролізумабу, авелумабу, атезолізумабу, дувалумабу, МЕОІОб6В8О, підилізумабу або ВМ5-93659.
ЇООЗ3О5| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО 10 МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою трастузумаб.
І00306| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО І МО: 7, 5ЕО ІЮ МО:
БО 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ритуксимаб.
І00307| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою цетуксимаб.
І00308| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою даратумумаб. бо ІЇ00309| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою белімумаб.
ІЇ0ОО310| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою бевацизумаб.
ІЇ00311| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕСО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою деносумаб.
І00312| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою патимумаб.
І00313| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою рамуцирумаб.
ІЇ00314| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою нецитумумаб.
ІЇ00315| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою ніволумаб.
ЇООЗ316| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО:
Ко) 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою пембролізумаб.
І00317| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою авелумаб.
І00318| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою атезолізумаб.
ІЇ00319| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою дурвалумаб.
І00320| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою
МЕОІО680.
І00321| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕСО ІЮ МО: 5ЕО І МО:
БО 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою підилізумаб.
І00322| У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення поліпептиду, що має послідовність відповідно до буд-якої з ФЕО ІЮ МО: 5ЕО І МО: 78-85, 98-104, 107-113, 116-122, 135-137 або 152-159, і антитіла, причому антитіло являє собою вМ5-93659. 00323) У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди підсилюють протипухлинну активність ритуксимабу. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі поліпептиди підсилюють протипухлинну активність ритуксимабу в моделі ксенотрансплантату Ка)-М5О. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі 60 поліпептиди підсилюють ритуксимаб-опосередковане виснаження В-клітин у приматів, відмінних від людини (МНР). 00324) У деяких варіантах здійснення поліпептиди і фармацевтичні композиції розкриття використовуються в різних способах лікування раку. Ракові пухлини, придатні для лікування відповідно до розкриття, включають, але не обмежуються ними солідну пухлину, гематологічний рак, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, множинну мієлому, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак ендометрію, рак легені, рак бронхів, рак печінки, рак яєчника, рак товстої кишки і прямої кишки, рак шлунку, рак шлунково- кишкового тракту, рак желчного міхура, шлунково-кишкову стромальну пухлину, рак щитовидної залози, рак голови та шиї, рак ротоглотки, рак стравоходу, меланому, немеланомний рак шкіри, карциному з клітин Меркеля, вірус-індукований рак, нейробластому, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирково-клітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, лімфому, саркому, гліому, пухлина головного мозку і карциному. У деяких варіантах здійснення ракові стани, піддаються лікуванню відповідно до опису, включають метастатичні ракові захворювання. У деяких варіантах здійснення рак, піддається лікуванню згідно розкриттю, являє собою солідну пухлину або гематологічний рак. 00325) У деяких варіантах здійснення антитіло спрямоване на клітини імунної системи, такі як Т-клітини, наприклад, регуляторні Т-клітини, шляхом зв'язування з білками, які експресуються клітинами імунної системи. У деяких варіантах здійснення розкриті в цьому документі способи включають введення описаного в цьому документі поліпептиду (наприклад, варіанти 01 5ІКР-а) і антитіла, яке націлене на клітини імунної системи. Приклади білків, які експресуються клітинами імунної системи, включають, але не обмежуються ними, 4188, 2040, СО40І, СО163,
СбО206, СТІ АЯ4, РОТ, ТІМ-3, ВТ А, МІБТА, Гда-3, Сбр2г8, Ох40, сСІТАВ, С0О137, 0027, НУЕМ,
СбСв4, С025, СО103, Кіг9у1, Мгрі1, СО278, ОСрг83, ТІСІТ, СО154, 20160 та РО1МТН. У деяких варіантах здійснення антитіло сконструйовано таким чином, що воно має переважне зв'язування з білками (наприклад, рецепторами), які експресуються Т-клітинами (наприклад, регуляторними Т-клітинами) порівняно з іншими клітинами імунної системи. У деяких варіантах здійснення антитіло в композиції розкриття містить домен Ес підкласу ІДдС1, Ід02 або Ідсаі. 00326) У деяких варіантах здійснення способи розкриття включають зміна імунної відповіді
Зо у суб'єкта Способи включають введення суб'єкту поліпептиду, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а і антитіла, тим самим змінюючи імунну відповідь у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення зміна імунної відповіді включає придушення імунної відповіді.
І00327| У деяких варіантах здійснення поліпептиди і фармацевтичні композиції розкриття використовуються в різних способах лікування для лікування імунологічних захворювань.
Автоіїмунні захворювання і запальні захворювання, які піддаються лікуванню згідно з розкриттям, включають, але не обмежуються ними, автоїмунне захворювання або запальне захворювання, а автоїмунне захворювання або запальне захворювання вибирають з розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, спондилоартропатії, системного червоного вовчака, опосередкованого антитілом запального або автоїмунного захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсису, діабету, псоріазу, атеросклерозу, синдрому Шегрена, прогресуючого системного склерозу, склеродермії, гострого коронарного синдрому, ішемічної реперфузії, хвороби Крона, ендометріозу, гломерулонефриту, міастенії гравіс, ідіопатичного легеневого фіброзу, астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКО5), васкуліту і запального автоіїмунного міозиту.
Ї00328| У деяких варіантах здійснення доставка поліпептиду в клітину включає контактування клітини з одною або більше описаними в цьому документі композиціями.
І00329| Ефективні дози для таких варіантів лікування варіюють залежно від безлічі різних факторів, включаючи способи введення, цільовий сайт, фізіологічний стан пацієнта, чи то людина чи тварина, інші призначені ліки і чи є лікування профілактичним або терапевтичним. У деяких варіантах здійснення пацієнт являє собою людину, але ссавці, відмінні від людини також піддаються лікуванню, наприклад, тварини-компаньйони, такі як собаки, кішки, коні і т.д., лабораторні ссавці, такі як кролики, миші, щури та т.д. і тому подібне. У деяких варіантах здійснення дози лікування титруються для оптимізації безпеки та ефективності. 00330) У деяких варіантах здійснення терапевтична доза становить від близько 0,0001 до 100 мг/кг і більше зазвичай від 0,01 до 30 мг/кг маси тіла хазяїна. У деяких варіантах здійснення, наприклад, дози складають 1 мг/кг маси тіла або 30 мг/кг маси тіла або в межах 1-30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення приблизний режим лікування включає введення один раз на тиждень або один раз на два тижні, або один раз на місяць, або один раз кожні 3-6 місяців. У деяких варіантах здійснення терапевтичні агенти і поліпептидні конструкції, описані в цьому 60 документі, вводяться кілька разів. У деяких варіантах здійснення інтервал між разовими дозами є щотижневим, щомісячним або щорічним. У деяких варіантах здійснення інтервали також є нерегулярними, як зазначено шляхом вимірювання рівнів крові в терапевтичних цілях у пацієнта. Альтернативно, терапевтичні агенти або поліпептидні конструкції, описані в цьому документі, вводять у вигляді композиції з уповільненим вивільненням, і в цьому випадку можливо більш часте введення. У деяких варіантах здійснення доза і частота варіюються залежно від періоду напіввиведення поліпептиду у пацієнта.
ІЇ00331| У профілактичних цілях в деяких варіантах здійснення відносно низька доза вводиться з відносно невеликими інтервалами протягом тривалого періоду часу. У деяких варіантах здійснення пацієнти продовжують отримувати лікування все життя. В інших терапевтичних цілях потрібно відносно висока доза з відносно короткими інтервалами, поки прогресія захворювання не буде зменшена або не припинені, і переважно до тих пір, поки пацієнт не продемонструє часткове або повне поліпшення симптомів захворювання. Після цього в деяких варіантах здійснення пацієнтові вводять профілактичний режим.
І00332| Використані в цьому документі терміни "лікування", "лікувати" і т.п. належать до введення агента або проведення процедури для цілей отримання ефекту. У деяких варіантах здійснення ефект є профілактичним з точки зору повного або часткового запобігання захворювання або його симптому. У деяких варіантах здійснення ефект є терапевтичним з точки зору впливу на часткове або повне лікування від захворювання або симптомів захворювання.
ХІІ. Набори 00333) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення, розкриті поліпептиди, що містять: варіант 01 сигнального регуляторного білка а (5ІВР-а), що містить домен 01 5ІВР-а або його фрагмент, що має амінокислотну мутацію в залишку 80 порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу; ії щонайменше одну додаткову амінокислотну мутацію порівняно з доменом 01 5ІВР-а дикого типу в залишку, вибраному з групи, що складається з: залишку 6, залишку 27, залишку 31, залишку 47, залишку 53, залишку 54, залишку 56, залишку 66 і залишку 92. (00334) В цьому документі, в деяких варіантах здійснення також розкриті поліпептиди, що містять варіант Ес, причому варіант Ес містить димер домену Ес, що має два мономери домену
Ес, при цьому кожен мономер домену Ес незалежно вибирають з (ії) ділянки Ес ЇДС1 людини, що включає до свого складу мутації І 234А, І 235А, с237А і М297А; (ії) ділянки Ес ІЇдС22 людини, що включає до свого складу мутації АЗ3О5, РЗЗ15 і М297А; або (іїї) ділянки Ес ІДС4 людини, що містить мутації 5228Р, Е2ЗЗР, Г234М, І 235А, деІс236 і М297А. 00335) Також представлені набори, які містять поліпептиди, описані в цьому документі, та інструкції щодо їх застосування. Необов'язково, набори можуть додатково містити щонайменше один додатковий реагент. Як необмежувальний приклад хіміотерапевтичний агент або протипухлинне антитіло можуть служити як щонайменше один додатковий агент. У деяких варіантах здійснення набори містять етикетку, яка вказує на передбачуване використання вмісту набору. Термін "етикетка" означає будь-який запис або записаний матеріал, що поставляється на комплекті або з комплектом, або який в іншому випадку додається до комплекту.
Ї00336| У деяких варіантах здійснення набір містить (ї) поліпептид, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а; не обов'язково (ії) антитіло; та (ії) інструкції по введенню (Її) і (і) (якщо надано) суб'єкту, який має захворювання. У деяких варіантах здійснення набори містить (і) поліпептид, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-с; і (ії) інструкції для введення () з антитілом, наприклад антитілом, яке не передбачено в наборі, суб'єкту, що має захворювання. У деяких варіантах здійснення набори містять (ії) антитіло; і (ії) інструкції для введення (ї) з поліпептидом, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-с суб'єкту, який має захворювання.
І00337| У деяких варіантах здійснення набори використовуються для лікування суб'єкта, що має рак, такий як солідна пухлина, гематологічний рак, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, лімфома Ходжкіна, множинна мієлома, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак ендометрію, рак легені, рак бронхів, рак печінки, рак яєчника, рак товстої кишки і прямої кишки, рак шлунку, рак шлунково-кишкового тракту, рак жовчного міхура, шлунково-кишкова стромальна пухлина, рак щитовидної залози, рак голови та шиї, рак ротоглотки, рак стравоходу, меланома, немеланомний рак шкіри, карцинома з клітин
Меркеля, вірус-індукований рак, нейробластома, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирково-клітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, лімфома, саркома, гліома, пухлина головного мозку і карцинома, або їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення набори бо використовуються для лікування суб'єкта, що має солідну пухлину або гематологічний рак.
00338) У деяких варіантах здійснення набори використовуються для лікування суб'єкта, що має імунологічні захворювання. У деяких варіантах здійснення імунологічне захворювання являє собою автоїмунне захворювання або запальне захворювання, таке як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, спондилоартропатию, системний червоний вовчак, опосередковане антитілом запальне або автоїмунне захворювання, захворювання трансплантат проти хазяїна, сепсис, діабет, псоріаз, атеросклероз, синдром Шегрена, прогресуючий системний склероз, склеродермія, гострий коронарний синдром, ішемічна реперфузія, хвороба Крона, ендометрит, гломерулонефрит, міастенія гравіс, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОЗ5), васкуліт і запальний автоіїмунний міозит.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Поліпептиди варіанта 01 5ІВР-а
Одержання поліпептидів розкриття
І00339| Поліпептид розкриття, що містить високоафінний варіант 01 5ІКР-а, створювали з використанням звичайних методик молекулярного клонування і експресії білка. Можливі амінокислотні заміни в варіанті 01 5ІКР-а порівняно з доменом 01 5ІКР-а дикого типу наведені в таблицях 2 і 5. Молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид розкриття, клонують в вектор, оптимізований для експресії в клітинах бактерій або ссавців з використанням добре відомих методик молекулярної біології. Після індукції експресії білка клітини збирають і експресовані поліпептиди очищають від супернатанту клітинної культури з використанням афінної колонкової хроматографії. Потім очищені поліпептиди аналізують за допомогою 505-
РАСЕ з подальшим фарбуванням Кумассі синім (Соотавзвзіє Вісе), щоб підтвердити присутність білкових бендів очікуваного розміру. 00340) Очищені поліпептиди оцінювали на зв'язування з СО47 з використанням доступних методик в цій галузі техніки, таких як фаговий дисплей, дріжджовий дисплей, поверхневий плазмонний резонанс (ЗРЕ), сцинтиляційний аналіз зближення, твердофазний імуноферментний аналіз (ЕГІ5А), іммуноаналіз ОКІСЕМ (ЗЕМ), гасіння флуоресценції, перенесення флуоресценції або будь-який відповідний біоаналіз. Шукані поліпептиди зв'язуються з більш високою спорідненістю з СО47, наприклад СО47 людини, ніж 5ІКР-а дикого типу.
Зо Афінність зв'язування варіанту О1 поліпептидів БІВ Р-а 00341) У серії експериментів поліпептиди з доменом 01 5ІКР-са дикого типу і високоафінні варіанти 01 ЗІКР-а4 були отримані з використанням звичайних методик молекулярного клонування і експресії білка. Зв'язування з СО47 людини визначали з використанням 5РЕ. наступним чином: коротко, зв'язування СО47 людини (системи К і 0, каталожний номер 4670- 35 СО або власний продукт, вироблений як мономерний позаклітинний домен - ЕСО) з ЗІКР-а дикого типу і варіантами 01 поліпептиду 5ІКР -а були проаналізовані на приладі Віасоге Т100 (СЕ Неайсаге) або Ргоїгоп ХРКЗб (Віо-гад, Негсціе5, СА) з використанням забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5, рН 7,4), доповненого 0,01 95 Гиєеп-20 (РВЗТ) як рухомого буфера. 200-1000 РОШ ліганду іммобілізували в 10 мМ буфері ацетату натрію (рН 4,5) 40 на чипі-сенсорі Віасоге СМА або чипі Ргоїеоп СІ С стандартною амінною сполукою відповідно до рекомендацій виробника. Кілька концентрацій аналіту (або варіанта 01 поліпептидів ЗІКР-оа), наприклад, рангованих за значенням КО від щонайменше 0,1х до 10х, ін'єктували протягом двох хвилин зі швидкістю потоку 100 мкл/хв з подальшим десятихвилинним часом дисоціації. Після кожної ін'єкції аналіту поверхню відновлювали з використанням суміші буфера для елюювання 45 Ріегсе до 2:1 (Ше ТесппоїІодіеє5, каталожний номер 21004) і 4 М Масі, що вводиться протягом секунд. Повне відновлення поверхні було підтверджено базовим аналізом та ін'єкцією того ж аналіту на початку і в кінці експерименту. Всі сенсограми були двічі відкалібровані, з використанням базової поверхні та ін'єкції буфера і встановлені до 1:11 Ленгмюра. Аналіт був переважно мономерним, або СО47 ЕСО, або 5ІКР-са без Ес. Ліганд на чипі може бути мономерним або злитим Ес. Дані зв'язування наведені в таблиці 16. Всі аналізи ЗРЕ проводили при 25 76.
Таблиця 16
Варіант поліпептиду 5ІВР-а і відповідні значення Ко о СО047 людини 60 | ющзвхло 66 | ющ Алохлою 68 | ющЦ 25Біх10ю Ж 769 | ющ ( 24бхлюоз 8077111 алахло" 00342 Також було визначено, що наявність залишку глутамату або аспартату в положенні 54 покращує зв'язування варіантів 01 поліпептидів ЗІКР;-а з СО47 миші. Як необмежувальний приклад варіанти О1 поліпептидів ЗІКР-а, зазначені в таблиці 17 нижче, демонструють високу афінність з СО47 миші. Афінність зв'язування з СО47 людини декількох варіантів 01 поліпептидів ЗІКР-с порівнювали з афінністю зв'язування з СО47 миші, з використанням 5РК, як описано раніше, при цьому білок СО47 миші використовувався замість СО47 людини, де це необхідно. Результати представлені в таблиці 18.
Таблиця 17
Послідовності варіантів поліпептиду 5ІВР-а, що мають поліпшене зв'язування з СО47 миші
Ше а 195 РЕРАМТТУЗОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТТ УУСУКЕАКазРООМЕРКВЗИАДИТ
ЕГЗМВАКРБО
0 ДДМА т ЛЕК он 196 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ
І 5МВАКРБО
ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕЗІВІСА! ТРАВДАИТУУСУКЕАКаЗРООЮОМЕЕКЗадатЕ
Таблиця 17
Послідовності варіантів поліпептиду 5ІВР-а, що мають поліпшене зв'язування з СО47 миші
ЗЕО Ю МО: 77.....ю.юЮ Д.5УВАКР5
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І МРУСРІОМЕВИАСРИВЕ ІММОВЕСР 198 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ
І 5МВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВраР 199 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ
І ЗУВАКРБ5
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р 200 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКИаіРОЮОМЕЕКЗИаАаИТтЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р 201 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаИМРООМЕРКВИалатЕ
І 5МВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р 202 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКИаЗРОМЕЕКЗаИадатеЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р 203 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗЗЕРОМЕРКОСЛСТ
ЕГЗМВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І АРУСРІСММЕВСАдОРОВЕНММОВраР 204 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ
І 5МВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І АРУСРІОСМУЕВСАСРОВЕІММОВЕСР 205 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕАКИаїРООМЕЕКЗИаАаТтЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І АРУСРІСММЕВСАдОРОВЕНММОВраР 206 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКИаіРОЮОМЕЕКЗИаАаИТтЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І МРУСРІОМЕВСАСаРИВЕММОВрарР 207 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКВадатЕ
І 5МВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І МРУСРІОМЕВИАСРИВЕ ІММОВЕСР 208 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКИаіРОЮОМЕЕКЗИаАаИТтЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І МРУСРІОМЕВСАСаРИВЕММОВрарР 209 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаіРООМЕЕКЗаАаИТТтЕї.
ЗУВАКРБО
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВраР 210 ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКИаіРОЮОМЕЕКЗИаАаИТтЕї.
ЗУВАКРБО
Таблиця 18
Зв'язування варіантів поліпептидів 5ІВР-а з СО47 людини і миші
ЗЕОИЮ МО: ни ши 1,04 х 1071 3,32 х 102 1,55х109 5100 нм 2,69 х 109 6,32 х 103 9,19 х 1071 8,04 х 109 77111186 щЩ( | тако 4,30 х 103 8,23 х 1071 1,14 х 108 3,49 х 109 5,21 х 109 5,26 х 109 3,33х103
Таблиця 18
Зв'язування варіантів поліпептидів 5ІВР-а з СО47 людини і миші
Ї00343| Також було визначено, що мутація М8ОА, яка може мінімізувати або анулювати часткове глікозилування, присутня в деяких варіантах 01 поліпептидів 5ІКР-а, дає функціональну перевагу збільшення гомогенності, зв'язаної з варіантами 01 поліпептидів 5ІКР- а, що містять таку мутацію. Коли варіанти поліпептидів 5ІКР;-й4 експресуються в БЕ. сої, глікозилування М80 не відбудеться через відсутність системи глікозилування в Е. соїї порівняно з системою ссавців. У таблиці 19 показано, що ефективне зв'язування між варіантом 01 поліпептиду 5ІКР-а, які продукуються в Е. соїї і СО47 людини, все ще може мати місце, тим самим демонструючи, що деглікозилування не впливає на афінність зв'язування, з якою варіанти 01 5БІКР-ай все ще можуть зв'язуватися з СО47. На додаток до мутації М80А деглікозилування може бути здійснено шляхом мутації М80О до будь-якої амінокислоти, яка не є
М або шляхом порушення мотиву М-Хаа1-Хаа? де М - аспарагін; Хааї - будь-яка амінокислота, крім Р (проліну); Хаа2-Т (треонін), 5 (серин) або С (цистеїн), причому мотив стосується залишків 80-82 варіанту 01 поліпептиду ЗІКР;-а. Шляхом мутації РбФЗ3 на валін або інший залишок, який не є Р, може виникати підвищене глікозилування при М80 і можуть бути отримані гомогенно глікозиловані варіанти 01 поліпептидів ЗБІКР-а.
І00344| Амінокислота РФЗ може також впливати на ступінь глікозилування. Зміна Р8З на будь-яку амінокислоту може підвищити ефективність глікозилування в М80. Варіант 01 5ІКР-а, що має валін (М) в положенні 83 (5ЕО ІЮО МО: 213) експресувався в клітинах ссавців НЕК29ЗЕ5.
Розмір білка, який екпресувався порівнювали з варіантом Ю1 5ІКР-а, що має амінокислотний залишок дикого типу (наприклад, пролін, Р) в положенні 83 (5ЕБО ІО МО: 71). Аналіз молекулярної маси білка, який експресувався на білковому гелі (фіг. 18) продемонстрував, що варіант, який має мутацію РВЗМ (ЗЕО ІО МО: 213, доріжка 2) має більш високу молекулярну масу (наприклад, «22 кДа) порівняно з варіантом, який не має мутацію в положенні 83 (доріжка 1). Як показано на фіг. 18, коли залишок 83 мутований на Маї, варіант поліпептиду 5ІКР-а, який експресувався в клітині-хазяїні ссавця, являє собою перш за все молекулу з більш високою молекулярною масою (-22 кДа), яка вказує на те, що ефективність для глікозилування в М80 може бути збільшена.
Таблиця 19
Репрезентативні дані зв'язування для поліпептидних послідовностей 5ІВР-а, що мають різні профілі глікозилування нини зи ЕК Ес ТЯ ОО Зоо оо
Таблиця 19
Репрезентативні дані зв'язування для поліпептидних послідовностей 5ІВР-а, що мають різні профілі глікозилування
Приклад 2. Створення одноплечевих і біспецифічних поліпептидів 5ІКР-а.
Ї00О345)| Здатність конструкцій, що містять гетеродімери (ії) злитого білка ЗІКР-о-Ес і (ії) мономеру домену Ес, злитого з поліпептидом, таким як антигензв'язувальний домен, для зв'язування як СО47, так і антигену, наприклад ЕСЕК, була визначена за допомогою 5РК, як описано вище в цьому прикладі. Злиті білки Ес для утворення гетеродимерів наведені в таблиці 20. Три монофункціональних (наприклад, зв'язування однієї мішені) злитих 5ІВР-а - Ес були протестовані. Ці злиті білки зображені як А, В, Сб на фіг. 6А; Перший монофункціональний злитий 5ІВР-а - Ес ("А") являв собою гомодимер 5ЕО ІО МО: 136. Другий і третій монофункціональні злиті 5ІВР-а - Ес являли собою гетеродимери (ї) злитий 5ІВР-а - Ес та (ії) мономер домену Ес без приєднаного до нього додаткового поліпептиду. Вони були створені з використанням інженерних стратегій мутації Кпоб 5 Ноїе ("виступ і заглиблення"), зображених на фіг. 4А та 48. Один монофункціональний злитий 5ІВР-а - Ес ("В") був утворений від гетеродимеризації БЕО ІЮ МО: 139 (варіант Ес) та 5ЕО ІЮО МО: 142 (злитий 5ІВР-а - Ес). Інший монофункціональний злитий 5ІВР-а - Ес ("С") був утворений від гетеродимеризації ФЕО ІЮ МО: 139 (варіант Ес) та 5ЕО ІЮ МО: 138 (злитий 5ІВР-а - Ес). Біфункціональний (наприклад, той, що зв'язує дві мішені) злитий 5ІВР-а - Ес ("0") був утворений від гетеродимеризації 5ЕО ІЮО МО: 127 (злитий 5ІВР-а Ес) та 5ЕО ІЮ МО: 144 (антигензв'язувальна ділянка Егрйих, зв'язана з варіантом Ес). БЕО ІЮ МО: 220 являє собою легкий ланцюг антитіла Егрих.
Таблиця 20
Амінокислотні послідовності злитих білків Ес для формування гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРУМАРІОМЕВСАСРОВМИ ММОВОСР
ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ!ТРАВАИТУМСІКЕВКаЗРООМЕРКЗОИаАаТтЕї.
ЗУВАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕААСАРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОСУВН
138 ЕОРЕУКЕММУ УМрИаМЕМНМАКТКРАЕЕОМАВЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОУУІ МОКЕМКО
КУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І МУСІ УКагМРБЗО
ІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОраЗЕРІ МК ТУОКЗРБУООССМУЕЗСЗУМН
ЕАІНМНУТОКЗІ БІ ЗРИаК
ОКТНТОСРРСОРАРЕАДАСАРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМКЕ
МУУУрамЕУНМАКТКРАЕЄОМАВТУАММУ5МІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕУКСКМУ5МКАЇ 139 РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУУТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5І БСАУКИЕУРБЗОІАМЕМЕ5
МаоОРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ ЗК ТМОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ
ТОКБІ 5І Рак
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р
ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ
І ЗМВАКРЗОКТНТСРРОРАРЕААСАРБУН ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМРЮУБ
142 НЕОРЕУМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБЗТУВУМ5МІ ТМ НОБУУЛІ МЕОКЕМК
СКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5БІ УСІ МКагМРБ
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ООаЗЕРІ МК ТУМОКЗАМООСМУгЗСЗУМ
НЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ОМОІ КОБаРОЇ МОРБОБІ БІТСТУЗаБЕ5І ТМУаМНУУВОЗРОКИГ ЕМ СМІМУ5 самМтТОоММтТРЕТЗВІ ЗІМКОМЗКЗОМЕЕКММ5І ОМОТАІМУСАВАЇ ТУМОМЕБАУ
МСОСТІ МУТУ55АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРОЗКЗТЗИаСаСТАА ас УКЩОМЕРЕРУТУБУУМ5 144 САЇ ТЗаУНТЕРАМІ О5501І 51 55 ТУРБО ГМІСМУМНКРОМТКМОККМУ
ЕРКЗСАКТНТОСРАСРАРЕЇГ ЇЇ аРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУУМОУЗНЕО
РЕУКЕМУУУрамЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОУМІ МОКЕУКСКМУ
ЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСИОРАВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМІСТСІ УКаЕМРЗОЇАМ
Таблиця 20
Амінокислотні послідовності злитих білків Ес для формування гетеродимерів 0000 вниокааюю
НМНУТОКБІ БІ Рак
ВІССТО5РМІ БМ5БРЕЕВМУМЗЕЗСВАЗОВІСТМІНУМООВТМа5РА ІКМАБЕБІЗО 220 ІРЕНЕЗОаБаБаИтовЕТтІ 5ІМОМЕЗЕВІАОУУСООМММУУРТТРСАСТКІ ЕІ КАТУАА
РЗМЕІЕРРБОЕОЇІ К5аТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМУТЕО рЗКОБТМУБ5І ЗТ ТІ ЗКАЮМЕКНКУМАСЕУТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОСМЕВСАСРОВЕУМОВЕС Р
ЕРАМТТУ5ОТТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУУСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗадатЕ 217 ІЇ ЗМВАКРЗЕКТНТСРЕСРАРЕААСАРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОМ5
НЕОРЕУМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЕОМАБЗТУВМУМУ5МІ ТМ НОБУУЛІ МЕОКЕМК
СКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5І ТСЕУКОаЕМРБ
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ООаЗЕРІ МК ТУМОКЗАМООСМУгЗСЗУМ
НЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК 00346) Якщо коротко, СО47 іммобілізують на чипі Ргоїеоп СІ С за допомогою хімії амінів, як описано вище. У першій ін'єкції аналіти (наприклад, А, В, С, О та Егрйих) вводили при 30 мкл/хв в РВОТ протягом 60 с при 100 нМ, а зв'язування з поверхнею СО47 було визначено за допомогою 5РА. Через секунду вводили ін'єкцію 100 нМ ЕСЕВ-ЕСО (позаклітинний домен рецептора епідермального фактора росту, що продукується в клітинах НЕК293), і вимірювали зв'язування ЕСЕВ-ЕСО зі зв'язаними з СО47 аналітом. Егойих не зв'язує СО47 на чипі, і тому він не зміг зв'язати ЕСЕАВ в другій ін'єкції, як показано кривою, позначеної "Егойих" на фіг. 6В і показано на фіг. бА; Злиті 5ІВР-а - Ес (наприклад, А, В і С) зв'язують СО47, але не зв'язують
ЕСЕВ в другій ін'єкції, як показано на кривих "А, " "В, " і "С" представлених на фіг. 6В і показано на фіг. 6А; Мономерні білки або білки з одним доменом 01 5ІВР-а (наприклад, В і С) з більш високим резонансом, ніж димерний білок (наприклад, А) через більшу кількості молекул, зв'язаних з одними і тими ж сайтами С047, доступними на чипі, як показані кривими з написом "В" ї "С", що вказують на зв'язування з іммобілізованим СО47 і незначне зв'язування з ЕСЕВ-
ЕСО (наприклад, монофункціональність). Гетеродимерний 5ІВР-а-Епйих-Рс зв'язав СО47 на чипі і також зміг зв'язати ЕСЕВ-ЕСО в другій ін'єкції, як показано кривою, позначеної "0" на фіг. 6В, що вказує на зв'язування з іммобілізованим СО47 і зв'язування ЕСЕВ-ЕСО (наприклад, біфункціональність).
Приклад 3. Тестування поліпептидів з високою афінністю з СО47 у мишей.
І00347| Генетично сконструйовані мишачі моделі різних видів раку, наприклад солідна пухлина і гематологічний рак, використовуються для перевірки зв'язування поліпептидів розкриття з СО47. Поліпептид розкриття вводять миші, яка в подальшому піддається розчленування для виявлення присутності комплексу поліпептиду і СО47. При виявленні використовують антитіла, специфічні до 5ІКР-а або СО47.
Приклад 4. Тестування поліпептидів на імуногенність.
ІЇ00348| Поліпептиди, включаючи високоафінний варіант 01 5ІВР-а, випробовували в аналізах імуногенності. Поліпептиди тестували як іп 5іїйсо, так і іп міго в аналізах проліферації Т- клітин, деякі з яких є комерційно доступними. Поліпептиди, які викликають мінімальну реакцію імуногенності в аналізі проліферації Т-клітин іп міго і демонструють більш високу афінність
Зо зв'язування з СО47, ніж ЗІКР-а дикого типу, були вибрані для подальшої розробки.
Приклад 5. Тестування поліпептидів на токсичність іп мімо. 00349) Різні поліпептиди, включаючи різні високоафінні варіанти 01 5ІВР-а, які проявляють різну ступінь підвищеної афінності зв'язування з СО47 порівняно з 5ІВР-а дикого типу, вводять в модель раку тварини (наприклад, модель раку миші) для аналізу впливу різних афінних зв'язування на токсичність в організмі. Примат, відмінний від людини (МНР), також може бути використаний для тестування високоафінних варіантів 01 5ІВАР-а, так як рівень крос реактивності для СО47 примата, відмінного від людини (МНР) і 047 миші може бути різним.
Приклад 6. Зв'язування рецептора Есу варіантами Ес.
І00З350)| На додаток до їх здатності модулювати цільову функцію терапевтичні моноклональні антитіла і Ес, що містять злиті білки, також здатні викликати два первинні імунні ефекторні механізми: антитілозадежну клітинну цитотоксичність (АЮСС) і комплементзалежну цитотоксичність (СОС). АОСС опосередковану зв'язуванням ділянки Ес з активацією рецепторів
Есу і поліпептидні конструкції, що містять варіанти Ес, описані в цьому документі, тестують на зв'язування рецептора Есу. Як показано в таблиці 21 нижче, поліпептидні конструкції продемонстрували зниження зв'язування з одним або більше рецепторами Есу порівняно з відповідним Ес до дикого типу. Відносно до ІдДО1 мутації І 234А, І 235А, 5237А і М297А Ес Ідс1 призвели до серйозної втрати зв'язування з рецепторами Есу СО16ба, СОЗ2а, СОЗ2р, СО32с і
СОб64 порівняно з ІдсС1 дикого типу або конструкції, в якій відсутня одна або більше з цих мутацій. Відповідно, мутації /234А, 1235А, 0237А (наприклад, ІдсС1 ААА) поряд з аглікозилуванням або мутацією деглікозилування М297А призводять до повної втрати зв'язування з вивченими рецепторами Есу. Оскільки відомо, що зв'язування рецептора Есу грає важливу роль у фагоцитозі, мутації Г234А, 1235А, 5237А і М297А можуть призводити до зменшення фагоцитозу конструкції, що містить варіант Ес.
І00351| В цьому прикладі використовувалися наступні матеріали і методи. Зв'язування рецепторів Есу людини КІ (2064), КПА (СО32а), КИВ/С (СО32Б/с) та КІША (СО1ба) (Я 85 0
Зузіет5, каталожні номери 1257-ЕС-050, 1330-С20-050, 1875-00-050 та 4325-Е0-050, відповідно) з варіантами Ес були проаналізовані на приладі РгоїеОп ХРЕЗ6 (Віо-Най, Негсшіев,
СА) використовуючи забуферений фосфатом фізіологічний розчин (РВ5, рН 7,4) доповнений 0,01 95 Туеєп-20 як рухомий буфер. Приблизно 400 одиниць резонансу (КІ) мінімально біотинільованих конструкцій Ес були іммобілізовані на проточних комірках сенсорного чипу МІ С (Віо-га4ї, Негсше5, СА) шляхом взаємодії авідин-нейтравідин. Біотинілювання проводили відповідно до інструкцій виробника, використовуючи Ріегсе Е2-ЇГійк Зипйо-МНОБ-І С-І С-Віоііп і еквімолярне співвідношення лінкер:білок. Аналіти (пПЕсСуК) були введені в кінетичному "одностадійному" режимі при номінальних концентраціях 0, 61, 185, 555, 1666 і 5000 нМ. Час асоціації і дисоціації спостерігали на 90 с ї 600 с відповідно. Після кожної ін'єкції поверхню відновлювали з використанням суміші буфера для елюювання Ріегсе Ідс 2:1 об./об. (і їїе
Тесппоодіех, каталожний номер 21004) та 4 М Масі. Повне відновлення поверхні було підтверджено ін'єкцією варіантів Ес на початку і в кінці експерименту. Дані біосенсора були двічі відкалібровані, шляхом віднімання даних інтерпоту (що не містять іммобілізованого білка) з даних про пляму реакції (іммобілізований білок), а потім віднімання реакції буферної "заготовки" аналіту за допомогою ін'єкції аналіту. Двічі відкалібровані дані були підібрані для рівноважного
Зо аналізу з використанням звичайної ізотерми зв'язування. КО, арр. Для молекул Ес з сильним зв'язуванням з ПЕСукКіІ дані також були глобально порівняти з простою моделлю Ленгмюра і значення КО, арр було розраховано зі співвідношення констант кінетичної швидкості, які здаються (КО, арр-Ка, арр/Кка, арр)
ІЇ00352| Як показано в таблиці 21, мутації АЗ305, РЗЗ315 та М297А ділянки Ес Ідс2 призводили до серйозної втрати зв'язування з рецепторами Есу СО1ба, СОЗ2а, СО32Б6, СО32с та СО64 порівняно з ДС дикого типу або конструкцією без цих мутацій. Відповідно, мутації
АЗЗ305 і РЗ3315 разом з аглікозилуванням або деглікозилуванням мутацією М297А призводили до повної втрати зв'язування з вивченими рецепторами Есу. Оскільки відомо, що зв'язування рецептора Есу грає важливу роль у фагоцитозі, передбачається, що мутації АЗ30О5, Р3315 і
М297А призводять до зменшення фагоцитозу варіанта Ес. Також представлені дані зв'язування для Ідса4 і різні мутації.
Таблиця 21
Дані зв'язування (Кс) для зв'язування рецептора Есу з варіантами Ес пЯС1 ААА 77777771 1 2300нМ | /- | во0онм пабі МеЯТЛА 77777771 ЇЇ 11111171 - 1111 л5онМ пас1 ААА М2УТЛАГ///// ЇЇ 11111171 пава 11111111 11111 42гонм | - 111117 тоонм оба АЗЗО5, РІЗІ 7/7 - 1 1 з90нМ | 777 - | 900нм паба М2ЯТА 77111Ї11117 11111711 оба АЗЗО5, РЗЗІ5, М2ЯТА | 7777-1111 ос4 5228Р,1235Е | 2400нмМ | ї200нм | лоонм | вонм
Ідс4 5228Р, Е2ЗЗР, г2гзаМ,
Шевдсвюює 0010700 |оонм | оон
Відсутність зв'язування представлена "-"
Приклад 7. Визначення зв'язування С14 варіантів Ес. 00353) Комплементзалежна цитотоксичність (СОС) опосередковується білком комплементу
Ст14 ії активацією каскаду комплементу. Зв'язування різних концентрацій комплементу Ста з різними конструкціями Ес 5ІКР-сє4 визначали за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА). Злиті Ес БІКР-а готували в 5 мкг/мл в РВ5 рН 7,4 і використовували для подвійного покриття ямок Мипс Іттиоп А4НВХ ЕГІЗА 96-ямкових планшетів (використовуючи 50 мкл/ямка) протягом ночі при 4 "С. На наступну добу планшети промивали п'ять разів за допомогою промивного буфера (РВЗ і 0,05 95 Гуееп-20) і інкубували з 200 мкл/ямка блокуючого буфера (РВ5 і 0,5 95 БСА) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали п'ять разів і інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі 30, 0,13, 0,41, 1,23, 3,7, 111, 33,3, 100 мкг/мл С14 в буфері для аналізу (РВ5, 0,5 95 БСА, 0,05 95 Тм'єеп-20, 0,25 96 СНАРБ, 5ММ ЕДТА і 0,35 95 Масі). Планшети промивали і інкубували протягом 1 години з 50 мкл/ямка
НКР кон'югованим овечими-анти-людським-С14 при 2,0 мкг/мл в аналітичному буфері.
Планшети промивали п'ять разів та інкубували протягом «10 хвилин з ТМВ (1-51єр Опга ТМВ-
ЕПІБА, Тпепто Осі. кат. Мо 34028). Нарешті, додавали 50 мкл/ямка Ріегсе/Ппепто збі. стоп- розчину (0,16 М сульфатна кислота, кат. Мо МбО0) та планшети зчитували з поглинанням 450 нм з емісією при 570 нм. Планшети без злитого Ес 5ІКР-а, запускали для контролю за неспецифічним виявлення зв'язуванням Сід або НЕР-кон'югованого антитіла з планшетом.
Ямки без С14, запускалися для контролю неспецифічного зв'язування кон'югованого з НЕР- антитіла зі злитим Ес ЗІКР-а-або з планшетом. 00354) Як показано на фіг. 14, обидва ІДдсС1 дикого типу (ЗЕО ІЮО МО: 123) та Ід2 дикого типу (ЗЕО ІЮ МО: 126) зв'язують С14 залежно від дози. І навпаки, варіанти І(Де1 дсС1 ААА (5ЕО
ІЮ МО: 124); ІдСї М297А (ЗЕБЕО ІЮ МО: 125) та Ід51 ААА М297А (5БО ІО МО: 96) продемонстрували значно знижену і мінімально виявляєму активність зв'язування С1а4.
Аналогічно, варіанти їд02 Ідс2 АЗЗО5, РЗЗ315 (5ЕО ІО МО: 127); Дс2 М297А (5ЕО ІО МО: 128) та дс2 М297А, АЗ305, РЗЗ315 (5ЕО ІО МО: 129) також продемонстрували значно зменшену і мінімально визначену активність зв'язування С1д. Ця зменшена і мінімально визначаєма С1а-
Зо зв'язувальна активність варіантів Ідс1 і Їд952 була порівнянна з Ідс4 дикого типу (ЗЕО ІЮ МО: 130), який не зв'язує С1а.
Приклад 8. Отримання варіантів Ес і Ес дикого типу.
І00355| Використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, були отримані поліпептиди Ес дикого типу і варіанти Ес в таблиці 7.
Приклад 9. Отримання варіанта поліпептидів 5ІВР-а і варіанта Ес.
ІЇ00356| Використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, були отримані наступні варіанти поліпептидів варіанти 01 ЗІЕР-а і варіанти Ес, представлені в таблиці 22 нижче. Зв'язування з СО47 людини визначали за методиками, описаними в прикладі 1.
Таблиця 22
Афінність зв'язування СО47 поліпептидів варіантів 5ІВР-а варіантів Ес. 77717796... з51хлои 777.7.798.юЮюЮюЮЙЮЙ.| в73хло 4 77.7ИБ7.в89.6юЮБ56Ю.Б,1.1 юЮюжкжзьИрмрвебхлою
Таблиця 22
Афінність зв'язування СО47 поліпептидів варіантів 5ІВР-а варіантів Ес.
Приклад 10. Фагоцитоз варіантів Ес 5ІКР-а.
ІЇ00357| Для отримання кількісних вимірювань фагоцитозу був використаний аналіз фагоцитозу, в якому первинні людські макрофаги і мічені ЕР або СЕ5Е пухлинні клітини були спільно культивовані з конструкціями поліпептиду Ес, описаними в цьому документі.
Використовувалися наступні матеріали і методи:
Культура пухлинних клітинних ліній 00358) Клітини 01 0-1-4ЕР-люциферази, ММІВ і М87 підтримували в культуральному середовищі, що містить АРМІ (Сірсо), яке було доповнено 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (Сірсо), 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (Сірсо) і 195 Сішатах (сірсо). Клітини 0 0-1-24ЕР-люциферази і М87 вирощували у вигляді адгезивних моношарів, а клітини ММІВ вирощували в суспензії.
Отримання і культивування макрофагів, отриманих з моноцитів людини
І00359| Лейкоцитарний шар згустку цільної крові розбавляли 1:2 фосфатним буферним розчином (РВ5, Сібсо). Розведену кров розділяли на дві пробірки і вміщували зверху на 20 мл
Еісої!-Радце Ріи5 (ЗЕ Неаййсаге). Пробірки центрифугували протягом 30 хвилин при 400 х 9.
Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМСОС) збирали з інтерфейсу, двічі промивали додаванням 40 мл РВ5, центрифугували протягом 10 хвилин при 100 х 4д і ресуспендували в буфері РГАС5 (РВЗ з 0,595 бичачим сироватковим альбуміном (сірсо)). СО14ж- моноцити очищали шляхом негативного відбору з використанням колонок Мопосуїе ІзоїЇайоп Кі ІІ (Мікепуї
Віоїес) та І 5 (Мікепуї Віоїес) відповідно до протоколу виробника. СО14-- моноцити висівали в 15 см чашки Петрі для культивування тканин (Согпіпо) в кількості 10 мільйонів клітин на чашку в 25 мл середовища диференціювання, що складається з ІМОМ (Сібсо), доповненого 10 95 АВ- сироваткою людини (Согпіпо), 1 95 пеніциліном/стрептоміцином та 195 СіІшатах. Клітини культивували протягом 7-10 діб.
Аналізи фагоцитозу іп міо
ЇОО360| Клітини 01 0-1-4ЕР-люциферази і М87 відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл РВ5 та інкубували в 10 мл Тгурі Е Зеїесі (Сірсо) протягом 10 хвилин при 37 "б. Клітини видаляли за допомогою скребка клітин (Согпіпу), центрифугували,
Зо промивали в РВ5 і ресуспендували в ІМОМ. Клітини ММІВ і М87 маркували комплектом
СеШйтасе СЕБЕ Сеї! Ргоїїїегайоп КИ (Тнепто Різнег) відповідно до інструкцій виробника та ресуспендували в ІМОМ. Макрофаги відокремлювали від культуральних планшетів, двічі промиваючи 20 мл РВ5 та інкубували в 10 мл Тгурі Е беїєсї протягом 20 хвилин при 37 70.
Клітини видаляли за допомогою скребка клітин (Сопіпд), промивали в РВ5 і ресуспендували в
ІМОМ.
І00361| Аналізи фагоцитозу були проведені в 9б-ямкових планшетах з О-подібним дном ультранизького вмісту (Согпіпа), які містили 100000 клітин БІ 0-1-24ЕР-люциферази, ММІВ або
М87, п'ятиразові серійні розведення варіантів Ес 5ІВР-а від 1000 нМ до 64 пМ, та цетуксимумаб (АрзоЇше Апіїроду), даратумумаб або контрольне антитіло того ж ізотипу (5ошНегт Віоїесі) в кількості 1 мкг/мл. Планшети попередньо інкубували 30 хвилин при 37 "С у вологому інкубаторі з 595 діоксидом вуглецю, потім додавали 50000 макрофагів. Планшети інкубували дві години при 37 "С у вологому інкубаторі з 5 95 діоксиду вуглецю. Клітини осаджували центрифугуванням протягом п'яти хвилин при 400 х 9 і промивали в 250 мкл буфера ЕАС5. Макрофаги вміщували на лід протягом 15 хвилин в 50 мкл буфера ЕГАС5, що містить 10 мкл реагенту для блокування
ЕСВА людини (Міїепуї Віоїес), 0,5 мкл анти-СОЗ33 ВМУ421 (Віоієдепа) і 0,5 мкл анти-СО206 АРС-
Су? (Віоієдепа). Клітини промивали в 200 мкл буфера ГАС5, промивали в 250 мкл РВ5 і вміщували на лід протягом 30 хвилин в 50 мкл барвника Ріхабріе Міабіїйу еРіног 506 (еріозсієпсе), розведеного 1:1000 в РВ5. Клітини двічі промивали в 250 мкл буфера ЕГАСЗ5 і вміщували на 30 хвилин на лід в 75 мкл Суоїїх (ВО Віозсіепсев5). Клітини промивали в 175 мкл буфера ЕАС5 і ресуспендували в 75 мкл буфера ЕАС5. Клітини аналізували на ЕАС5 Сапію ІІ (ВО Віозсієпсев) з подальшим аналізом даних Ріом/о 10.7 (Ттеевіа). Мертві клітини були виключені з ладу на негативній популяції еб50б. Макрофаги, які мали фагоцитовані пухлинні клітини, були ідентифіковані як клітини, позитивні щодо СОЗ3З3, СО206 і СЕР або СЕБЕ. П'ять поліпептидних конструкцій, що містять варіанти домену 01 5ІВР-а, злиті з відповідними варіантами Ес, були протестовані на фагоцитоз іп міїго: 1) (ЗЕО ІЮ МО: 105)
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВНСАСРОВМ І УМОВОСРЕРАМТТУЗОТ
ТКАМММОЕЗІВІСМІТРАВАС,ТУМСІКЕАКазРООМЕРКЗИаАаТЕЇ БМВАКРОМЕСРРСОРАРРУДО РО
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕМОЕМУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЕОБРАЗТЕВНУМУ5МІ.
ТУУНОМІ МСКЕУКСКУЗМКаї РУОБІЕКТІЗКТКИООРРБЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС УКИаБгМ
РЗВІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕБІ КІТ УОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТО
КбОІ 5І РОК 2) (ЗЕО ІЮ МО: 127)
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВНСАСРОВМ И УМОВОСРЕРАМТТУЗОТ
ТКАМММОЕЗІВІСМІТРАВАС,ТУМСІКЕАКазРООМЕРКЗИаАаТЕІЇ БМВАКРЗЕВКССУМЕСРРОРАРР
МАаРБУНБ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРВАВЕЄОЕЄМЗТЕВ
МУБУТУУНООМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РІУІЕКТІЗКТКСЕОРВЕРОМУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І ТО.
УКагуУРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ МК ТМОКЗАМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇ НМ
НУТОКБІ 5І 5РОК 3) (ЗЕО ІЮ МО: 96)
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВНСАСРОВМ И УМОВОСРЕРАМТТУЗОТ
ТКАМММОЕЗІВІСМІТРАВАС,ТУМСІКЕАКазРОЮОМЕРКЗИаАаТтЕІ ЗМВАКРЗОКТНТСРРОРАРЕАА
САРБЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УраМЕМНМАКТКРАЕЕОМАВЗТУ ВУ
УМБМІ ТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТС УК
СЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БравзЕРІ ЗК ТУОКЗАМООаММЕЗСОСЗУМНЕАІНМНУ зо ТОКБІ БІ 5РИаК 4) (ЗЕО ІЮ МО: 124)
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВНСАСРОВМ И УМОВОСРЕРАМТТУЗОТ
ТКАМММОЕЗІВІСМІТРАВАС,ТУМСІКЕАКазРООМЕРКЗИаАатТЕІЇ БМВАКРЗООКТНТСРРОРАРЕАА
САРБЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗТ УВУ
М5МІ ТМ НОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ ТОЇ УК
СЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БравзЕРІ ЗК ТУОКЗАМООаММЕЗСОСЗУМНЕАІНМНУ
ТОКБІ 5І РОК 5) (ЗЕО І МО: 134)
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРСМАРІОСМЕВНСАСРОВМ И УМОВОСРЕРАМТТУЗОТ тТКАМММОБЗІВІСМІТРАВАС,ТУМСІКЕАКаЗРООМЕРКЗОаАСТЕЇ БМВАКРЗАААРРСРРОРАРЕРНІ сСаРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУММОУЗОЕОРЕМОЕМУ У раМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗ ТУ
МУБМ ТМ НОМ МСКЕУКСКУЗМКИаї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕЕРОММУТІ РРОЗОБЄЕМТКМОМ5І ТО.
УКагуРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБразЕРІ УВІ ТМОКЗАУМОБСМУЕЗСЗУМНЕА НМ
НУТОКБІ 5І 5РОК
Результати
І00362| На фіг. 7 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0І 0-1-2ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності ФЕО ІЮ МО: 105 (варіант
ЕсІдсег АЗЗ305, РЗ315, М297А) та 5ЕО ІО МО: 127 (варіант Ес І(ЯД202 АЗЗ305, РЗ315). Зокрема, на фіг. 7 показано, що 5ЕО ІО МО: 105 (варіант Рс се АЗЗО5, РЗЗ315, М297А) (в присутності або відсутності контрольного антитіла Ідс1,кК) має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу як єдиний агент, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз цетуксимабу (СТХ) (ЗЕО І МО: 105-СТХ). Навпаки, поліпептид з варіантом Ес щдс2г АЗЗ305, РЗЗ15 (5ЕО І МО: 127-41Дд4а1,К) має вимірну активність фагоцитозу як єдиний агент. Відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР» на осі у (фіг. 7). Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням 5ЕО І МО: 105 і 5ЕБО ІО МО: 127 зазначена на осі х. Клітини 01 0-1-СЕР- люцифераза і макрофаги інкубували з зазначеними концентраціями 5ЕО І МО: 105, 5ЕО ІЮ
МО: 107 та СТХ (1 мкг/мл) і контрольним антитілом (ІдСІ1,К). Клітини також інкубували з РВ5 і цетуксимабом (лінія з маркуванням РВ5-СТХ) або РВ5 і контрольним антитілом того ж ізотипу (лінія з маркуванням РВ5--ІдДСИ1,К). бо 00363) На фіг. 8 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0І 0-1-24ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності 5ЕО 10 МО: 96 (варіант Ес
Іст 1234А, І235А, с237А, М297А та 5ЕО ІЮ МО: 124 (варіант Ес да І 234А, І 235А, 237А).
Зокрема, на фіг. 8 показано, що варіант Ес да І 234А, І 235А, с237А, М297А (5ЕО І МО: 96) і варіант Ес да І 234А, І 235А, с237А (5ЕО ІО МО: 124) мають абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу як окремі агенти. Вони представлені лініями, позначеними 5ЕО 1О МО 96-ІДда1, К та
ЗЕО ІЮ МО: 124-4ІДС11,К, відповідно. Цікаво, що обидва поліпептиди 5ЕО ІЮ МО: 96 і БЕО ІЮ МО: 124 збільшують фагоцитоз пухлиноасоційованого антитіла - СТХ. Як показано на фіг. 8, відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР- на осі у.
Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням 5ЕО ІЮ МО: 96 і 5ЕО ІЮО МО: 124 зазначена на осі х. Клітини БІ 0-1-27ЕР-люцифераза і макрофаги інкубували з СТХ в концентрації 1 мкг/мл та зазначеними концентраціями 5ЕО ІЮ МО: 96 (лінія, позначена 5ЕО ІЮ МО: 96-СТХ) або 5ЕО
ІО МО: 124 (лінія, позначена 5ЕО ІЮО МО: 124-С0ТХ). Для виявлення неспецифічних ефектів цетуксимабу при фагоцитозі клітини інкубували з контрольним антитілом того ж ізотипу, що і цетуксимаб, і зазначеними концентраціями 5ЕО ІО МО: 96 (лінія, позначена 5ЕО ІЮ МО: 96-49С21,КЮ) або 5ЕО ІО МО: 124 (лінія, позначена 5ЕО І МО: 124--і9С21,К). Клітини також інкубували з РВ5 і цетуксимабом (лінія з маркуванням РВ5-СТХ) або РВ5 і контрольним антитілом того ж ізотипу (лінія з маркуванням РВ5--ІЯСК).
І00364| На фіг. 9 представлений фагоцитоз пухлинних клітин 0І 0-1-24ЕР-люциферази за допомогою макрофагів, отриманих з моноцитів людини, в присутності ФЕО ІЮ МО: 134 (варіант
Ес ща4 5228Р). Зокрема, на фіг. 9 представлено, що конструкція БЕО ІЮО МО: 134 має значну фагоцитазну активність як єдиний агент в фагоцитозі іп міо. Як показано на фіг. 9, відсоток макрофагів, які фагоцитували пухлинні клітини і були позначені СЕР» на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 з додаванням 5ЕО ІЮ МО: 134 зазначена на осі х. Клітини 0І 0-1-СЕР- люцифераза і макрофаги інкубували з зазначеними концентраціями 5ЕО І МО: 134 (лінія, позначена 5ЕО ІО МО: 134 «з середнє). Клітини також інкубували з контрольним антитілом (ІДС,
К, чорний квадрат).
Приклад 11. Отримання варіанта поліпептидів 5ІВР-а і варіанта ЛСА.
ІЇ00365| Крім того, використовуючи способи, описані в цьому документі і відповідно до варіантів здійснення розкриття, варіант 01 поліпептиду ЗБІКР-а експресується шляхом злиття з поліпептидами ЛСА, як показано в таблиці 23 нижче. Зв'язування з СЮО47 людини визначали за методиками, описаними в прикладі 1.
Таблиця 23
Афінність зв'язування СО47 поліпептидів варіантів 5ІВР-а варіантів ЛСА
ЗЕО І МО: Ко (М) 150 4,53 х 1070
Приклад 12. Збільшений період напіввиведення, зв'язаний з варіантами поліпептидів ЗІКР- а. 00366) Як показано в таблиці 24 і на фіг. 10, варіанти 01 поліпептидів 5ІКР-а, що містять злиті Ес і ЛСА можуть мати збільшений період напіввиведення порівняно з варіантом 01 5ІКР-а окремо. Наприклад, варіант 01 поліпептиду 5ІКР-а, злитий з Ес, представлений 5ЕО ІЮ МО: 104 і варіант 01 поліпептиду 5ІКР;-а злитий з ЛСА, представлений в 5ЕБО ІЮ МО: 159 мають збільшений період напіввиведення порівняно з варіантом 01 поліпептиду 5ІКР-а, який не злитий з Ес або ЛСА, як представлено в 5ЕО ІЮО МО: 85. Збільшення напіввиведення можна пояснити здатністю варіантів О1 поліпептидів ЗІКР-са, які злиті з Ес і ЛСА для зв'язування з
ЕсКп, що може бути зв'язано з тривалим циклом.
Таблиця 24
Вимірювання тривалості життя для одноразових доз, з варіантами поліпептидів
ЗІВР-а.
Період
ЗЕО ІО МО:)| Величина дози | напіввиведення (година)
І00367| Методології, що використовуються для цього прикладу, такі. Коротко, самці миші СО- 1 масою близько 25 грам були отримані від Напап І арх і використовувалися для одноразового дослідження РК сполук, представлених ЗЕО ІЮ МО: 104, 5ЕО ІЮО МО: 159 і БЕО ІО МО: 85. Кожна сполука була виготовлена в робочій дозі 5 мг/мл. Об'єм дози коректували залежно від маси кожної миші, гарантуючи, що кожна миша отримувала дозу 1, З ії 10 мг/кг. Сполуку вводили внутрішньовенно через хвостову вену миші. Трьом мишам введення проводили для кожної точки часу на кожному рівні дози для кожної сполуки. Після дозування у мишей поводили забори крові в наступні 8 точках часу: 0,25, 1, 4, 8, 24, 48, 72 та 120 годин. 500 мкл цільної крові збирали в мікро пробірки за допомогою очного висічення. Зразки цільної крові витримували протягом 30 хвилин, щоб забезпечити відділення сироватки. Зразки потім центрифугували протягом 10 хв при 4 "С при КСЕ, який дорівнює 1000. Потім сироватку переносили в 0,5 мл пробірки протягом 40 хвилин обробки і зберігали заморожену до аналізу.
ЇООЗ368| Дані для 5ЕО ІЮО МО: 104 були отримані з використанням протоколу ЕГІЗА Ес людини. Коротко, 96-ямкові планшети Іттиїоп 4НВХ ЕГІ5А були покриті (ТПегто Зсіепійіс кат.
Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/ямка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену (ІттипоСпВе!тівігу Тесппоіодієв, кат. Мо 6248). Ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т (Трис-буферний розчин ж 0,05 95 Тжмееп-20) (ТПепто 5сіепійіс 20х, кат. Мо 28360). Ямки блокували 200 мкл/ямка 7,5 95 БСА в РВЗ (СІВСО, кат. Мо 15260-037) протягом 1-2 годин. Ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/ямка стандартної кривої, контролі якості (ОС) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СО1, яка була розведена 1:4 в ТВ5. Стандартну криву, ОС і невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Концентрації для стандартної кривої були наступними: 0,2500 мкг/мл; 0,1250 мкг/мл; 0,0625 мкг/мл; 0,0313 мкг/мл; 0,0156 мкг/мл; 0,0078 мкг/мл; 0,0039 мкг/мл; 0,0020 мкг/мл; 0,0010 мкг/мл; 0,0005 мкг/мл; 0,00025 мкг/мл та 0,00000 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися в якості контролю, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб; ОС високий - 0,125
Ко) мкг/мл; ОС середній - 0,016 мкг/мл та ОС низький - 0,004 мкг/мл. 00369) Потім ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. 50 мкл/ямка 0,25 мкг/мл
Арреха козячого анти-людського ДО Ес поліклонального антитіла (11,6 мг/мл вихідний розчин,
Арреха кат. Мо арх023511) розведений в їх ТВ5Т-1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. 50 мкл/ямка 0,125 мкг/мл 2уМах / Іпмігодеп кролячого анти-козячого кон'югату ЇдДо - НАР (Тнегто
Зсіепійіс, кат. Мо 81-1620), розведеного в ТВ5Т--1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Ямки промивали 6 разів 200-300 мкл/ямка 1х ТВ5Т. Наступні етапи і реагенти використовували при кімнатній температурі: 0 мкл/ямка 1-стадійний Ойга ТМВ-
ЕСІЗА (Тпепто Зсіепіййс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 2-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/ямка бір зЗо!шіоп (0,16 М сульфатної кислоти, Тпепто осієпійіс кат. Ме МбО0) кімнатної температури додавали відразу і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при
ОО, що дорівнює 450, і ОО, що дорівнює 570. Зчитування при ОО 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при ОО 450. Використовуючи програмне забезпечення, наприклад МоїІесцшіаг Юемісе5 5ойМах Рго або Стгарп Рай Р'ііхт, стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
І00370| Дані для 5ЕО ІЮ МО: 85 був отриманий з використанням протоколу ЕГІЗА Ні Тад. 96-ямкові планшети Іттиїоп А4НВХ ЕГІ5ЗА були покриті (Тпепто Зсіепіййс кат. Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/ямка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену (ІттипоСппетізігу Тесппоіодієв, кат. Мо 6248). Ямки промивали 5 разів 200-- 300 мкл/ямка їх ТВ5Т (Трис-буферний розчин ях 0,05 95 Гувеп-20) (Тпегто 5сіепійіс 20х, кат. Мо 28360). Ямки блокували 200 мкл/ямка 7,5 95 БСА в РВ5 (СІВСО, кат. Мо 15260-037) протягом 1-2 годин. Ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/ямка стандартної кривої, контролі якості (ОС) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СО, яка була розведена 1:4 в ТВ5. Стандартну криву, ОС і невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Концентрації стандартної кривої були наступними: 0,12500 мкг/мл; 0,06250 мкг/мл; 0,03125 мкг/мл; 0,01563 мкг/мл; 0,00781 мкг/мл; 0,00391 мкг/мл; 0,00195 мкг/мл; 0,00098 мкг/мл та 0,00000 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися як контроль, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб: ОС високий - 0,02 мкг/мл; ОС середній - 0,01 мкг/мл та ОС низький - 0,005 мкг/мл. 00371) Після цього ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. 50 мкл/ямка 0,2 мкг/мл Абсат кролячого анти-бх Ні Тад-НКР кон'югату поліклонального антитіла (1 мг/мл стокового розчину арсат кат. Мо ар1187) розведеного в ТВ5Т-1 95 БСА додавали і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали 6 разів 200-300 мкл/ямка 1х
ТВ5Т. Після цього наступні етапи і агенти використовували при кімнатній температурі: 50 мкл/ямка 1-стадійний ОйКга ТМВ-ЕГІЗА (Тпегто Зсіепійіс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 3-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/ямка Бор боішіоп (0,16 М сульфатної кислоти, ТПепто 5сіепійіс кат. Мо
Мб600) кімнатної температури додавали відразу і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при ОО, що дорівнює 450 ії 00, що дорівнює 570. Зчитування при 00 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при ОО 450.
Використовуючи програмне забезпечення, таке, як МоїІесцаг Оемісе5 ЗойМах Рго або сСгарії Рай
Ргізт, стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а
Зо концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
І00372| Дані для 5ЕО ІО МО: 159 були отримані з використанням протоколу ЕГІЗА ЛСА людини. 96-ямкові планшети Іттиїоп 4НВХ ЕГІЗА були покриті (Тпегто 5сіепійіс кат. Мо 3855) 2 мкг/мл, 100 мкл/ямка очищеного СО47 протягом ночі при кімнатній температурі в їх буфер для зберігання антигену (ІттипоСппетізігу Тесппоіодієв, кат. Мо 6248). Ямки промивали 5 разів 200-- 300 мкл/ямка їх ТВ5Т (Трис-буферний розчин ях 0,05 95 Гувеп-20) (Тпегто 5сіепійіс 20х, кат. Мо 28360). Ямки блокували 200 мкл/ямка блокуючим буфером І і-Сог Одуззеу (ТВ5) (Гі-Сог, кат. Мо 927-50000) протягом 2 годин, а блокуючі буфери, що містять альбумін, не використовувалися.
Ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. Додавали 50 мкл/ямка стандартної кривої, контролі якості (ОС) і невідомі зразки, розбавлені нормальною сироваткою миші СО, яка була розведена 1:14 в ТВ5. Стандартну криву, ОС і невідомі зразки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. 00373) Концентрації стандартної кривої були наступними: 3,20 мкг/мл; 1,60 мкг/мл; 0,80 мкг/мл; 0,40 мкг/мл; 0,20 мкг/мл; 0,10 мкг/мл; 0,05 мкг/мл; 0,025 мкг/мл та 0,00 мкг/мл. Контролі якості (КЯ) були заморожені і аліквотовані, і білок стандартної кривої в "високих", "середніх" і "низьких" концентраціях на лінійній кривій стандартної кривої, які використовувалися в якості контролю, щоб гарантувати, що аналіз працює добре, в такий спосіб: ОС високий - 0,6 мкг/мл;
ОС середній - 0,3 мкг/мл, ОС низький - 0,15 мкг/мл та ОС низький - 0,01 мкг/мл.
І00374| Після цього ямки промивали 5 разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. 50 мкл/ямка 1 мкг/мл
Тпепто Зсіепіййс/Ріегсе кролячого анти-Н5А-НЕР кон'югату (ТПепто бсіепійс, кат. Мо РА1- 26887), розведеного в їх ТВ5Т додавали та інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали б разів 200-300 мкл/ямка їх ТВ5Т. Після цього наступні етапи і реагенти використовували при кімнатній температурі: 50 мкл/ямка 1-стадійний ОКга
ТМВ-ЕГІЗА (Тпепто 5сіепійіс кат. Мо 34028) кімнатної температури додавали і інкубували 3-5 хвилин при кімнатній температурі до тих пір, поки фарбування не було достатнім. 50 мкл/ямка
ТМВ 5іор 5оїІшіоп (0,16 М розчин сульфатної кислоти, Тпегто Зсіепійіс кат. Мо МбОО) кімнатної температури додавали і добре перемішували. Планшети відразу зчитували на спектрофотометрі при ОО, що дорівнює 450, ії ОО, що дорівнює 570. Зчитування при 00 570 було фоновим зчитуванням, яке було вирахувано від зчитування при 00 450. Використовуючи 60 програмне забезпечення, таке, як МоЇІесшаг ЮОемісе5 бойМах Рго або Сгарп Рай Р'гі5т,
стандартні значення кривої були побудовані з використанням кривої з 4 параметрами, а концентрації невідомих зразків були інтерпольовані зі стандартною кривою з використанням програмного забезпечення.
Приклад 13. Зменшена гемагглютинація, продемонстрована варіантами поліпептиду 5ІВР-а. 00375) Як показано на фіг. 11, варіант 01 поліпептидів ЗІКР-с« демонструє зниження або абляцію гемаглютинації. Зокрема, коли відбувається гемаглютинація, замість червоної точки присутнє розсіяне червоне забарвлення, як показано для позитивного контролю ВЄНІ12. Для варіантів О1 поліпептидів 5ІКР-а, перевірених на фіг. 11, відбулося зменшення або абляція гемаглютинації.
ІЇ00376| Методики, що використовуються для цього прикладу, були наступними: лейкоцитарний шар згустку цільної крові людини буй отриманий з центру крові Стенфордського університету і розбавлений 1:2 фосфатним буферним розчином (РВ5, сірсо). Розведену кров розділяли на дві пробірки і вміщували зверху на 20 мл РісоїІ-Радие Ріє (СЕ НеєайЙнсагеє).
Пробірки центрифугували протягом 30 хвилин при 400 х уд. Супернатанти видаляли, а гранули еритроцитів двічі промивали шляхом додавання 30 мл РВ5З і центрифугування при 3500 об/хв.
Потім аналіз гемаглютинації проводили наступним чином: еритроцити людини розводили в РВ5 і переносили в 96-ямкові полістирольні планшети (Согпіпд) з 4 мільйонами клітин на ямку в об'ємі 75 мкл. П'ятикратні серійні розведення зазначених білків додавали в ямки в об'ємі 75 мкл
РВ5 з кінцевою концентрацією від 1000 нМ до 0,488 нМ. В якості негативного контролю РВ5 окремо був доданий в один ряд лунок. Еритроцити осідають на дно ямки, утворюючи невеликий і чітко визначений осад. Як позитивний контроль клітини обробляли антитілом ВбНІ12 проти сра47 (еріозсіепсе). Це антитіло викликало гемаглютинацію в концентраціях від 8 до 63 нМ, що вказувалося утворенням великого і дифузного клітинного осаду. Серед тестованих конструкцій поліпептиди на основі Ідс2 (5ЕБЕО ІЮ МО: 109 і 5ЕБО ІЮО МО: 113) викликали невелику гемаглютинацію при 4 і 8 нМ. Гемаглютинації не спостерігалося для всіх інших поліпептидних конструкцій (на основі Іде і ЛСА).
Приклад 14. Протипухлинна активність БЕО ІЮ МО: 211 в сингенній моделі пухлини.
І00377| Використовували мишей С57ВІ/6б (самки тварин у віці 7-10-тижнів), отриманих з лабораторії Спагіе5 Кімег. Лінію клітин аденокарциноми товстої кишки миші МОСЗ8 відбирали із
Зо заморожених запасів і вирощували в КРМІ 1640, що містить 10 95 фетальної бичачої сироватки, пеніциліну-стрептоміцину і і-глутаміну. Клітини центрифугували і ресуспендували в концентрації 2Е-07 клітин/мл в безсироватковому середовищі без домішок. На -7 добу (тобто за 7 діб до прогнозованих проміжних діб) мишам імплантували шляхом підшкірної ін'єкції в лівий бік 100 мкл (2,0 х 106 клітин) на мишу свіжовиготовленого МС38 в забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5). Коли пухлини досягли середнього об'єму приблизно 50 мм3, п'ятдесят тварин до встановленими пухлинами і помірними масами тіла були рандомізовані в 5 груп лікування (група 1-5, п-10 мишей в кожній). Починаючи з 1-ї доби мишей груп 1-5 обробляли носієм (РВ5), антитілом проти тРО-І 1 (клон 10.92, 200 мкг), ЗЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг), антитілом проти тРО-І 1 (200 мкг) - ЗЕО ІО МО: 211 (100 мкг) або антитілом проти тРО-Ї 1 (200 мкг) ї- 5ЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг), відповідно. Дози вводили шляхом внутрішньоочеревинної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша на 1, 4 та 7 добу.
І00378| 5ЕО 10 МО: 211 була створена шляхом генетичного злиття 5ЕО ІЮО МО: 206 з мономером домену Ес. БЕО ІЮ МО: 206 містить мутації, які, як показано покращують зв'язування з СО047 миші. Дані зв'язування представлені в таблиці 18.
ЗЕО І МО: 211
ЕЕЕГОПОРОКЗМІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І АВРУСРІСММЕНСАдаРОВЕНММОВраТРЕРАМТТУЗОТ
ТКАМММОЕ5ІВІСАІТРАВАИТУМСУКЕВКИа!РООМЕРКЗаАаТЕЇ ЗМВАКРЗОКТНТСРРОРАРЕАА
САРБЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УраМЕМНМАКТКРАЕЕОМАВЗТУ ВУ
УМБМІ ТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТОЇ УК
СЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БравзЕРІ ЗК ТУОКЗАМООаММЕЗСОСЗУМНЕАІНМНУ
ТОКБІ 5І РОК
І003791| Клінічні спостереження і маса тіла контролювалися протягом всього дослідження до 42-х діб. Розміри пухлин вимірювали два рази на тиждень, а при завершенні дослідження мінімальні (ширина, УУ і висота, Н) та максимальні (довжина, І!) перпендикулярні розміри вимірювали з використанням мікрометра (Мішісуо, Аврора, штат Іллінойс). Об'єм пухлини (мм3) був розрахований за формулою для об'єму еліпсоїдної сфери (І х М/ х Н / 2). Досліджувані тварини піддавалися гуманній жертві під час дослідження, коли об'єми пухлин у окремих тварин перевищували (або наближалися) 2,500 мм3. Кількість тварин, що залишилися в дослідженні до 42 діб, використовувалося для аналізу виживаності. бо І00380| Пухлини виросли в різному ступені у всіх п'яти групах. Серед мишей, яким вводили носій або 5ЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг) (Групи 1 та 3, відповідно), жертви почалися під час 4-го тижня (з 25 доби), і всі тварини в цих групах були мертві до кінця 5-го тижня (35 доба). Серед мишей, які отримували антитіло проти тРО-1 1 (окремо або в комбінації з зЗЕО ІЮ МО: 211, групи 2, 4 та 5), жертви почалися протягом 5-го тижня (з 29-ї доби 32-ї доби), але підмножина (40- 70 95) цих тварин збереглася до запланованого закінчення дослідження (42-га доба). На фіг. 12 показані криві виживання для кожної групи лікування протягом періоду дослідження. У чисельному вигляді група лікування антитіло проти тРО-Ї1 та 200 мкг БЕО ІО МО: 211 мала найбільшу кількість тварин, що вижили, за нею йшла група лікування антитіло проти тРО-11 та 100 мкг 5ЕО ІО МО: 211 їі група антитіло проти тРО-11 окремо, з 7 з 10 (70 Фо), 5 з 10 (50 9о) та 4 з 10 (40 95) мишей, які залишилися на 42 добу, відповідно (таблиця 25). Медіанна виживаність становила 29 та 30,5 діб відповідно для плацебо (група 1) та 5ЕО ІО МО: 211 окремо (група 3).
Медіанна виживаність збільшилася до 42 діб для антитіла проти тРО-11 (група 2) окремо і антитіла проти РО-Ї1 та 100 мкг БЕО ІО МО: 211 (група 4). Медіанна виживання для антитіла проти тРО-І11 та 200 мкг ЗЕО ІО МО: 211 (група 5) не визначалась, оскільки більше 50 95 тварин залишалося в кінці дослідження (42-га доба).
Таблиця 25
Дані про виживання тварин. 11111111 Кількістьживихтваринвзазначенудобу.7/7/:///СС:3СГ/
Лікування (З
Група |ІР дози - на7/) 1 4 7 11114 118122 25129132 | 351 39 | 42 4 та 7 добу) 1 |РВ5 | тло тло |ло|тло|тло|тло|т70|6 | 1 о ооо антитіло 2 проти тРО-І71| 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 7 5 А (200 мкг)
ЗЕО ІЮ МО: з пою || ю|ю|ю|ю | ю|в в т ооо антитіло проти тРО-Ї 1 4 |(200 мкг) 10 | 10 | 10) 10 | 10 | 10 | 10 | 10 ) 10 7 5 - ЗЕО ІЮ МО: 211 (100 мкг) антитіло проти тРО-Ї 1 5 (200 мкг) 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 7 7 - ЗЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг)
І00381| Пухлини проявляли швидке зростання в групі, яку лікували плацебо, що вказує на триваючий ріст пухлини за відсутності ефективного лікування. Дозування 200 мкг 5ЕО ІЮ МО: 211 (група 3) забезпечило значне ослаблення росту пухлини тільки в проміжні моменти часу (7 та 14 доба, як для вихідного, так і нормалізованого об'єму пухлини) порівняно з дозуванням з носієм. Дозування 200 мкг антитіла проти тРО-11, окремо або в комбінації з ЗЕО ІЮ МО: 211 (групи 2, 4 та 5), забезпечило значне послаблення росту пухлини з 4 або 7 діб (для вихідного або нормалізованого об'єму пухлини, відповідно) порівняно з дозуванням з носієм (фіг. 13 і таблиця 26). Додавання ЗЕО ІЮ МО: 211 до режиму антитіла проти тРО-1І 1 (група 2 проти 4 або група 2 проти 5) призводило до додаткового пригнічення росту пухлини тільки порівняно з антитілом проти тРО-Ї1 окремо. Об'єми пухлини на 22 добу, включаючи пригнічення росту пухлини (95 ТОЇ), наведені в таблиці 26. 22 добу використовували для порівняння, тому що ця доба є останнім моментом, коли всі тварини все ще були живі. Інгібування росту пухлини (90
Зо ТОЇ) на 22 добу порівняно з першими цілодобово становило 83 95, 8195 і 77 95 для групи антитіло тТРО-І1 ї 200 мкг БЕО ІЮ МО: 211, групи антитіло тРО-1Ї1 та 100 мкг 5ЕО ІЮ МО: 211 ї групи антитіло проти тРО-11 окремо, відповідно (таблиця 26).
Таблиця 26
Аналіз об'єму пухлини
Середнє
Об'єм пухлини | Об'єм пухлини нормалізов
Агент на 1 добу на 227 добу ане
Група («Тридозина 1,4) (В, мм3) (Т, мм3) ТВ (мм7) ззРП Об'єм на та 7 добу, ІР) 227 добу пухлини антитіло проти 2 тРО-Ї 1 (200 52-12 5377464 484,6 77 о 1062 96
МКГ) (200 мкг) антитіло проти тРО-Ї 1 (200 4 МКГ) 52513 4565368 404,3 81 96 959 95 - 5ЕО ІЮ МО: 211 (100 мкг) антитіло проти тРО-Ї 1 (200
МКГ) 52-11 3992497 347,9 83 95 728 95 - 5ЕО ІЮ МО: 211 (200 мкг) "22 доба остання доба, коли всі тварини всіх груп залишилися живі.
Приклад 15. Оптимізація комбінованої терапії для лікування раку.
І00382| Поліпептиди, включаючи високоафінний варіант 01 5ІКР-а, вводять спільно з 5 інгібіторами контрольних точок для лікування мишачих моделей різних видів раку, наприклад, солідної пухлини і гематологічного раку. Рак може бути розпізнаний імунною системою, або за певних умов імунна система може брати участь в усуненні пухлин. Блокада ко-інгібуючих молекул, таких як СТІ А-4, РО-1 і ГАС-3, може бути залучена в посилення відповідей Т-клітин проти пухлин. Поліпептиди, описані в цьому документі, вводять в комбінації з інгібітором контрольних точок, таким як інгібітор антитіл СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб, тремелімумаб),
РО-1 (ніволумаб, підилізумаб, МКЗ3475, також відомий як пембролізумаб, ВМ5936559 і
МРОІ 3280А) і І АС-3 (наприклад, ВМ5986016). (00383) Встановлені пухлини А20 у мишей ВАГ В/с (наприклад, моделі лімфоми) обробляли інгібітором антитіл СТІ А-4 і високоафінним варіантом 01 5ІКР-а, злитим з варіантом Ес Ідс, представленим в цьому документі (наприклад, конструкції 5БІКР-а). Починаючи з 1 доби, мишей лікували плацебо (РВ5), тремулімумабом (200 мкг) ї- конструкцією 5БІКР-а (100 мкг) або тіремімумабом (200 мкг) - конструкцією ЗІКР;-а (200 мкг). Дози вводили шляхом внутрішньоочеревинної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша на 1, 4 та 7 добу. Відповідь пухлини на комбіновану терапію визначали щодоби, вимірюючи об'єм пухлини. Якщо на 4 добу об'єм пухлини у мишей, які отримували комбіновану терапію, не демонстрував значного поліпшення, тремлімумаб замінювали іпілімумабом. Аналогічно, якщо на 7 добу об'єм пухлини у мишей, які отримували комбіновану терапію, не демонстрував значного поліпшення, тремлімумаб замінювали іпілімумабом. Очікувалося, що в той час як тремелімумаб і іпілімумаб націлені на один і той самий контрольний білок, вони мають різну терапевтичною ефективністю і синергічні ефекти з конструкцією ЗІКР-а у зв'язку з їх різними ділянками Ес. Тремелімумаб являє собою антитіло ІдС2, яке може бути більш ефективним при фіксації комплементу, в той час як іпілімумаб являє собою антитіло ЇДС1, яке може бути корисним для запобігання елімінації активованих Т-клітин.
Приклад 16. Спосіб лікування раку, який експресує епітеліальний маркер.
І00384| Конструкції поліпептиду ЗІКР-а, такі як високоафінний варіант 01 5ІКР-а (наприклад, будь-який варіант представлений в таблицях 2, 5 і б) варіант Ес, злитий з Ід, вводили для лікування раку, який експресує маркер епітеліальних клітин. Збільшений фагоцитоз, що виникає в результаті блокади передачі СО47, наприклад, за допомогою конструкції 01 БІКР-а, може залежати від наявності макрофагів. Тому введення поліпептидної конструкції 01 5ІКР-а в комбінації з антитілом, націленим на епітеліальний маркер, який експресується в раковій клітині або на ній, який використовується для лікування раку, знижує ризик побічних ефектів, наприклад, фагоцитозу епітеліальних клітин, через низький вміст макрофагів на периферії шкіри. 00385) Мишачій моделі раку, який експресує епітеліальний маркер, наприклад, ЕСЕК або
ЕрсСАМ, вводять конструкцію 5ЗІКР-а в комбінації з антитілом, яке націлене на епітеліальний маркер, наприклад, антитіло проти ЕСЕ або антитіло проти ЕрСАМ. Антитіла, націлені на епітеліальні маркери, можуть розпізнавати як клітини раку, так і клітини, які не є клітинами раку, наприклад, неракові клітини на периферії шкіри. Однак очікується, що неракові клітини на периферії шкіри не будуть схильні до фагоцитозу через низький вміст макрофагів поблизу шкіри.
Приклад 17. Фагоцитоз за рахунок злитого одноплечового 5ІВР-а - Ес.
І00386)| Для отримання кількісних вимірювань фагоцитозу, індукованих злитим 5ІКР-а-Ес, які мають одну молекулу ЗІКР-а (наприклад, молекулу одного плеча) (зображену на фіг. 1, 4А та 48), аналіз фагоцитозу з різними типами клітин ММК і М87 проводили з використанням способів, описаних в прикладі 8.
І00387| Шість конструкцій з одним плечем були протестовані на фагоцитоз іп міїго. Ці конструкції з одним плечем створювали з використанням стратегій виступів і западин.
Гомодимер злитого ЗІКР;-а Ес ЗЕО ІЮ МО: 136 був використаний в якості двухплечового порівняння (контроль). Перший злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, А) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІО МО: 139 (варіант Рс) та 5ЕО ІЮ МО: 138 (злитий 5ІКР-а - Ес). Другий злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, В) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮО МО: 141
Зо (варіант Ес) та 5ЕО ІЮО МО: 140 (злитий 5ІКР-а - Ес). Третій злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, С) був утворений з гетеродимеру ЗЕО ІЮ МО: 139 (варіант Ес) та ЗЕО ІЮ МО: 142 (злитий 5ІКР-а - Ес). Четвертий злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, 0) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮ МО: 141 (варіант Ес) та 5БЕО ІЮО МО: 143 (злитий 5БІКР-а - Ес). П'ятий злитий одноплечовий ЗІКР-а Ес (наприклад, Е) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮО МО: 147 (варіант Ес) та 5ЕО ІО МО: 146 (злитий 5ІКР-а - Ес). Шостий злитий одноплечовий 5ІКР-а Ес (наприклад, Е) був утворений з гетеродимеру 5ЕО ІЮ МО: 149 (варіант Ес) та 5ЕО І МО: 148 (злитий ЗІКР-а - Ес). Афінність зв'язування СО47 (КО) одноплечового ЗІКР-а при випробуванні в вигляді мономера була наступною: «10 пМ (А, В), -100 пмМ (С, 0) та -5 нМ (Е, Б).
Послідовності представлені в таблиці 27 нижче.
Таблиця 27
Амінокислотні послідовності злитих 5ІКРа - Ес для утворення гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАС,РИЕаВМИ ІММОВОСРЕР вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКаЗРООМЕРКЗИадатЕІ 5МВА
КРОЮОКТНТОРРСОРАРЕААСАРЗУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕМУК
138 ЕМ УУМрамЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗТУВМУМУМІ ТМ НОУМІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ МС УКЕЕМРБЗОІАМЕМЕЗМОЮ
РЕММУКТТРРМІОЗравзеЕРІ У5КІТоКкБАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇНМНУТОКБІ 5
І гак
ОКТНТОРРСРАРЕААСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММУ
УУрамЕМНМАКТКРАЕЄЕОМАБЗТУВУМУЗМІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ 139 КТІЗКАКИОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І БСАУКИаЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕМ
МУКТТРРМГ ОБОрИавЗЕРІ МК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗР ак
Таблиця 27
Амінокислотні послідовності злитих 5ІКРа - Ес для утворення гетеродимерів
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАС,РИЕаВМИ ІММОВОСРЕР вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА, ТУУСІКЕАКаЗРООМЕРКЗИадатЕІ 5МВА
КРОЮОКТНТОСРРСОРАРЕААСАРЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОУМЗНЕОРЕУК
140 ЕМ УУМрамЕМНМАКТКРАЕЕОМАЗТУВМУМУМІ ТМ НОУМІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ Р
АРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5І БСАУКИаЕМРОВІАМЕЖМЕЗМОО
РЕММУКТТРРМІ О5БравеЕРІ УК ТМОКЗАУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5
І гак
ОКТНТОРРСРАРЕААСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕМКЕММУ
УУрамЕМНМАКТКРАЕЄЕОМАБЗТУВУМУЗМІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ 141 КТІЗКАКИОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ М СІ УКЕЕМРБЗОІАМЕМЕЗМООРЕМ
МУКТТРРМГ ОБОрИаЗЕРІ КІ ТОКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗР ак
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСРОЕВЕ ІММОВЕСРЕР вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕАКазРООМЕРКВИаАаТтТЕІ ЗУВ
АКРОЬОКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСУМУМОУМЗНЕОРЕМ
142 КЕМУУУрамЕМНМАКТКРАЕЄЕОМАЗТУВУМ5МІ ТМ НОБУУ/І МСКЕУКСКУЗМКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І М СІ УКаЕМРЗОІАМЕМЕЗМИа
ОРЕММУКТТРРМІ О5БООЗЕРІ ЗК ТУОКЗАМООСМУЕЗСОСЗУМНЕАІ НМНУТОКБІ
ЗІ Рак
ЕЕЕГОПОРОК5МІ МААСЕТАТІ ВСТІТ5І ЕРМАРІОМЕВСАСаРЕИВЕ ММОВЕСРЕР вАВУТТУБОТТКАМММОЕ5ІВІСАІ ТРАВА ТУУСУКЕАКазРООМЕРКВИаАаТтТЕІ ЗУВ
АКРОЬОКТНТСОСРРСОРАРЕААСАРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСУМУМОУМЗНЕОРЕМ
143 КЕМУУУрамЕМНМАКТКРАЕЄЕОМАБЗТУВУМ5МІ ТМ НОБУУЛІ МСИЕКЕУКСКМУ5МКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМ5І БСАУКОЕУРЗОІАМЕМЕЗМО
ОРЕММУКТТРРМІ О5БООаЗЕРІ УК ТМОКЗАМОСС,ММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ.
ЗІ Рак
ЕЕЕГОМІОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ АСТАТОІ ЕРУАРІОМЕВС,САСРЕИВЕ ІММОВОСРЕ
РАУМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗИаАатЕЇ 5
ВАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕААСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУУМОУЗНЕОРЕ
146 МКЕМУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУУМІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКА
ГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМУБІ МС УКаЕМРЗОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ ОБразЕРІ ЗК ТОК АМОаММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОК
ЗІ БІ РОК
ОКТНТОРРСРАРЕААСАРЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕМКЕМУУ
УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВАУУЗМІ ТМ НООУУІ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ 147 КТІЗКАКИОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І БСАУКИаЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕМ
МУКТТРРМГ ОБОрИавЗЕРІ МК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗР ак
ЕЕЕГОМІОРОК5ОЗМІ МААСЕТАТІ АСТАТОІ ЕРУАРІОМЕВСАСРОВЕНММОВОСРЕ
РАУМТТУБОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСУКЕАКаЗРООМЕЕКЗИаАатЕЇ 5
ВАКРЗОКТНТОСРРСОРАРЕААСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУУМОУЗНЕОРЕ
148 МКЕМУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУУМІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКА
ГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУУТІ РРОЗВЕЕМТКМОМУ5І БСАУКИаЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5рОаЗЕРІ УК ТУЮКЗАМООаММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОК
ЗІ БІ РОК
ОКТНТОРРСРАРЕААСАРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСМУМОУЗНЕОРЕМКЕМУУ
УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВАУУЗМІ ТМ НООУУІ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ 149 КТІЗКАКИОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ М СІ УКЕЕМРБЗОІАМЕМЕЗМООРЕМ
МУКТТРРМ ОБОрИаЗЕРІ ЗК ТОКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇНМНУТОКБІ БІ Р ак
І0ОЗ88І| На фіг. 15-17 представлений фагоцитоз лінії множинної мієломи 1К (ММК) і лінії карциноми шлунка М87 за допомогою неполяризованих макрофагів, отриманих з моноцитів людини. "ж" ії "-" позначає додавання або відсутність даратумумабу (бага), відповідно, на фіг.
15-16. На фіг. 17, ч- та "-- означає додавання і відсутність герцептину/трастузумабу (Нег) відповідно. 003891 На фіг. 15 представлена конструкція А в присутності контрольного антитіла (941, К), наприклад, "А-" має абльований фагоцитоз як єдиний агент, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (Оага), наприклад, "Аж". Аналогічно, конструкція В в присутності контрольного антитіла (Ідс1, К), наприклад, "В-" має абльований фагоцитоз як єдиний агент, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "Ва". Відсоток макрофагів, які фагоцитували ММ'ІК і були СЕ5Еж позначені на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 від додавання конструкції А, В або контрольної конструкції вказана на осі х.
Рівні фагоцитозу порівняно з контрольною конструкцією (яка являє собою двоплечевий ЗІКР-а).
Рівень фагоцитозу, що виникає в результаті інкубації з антитілом проти СО47, наприклад,
ВбНІ2 (100 нМ), порівняємо з інкубацією з ЮОага, наприклад, РВ5ж. Як показано, злиті одноплечові 5ІКР-а-Ес можуть збільшити фагоцитоз ЮБага порівняно зі злитим двоплечовими
ЗІВР-а-Ес. 003901 На фіг. 16 представлена конструкція С в присутності контрольного антитіла (ДдО1, К), наприклад, "С-" має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу як єдиний агент, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (бага), наприклад, "Ся". Аналогічно, конструкція
О в присутності контрольного антитіла (421, К), наприклад, "О-" має абльований фагоцитоз в аналізі фагоцитозу як єдиний агент, тоді як він здатний збільшувати фагоцитоз даратумумабу (Оага), наприклад, "Ок". Відсоток макрофагів, які фагоцитували ММІЕК і були СЕЗЕ ж позначені на осі у. Концентрація сайтів зв'язування СО47 від додавання конструкції С, ЮО або контрольної конструкції вказана на осі х. Рівні фагоцитозу порівняно з контрольною конструкцією (яка являє собою двоплечевий 5ІКР-а). Рівень фагоцитозу, що виникає в результаті інкубації з антитілом проти СО47, наприклад, ВЄНІ12 (100 нМ), порівняємо з інкубацією з бага, наприклад, РВ5х. Як показано, злиті одноплечові 5ІКР-а-Ес можуть збільшити фагоцитоз бага порівняно зі злитим двоплечовими БІКР-а-Бс. Як показано, злиті одноплечові 5ІКР-а-Бс можуть збільшити фагоцитоз бага порівняно зі злитим двоплечовими 5ІКР-а-Ес. 00391) На фіг. 17 представлений фагоцитоз в присутності низькоафінниї одноплечових конструкцій ЗІКР-а (Е, Е), виконаний аналогічно вищенаведеним прикладам. Як показано, ці
Зо низькоафінні одноплечові конструкції 5ІКР;-а4 (ЕЕ, б) в поєднанні з герцептином продемонстрували такий же фагоцитоз клітин М87 порівняно з герцептином окремо (РВ5).
Отже, афінність 5 нМ з СО47 є недостатньою для злитих одноплечових 5ІКР-а-Ес для посилення подальшого фагоцитозу іп міго в поєднанні з герцептином.
Приклад 17. Крос-реактивність високоафінних варіантів О1 БІВР-а.
І00392| Поліпептиди високоафінних варіантів 01 5ЗІКР-а були отримані, як описано вище.
Зв'язування з СО47 людини, миші та щура визначали з використанням ЗРК, було виміряне приладом Віасоге Т100 (СЕ Неакйсаге) і Ргоївоп ХРЕЗ6 (Віо-гай, Негсшев, СА), як описано в прикладі 1. ЗЕО ІЮ МО: 215 являє собою сконструйований варіант 01 ЗІКР-а, який не зв'язується з СЮО47 людини, миші або щура і використовувався як негативний контроль.
Таблиця 28
Репрезентативна крос-видова афінність зв'язування СО47 для високоафінних варіантів БІВ Р-а ком
Таблиця 28
Репрезентативна крос-видова афінність зв'язування СО47 для високоафінних варіантів БІВ Р-а ком представлена представлена представлена
Ї00393| 5ЕО І МО: 215 ЕЕЕ ОМІОРОКЗМІ МААСЕТАТІ АВСТАТОІ ІРВОРІОМЕВСАСРОВЕЇ І
УМАКЕСНЕРАУТТУЗОЇ ТКАМММОЕ5ІВІСМІТРАВАИТУМСУКЕВКаЗРОЮОМЕЕКЗаАаТтЕІ ЗМВАК
РЗОКТНТСРРОРАРЕААСАРЗУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМО МЕМН
МАКТКРАЕЕОМАБТУВУМ5МІ ТМ НОМ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОМУУТІ РР
ЗВЕЕМТКМОМУБІ ТС МК ЕМ РБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМО
СММЕ5СЗУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Приклад 18. Протипухлинна активність високоафінних конструкцій 5ІВР-й4 в пухлинній моделі ксенотрансплантату миші.
І00394| Імунодефіцитні миші МОЮ ВКІД гамма (М5С) (МОБ.Сад-Рікасвсій Пггаїт УМ ПЛ/529; 50 самок, плюс резервні) були придбані у віці тварин від б до 10 тижнів. Клітини лінії клітин лімфоми людини СЕР-Ї ис-Ка)|ї вирощували на ЕРМІ 1640, яка містить 10 95 фетальної бичачої сироватки, пеніциліну, стрептоміцину і І -глутаміну. Потім клітини центрифугували і повторно суспендували в концентрації 1,0 х 107 клітин/мл в безсироватковому середовищі без домішок і об'єднували 1:1 з Маїгіде! "м (Тгтемідеп, Гейтерсберг, штат Меріленд). На -11 добу (тобто за 11 діб до прогнозованих проміжних діб) мишам імплантували шляхом підшкірної ін'єкції в лівий бік 200 мкл (1,0 х 106 клітин) на мишу свіжовиготовленого розчину СЕР-Ї ис-Ка)їі:МаїйгідеІ. Коли пухлини досягли середнього об'єму приблизно 55 мм3, п'ятдесят тварин до встановленими пухлинами і помірними масами тіла були рандомізовані в 5 груп лікування (група 1-5, п-10 мишей в кожній). Починаючи з 1 доби, групи 1-5 лікували (1) БЕО ІЮ МО: 215 (10 мг/кг (мг/кг маси тіла), Зх/тиждень); (2) ЗЕО ІЮО МО: 104 (10 мг/кг маси тіла, Зх/тиждень); (3) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) ж 5ЕО ІЮ МО: 100 (10 мг/кг маси тіла, Зх/тиждень); (4) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) ї- ЗЕО ІЮ МО: 104 (10 мг/кг маси тіла, Зх/тиждень) або (5) ритуксимаб (5 мг/кг маси тіла, 2х/тиждень) ї- ЗЕО ІЮ МО: 215 (10 мг/кг маси тіла, Зх/тиждень), відповідно. Дози вводили шляхом внутрішньоочеревинної (ІР) ін'єкції 0,05 мл/миша. Для всіх тварин дози вводили починаючи зі стадії постановки і продовжували в цілому 31 добу (1-31 добу). 00395) Клінічні спостереження реєструвалися два рази на добу (вранці і ввечері). Додаткові спостереження реєструвалися, коли спостерігалися. Масу тіла вимірювали три рази на тиждень
Зо з використанням електронних ваг (ОпПаиз ЗСОШТО РКО). Розміри пухлин вимірювали три рази на тиждень, і при завершенні дослідження з використанням мікрометра (Міїшоуо, Аврора, штат
Іллінойс) для вимірювання перпендикулярних мінімальних (ширина, УМ і висота, Н) та максимальних (довжина, І) розмірів. Об'єм пухлини (мм3) був розрахований за формулою для об'єму еліпсоїдної сфери (Їх М/ х Н / 2). Зразки крові були взяті від 20 тварин на 1 добу (базовий рівень, до групового призначення) і від усіх тварин на 8 добу (тиждень 1) і на 31 добу (при закінченні). Зразки крові були відправлені на повний аналіз крові (СВС) у відповідну добу забору.
І00396| Конструкція 5БІКР-сй 5ЕО ІЮО МО: 215 не має зв'язування з СО47, яке можна виміряти (див. таблицю 28). Пухлини в дозовій групі ЗЕО ІЮ МО: 215 (група 1) росли лінійно до 31 доби (фіг. 19А), аналогічні пухлин, які спостерігаються в групі РВ5 з тією ж моделлю (дані не представлені). Це спостереження демонструє постійний ріст пухлини при відсутності ефективного лікування.
І00397| Порівняння між групами 1 та 5 (5ЕО ІЮ МО: 215 з ритуксимабом або без нього) і між групами 2 та 4 (ЗЕО ІЮ МО: 104 з ритуксимабом або без нього) демонструє, що комбіновані лікування забезпечили значне зменшення об'єму пухлини в вигляді вихідних значень (з 9 доби) і нормалізованих значень (з 7 доби). До 16 доби більшість мишей групи З (З5ЕО ІЮО МО: 100 - ритуксимаб) та групи 4 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 104 я ритуксимаб) більше не містили пухлин, що виявляються; ці два комбінованих лікування продемонстрували подібну ефективність. Навпаки, ріст пухлини, мабуть, відновлювався у тварин групи 5 (ЗЕО ІЮ МО: 215 ж ритуксимаб) з 18 доби.
Об'єми пухлин всіх п'яти груп за досліджуваний період (середнє ж/- 5ЕМ і окремі графіки розсіювання) представлені на фіг. 19А та фіг. 198, відповідно. 00398) Показники повної крові (СВС) (еритроцити, гемоглобін, гематокрит, тромбоцити і т.д.)
вимірювали перед дозуванням (1 доба), через 1 тиждень після введення дози (9 доба) і через 4 тижні після введення дози (31 доба). Параметри не сильно відрізнялися на першій або четвертому тижні серед п'яти груп. Значення гемоглобіну (НОВ) представлені на фіг. 19С. Ці результати демонструють, що високоафінні конструкції ЗІКР;Р-й4 можуть ефективно послаблювати ріст пухлини і синергізувати з ритуксимабом в моделі раку іп мімо миші. Крім того, на відміну від лікувань на основі антитіл проти СО47, ніяких гострих епізодів анемії не спостерігалося ні в одній з тестових груп, лікованих високоафінними конструкціями 5ІКР-а.
Приклад 19. Варіанти Ес конструкцій БІВР-сх демонструють зменшену токсичність відносно червоних кров'яних тілець.
ІЇ00399| Втрата червоних кров'яних тілець є проблемою при націлюванні на СО47. Щоб дослідити вплив варіанта Ес конструкції ЗІКР-сй на токсичність відносно червоних кров'яних тілець, мишей лікували високоафінним варіантом конструкції ЗІКР-а, що містить або конструкцію Ес ІдС1 дикого типу (ЗЕО ІЮО МО: 216), або варіант Ес конструкції (91 (5ЕО ІЮ МО: 96) з мутаціями Ідс1 І 234А, І 235А, 5237А та М297А (9051 ААА М297А). Мишей розділяли на п'ять груп по шість і лікували на 1 і 7 добу (див. цільні стрілки на фіг. 20) або: (1) РВ5; (2) 10 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 216 (Рс ІдС1 дикого типу); (3) 30 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 216; (4) 10 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 96 (951 ААА М297А) або (5) 30 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 96. Вимірювання рівня повної крові (СВС) були взяті у всіх тварин на 7 добу і для трьох з шести тварин на 1 добу. Забори крові (див фіг. 20) здійснювали між трьома мишами з кожної групи, щоб не перевищувати кількість крові, яка була дозволена на тиждень. Як показано на фіг. 20, лікування конструкцією варіанта 01 5ІКР-а, що містить ЇДО1 дикого типу, призводило до дозозалежного зниження кількості еритроцитів.
Навпаки, лікування конструкцією варіанта 01 5ІКР-а, що містить (9051 ААА М297А, призводило до того, що кількість еритроцитів була схожа з контрольною групою, яку лікували РВ5. 00400) Хоча в цьому документі показані і описані кращі варіанти здійснення цього винаходу, для фахівців в цій галузі техніки буде очевидно, що такі варіанти здійснення надані лише як приклади. Фахівцям в цій галузі техніки зрозумілі численні варіанти, зміни та заміщення, без відхилення від ідеї цього винаходу. Слід розуміти, що різні альтернативи варіантів здійснення винаходу, описаних в цьому винаході, можуть бути використані при практичному здійсненні винаходу. Мається на увазі, що така формула винаходу визначає рамки цього винаходу, і таким
Зо чином охоплюються способи і структури в цій формулі, а також їх еквіваленти. (004011 ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ (00402 (00403) «1105 АМЕХО ТНЕКАРЕОТІС» ІМС. (00404) (00405) «1205 КОНСТРУКЦІЇ, ЩО МАЮТЬ 5ІКР-ААЛЬФА ДОМЕН АБО
ИОГО ВАРІАНТ
(00406) (00407 «1305 75797-20004.40 (00408) 00409) «140» РСТ/О52016/045914 (О0410)| «1415 2016-08-05 (004111) (00412 «150» 62/346,414 (00413) «1515 2016-06-06 (00414) 00415) «150» 62/276,801 (00416) «151» 2016-01-08 (00417 (00418) «150» 62/276,796 (00419) «151» 2016-01-08 (00420) (00421) «1505 62/265,887 (00422 «1515 2015-12-10 (00423)
(00424) «150» 62/202,772 (00425) «1515 2015-08-07 (00426) (00427) «150» 62/202,775 (00428) «1515 2015-08-07 (00429) (004301 «150» 62/202,779 (004311 «1515 2015-08-07 (00432) (00433) «160» 223 (00434) 00435) 1705 РатепцЦп версії 3.5 (00436) (004371 «21051 (00438) «2115 119 (00439) 2122 Білок 00440) «213» Ното в5арієпв (004411 (00442) «40051 (00443) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (00444) 1 5 10 15 (00445) (00446) (00447) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа Тіг 5ег Ге Це Рго (00448) 20 25 30 (00449) (00450) (00451) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (004521 35 40 45
Зо (00453) (00454) 00455) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (004561 50 55 60 (00457) (00458) (00459) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (00460) 65 70 75 80 (00461) (00462) 00463) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СтІу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (00464) 85 90 95 (00465) (00466) (00467) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (00468) 100 105 110 (00469) (00470) (00471) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (00472) 115
БО (00473)
(00474) (00475) «21052 (00476) «2115 118 (004771 -21222 Білок 004781 «213» Ното в5арієпв (00479) (00480 «4005 2 (00481) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (00482) 1 5 10 15 (00483) (00484) 004851 Аа СІу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сувз Тіг Маї Тіг 5ег ГГ еп Це Рго (00486) 20 25 30 (00487) (00488) (00489) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (00490) 35 40 45 (00491) (00492) 00493) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00494) 50 55 60 (00495) (00496) (00497) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (00498) 65 70 75 80 (00499) (00500) 00501) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005021 85 90 95
Зо (00503) (00504) 00505) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005061 100 105 110 (00507) (00508) 00509) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (00510) 115 (005111 (005121 (00513) «210» З (00514 «2115 118 00515) 212» Білок
ІОО516І «213» Ното в5арієпв (00517) (00518) «400» З (00519) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (00520) 1 5 10 15 (005211 (005221 5О 0о523) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І си еп Сув Тіг Ма! Тнг 5ег Геи Це Рго
(005241 20 25 30 (00525) (00526) (00527) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005281 35 40 45 (00529) (00530) (00531) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005321 50 55 60 (00533) (00534) 00535) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005361 65 70 75 80 (00537) (00538) 00539) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (00540) 85 90 95 (005411 (00542) 00543) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005441 100 105 110 (00545) (00546) 00547) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (00548) 115 (00549) (00550) (005511 «2105 4 (005521 «211» 119 3о (00553) «2122» Білок 005541 «213» Ното в5арієпв (00555) (00556) «400» 4 00557) СІ СІ СТУ Ге Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (00558) 1 5 10 15 (00559) (00560) (00561) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Аа Тіг 5ег Гей Це Рго (005621 20 25 30 (00563) (00564) 00565) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (00566) 35 40 45 (00567) (00568) 00569) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005701 50 55 60 (00571) (00572) 5О 00573) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп
(005741 65 70 75 80 (00575) (00576) (00577) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005781 85 90 95 (00579) (00580) 00581) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005821 100 105 110 (00583) (00584) 00585) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (00586) 115 (00587) (00588) (00589) «2105» 5 (00590) «2115 119 (00591) «2122» Білок
ІОО5921 «213» Ното в5арієпв (00593) (00594) «400» 5 00595) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз Ре Маї І еи Маї Аа (00596) 1 5 10 15 (00597) (00598) (00599) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (00600) 20 25 30 (00601) (00602) 00603) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 00604) 35 40 45 (00605)
ІООб6ОбІ (00607) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00608) 50 55 бо
ІООбО9І (00610) (00611) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (00612) 65 70 75 80 (00613) (006141 (00615) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (00616) 85 90 95 (00617) (00618) (00619) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (ооб2о) 100 105 110 (00621) (00622) 5О (ообг3) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег
(оо6б24) 115 (00625) (ооб26) (006271 «2105 6
Б 00628) «2115 119 (ооб29| 2122 Білок
ІООбЄЗОЇ «213» Ното в5арієпв (00631) (00632) «400» 6 006383) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (00634) 1 5 10 15 (00635) 00636) 00637) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (00638) 20 25 30
І0О6З9 (00640) (00641) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (00642) 35 40 45 (00643) (00644) (00645) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00646) 50 55 60 (00647) (00648) (00649) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Азп Меї Авр Ре Рго Це Аге Це СІу Авп (006501 65 70 75 80 (00651) (00652) 00653) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006541 85 90 95 (00655) (00656) (00657) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (006581 100 105 110 (00659)
І0О6бО (00661) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0о662І 115 00663) (00664) (00665) «21057 00666) «2115 118 (00667) «2122» Білок
ІОО668І «213» Ното в5арієпв 00669 (00670) «4005 7 (00671) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (00672) 1 5 10 15
БО (00673)
(00674 00675) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Маї ТІПг 5ег Гей Це Рго (006761 20 25 30 (00677) (00678) (00679) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей 00680 35 40 45 (00681) (00682) 00683) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00684) 50 55 60 (00685) 00686) (00687) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (00688) 65 70 75 80 00689 00690 (00691) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (00692) 85 90 95 00693 (00694) 00695) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег 00696) 100 105 110 (00697) 00698) (00699) Уаї Аге Оу Муз Рго 5ег (00700) 115 (007011 (007021 3о (00703) «2105 8 (00704 «2115 118 00705) 212» Білок
ІО0О7О6Ї «213» Ното в5арієпв (00707) (00708) «400» 8 00709) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007101 1 5 10 15 (00711) (00712) (00713) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (00714) 20 25 30 (00715) (00716) (007171 Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (007181 35 40 45 (00719) (00720) (007211) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00722) 50 55 60
БО (00723)
(00724) (00725) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (007261 65 70 75 80 (007271 (00728) (00729) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007301 85 90 95 (007311 (007321 007383) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (007341 100 105 110 (00735) (00736) (00737) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (00738) 115 (00739) (00740) (00741) «21059 (00742) «2115 119 (00743) «2122» Білок 007441 «213» Ното в5арієпв (00745) (00746) «400» 9 (00747) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007481 1 5 10 15 (00749) (00750) (00751) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (007521 20 25 30
Зо (00753) (00754 00755) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007561 35 40 45 (00757) (00758) (00759) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007601 50 55 60 (007611 (007621 00763) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це 5ег Авп (007641 65 70 75 80 (00765) (00766) (00767) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007681 85 90 95 (00769) (00770) (00771) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (00772) 100 105 110
БО (00773)
(00774) (00775) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (00776) 115 (007771 (00778) (00779) «2105» 10 (00780) «2115 118 (007811 «2122» Білок 007821 «213» Ното в5арієпв (00783) (007841 «400» 10 (00785) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (00786) 1 5 10 15 (00787) (00788) (00789) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Маї ТІПг 5ег Гей Це Рго (007901 20 25 30 (007911 (007921 00793) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (007941 35 40 45 (00795) (00796) (00797) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007981 50 55 60 (00799) 00800 (00801) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (00802) 65 70 75 80
Зо (00803) (00804) 00805) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (00806) 85 90 95 (00807) (00808) (00809) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (00810 100 105 110 (00811) (00812) (00813) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (00814) 115 (00815) (00816) (008171 «210511 00818) «2115 119 (00819І 2122 Білок 008201 «213» Ното в5арієпв (00821) (00822)
ІОО823І «220»
00824) «221» МОЮ КЕ5 (00825) «222» (3)..(3) (о0О826) 2232 Е або С (00827) 008281 «220» (00829) «2215 МОЮ ВЕ5 00830) «222» (12)..412) (008311 «223» Барон (00832) (00833) «220» 00834) «221» МОЮ КЕ5 00835) «222» (14)..414) (00836) 223» 1, або 5 (00837) (00838) «220» (00839) «2215 МОЮ ВЕ5 (00840) «222» (20)..(20) 00841) -223» Т або 5 (008421
ІОО843І «220» 00844) «221» МОЮ КЕ5 00845) «222» (22)..422) (00846) -223» Т або1 (008471 008481 «220» (00849) «2215 МОЮ ВЕ5 00850) «222» (24)..(24) 008511 223» К або Н абої, (00852)
ІОО853)І «220» 00854) «221» МОЮ КЕ5 00855) «222» (27)..027) (00856) 223» А або У (00857) 008581 «220» 00859) «221» МОЮ КЕ5 (00860) «222» (45)..(45) (008611 «223» сабо А (00862) (00863) «220» 00864) «221» МОЮ КЕ5 (00865) «222» (65)..(65) (00866) -223» І) або Е (00867) (00868) «220» (00869) «2215 МОЮ ВЕ5 (00870) «222» (66)..(66) 008711 223» 1, або 5 (00872) 008731 «220»
(008741 «2215 МО КЕ5 00875) «222» (10)..070) 00876) -223» М або Е, або Ю (00877) 008781 «220» (008791 «2215 МО КЕ5 (00880) «222» (15)..(15) (008811 -223» 5 або Р (00882) 00883) «220» (008841 «2215 МО КЕ5 (008851 «2225 (77)..077) (0О886) -223» ВК або 5 (00887) (00888) «220» (00889) «221» МОЮ ВЕ5 (00890) «222» (79)..(79) (008911 -223» С або 5 (00892) (00893) «2205 (008941 «221» МІБС ЕЕАТОКЕ (00895) «2225 (99)..(99) (00896) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім (00897) (00898) «2205 (00899) «221» МОЮ ВЕ5 (00900) «222» (1003.100) (009011 -223» або Р (00902)
Зо (00903) «2205 (009041 «2215 МО КЕ5 (00905) «222» (102)..0102) 00906) -223» М або Т (00907) (00908) «2205 (00909) «221» МОЮ ВЕ5 (00910) «222» (1163.116) (009111) -223» А або С (00912) (00913) «4005 11 (00914) СІи Сн Хаа Гей СіІп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз Хаа Маї Хаа Маї Аа (00915) 1 5 10 15 (00916) (00917) (00918) Аа О1у ОЇнпи Хаа Аа Хаа І си Хаа Су Тіг Хаа Тіг 5ег Гей Це Рго (00919) 20 25 30 (оо920 (00921) (оо9гг) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго Хаа Аге СІ І еп (оо923) 35 40 45
(00924) (00925) (о0926) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009271 50 55 60 (оо928) (оо929 00930) Хаа Хаа Тіт Гув Аге Хаа Авп Меї Авр Ре Хаа Це Хаа Це Хаа Авп (00931) 65 70 75 80 (00932) (00933) (00934) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (009351 85 90 95 (00936) (00937) 00938) СІу 5ег Рго Хаа Авр Хаа Си Ре Гуз 5ег О1у Аа С1у Тіт ОїЇи Гей (00939 100 105 110 (00940) (00941) (оо94г) Зег МаїЇ Аге Хаа Гуз Рго 5ег (00943) 115 (00944) (00945) (00946) «2105» 12 (00947) «2115 585 (00948) «2122» Білок 00949) «213» Ното в5арієпв (00950) (00951) «400» 12 (00952) Авр Аа Ні Гуз 5ег СЇши Маї Аа Нів Аге Ре Гув Авр Гей ОТу Си
Зо (00953) 1 5 10 15 (00954) (00955) (00956) СІ Азп Ре Гуз Аа Ге Маї І еи Це Аа Ріє Аа Сіп Туг І еи СІп (009571 20 25 30 (00958) (00959) 00960) СІп Сухв Рго Ріє ОЇнп Авр Нів Маї Гуз Ге Маї Авп Си Маї Тіг СТи 009611 35 40 45 (00962) (00963) (00964) Ре Аа Гуз Тіт Сув Маї Аа Авр Си 5ег Аа ОЇпи Авп Сув Авр Гув (009651 50 55 60 (00966) (00967) 00968) Зег Геи Нів Тіт Гей Рре О1у Авр Гуз Гей Сув Тг Маї Аа Тіг Гей (00969) 65 70 75 80 (00970) (00971) (00972) Ате Си Тіг Туг СІу ОЇши Меї Аа Авр Сув Сув Аа Гуз ОЇп ОїЇи Рго 5О (009731 85 90 95
(00974) (00975) (00976) СІи Аг Авп ОЇи Сув Ре Геп Сп Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп Ї ей (009771 100 105 110 (00978) (00979) 00980) Рго Аге І еи Маї Аге Рго СІи Маї Авр Маї Меї Сув Тіг Аа Ре Нів (009811 115 120 125 (00982) 00983) (00984) Авр Авп ОЇпй ОЇш Тіг Ре ІГеи Гув Гув Туг І еи Туг ОЇи Це Аа Аг» (009851 130 135 140 (00986) (00987) 00988) Ате Нів Рго Туг РПе Туг Аа Рго СІи І еп І еи Ре Ріе Аа Гуз Аге (009891 145 150 155 160 00990) (00991) (00992) Туг Муз Аа Аа Ре Тіт СЇши Сув Суб СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа (00993) 165 170 175 (00994) (00995) (00996) Сув Генп І еи Рго Муз ІГеп Авр Сни ГГ еп Аго Авр ОЇпи СІу Гув Аа 5ег (009971 180 185 190 00998) 00999 (001000) Зег АІа Гу Сіп Аге Ге Гув Сув Аа 5ег Їеи СІп Гув Рпе С1у ОЇ (0010011 195 200 205 (001002) 001003) (001004) Ате Аа Ріе Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа Аге Гей 5ег СіІп Аге Рре Рго (001005) 210 215 220 (001006) (001007) (001008) Гуз Аа ОЇи Ріе Аа СІи Маї 5ег Гуз Ге Ма! Тіг Авр Геи ТНг Гуз (001009) 225 230 235 240 (001010) (0010111 (001012) Уа Нів Тіг ОЇш Сув Сув Нів СТУ Авр Гецй ГІ еп ОЇи Сув Аа Авр Авр (001013) 245 250 255 (0010141 (001015) (001016) Ате Аа Авр ГГ еп Аа Гуз Туг Це Сув ОЇп Авп Сп Авр 5ег Це 5ег (001017) 260 265 270 (001018) (001019) (отого) Зег Гу5 Гей Гув СТи Суб Сув ОЇи Гуз Рго Гей Гей СЇи Гуз бег Нів (0о1о21) 215 280 285 (001022) (0о1023)
(0отог4) Сув Це Аа Сни Маї СЇйи Авп Авр Спи Меї Рго Аа Авр І еп Рго 5ег (001025) 290 295 300 (001026) (001027) (0отог28) І еи Аа Аа Авр Ре МУаї СОЇпи 5ег Гу Авр Маї Сув Суб Авп Туг Аа (001029) 305 310 315 320 (001030) (001031) (ото) СІи Аа Гуз Авр Маї Ріє Ге О1у Меї Ре ГІ еи Туг ОЇи Туг Аа Аге (001033) 325 330 335 (001034) (001035) (001036) Ате Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп Ге І ей Аге Гей Аа Гув Твг (001037) 340 345 350 (001038) (001039) (001040) Туг ОЇш Тіт Тіт Ге СЇи Гуз Сувз Сув Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇи (001041) 355 360 365 (001042) (001043) (001044) Сув Туг АІа Гуз Маї Ріе Авр Си Ре Гуз Рго І еп МаїЇ ОЇш Си Рго (001045) 370 375 380 (001046) (001047) (001048) СІп Авп Ге Це Гу Сп Авп Сув Сни Гей Рре ОЇи Сп Гей СТу Си (001049) 385 390 395 400 (001050) (001051) (0от1о5г) Туг Муз Ре СіІп Азп Аа Г еп Гей Маї Аге Туг Тіг Гуз був Маї Рго
Зо (001053) 405 410 415 (001054) (001055) (001056) СІп Маї 5ег ТНг Рго Тіг Ге Маї СЇи Маї 5ег Аге Авп Гей СІу Гув (001057) 420 425 430 (001058) (001059) (001060) Уа О1у 5ег був Сув Сув Гуз Нів Рго СЇмп Аа Гуз Аге Меї Рго Сув (001061) 435 440 445 (001062) (001063) (001064) Аа СЇп Авр Туг І еи 5ег Маї МаїЇ Гей Авп Сп Гецп Сув Ма! І еи Нів (001065) 450 455 460 (001066) (001067) (001068) СТи Гуз Тг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї Тіт Гуз Суб Сув Тіг Си 5ег (001069) 465 470 475 480 (001070) (001071) (001072) І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сухв Ре 5ег Аа Ге Си МаїЇ Авр СЇи ТОг 5О (001073) 485 490 495
(001074) (001075) (001076) Туг Маї Рго Гуз ОЇи Ре Авп Аа СТи Тіт Рре Тіт Рре Нів Аа Авр (001077) 500 505 510 (001078) (001079) (001080) Це Сувз Тіг Гей 5ег ОЇш Гув ОЇи Аге СіІп Це Гуз був СТо Тг Аа 001081) 515 520 525 (001082) (001083) (001084) І си Маї СІш Ге Маї Гуз Нів Гуз Рго Гуз АІа Тіт Суб ОЇнй Сп Гей (001085) 530 535 540 (001086) (001087) (001088) Гуз Аа МаїЇ Меї Авр Авр Ре Аа Аа Ріе МУаї СІи Гуз Сув Сув Гув (001089) 545 550 555 560 (001090) (001091) (0от1о9г) Аа Авр Авр Гуз ОЇи Тіг Сув Ре Аа ОЇи Си О1у Гув Гуз Гецп Маї (001093) 565 570 575 (001094) (001095)
ІО01096) Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа ГГ ей СОІУ Гей (001097) 580 585 (001098) (001099) (001100) «2105» 13 (0011011 «2115 119 (001102) -21222 Білок
Зо 001103) «213» Штучна послідовність (001104) (001105) «220» 001106) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0011071 поліпептид (001108) (001109) (001110) «220» (001111) «2215 МО КЕ5 (0011121 «222» (4).(4)
ІОО1113) 223» 1, або І, або У (001114) (001115) «220» (001116) «221» МОЮ ВКЕ5 (0011171 «222» (6).(6)
ІОО1118) -223» М або І,, або І (001119) (001120) «220» (001121) «2215 МО КЕ5 (оо112г) «222» (21)..021)
БО (001123) «223» А або У
(001124) (001125) «220» (001126) «221» МОЮ ВКЕ5 (001127) «222 (27)..(27) (001128) -223» А або І, абоЇ,
(001129) (001130) «2205 (001131) «221» МОЮ.
ВЕ5 0011321 «222» (313.31)
(001133) «2235» І або Т, або 5, або Е (001134) (001135) «2205 (001136) «221» МОЮ ВКЕ5 (0011371 «222 (47)..(47)
(001138) -223» Е або У, абої, (001139) (001140) «220» (001141) «221» МОЮ.
ВЕ5 (001142) «222» (53)..(53)
(001143) «223» К або В. (001144) (001145) «220» (001146) «221» МОЮ ВКЕ5 001147) «222» (54)..54)
(001148) «223» Е або О (001149) (001150) «2205 (001151) «221» МОЮ.
ВЕ5 (001152) «222» (56)..(56)
(001153) -223» Н або Р, або К (001154 (001155) «2205 (001156) «221» МОЮ ВКЕ5 (001157) «222» (66)..(66)
(001158) 223» І, або Т, або С (001159) (001160) «2205 (001161) «221» МОЮ.
ВЕ5 (001162) «222» (68)..(68)
(001163) -223» К або К (001164) (001165) «2205 (001166) «221» МОЮ ВКЕ5 0011671 «222» (92)..092)
(001168) -223» М або1 (001169) (001170) «220» (001171) «221» МОЮ.
ВЕ5 (0011721 «222» (94)..(94)
5О (001173) 223» Е або І,, або У
(001174) (001175) «220» (001176) «221» МОЮ ВКЕ5 (001177) «222» (104)..0104) (001178) «223» Е або У (001179) (001180) «400» 13 (001181) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (001182) 1 5 10 15 (001183) (001184) (001185) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (001186) 20 25 30 (001187) (001188) (001189) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп 001190) 35 40 45 (001191) (001192) (001193) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001194) 50 55 60 (001195) (001196) (001197) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це С1у Авп (001198) 65 70 75 80 (001199) (001200) (001201) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001202) 85 90 95 (0о1203) (001204) (001205) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ ТІг Си Гей (оо12о6) 100 105 110 (001207) (оо12о8) (001209) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (001210) 115 (0012111 (001212) (001213) «2105 14 (001214) «2115 118 (001215) -21222 Білок (001216) «213» Штучна послідовність (001217) (001218) «2205 (001219) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (001220) поліпептид (001221) (001222)
БО (001223) «2205
(001224) «221» МОЮ. ВЕ5 (001225) «222 (4).(4) (001226) 223» 1, або І, або У (001227) (001228) «2205 (001229) «221» МОЮ ВКЕ5 (001230) «222» (6).(6) (0012311 -223» М або І,, або І (001232) (001233) «220» (001234) «221» МОЮ. ВЕ5 (001235) «2225 (213.21) (001236) -223» А або У (001237) (001238) «220» (001239) «221» МОЮ ВКЕ5 (001240) «222» (27).427) (001241) -223» МУ або І, або І, (001242) (001243) «2205 (001244) «221» МОЮ. ВЕ5 (001245) «2225 (31).31) (001246) «2235» І або Т, або 5, або Е (001247) (001248) «2205 (001249) «221» МОЮ ВКЕ5 (001250) «2225 (473.47) (0012511 -223» Е або У, абої, (001252)
Зо (001253) «220» (001254) «221» МОЮ. ВЕ5 (001255) «2225 (53)..53) (001256) «223» К або К (001257) (001258) «220» (001259) «221» МОЮ ВКЕ5 (001260) «2225 (54).(54) (0012611 «223» Е або О (001262) (001263) «220» (001264) «221» МОЮ. ВЕ5 (001265) «2225 (56).(56) (001266) -223» Н або Р, або К (001267) (001268) «220» (001269) «221» МОЮ ВКЕ5 (001270) «222» (66).(66) (0012711 -223» 5 або Т, або С (001272) 5О (001273) «220»
(оо1274) «2215 МО КЕ5 (001275) «2225 (68).(68) (001276) «223» К або В (001277) (001278) «220» (001279) «221» МОЮ ВКЕ5 (001280) «2225 (92).92) (001281) -223» М або 1 (001282) (001283) «220» (оо1284) «2215 МО КЕ5 (001285) «2225 (94)..(94) (001286) 223» Е або І,, або У (001287) (001288) «220» (001289) «221» МОЮ ВКЕ5 (001290) «222» (103)..0103) (001291) «223» Е або У (001292) (001293) «400» 14 (001294) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (001295) 1 5 10 15 (001296) (001297) (001298) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго (001299) 20 25 30 (001300) (001301) (001302) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп
Зо (001303) 35 40 45 (001304) (001305) (001306) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001307) 50 55 60 (001308) (001309) (001310) СІи Хаа Тіг Хаа Аге СЇшп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (001311) 65 70 75 80 (001312) (001313) (001314) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001315) 85 90 95 (001316) (0013317) (001318) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (001319) 100 105 110 (001320) (001321) (001322) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег
БО (001323) 115
(0013241 (001325)
ІО001326) «2105» 15 (0013271 «2115 118
Б 001328) -2122» Білок (001329) -213» Штучна послідовність 001330) 0013911 «220» (0013321 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 001333) поліпептид (0013341 001335) (001336) «220» (00133971 «221» МОЮ КЕ5 001338) «222» (4).(4) (001339) 223» 1, або І, або У (001340) 0013411 «220» (001342) «221» МОЮ КЕ5 (001343) «222» (6).(6) (001344) -223» М або І,, або І (001345) (001346) «220» (0013471 «221» МОЮ КЕ5 001348) «222» (21)..021) (001349) 223» А або У 001350) 0013511 «220» (001352) «221» МОЮ КЕ5
Зо (001353) «222» (27)..(27) (0013541 -223» МУ або І, абоЇ, (001355) 001356) «220» (0013571 «221» МОЮ КЕ5 (001358) «2225 (31).31) (001359) «2235» І або Т, або 5, або Е 001360) 0013611 «220» (001362) «221» МОЮ КЕ5 001363) «222» (47)..47) (0013641 -223» Е або У, абої, (001365) (001366) «220» (0013671 «221» МОЮ КЕ5 001368) «222» (53)..(53) (001369) «223» К або К (001370) 0013711 «220» (001372) «221» МОЮ КЕ5 001373) «222» (54)..54)
(001374) «223» Е або О (001375) (001376) «2205 (001377) «2215 МО КЕ5 001378) «222» (56)..(56) (001379) -223» Н або Р, або К (001380) 0013811 «220» (001382) «2215 МО КЕ5 001383) «222» (66)..(66) (0013841 -223» 5 або Т, або С (001385) (001386) «220» (001387) «2215 МО КЕ5 001388) «222» (68)..(68) (001389) -223» К або ВК (001390) 0013911 «220» (001392) «2215 МО КЕ5 001393) «222» (92)..092) (001394) -223» М або 1 (001395) (001396) «220» (001397) «2215 МО КЕ5 001398) «222» (94)..(94) (001399) 223» Е або І,, або У (001400) 0014011 «220» (001402) «2215 МО КЕ5
Ко 001403) «222» (103)..0103) (001404) «223» Е або У (001405) (001406) «400» 15 (001407) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (001408) 1 5 10 15 (001409) (001410) (001411) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге І еи Сув ТІПг Хаа ТІг 5ег І еп Хаа Рго (оотАтг) 20 25 30 (001413) (001414) (001415) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (001416) 35 40 45 (001417) (001418) (001419) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001420) 50 55 60 (0014211 (001422) 5О (001423) СІи Хаа Тіг Хаа Аге СЇшп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп
(001424) 65 70 75 80 (001425) (001426) (001427) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001428) 85 90 95 (001429) (001430) (001431) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (001432) 100 105 110 (001433) (001434) (001435) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (001436) 115 (001437) (001438) (001439) «2105» 16 (001440) «2115 119 (001441) «2122» Білок (001442) «213» Штучна послідовність (001443) (001444) «220» 001445) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (001446) поліпептид (001447) (001448) (001449) «220» (001450) «221» МОЮ ВКЕ5 0014511 «222» (4).(4) (001452) 223» 1, або І, або У 0) (001453) 001454) «220» (001455) «2215 МОЮ КЕ5 (001456) «222» (6).(6) (001457) -223» М або І,, або І (001458) (001459) «220» (001460) «221» МОЮ ВКЕ5 (001461) «222» (21)..021) (001462) 223» А або У (001463) (001464) «220» (001465) «221» МОЮ ВКЕ5 (001466) «222» (27).27) (0014671 -223» А або І, абоЇ, (001468) (001469) «220» (001470) «221» МОЮ ВКЕ5 0014711 «222» (313.31) (0014721 «2235» І або Т, або 5, або Е
БО (001473)
(001474) «220» (001475) «221» МОЮ КЕ5 (001476) «222» (47).(47) (0014771 -223» Е або У, абої, (001478) (001479) «2205 (001480) «221» МОЮ ВЕ5 (0014811 «222» (53)..(53) (0014821 «223» К або К (001483) (0014841 «220» (001485) «221» МОЮ ВЕ5 (001486) «222» (54)..(54) (001487) «223» Е або О (001488) (001489) «220» (001490) «221» МОЮ ВЕ5 (0014911 «222» (56)..(56) (001492) -223» Н або Р, або К (001493) 001494) «220» (001495) «221» МОЮ ВЕ5 (001496) «222» (66).(66) (001497) 223» І, або Т, або С (001498) (001499) «220» (001500) «221» МОЮ ВЕ5 0015011 «222» (68)..(68) (о00150г2) -2232 К або К
Коо) (001503) 0015041 «220»
ІОО1505) «221» МОЮ КЕ5 (001506) «222» (92)3..(92) (001507) -223» У або1 (001508) (001509) «220» (001510) «221» МОЮ ВЕ5 0015111 «222» (94)..(94) (0015121 223» Е або І,, або У 001513) 0015141 «220» 001515) «221» МОЮ КЕ5 001516) «222» (104)..4104) (001517) «223» Е або У (001518) 001519) «4005» 16 (001520) СІи СІ ОТу Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег Маї Аа (001521) 1 З 10 15 (0015221
(001524) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго (001525) 20 25 30 (001526) (001527) (001528) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (001529) 35 40 45 (001530) (001531) (001532) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001533) 50 55 60 (001534) (001535) (001536) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це С1у Авп (001537) 65 70 75 80 (001538) (001539) (001540) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001541) 85 90 95 (001542) (001543) (001544) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (001545) 100 105 110 (001546) (001547) (001548) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (001549) 115 (001550) (001551) (001552) «2105» 17
Зо (001553) «2115 119 (001554) -2122» Білок (001555) «213» Штучна послідовність (001556) 001557) «220» 001558) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 001559) поліпептид (001560) (001561) (0015621 «220» (001563) «2215 МО КЕ5
ІО015641 «222» (4).(4)
ІО01565) 223» 1, або І, або У (001566) 001567) «220» (001568) «2215 МО КЕ5 (001569) «222» (6).(6) (001570) -223» М або І,, або І (001571) 0015721 «220» 5О (001573) «2215 МО КЕ5
(001574) «222» (21)..421) (001575) «223» А або У (0015761 0015771 «220» (001578) «221» МОЮ КЕ5 (001579) «222» (27)..027) (001580) -223» А або І, абоЇ, (0015811 (0015821 «220» (001583) «221» МОЮ КЕ5 0015841 «222» (313.31)
ІО01585) «2235» І або Т, або 5, або Е (0015861 0015871 «220» (001588) «221» МОЮ КЕ5 (001589) «222» (47)..47) (001590) -223» Е або У, абої, (0015911 0015921 «220» (001593) «221» МОЮ КЕ5 0015941 «222» (53)..(53) (001595) «223» К або В. (0015961 001597) «220» (001598) «221» МОЮ КЕ5 (001599) «222» (54)..(54) (001600 «223» Е або О (0016011 (0016021 «220» (001603) «221» МОЮ ВЕ5 (0016041 «222» (56)..(56)
ІО0О1605) -223» Н або Р, або К (0016061 001607 «220» (001608) «221» МОЮ ВЕ5 (001609) «222» (66)..(66) (001610) 223» І, або Т, або С (0016111 (0016121 «220» (001613) «221» МОЮ КЕ5 (001614) «222» (68)..(68) 001615) -2232 К або К (0016161 0016171 «220» (001618) «221» МОЮ КЕ5 (0016191 «222» (92)..(92) (001620) -223» У або1 (0016211 (0016221 «220» (001623) «221» МОЮ КЕ5
(0016241 «222» (94)..(94) (001625) 223» Е або І,, або У (001626) (001627) «220» (001628) «2215 МО КЕ5 (001629) «222» (103.10) (001630) «223» Е або У (001631) (001632) «400» 17 (0016383) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіл Рго Авр Гуз Ріе Ма! І еп Маї Аа (001634) 1 5 10 15 (001635) (001636) (001637) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (001638) 20 25 30 (001639) (001640) (001641) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (001642) 35 40 45 (001643) (001644) (001645) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001646) 50 55 60 (001647) (001648) (001649) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це С1у Авп (001650) 65 70 75 80 (001651) (001652) (001653) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001654) 85 90 95 (001655) (001656) (001657) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (001658) 100 105 110 (001659) (001660) (001661) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (001662) 115 (001663) (001664) (001665) «2105» 18 (001666) «2115 119 (001667) 2122 Білок 001668) «213» Штучна послідовність (001669) (001670) «220» (0016711 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (001672) поліпептид
(001674) (001675) «220» (001676) «221» МОЮ ВКЕ5 (001677 «222» (4).(4) (001678) 223» 1, або І, або У
(001679) (001680) «2205 (001681) «221» МОЮ.
ВЕ5 (001682) «222» (6).(6)
(001683) -223» М або І,, або І (001684) (001685) «2205 (001686) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016871 «2225 (213.21)
(001688) «223» А або У (001689) (001690) «2205 (001691) «221» МОЮ.
ВЕ5 (001692) «222» (273..(27)
(001693) -223» А або І, абоЇ, (001694) (001695) «2205 (001696) «221» МОЮ ВКЕ5 0016971 «222» (313.31)
(001698) «2235» І або Т, або 5, або Е (001699) (001700) «220» (0017011 «221» МОЮ.
ВЕ5 (001702) «2225 (473.47)
(001703) -223» Е або У, абої, (001704 (001705) «220» (001706) «221» МОЮ ВКЕ5 (001707) «222» (53)..(53)
(001708) -223» К або В. (001709) (001710) «220» (0017111 «221» МОЮ.
ВЕ5 0017121 «222» (54)..54)
(001713) «223» Е або О (001714) (001715) «220» (001716) «221» МОЮ ВКЕ5 (0017171 «222» (56)..(56)
(001718) -223» Н або Р, або К (001719) (001720) «220» (0017211 «221» МОЮ.
ВЕ5 (0017221 «222» (66)..(66)
5О (001723) 223» І, або Т, або С
(001724) (001725) «220» (001726) «221» МОЮ ВКЕ5 (001727) «222» (68)..(68) (001728) «223» К або В (001729) (001730) «220» (001731) «2215 МО КЕ5 0017321 «222» (92)..092) (001733) -223» М або 1 (001734) (001735) «220» (001736) «221» МОЮ ВКЕ5 001737 «222» (94)..(94) (001738) 223» Е або І,, або У (001739) (001740) «220» (001741) «2215 МО КЕ5 (001742) «222» (104)..0104) (001743) «223» Е або У (001744) (001745) «400» 18 (001746) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0017471 1 5 10 15 (001748) (001749) (001750) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго 001751) 20 25 30 (001752)
Зо (0017583) (001754) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (001755) 35 40 45 (001756) (001757) (001758) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001759) 50 55 60 (001760) (001761) (001762) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре Рго Це Аге Це С1у Авп (001763) 65 70 75 80 (0017641 (001765) (001766) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001767) 85 90 95 (001768) (001769) (001770) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (0017711 100 105 110 (001772)
БО (001773)
(001774) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (001775) 115 (001776) (001777 (001778) «2105» 19 (001779) «2115 118 (001780) 2122» Білок 0017811 -213» Штучна послідовність (001782) (001783) «220» 0017841 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 001785) поліпептид (001786) (001787 (001788) «220» (001789) «2215» МОЮ КЕ5 (001790) «222 (4).(4) (0017911 223» 1, або І, або У (001792) (001793) «2205 (001794) «221» МОЮ КЕ5 (001795) «222 (6)..(6) (001796) -223» М або І,, або І (001797) (001798) «2205 (001799) «2215» МОЮ КЕ5 (001800) «2225 (21).421) (001801) 223» А або У (001802) 001803) «220» (001804) «221» МОЮ КЕ5 (001805) «222» (27)..027) (001806) -223» МУ або І, абоЇ, (001807)
ЗБ 001808) «220» (001809) «221» МОЮ ВЕ5 (001810) «222» (313..331) (0018111 «2235» І або Т, або 5, або Е (0018121 40. 001813) «220» (001814) «221» МОЮ КЕ5 (001815) «222» (47).(47) (001816) -223» Е або У, абої, (0018171 001818) «220» (001819) «221» МОЮ ВЕ5 (001820) «222» (53)..(53) (001821) -223» К або К (001822)
БО ГО01823) «220»
(001824) «2215 МО КЕ5 (001825) «2225 (54).(54) (001826) «223» Е або О (001827) (001828) «2205 (001829) «221» МОЮ ВКЕ5 (001830) «2225 (56).(56) (0018311 -223» Н або Р, або К (001832) (001833) «220» (001834) «2215 МО КЕ5 (001835) «222» (66).(66) (001836) -223» 5 або Т, або С (001837) (001838) «220» (001839) «221» МОЮ ВКЕ5 (001840) «2225 (68).(68) (001841) -223» К або ВК (001842) (001843) «2205 (001844) «2215 МО КЕ5 (001845) «2225 (92)..(92) (001846) -223» М або 1 (001847) (001848) «2205 (001849) «221» МОЮ ВКЕ5 (001850) «2225 (94)..(94) (0018511 223» Е або І,, або У (001852)
Зо (001853) «2205 (001854) «2215 МО КЕ5 (001855) «222» (103)..0103) (001856) «223» Е або У (001857) (001858) «400» 19 (001859) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (001860) 1 5 10 15 (001861) (001862) (0018683) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго (001864) 20 25 30 (001865) (001866) (001867) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (001868) 35 40 45 (001869) (001870) (001871) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001872) 50 55 60
(001874) (001875) СІи Хаа Тіг Хаа Аге СЇшп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (001876) 65 70 75 80 (001877) (001878) (001879) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001880) 85 90 95 (001881) (001882) (001883) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (001884) 100 105 110 (001885) (001886) (001887) Уаї Аге Оу Муз Рго 5ег (001888) 115 (001889) (001890) (001891) «2105» 20 (001892) «2115 118 (001893) -2122» Білок (0018941 -213» Штучна послідовність (001895) (001896) «220» (0018971 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 001898) поліпептид (001899) (001900) 0019011 «220» (001902) «2215 МОЮ КЕ5
Зо (001903) «222 (4).(4) (0019041 223» 1, або І, або У (001905) (001906) «220» (001907) «2215 МОЮ КЕ5 (001908) «222» (6).(6) (001909) -223» М або І,, або І (001910) 0019111 «220» (001912) «2215 МОЮ КЕ5 001913) «222» (21)..021) (001914) 223» А або У (001915) (001916) «220» (001917) «2215 МОЮ КЕ5 001918) «222» (27)..027) (001919) -223» А або І, абоЇ, (001920) (0019211 «220» (001922) «2215 МОЮ КЕ5
БО (001923) «2225 (31).31)
(001924) «2235» І або Т, або 5, або Е (001925) (001926) «2205 (0019271 «221» МОЮ КЕ5 (001928) «222» (47).(47) (001929) -223» Е або У, абої, (001930) 0019311 «220» (001932) «221» МОЮ КЕ5 001933) «222» (53)..(53) (001934) -223» К або К (001935) (001936) «220» (00193971 «221» МОЮ КЕ5 001938) «222» (54)..54) (001939) «223» Е або О (001940) 0019411 «220» (001942) «221» МОЮ КЕ5 001943) «222» (56)..(56) (001944) -223» Н або Р, або К (001945) (001946) «220» (001947) «221» МОЮ КЕ5 (001948) «222» (66)..(66) (001949) -223» 5 або Т, або С (001950) 0019511 «220» (001952) «221» МОЮ КЕ5 (001953) «222» (68)..(68) (001954) -223» К або К (001955) (001956) «220» (001957) «221» МОЮ КЕ5 (001958) «222» (92)3..(92) (001959) -223» У або1 (001960) 0019611 «220» (001962) «221» МОЮ КЕ5 001963) «222» (94)..(94) (0019641) 223» Е або І,, або У (001965) (001966) «220» (0019671 «221» МОЮ КЕ5 (001968) «222» (103)3..0103) (001969) «223» Е або У (001970) (0019711 «400» 20 (001972) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа
БО (001973) 1 5 10 15
(001974) (001975) (001976) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (001977) 20 25 30 (001978) (001979) (001980) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (001981) 35 40 45 (001982) (001983) (001984) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (001985) 50 55 60 (001986) (001987) (001988) СІи Хаа Тіг Хаа Аге СЇшп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (001989) 65 70 75 80 (001990) (001991) (001992) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (001993) 85 90 95 (001994) (001995) (001996) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (001997) 100 105 110 (001998) (001999) (ого) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002001) 115 (002002)
Зо (002003) (002004) «2105 21 (002005) «2115 119 (0о2006) 2122 Білок (002007) «213» Штучна послідовність (002008) (002009) «220» (002010) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0020111 поліпептид (002012) (002013) (0020141 «220» (002015) «221» МОЮ ВКЕ5 (002016) «222 (4).(4) (0020171 223» 1, або І, або У (002018) (002019) «220» (002020) «221» МОЮ ВКЕ5 (02021) «222» (6).(6) (002о22) -223» М або І,, або І
БО (002023)
(0020241 «220» (002025) «221» МОЮ ВКЕ5 (002026) «222» (21).421) (002027) «223» А або У (002028) (002029) «220» (002030) «221» МОЮ ВКЕ5 (002031) «222 (27)..(27) (002о321 -223» А або І, абоЇ, (002033) (002о341 «220» (002035) «221» МОЮ ВКЕ5 (002036) «2225 (31).31) (0020371 «2235» І або Т, або 5, або Е (002038) (002039) «2205 (002040) «221» МОЮ ВКЕ5 (002044) «222 (47)..(47) (002042) -223» Е або У, абої, (002043) (002044) «220» (002045) «221» МОЮ ВКЕ5 (002046) «2225 (53).53) (002047) -223» К або К (002048) (0020489) «220» (002050) «221» МОЮ ВКЕ5 (0020511 «222» (54)..54) (002052) «223» Е або О
Зо (002053) (002о541 «220» (002055) «221» МОЮ. ВЕ5 (002056) «2225 (56).(56) (002057) -223» Н або Р, або К (002058) (002059) «2205 (002060) «221» МОЮ ВКЕ5 (0020611 «222» (66)..(66) (002о62) 223» І, або Т, або С (002063) (00264) «220» (002065) «221» МОЮ ВКЕ5 (002066) «2225 (68).(68) (002067) -223» К або К (002068) (002069) «2205 (002070) «221» МОЮ ВКЕ5 (0020711 «222» (92)..092) (002072) -223» М або1
БО (002073)
(0020741 «220» (002075) «2215 МО КЕ5 (002076) «2225 (94)..(94) (0020771 223» Е або І,, або У (002078) (002079) «220» (002080) «221» МОЮ ВКЕ5 (0020811 «222» (104)..0104) (002082) «223» Е або У (002083) (002084) «4005» 21 (0о2го85) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (002086) 1 5 10 15 (002087) (002088) (0ого89) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (002090) 20 25 30 (002091) (002092) (0о2093) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (002094) 35 40 45 (002095) (002096) (002097) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (002098) 50 55 60 (002099) (002100) (002101) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це 5ег Авп (оо210г2) 65 70 75 80 (002103) (002104) (0о2105) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (002106) 85 90 95 (002107) (002108) (0о2109) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (002110) 100 105 110 (0021111 (002112) (002113) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (002114) 115 (002115) (002116) (0021171 «2105 22 (002118) «2115 118 (002119) -21222 Білок (002120) «213» Штучна послідовність (0021211 (0021221 «220» (002123) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
(0021241 поліпептид (002125) (002126) (0021271 «220»
Б (002128) «221» МОЮ. ВЕ5 (002129) «2225 (4).(4) (002130) 223» 1, або І, або У (002131) (0021321 «220» (002133) «2215 МОЮ ВЕ5 (002134) «222» (6)..(6) (002135) -223» М або І,, або І (002136) (0021371 «220» (002138) «2215 МОЮ ВЕ5 (002139) «222» (21).421) (002140) «223» А або У (0021411 (0021421 «220» (002143) «2215 МОЮ ВЕ5 (002144) «222» (273..(27) (002145) -223» МУ або І, абоЇ, (002146) (002147 «220» (002148) «2215 МОЮ ВЕ5 (002149) «2225 (31).31) (002150) «2235» І або Т, або 5, або Е (002151) (0021521 «220» (002153) «221» МОЮ. ВЕ5 (002154) «2225 (473.47) (002155) -223» Е або У, абої, (002156) (0021571 «220» (002158) «221» МОЮ. ВЕ5 (002159) «2225 (53)..53) (002160) -223» К або К (002161) (0021621 «220» (002163) «2215 МОЮ ВЕ5 (0021641 «222» (54)..54) (002165) «223» Е або О (002166) (0021671 «220» (002168) «2215 МОЮ ВЕ5 (002169) «2225 (56).(56) (002170) -223» Н або Р, або К (002171) (0021721 «220»
БО (002173) «221» МОЮ. ВЕ5
(002174) «222» (66)..(66) (002175) -223» 5 або Т, або С (002176) (0021771 «220» (002178) «2215 МО КЕ5 (002179) «2225 (68).(68) (002180) -223» К або ВК (002181) (0021821 «220» (002183) «2215 МОЮ ВЕ5 (0021841 «222» (92)..092) (002185) -223» М або 1 (002186) (0021871 «220» (002188) «2215 МОЮ ВЕ5 (002189) «2225 (94)..(94) (002190) 223» Е або І,, або У (002191) (0021921 «220» (002193) «2215 МОЮ ВЕ5 (02194) «222» (103)..0103) (002195) «223» Е або У (002196) (002197) «400» 22 (002198) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (002199) 1 5 10 15 (002200) (002201) (оог2гог) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго 0) (002203) 20 25 30 (002204) (002205) (0о2г2о6) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (002207) 35 40 45 (002208) (002209) (0ог210) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (002211) 50 55 60 (002212) (002213) (0о2214) СІи Хаа Тіг Хаа Аге СЇшп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002215) 65 70 75 80 (002216) (002217) (0о2218) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (002219) 85 90 95 (002220) (002221) (0ог22г) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег
БО (002223) 100 105 110
(002224) (002225) (0о2226) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002227) 115 в 002228) (002229) (002230) «210» 23 (0022311 «2115 119 (002232) «2122» Білок (002233) -213» Штучна послідовність (002234) (002235) «220» (002236) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0022371 поліпептид 002238) (002239) (002240) «220» (002241) «221» МОЮ КЕ5 (002242) «222» (3)..(3) (002243) «223» Е або С (002244) (002245) «220» (002246) «221» МОР. КЕ5 (002247) «222» (4).(4) (002248) 2235 1, або І, або У (002249) (002250) «220» (002251) «221» МОЮ КЕ5 (002252) «222» (6)..(6) (002253) -223» М або І,, або І (002254) (002255) «220» (002256) «221» МОР. КЕ5 (002257) «222» (12)..012) 0 (002258) -223» 5абок (002259) (002260) «220» (002281) «221» МОЮ КЕ5 (002262) «222» (14)..(14) 490. (002263) -2235 1, або 5 (0022641 (002265) «220» (002266) «221» МОР. КЕ5 (002267) «222» (20)..020) (002268) -223» 5 або Т (002269) (002270) «220» (002271) «221» МОЮ КЕ5 (002272) «222» (21)..021)
БО (002273) -223» А або У
(002274) (002275) «220» (002276) «221» МОЮ ВКЕ5 (002277) «222» (223.22) (002278) «223» Іабо Т (002279) (002280) «220» (0022811 «221» МОЮ. ВЕ5 (002282) «222 (24).(24) (002283) «223» Н або В (002284) (002285) «220» (002286) «221» МОЮ ВКЕ5 (002287) «222 (27)..(27) (002288) «223» А або У, або І, або Ї, (002289) (002290) «220» (002291) «221» МОЮ. ВЕ5 (0022921 «222» (313.31) (002293) «2235» І або Т, або 5, або Е (002294) (002295) «220» (002296) «221» МОЮ ВКЕ5 (002297) «222» (45)..(45) (002298) «223» А або С (002299) (002300) «2205 (0023011 «221» МОЮ. ВЕ5 (002302) «222 (47)..47) (002303) -223» Е або У, абої, (002304) (002305) «2205 (002306) «221» МОЮ ВКЕ5 (002307) «222» (53)..(53) (002308) «223» К або В (002309) (002310) «220» (0023111 «221» МОЮ. ВЕ5 (0023121 «222» (54)..54) (002313) «223» Е або О (002314) (002315) «220» (002316) «221» МОЮ ВКЕ5 (002317) «222» (56)..(56) (002318) -223» Н або Р, або К (002319) (002320) «220» (0023211 «221» МОЮ. ВЕ5 (0023221 «222» (65)..(65)
БО (002323) «223» І) або Е
(0023241 (002325) «220» (002326) «221» МОР. КЕ5 (002327) «222» (66)..(66) (002328) -223» 5 або І,, або Т, або С (002329) (002330) «220» (002331) «2215 МОЮ. ВЕ5 (0023321 «222» (68)..(68) (002333) -2232 К або К (0023341 (002335) «220» (002336) «221» МОР. КЕ5 (002337) «222» (10)..070) (002338) 223» Е або Ю (002339) (002340) «220» (002341) «2215 МОЮ. ВЕ5 (002342) «222» (75)..075) 002343) -223» 4 або Р (0023441 (002345) «220» (002346) «221» МОР. КЕ5 (002347) «2225 (173.77) (002348) -2232» 5 або В. (002349) (002350) «220» (002351) «2215 МОЮ. ВЕ5 (0023521 «222» (19)..079) 002353) -223» 5 або С (0023541 (002355) «220» (002356) «221» МОР. КЕ5 (002357 «222» (92)..092) (оо2г358) -223» У або1 (002359) (002360) «220» (002361) «2215 МОЮ. ВЕ5 (0023621 «222» (94)..(94) (002363) 223» Е або І,, або У (0023641 (002365) «220» (002366) «221» МОР. КЕ5 (002367) «222» (101)..1101) (002368) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім (002369) (002370) «220» (002371) «2215 МОЮ. ВЕ5 (002372) «222» (102)..0102)
Бо ГО02373) «223» Т або У
(002374) (002375) «220» (002376) «221» МОЮ ВКЕ5 (002377) «222» (104)..0104) (002378) «223» Е або У (002379) (оо2380) «220» (0023811 «2215 МО КЕ5 (002382) «222» (116)..0116) (002383) -223» А або С (002384) (0о2385) «400» 23 (0о2386) СІи СІн Хаа Хаа СіІп Хаа Це Сп Рго Авр Гуз Хаа Маї Хаа Маї Аа (002387) 1 5 10 15 (ро2388) (002389) (0о2390) Аа О1у ОСЇшпи Хаа Хаа Хаа І си Хаа Сувз Тіг Хаа ТНг 5ег І еп Хаа Рго (002391) 20 25 30 (002392) (002393) (0о2394) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Хаа Аге Хаа І еп (0о2395) 35 40 45 (002396) (002397) (0о2398) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (002399) 50 55 60 (002400) (002401) (о0ог240г) Хаа Хаа Тіг Хаа Аге Хаа Авзп Меї Авр Ріе Хаа Це Хаа Це Хаа Авп
Зо (002403) 65 70 75 80 (002404) (002405) (002406) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Хаа Гув Хаа Аге Гу (002407) 85 90 95 (002408) (002409) (0ог2410) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Хаа СЇи Хаа Гуз 5ег СТу АІа ОТу Тг Си І ей (002411) 100 105 110 (002412) (002413) (0ог2414) Зег МаїЇ Аге Хаа Гуз Рго 5ег (002415) 115 (002416) (002417) (002418) «2105 24 (002419) «2115 102 (002420) -21222 Білок (0024211 «213» Ното в5арієпв (002422)
БО (002423) «400» 24
(0ог2424) Аа Рго Уаї Маї 5ег О1у Рго Аа Аа Аге Аа Тнг Рго СіІп Нів Трг (002425) 1 5 10 15 (002426) (002427) (0о2428) Уа! бег Рпе ТІПг Сув Си 5ег Нів О1у Ре 5ег Рго Аге Авр Пе Трг (002429) 20 25 30 (002430) (002431) (оог243г) І си Гуз Тгр Рре Гув Авп О1у Авп Сн Гей 5ег Авр Ре СіІп ТНг Авп (002433) 35 40 45 (002434) (002435) (002436) Уа Авр Рго Маї О1у Си 5ег Маї 5ег Туг 5ег Це Нів 5ег ТНг Аа (002437) 50 55 60 (002438) (002439) (002440) Гуз Маї Ма! Іеи Тіг Аге Сп Авр Маї Нів 5ег СіІп МаїЇ Це Суб СТи (002441) 65 70 75 80 (002442) (002443) (0ог2444) Уа Аа Нів МУаї Тг Геп ОІп О1у Авр Рго Гей Аге СТу Тіг Аа Авп (002445) 85 90 95 (002446) (002447) (002448) І еи 5ег ОЇи ТІг Це Аге (002449) 100 (002450) (002451) (002452) «2105 25 зо (002453) «211» 99 (002454) «2122» Білок (002455) «213» Ното в5арієпв (002456) (002457) «400» 25 (002458) Уаї Рго Рго Тг Гей ОЇи Маї Тіг СІп Сіп Рго Маї Аге Аа Си Авп (002459) 1 5 10 15 (002460) (002461) (о0о246г) СІп МУаїЇ Авп МаїЇ Тіг Сув СІп Маї Аге Гуз Ріе Туг Рго Сіп Аге І еп (002463) 20 25 30 (002464) (002465) (002466) СіІп Гей Тг Тгр Гей ОЇй Аво СІу Авп Маї 5ег Аг» ТІг СЇш ТНг Аа (002467) 35 40 45 (002468) (002469) (0о2470) Зег Тіг Ма! Тіт СТш Авп Гуз Авр СТу ТНг Туг Авп Ттр Меї 5ег Ттр (002471) 50 55 60 (002472)
БО (002473)
(002474) І еп І еи Маї Авп Маї 5ег Аа Нів Аге Авр Авр Маї Гуз Ге ТІг Сув (002475) 65 70 75 80 (002476) (002477) (002478) СІп Маї СІи Ні Авр Оу Сп Рго Аа Маї 5ег Гуз 5ег Ні Авр І еп (002479) 85 90 95 (002480) (002481) (0024821 Гуз УаїЇ 5ег (002483) (002484) (002485) (002486) «2105» 26 (002487) «2115 118 (002488) «2122» Білок (002489) -213» Штучна послідовність (002490) (0024911 «220» (0024921 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002493) поліпептид (002494) (002495) «400» 26 (002496) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (002497) 1 5 10 15 (002498) (002499) (0о2500) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТіПг Це ТНг 5ег Гей Це Рго (002501) 20 25 30 (002502)
Зо (002503) (0о2504) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (002505) 35 40 45 (002506) (002507) (0о2508) Це Туг Авп Сіп Аге Спи ОТу Нів Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (002509) 50 55 60 (002510) (0025111 (0о2512) СТи Ті Трг Аге Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002513) 65 70 75 80 (002514) (002515) (002516) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (002517) 85 90 95 (002518) (002519) (оо2г520) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Маї Гув 5ег СТу АІа СТу ТНг Сім ГІ еи 5ег (002521) 100 105 110 (002522)
БО (002523)
(о0о2524) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002525) 115 (002526) (002527) (002528) «2105 27 (002529) «2115 118 (002530) 2122 Білок (0025311 -213» Штучна послідовність (002532) (002533) «2205 (0025341 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 002535) поліпептид (002536) (002537) «4005 27 (002538) СІи СІ СЇшй Маї СЇІп Маї Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (002539) 1 5 10 15 (002540) (002541) (оо2г54г) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сув ТПг еп ТНг 5ег Гей Це Рго (002543) 20 25 30 (002544) (002545) (002546) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (002547) 35 40 45 (002548) (002549) (0о2550) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0025511 50 55 60 (002552)
Зо (002553) (0о2554) СІи СІу Тіг Аге Аге ОїЇй Авзп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002555) 65 70 75 80 (002556) (002557) (0о2558) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (002559) 85 90 95 (002560) (002561) (оо256г) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз 5ег СТУ Аа СТУ Тіг Сни Гей 5ег (002563) 100 105 110 (002564) (002565) (002566) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002567) 115 (002568) (002569) (002570) «2105 28 (002571) «2115 118 (0025721 -21222 Білок 5О (002573) «213» Штучна послідовність
(002574) (002575) «220» (002576) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002577) поліпептид (002578) (002579) «400» 28 (002580) СІи СІ СЇнй Маї СІп Це Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Ма! Аа (002581) 1 5 10 15 (002582) (002583) (0025841 Аа СІу Си 5ег УаїЇ Пе Гей Ні Сувз Тіт Пе Тнг 5ег Гей ТІг Рго (002585) 20 25 30 (002586) (002587) (0о2588) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге Гей І ей (002589) 35 40 45 (002590) (002591) (оо259г) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (002593) 50 55 60 (002594) (002595) (002596) СТи Ті Трг Аге Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002597) 65 70 75 80 (002598) (002599) (оо2600) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Ма! був Гей Аге Гув (002601) 85 90 95 (002602)
Зо (002603) (0о2604) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (002605) 100 105 110 (002606) (002607) (0о2608) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002609) 115 (002610) (0026111 (002612) «2105» 29 49. (002613) «2115 118 (002614) «2122» Білок (002615) «213» Штучна послідовність (002616) (002617) «220» (002618) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002619) поліпептид (002620) (002621) «400» 29 (оо2г6гг) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа
БО (002623) 1 5 10 15
(002624) (002625) (оо2г626) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сув Тіг Це Тнг 5ег І еп 5ег Рго (002627) 20 25 30 (002628) (002629) (0о2630) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (002631) 35 40 45 (002632) (002633) (0о2634) Це Туг Авп Сіп Аге Сіп С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (002635) 50 55 60 (002636) (002637) (002638) СІи СІу Тіг був Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002639) 65 70 75 80 (002640) (002641) (оо2г64г) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТНг Туг Туг Сув Це Гуз Гей Аге Гув (002643) 85 90 95 (002644) (002645) (002646) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (002647) 100 105 110 (002648) (002649) (002650) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002651) 115 (002652)
Зо (002653) (002654) «210» 30 (002655) «2115 118 (002656) 2122 Білок (002657) «213» Штучна послідовність (002658) (002659) «220» (002660) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0026611 поліпептид (002662) (002663) «400» 30 (002664) СІи СІ ОЇнй Це Сп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Ма! Аа (002665) 1 5 10 15 (002666) (002667) (002668) Аа О1у ОЇ 5ег Уа! Пе Це Нів Сув Тіг Маї ТНг 5ег Геи Рре Рго (002669) 20 25 30 (002670) (002671) (002672) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп
БО (002673) 35 40 45
(002674) (002675) (002676) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОСТу Аге Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (002677) 50 55 60 (002678) (002679) (0о2680) СІи СІу ТіПг був Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002681) 65 70 75 80 (002682) (002683) (0о2684) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Туг Сув Маї Гуз МаїЇ Аге Гув (002685) 85 90 95 (002686) (002687) (0о2688) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Маї Гув 5ег СТу АІа СТу ТІг Си Г еп 5ег (002689) 100 105 110 (002690) (002691) (оо2г69г) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002693) 115 (002694) (002695) (002696) «210» 31 (002697) «2115 118
ІО02698) «2122» Білок (002699) «213» Штучна послідовність (002700) (0027011 «220» (0027021 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо (002703) поліпептид (002704) (002705) «400» 31 (0о2706) СІи СІ СЇнй Маї СІп Це Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Ма! Аа (0027071 1 5 10 15 (002708) (002709) (002710) Аа Оу ОЇи 5ег Це Це І.еи Нів Сув Тіг Маї Тіг 5ег Геи Ре Рго (002711) 20 25 30 (002712) (002713) (002714) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (002715) 35 40 45 (002716) (002717) (002718) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Аге Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (002719) 50 55 60 (002720) (002721) (00272) СІи СІу Тіг Аге Аге ОїЇй Авзп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002723) 65 70 75 80
(002724) (002725) (оо2726) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТНг Туг Туг Сув Це Гуз Гей Аге Гув (002727) 85 90 95 (002728) (002729) (0о2730) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (002731) 100 105 110 (002732) (002733) (0о2734) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002735) 115 (002736) (002737) (002738) «210» 32 (002739) «2115 118 (002740) «2122» Білок (002741) «213» Штучна послідовність (002742) (002743) «2205 (002744) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002745) поліпептид (002746) (002747) «400» 32 (002748) СІи СЇю Си Маї Сп Гей Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Маї Аа (002749) 1 5 10 15 (002750) (002751) (0о275г) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Це І еи Нів Сувз ТІПг Маї Тіг 5ег Геи Ре Рго
Зо (002753) 20 25 30 (002754) (002755) (002756) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (002757) 35 40 45 (002758) (002759) (002760) Це Туг Авп Сп Аге Си С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (002761) 50 55 60 (002762) (002763) (002764) СІи СІу Тіг був Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002765) 65 70 75 80 (002766) (002767 (002768) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (002769) 85 90 95 (002770) (0027711 (002772) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Маї Гув 5ег СТу АІа СТу ТНг Сім ГІ еи 5ег 5О (002773) 100 105 110
(0027741 (002775) (002776) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002777) 115 (002778) (002779) (002780) «210» 33 (0027811 «2115 119 (0027821 -21222 Білок (002783) -213» Штучна послідовність (002784) (002785) «220» (002786) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002787) поліпептид (002788) (002789) «400» 33 (0о2790) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (002791) 1 5 10 15 (002792) (002793) (0о2794) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (002795) 20 25 30 (002796) (002797) (0о2798) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго ОСІу Аге Ма! І еп (002799) 35 40 45 (002800) (002801) (оог80г) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
Зо (002803) 50 55 60 (002804) (002805) (0о2806) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Авп (002807) 65 70 75 80 (002808) (002809) (0о2810) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (002811) 85 90 95 (002812) (002813) (002814) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Рре Гуз 5ег СІТу АІа СІу Тіг СІи Гей (002815) 100 105 110 (002816) (002817) (002818) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (002819) 115 (002820) (002821) (оо28гг) «210» 34
Бо ГО02823) «2115 118
(0028241 -21222 Білок (оо2825) «213» Штучна послідовність (002826) (002827 «220» (002828) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002829) поліпептид (002830) (002831) «400» 34 (о0о283г) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (002833) 1 5 10 15 (002834) (002835) (002836) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (002837) 20 25 30 (002838) (002839) (002840) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге Гей І ей (002841) 35 40 45 (002842 (002843) (0о2844) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (002845) 50 55 60 (002846) (0028471 (002848) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002849) 65 70 75 80 (002850) (002851) (0о285г2) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
Зо (002853) 85 90 95 (002854) (002855) (002856) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (002857) 100 105 110 (002858) (002859) (002860) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002861) 115 (002862) (002863) (002864 «2105» 35 (002865) «2115 118 (002866) 2122 Білок (002867) «213» Штучна послідовність (002868) (002869) «220» (002870) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0028711 поліпептид (0028721
БО (002873) «400» 35
(002874) СІи СІ СЇнй Маї СІп Це Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Ма! Аа (002875) 1 5 10 15 (002876) (002877) (002878) Аа ОСїу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сув Тіт Це ТНг 5ег Гей Рре Рго (002879) 20 25 30 (002880) (002881) (оо288г) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (002883) 35 40 45 (002884) (002885) (002886) Це Туг Авп Сіп Гуз СІп СТУ Рго Ріе Рго Аге Маї Тіт Тіт Це 5ег (002887) 50 55 60 (002888) (002889) (0о2890) СТи Ті Трг Аге Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002891) 65 70 75 80 (002892) (002893) (0о2894) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (002895) 85 90 95 (002896) (002897) (0о2898) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (002899) 100 105 110 (002900) (002901) (оог90г) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002903) 115 (002904) (002905) (002906) «2105» 36 (002907) «2115 118 (002908) «2122» Білок (002909) «213» Штучна послідовність (002910) (0029111 «220» (0029121 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (002913) поліпептид (002914) (002915) «400» 36 (002916) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Ма! Аа (002917) 1 5 10 15 (002918) (002919) (оог920) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТіПг Це Тіг 5ег еп Тіг Рго (002921) 20 25 30 (002922)
БО (002923)
(ог924) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1Ту Рго Аа Аге Маї І еп (002925) 35 40 45 (002926) (002927) (оо2г928) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (002929) 50 55 60 (002930) (002931) (0ог293г) СІи СІу Тіг Аге Аге ОїЇй Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (002933) 65 70 75 80 (002934) (002935) (0о2936) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (002937) 85 90 95 (002938) (002939) (002940) СІу 5ег Рго Авр Ті ОЇи МаїЇ Гуз 5ег СТу АІа СТу ТІПг Си Гей 5ег (002941) 100 105 110 (002942) (002943) (0о2944) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (002945) 115 (002946) (002947) (002948) «210» 37 (0029489) «2115 119 (002950) 2122 Білок (002951) «213» Штучна послідовність (002952)
Зо (002953) «2205 (0029541 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 002955) поліпептид (002956) (002957) (002958) «2205 (002959) «221» МОЮ ВКЕ5 (002960) «222 (4).(4) (0029611 223» 1, або І, або У (002962) (002963) «2205 (002964) «2215 МО КЕ5 (002965) «222» (6).(6) (002966) -223» М або І,, або І (002967) (002968) «2205 (002969) «221» МОЮ ВКЕ5 (002970) «222» (21)..221) (002971) 223» А або У (002972) (002973) «220»
(002974) «221» МОЮ. ВЕ5 (002975) «222» (273..(27) (002976) «223» А або І, або І, (0029771 (002978) «220» (002979) «221» МОЮ ВКЕ5 (002980) «2225 (31).31) (0029811 «2235» І або Т, або 5, або Е (002982) (002983) «2205 (002984) «221» МОЮ. ВЕ5 (002985) «2225 (473.47) (002986) -223» Е або У, абої, (002987) (002988) «2205 (002989) «221» МОЮ ВКЕ5 (002990) «2225 (53).53) (002991) -223» К або К (002992) (002993) «2205 (002994) «221» МОЮ. ВЕ5 (002995) «2225 (54).(54) (002996) -223» Е або О (002997) (002998) «2205 (002999) «221» МОЮ ВКЕ5 (003000) «2225 (56).(56)
І0ОЗ0011 -223» Н або Р, або К (003002)
Зо (003003) «2205 (003004) «221» МОЮ. ВЕ5 (003005) «222» (66).(66)
ІООЗООб) 223» І, або Т, або С (003007) (003008) «2205 (003009) «221» МОЮ ВКЕ5 (003010) «2225 (68).(68) (003011) -223» К або К (003012) (003013) «2205 (003014) «221» МОЮ. ВЕ5 (003015) «222» (80)..(80)
І0ОЗО16) 223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (0030171 Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або
І0ОЗО18) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003019) (003020) «2205 (0030211 «221» МОЮ. ВЕ5 (0оЗо22І «222» (83)..(83) 5О (0ОЗО23) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або
(0ОЗО24) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (003025) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (оозо26) (0Оз027| «220» (0озо28) «2215 МО КЕ5 (003029) «2225 (92)..(92)
І0ОЗОЗО) -223» М або 1 (003031) (003032) «2205 то (003033) «221» МОЮ ВКЕ5 (003034) «2225 (94)..(94)
ІООЗОЗ5) 223» Е або І,, або У
І0О3ОЗб) (003037) «2205 003038) «221» МОЮ ВКЕ5 (003039) «222» (1043.104) (003040) «223» Е або У (003041) (003042) «400» 37 (003043) СІи СІЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0озо44) 1 5 10 15 (003045) (0о3046) (003047) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (0о3048) 20 25 30 (003049)
І0О3О50) 003051) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1у Аа Оу Рго С1у Аге Хаа Ї еп (оозо5г) 35 40 45
Зо (003053) (003054)
І00ЗО55) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003056) 50 55 бо (003057) (003058)
І00ЗО59) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (003060) 65 70 75 80 (003061) (003062) 003063) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003064) 85 90 95 (003065) (0о3О66) (003067) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї Си Хаа Гу 5ег СТу АІа СТу Тіг Си І ей (0ОозО68) 100 105 110 (003069) (003070) (003071) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0о3072) 115
БО (003073)
(003074) (003075) «2105» 38 (003076) «2115 118 (003077) -2122» Білок 003078) -213» Штучна послідовність (003079)
ІО0ОоЗО80) «220» 0030811 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0ОЗО821 поліпептид (003083) (0030841
І0о3О85) «220» (003086) «221» МОР. КЕ5 (003087) «222 (4).(4)
І0ОЗО88) 223» 1, або І, або У
І00З3О89) (003090) «220» 003091) «221» МОЮ КЕ5 (003092) «222 (6)..(6) 003093) -223» М або І,, або І (003094) (003095) «220» (003096) «221» МОР. КЕ5 003097) «222» (21)..21) (003098) 223» А або У (003099) 003100) «220» (0031011) «221» МОЮ КЕ5 (0оЗ1 ог) «222» (27)..(27) 003103) -223» МУ або І, абоЇ, (0031 04) (003105) «220» (003106) «221» МОР. КЕ5 0031071 «222» (313.31) 003108) «2235» І або Т, або 5, або Е (003109) 003110) «220» (0031111 «221» МОЮ КЕ5 (0031121 «222» (А4А7).(47) 003113) -223» Е або У, абої, (003114) (003115) «220» (003116) «221» МОР. КЕ5 (003117) «222» (53)..(53) (003118) -223» К або К (003119) (003120) «220» (0031211 «221» МОЮ КЕ5 (0031221 «222» (54)..54)
БО (003123) -223» Е або О
(0031241 (003125) «220» (003126) «221» МОЮ ВКЕ5 (003127) «222» (56)..(56) (003128) -223» Н або Р, або К (003129) (003130) «2205 (003131) «221» МОЮ. ВЕ5 (0031321 «222» (66)..(66) 003133) -223» 5 або Т, або С (003134 (003135) «2205 (003136) «221» МОЮ ВКЕ5 (003137) «222» (68)..(68) (003138) -223» К або К (003139) (003140) «2205 (003141) «221» МОЮ. ВЕ5 (003142) «222» (80)3..(80) (003143) -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або ОС, або (003144) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (003145) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003146) 003147) «220» 003148) «221» МОЮ. ВЕ5 (003149) «2225 (83).(83) 003150) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (0031511 Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (0031521 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У 3о (003153) 0031541 «220» (003155) «221» МОЮ. ВЕ5 (003156) «2225 (92).92) (003157) -223» М або1 (003158) (003159) «2205 (003160) «221» МОЮ ВКЕ5 0031611 «222» (94)..(94) (0031621 223» Е або І,, або У (003163) 0031641 «220» (003165) «221» МОЮ ВКЕ5 (003166) «222» (1033..103) (003167 -223» Е або У (003168) (003169) «400» 38 (003170) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Маї! 5ег Маї Аа (0031711 1 5 10 15 (003172)
БО (003173)
(003174) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго 003175) 20 25 30 (003176) (003177) (003178) Уа О1у Рго Це СіІп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І ей 003179) 35 40 45 (003180) (003181) (00з18г) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003183) 50 55 60 (003184 (003185) (003186) СІи Хаа Тнг Хаа Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (003187) 65 70 75 80 (003188) (003189) (003190) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003191) 85 90 95 (003192) (003193) (003194) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз 5ег СТу АІа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (003195) 100 105 110 (003196) (003197) (003198) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (003199) 115 (ооз2го0) (003201) (003202) «210» 39 зо (003203) «2115 118 (ооз2го4) 2122 Білок (003205) -213» Штучна послідовність (ооз2гоб) (003207 «220» (003208) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (003209) поліпептид (003210) (003211) (0оЗ2121 «220» (0оЗ213) «2215 МО КЕ5 (0оЗ2141 «222» (4).(4) (003215) 223» 1, або І, або У (003216) (0032171 «220» (0оЗ218) «2215 МО КЕ5 (003219) «222» (6).(6) (003220) -223» М або І,, або І (003221) (0оз222І «220» 5О (0оз223) «2215 МО КЕ5
(003224) «2225 (213.21) (0оЗ225) 223» А або У (003226) (003227) «220»
Б 003228) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003229) «222» (27).27) (003230) -223» МУ або І, абоЇ, (003231) (0оз232 «220» то (003233) «2215 МОЮ. ВЕ5
І0ОЗ2341 «222» (313.31) (003235) «2235» І або Т, або 5, або Е (о0оЗ236) (003237 «220» 15. 003238) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003239) «222» (47).(47) (003240) -223» Е або У, абої, (003241) (00З2421 «220» 20. 003243) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003244) «222» (53)..(53) (003245) -223» К або К (003246) (003247) «220» (003248) «221» МОЮ. ВЕ5 (003249) «2225 (54).(54) (003250) «223» Е або О (003251) (0оЗ2521 «220» 0032583) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003254) «222» (56)..(56) (003255) -223» Н або Р, або К (003256) (003257 «220»
ЗБ 003258) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003259) «222» (66).(66) (003260) -223» 5 або Т, або С (003261) (0оз2621 «220» 003263) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003264) «222» (68)..(68) (о0о3265) -223» К або К
Іо0оЗ266) (003267) «220» 003268) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003269) «222» (80)..(80) (003270) -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або ОС, або (0032711 Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (0032721 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У
БО (003273)
(0032741 «220» (003275) «2215 МО КЕ5 (003276) «2225 (83).(83) (0032771 -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (003278) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (003279) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (ооза280) (0032811 «220» (оозг8г) «2215 МО КЕ5 то (003283) «2225 (92)..(92) (ооз284) -223» М або 1 (ооз285) (ооза286) «220» (0оЗ287| «2215 МО КЕ5 (003288) «2225 (94)..(94) (003289) 223» Е або І,, або У (ооза290) (0032911 «220» (оозгог) «2215 МО КЕ5 (0оЗ293) «222» (103)..0103) (ооз2г94) «223» Е або У (ооз295) (ооз296) «400» 39 (003297) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Маї! 5ег Маї Аа (ооз298) 1 5 10 15 (ооз299)
І0ОЗЗО0) 003301) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге І еи Сув ТІПг Хаа ТІг 5ег І еп Хаа Рго (ооззог) 20 25 30
Зо (003303) (0033041 (003305) Уа О1у Рго Це СіІп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І ей (0ОоЗзОб) 35 40 45 (003307) (003308) (003309) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003310) 50 55 60 (003311) (003312) 003313) СІи Хаа Тнг Хаа Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (003314 65 70 75 80 (003315) (003316) (003317) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003318) 85 90 95 (003319) (0оз320) (0оЗ3211) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз 5ег СТу АІа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (ооззаг) 100 105 110
БО (003323)
(0033241 (00325) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (ооЗЗ26) 115 (003327)
Б 003328) (о0оЗзз29) «210» 40 (003330) «2115 119 003331) 2122» Білок 0033321 -213» Штучна послідовність (003333) (0033341 «220» 003335) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 003336) поліпептид (003337) (003338) (003339) «220» (003340) «221» МОЮ ВЕ5 0033411 «222» (4).(4) (0033421 223» 1, або І, або У (003343) 0033441 «220» (003345) «2215» МОЮ КЕ5 (003346) «222 (6)..(6) (003347 -223» М або І,, або І (003348) (003349) «220» (003350) «221» МОЮ ВЕ5 (003351) «222» (21)..021) (о0оЗЗ5а) 223» А або У 003353) 0033541 «220» 003355) «221» МОЮ КЕ5 003356) «222» (27)..027) (003357 -223» А або І, абоЇ,
ЗБ 003358) (003359) «220» (003360) «221» МОЮ ВЕ5 (0033611 «222» (313.31) (0033621 «2235» І або Т, або 5, або Е (003363) (0033641 «220» (003365) «221» МОЮ ВЕ5 (003366) «222» (47).(47) (0033671 -223» Е або У, абої, (003368) (003369) «220» (003370) «2215» МОЮ КЕ5 0033711 «222» (53)..(53) (003372) -223» К або К
Бо (003373)
0033741 «220» (003375) «221» МОЮ. ВЕ5 (003376) «2225 (54).(54) (003377) -223» Е або О
Б |003378) (003379) «2205 (003380) «221» МОЮ ВКЕ5 (003381) «2225 (56)..(56) (0033821 -223» Н або Р, або К (003383) (0033841 «2205 (003385) «221» МОЮ ВКЕ5 (003386) «222» (66).(66) (0033871 223» І, або Т, або С (003388) (003389) «2205 (003390) «221» МОЮ ВКЕ5 (003391) «2225 (68).(68) (о0оЗзЗ9г) -223» К або К (003393) (003394) «2205 (003395) «221» МОЮ ВКЕ5 (003396) «222» (80)..(80) (0033971 -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або ОС, або (003398) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (003399) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003400) 0034011 «220» (003402) «221» МОЮ. ВЕ5
Зо 003403) «222» (83)..(83) (0034041 -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або 003405) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (003406) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003407) 003408) «220» (003409) «221» МОЮ ВКЕ5 (003410) «2225 (92)..(92) (003411) -223» М або1 (003412) 003413) «220» (003414) «221» МОЮ. ВЕ5 (003415) «2225 (94)..(94) (003416) 223» Е або І,, або У (0034171 003418) «220» (003419) «221» МОЮ ВКЕ5 (003420) «222» (103.10) (0034211 «223» Е або У (003422)
БО (003423) «400» 40
(0оз424) СІи СІ О1Ту Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег Маї! 5ег Маї Аа (003425) 1 5 10 15 (003426) (003427) 003428) Аа ОСІу СіІюи 5ег Хаа Це Геп Ні Сув ТНг Хаа Тіг 5етг І еи Хаа Рго (003429) 20 25 30 (003430) (003431) (0оз43Зг) Уа О1у Рго Це СіІп Тгр Ре Аге С1Ту Аа О1у Рго СІу Аге Хаа Ї еп (003433) 35 40 45 (003434) (003435) (003436) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003437) 50 55 60 (003438) (003439) (003440) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (003441) 65 70 75 80 (003442) (003443) (003444) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003445) 85 90 95 (003446) (003447) (003448) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Хаа Гув 5ег СТу АІа СТУ Тіт Си І еп (003449) 100 105 110 (003450) (003451) (003452) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 3о (003453) 115 (003454) (003455) (003456) «2105» 41 (003457) «2115 119 (003458) -2122» Білок 003459) «213» Штучна послідовність (003460) 0034611 «220» (0034621 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 003463) поліпептид (003464) (003465) (003466) «220» (003467) «2215 МО КЕ5 (003468) «2225 (4).(4) (003469) 223» 1, або І, або У (003470) 0034711 «220» (003472) «2215 МО КЕ5 5О 003473) «222» (6).(6)
(003474) -223» М або І,, або І (003475) (003476) «220» (003477) «221» МОЮ. ВЕ5
Б 003478) «222» (213.21) (003479) 223» А або У (003480) 0034811 «220» (003482) «2215 МОЮ. ВЕ5 їо0 003483) «222 (27)..(27) (0034841 -223» А або І, абоЇ, (003485) (003486) «220» (003487) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003488) «2225 (31).31) (003489) «2235» І або Т, або 5, або Е (003490) 0034911 «220» (003492) «2215 МОЮ. ВЕ5 003493) «222 (47)..(47) (003494) -223» Е або У, абої, (003495) (003496) «220» (003497) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003498) «2225 (53).53) (003499) -223» К або К
І0ОЗ500)
І0ОЗ5011 «220» (003502) «2215 МОЮ. ВЕ5
Зо (003503) «2225 (54).(54) 0035041 «2232 Е або 0 (003505) (003506) «220» (003507) «2215 МОЮ. ВЕ5
ЗБ І00З5ОВ) «2225 (56).(56) 003509) -223» Н або Р, або К 003510) 0035111 «220» (003512) «2215 МОЮ. ВЕ5 003513) «222» (66)..(66) (0035141 223» І, або Т, або С (003515) (003516) «220» (0035171 «2215 МОЮ. ВЕ5 003518) «222» (68)..(68) (003519) -223» К або К (0оз520) 0035211 «220» (003522) «2215 МОЮ. ВЕ5 003523) «222» (80)3..(80)
(0035241 -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або СО, або (003525) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (003526) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003527)
І0оЗ528) «220» (003529) «221» МОЮ ВКЕ5 (003530) «2225 (83).(83) (0035311 -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (0035321 Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або 0, або (003533) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003534) (003535) «2205 (003536) «221» МОЮ ВКЕ5 003537 «222» (92)..092) (0О3538) -223» М або 1 (003539) (003540) «220» 003541) «2215 МО КЕ5
І0ОЗ5421 «222» (94)..(94) 003543) 223» Е або І, або У (003544) (003545) «2205 (003546) «221» МОЮ ВКЕ5 003547) «222» (104)..(104) 003548) «223» Е або У (003549) (003550) «400» 41 003551) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіл Рго Авр Гуз Ре Маї І еи Маї Аа (003552) 1 5 10 15
Зо (003553) (003554) 003555) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (003556) 20 25 30 (003557) (003558) 003559) Уа О1у Рго Це СіІп Тгр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СІу Аге Хаа Ї еп
І0ОЗ3560) 35 40 45 (003561) (003562) 003563) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003564) 50 55 60 (003565) (0Оо3566) (003567) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це Сі1у Хаа (003568) 65 70 75 80
І0О3569) (003570) (003571) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003572) 85 90 95
БО (003573)
(003574) (003575) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (003576) 100 105 110 (003577)
Б 003578) (003579) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (003580) 115 (0035811 (003582) 003583) «210» 42 (0035841 «2115 119 (003585) 2122» Білок 003586) -213» Штучна послідовність (003587) 003588) «220» 003589) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 003590) поліпептид (0035911 (003592) 003593) «220» 003594) «221» МОЮ КЕ5 (003595) «222 (4).(4) (003596) 223» 1, або І, або У (003597) 003598) «220» (003599) «221» МОЮ ВЕ5 (003600) «222 (6)..(6)
ІООЗ6О11 -223» М або І,, або І (003602)
Зо (003603) «220» (003604) «221» МОЮ КЕ5
ІООЗ6О5) «222» (21)..021)
І0ОЗ6О6) 223» А або У (003607)
І0ОоЗ608) «220» (003609) «221» МОЮ ВЕ5 (003610) «222» (27).27) (0036111 -223» А або І, абоЇ, (003612) 003613) «220» (003614) «221» МОЮ КЕ5 (003615) «222» (313.31) 003616) «2235» І або Т, або 5, або Е (0036317) 003618) «220» (003619) «221» МОЮ ВЕ5 (003620) «222» (47).(47) (0036211 -223» Е або У, абої, (003622)
Бо ГО03623) «220»
(0036241 «221» МОЮ. ВЕ5 (003625) «2225 (53)..53) (о0оЗ626) -223» К або К (003627)
Б |00З3628) «2205 (003629) «221» МОЮ ВКЕ5 (003630) «2225 (54).(54) (0036311 -223» Е або О (003632) (003633) «220» (003634) «221» МОЮ. ВЕ5 (003635) «2225 (56)..(56)
І0ОЗ6З6) -223» Н або Р, або К (003637) (003638) «220» (003639) «221» МОЮ ВКЕ5 (003640) «222» (66).(66) (0036411 223» І, або Т, або С (003642) (003643) «2205 (003644) «221» МОЮ. ВЕ5 (003645) «2225 (68).(68)
І00З646) -223» К або К (003647) (003648) «2205 (003649) «221» МОЮ ВКЕ5 (003650) «222» (80)..(80) (0036511 -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або СО, або (0036521 Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (003653) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003654) (003655) «2205 (003656) «221» МОЮ ВКЕ5 (003657 «222» (83)..(83) (003658) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (003659) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або 0, або
І0ОЗ66О) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003661) (003662) «2205 490 003663) «221» МОЮ ВКЕ5 (003664) «2225 (92)..(92) (003665) -223» М або1 (003666) (003667) «2205
ІООЗ668) «221» МОЮ ВКЕ5 (003669) «2225 (94)..(94) (003670) 223» Е або І,, або У (0036711 (0036721 «220»
БО (003673) «221» МОЮ. ВЕ5
(003674) «222» (104)..0104) (003675) «223» Е або У (003676) (003677) «400» 42 (003678) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0ОЗ679) 1 5 10 15 (0ОЗ680) (003681) (0оз68г) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (003683) 20 25 30 (003684) (003685) (003686) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СІу Аге Хаа Ї еп (003687) 35 40 45 (0оз688) (003689) (003690) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003691) 50 55 60 (003692) (003693) (003694) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре Рго Це Аге Це Сіу Хаа (003695) 65 70 75 80 (0оз696) (003697) (003698) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003699) 85 90 95 (003700) (003701) (00372) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (003703) 100 105 110 (003704 (003705) (003706) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (003707) 115 (003708) (003709) (003710) «210» 43 (0037111 «2115 118 (0037121 -21222 Білок (003713) «213» Штучна послідовність (003714) (003715) «220» 003716) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 003717) поліпептид (003718) (003719) (003720) «220» (003721) «2215 МО КЕ5 (003722) «222» (4).(4) 5О (003723) 223» 1, або І, або У
(003724) (003725) «220» (003726) «2215» МОЮ КЕ5 (003727 «222» (6)..(6) (003728) -223» М або І,, або І (003729) (003730) «220» (0037311 «2215 МОЮ. ВЕ5 (003732) «2225 (213.21) (003733) 223» А або У (003734) (003735) «2205 (003736) «221» МОЮ ВЕ5 (003737 «222» (273..(27) (003738) -223» МУ або І, абоЇ, (003739) (003740) «220» (0037411 «2215 МОЮ. ВЕ5 0037421 «222» (313.31) (003743) «2235» І або Т, або 5, або Е (003744) (003745) «220» (003746) «2215» МОЮ КЕ5 (003747) «2225 (473.47) (003748) -223» Е або У, абої, (003749) (003750) «2205 (003751) «2215 МОЮ. ВЕ5 (003752) «222» (53)..(53)
Зо (003753) «223» К або В (003754) 003755) «220» (003756) «2215 МОЮ. ВЕ5 003757 «222» (54)..54) (003758) -223» Е або 0 (003759) (003760) «220» (0037611 «2215 МОЮ. ВЕ5 (003762) «222» (56)..(56) (003763) -223» Н або Р, або К (003764 (003765) «2205 (003766) «221» МОЮ ВЕ5 (003767) «222» (66)..(66) (003768) -223» 5 або Т, або С (003769) (003770) «220» (0037711 «221» МОЮ. ВЕ5 (0037721 «222» (68)..(68)
БО (003773) «223» К або В
(003774 003775) «220» (003776) «2215 МОЮ КЕ5 (003777) «222» (80)3..(80) (003778) -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (003779) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (003780) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003781) (0037821 «220» (003783) «2215 МОЮ КЕ5 (003784) «222» (83)..(83) (003785) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (003786) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (0037871 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003788) (003789) «220» (003790) «221» МОЮ ВКЕ5 0037911 «222» (92)..092) (0о3792) -223» М або 1 (003793) 003794) «220» 003795) «2215 МОЮ КЕ5 (003796) «2225 (94)..(94) (0037971 223» Е або І,, або У (003798) (003799) «220» (003800) «221» МОЮ ВКЕ5 003801) «222» (103)..0103) (оозвог) «223» Е або У
Зо (003803) (0038041 «400» 43 (003805) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (0Ооз8О6) 1 5 10 15 (003807) (003808) 003809) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго (003810) 20 25 30 (003811) (003812) 003813) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (003814) 35 40 45 (003815) (0о3816) (003817) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003818) 50 55 60 (003819) (0оз820) (0оз821) СІи Хаа Тнг Хаа Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (ооз82г) 65 70 75 80
БО (003823)
(0038241 (0оз825) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (003826) 85 90 95 (003827)
Б 003828) (0оз829) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (003830) 100 105 110 (003831) (003832) 0038383) Уаї Аге Оу Муз Рго 5ег
І0ОоЗ834) 115 (003835) (003836) (003837) «210» 44 (003838) «2115 118 (003839) 212» Білок 003840) -213» Штучна послідовність (0038411 (00з8421 «220» 003843) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0038441 поліпептид (003845)
І0оЗ846) 003847) «220» (003848) «221» МОЮ КЕ5 (003849) «222 (4).(4) 003850) 223» 1, або І, або У (003851)
І0ОЗ8521 «220» 003853) «221» МОЮ КЕ5 (003854) «222» (6).(6) (003855) -223» М або І,, або І (003856) 003857 «220» (003858) «221» МОЮ КЕ5 (003859) «222» (21)..021)
І0ОЗ860) 223» А або У (003861) (003862) «2205 490 003863) «221» МОЮ ВКЕ5 (003864) «222» (27)..027) (003865) -223» А або І, абоЇ,
І0ОоЗ866) (003867) «2205
ІООЗ868) «221» МОЮ ВКЕ5 (003869) «2225 (31).31) (003870) «2235» І або Т, або 5, або Е (0038711 (0038721 «220» (003873) «221» МОЮ КЕ5
(003874) «2225 (473.47) (003875) -223» Е або У, абої, (003876) 003877 «220»
Б (003878) «221» МОЮ. ВЕ5 (003879) «2225 (53)..53)
І0ОоЗ880) -223» К або К (003881) (003882) «2205 їо0 (003883) «221» МОЮ ВКЕ5 (003884) «2225 (54).(54) (003885) -223» Е або О (003886) (003887) «2205 1їБ (003888) «221» МОЮ ВКЕ5 (003889) «2225 (56)..(56) (003890) -223» Н або Р, або К (003891) (003892) «2205 003893) «221» МОЮ ВКЕ5 (003894) «222» (66).(66)
ІО0З895) -223» 5 або Т, або С (003896) (003897) «2205
І00ОЗ898) «221» МОЮ ВКЕ5 (003899) «2225 (68).(68) (003900) -223» К або К (003901) (003902) «2205
Зо (003903) «221» МОЮ ВЕ5 (003904) «222» (80)..(80) 003905) -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або 003906) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (0039071 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003908) (003909) «2205 (003910) «221» МОЮ ВКЕ5 0039111 «222» (83)..(83) (0039121 -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (003913) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (0039141 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (003915) (003916) «2205 (003917) «221» МОЮ. ВЕ5 003918) «222» (92)..092) (003919) -223» М або1 (003920) (0039211 «220» (003922) «221» МОЮ. ВЕ5
БО (003923) «2225 (94)..(94)
(0039241 223» Е або І,, або У (0о3925) (0о3926) «220» (003927) «2215 МО КЕ5 (003928) «222» (103)..0103) (0о3929) «223» Е або У (003930) (003931) «400» 44 (003932) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (003933) 1 5 10 15 (003934) (003935) (003936) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (003937) 20 25 30 (003938) (003939) (003940) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (003941) 35 40 45 (003942) (003943) (003944) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (003945) 50 55 60 (003946) (003947) (003948) СІи Хаа Тнг Хаа Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (003949) 65 70 75 80 (003950) (003951) (003952) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув
Зо (003953) 85 90 95 (003954) (003955) (003956) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (003957) 100 105 110 (003958) (003959) (003960) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег 003961) 115 (003962) (003963) (003964) «210» 45 (003965) «2115 119 (003966) 2122 Білок 003967 -213» Штучна послідовність (003968) (003969) «220» 003970) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0039711 поліпептид (003972)
БО (003973)
0039741 «220» (003975) «221» МОЮ. ВЕ5 (003976) «222 (4).(4) (0039771 223» 1, або І, або У
Б |003978) (003979) «2205 (003980) «221» МОЮ ВКЕ5 (003981) «222» (6).(6) (0039821 -223» М або І,, або І (003983) (003984) «2205 (003985) «221» МОЮ ВКЕ5 (003986) «222» (21).421) (003987) «223» А або У (003988) (003989) «2205 (003990) «221» МОЮ ВКЕ5 (0039911 «222» (273..(27) (0039921 -223» А або І, абоЇ, (003993) (003994) «2205 (003995) «221» МОЮ ВКЕ5 (003996) «2225 (31).31) (003997) «2235» І або Т, або 5, або Е (003998) (003999) «2205 (004000) «221» МОЮ ВКЕ5 (0040011 «2225 (473.47) (004002) -223» Е або У, абої,
Зо (004003) 0040041 «220» (004005) «221» МОЮ ВКЕ5 (004006) «2225 (53).53) (004007) -223» К або К (004008) (004009) «2205 (004010) «221» МОЮ ВКЕ5 0040111 «222» (54)..54) (004012) «223» Е або О (004013) (0040141 «220» (004015) «221» МОЮ ВКЕ5 (004016) «2225 (56)..(56) (0040171 -223» Н або Р, або К (004018) (004019) «2205 (004020) «221» МОЮ ВКЕ5 (0040211 «222» (66)..(66) (004022) 223» І, або Т, або С
БО (004023)
(004024) «220» (004025) «221» МОЮ ВКЕ5 (004026) «2225 (68).(68) (004027) -223» К або К (004028) (004029) «220» (004030) «221» МОЮ ВКЕ5 0040311 «222» (80)3..(80) (0040321 -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або 004033) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (0040341 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (004035) (004036) «2205 (004037) «221» МОЮ КЕ5 004038) «222» (83)..(83) 004039) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (004040) Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (0040411) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (004042) (004043) «2205 (004044) «221» МОЮ КЕ5 (004045) «2225 (92)..(92) (004046) -223» У або1 (004047) (004048) «2205 (0040489) «221» МОЮ ВКЕ5 (004050) «2225 (94)..(94) (0040511 223» Е або І,, або У (004052)
Зо (004053) «2205 (004054) «221» МОЮ КЕ5 (004055) «222» (104)..4104) (004056) «223» Е або У (004057) (004058) «400» 45 (004059) СІи СЇн СЇнй Хаа СіІп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (004060) 1 5 10 15 (004061) (004062) (004063) Аа О1у ОЇш Тіг Хаа ТПг І еп Аге Сув Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (004064) 20 25 30 (004065) (004066) (004067) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (004068) 35 40 45 (004069) (004070) (004071) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (004072) 50 55 60
БО (004073)
(004074) (004075) Авр Хаа Тіг Хаа Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це 5ег Хаа (004076) 65 70 75 80 (004077) (004078) (004079) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (004080) 85 90 95 (004081) (004082) (004083) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Маї СЇш Хаа Гув 5ег СТу Аа СТУ Тіт Си І еп (004084) 100 105 110 (004085) (004086) (004087) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (004088) 115 (004089) (004090) (004091) «210» 46 (004092) «2115 118 (004093) -2122» Білок 0040941 -213» Штучна послідовність (004095) (004096) «220» 004097 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 004098) поліпептид (004099) (004100) 0041011 «220» (оо4т1ог) «2215 МОЮ КЕ5 004103) «222» (4).(4) (004104) 223» 1, або І, або У (004105) (004106) «220» (004107) «2215 МОЮ КЕ5 (004108) «222» (6).(6) (004109) -223» М або І,, або І (004110) (0041111 «220» (004112) «2215 МОЮ КЕ5 (004113) «222» (21).421) (004114) 223» А або У (0044115) (004116) «220» (004117) «2215 МОЮ КЕ5 (004118) «222» (27).(27) (004119) -223» МУ або І, абоЇ, (004420) (0041211 «220» (оо41гг) «2215 МОЮ КЕ5
БО (004123) «222» (31).31)
(004124) «2235» І або Т, або 5, або Е (0044125) (004126) «220» (004127) «221» МОЮ. ВЕ5
Б (004128) «2225 (473.47) (004129) -223» Е або У, абої, (0044 30) 0041311 «220» (0041321 «221» МОЮ. ВЕ5 (004133) «222» (53)..(53) (004134) -223» К або К (004135) (004136) «2205 (004137) «221» МОЮ. ВЕ5 (004138) «222» (54)..(54) (004139) -223» Е або О (004140) (0041411 «220» (004142) «221» МОЮ. ВЕ5 (004143) «222» (56)..(56) (004144) -223» Н або Р, або К (004145) (004146) «220» (004147) «221» МОЮ. ВЕ5 (004148) «222» (66).(66) (004149) -223» 5 або Т, або С (004450) 0041511 «220» (0041521 «221» МОЮ. ВЕ5
Зо (004153) «222» (68)..(68) (004154) -223» К або К (004155) (004156) «2205 (004157) «221» МОЮ. ВЕ5 (004158) «222» (80)..(80) (004159) -223» М або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або 004160) Н, або І, або К, або І,, або М, або Р, або 0, або (0041611 Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (004162) (004163) «220» (004164) «221» МОЮ. ВЕ5 (004165) «2225 (83).(83) (004166) -223» Р або А, або С, або І, або Е, або Е, або С, або (0041671 Н, або І, або К, або І,, або М, або М, або О, або (004168) Е, або 5, або Т, або У, або М, або У (004169) (004170) «220» (0041711 «221» МОЮ. ВЕ5 (0041721 «222» (92)..092) 5О (004473) -223» М або
(004174) (004475) «220» (004476) «221» МОЮ ВКЕ5 (004177) «222» (94)..(94) (004178) 223» Е або І,, або У (004179) (004180) «220» (004181) «2215 МО КЕ5 (004182) «222» (103)..0103) (004183) «223» Е або У (004184) (004185) «400» 46 (004186) СІи СЇю СЇнй Хаа СіІп Хаа Це СіІп Рго Авр Гуз 5ег МУаї 5ег МаїЇ Аа (004187) 1 5 10 15 (004188) (004189) (004190) Аа О1у ОЇши 5ег Хаа Це Ге Нів Сув Тіг Хаа ТПг 5ег Геи Хаа Рго (004191) 20 25 30 (004192) (004193) (004194) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (004195) 35 40 45 (004196) (004197) (004198) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (004199) 50 55 60 (004200) (004201) (0042гог) СІи Хаа Тнг Хаа Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа
Зо (004203) 65 70 75 80 (004204) (004205) (004206) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа СіІу Ті Туг Туг Суб Хаа Гув5 Хаа Аге Гув (004207) 85 90 95 (004208) (004209) (004210) СІу 5ег Рго Авр Тіг ОЇи Хаа Гуз б5ег СТу Аа СІу Тіг СІи Г еп 5ег (004211) 100 105 110 (004212) (004213) (004214) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (004215) 115 (004216) (004217) (004218) «2105 47 (004219) «2115 119 (004220) -21222 Білок (004221) «213» Штучна послідовність (004222)
БО (004223) «2205
(0042241 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (004225) поліпептид (004226) (004227)
Б 004228) «2205 (004229) «221» МОР. КЕ5 (004230) «222 (3)..(3) (004231) «223» Е або С (004232) (004233) «220» (004234) «221» МОЮ КЕ5 (004235) «2225 (4).(4) (004236) 223» 1, або І, або У (0042371 (004238) «220» (004239) «221» МОР. КЕ5 (004240) «222 (6)..(6) (004241) -223» М або І, або І (004242) (004243) «2205 (004244) «221» МОЮ КЕ5 (004245) «222» (12)..012) (004246) -223» 5 або (004247) (004248) «2205 (004249) «221» МОР. КЕ5 (004250) «222» (14)..(14) (004251) «2235 1, або 5 (004252)
Зо (004253) «220» (004254) «221» МОЮ КЕ5 (004255) «222» (20)..(20) (004256) -223» 5 або Т (0042571 (004258) «220» (004259) «221» МОР. КЕ5 (004260) «2225 (21).421) (004261) «223» А або У (0042621 (004263) «220» (004264) «221» МОЮ КЕ5 (004265) «222» (22)..22) (004266) 2232 І або Т (0042671 (004268) «220» (004269) «221» МОР. КЕ5 (004270) «222» (2А4)..(24) (0042711 -223» Н або КЕ, абої, (004272) 5О (004273) «220»
(004274) «221» МОЮ. ВЕ5 (004275) «222» (273..(27) (004276) «223» А або У, або І, або Ї, (004277) (004278) «220» (004279) «221» МОЮ ВКЕ5 (004280) «2225 (31).31) (0042811 «2235» І або Т, або 5, або Е (0042821 (004283) «220» (004284) «221» МОЮ. ВЕ5 (004285) «222» (45)..(45) (004286) -223» А або (0042871 (004288) «220» (004289) «221» МОЮ ВКЕ5 (004290) «222» (47).(47) (0042911 -223» Е або У, абої, (004292) (0042983) «2205 (004294) «221» МОЮ. ВЕ5 (004295) «2225 (53)..53) (004296) -223» К або К (0042971 (004298) «2205 (004299) «221» МОЮ ВКЕ5 (004300) «2225 (54).(54) (0043011 -223» Е або О (004302)
Зо (004303) «2205 (004304) «221» МОЮ. ВЕ5 (004305) «2225 (56)..(56)
І004ЗО6) -223» Н або Р, або К (004307) (004308) «2205 (004309) «221» МОЮ ВКЕ5 (004310) «2225 (65).(65) (004311) -223» І) або Е (0043121 (004313) «2205 (004314) «221» МОЮ. ВЕ5 (004315) «222» (66).(66) 004316) -223» 5 або І, або Т, або С (0043171 (004318) «2205 (004319) «221» МОЮ ВКЕ5 (004320) «2225 (68).(68) (004321) -223» К або К (004322)
БО (004323) «2205
(004324) «221» МОЮ КЕ5 (004325) «222» (10)..(70) (004326) «223» Е або М (004327) в 004328) «2205
(004329) «2215 МОР.
ВЕ5 (004330) «222» (15)..(15) (004331) -223» 5 або Р (004332)
(004333) «220» (004334) «221» МОЮ КЕ5 (004335) «222» (77)..077) (004336) -223» 5 або К (004337
(004338) «220» (004339) «2215 МОР.
ВЕ5 (004340) «222» (19)..(79) (004341) 223» 5 або С (004342)
(004343) «2205 (004344) «221» МОЮ КЕ5 (004345) «222» (80)..(80) (004346) -223» Будь-яка амінокислота (004347)
(004348) «2205 (004349) «2215 МОР.
ВЕ5 (004350) «222» (83)..(83) 004351) «223» Будь-яка амінокислота (004352)
(004353) «2205 (004354) «221» МОЮ КЕ5 (004355) «222» (92)..092) (004356) -223» М або 1 (004357
(004358) «2205 (004359) «2215 МОР.
ВЕ5 (004360) «222» (94)..(94) 0043611 223» Е або І,, або У (0043621
(004363) «220» (004364) «221» МОЮ КЕ5 (004365) «222» (101)..0101) (004366) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім (0043671
(004368) «220» (004369) «2215 МОР.
ВЕ5 (004370) «222» (102)..0102) (004371) 223» Т або У (004372)
004373) «220»
(004374) «2215 МО КЕ5 (004375) «222» (104)..0104) (004376) «223» Е або У (0043771 004378) «220» (004379) «221» МОЮ ВКЕ5 (004380) «222» (1163.116) (004381) -223» А або С (004382) (004383) «400» 47 (004384) СІи СІн Хаа Хаа СіІп Хаа Це Сп Рго Авр Гуз Хаа Маї Хаа МУаї Аа (004385) 1 5 10 15 (004386) (004387) 004388) Аа Оїу Си Хаа Хаа Хаа Геи Хаа Су ТІг Хаа ТПг 5ег І еи Хаа Рго (004389) 20 25 30 (004390) (004391) (004392) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Хаа Аге Хаа І еп (004393) 35 40 45 (004394) (004395) (004396) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа ОС1у Хаа Ре Рго Аге Уа! ТІг ТІг Маї 5ег (004397) 50 55 60 (004398) (004399) (004400) Хаа Хаа Тіг Хаа Аге Хаа Авзп Меї Авр Ріе Хаа Це Хаа Це Хаа Хаа (004401) 65 70 75 80 (004402) 0) (004403) (004404) Це ТІг Хаа Аа Авр Аа ОСІу ТІг Туг Туг Суб Хаа Гуз Хаа Аге Гув (004405) 85 90 95 (004406) (004407) (004408) СОІУ 5ег Рго Авр Авр Хаа СЇи Хаа Гуз 5ег СТу АІа ОТу Тг Си І ей (004409) 100 105 110 (004410) (00444111 (004412) Зег Ма! Аге Хаа Гуз Рго 5ег (004413) 115 (004414) (004415) (004416) «210» 48 (004417) «211» 119 (004418) 212» Білок (004419) «213» Штучна послідовність (004420) (0044211 «220» (004422) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (004423) поліпептид
(004424) (004425) (004426) «220» (004427) «221» МОЮ КЕ5 (004428) «222» (6).(6) (004429) -223» У або1 (004430) 0044311 «220» (004432) «221» МОЮ КЕ5 (004433) «222» (14)..414) (004434) 223» 1, або 5 (004435) (004436) «220» (004437) «221» МОЮ КЕ5 (004438) «222» (20)..(20) (004439) -223» Т або 5 (004440) (0044411 «220» (004442) «221» МОЮ КЕ5 (004443) «222» (22)..(22) (оО444а) -223» Т або1 (004445) (004446) «220» (004447) «221» МОЮ КЕ5 (004448) «222» (24)..(24) (004449) 223» К або Н (004450) (0044511 «220» (004452) «221» МОЮ КЕ5
Зо (004453) «222» (27)..027) (004454) 223» А або У, або І (004455) (004456) «220» (004457) «221» МОЮ КЕ5 (004458) «222 (313.31) (004459) «223» І або К, або У, або К, або Е (004460) (0044611 «220» (004462) «221» МОЮ КЕ5 (004463) «222» (45)..(45) (004464) «223» сабо А (004465) (004466) «220» (004467) «221» МОЮ КЕ5 (004468) «222» (47)..47) (004469) 223» Е або У (004470) (0044711 «220» (004472) «221» МОЮ КЕ5 (004473) «222» (53)..(53)
(004474) -2232 К або К (004475) (004476) «220» (004477) «221» МОЮ КЕ5 (004478) «222» (54)..54) (004479) 223» Е або І, або 0 (004480) (0044811 «220» (004482) «221» МОЮ КЕ5 (0044831 «222» (56)..(56) (004484) 223» Набор (004485) (004486) «220» (004487) «221» МОЮ КЕ5 (0044881 «222» (65)..(65) (004489) -223» І) або Е (004490) (0044911 «220» (004492) «221» МОЮ КЕ5 (004493) «222» (66)..(66) (004494) -223» 5 або І, або Т (004495) (004496) «220» (004497) «221» МОЮ КЕ5 (0044981 «222» (10)..(70) (004499) -223» М або Е (004500) 0045011 «220» (004502) «221» МОЮ КЕ5 004503) «222» (77)..077) (004504) 223» К або 5 (004505) (004506) «220» (004507) «221» МОЮ КЕ5
ЗБ (0045081 «222» (79)..(79) (004509) -223» ОС або 5 (004510) 0045111 «220» (004512) «221» МОЮ КЕ5 004513) «222» (80)3..(80) (004514) 223» Мабо А (004515) (004516) «220» (004517) «221» МОЮ КЕ5 004518) «222» (92)..092) (004519) -223» У або1 (004520) (0045211 «220» (0045221 «221» МОЮ КЕ5 (004523) «222» (98)..(98)
(004524) -223» 5 або І, або М (004525) (004526) «220» (004527) «2215 МО КЕ5 (004528) «222» (99)..(99) (004529) «223» Може як бути присутнім, так і бути відсутнім (004530) 0045311 «220» (004532) «2215 МО КЕ5 (004533) «222» (100)..0100) (004534) -223» або Р (004535) (004536) «220» (004537) «2215 МО КЕ5 (004538) «222» (102)..0102) (004539) -223» М або Т (004540) (004541) «400» 48 (004542) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег МаїЇ Хаа Маї Аа (004543) 1 5 10 15 (004544) (004545) (004546) Аа О1у ОЇшпи Хаа Аа Хаа І еи Хаа Су Тіг Хаа Тіг 5ег Геи Хаа Рго (004547) 20 25 30 (004548) (004549) (004550) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1у Рго Хаа Аге Хаа І еп (004551) 35 40 45 (004552)
Зо (004553) (004554) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (004555) 50 55 60 (004556) (004557) (004558) Хаа Хаа Тіт Гув Аге Хаа Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Хаа Це Хаа Хаа (004559) 65 70 75 80 (004560) (004561) (004562) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТПг Туг Туг Суб Хаа Гуз Ре Аге Гуз (004563) 85 90 95 (004564) (004565) (004566) СОІУ Хаа Рго Хаа Авр Хаа Си Ре Гуз 5ег СТу Аа СТу Тіг Си І ей (004567) 100 105 110 (004568) (004569) (004570) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (004571) 115 (004572)
БО (004573)
(004574) «210» 49 (004575) «2115 119 (004576) -2122» Білок (004577) «213» Штучна послідовність
Б 004578) (004579) «220» 004580) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0045811 поліпептид (004582) (004583) 0045841 «220» (004585) «221» МОЮ КЕ5 (004586) «222» (6).(6) (0045871 -223» МУ або І, абоЇ, (004588) (004589) «220» (004590) «221» МОР. КЕ5 (004591) «222» (27)..(27) (004592) «223» А або І, або У, абої, (004593) 004594) «220» (004595) «221» МОЮ КЕ5 (004596) «222» (313.31) (004597) «2235» І або Е, або 5, або Т (004598) (004599) «220» (004600) «221» МОР. КЕ5 (004601) «222» (А4А7).(47) (004602) -223» Е або У, абої,
Зо (004603) 0046041 «220» (004605) «221» МОР. КЕ5 (004606) «222» (53)..(53) (004607) -223» К або К (004608) (004609) «220» (004610) «221» МОР. КЕ5 (0046111 «222» (54)..54) (004612) «223» Е або О (004613) (0046141 «220» (004615) «221» МОР. КЕ5 (004616) «222» (56)..(56) (0046171 -223» Н або Р, або К (004618) (004619) «220» (004620) «221» МОР. КЕ5 (0046211 «222» (66)..(66) (0046221 -223» 1, або Т, або 5, або С
(004624) «220» (004625) «221» МОЮ ВКЕ5 (004626) «222» (80)..(80) (004627) «2237 А (004628) (004629) «220» (004630) «221» МОЮ ВКЕ5 0046311 «222» (92)..092) (004632) -223» М або 1 (004633) (004634) «400» 49 (004635) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (004636) 1 5 10 15 (004637) (004638) (004639) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Суб ТІг Хаа ТІг 5ег ГГ еп Хаа Рго (004640) 20 25 30 (004641) (004642) (004643) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (004644) 35 40 45 (004645) (004646) (004647) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (004648) 50 55 60 (004649) (004650) (004651) Авр Хаа Тіт Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (004652) 65 70 75 80 (004653) (004654) (004655) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТПг Туг Туг Суб Хаа Гуз Ре Аге Гуз (004656) 85 90 95 (004657) (004658) (004659) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (004660) 100 105 110 (004661) (004662) (004663) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (004664) 115 (004665) (004666) (004667) «210» 50
ІО04668) «2115 118 (004669) 2122 Білок (004670) «213» Штучна послідовність (004671) (0046721 «220» (004673) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
(0046741 поліпептид (004675) (0046761 (004677 «220»
(004678) «221» МОЮ КЕ5 (004679) «222» (6).(6) (004680) -223» У або1 (0046811 (0046821 «220»
(004683) «221» МОЮ ВЕ5 (004684) «222» (27)..027) (004685) -223» У або1 (0046861 (004687) «220»
(004688) «221» МОЮ ВЕ5 (0046891 «222» (31).(31) (004690) -223» ТабоЕ (0046911 (0046921 «220»
(004693) «221» МОЮ ВЕ5 (004694) «222» (47)..47) (004695) «223» Е або У (004696)
(004697) «220»
(004698) «221» МОЮ ВЕ5 (004699) «222» (53)..(53) (004700) -2232 К або К (0047011 (0047021 «220»
(004703) «221» МОЮ КЕ5 (004704) «222» (54)..54) (004705) «223» Е або О (004706)
004707 «220»
(004708) «221» МОЮ КЕ5 (004709) «222» (56)..(56) (004710) 223» Набор (0047111 (0047121 «220»
(0047131 «221» МОЮ ВЕ5 (004714) «222» (66)..(66) (0047151 «2232» 5 або Т (0047161 (004717) «220»
(0047181 «221» МОЮ ВЕ5 (004719) «222» (80)..(80) (004720) 223» Мабо А (0047211 (0047221 «220»
5О (004723) «221» МОЮ КЕ5
(004724) «222» (92)..092) (004725) «223» У або І (004726) (004727) «400» 50 (004728) СІи Сн СЇн Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Маї Аа (004729) 1 5 10 15 (004730) (004731) (004732) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (004733) 20 25 30 (004734) (004735) (004736) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Хаа І еп (004737) 35 40 45 (004738) (004739) (004740) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (004741) 50 55 60 (004742) (004743) (004744) СІи Хаа Тіг Гуз Аге Си Авзп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (004745) 65 70 75 80 (004746) (0047471 (004748) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТПг Туг Туг Суб Хаа Гуз Ре Аге Гуз (004749) 85 90 95 (004750) (004751) (004752) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег
Зо (004753) 100 105 110 (004754) (004755) (004756) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (004757) 115 (004758) (004759) (004760) «2105 51 (004761) «2115 119 (0047621 -21222 Білок (004763) «213» Штучна послідовність (004764) (004765) «220» (004766) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (004767) поліпептид (004768) (004769) (004770) «220» (004771) «2215 МО КЕ5 (004772) «222» (6)..(6)
БО (004773) «223» У абої
(004774) 004775) «220» (004776) «2215 МОЮ КЕ5 (004777) «222» (27)..027) (004778) «223» А абої (004779) (004780) «220» (004781) «2215 МОЮ КЕ5 (0047821 «222» (313.31) (004783) «223» ІТабо Е (004784) (004785) «220» (004786) «221» МОЮ ВКЕ5 (004787) «222» (47).(47) (004788) «223» Е або У (004789) (004790) «220» (004791) «2215 МОЮ КЕ5 (004792) «222» (53)..(53) (004793) «223» К або В (004794) (004795) «220» (004796) «221» МОЮ ВКЕ5 (004797) «222» (56)..(56) (004798) «223» Набор (004799) (004800) «2205 (004801) «2215 МОЮ КЕ5 (004802) «222» (66)..(66) 0) (004803) 223» І, або Т (004804) (004805) «2205 (004806) «221» МОЮ ВКЕ5 (004807) «222» (80)3..(80) 004808) -223» Будь-яка амінокислота, відмінна від М (004809) (004810) «2205 (004811) «2215 МОЮ КЕ5 0048121 «222» (92)..092) (004813) -223» М або 1 (004814) (004815) «400» 51 (004816) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (004817) 1 5 10 15 (004818) (004819) (004820) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Суб ТІг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (0048211 20 25 30 (004822)
БО (004823)
(004824) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (004825) 35 40 45 (004826) (004827) (004828) Це Туг Авп Сіп Хаа СЇш С1у Хаа Ріе Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (004829) 50 55 60 (004830) (004831) (004832) Авр Хаа Тіт Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (004833) 65 70 75 80 (004834) (004835) (004836) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТІг Туг Тут Сув Хаа Гу Ріе Аге Гув (004837) 85 90 95 (004838) (004839) (004840) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (004841) 100 105 110 (004842) (004843) (004844) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (004845) 115 (004846) (004847) (004848) «2105» 52 (004849) «2115 119 (004850) 2122 Білок 0048511 -213» Штучна послідовність (004852)
Зо (004853) «2205 (0048541 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 004855) поліпептид (004856) (004857) (004858) «2205 (004859) «221» МОЮ ВКЕ5 (004860) «222» (6).(6) (0048611 -223» М або І,, або І (004862) (004863) «220» (004864) «2215 МО КЕ5 (004865) «222» (27)..(27) (004866) -223» А або І, абоЇ, (004867) (004868) «220» (004869) «221» МОЮ ВКЕ5 (004870) «2225 (31).31) (0048711 «2235» І або Т, або 5, або Е (004872) 004873) «220»
(004874) «2215 МО КЕ5 (004875) «2225 (53)..53) (004876) -223» К або ВК (0048771 004878) «220» (004879) «221» МОЮ ВКЕ5 (004880) «2225 (56).(56) (0048811 -223» Н або Р, або К (004882) (004883) «220» (004884) «2215 МО КЕ5 (004885) «222» (66).(66) (004886) «2235» І, або Т, або С (004887) (004888) «220» (004889) «221» МОЮ ВКЕ5 (004890) «222» (80)..(80) (004891) -223» МабоА (004892) (004893) «4005» 52 (004894) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (004895) 1 5 10 15 (004896) (004897) (004898) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Суб ТІг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (004899) 20 25 30 (004900) (004901) (004902) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей
Зо (004903) 35 40 45 (004904) (004905) (004906) Це Туг Авп Сіп Хаа СЇш С1у Хаа Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (004907) 50 55 60 (004908) (004909) (004910) Авр Хаа Тіт Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (004911) 65 70 75 80 (004912) (004913) (004914) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (004915) 85 90 95 (004916) (004937) (004918) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (004919) 100 105 110 (004920) (004921) (00492) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег
БО (004923) 115
(004924) (004925) (004926) «2105» 53 (004927) «2115 118 (004928) -2122» Білок (004929) -213» Штучна послідовність (004930) 0049311 «220» (0049321 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 004933) поліпептид (004934) (004935) «400» 53 (004936) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (004937) 1 5 10 15 (004938) (004939) (004940) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (004941) 20 25 30 (004942) (004943) (004944) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (004945) 35 40 45 (004946) (004947) (004948) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (004949) 50 55 60 (004950) (004951) (004952) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп
Зо (004953) 65 70 75 80 (004954) (004955) (004956) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (004957) 85 90 95 (004958) (004959) (004960) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз 5ег СТУ Аа СТу Тіг Си Г еп 5ег (004961) 100 105 110 (004962) (004963) (004964) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (004965) 115 (004966) (004967) (004968) «2105» 54 (004969) «2115 118 (004970) 2122 Білок 0049711 -213» Штучна послідовність (004972) 004973) «220»
(0049741 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 004975) поліпептид (004976) (004977) «400» 54 (004978) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (004979) 1 5 10 15 (004980) (004981) (004982) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІПг Маї ТІг 5ег І еи Ре Рго (004983) 20 25 30 (004984) (004985) (004986) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (004987) 35 40 45 (004988) (004989) (004990) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (004991) 50 55 60 (004992) (004993) (004994) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (004995) 65 70 75 80 (004996) (004997) (004998) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (004999) 85 90 95 (0О5000) (005001) (0о500г) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (0О5003) 100 105 110 (005004) (005005) 005006) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005007) 115 (005008) (0О5009) (005010) «2105 55 (005011) «2115 118 (0о5012) 2122 Білок 005013) «2135 Штучна послідовність (005014) (005015) «2205 005016) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005017) поліпептид (0О5018) (005019) «4005» 55 (0о5020) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (005021) 1 5 10 15 (005022)
БО (005023)
0050241 Аа ОСїу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Су ТІг Пе ТПг 5ег Гей РБе Рго (0о5025) 20 25 30 (0о5026) (005027) (0о5028) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (0о5029) 35 40 45 (0О5030) (005031) (0о503г2) Це Туг Авп Сіп Аге Сіп Су Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (005033) 50 55 60 (005034) (005035) (005036) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005037) 65 70 75 80 (0О5038) (005039) (005040) Це Тг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Це Гуз Ре Аге Гуз (005041) 85 90 95 (005042) (0о5043) (005044) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005045) 100 105 110 (005046) (005047) (005048) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005049) 115 (005050) (005051) (005052) «2105» 56
Зо (005053) «2115 118 (005054) «2122» Білок 005055) -213» Штучна послідовність (005056) 005057 «220» 005058) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005059) поліпептид (0О5060) (005061) «400» 56 (0о50о6г) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005063) 1 5 10 15 (005064) (005065)
ІОО5О66) Аа ОСїу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сув Тіг Маї Тіг 5етг І еп Рре Рго (005067) 20 25 30 (0О5068) (0О5069) (005070) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп 005071) 35 40 45 (005072)
БО (005073)
(005074) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005075) 50 55 60 (005076) (005077) (005078) СТи Тіг Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005079) 65 70 75 80 005080) (005081) (0о508г) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005083) 85 90 95 (005084) (005085) (005086) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз 5ег СТУ Аа СТу ТПг Сни Г еп 5ег (005087) 100 105 110 (005088) 005089) 005090) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег 005091) 115 (005092) 005093) (005094) «2105 57 (005095) «2115 118 (005096) 2122 Білок 005097) «213» Штучна послідовність (005098) 005099) «220» 005100) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0051011 поліпептид (005102) 3о (005103) «400» 57 (005104) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005105) 1 5 10 15 (005106) (005107) (005108) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТіПг Це Тіг 5ег Ге Це Рго (005109) 20 25 30 (005110) (0051111 (005112) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (005113) 35 40 45 (005114) (005115) (005116) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005117) 50 55 60 (005118) (005119) (005120) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005121) 65 70 75 80 (0051221
(005124) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005125) 85 90 95 (005126) (005127) (005128) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005129) 100 105 110 (005130) (005131) (005132) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005133) 115 (005134) (005135) (005136) «2105» 58 (005137) «2115 118 (005138) «2122» Білок 005139) -213» Штучна послідовність (005140) (0051411) «220» (0051421 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005143) поліпептид (005144) (005145) «400» 58 (005146) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005147) 1 5 10 15 (005148) (005149) 005150) Аа О1у ОЇни 5ег Аа Це І еи Ні Сувз ТІПг Це Тіг 5ег Геи Ре Рго (005151) 20 25 30 (005152) 3о (005153) (005154) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005155) 35 40 45 (005156) (005157) (005158) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005159) 50 55 60 (005160) (005161) (005162) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005163) 65 70 75 80 (005164) (005165) (005166) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005167) 85 90 95 (005168) (005169) (005170) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005171) 100 105 110 (0051721
БО (005173)
(005174) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005175) 115 (005176) (005177) (005178) «210» 59 (005179) «2115 118 (005180) 2122 Білок (0051811 -213» Штучна послідовність (005182) 005183) «220» (0051841 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005185) поліпептид (005186) (005187) «400» 59 (005188) СІи Сн Сн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Маї АІа (005189) 1 5 10 15 (005190) (005191) (005192) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005193) 20 25 30 (005194) (005195) (005196) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге МУаї І еп (005197) 35 40 45 (005198) (005199) (0о5200) Це Туг Авп СіІп Гуз СЇп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005201) 50 55 60 (005202) 3о (005203) (005204) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005205) 65 70 75 80 (оо5206) (005207) (005208) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005209) 85 90 95 (005210) (0052111 (0о521г2) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз 5ег СТу Аа СЛУ Тіг Сни Гей 5ег (005213) 100 105 110 (005214) (005215) (005216) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005217) 115 (оо5218) (005219) (оо5220) «210» 60 (005221) «2115 118 (0052221 -21222 Білок 5О (0о5223) «213» Штучна послідовність
(005224) (005225) «220» (005226) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005227) поліпептид (005228) (оо5229) «400» 60 (0о5230) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (0о5231) 1 5 10 15 (005232) (оо5233)
ІОО52341 Аа ОСїу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сув Тіт Це ТНг 5ег Гей Рре Рго (005235) 20 25 30 (оо5236) (005237) (0о5238) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (оо5239) 35 40 45 (005240) (0052411 (0о524г) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0о5243) 50 55 60 (005244) (005245) (005246) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005247) 65 70 75 80 (оо5248) (005249) (005250) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005251) 85 90 95 (005252) 3о (005253) (0о5254) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005255) 100 105 110 (005256) (005257) (0о5258) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005259) 115 (оо5260) (005261) (05262) «2105» 61 490 005263) «2115 118 (оо5264) 2122 Білок (0о5265) «213» Штучна послідовність (оо5266) (005267) «220» (005268) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005269) поліпептид (005270) (0о5271) «400» 61 (005272) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа
БО (005273) 1 5 10 15
(005274) (005275) (005276) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005277) 20 25 30 (005278) (005279) (005280) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (005281) 35 40 45 (005282) (оо5283) (005284) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005285) 50 55 60 (оо5286) (005287) (005288) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005289) 65 70 75 80 (оо5290) (005291) (005292) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0о5293) 85 90 95 (005294) (005295) (005296) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005297) 100 105 110 (оо5298) (0о5299) 005300) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005301) 115 (005302)
Зо (005303) (005304) «210» 62 (005305) «2115 118 (0О5306) 2122 Білок 0053071 -213» Штучна послідовність (005308) (005309) «220» 005310) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0053111 поліпептид (005312) 005313) «400» 62 005314) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005315) 1 5 10 15 (005316) (005317) (005318) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005319) 20 25 30 (0о5320) (005321) (0о532г) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп
БО (005323) 35 40 45
(005324) (005325) (005326) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005327) 50 55 60 (005328) (0о5329) 005330) СІи 5ег Тіг Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005331) 65 70 75 80 (005332) (005333) 005334) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (005335) 85 90 95 (005336) (005337) (005338) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гув б5ег СТУ Аа СТу ТНг Сім ГІ ей 5ег (005339) 100 105 110 (005340) (005341) (0о534г) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005343) 115 (005344) (005345) (005346) «2105» 63 (005347) «2115 118 (005348) «2122» Білок 005349) «213» Штучна послідовність (005350) 0053511 «220» 0053521 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 005353) поліпептид (005354) (005355) «400» 63 (005356) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005357) 1 5 10 15 (005358) (005359) 005360) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005361) 20 25 30 (005362) (005363) (005364) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго Аа Аге Маї І еп (005365) 35 40 45 (005366) (005367) (005368) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005369) 50 55 бо (005370) (005371) (005372) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп 5О (005373) 65 70 75 80
(005374) (005375) (005376) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гуз Рре Аге Гув (005377) 85 90 95 (005378) (005379) 005380) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005381) 100 105 110 (005382) (005383) (005384) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005385) 115 (005386) (005387) (005388) «210» 64 (005389) «2115 118 (005390) 2122 Білок 0053911 -213» Штучна послідовність (005392) (005393) «2205 0053941 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005395) поліпептид (005396) (005397) «400» 64 (005398) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (005399) 1 5 10 15 (005400) (005401) (0о540г) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Маї ТІПг 5ег Гей Це Рго
Зо (005403) 20 25 30 (005404) (005405) (005406) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005407) 35 40 45 (005408) (005409) (005410) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005411) 50 55 60 (005412) (005413) (005414) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005415) 65 70 75 80 (005416) (005417) (005418) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005419) 85 90 95 (005420) (005421) (0о542г) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (0о5423) 100 105 110
(005424) (005425) (005426) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005427) 115 (005428) (005429) (005430) «2105» 65 (005431) «2115 118 (0о5432) 2122 Білок 005433) -213» Штучна послідовність (005434) (005435) «2205 005436) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005437) поліпептид (005438) (005439) «400» 65 (005440) СІи Сн Оп Гей Оп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (0054411 1 5 10 15 (005442) (005443) (005444) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІПг Маї ТІг 5ег І еи Ре Рго (005445) 20 25 30 (005446) (005447) (005448) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005449) 35 40 45 (005450) (005451) (005452) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
Зо (005453) 50 55 60 (005454) (005455) (005456) СІи 5ег Тіг Гуз Аге ОЇй Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005457) 65 70 75 80 (005458) (005459) (005460) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005461) 85 90 95 (005462) (005463) (005464) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005465) 100 105 110 (005466) (005467) (005468) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005469) 115 (005470) (005471) (005472) «210» 66
БО (005473) «2115 118
(005474) -21222 Білок 005475) -213» Штучна послідовність (005476) (005477) «220» 005478) «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005479) поліпептид (005480) (005481) «400» 66 (005482) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (005483) 1 5 10 15 (005484) (005485) (005486) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сув ТІПг Це Тіт 5ег І еи Ре Рго (005487) 20 25 30 (0о5488) (005489) (005490) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005491) 35 40 45 (005492) (005493) (005494) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (005495) 50 55 60 (005496) (005497) (005498) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005499) 65 70 75 80 (005500) (005501) (0о550г) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув
Зо (005503) 85 90 95 (005504) (005505) 005506) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005507) 100 105 110 (005508) (005509) (005510) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005511) 115 (0055121 (005513) (005514) «210» 67 (005515) «2115 118 (005516) -2122» Білок (005517) «213» Штучна послідовність (005518) (005519) «2205 005520) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0055211 поліпептид (0055221
БО (005523) «400» 67
(005524) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа (005525) 1 5 10 15 (005526) (005527) 005528) Аа ОСїу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сув Тіт Це ТНг 5ег Гей Рре Рго (005529) 20 25 30 (005530) (005531) (005532) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005533) 35 40 45 (005534) (005535) (005536) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005537) 50 55 60 (005538) (005539) (005540) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005541) 65 70 75 80 (0055421 (005543) (005544) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005545) 85 90 95 (005546) (005547 (005548) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005549) 100 105 110 (005550) (0055511 (005552) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег 3о (005553) 115 (005554) (005555) (005556) «210» 68 (005557) «2115 118 (005558) «2122» Білок 005559) «213» Штучна послідовність (005560) 0055611 «220» 0055621 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005563) поліпептид (005564) (005565) «400» 68 (005566) СІи Сн ОСЇн Гей Сп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005567) 1 5 10 15 (005568) (005569) (005570) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005571) 20 25 30 (0055721
БО (005573)
(005574) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005575) 35 40 45 (005576) (005577) (005578) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005579) 50 55 60 (005580) (005581) (005582) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005583) 65 70 75 80 (005584) (005585) (005586) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005587) 85 90 95 (005588) (005589) 005590) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (0055911 100 105 110 (005592) (0055983) (005594) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005595) 115 (005596) (005597) 005598) «210» 69 (005599) «2115 118
І0О5600) 2122 Білок 005601) «213» Штучна послідовність (005602)
Зо (005603) «2205 0056041 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005605) поліпептид (005606) (005607) «400» 69
ІОО5608) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа
І0О5609) 1 5 10 15 (005610) (0056111 (005612) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз ТіПг Це ТНг 5ег Гей Це Рго (005613) 20 25 30 (005614) (005615) (005616) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005617) 35 40 45 (005618) (005619) (0о5620) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (005621) 50 55 60 (005622)
БО (005623)
(0о5624) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005625) 65 70 75 80 (0о5626) (005627) (0о5628) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (005629) 85 90 95 (005630) (005631) (0о5632) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (005633) 100 105 110 (005634) (005635) (005636) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005637) 115 (005638) (005639) (005640) «2105» 70 (0056411 «2115 118 (0о5642) 2122 Білок 005643) -213» Штучна послідовність (005644) (005645) «2205 005646) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (005647) поліпептид (0о5648) (005649) «400» 70 005650) СІи Сн СЇн Гей Сп Це Пе СіІп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег МаїЇ Аа (005651) 1 5 10 15 (005652)
Зо (005653) (005654) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Ні Сувз ТІг Це Тіг 5ег ІГеи Ре Рго (005655) 20 25 30 (005656) (005657) (005658) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (005659) 35 40 45 (005660) (005661) (0о566г2) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005663) 50 55 60 (005664) (005665) (005666) СТи Тіт Тіг Суб Аге ОЇ Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (005667) 65 70 75 80 (005668) (005669) (005670) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0056711 85 90 95 (005672)
БО (005673)
(005674) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз 5ег СТУ Аа СТУ Тіг Сім Гец 5ег (005675) 100 105 110 (005676) (005677) (005678) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (005679) 115 (005680) (005681) (005682) «2105 71 (005683) «2115 119 (0О5684) 2122 Білок 005685) -213» Штучна послідовність (005686) 005687 «220» 005688) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005689) поліпептид (005690) 0056911 «4005 71 (0о569г) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005693) 1 5 10 15 (005694) (005695) (005696) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (005697) 20 25 30 (005698) (005699) (005700) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0057011 35 40 45 (0057021 3о (005703) (005704) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005705) 50 55 60 (005706) (0057071 (005708) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (005709) 65 70 75 80 (005710) (0057111 (005712) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005713) 85 90 95 (005714) (005715) (005716) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005717) 100 105 110 (005718) (005719) (005720) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0057211 115 (005722)
БО (005723)
(005724) «2105 72 (005725) «2115 119 (005726) -2122» Білок 005727 «213» Штучна послідовність
Б |005728) (005729) «220» 005730) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0057311 поліпептид (0057321 005733) «400» 72 (005734) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005735) 1 5 10 15 (005736) (0057371 (005738) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (005739) 20 25 30 (005740) (0057411 (005742) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (005743) 35 40 45 (005744) (005745) (005746) Це Туг Авп Сіп Аге Си С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (005747) 50 55 60 (005748) (005749) (005750) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (005751) 65 70 75 80 (0057521 3о (005753) (005754) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (005755) 85 90 95 (005756) (005757) (005758) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005759) 100 105 110 (005760) (0057611 (005762) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (005763) 115 (005764) (005765) (005766) «2105 73 (005767) «2115 119 (005768) -2122» Білок (005769) «213» Штучна послідовність (005770) 0057711 «220» (0057721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005773) поліпептид
(005774) (005775) «4005 73 (005776) СІи Сн Он Гей ОЇп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005777) 1 5 10 15 (005778) (005779) (005780) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (005781) 20 25 30 (0057821 (005783) (005784) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1Ту Аа О1у Рго ОІу Аге Сім І еп (005785) 35 40 45 (005786) (0057871 (005788) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005789) 50 55 60 (005790) (0057911 (005792) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Авп (005793) 65 70 75 80 (005794) (005795) (005796) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005797) 85 90 95 (005798) (005799) 005800) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Рре Гуз 5ег СІТу АІа СІу Тіг СІи Гей (005801) 100 105 110 (005802)
Зо (005803) 005804) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (005805) 115
І0О5806) (005807) (005808) «2105 74 (005809) «2115 119 (0о5810) 2122 Білок 0058111 -213» Штучна послідовність (005812) 005813) «220» 0058141 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005815) поліпептид (005816) 0058171 «400» 74 005818) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005819) 1 5 10 15 (0о5820) (005821) (0о5822) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго
БО (005823) 20 25 30
(005824) (005825) (005826) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (005827 35 40 45 (005828) (0о5829) 005830) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005831) 50 55 60 (005832) (005833) 005834) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (005835) 65 70 75 80 (005836) (005837) (005838) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005839) 85 90 95 (005840) (005841) (0о584г) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0О5843) 100 105 110 (005844) (005845) (005846) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (005847) 115 (0о5848) (005849) (005850) «2105 75 (005851) «2115 119 (005852) -2122» Білок
Зо 005853) «213» Штучна послідовність (005854) 005855) «220» 005856) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005857 поліпептид (005858) (005859) «400» 75 005860) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005861) 1 5 10 15 (005862) (005863) (005864) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (005865) 20 25 30 (005866) (005867) (005868) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (005869) 35 40 45 (005870) (005871) (005872) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 5О (005873) 50 55 60
(005874) (005875) (005876) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (005877) 65 70 75 80 (005878) (005879) 005880) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (005881) 85 90 95 (005882) (005883) (005884) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005885) 100 105 110 (005886) (005887) (005888) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (005889) 115 (005890) (005891) (005892) «2105 76 005893) «2115 119 (0О5894) 2122 Білок 005895) «213» Штучна послідовність (005896) 005897 «220» 005898) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005899) поліпептид 005900) (005901) «400» 76 (005902) СІи Си Он Гей Сп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 005903) 1 5 10 15 (005904) (005905) 005906) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (005907) 20 25 30 (005908) (005909) (005910) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 005911) 35 40 45 (005912) (005913) (005914) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005915) 50 55 60 (005916) (005917) (005918) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (005919) 65 70 75 80 (005920) (005921) (005922) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
БО (005923) 85 90 95
(005924) (005925) (005926) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005927) 100 105 110 (005928) (0о5929) 005930) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 005931) 115 (005932) 005933) (005934) «2105 77 (005935) «2115 119 (005936) 2122 Білок 005937 -213» Штучна послідовність (005938) 005939) «220» 005940) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0059411) поліпептид (005942) 005943) «4005 77 (005944) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005945) 1 5 10 15 (005946) (005947) (005948) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (005949) 20 25 30 (005950) (005951) (005952) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей
Зо (005953) 35 40 45 (005954) (005955) (005956) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (005957) 50 55 60 (005958) (005959) 005960) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (005961) 65 70 75 80 (005962) (005963) (005964) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТІг Туг Туг Сув Це Гуз Ре Аге Гуз (005965) 85 90 95 (005966) (005967) (005968) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (005969) 100 105 110 (005970) (005971) (005972) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег
БО (005973) 115
(005974) (005975) (005976) «2105 78 (005977) «2115 119 (005978) -2122» Білок 005979) -213» Штучна послідовність (005980) 0059811 «220» 0059821 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 005983) поліпептид (005984) (005985) «400» 78 (005986) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (005987) 1 5 10 15 (005988) (005989) 005990) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (005991) 20 25 30 (005992) 005993) (005994) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (005995) 35 40 45 (005996) (005997) (005998) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (005999) 50 55 бо
І0Об6О00) (006001) (ообоог) Авр Тіг Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа
Зо (006003) 65 70 75 80 (006004) 006005) (006006) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (006007) 85 90 95 (006008) 006009) (006010) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СТу ТІг ОЇни Гей 006011) 100 105 110 (006012) 006013) (006014) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006015) 115 (006016) (006017) (006018) «210» 79 (006019) «2115 119 (0о6020) 2122 Білок (06021) «213» Штучна послідовність (006022)
БО (006023) «2205
(006024) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006025) поліпептид (оо6026) (006027) «400» 79 (ообог8) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0о6029) 1 5 10 15 (006030) (006031) (0о6ОЗг) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (006033) 20 25 30 (006034) (006035) (006036) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (006037) 35 40 45
І0О6ОЗ8) (006039) (006040) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006041) 50 55 60 (006042) (006043) (006044) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (006045) 65 70 75 80 (006046) (006047) (006048) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006049) 85 90 95 (006050) (006051) (0о6О5г) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (006053) 100 105 110 (006054) (006055) (006056) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006057) 115 (006058) (006059) (006060) «210» 80 (0060611 «2115 119 (ообобг) 2122 Білок 006063) «213» Штучна послідовність (006064) (006065) «220»
ІОО6Обб) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006067) поліпептид (0О6О68) (006069) «400» 80 (006070) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 006071) 1 5 10 15 (006072)
БО (006073)
(006074) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (006075) 20 25 30 (006076) (006077) (006078) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (006079) 35 40 45 006080) (006081) (0обО8г) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006083) 50 55 60 (006084) 006085) (006086) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (006087) 65 70 75 80 006088) 006089) (006090) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (006091) 85 90 95 (006092) 006093) (006094) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 006095) 100 105 110 (006096) (006097) (006098) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006099) 115 (006100) (006101) (006102) «2105» 81 3о (006103) «2115 119 (006104) 2122 Білок 006105) -213» Штучна послідовність (006106) 006107 «220» 006108) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006109) поліпептид (006110) (006111) «400» 81 (006112) СІи Сн Он Гей ОЇп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 006113) 1 5 10 15 (006114) (006115) (006116) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго 006117) 20 25 30 (006118) (006119) (006120) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1у Рго О1у Аге ОЇ Гей (006121) 35 40 45 (006122)
(006124) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006125) 50 55 60 (006126) (006127) (006128) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Аа (006129) 65 70 75 80 (006130) (006131) (006132) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006133) 85 90 95 (006134) (006135) (006136) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТу АІа СІу ТіПг СІи Гей (006137) 100 105 110 (006138) (006139) (006140) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006141) 115 (006142) (006143) (006144) «210» 82 (006145) «2115 119 (006146) 2122 Білок 006147 -213» Штучна послідовність (006148) (006149) «220» 006150) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0061511 поліпептид (006152)
Ко 006153) «400» 82 (006154) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (006155) 1 5 10 15 (006156) (006157) (006158) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (006159) 20 25 30 (006160) (006161) (006162) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (006163) 35 40 45 (006164) (006165) (006166) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006167) 50 55 60 (006168) (006169) (006170) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа 006171) 65 70 75 80 (006172)
(006174) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (006175) 85 90 95 (006176) (006177) (006178) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 006179) 100 105 110 (006180) (006181) (006182) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006183) 115 (006184 (006185) (006186) «2105» 83 (006187) «2115 119 (006188) «2122» Білок 006189) -213» Штучна послідовність (006190) 0061911 «220» (0061921 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006193) поліпептид (006194) (006195) «400» 83 (006196) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (006197) 1 5 10 15 (006198) (006199) (0о62о0) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (006201) 20 25 30 (006202) 3о (006203) (0о6204) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (оо62о5) 35 40 45 (ооб2о6) (006207) (0о6208) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006209) 50 55 60 (006210) (006211) (0обг1г2) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (006213) 65 70 75 80 (006214) (006215) (006216) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006217) 85 90 95 (ооб218) (006219) (0об22о) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0о6221) 100 105 110 (006222)
БО (006223)
(0обг24) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (ооб225) 115 (006226) (006227 (0об228) «210» 84 (006229) «2115 119 (ооб230) 2122 Білок 0062311 -213» Штучна послідовність (006232) (006233) «2205 (0062341 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (006235) поліпептид (ооб2г36) (006237) «400» 84 (0об238) СІи ОЇс Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (ооб239) 1 5 10 15 (006240) (006241) (0обг4г) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0об243) 20 25 30 (006244) (006245) (006246) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0о6247)| 35 40 45 (ооб248) (006249) (0об250) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006251) 50 55 60 (006252) 3о (006253) (0об254) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (006255) 65 70 75 80 (ооб2г56) (006257) (0об258) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006259) 85 90 95 (ооб260) (006261) (0обг6г) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (ооб263) 100 105 110 (006264) (ооб265) (006266) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0об267)| 115 (ооб268) (ооб269) (ооб270) «2105» 85 (006271) «2115 119 (0062721 -21222 Білок 5О (06273) «213» Штучна послідовність
(006274) (006275) «220» (006276) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (006277) поліпептид
Б 006278) (ооб279) «400» 85 (0о6280) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (006281) 1 5 10 15 (006282) (ооб283) (0об284) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт І еп Аге Сув ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (оо6285) 20 25 30 (ооб286) (006287) (0об288) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (ооб289) 35 40 45 (оо6290) (006291) (0обг9г) Це Туг Авп Сіп Аге Си СІу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0о6293) 50 55 60 (006294) (0о6295) (006296) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0о6297)| 65 70 75 80 (ооб298) (оо6299) 006300) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу Тіг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (006301) 85 90 95 (006302)
Зо (006303) (006304) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (006305) 100 105 110 (0О6ЗОб) (006307)
І00О6ЗО8) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006309) 115 (006310) (006311) (006312) «210» 86 49 (006313) «2115 119 (006314) 2122 Білок 006315) «213» Штучна послідовність (006316) 006317 «220» 006318) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006319) поліпептид (006320) (006321) «400» 86 (оба) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0о6323) 1 5 10 15
(006324) (0О6325) (006326) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (006327) 20 25 30 (006328) (0о6329) 006330) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! І еп 006331) 35 40 45 (006332) 006333) (006334) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006335) 50 55 бо
І0О6ЗЗ6) (006337) (006338) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це СІу Авп (006339) 65 70 75 80 (006340) (006341) (0о6З4г) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (006343) 85 90 95 (006344) (006345) (006346) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Ре Гуз 5ег СІТу АІа СІу Тіг СІи Гей (006347) 100 105 110 (006348) (006349) 006350) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 006351) 115 (006352)
Зо (006353) (006354) «2105 87 (006355) «2115 119 (006356) 2122 Білок 006357) «213» Штучна послідовність (006358) 006359) «220»
І00О6З60О) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0063611 поліпептид (006362) (006363) «400» 87 (006364) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (006365) 1 5 10 15
І0О6З66) (006367) (006368) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (006369) 20 25 30 (006370) (006371) (006372) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей
БО (006373) 35 40 45
(006374 (006375) (006376) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006377) 50 55 60 (006378) (006379) 006380) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (006381) 65 70 75 80 (006382) (006383) (006384) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (006385) 85 90 95
І0О6386) (006387) (006388) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (006389) 100 105 110 006390) (006391) (006392) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (006393) 115 (006394) 006395) (006396) «210» 88 (006397) «2115 232 (006398) «2122» Білок 006399) «213» Штучна послідовність (006400) 0064011 «220» (006402) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 006403) поліпептид (006404) (006405) «400» 88 (006406) СІи Рго Гуз бег Суб Авр Гуз ТПг Нів Тіг Сухв Рго Рго Суз Рго Аа (006407) 1 5 10 15 (006408) (006409) (006410) Рго СІш Геи Гей СТу О1Ту Рго 5ег Маї Ріє ГГ еп Ре Рго Рго Гуз Рго (006411) 20 25 30 (006412) (006413) (006414) Гуз Азр ТП Ге Меї Це 5ег Аге ТНг Рго СЇши Маї Тіг Сув Маї Маї (006415) 35 40 45 (006416) (006447) (006418) Уаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇшпи Маї Гуз РНе Авп Тгр Туг Маї (006419) 50 55 60 (006420) (006421) (00642) Авр Оу Маї ОЇш Маї Нів Авп Аа Гув Тіг Гув Рго Аге Ой ОЇш СОЇп
БО (006423) 65 70 75 80
(006424) (006425) (006426) Туг Авп 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи Тг Ма! І еи Нів Сп (006427) 85 90 95 (006428) (006429) (006430) Авр Тгр Гей Авп О1Ту Гуз Си Туг був Сув Муз Маї бег Авп Гуз Аа 006431) 100 105 110 (006432) (006433) (006434) І еи Рго Аа Рго Це Си Гув ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СТу Сп Рго (006435) 115 120 125 (006436) (006437) (006438) Ате СІи Рго Сіп Маї Туг Тнг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇпи СЇи Ме ТНг (006439) 130 135 140 (006440) (006441) (006442) Гуз Азп Сп Маї 5ег Іеи ТІг Сув Геп Ма! Гуз Су Ріе Тут Рго 5ег (006443) 145 150 155 160 (006444) (006445) (006446) Авр Пе Аа Маї СОЇ Тгр Си 5ег Авп О1у Сп Рго СЇй Авп Авп Туг (006447) 165 170 175 (006448) (006449) (006450) Гуз Тіт Тіг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр Оу 5ег Ре Ріє Геи Туг (0064511 180 185 190 (006452) (006453) (006454) Зег Гуз Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр СіІп СІп СІу Авп Маї Рре (006455) 195 200 205 (006456) (006457) (006458) Зег Сув 5ег Ма! Меї Нів Сни Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг ТНг Сів Гув (006459) 210 215 220 (006460) (006461) (006462) Зег І еи 5ег Гец 5ег Рго СІу Гув (006463) 225 230 (006464) (006465) (006466) «210» 89 (006467) «2115 325 (006468) «2122» Білок (006469) «213» Штучна послідовність (006470) 0064711 «220» (0064721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006473) поліпептид
(006474) (006475) «400» 89 (006476) Зег ТПг Гуз О1у Рго 5ег Маї Ріе Рго Гей Аа Рго Сув 5ег Агро 5ег (006477) 1 5 10 15 (006478) (006479) (006480) Тнг 5ег СЇш 5ег Тіг Аа Аа Гей СІТу Сув Геи Маї Гуз Авр Туг Ре (006481) 20 25 30 (006482) (006483) (006484) Рго Сім Рго Маї Тіг Маї 5ег Ттр Авп 5ег О1у Аа Ге Тіг 5ег СТу (006485) 35 40 45 (006486) (006487) (006488) Уа! Нів ТІг Ре Рго Аа Маї І еи Сп 5ег 5ег СТУ Гец Туг 5ег Гей (006489) 50 55 60 006490) (006491) (006492) Зег зег Уа! Маї Тіг Маї Рго 5ег 5ег 5ег Ге Су Тіт СіІп Тіг Туг (006493) 65 70 75 80 (006494) (006495) (006496) Тіг Сув Азп Маї Авр Нів Гуз Рго 5ег Авзп ТІг Гув МаїЇ Авр Гуз Тиг (006497) 85 90 95 (006498) 006499) 006500) Уа! ОЇп Аге Гуз Сув Сув Ма! СЇши Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго 0065011 100 105 110 (006502)
Зо (006503) (006504) Уа Аза О1у Рго 5ег Маї Ре ГІ еп РІе Рго Рго Гуз Рго Суб Авр ТІг (006505) 115 120 125
І0О65О6) (006507) (006508) І си Меї Це 5ег Аге ТІг Рго ОЇи МаїЇ Тіг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 006509) 130 135 140 006510) (0065111 (006512) Зег Нів СЇшм Авр Рго ОЇи Маї СіІп Ре Азвп Ттр Туг МаїЇ Авр С1у Маї (006513) 145 150 155 160 (006514) (006515) (006516) СІи Маї Нів Авп Аа був Тіг Гуз Рго Аге Ой СЇй СІп Рре Авп 5ег (006517) 165 170 175 (006518) (006519) (006520) Тіг Ріє Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр І ей (0065211 180 185 190 (006522)
БО (006523)
(006524) Авп ОТу був ОЇш Тут Гуз Сув Гуз Маї бег Авп Гуз О1у І еи Рго Аа (006525) 195 200 205 (006526) (006527) (006528) Рго Це ОЇш Гуз ТНг Це 5ег Гуз Тіг Суб О1у Сп Рго Аге СІи Рго (006529) 210 215 220 006530) (006531) (006532) СІп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аг СЇш СОЇш Меї Тіг Гув Авп Сп (006533) 225 230 235 240 (006534) (006535) (006536) Уа! бБег Ге Тіг Сув Геи Маї Гуз СІТу Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа (006537) 245 250 255 (006538) 006539) (006540) Уа! ОЇш Ттр Сн 5ег Авп ОС1у Сп Рго ОЇй Авп Авп Туг Суб ТВг ТНг (006541) 260 265 270 (006542) (006543) (006544) Рго Рго МеїІ еи Авр 5ег Авр СТу 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гув Гей (006545) 215 280 285 (006546) (006547) (006548) Тіг МаїЇ Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СІу Авп Маї Рре 5ег Сув 5ег (006549) 290 295 300 (006550) (006551) (006552) Уа! Меї Нів СІ Аа І еп Нів Авп Нів Туг ТІПг СіІп Гуз б5ег Гей 5ег
Зо (006553) 305 310 315 320 (006554) (006555) (006556) І еи 5ег Рго СТу Гуз (006557) 325 (006558) (006559) 006560) «210» 90 0065611 «2115 227 (0Оо6562) 2122 Білок 006563) «213» Штучна послідовність (006564) (006565) «2205 006566) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006567) поліпептид (006568) (006569) «400» 90 (006570) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго СІи Аа Аа СіІу (006571) 1 5 10 15 (006572)
БО (006573)
(006574) Аа Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї (006575) 20 25 30 (006576) (006577) (006578) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів (006579) 35 40 45 006580) (006581) (006582) СІи Авр Рго СЇш Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр СОІУ Маї СОЇш Маї (006583) 50 55 60 (006584) (006585) (006586) Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІ Сп Туг Аа 5ег ТНг Туг (006587) 65 70 75 80 (006588) (006589) 006590) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу (006591) 85 90 95 (006592) 006593) (006594) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (006595) 100 105 110 (006596) (006597) (006598) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї 006599) 115 120 125
І0О6бО0) (006601) (0о660ог) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег
І0О6бО3) 130 135 140 (006604)
І0О6бО5) 006606) І си ТІ Сув Гецп Ма! Гуз О1у Ре Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си (006607) 145 150 155 160 (006608) 006609) (006610) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг ТНг Рго Рго 006611) 165 170 175 (006612) (006613) (006614) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геи ТНг Маї (006615) 180 185 190 (006616) (006617) (006618) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (006619) 195 200 205 (0о6620) (006621) (0о6бгг) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег
БО (006623) 210 215 220
(006624) (0О6625) (006626) Рго Су Гув (006627) 225 (006628) (0о6629) 006630) «2105» 91 (0066311 «211» 226 (006632) «212» Білок 006633) -213» Штучна послідовність (006634) 006635) «220» 006636) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006637 поліпептид (006638) 006639) «400» 91 (006640) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго СІи Аа Аа СіІу (006641) 1 5 10 15 (006642) (006643) (006644) Аа Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тіг І еи Меї (006645) 20 25 30 (006646) (006647) (006648) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів (006649) 35 40 45 006650) (006651) (006652) СІи Авр Рго СіЇши Маї Гув Ріє Авп Ттр Туг Маї Авр СІу Маї СЇи Маї
Зо (006653) 50 55 бо (006654) (006655) (006656) Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІ Сп Туг Аа 5ег ТНг Туг (006657) 65 70 75 80 (006658) (006659) 006660) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу (006661) 85 90 95 (006662) (006663) 006664) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (006665) 100 105 110
І0О6666) (006667) 006668) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї (006669) 115 120 125 (006670) (006671) (006672) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег (006673) 130 135 140
(006674 (006675) (006676) І си ТІ Сув Гецп Ма! Гуз О1у Ре Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си (006677) 145 150 155 160 (006678) (006679) 006680) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг ТНг Рго Рго (006681) 165 170 175 (006682) 006683) (006684) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геи ТНг Маї (006685) 180 185 190
І0О6686) (006687) (006688) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (006689) 195 200 205 006690) (006691) (006692) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег (006693) 210 215 220 (006694) 006695) (006696) Рго ОЇу (006697) 225 (006698) 006699) (006700) «2105» 92 (0067011 «2115 223 (006702) -2122» Білок
Зо 006703) «213» Штучна послідовність (006704) (006705) «2205 006706) «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (006707) поліпептид (006708) (006709) «400» 92 (006710) Уа! ОЇ Сухв Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа С1у Рго 5ег Маї (0067111 1 5 10 15 (006712) (006713) (006714) Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг Ге Ме Це 5ег Аге ТІг (006715) 20 25 30 (006716) (006717) (006718) Рго СЇш Маї Тіг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго Сп (006719) 35 40 45 (006720) (006721) (006722) Уа! Сп Ріе Авп Ттгр Туг Маї Авр О1у Маї ОЇи Маї Нів Авзп Аа Гув
БО (006723) 50 55 бо
(006724) (006725) (006726) Тнг Гуз Рго Аге ОЇи СІи СіІп РБе Аа 5ег ТНг Ріє Аге Маї Маї 5ег (006727) 65 70 75 80 (006728) (006729) (006730) Уа! Гей Тіг Маї Маї Нів СІп Авр Тгр Гей Авп С1у Гуз ОЇи Туг Гу (006731) 85 90 95 (006732) (006733) (006734) Сув Гуз УаїЇ 5ег Авп Гув СОІУ ГГ еп Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз ТІг Це (006735) 100 105 110 (006736) (006737) (006738) Зег Лув Тіт Гуз О1у Сп Рго Аге ОЇ Рго Сіп Маї Туг ТПг Гей Рго (006739) 115 120 125 (006740) (006741) (006742) Рго 5ег Аг» СЇш ОЇ Меї Тіт Гу Авп Сп Маї 5ег І еи ТІг Сув І еп (006743) 130 135 140 (006744) (006745) (006746) Уа! Гуз О1у Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СЇши Тгр Си 5ег Авп (006747) 145 150 155 160 (006748) (006749) (006750) СОІУ Оп Рго СЇшй Авп Авп Туг Гуз Тіг Тіг Рго Рго Мей Гей Авр 5ег (006751) 165 170 175 (006752) 3о (006753) (006754) Авр О1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Суб Гей ТІг МаїЇ Авр Гуз 5ег Аг (006755) 180 185 190 (006756) (006757) 006758) Ттр Сів Сп Оу Азп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів СІи Аа Гей (006759) 195 200 205 (006760) (006761) (006762) Нів Авп Нів Тут Тіг СІп Гуз 5ег І еп 5ег Гей 5ег Рго О1Ту Гу (006763) 210 215 220 (006764 (006765) (006766) «2105» 93 006767) «2115 222 (006768) -2122» Білок (006769) «213» Штучна послідовність (006770) 0067711 «220» (0067721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006773) поліпептид
(006774) (006775) «400» 93 (006776) Уа! ОЇ Сухв Рго Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа С1у Рго 5ег Маї (006777) 1 5 10 15 (006778) (006779) (006780) Ре І еп Ріе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Ме: Це 5ег Аге ТІг (006781) 20 25 30 (006782) 006783) (006784) Рго СЇш Маї Тіг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго Сп (006785) 35 40 45 (006786) (006787) (006788) Уа! Сп Ріе Авп Ттгр Туг Маї Авр О1у Маї ОЇи Маї Нів Авп Аа Гуз (006789) 50 55 60 006790) (006791) (006792) Тнг Гуз Рго Аге ОЇи СІи СіІп РБе Аа 5ег ТНг Ріє Аге Маї Маї 5ег (006793) 65 70 75 80 (006794) (006795) (006796) Уа! Гей Тіг Маї Маї Нів СІп Авр Тгр Гей Авп О1у Гув ОЇи Туг Гу (006797) 85 90 95 (006798) 006799) 006800) Сув Гуз УаїЇ 5ег Авп Гув СОІУ ГГ еп Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз ТІг Це 0068011 100 105 110 (006802)
Зо (006803) (006804) Зег Лув Тіт Гуз О1у Сп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго 006805) 115 120 125
І0Об806) (006807) (006808) Рго 5ег Аг» СЇш ОЇ Меї Тіт Гу Авп Сп Маї 5ег І еи ТІг Сув І еп 006809) 130 135 140 (006810) (0068111 (006812) Уа! Гуз ОЇу Ріе Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп (006813) 145 150 155 160 (006814) 006815) (006816) СОІУ Оп Рго СЇшй Авп Авп Туг Гуз Тіг Тіг Рго Рго Мей Гей Авр 5ег 006817) 165 170 175 (006818) 006819) (0о6820) Авр О1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аг (0068211 180 185 190 (006822)
БО (006823)
(0о6824) Ттр Сів Сп Оу Азп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів СІи Аа Гей (006825) 195 200 205 (0о6826) (006827) (006828) Нів Авп Нів Тут Тіт Сп Гуз 5ег І еп 5ег І еи 5ег Рго Су (0о6829) 210 215 220 006830) (006831) (006832) «210» 94 (006833) «2115 228 (0О6834) 2122 Білок 006835) -213» Штучна послідовність (006836) (006837) «2205 006838) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006839) поліпептид (006840) (006841) «400» 94 (0о684г) СІ Аг Гуз 5ег 5ег Ма! СОЇш Сув Рго Рго Сухв Рго Аа Рго Рго Маї (006843) 1 5 10 15 (006844) (006845) (006846) Аа О1у Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго Гуз Рго Гув Авр ТПг І еп (006847) 20 25 30 (0О6848) (006849) 006850) Меї Це 5ег Аге Тіт Рго СЇши Маї Тіг Сув Маї Маї МаїЇ Авр Маї 5ег (006851) 35 40 45 (006852)
Зо (006853) 006854) Нів ОЇш Авр Рго Си Маї СіІп Рре Авп Ттр Туг Маї Азр СТУ МаїЇ ОЇим (006855) 50 55 60 (006856) (006857) (006858) Уа! Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇи СІи СіІп Ре Аа б5ег ТОг (006859) 65 70 75 80 (006860) (006861) (006862) РІе Аге Уаї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Маї Маї Нів СІп Авр Ттр Гей Авп (006863) 85 90 95 (006864) (006865) (006866) СОІУ був СЇш Туг був Сув Муз Маї 5ег Авп Гув О1У Гей Рго 5ег 5ег (006867) 100 105 110
І0О6868) (006869) (006870) Це СЇш Гуз Тіг Це 5ег Губ Тіт Гу СТУ Сп Рго Аге Си Рго Сп (0068711 115 120 125 (006872)
БО (006873)
(006874) Уа! Тут Тнг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇпи СЇи Меї Тіг Гув Авп Сп Маї (006875) 130 135 140 (006876) (006877) (006878) Зег Геи Тіт Сув Гецп Ма! був СОТу Ре Туг Рго 5ег Авр Пе Аа Маї (006879) 145 150 155 160 (006880) (006881) (006882) СІи Ттр СЇи 5ег Авп СТУ Сп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб Тіг Твг Рго (006883) 165 170 175 (006884) (006885) (006886) Рго Ме І еп Авр 5ег Авр Оу 5ег Ре Ре Ге Туг 5ег Гуз Ге Трг (006887) 180 185 190
І0О6888) (006889) 006890) Уаї Авр Гуз 5ег Аге Тгр Сіп СіІп СІу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Маї (0068911 195 200 205 (006892) 006893) (006894) Меї Нів Сі Аа ей Ні Авп Нів Туг Тіг СІп Гуз 5ег І еи 5етг І ей (006895) 210 215 220 (006896) (006897) (006898) Зег Рго СТу Гуз (006899) 225 006900) (006901) (006902) «2105» 95
Зо (006903) «2115 227 (006904) 2122 Білок 006905) «213» Штучна послідовність (006906) (006907) «2205 006908) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006909) поліпептид (006910) (006911) «400» 95 (006912) СІ Аг Гуз 5ег 5ег Ма! СОЇш Сув Рго Рго Сухв Рго Аа Рго Рго Маї 006913) 1 5 10 15 (006914) 006915) (006916) Аа О1у Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго Гуз Рго Гув Авр ТПг І еп 006917) 20 25 30 (006918) 006919) (006920) Меї Це 5ег Аге Тіт Рго СЇши Маї Тіг Сув Маї Маї МаїЇ Авр Маї 5ег (006921) 35 40 45 (006922)
БО (006923)
(006924) Нів ОЇш Авр Рго Си Маї СіІп Рре Авп Ттр Туг Маї Азр СТУ МаїЇ ОЇим (006925) 50 55 60 (006926) (006927) (006928) Уа! Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇйи СІи СіІп Ре Аа 5ег ТНг (006929) 65 70 75 80 006930) (006931) (006932) РІе Аге Уаї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Маї Маї Нів СІп Авр Ттр Гей Авп (006933) 85 90 95 (006934) 006935) (006936) СТУ був ОЇш Туг був Сув Муз Маї бег Авп Гув О1уУ Гей Рго 5ег 5ег 006937) 100 105 110 006938) 006939) (006940) Це СЇш Гуз Тіг Це 5ег Губ Тіт Гу СТУ Сп Рго Аге Си Рго Сп (006941) 115 120 125 (006942) (006943) (006944) Уа! Тут Тнг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇпи СЇи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї (006945) 130 135 140 (006946) (006947) (006948) Зег Геи Тіт Сув Гецп Ма! був СОТу Ре Туг Рго 5ег Авр Пе Аа Маї (006949) 145 150 155 160 006950) (006951) (006952) СІи Ттр СЇи 5ег Авп СТУ Сп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб Тг Твг Рго 006953) 165 170 175 (006954) (006955) (006956) Рго Ме І еп Авр 5ег Авр Оу 5ег Ре Ре Ге Туг 5ег Гуз Ге Трг (006957) 180 185 190 (006958) 006959) 006960) Уа! Авр Гуз 5ег Аге Тгр Сіп СіІп СІу Авп Маї РПе 5ег Сув 5ег Маї (0069611 195 200 205 (006962) 006963) (006964) Меї Нів Сі Аа ей Ні Авп Нів Туг Тіг СІп Гуз 5ег І еи 5етг І ей 006965) 210 215 220 (006966) (006967)
ІОО6968) Зег Рго СТу (006969) 225 (006970) (006971) (006972) «210» 96
БО (006973) «2115 346
(006974) 2122 Білок 006975) -213» Штучна послідовність (006976) 006977) «220» 006978) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 006979) поліпептид 006980) (006981) «400» 96 (006982) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (006983) 1 5 10 15 (006984) 006985) (006986) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (006987) 20 25 30 (006988) 006989) 006990) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей 006991) 35 40 45 (006992) 006993) (006994) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (006995) 50 55 бо (006996) (006997) (006998) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (006999) 65 70 75 80 (007000) (007001) (00700г) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз
Зо (007003) 85 90 95 (007004) (007005) (007006) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007007) 100 105 110 (007008) (007009) (007010) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007011) 115 120 125 (0070121 (007013) 0070141 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007015) 130 135 140 (007016) (0070171 (007018) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007019) 145 150 155 160 (007020) (0070211 (00702) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр
БО (007023) 165 170 175
(007024) (007025) (007026) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007027) 180 185 190 (007028) (007029) (007030) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0070311 195 200 205 (007032) 007033) (007034) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007035) 210 215 220 (007036) (007037) (007038) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (007039) 225 230 235 240 (007040) (0070411 (007042) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007043) 245 250 255 (007044) (007045) (007046) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007047) 260 265 270 (007048) (007049) (007050) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0070511 215 280 285 (007052)
Зо (007053) (007054) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007055) 290 295 300 (007056) (007057) (007058) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007059) 305 310 315 320 007060) (007061) (0076) Уа! Ріє 5ег Сузв 5ег Ма! Меї Нів СЇши Аа І еп Нів Авп Нів Туг ТОг (007063) 325 330 335 (007064 (007065) (007066) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007067) 340 345 (007068) 007069) (007070) «2105» 97 (0070711 «211» 346 (0070721 -21222 Білок 5О 007073) «213» Штучна послідовність
(007074) 007075) «220» 007076) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007077) поліпептид (007078) (007079) «400» 97 (007080) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007081) 1 5 10 15 (007082) (007083) (007084) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (007085) 20 25 30 (007086) (007087) (007088) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007089) 35 40 45 (007090) (007091) (007092) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007093) 50 55 60 (007094) (007095) (007096) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (007097) 65 70 75 80 (007098) (007099) (007100) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007101) 85 90 95 (0071021 (007103) (007104) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007105) 100 105 110 (007106) (007107) (007108) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз Тіт Нів Тнг Сув Рго Рго Сув 007109) 115 120 125 (007110) (0071111 0071121 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007113) 130 135 140 (007114) (007115) (007116) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго ОЇи Маї Тіг Сув (0071171 145 150 155 160 (007118) (007119) (007120) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007121) 165 170 175 (007122)
БО (007123)
(007124) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї СОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТІПг Гуз Рго Аге Си (007125) 180 185 190 (007126) (007127) (007128) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007129) 195 200 205 (007130) (0071311 (007132) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз ОЇю Туг Гуз Сув був Маї 5ег Авп (007133) 210 215 220 (007134) (007135) (007136) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у 007137) 225 230 235 240 (007138) (007139) (007140) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Атге СОЇш Си (007141) 2А5 250 255 (007142) (007143) (007144) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007145) 260 265 270 (007146) (007147) (007148) Рго 5ег Авр Пе Аа Маї ОСЇи Тгр ОСЇи 5ег Авп СІу Сіп Рго СЇй Авп (007149) 215 280 285 (007150) (0071511 (007152) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре
Зо (007153) 290 295 300 (007154) (007155) (007156) І си Туг 5ег Гуз Геи ТІіг МаїЇ Авр Гуз 5ег Аго Тгр Сіп СіІп СІу Авп (007157) 305 310 315 320 (007158) (007159) (007160) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (007161) 325 330 335 (0071621 (007163) (007164) СІп Гуз 5ег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гув (007165) 340 345 (007166) (0071671 (007168) «210» 98 (007169) «211» 346 (007170) -21222 Білок (0071711 -213» Штучна послідовність (007172) 5О 007173) «220»
0071741 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007175) поліпептид (007176) (007177) «400» 98 (007178) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи МУаї Аа (007179) 1 5 10 15 (007180) (0071811 (007182) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (007183) 20 25 30 (007184) (007185) (007186) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріре Аге Оу Аа ОС1у Рго С1у Аге Ма! Гей (007187) 35 40 45 (007188) (007189) (007190) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007191) 50 55 60 (0071921 (007193) (007194) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (007195) 65 70 75 80 (007196) (007197) (007198) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (007199) 85 90 95 (007200) (0072011 (0072ог) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТу АІа СІу ТПг Сни Гей 0) (007203) 100 105 110 (007204) (007205) (007206) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007207) 115 120 125 (007208) (007209) 007210) Рго Аа Рго СЇи Аа Аа Оу Аа Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго (007211) 130 135 140 (007212) (007213) (007214) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007215) 145 150 155 160 (007216) (007217) (007218) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007219) 165 170 175 (007220) (007221) (007222) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп 5О (007223) 180 185 190
(007224) (007225) (007226) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007227) 195 200 205 (007228) (007229) (007230) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007231) 210 215 220 (007232) (007233) (007234) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (007235) 225 230 235 240 (007236) (007237) (007238) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007239) 245 250 255 (007240) (007241) (007242) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007243) 260 265 270 (007244) (007245) (007246) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (007247) 215 280 285 (007248) (007249) (007250) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007251) 290 295 300 (007252)
Зо (007253) (007254) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007255) 305 310 315 320 (007256) (007257) (007258) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (007259) 325 330 335 (007260) (00726811 (007262) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007263) 340 345 (007264) (007265) (007266) «210» 99 (007267) «211» 346 007268) 212» Білок (007269) «213» Штучна послідовність (007270) 0072711 «220» 0072721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007273) поліпептид
(007274) (007275) «400» 99 (007276) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0072771 1 5 10 15 (007278) (007279) (007280) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (007281) 20 25 30 (007282) (007283) (007284) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007285) 35 40 45 (007286) (007287) (007288) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007289) 50 55 60 (007290) (0072911 (007292) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (007293) 65 70 75 80 (007294) (007295) (007296) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007297) 85 90 95 (007298) (007299) 007300) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007301) 100 105 110 (007302)
Зо (007303) (007304) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007305) 115 120 125 (007ЗО6) (007307)
І007ЗО8І Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007309) 130 135 140 (007310) (0073111 (0073912) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007313) 145 150 155 160 (007314) (007315) (007316) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007317) 165 170 175 (007318) (007319) (007320) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007321) 180 185 190 (007322)
БО (007323)
(007324) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007325) 195 200 205 (007326) (007327) (007328) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007329) 210 215 220 (007330) (007331) (007332) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СТи Гуз ТіПг Це 5ег Гув Аа був СТу (007333) 225 230 235 240 (007334) (007335) (007336) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007337) 245 250 255 (007338) (007339) (007340) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Їеи Тіг Сув Гей МаїЇ Гуз СІу Рре Туг (007341) 260 265 270 (007342) (007343) (007344) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (007345) 215 280 285 (007346) (007347) (007348) Авп Туг був Тіг ТП Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007349) 290 295 300 (007350) (007351) (007352) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп
Зо (007353) 305 310 315 320 (007354) (007355) (007356) Уа! Ріє 5ег Сузв 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авп Нів Туг ТОг (007357) 325 330 335 (007358) (007359) (007360) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007361) 340 345 (007362) (007363) (007364) «2105» 100 (007365) «2115 346 (007з66) 2122 Білок (007367) «213» Штучна послідовність (007з68) (007369) «220» 007370) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0073711 поліпептид (007372) 5О (007373) «400» 100
(007374) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007375) 1 5 10 15 (007376) (007377) (007378) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб Тг Аа Тіг 5ег І еи Ре Рго (007379) 20 25 30 (007380) (007381) (007382) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007383) 35 40 45 (007384) (007385) (007386) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг ТНг Маї 5ег (007387) 50 55 60 (007388) (007389) (007390) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (007391) 65 70 75 80 (007392) (007393) (007394) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (007395) 85 90 95 (007396) (007397) (007398) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007399) 100 105 110 (007400) (0074011 (007402) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз ТІг Ні ТІг Сув Рго Рго Сув
Зо (007403) 115 120 125 (007404) (007405) 007406) Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007407) 130 135 140 (007408) (007409) (007410) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго ОЇи Маї Тіг Сув (007411) 145 150 155 160 (007412) (007413) (007414) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007415) 165 170 175 (007416) (007447) (007418) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТІг Гув Рго Аге Си (007419) 180 185 190 (007420) (007421) (007422) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей 5О (007423) 195 200 205
(007424) (007425) (007426) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп С1Ту Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007427) 210 215 220 (007428) (007429) (007430) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у 007431) 225 230 235 240 (007432) (007433) (007434) СіІп Рго Аге СІи Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007435) 245 250 255 (007436) (007437) (007438) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007439) 260 265 270 (007440) (0074411 (007442) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (007443) 215 280 285 (007444) (007445) (007446) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007447) 290 295 300 (007448) (007449) (007450) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007451) 305 310 315 320 (007452)
Зо (007453) (007454) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (007455) 325 330 335 (007456) (007457) (007458) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007459) 340 345 (007460) (0074611 (0074621 «2105 101 (007463) «211» 346 (007464) «2122» Білок (007465) «213» Штучна послідовність (007466) 007467) «220» 007468) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007469) поліпептид (007470) (007471) «400» 101 (007472) СІи Сн Он Гей Сп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа
БО (007473) 1 5 10 15
(007474) (007475) (007476) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (007477) 20 25 30 (007478) (007479) (007480) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1Іу Аге ОЇ Гей (007481) 35 40 45 (007482) (007483) (007484) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007485) 50 55 60 (007486) (007487) (007488) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (007489) 65 70 75 80 (007490) (0074911 (007492) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007493) 85 90 95 (007494) (007495) (007496) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007497) 100 105 110 (007498) (007499) 007500) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0075011 115 120 125 (0075021
Зо (007503) 0075041 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007505) 130 135 140 (007506) (0075071 (007508) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007509) 145 150 155 160 (007510) (0075111 (007512) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007513) 165 170 175 (007514) (007515) (007516) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007517) 180 185 190 (007518) (007519) (007520) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007521) 195 200 205 (007522)
БО (007523)
(007524) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007525) 210 215 220 (007526) (007527) (007528) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (007529) 225 230 235 240 (007530) (0075311 (007532) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007533) 245 250 255 (0075341 (007535) (007536) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007537) 260 265 270 (007538) (007539) (007540) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп 007541) 215 280 285 (007542) (007543) (007544) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007545) 290 295 300 (007546) (007547) (007548) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007549) 305 310 315 320 (007550) (0075511 (007552) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг
Зо (007553) 325 330 335 (007554) (007555) (007556) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007557) 340 345 (007558) (007559) (007560) «2105 102 (007561) «211» 346 (007562) -2122» Білок 007563) «213» Штучна послідовність (0075641 007565) «220» 007566) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007567) поліпептид (007568) (007569) «400» 102 (007570) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 007571) 1 5 10 15 (007572)
БО (007573)
(007574) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (007575) 20 25 30 (007576) (007577 (007578) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007579) 35 40 45 (007580) (0075811 (007582) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007583) 50 55 60 (0075841 (007585) (007586) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (007587) 65 70 75 80 (007588) (007589) (007590) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0075911 85 90 95 (0075921 (007593) (007594) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007595) 100 105 110 (007596) (007597) (007598) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007599) 115 120 125 (007600) (007601) 0076021 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго (007603) 130 135 140 (007604) (007605) (007606) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007607) 145 150 155 160 (007608) (007609) (007610) Уа! Уаї Маї Авр ХУаї 5ег Нів СІши Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Тгр (0076111 165 170 175 (0076121 (007613) (007614) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007615) 180 185 190 (007616) (0076171 (007618) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Іеи ТІг Ма! І еп (007619) 195 200 205 (007620) (0076211 (007622) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп
БО (007623) 210 215 220
(007624) (007625) (007626) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе Си Гуз Тіт Це 5ег був Аа був СТу (007627) 225 230 235 240 (007628) (007629) (007630) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0076311 245 250 255 (007632) (007633) (007634) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Їеи ТНг Сув Геи Ма!Ї Гуз ОТу Рре Туг (007635) 260 265 270 (007636) (007637) (007638) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (007639) 215 280 285 (007640) (0076411 (007642) Авп Туг Гуз Тіг Тг Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СТу 5ег Рре Ре (007643) 290 295 300 (007644) (007645) (007646) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007647) 305 310 315 320 (007648) (007649) (007650) Уа! Ріє 5ег Сузв 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авп Нів Тут ТОг (0076511 325 330 335 (007652)
Зо (007653) (007654) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (007655) 340 345 (007656) (007657) (007658) «210» 103 (007659) «2115 346 (007660) 2122 Білок (007661) «213» Штучна послідовність (007662) (007663) «2205 0076641 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 007665) поліпептид (007666) (007667) «4005» 103 (007668) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007669) 1 5 10 15 (007670) (0076711 (007672) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт І еп Аге Сув ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 5О (007673) 20 25 30
(007674) (007675) (007676) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007677) 35 40 45 (007678) (007679) (007680) Це Туг Авп Сіп Аге Сп С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (007681) 50 55 60 (007682) (007683) (007684) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (007685) 65 70 75 80 (007686) (007687) (007688) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу Тіг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (007689) 85 90 95 (007690) (007691) (007692) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007693) 100 105 110 (007694) (007695) (007696) Зег Ма!Ї Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз ТНг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007697) 115 120 125 (007698) (007699) 007700) Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0077011 130 135 140 (007702)
Зо (007703) (007704) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (007705) 145 150 155 160 (007706) (007707) (007708) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007709) 165 170 175 (007710) (007711) (007712) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007713) 180 185 190 (007714) (007715) (007716) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007717 195 200 205 (007718) (007719) (007720) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (007721) 210 215 220 (007722)
БО (007723)
(007724) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (007725) 225 230 235 240 (007726) (0077271 (007728) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (007729) 245 250 255 (007730) (0077311 (007732) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (007733) 260 265 270 (0077341 (007735) (007736) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (007737) 215 280 285 (007738) (007739) (007740) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007741) 290 295 300 (007742) (007743) (007744) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (007745) 305 310 315 320 (007746) (007747) (007748) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (007749) 325 330 335 (007750) (007751) (007752) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз
Зо (007753) 340 345 (007754) (007755) (007756) «2105 104 (007757) «2115 346 007758) 212» Білок (007759) «213» Штучна послідовність (007760) 0077611 «220» 0077621 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (007763) поліпептид (007764) (007765) «400» 104 (007766) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007767) 1 5 10 15 (007768) (007769) (007770) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (007771) 20 25 30 (007772)
БО (007773)
(007774) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007775) 35 40 45 (007776) (007777 (007778) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007779) 50 55 60 (007780) (0077811 (007782) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (007783) 65 70 75 80 (0077841 (007785) (007786) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (007787) 85 90 95 (007788) (007789) (007790) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0077911 100 105 110 (007792) (007793) (007794) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (007795) 115 120 125 (007796) (007797) 007798) Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (007799) 130 135 140 (007800) (007801) (007802) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув
Зо (007803) 145 150 155 160 (007804) (007805) (007806) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (007807) 165 170 175 (007808) (007809) (007810) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (007811) 180 185 190 (0078121 (007813) (007814) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (007815) 195 200 205 (007816) (0078171 (007818) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Ой Тут був Сув Гуз Маї бег Авп (007819) 210 215 220 (007820) (0078211 (007822) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у 5О (007823) 225 230 235 240
(0078241 (007825) (007826) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг І еи Рго Рго 5ег Аге ОЇи СЇи (007827) 245 250 255 (007828) (007829) (007830) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг 007831) 260 265 270 (007832) (007833) (007834) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї ОЇ Тгр ОЇи 5ег Авп О1у Сп Рго СЇй Авп (007835) 215 280 285 (007836) (007837) (007838) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (007839) 290 295 300 (007840) (0078411 (007842) І си Туг 5ег Гув5 Гей Тіг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сп СІу Авп (007843) 305 310 315 320 (007844) (007845) (007846) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (007847) 325 330 335 (007848) (007849) (007850) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гув (0078511 340 345 (007852)
Зо (007853) (007854) «210» 105 (007855) «211» 342 (007856) «2122» Білок (007857) «213» Штучна послідовність (007858) (007859) «2205 007860) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0078611 поліпептид (007862) (007863) «400» 105 (007864) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007865) 1 5 10 15 (007866) (007867) (007868) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (007869) 20 25 30 (007870) (0078711 (007872) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! І еп 5О (007873) 35 40 45
(007874) (007875) (007876) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (007877) 50 55 60 (007878) (007879) (007880) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Авп (007881) 65 70 75 80 (007882) (007883) (007884) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (007885) 85 90 95 (007886) (007887) (007888) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Рре Гуз 5ег СІТу АІа СІу Тіг СІи Гей (007889) 100 105 110 (007890) (007891) (007892) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (007893) 115 120 125 (007894) (007895) (007896) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре ГІ еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (007897) 130 135 140 (007898) (007899) (007900) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (0079011 145 150 155 160 (007902)
Зо (007903) (007904) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго Си Маї СІп Рре Авп Ттр Туг МаїЇ Авр СІу (007905) 165 170 175 (007906) (007907) (007908) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (007909) 180 185 190 (007910) (0079111 (007912) Зег ТІг Ре Аге Маї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (007913) 195 200 205 (007914) (007915) (007916) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (007917) 210 215 220 (007918) (007919) (007920) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (007921) 225 230 235 240 (007922)
БО (007923)
(007924) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (007925) 245 250 255 (007926) (007927) (007928) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (007929) 260 265 270 (007930) (007931) (007932) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (007933) 215 280 285 (007934) (007935) (007936) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (007937) 290 295 300 (007938) (007939) (007940) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (007941) 305 310 315 320 (007942) (007943) (007944) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (007945) 325 330 335 (007946) (007947) (007948) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (007949) 340 (007950) (007951) (007952) «210» 106
Зо (007953) «2115 342 (007954) -2122» Білок 007955) -213» Штучна послідовність (007956) 007957) «220» 007958) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 007959) поліпептид (007960) (007961) «400» 106 (007962) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (007963) 1 5 10 15 (007964) (007965) (007966) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб ТІг Аа Тіг 5ег І еи Ре Рго (007967) 20 25 30 (007968) (007969) (007970) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (007971) 35 40 45 (007972)
БО (007973)
(007974) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго РНе Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (007975) 50 55 60 (007976) (007977) (007978) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (007979) 65 70 75 80 (007980) (007981) (007982) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (007983) 85 90 95 (007984) (007985) (007986) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (007987) 100 105 110 (007988) (007989) (007990) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (0079911 115 120 125 (007992) 007993) (007994) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (007995) 130 135 140 (007996) (007997) (007998) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІг Рго СЇпи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї Маї Авр (007999) 145 150 155 160 008000) (008001) (оовоог) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу 008003) 165 170 175 (008004) 008005) (008006) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (008007) 180 185 190 (008008) 008009) 008010) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (0080111 195 200 205 (008012) (008013) (008014) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (008015) 210 215 220 008016) (008017) 008018) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008019) 225 230 235 240 (0о8020) (008021) (оовогг) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп 5О (008023) 245 250 255
(008024) (0о8025) (оовог6) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (0о8027| 260 265 270 (008028) (оово29) 008030) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (0080311 215 280 285 (008032) 008033) (008034) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (008035) 290 295 300
І0О8036) (008037) (008038) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008039) 305 310 315 320 (008040) (008041) (оо8о4г) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (008043) 325 330 335 (008044) (008045) (008046) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008047) 340 (0о8048) (008049) (008050) «2105» 107 (008051) «2115 342 (оово5г) 2122 Білок
Зо 008053) «213» Штучна послідовність (008054) (008055) «2205 008056) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 008057 поліпептид (008058) 008059) «400» 107 008060) СІи Сн Он Гей Оп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 008061) 1 5 10 15 (008062) 008063) (008064) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (008065) 20 25 30 (0о8066) (008067) (008068) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге Оу Аа Оу Рго С1у Аге Ма! Гей 008069) 35 40 45 (008070) (008071) (008072) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
БО (008073) 50 55 бо
(008074 (008075) (008076) Авр Тіт Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (008077) 65 70 75 80 (008078) 008079) 008080) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (008081) 85 90 95 (008082) 008083) (008084) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008085) 100 105 110 (0о8086) (008087) (008088) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 008089) 115 120 125 (008090) (008091) (0о8О9г) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008093) 130 135 140 (008094) 008095) (008096) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (008097) 145 150 155 160 (008098) 008099) (008100) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу (008101) 165 170 175 (008102) 008103) (008104) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (008105) 180 185 190
І0О8106) (008107) (008108) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (008109) 195 200 205 (008110) (008111) (008112) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (008113) 210 215 220 (008114) (008115) (008116) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008117) 225 230 235 240 (008118) (008119) (008120) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (008121) 245 250 255 (008122)
(008124) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (008125) 260 265 270 (008126) (008127) (008128) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (008129) 215 280 285 (008130) (008131) (008132) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (008133) 290 295 300 (008134) (008135) (008136) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008137) 305 310 315 320 (008138) (008139) (008140) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (008141) 325 330 335 (008142) (008143) (008144) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008145) 340 (008146) (008147) (008148) «210» 108 (008149) «2115 342 (008150) 2122 Білок 0081511 -213» Штучна послідовність (008152) 008153) «220» 0081541 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 008155) поліпептид (008156) (008157) «400» 108 (008158) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008159) 1 5 10 15 (008160) (008161) (008162) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (008163) 20 25 30 (008164) (008165) (008166) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (008167) 35 40 45 (008168) (008169) (008170) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 008171) 50 55 60 (008172)
(008174) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (008175) 65 70 75 80 (008176) (008177) (008178) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (008179) 85 90 95 008180) (008181) (008182) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008183) 100 105 110 (008184 008185) (008186) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (008187) 115 120 125 (008188) 008189) (008190) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008191) 130 135 140 (008192) 008193) (008194) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (008195) 145 150 155 160 (008196) (008197) (008198) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу 008199) 165 170 175 (0о8200) (008201) (оо8гог) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа
Зо (008203) 180 185 190 (008204) (0о8205) (0о820о6) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (008207) 195 200 205 (008208) (0о8209) (0о8210) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (008211) 210 215 220 (008212) (0о8213) (0о8214) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008215) 225 230 235 240 (008216) (008217) (0о8218) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (008219) 245 250 255 (008220) (008221) (оо8г2г) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (оов8223) 260 265 270
(008224) (008225) (оо8226) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (08227) 215 280 285 (оо8228) (008229) (0о8230) Тіг Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гув (0082311 290 295 300 (008232) (оов233) (0о8234) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008235) 305 310 315 320 (оов2г36) (008237) (0о8238) Зег Ма! Меї Нів ОїЇи Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг СІп Гуз 5ег Ї ей (008239) 325 330 335 (008240) (008241) (оо8г4г) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (0о8243) 340 (008244) (008245) (0о8246) «2105» 109 (008247) «2115 342 |О08248) «2122» Білок (008249) «213» Штучна послідовність (оов250) (0082511 «220» (0082521 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо (008253) поліпептид (008254) (008255) «400» 109 (0о8256) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008257) 1 5 10 15 (008258) (оов259) (0о8260) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (008261) 20 25 30 (008262) (оов263) (0о8264) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (оов265) 35 40 45 (оов266) (008267) (0о8268) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008269) 50 55 60 (008270) (008271) (оо827г) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (оов273) 65 70 75 80
(008274 (008275) (0о8276) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (008277) 85 90 95 (008278) (008279) (0о8280) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008281) 100 105 110 (008282) (0о8283) (0о8284) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (оо8285) 115 120 125 (0о8286) (008287) (0о8288) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (0о8289) 130 135 140 (0о8290) (008291) (оо829г) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (008293) 145 150 155 160 (008294) (008295) (0о8296) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу (0о8297)| 165 170 175 (0о8298) (0о8299) 008300) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (0083011 180 185 190 (008302)
Зо (008303) (008304) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (008305) 195 200 205
І0О83О6) (008307) (008308) І еи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гей Рго (008309) 210 215 220 (008310) (008311) (008312) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008313) 225 230 235 240 (008314) 008315) (008316) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіпг був Авп (008317) 245 250 255 (008318) 008319) (008320) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (008321) 260 265 270 (008322)
БО (008323)
(008324) Аа Ма! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг був ТОг (008325) 215 280 285 (0о8326) (008327) (008328) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (008329) 290 295 300 (008330) (008331) (008332) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув (008333) 305 310 315 320 (008334) (008335) (008336) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (008337) 325 330 335 (008338) (008339) (008340) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008341) 340 (008342) (008343) (008344) «2105» 110 (008345) «2115 342 (008346) 2122 Білок (008347) «213» Штучна послідовність (008348) (008349) «220» 008350) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0083511 поліпептид (008352)
Зо (008353) «400» 110 008354) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008355) 1 5 10 15 (008356) (008357) (008358) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (008359) 20 25 30 (008360) (008361) (008362) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (008363) 35 40 45 (008364) (008365) (008366) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008367) 50 55 60 (0о8368) (008369) (008370) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (008371) 65 70 75 80 (008372)
БО (008373)
(008374) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (008375) 85 90 95 (008376) (008377) (008378) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008379) 100 105 110 (008380) (008381) (008382) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (008383) 115 120 125 (008384) (008385) (008386) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї РБе ГІ еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008387) 130 135 140 (008388) (008389) (008390) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (0083911 145 150 155 160 (008392) 008393) (008394) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр ОЇу (008395) 165 170 175 (008396) (008397) (008398) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (008399) 180 185 190 (008400) (008401) (00840) Зег ТІг Ре Аге ХУаї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр
Зо (008403) 195 200 205 (008404) (008405) (008406) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (008407) 210 215 220 (008408) (008409) (008410) Зег зег Це СТи Гу ТІПг Це 5ег Гуз Тіг Гуз ОТу Сп Рго Аге Сп (0084111 225 230 235 240 (008412) (008413) (008414) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (008415) 245 250 255 (008416) (008447) (008418) СіІп Маї 5ег Геи Тіг Сув Гей Маї був ОТу Ре Туг Рго 5ег Авр Це (008419) 260 265 270 (008420) (008421) (оо84гг) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг 5О (008423) 215 280 285
(008424) (008425) (008426) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ріе Ре І еи Туг б5ег Гу (008427) 290 295 300 (008428) (008429) (008430) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (0084311 305 310 315 320 (008432) (008433) (008434) Зег Ма! Меї Нів Сни Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег Гей (008435) 325 330 335 (008436) (008437) (008438) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008439) 340 (008440) (008441) (008442) «2105 111 008443) «211» 342 (008444) 2122 Білок 008445) -213» Штучна послідовність (008446) 008447) «220» 008448) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 008449) поліпептид (008450) (008451) «4005 111 (008452) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа
Зо (008453) 1 5 10 15 (008454) (008455) (008456) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (008457) 20 25 30 (008458) (008459) (008460) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (008461) 35 40 45 (008462) (008463) (008464) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008465) 50 55 60 (008466) (008467) (008468) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (008469) 65 70 75 80 (008470) (008471) (008472) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув
БО (008473) 85 90 95
(008474) (008475) (008476) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008477) 100 105 110 (008478) (008479) (008480) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (0084811 115 120 125 (008482) (008483) (008484) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008485) 130 135 140 (008486) (008487) (008488) Тіг Геи Меї Це 5ег Аге ТІ Рго СЇпи Ма! Тіг Сувз Маї Ма! Маї Авр (008489) 145 150 155 160 (008490) (008491) (008492) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу (008493) 165 170 175 (008494) (008495) (008496) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнйи ОЇйи СіІп Ре Аа (008497) 180 185 190 (008498) (008499) 008500) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (0085011 195 200 205 (008502)
Зо (008503) 008504) І еи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Гуз Суб Муз Маї 5ег Авп Гув СОІУ Ге Рго (008505) 210 215 220
І0о8506) (008507) 008508) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008509) 225 230 235 240 (008510) (0085111 (008512) Рго СіІп Маї Туг ТНг ГГ еп Рго Рго 5ег Аге ОЇши СТи Меї Тіг Гув Авп (008513) 245 250 255 (008514) (008515) (008516) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (008517) 260 265 270 (008518) (008519) (008520) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (0085211 215 280 285 (008522)
БО (008523)
(008524) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (008525) 290 295 300 (008526) (008527) (008528) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008529) 305 310 315 320 (008530) (008531) (008532) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (008533) 325 330 335 (008534) (008535) 008536) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008537) 340 (008538) (008539) (008540) «2105» 112 (008541) «2115 342 (0о8542) 2122 Білок 008543) -213» Штучна послідовність (008544) (008545) «2205 008546) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (008547) поліпептид (008548) (008549) «400» 112 008550) СІи Сн Он Гей ОЇп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008551) 1 5 10 15 (008552)
Зо (008553) 008554) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (008555) 20 25 30 (008556) (008557) (008558) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа О1у Рго ОІу Аге ОЇ Гей (008559) 35 40 45 (008560) (008561) (008562) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008563) 50 55 60 (008564) (008565) (008566) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Аа (008567) 65 70 75 80 (008568) (008569) (008570) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0085711 85 90 95 (008572)
БО (008573)
(008574) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТу АІа СІу ТіПг СІи Гей (008575) 100 105 110 (008576) (008577) (008578) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (008579) 115 120 125 (008580) (008581) (008582) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре ГГ еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008583) 130 135 140 (008584) (008585) (008586) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (008587) 145 150 155 160 (008588) (008589) 008590) Уа! 5ег Нів ОЇнп Авр Рго Си Маї СІп Ре Авп Ттр Туг МаїЇ Авр СІу 0085911 165 170 175 (008592) 008593) (008594) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (008595) 180 185 190 (008596) (008597) (008598) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (008599) 195 200 205 008600) (008601) (0о860г) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго 008603) 210 215 220 (008604) 008605) 008606) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008607) 225 230 235 240 (008608) 008609) (008610) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (0086111 245 250 255 (008612) (008613) (008614) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це 008615) 260 265 270 (008616) (008617) 008618) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (008619) 215 280 285 (0о8620) (008621) (0о862г) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу 5О (008623) 290 295 300
(008624) (0о8625) (008626) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008627) 305 310 315 320 (008628) (0о8629) 008630) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (0086311 325 330 335 (008632) (008633) 008634) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008635) 340 (008636) (008637) (008638) «2105113 (008639) «2115 342 (008640) 2122 Білок 0086411 -213» Штучна послідовність (008642) (008643) «2205 (0086441 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 008645) поліпептид (008646) (008647) «4005 113 (008648) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008649) 1 5 10 15 (008650) (008651) (008652) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Сувз ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго
Зо (008653) 20 25 30 (008654) (008655) (008656) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (008657) 35 40 45 (008658) (008659) 008660) Це Туг Авп Сіп Аге Си С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (008661) 50 55 60 (008662) (008663) 008664) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (008665) 65 70 75 80 (008666) (008667) (008668) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (008669) 85 90 95 (008670) (008671) (008672) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008673) 100 105 110
(008674 (008675) (008676) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Маї ОЇши Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго (008677) 115 120 125 (008678) (008679) 008680) Рго Уаї Аа С1Іу Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (008681) 130 135 140 (008682) (008683) (008684) Тіг Геи Ме Це 5ег Аге ТІ Рго СЇи МаїЇ Тіг Суз Маї Маї МаїЇ Авр (008685) 145 150 155 160 (008686) (008687) (008688) Уа! 5ег Нів СЇши Авр Рго СЇшпи Маї СІп Рре Авп Тгтр Туг МаїЇ Авр СІу (008689) 165 170 175 (008690) (008691) (008692) Уа ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇнпи ОЇйи СіІп Ре Аа (008693) 180 185 190 (008694) (008695) (008696) Зег ТІг Ре Аге ХМаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Маї Маї Нів СіІп Авр Ттр (008697) 195 200 205 (008698) (008699) (008700) Іеи Авп О1Ту Гуз ОЇи Туг Суб Сув Муз Маї 5ег Авп Гув СТУ Гепц Рго (0087011 210 215 220 (008702) 3о (008703) (008704) Зег зег Це СТи Гув ТІПг Це 5ег був Тіг Гуз ОТу Сів Рго Аге ОЇ (008705) 225 230 235 240 (008706) (008707) (008708) Рго СіІп Маї Туг ТНг І еп Рго Рго 5ег Аге ОЇпи СТи Меї Тіг ув Авп (008709) 245 250 255 (008710) (0087111 (008712) СІп Маї 5ег Геи Тіг Сув ІГеп Ма! Гуз СО1Ту Ре Туг Рго 5ег Авр Це (008713) 260 265 270 (008714) (008715) (008716) Аа Уа! ОЇи Тгр СЇи 5ег Авп О1у Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб ТНг (008717) 215 280 285 (008718) (008719) (008720) Ті Рго Рго Ме І еп Авр 5ег Авр ОС1Ту 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег Гу (0087211 290 295 300 (008722)
БО (008723)
(008724) І си Тіг МУаїЇ Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СІп СТу Авп Маї Ре 5ег Суб (008725) 305 310 315 320 (008726) (008727) (008728) Зег Ма! Меї Нів ОЇ Аа Гей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп (008729) 325 330 335 (008730) (008731) (008732) Зег Гей 5ег Рго СОТу Гуз (008733) 340 (008734) (008735) (008736) «2105 114 (008737) «2115 347 (008738) «2122» Білок 008739) -213» Штучна послідовність (008740) 0087411 «220» 0087421 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (008743) поліпептид (008744) (008745) «400» 114 (008746) СІи Сн Он Гей Сп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008747) 1 5 10 15 (008748) (008749) (008750) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0087511 20 25 30 (008752) 3о (008753) (008754) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (008755) 35 40 45 (008756) (008757) (008758) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008759) 50 55 60 (008760) (008761) (008762) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (008763) 65 70 75 80 (008764 (008765) (008766) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (008767) 85 90 95 (008768) (008769) (008770) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008771) 100 105 110 (008772)
БО (008773)
(008774) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (008775) 115 120 125 (008776) (008777) (008778) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (008779) 130 135 140 (008780) (008781) (008782) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (008783) 145 150 155 160 (008784) (008785) (008786) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (008787) 165 170 175 (008788) (008789) (008790) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0087911 180 185 190 (008792) (008793) 0087941 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (008795) 195 200 205 (008796) (008797) (008798) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (008799) 210 215 220
І0О8800) (008801) (0о880г) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув
Зо (008803) 225 230 235 240 (008804) (008805) (008806) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (008807) 245 250 255 (008808) (008809) 008810) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (008811) 260 265 270 (008812) (008813) 008814) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (008815) 215 280 285 (008816) (008817) 008818) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (008819) 290 295 300 (0о8820) (008821) (оо882г) РІе І еи Туг 5ег Гу Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп СІп О1у 5О (008823) 305 310 315 320
(008824) (0о8825) (008826) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (008827) 325 330 335 (008828) (0о8829) 008830) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (008831) 340 345 (008832) (008833) (008834) «2105 115 (008835) «2115 347 (0о8836) 2122 Білок 0088371 -213» Штучна послідовність (008838) (008839) «220» 008840) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0088411 поліпептид (008842) (008843) «400» 115 (008844) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008845) 1 5 10 15 (008846) (008847) (008848) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (008849) 20 25 30 (008850) (008851) (008852) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 3о (008853) 35 40 45 (008854) (008855) (008856) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (008857) 50 55 60 (008858) (008859) 008860) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Авп (008861) 65 70 75 80 (008862) (008863) (008864) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (008865) 85 90 95 (0о8866) (008867) (008868) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СТу Тіг Си Гей (008869) 100 105 110 (008870) (008871) (008872) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго
БО (008873) 115 120 125
(008874 (008875) (008876) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріє Гей Ре Рго (008877) 130 135 140 (008878) (0о8879) 008880) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (0088811 145 150 155 160 (008882) (008883) (008884) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇши Авр Рго Спи МаїЇ СІп Ре Авп (008885) 165 170 175 (0о8886) (008887) (008888) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (008889) 180 185 190 (008890) (008891) 0088921 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ріе Аге Маї Маї 5ег Ма! Геи Тіг Маї (008893) 195 200 205 (008894) (008895) (008896) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (008897) 210 215 220 (008898) (008899) 008900) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СЇТш Гуз ТІг Це 5ег був ТНг Гув (0089011 225 230 235 240 (008902)
Зо (008903) (008904) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (008905) 245 250 255 (008906) (008907) (008908) СІи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (008909) 260 265 270 (008910) (0089111 (008912) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (008913) 215 280 285 (008914) 008915) (008916) Авп Авп Туг Гув Тіг Тнг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (008917) 290 295 300 (008918) (008919) (008920) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (0089211 305 310 315 320 (008922)
БО (008923)
(008924) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (008925) 325 330 335 (008926) (008927) (008928) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (008929) 340 345 (008930) (008931) (008932) «2105 116 (008933) «2115 347 (008934) 2122 Білок 008935) -213» Штучна послідовність (008936) (008937) «2205 008938) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 008939) поліпептид (008940) (008941) «400» 116 (0о894г) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (008943) 1 5 10 15 (008944) (008945) (008946) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (008947) 20 25 30 (008948) (008949) 008950) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей 008951) 35 40 45 (008952)
Зо (008953) (008954) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (008955) 50 55 60 (008956) (008957) (008958) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (008959) 65 70 75 80 (008960) (008961) (008962) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (008963) 85 90 95 (008964) (008965) (008966) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (008967) 100 105 110 (008968) (008969) (008970) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (0089711 115 120 125 (008972)
БО (008973)
(008974) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (008975) 130 135 140 (008976) (008977) (008978) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (008979) 145 150 155 160 (008980) (008981) (008982) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (008983) 165 170 175 (008984) (008985) (008986) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (008987) 180 185 190 (008988) (008989) 008990) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (008991) 195 200 205 (008992) 008993) (008994) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег 008995) 210 215 220 (008996) (008997) (008998) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (008999) 225 230 235 240 009000) (009001) (оо900г) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си
Зо (009003) 245 250 255 (009004) (009005) (009006) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009007) 260 265 270 (009008) (009009) (009010) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (0090111 215 280 285 (009012) (009013) (009014) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009015) 290 295 300 (009016) (009017) (009018) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009019) 305 310 315 320 (009020) (009021) (оо9огг) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг 5О (009023) 325 330 335
(009024) (009025) (оо9026) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (009027) 340 345 (009028) (009029) 009030) «2105 117 (009031) «2115 347 (оо9о3З2) 2122 Білок 009033) -213» Штучна послідовність (009034) 009035) «220» 009036) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 009037 поліпептид (009038) 009039) «400» 117 (009040) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009041) 1 5 10 15 (009042) (009043) (009044) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (009045) 20 25 30 (009046) (009047) (009048) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (009049) 35 40 45 009050) (009051) (009052) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
Зо (009053) 50 55 бо (009054) (009055) (009056) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (009057) 65 70 75 80 (009058) 009059) (009060) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (009061) 85 90 95 (009062) 009063) (009064) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 009065) 100 105 110 (009066) (009067) (009068) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СОЇи Аге ув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (009069) 115 120 125 (009070) (009071) (009072) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (009073) 130 135 140
(009074) (009075) (009076) Рго Гуз Рго Гуз Авр Ті І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго СЇши Маї ТОг (009077) 145 150 155 160 (009078) (009079) 009080) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (009081) 165 170 175 (009082) 009083) (009084) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009085) 180 185 190 (009086) (009087) 009088) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (009089) 195 200 205 (009090) (009091) (009092) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз ОЇи Туг Гуз Суб Муз Маї 5ег (009093) 210 215 220 (009094) 009095) (009096) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (009097) 225 230 235 240 (009098) 009099) (009100) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Туг Тіг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (0091011 245 250 255 (009102) (009103) (009104) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009105) 260 265 270 (009106) (009107) (009108) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї Сіи Ттр Си 5ег Авп С1у Сп Рго ОЇ (009109) 215 280 285 (009110) (009111) (009112) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009113) 290 295 300 (009114) (009115) (009116) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гув 5ег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009117) 305 310 315 320 (009118) (009119) (009120) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (009121) 325 330 335 (009122)
(009124) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (009125) 340 345 (009126) (009127) (009128) «210» 118 (009129) «2115 347 (009130) 2122 Білок 0091311 -213» Штучна послідовність (009132) (009133) «2205 0091341 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 009135) поліпептид (009136) (009137) «400» 118 (009138) СІи Сн Он Гей ОЇп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009139) 1 5 10 15 (009140) (009141) (009142) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (009143) 20 25 30 (009144) (009145) (009146) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (009147) 35 40 45 (009148) (009149) (009150) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 009151) 50 55 60 (009152) (009153) (009154) Авр І еп Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Аа (009155) 65 70 75 80 (009156) (009157) (009158) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (009159) 85 90 95 (009160) (009161) (009162) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009163) 100 105 110 (009164) (009165) (009166) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (009167) 115 120 125 (009168) (009169) (009170) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго 009171) 130 135 140 (009172)
(009174) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (009175) 145 150 155 160 (009176) (009177) (009178) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (009179) 165 170 175 (009180) (009181) (009182) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009183) 180 185 190 (009184) (009185) 009186) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (009187) 195 200 205 (009188) (009189) (009190) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (0091911 210 215 220 (009192) (009193) (009194) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (009195) 225 230 235 240 (009196) (009197) (009198) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009199) 245 250 255 (009200) (009201) (о092ог) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009203) 260 265 270 (009204) (о09205) (009206) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (009207) 215 280 285 (009208) (о09209) (009210) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009211) 290 295 300 (009212) (009213) (009214) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009215) 305 310 315 320 (009216) (009217) (009218) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (009219) 325 330 335 (009220) (009221) (00922) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув
БО (009223) 340 345
(009224) (009225) (009226) «2105 119 (009227) «2115 347 (009228) -2122» Білок (о09229) «213» Штучна послідовність (оо9230) 0092311 «220» (0092321 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 009233) поліпептид (009234) (оо9235) «400» 119 (009236) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009237) 1 5 10 15 (оо9238) (оо9239) (009240) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009241) 20 25 30 (009242) (009243) (009244) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (009245) 35 40 45 (009246) (009247) (009248) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009249) 50 55 60 (оо9250) (009251) (009252) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа
Зо (009253) 65 70 75 80 (009254) (009255) (009256) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (009257) 85 90 95 (009258) (оо9259) (009260) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009261) 100 105 110 (009262) (оо9263) (009264) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (09265) 115 120 125 (оо9266) (009267) (009268) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе Ге РІе Рго (оо9269) 130 135 140 (009270) (009271) (009272) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг 5О (009273) 145 150 155 160
(009274) (009275) (009276) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи МаїЇ СІп Ре Авп (009277) 165 170 175 (009278) (009279) (009280) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0092811 180 185 190 (009282) (009283) 0092841 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Маї Ге Тіг Маї (009285) 195 200 205 (о09286) (009287) (009288) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (о09289) 210 215 220 (009290) (009291) (009292) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег був ТНг Гув (009293) 225 230 235 240 (009294) (009295) (009296) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009297) 245 250 255 (09298) (009299) 009300) СІи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї 5ег еп Тіг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009301) 260 265 270 (009302)
Зо (009303) (009304) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (009305) 215 280 285 (009306) (009307) (009308) Авп Авп Туг Суб Тіт ТНнг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу бег Ре (009309) 290 295 300 (009310) (009311) (009312) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009313) 305 310 315 320 (009314) (009315) (009316) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (009317) 325 330 335 (009318) (009319) (009320) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (009321) 340 345 (009322)
БО (009323)
(009324) «2105» 120 (009325) «2115 347 (009326) 2122 Білок (009327) «213» Штучна послідовність (009328) (009329) «220» 009330) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0093311 поліпептид (009332) (009333) «400» 120 (009334) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009335) 1 5 10 15 (009336) (009337) (009338) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт І еп Аге Сув ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009339) 20 25 30 (009340) (009341) (009342) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (009343) 35 40 45 (009344) (009345) (009346) Це Туг Авп Сіп Аге Си СІу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (009347) 50 55 60 (009348) (009349) (009350) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (009351) 65 70 75 80 (009352)
Зо (009353) (009354) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу Тіг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (009355) 85 90 95 (009356) (009357) 009358) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009359) 100 105 110 (009360) (009361) (009362) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гуз 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (009363) 115 120 125 (009364) (009365) (009366) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (009367) 130 135 140 (009368) (009369) (009370) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (0093711 145 150 155 160 (009372)
БО (009373)
(009374) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (009375) 165 170 175 (009376) (009377) (009378) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009379) 180 185 190 (009380) (009381) 0093821 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (009383) 195 200 205 (009384) (009385) (009386) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (009387) 210 215 220 (009388) (009389) (009390) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (0093911) 225 230 235 240 (009392) (009393) (009394) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009395) 245 250 255 (009396) (009397) (009398) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009399) 260 265 270 (009400) (009401) (009402) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй
Зо (009403) 215 280 285 (009404) (009405) (009406) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009407) 290 295 300 (009408) (009409) (009410) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (0094111 305 310 315 320 (009442) (009413) (009414) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (009415) 325 330 335 (009416) (009447) (009418) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (009419) 340 345 (009420) (009421) (00942) «2105» 121
БО (009423) «2115 347
(009424) -21222 Білок (009425) -213» Штучна послідовність (009426) (009427) «220» (009428) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (009429) поліпептид (009430) (009431) «400» 121 (009432) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009433) 1 5 10 15 (009434) (009435) (009436) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009437) 20 25 30 (009438) (009439) (009440) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (009441) 35 40 45 (009442) (009443) (009444) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009445) 50 55 60 (009446) (009447) (009448) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (009449) 65 70 75 80 (009450) (009451) (009452) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
Зо (009453) 85 90 95 (009454) (009455) (009456) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009457) 100 105 110 (009458) (009459) (009460) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (009461) 115 120 125 (009462) (009463) (009464) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (009465) 130 135 140 (009466) (009467) (009468) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (009469) 145 150 155 160 (009470) (009471) (009472) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп
БО (009473) 165 170 175
(009474) (009475) (009476) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009477) 180 185 190 (009478) (009479) 009480) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (0094811 195 200 205 (009482) (009483) (009484) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Суб Гув Маї б5ег (009485) 210 215 220 (009486) (009487) (009488) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (009489) 225 230 235 240 (009490) (009491) (009492) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009493) 245 250 255 (009494) (009495) (009496) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009497) 260 265 270 (009498) (009499) 009500) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгтр Си 5ег Авп О1у Сп Рго ОЇ (0095011 215 280 285 (009502)
Зо (009503) (009504) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009505) 290 295 300 (009506) (009507) (009508) РІе І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз 5ег Аге Тгр Сіп Сп СІу (009509) 305 310 315 320 (009510) (0095111 (009512) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (009513) 325 330 335 (009514) (009515) (009516) Тіг СІп Гуз бег Ге 5ег І еи 5ег Рго СІу Гув (009517) 340 345 (009518) (009519) (009520) «2105 122 (0095211 «2115 347 (009522) «2122» Білок 5О (009523) «213» Штучна послідовність
(009524) (009525) «2205 009526) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (009527) поліпептид (009528) (009529) «400» 122 009530) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 009531) 1 5 10 15 (009532) (009533) (009534) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009535) 20 25 30 (009536) (009537) (009538) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1у Рго О1у Аге ОЇ Гей (009539) 35 40 45 (009540) (009541) (009542) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009543) 50 55 60 (009544) (009545) (009546) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це С1у Аа (009547) 65 70 75 80 (009548) (009549) (009550) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0095511 85 90 95 (009552)
Зо (009553) (009554) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТу АІа СІу ТіПг СІи Гей (009555) 100 105 110 (009556) (009557) (009558) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Гув 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (009559) 115 120 125 (009560) (009561) (009562) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї РНе І еи Ре Рго (009563) 130 135 140 (009564) (009565) (009566) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (009567) 145 150 155 160 (009568) (009569) (009570) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (009571) 165 170 175 (009572)
БО (009573)
(009574) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009575) 180 185 190 (009576) (009577) 009578) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (009579) 195 200 205 (009580) (009581) (009582) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (009583) 210 215 220 (009584) (009585) (009586) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (009587) 225 230 235 240 (009588) (009589) 009590) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009591) 245 250 255 (009592) (009593) (009594) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009595) 260 265 270 (009596) (009597) (009598) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (009599) 215 280 285 009600) (009601) (009602) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре
Зо (009603) 290 295 300 (009604) (009605) (009606) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009607) 305 310 315 320 (009608) (009609) (009610) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0096111 325 330 335 (009612) (009613) (009614) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув (009615) 340 345 (009616) (009617) (009618) «2105 123 (009619) «2115 346 (009620) 2122 Білок (009621) «213» Штучна послідовність (009622)
БО (009623) «2205
(0096241 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (009625) поліпептид (009626) (009627) «400» 123 (009628) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009629) 1 5 10 15 (009630) (009631) (009632) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009633) 20 25 30 (009634) (009635) (009636) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (009637) 35 40 45 (009638) (009639) (009640) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009641) 50 55 60 (009642) (009643) (009644) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (009645) 65 70 75 80 (009646) (009647) (009648) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (009649) 85 90 95 (009650) (009651) (009652) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009653) 100 105 110 (009654) (009655) (009656) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (009657) 115 120 125 (009658) (009659) (009660) Рго Аа Рго Сін І еп Гей О1у С1Ту Рго 5ег Маї Ре Геи Ре Рго Рго (009661) 130 135 140 (009662) (009663) (009664) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (009665) 145 150 155 160 (009666) (009667) (009668) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (009669) 165 170 175 (009670) (009671) (009672) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп 5О (009673) 180 185 190
(009674) (009675) (009676) СІи СіІп Туг Авп 5ег ТП Туг Аге МУаї Маї 5ег Ма! Іеи Тіг Маї Гей (009677) 195 200 205 (009678) (009679) (009680) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (009681) 210 215 220 (009682) (009683) (009684) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СТи Гуз ТіПг Це 5ег Суб АІа був СТу (009685) 225 230 235 240 (009686) (009687) (009688) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (009689) 245 250 255 (009690) (009691) (009692) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Їеи Тіг Сув Геи Ма!Ї Гуз СІу Рре Туг (009693) 260 265 270 (009694) (009695) (009696) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (009697) 215 280 285 (009698) (009699) (009700) Авп Туг був Тіг ТП Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0097011 290 295 300 (009702) 3о (009703) (009704) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (009705) 305 310 315 320 (009706) (009707) (009708) Уа! Ріє 5ег Сузв 5ег Ма! Меї Нів СІи Аа І еп Нів Авп Нів Тут ТОг (009709) 325 330 335 (009710) (0097111 (009712) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (009713) 340 345 (009714) (009715) (009716) «2105 124 (009717) «211» 346 009718) 212» Білок (009719) «213» Штучна послідовність (009720) (0097211 «220» (0097221 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 009723) поліпептид
(009724) (009725) «400» 124 (009726) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009727) 1 5 10 15 (009728) (009729) (009730) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіт 5ег І еи Ре Рго (009731) 20 25 30 (009732) (009733) (009734) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (009735) 35 40 45 (009736) (009737) (009738) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (009739) 50 55 60 (009740) (009741) (009742) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (009743) 65 70 75 80 (009744) (009745) (009746) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гуз Ре Аге Гуз (009747) 85 90 95 (009748) (009749) (009750) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0097511 100 105 110 (009752) 3о (009753) (009754) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Сув (009755) 115 120 125 (009756) (009757) 009758) Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (009759) 130 135 140 (009760) (009761) (009762) Гуз Рго Гуз Авр ТП І еи Меї Це 5ег Аге ТП Рго ОЇи Маї Тіг Сув (009763) 145 150 155 160 (009764 (009765) (009766) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (009767) 165 170 175 (009768) (009769) (009770) Туг МаїЇ Авр СТУ Маї СЇш Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге СЇй (009771) 180 185 190 (009772)
БО (009773)
(009774) СІи СіІп Туг Авп 5ег ТП Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Їеи ТІг Ма! Гей (009775) 195 200 205 (009776) (009777) (009778) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп С1Ту Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (009779) 210 215 220 (009780) (009781) (009782) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (009783) 225 230 235 240 (009784) (009785) (009786) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (009787) 245 250 255 (009788) (009789) (009790) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (009791) 260 265 270 (009792) (009793) (009794) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (009795) 215 280 285 (009796) (009797) (009798) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (009799) 290 295 300 (009800) (009801) (009802) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп
Зо (009803) 305 310 315 320 (009804) (009805) (009806) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (009807) 325 330 335 (009808) (009809) (009810) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (009811) 340 345 (009812) (009813) (009814) «210» 125 (009815) «2115 346 (009816) 2122 Білок (009817) «213» Штучна послідовність (009818) (009819) «220» (009820) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0098211 поліпептид (009822)
БО (009823) «400» 125
(009824) СІи Сн Он Гей Сп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009825) 1 5 10 15 (009826) (009827) (009828) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009829) 20 25 30 (009830) (009831) (009832) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (009833) 35 40 45 (009834) (009835) (009836) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009837) 50 55 60 (009838) (009839) (009840) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (009841) 65 70 75 80 (009842) (009843) (009844) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (009845) 85 90 95 (009846) (009847) (009848) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (009849) 100 105 110 (009850) (009851) (009852) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (009853) 115 120 125 (009854) (009855) (009856) Рго Аа Рго Сін І еп Гей О1у С1Ту Рго 5ег Маї Ре Геи Ре Рго Рго (009857) 130 135 140 (009858) (009859) (009860) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0098611 145 150 155 160 (009862) (009863) (009864) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (009865) 165 170 175 (009866) (009867) (009868) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (009869) 180 185 190 (009870) (009871) (009872) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей 5О (009873) 195 200 205
(009874) (009875) (009876) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (009877) 210 215 220 (009878) (009879) (009880) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0098811 225 230 235 240 (009882) (009883) (009884) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (009885) 245 250 255 (009886) (009887) (009888) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (009889) 260 265 270 (009890) (009891) (009892) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (009893) 215 280 285 (009894) (009895) (009896) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (009897) 290 295 300 (009898) (009899) (009900) І си Туг 5ег Гув5 Гей Тіг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп С1у Авп (0099011 305 310 315 320 (009902)
Зо (009903) (009904) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (009905) 325 330 335 (009906) (009907) 009908) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (009909) 340 345 (009910) (0099111 (009912) «2105» 126 (009913) «2115 347 (009914) 2122 Білок (009915) «213» Штучна послідовність (009916) 009917) «220» 009918) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (009919) поліпептид (009920) (009921) «400» 126 (009922) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (009923) 1 5 10 15
(009924) (009925) (009926) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (009927) 20 25 30 (009928) (009929) (009930) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей 0099311 35 40 45 (009932) 009933) (009934) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (009935) 50 55 бо (009936) (009937) (009938) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (009939) 65 70 75 80 (009940) (009941) (009942) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (009943) 85 90 95 (009944) (009945) (009946) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СПу Тіг Сім Гей (009947) 100 105 110 (009948) (009949) (009950) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи Аге Гуз Сув Сув МаЇ СТи Сув Рго 009951) 115 120 125 (009952)
Зо (009953) (009954) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріє Гей Рре Рго (009955) 130 135 140 (009956) (009957) (009958) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (009959) 145 150 155 160 (009960) (009961) (009962) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇши Авр Рго Спи МаїЇ СІп Ре Авп (009963) 165 170 175 (009964) (009965) (009966) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (009967) 180 185 190 (009968) (009969) 009970) ОЇпи СЇсю СіІп Рре Авп 5ег ТІг Ре Аге Уаї МУаї бег Ма! І еп Тіг Маї (0099711) 195 200 205 (009972)
БО (009973)
(009974) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (009975) 210 215 220 (009976) (009977) (009978) Авп Гув СТУ Гей Рго Аа Рго Це СЇш Суб Тіг Це 5ег Суб Тіг Гу (009979) 225 230 235 240 (009980) (009981) (009982) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (009983) 245 250 255 (009984) (009985) (009986) СІи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї 5ег еп Тіг Суб Гей Ма! був СТу Ре (009987) 260 265 270 (009988) (009989) (009990) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (009991) 215 280 285 (009992) (009993) (009994) Авп Авп Туг Гув Тіг Тнг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (009995) 290 295 300 (009996) (009997) (009998) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (009999) 305 310 315 320 (0010000) 0010001 (0от1о0ог) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг
Зо (0010003) 325 330 335 (0010004) (0010005) (0010006) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув 0010007 340 345 (0010008) (0010009) (0010010) «2105 127 (0010011) «2115 347 (0010012 2122 Білок (0010013) «213» Штучна послідовність (0010014) 00100151 «220» 00100161 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00100171 поліпептид (0010018) (0010019) «400» 127 (отого) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0о100211 1 5 10 15 (0010022) (оот1о023)
(0от1о024) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (оо1о025) 20 25 30 (оото026) (0010027) (0ото028) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (оо1о029)| 35 40 45 (0010030 0010031 (0010032) Це Туг Авп Сп Аге Сіп Су Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0010033) 50 55 60 (0010034) (0010035) (0010036) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0010037) 65 70 75 80 (0010038) (0010039) (0010040) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0010041 85 90 95 (0010042) (0010043) (0010044) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0010045) 100 105 110 (0010046) (0010047) (0010048) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи Аге Гуз Сув Сув МаЇ СТи Сув Рго (0010049) 115 120 125 (0010050) 0010051 (0010052) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго
Зо (0010053) 130 135 140 (0010054) (0010055) (0010056) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (0010057) 145 150 155 160 (00100581 (0010059) (0010060) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп 0010061 165 170 175 (0010062 (0010063) (0010064) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0010065) 180 185 190 (0010066) (0010067 00100681 ОЇпи СЇю СіІп Рре Авп 5ег ТІг Ре Аге Уаї Маї бег Ма! І еп ТІг Маї (0010069) 195 200 205 0010070 (0010071) (0010072) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег
БО (0010073) 210 215 220
(0010074) 0010075 (0010076) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (0010077) 225 230 235 240 (0010078) (0010079 (0010080) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (00100811 245 250 255 (0010082 (0010083) (0010084) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (0010085) 260 265 270 (0010086) (0010087 (0010088) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (0010089) 215 280 285 0010090) 0010091 (0010092) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (0010093) 290 295 300 (0010094) 0010095) (0010096) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (0010097) 305 310 315 320 (0010098) 0010099) (0010100) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0010101) 325 330 335 (0010102) 0010103) (0010104) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув 0010105) 340 345 (0010106) (0010107) (0010108) «210» 128 0010109) «2115 347 (0010110) -2122» Білок (00101111 -213» Штучна послідовність (0010112) (0010113) «220» (00101141 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00101151 поліпептид (0010116) (0010117) «400» 128 (0010118) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0010119) 1 5 10 15 (0010120) (0010121) (оото122) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго
БО (0010123) 20 25 30
(0010124) (0010125) (0010126) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (0010127 35 40 45 (0010128) (0010129) (0010130) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0010131 50 55 60 (0010132) 0010133) (0010134) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0010135) 65 70 75 80 (0010136) (0010137) (0010138) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз 0010139) 85 90 95 (0010140) (00101441) (0010142) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0010143) 100 105 110 (0010144) (0010145) (0010146) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи Аг Гуз Сув Сув МаЇ СЇи Сув Рго (0010147) 115 120 125 (0010148) (0010149) (0010150) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго 0010151 130 135 140 (0010152) 0010153) (0010154) Рго Гуз Рго Гуз Авр Ті І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго Си Маї ТОг (0010155) 145 150 155 160 (0010156) (0010157) (0010158) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп 0010159) 165 170 175 0010160) (0010161) (0010162) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0010163) 180 185 190 (0010164) 0010165 0010166) ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (0010167) 195 200 205 (0010168) (0010169) (0010170) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз ОЇи Туг Гуз Суб Муз Маї 5ег (0010171) 210 215 220 (0010172)
БО (0010173)
(0010174) Авп Гув СТУ Гей Рго Аа Рго Це СЇш Гу5 Тіт Це 5ег Губ Тіг Гу (0010175) 225 230 235 240 (0010176) (0010177) (0010178) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Туг Тіг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (0010179) 245 250 255 0010180) (0010181) (0010182) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре 0010183) 260 265 270 (0010184) 0010185 (0010186) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї Сіи Ттр Си 5ег Авп С1у Сп Рго ОЇ (0010187) 215 280 285 (0010188) (0010189) (0010190) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (0010191) 290 295 300 (0010192) 0010193) (0010194) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гув 5ег Аге Тгр Сіп Сп СТу (0010195) 305 310 315 320 (0010196) (0010197) (0010198) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0010199) 325 330 335 (0010200) (0010201) (оото2ог2) Тіг СіІп Гуз 5ег ГГ еи 5ег Геи 5ег Рго СОІу Гув
Зо (0010203) 340 345 (0010204) (0010205 (001026) «2105 129 (0010207 «2115 347 (0010208) «2122» Білок (0012039) «213» Штучна послідовність (0010210) (00102111 «220» (00102121 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00102131 поліпептид (0010214) (0010215) «400» 129 (0010216) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0010217 1 5 10 15 (0010218) (0010219) (0ото220) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (00102211 20 25 30 (0010222)
БО (0010223)
(0от1о224) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ріе Аге Оу Аа О1у Рго С1у Аге Ма! Гей (0010225) 35 40 45 (0010226) (0010227) (0о1о228) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0010229) 50 55 60 (0010230) (0010231) (0от1о232) Авр Ті Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0010233) 65 70 75 80 (0010234) (0010235) (001о236) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0010237) 85 90 95 (0010238) (0010239) (0010240) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТУ АІа СПТу ТПг Сім Гей (0010241) 100 105 110 (0010242) (0010243) (0о1о244) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи Аге Гуз Сув Сув МаЇ СТи Сув Рго (0010245) 115 120 125 (0010246) (0010247) (001о248) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (0010249) 130 135 140 (0010250) (0010251) (0010252) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг
Зо (0010253) 145 150 155 160 (0010254) (0010255 (0010256) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (0010257) 165 170 175 (0010258) (0010259) (0010260) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0010261) 180 185 190 (0010262) (0010263) 00102641 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (0010265) 195 200 205 (0010266) (0010267) (0010268) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп СТу Гуз Си Туг був Сув Гув Маї 5ег (0010269) 210 215 220 (0010270) (0010271) (0010272) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (0010273 225 230 235 240
(0010274) (0010275) (0010276) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си (0010277) 245 250 255 (0010278) (0010279) (0ото280) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (0010281 260 265 270 (0010282) (0010283) (0010284) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (0010285) 215 280 285 (0010286) (0010287) (0010288) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (0010289) 290 295 300 (0010290) (0010291) (0010292) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (0010293) 305 310 315 320 (0010294) (0010295 (0010296) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0010297) 325 330 335 (0010298) (0010299) (0010300) Тіг СІп Гуз б5ег Ге 5ег Геи 5ег Рго СІу Гув 0010301 340 345 (0010302 0) (0010303) (0010304) «210» 130 (0010305 «2115 347 (0010306) 2122 Білок 00103071 -213» Штучна послідовність (0010308) (0010309) «220» 00103101 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00103111 поліпептид (0010312) (0010313) «400» 130 (0010314) СІи Сн Сн Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї 5ег Ма! Аа 0010315 1 5 10 15 (0010316) (0010317) (0010318) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Маї ТІПг 5ег Гей Це Рго 0010319) 20 25 30 (оо1оз20) (0010321) (оотозагг) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей
БО (0010323) 35 40 45
(0010324) (010325 (0о1оз26) Це Туг Авп СіІп Гуз СОЇши С1Ту Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0010327) 50 55 60 (оо1оз28І (оо1оз29)І (0010330) СІи 5ег Тіт Гуз Аге Сп Авп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Авп (0010331) 65 70 75 80 (0010332 (0010333) (0010334) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0010335) 85 90 95 (0010336) 0010337 (0010338) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (0010339) 100 105 110 (0010340) (0010341) (0отозаг) Уаї Аге Аа Муз Рго 5ег СЇи 5ег Гуз Туг С1Іу Рго Рго Сухв Рго 5ег (0010343) 115 120 125 (0010344) (0010345) (0010346) Сухв Рго Аа Рго Си Ре Ге Оу СІу Рго 5ег Маї Ре І еи Рре Рго (0010347) 130 135 140 (0010348) (0010349) (0010350) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (00103511 145 150 155 160 (0010352) (0010353) (0010354) Суз Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Сіп СІЇи Авр Рго СІи Маї СіІп Рре Авп (0010355) 165 170 175 (0010356) (0010357) (0010358) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0010359) 180 185 190 (0010360 (0010361 (001о362) СІи СІ СІп Рре Авп 5ег ТП Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Маї (0010363) 195 200 205 (0010364 (0010365) (0010366) І еи Нів Сп Авр Ттр Гей Авп СІТу був ОЇш Туг був Сув був Маї 5ег (0010367 210 215 220 (00103681 (0010369) (0010370) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз ТІг Це 5ег Гув Аа Гув (00103711 225 230 235 240 (0010372)
(0010374) СОІУ Оп Рго Аге Он Рго Сіп Маї Туг ТІг І еи Рго Рго 5ег СІп СТи (0010375) 245 250 255 (0010376 (0010377) (0010378) СІи Меї Тнг Гуз Авп Сп Маї 5ег еп Тіг Суб Гей Маї був СТу Ре (0010379 260 265 270 (0010380) (0010381 (0010382) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (0010383) 215 280 285 (0010384 (0010385 (0010386) Авп Авп Туг Суб Тіт Тнг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр О1у 5ег Ре (0010387) 290 295 300 (0010388) (0010389) (0010390) Ріє І си Туг 5ег Аге ІГеи ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аге Ттр СІп ОЇши СТу (0010391) 305 310 315 320 (0010392 0010393) (0010394) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0010395) 325 330 335 (0010396) 0010397 (0010398) Тіг СІп Гуз бег Ге 5ег Ге 5ег Геп О1Ту Гу (0010399) 340 345 0010400) (0010401) (0010402) «2105» 131 зо (0010403) «211» 348 (0010404) 2122 Білок (0010405) «213» Штучна послідовність (0010406) (0010407) «220» 00104081 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00104091 поліпептид (0010410) (0010411) «400» 131 (0010412) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0010413) 1 5 10 15 (0010414) (0010415) (0010416) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт І еп Аге Сув ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0010417 20 25 30 (0010418) (0010419) (0010420) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0010421) 35 40 45 (0010422)
БО (0010423)
(0010424) Це Туг Авп Сіп Аге Сп С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0010425) 50 55 60 (0010426) (0010427) (0010428) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0010429) 65 70 75 80 (0010430) (0010431) (0010432) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу Тіг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (0010433) 85 90 95 (0010434) 0010435) (0010436) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0010437) 100 105 110 (0010438) (0010439) (0010440) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи 5ег Гуз Туг О1у Рго Рго Сув Рго (0010441) 115 120 125 (0010442) (0010443) (0010444) Рго Суз Рго Аа Рго Си Ре Геп О1у Оу Рго 5ег Маї Ріе Геи Ре (0010445) 130 135 140 (0010446) (0010447) (0010448) Рго Рго Муз Рго Гув Авзр Тг Ге Меї Це 5ег Агео ТНг Рго СЇши Маї (0010449) 145 150 155 160 (0010450) (0010451) (0010452) Тіг Суз МУаї МУаї Маї Авр Маї 5ег СіІп ОЇ Авр Рго ОЇи Маї Сп Ре 0010453) 165 170 175 (0010454) (0010455) (0010456) Авп Тгр Туг МаїЇ Азр СТУ МаїЇ СЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тіт Гув Рго (0010457) 180 185 190 (0010458) (0010459) (0010460) Ате СІи СЇи СІп Ре Авп 5ег Тг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей ТОг (0010461) 195 200 205 (0010462) (0010463) (0010464) Уа Гей Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у був СЇи Туг був Сув був Маї (0010465) 210 215 220 (0010466) (0010467) (0010468) Зег Авп МПув СТУ Геп Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз ТНг Це 5ег був Аа (0010469) 225 230 235 240 (0010470) (0010471) (0010472) Гуз С1у Сіп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг ТНг І еи Рго Рго 5ег СіІп 5О (0010473) 245 250 255
(0010474) (0010475) (0010476) СІи Си Меї Тіг Суб Авп Сп Маї 5ег Геи ТІг Сув Геи Ма! Гуз О1у (0010477) 260 265 270 (0010478) (0010479) (0010480) Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІши Тгр ОЇи 5ег Авп О1у Сп Рго (0010481 215 280 285 (0010482) (0010483) (0010484) СІ Авзп Авп Туг Гуз Тіг Тіг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр О1у 5ег (0010485) 290 295 300 (0010486) (0010487) (0010488) Ре Ре І си Туг 5ег Аге Геи ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СІп Сп (0010489) 305 310 315 320 (0010490) (0010491) 00104921 О1у Авп Маї РНе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів ОїЇи Аа І еи Нів Авп Нів (0010493) 325 330 335 (0010494) (0010495) (0010496) Туг Тім Сп Гуз 5ег І еп 5ег ГГ еп 5ег Гей СТу був (0010497) 340 345 (0010498) (0010499) 0010500) «2105» 132 (0010501) «2115 348 (0010502 2122 Білок
Зо (0010503) «213» Штучна послідовність (0010504) 0010505 «220» 00105061 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00105071 поліпептид (0010508) 0010509) «400» 132 (0010510) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0010511 1 5 10 15 (0010512) 0010513) (0010514) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0010515) 20 25 30 (0010516) (0010517) (0010518) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0010519) 35 40 45 (0010520 (0010521) (001о522) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
БО (0010523) 50 55 60
(0010524) (0010525 (0010526) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0010527 65 70 75 80 (0010528) (0010529) (0010530) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0010531 85 90 95 (0010532 (0010533) (0010534) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0010535) 100 105 110 (0010536) (0010537) (0010538) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи 5ег Гув Туг О1Іу Рго Рго Сув Рго 0010539) 115 120 125 (0010540) (0010541) (001о54г2) Рго Суз Рго Аа Рго СЇпи Ре СЇи СТу О1Ту Рго 5ег Маї Ре І.еи Ре (0010543) 130 135 140 (0010544) 0010545) (0010546) Рго Рго Муз Рго Гуз Авзр Тг Геи Меї Це 5ег Агео ТНг Рго СЇши Маї (0010547) 145 150 155 160 (0010548) (0010549) (0010550) Тіг Суз МУаї МУаї Маї Авр Маї 5ег СіІп ОЇ Авр Рго ОЇи Маї Сп Ре 0010551 165 170 175 (0010552) (0010553) (0010554) Авп Тгр Туг МаїЇ Азр СТУ МаїЇ СЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТіПг Гув Рго (0010555) 180 185 190 (0010556) (0010557) (0010558) Ате СІи СЇи СІп Ре Авп 5ег Тг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей ТОг (0010559) 195 200 205 (0010560) (0010561 (0010562) Уа Гей Нів Сп Авр Тгр Гей Авп Оу був Си Туг Гуз Сув був Маї (0010563 210 215 220 (0010564 (0010565) (0010566) Зег Авп МПув СТУ Геп Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз ТНг Це 5ег був Аа (0010567) 225 230 235 240 (0010568) (0010569) (0010570) Гуз С1у Сіп Рго Аге СІи Рго Сіп Маї Туг ТПг І еи Рго Рго 5ег СЇп (00105711 245 250 255 (0010572)
(0010574) СІи Си Меї Тіг Суб Авп Сп Маї 5ег Геи ТІг Сув Геи Ма! Гуз О1у (0010575) 260 265 270 (0010576 (0010577) (0010578) Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СОЇ Тгр Си 5ег Авп О1у СіІп Рго (0010579) 215 280 285 (0010580) (0010581 (0010582) СІ Авзп Авп Туг Гуз Тіг Тіг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр О1у 5ег (0010583) 290 295 300 (0010584 (0010585) (0010586) Ре Ре І си Туг 5ег Аге Геи Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Ттр СІп Си (0010587) 305 310 315 320 (0010588) (0010589) 00105901 О1у Авп Маї РНе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів ОїЇи Аа І еи Нів Авп Нів (0010591) 325 330 335 (0010592 0010593) (0010594) Туг Тім СіІп Гуз 5ег І еп 5ег ГГ еп 5ег Гей СТу Гуз 0010595 340 345 (0010596) (0010597) (0010598) «210» 133 0010599) «2115 347 0010600) 2122 Білок (0010601) «213» Штучна послідовність (0010602) 0) 0010603) «220» 00106041 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00106051 поліпептид (0010606) 0010607 «400» 133 (0010608) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0010609) 1 5 10 15 0010610) (0010611) (0010612) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0010613) 20 25 30 (0010614) 0010615 (0010616) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0010617 35 40 45 (0010618) 0010619) (0отов20) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00106211 50 55 60 (0010622) (0о10623)
(001о624) Авр Тіт Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (0010625) 65 70 75 80 (оо1о626 (0010627) (001о628) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0010629) 85 90 95 (0010630 0010631 (0010632) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТУ АІа СПТу ТПг Сім Гей (0010633) 100 105 110 (0010634) (0010635) (0010636) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег СЇи 5ег Гув Туг О1Іу Рго Рго Сув Рго
І0010637| 115 120 125 (0010638) (0010639) (0010640) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (0010641 130 135 140 (0010642) (0010643) (0010644) Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІ І ей Меї Це 5ег Агео ТІг Рго ОЇи Ма! ТНг (0010645) 145 150 155 160 (0010646) (0010647) (0010648) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег СіІп Си Авр Рго СІи Маї СІп Рре Авп (0010649) 165 170 175 (0010650) 0010651 (0010652) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СІи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге
Зо (0010653) 180 185 190 (0010654) (0010655) (0010656) СІи СІ Сп Рре Авп 5ег ТПг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Їеи Тг Маї (0010657) 195 200 205 (0010658) (0010659) (0010660) І еи Нів Сп Авр Ттр Гей Авп СІТу був ОЇш Туг був Сув був Маї 5ег (0010661 210 215 220 (0010662 (0010663) (0010664) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз Аа Гув (0010665) 225 230 235 240 (0010666) (0010667 (0010668) СОІУ Оп Рго Аге Он Рго Сіп Маї Туг ТІг І еи Рго Рго 5ег СІп СТи (0010669) 245 250 255 (0010670 (0010671) (0010672) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (0010673 260 265 270
(0010674) (0010675) (0010676) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (0010677) 215 280 285 (0010678) (0010679) (0010680) Авп Авп Туг Суб Тіт Тнг Рго Рго Ма! І еи Авр 5ег Авр О1у 5ег Ре (00106811 290 295 300 (0010682) (0010683) (0010684) Ріє І си Туг 5ег Аге ІГеи ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аге Ттр СІп ОЇши СТу (0010685) 305 310 315 320 (0010686) (0010687) (0010688) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0010689) 325 330 335 (0010690) 0010691 (0010692) Тіг СІп Гуз бег Ге 5ег Ге 5ег Геп О1Ту Гу (0010693) 340 345 (0010694) 0010695) (0010696) «2105» 134 0010697) «2115 346 (0010698) «2122» Білок (0010699) «213» Штучна послідовність 0010700 (00107011 «220» (00107021 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 00107031 поліпептид (0010704) 0010705 «400» 134 (0010706) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0010707 1 5 10 15 (0010708) 0010709) (0010710) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0010711 20 25 30 (0010712) 0010713) (0010714) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей 0010715 35 40 45 (0010716) (0010717) (0010718) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0010719) 50 55 60 (0010720) (0010721) (0010722) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0010723) 65 70 75 80
(0010724) (0010725) (0010726) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0010727 85 90 95 (0010728) (0010729) (0010730) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0010731 100 105 110 (0010732) 0010733) (0010734) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Аа Аа Аа Рго Рго Сузв Рго Рго Сув (0010735) 115 120 125 (0010736) (0010737) (0010738) Рго Аа Рго СІшп Ре Г еп О1у О1у Рго 5ег Маї Ре І еп Ре Рго Рго 0010739) 130 135 140 (0010740) (0010741) (0010742) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0010743) 145 150 155 160 (0010744) (0010745) (0010746) Уа! МУаї Маї Авр Маї 5ег СОІп СОЇп Авр Рго Спи Маї Сіп Ре Авп Ттр (0010747) 165 170 175 (0010748) (0010749) (0010750) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (00107511 180 185 190 (0010752) 0010753) (0010754) СІи СІ Рре Авп 5ег ТПг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Ма! Гей (0010755) 195 200 205 (0010756) (0010757) (0010758) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп 0010759) 210 215 220 (0010760) (0010761) (0010762) Гуз СОІУ Г еп Рго 5ег 5ег Це ОЇши Гу5 Тіт Це 5ег Гу АІа Гув С1у (0010763) 225 230 235 240 (0010764) (0010765 (0010766) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег СІп СЇш СТи (0010767) 245 250 255 (0010768) (0010769) (0010770) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Їеи ТНг Сув Гей Ма!Ї Суб СТу Рре Туг (00107711 260 265 270 (0010772)
БО (0010773)
(0010774) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0010775) 215 280 285 (0010776) (0010777) (0010778) Авп Туг був Тіг ТП Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СТу 5ег Рре Ре (0010779) 290 295 300 (0010780) (0010781) (0010782) І си Туг 5ег Аге Іеи ТІг МУаї Авр Гуз бег Аге Тгр СІп Си СТу Авп (0010783) 305 310 315 320 (0010784) (0010785 (0010786) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа ГІ еп Нів Авп Нів Тут ТОг (0010787) 325 330 335 (0010788) (0010789) (0010790) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз 0010791 340 345 (0010792) 0010793) (0010794) «2105 135 0010795 «2115 345 (0010796) 2122 Білок (0010797) «213» Штучна послідовність (0010798) (0010799) «220» 00108001 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00108011 поліпептид (0010802
Зо (0010803) «400» 135 (0010804) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0010805 1 5 10 15 (0010806) (0010807 (0010808) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб Тг Аа Тіг 5ег І еи Ре Рго (0010809) 20 25 30 (0010810 (0010811) (0010812) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0010813) 35 40 45 (0010814) 0010815 (0010816) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Ма! 5ег (00108171 50 55 60 (0010818) (0010819) (0ото820) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (0010821) 65 70 75 80 (0010822) (0о10823)
(0о1о824) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СтІу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (0010825) 85 90 95 (оо1о826 (0010827) (001о828) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (оо1о829)І 100 105 110 (0010830 0010831 (0010832) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго бег Ар Гуз ТНг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0010833 115 120 125 (0010834) (0010835) 00108361 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0010837 130 135 140 (00108381 (0010839) (0010840) Гуз Рго Гуз Авр ТІ І еи Меї Це 5ег Аге ТП Рго СЇи МаїЇ Тіг Сув (0010841) 145 150 155 160 (0010842) (0010843) (0010844) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0010845) 165 170 175 (0010846) (0010847) (0010848) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0010849) 180 185 190 (00108501 0010851 (0010852) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей
Зо (0010853) 195 200 205 (0010854 (0010855) (0010856) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0010857 210 215 220 (00108581 (0010859) (0010860) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (00108611 225 230 235 240 (0010862 (00108631 (0010864) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0010865) 245 250 255 (0010866) (0010867 (0010868) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (0010869) 260 265 270 (0010870 (0010871) (0010872) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп 5О (0010873) 215 280 285
(0010874) (0010875 (0010876) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0010877) 290 295 300 (0010878) (0010879) (0010880) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (00108811 305 310 315 320 (0010882 (0010883) (0010884) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0010885) 325 330 335 (0010886) (0010887 (0010888) СІп Гуз бег І еи 5ег І еи 5ег Рго СТу (0010889) 340 345 (0010890) 0010891 (0010892 «210» 136 (0010893) «2115 345 (0010894) 2122 Білок (0010895) «213» Штучна послідовність (0010896) (0010897 «220» 00108981 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00108991 поліпептид 0010900) 0010901 «400» 136 (0010902) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0) 0010903 1 5 10 15 (0010904) 0010905 (0010906) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0010907 20 25 30 (0010908) 0010909) (0010910) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0010911) 35 40 45 (0010912) 0010913) (0010914) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0010915 50 55 60 (0010916) (0010917) (0010918) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0010919) 65 70 75 80 (0010920) (0010921) (0010922) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
БО (0010923) 85 90 95
(0010924) (0010925) (0010926) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0010927 100 105 110 (0010928) (0010929) (0010930) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув 0010931 115 120 125 (0010932 (0010933) 00109341 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0010935) 130 135 140 (0010936) 0010937) (0010938) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0010939) 145 150 155 160 (0010940) (0010941) (0010942) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0010943) 165 170 175 (0010944) 0010945) (0010946) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0010947) 180 185 190 (0010948) (0010949) (0010950) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (00109511) 195 200 205 (0010952) (0010953) (0010954) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп 0010955) 210 215 220 (0010956) (0010957) (0010958) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0010959) 225 230 235 240 (0010960 0010961 (0010962) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0010963) 245 250 255 (0010964) (0010965) (0010966) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (0010967 260 265 270 (0010968) (0010969) (0010970) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї ОЇ Тгр ОЇи 5ег Авп СТУ Сіп Рго Сп Авп (0010971) 215 280 285 (0010972)
(0010974) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0010975) 290 295 300 (0010976) (0010977) (0010978) І си Туг 5ег Гув5 Гей Тіг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сп СІу Авп (0010979) 305 310 315 320 0010980) 0010981 (0010982) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0010983) 325 330 335 (0010984) (0010985) (0010986) СІп Гуз бег І еи 5ег І еи 5ег Рго СТу (0010987) 340 345 (0010988) (0010989) 0010990) «2105» 137 0010991 «2115 345 (0010992) 2122 Білок 00109931 -213» Штучна послідовність (0010994) 0010995) «220» 00109961 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00109971 поліпептид (0010998) 0010999) «400» 137 (0011000) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0011001 1 5 10 15 (0011002) 0) 0011003) (0011004) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0011005) 20 25 30 (0011006) (0011007) (0011008) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей 0011009) 35 40 45 0011010) (0011011) (0011012) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0011013) 50 55 60 (0011014) 0011015) (0011016) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0011017) 65 70 75 80 0011018) 0011019) (0011020) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (00110211 85 90 95 (0011022)
БО (0011023)
(0011024) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СПу ТіПг Сни Гей (0О1т1025І 100 105 110 (0011026) (0011027) (0011028) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0011029) 115 120 125 0011030) (0011031) 00110321 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго (0011033) 130 135 140 (0011034) 0011035 (0011036) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0011037) 145 150 155 160 (0011038) 0011039) (0011040) Уа! Уаї Маї Авр ХУаї 5ег Нів СІши Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Тгр (0011041 165 170 175 (0011042) (0011043) (0011044) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0011045) 180 185 190 (0011046) (0011047) (0011048) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Іеи ТІг Ма! І еп (0011049) 195 200 205 0011050) (0011051) (0011052) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп
Зо (0011053) 210 215 220 (0011054) 0011055) (0011056) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе Си Гуз Тіт Це 5ег Гуз Аа був СТу (0011057) 225 230 235 240 (0011058) 0011059) (0011060) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011061) 245 250 255 (0011062) 0011063) (0011064) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї б5ег Їеи ТНг Сув Геи Ма!Ї Гуз ОТу Рре Туг (0011065 260 265 270 (0011066) (0011067) (0011068) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0011069) 215 280 285 (0011070) (0011071) (0011072) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СТу 5ег Рре Ре 5О (0011073) 290 295 300
(0011074) (0011075) (0011076) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0011077) 305 310 315 320 (0011078) (0011079) (0011080) Уа Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авп Нів Туг ТОг (0011081) 325 330 335 (0011082) 0011083) (0011084) СІп Гуз бег І еи 5ег І еи 5ег Рго СТу 0011085 340 345 (0011086) (0011087) (0011088) «2105» 138 (0011089) «2115 346 0011090) 2122 Білок 00110911 -213» Штучна послідовність (0011092) 0011093) «220» 00110941 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00110951 поліпептид (0011096) 0011097 «400» 138 (0011098) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0011099) 1 5 10 15 (0011100) (0011101) (0011102) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго
Зо (0011103) 20 25 30 (0011104) (0011105) (0011106) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (0011107) 35 40 45 (0011108) (0011109) (0011110) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго РНе Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0011111) 50 55 6о (0011112) 0011113) (0011114) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0011115) 65 70 75 80 (0011116) (0011117) (0011118) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Це Гуз Ре Аге Гуз (0011119) 85 90 95 (0011120) (0011121) (оо11122) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0011123) 100 105 110
(0011124) (0011125) (0011126) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Ар Гуз ТНг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (ОО11127) 115 120 125 (0011128) (0011129) 00111301 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго 0011131 130 135 140 (0011132) 0011133) (0011134) Гуз Рго Гуз Авр ТІ І еи Меї Це 5ег Аге ТП Рго СОЇи Маї Тіг Сув (0011135) 145 150 155 160 (0011136) (0011137) (0011138) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр 0011139) 165 170 175 (0011140) (00111441) (0011142) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0011143) 180 185 190 (0011144) (0011145) (0011146) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей 0011147) 195 200 205 0011148) (0011149) (0011150) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0011151) 210 215 220 (0011152)
Зо (00111553) (0011154) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0011155) 225 230 235 240 (0011156) (0011157) (0011158) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011159) 245 250 255 (0011160) (0011161) (0011162) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи Ттр Сув ІГеи МаїЇ Гу СІТу Рре Туг 0011163) 260 265 270 (0011164) (0011165) (0011166) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп 00111671 215 280 285 0011168) (0011169) (0011170) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0011171) 290 295 300 (0011172)
БО (0011173)
(0011174) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0011175) 305 310 315 320 (0011176) (00111771 (0011178) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0011179) 325 330 335 (0011180) (0011181) (0011182) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0011183) 340 345 (0011184) (0011185) (0011186) «2105» 139 00111871 «2115 227 (0011188) 2122 Білок (0011189) «213» Штучна послідовність (0011190) (00111911 «220» (00111921 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00111931 поліпептид (0011194) 0011195) «400» 139 (0011196) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго СІи Аа Аа СіІу 0011197) 1 5 10 15 0011198) (0011199) (0011200) Аа Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї (00112011 20 25 30 (0011202) 0011203) (0011204) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів 0011205) 35 40 45 (0011206) (0011207) (0011208) СІи Авр Рго СЇш Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр СОІУ Маї СОЇш Маї (0011209) 50 55 60 (0011210) (0011211) (0011212) Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІ Сп Туг Аа 5ег ТНг Туг (0011213) 65 70 75 80 (0011214) (0011215) (0011216) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу (00112171 85 90 95 (0011218) (0011219) (0011220) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (00112211 100 105 110 (0011222)
БО (0011223)
(0011224) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї (0011225) 115 120 125 (0011226) (00112271 (0011228) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег (0011229) 130 135 140 (0011230) (0011231) (0011232) І си 5ег Сув Аа МаїЇ Гуз О1у Ре Туг Рго 5ег Авр Пе Аа Маї СЇи (0011233) 145 150 155 160 (0011234) (0011235) (0011236) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг ТНг Рго Рго (0011237) 165 170 175 (0011238) (0011239) (0011240) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Маї 5ег Гув ЇГеи ТНг Маї (00112411 180 185 190 (0011242) (0011243) (0011244) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (0011245) 195 200 205 (0011246) (0011247) (0011248) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег (0011249) 210 215 220 (0011250) (0011251) (0011252) Рго СТУ Гув
Зо (00112553) 225 (0011254) (0011255) (0011256) «210» 140 (0011257) «211» 346 (0011258) -2122» Білок (00112591 -213» Штучна послідовність (0011260) (00112611 «220» (00112621 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00112631 поліпептид (0011264) (0011265 «400» 140 (0011266) СІи Сн Он Гей Оп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0011267 1 5 10 15 (0011268) (0011269) (0011270) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (00112711 20 25 30 (0011272)
БО (0011273)
(0011274) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге Оу Аа Оу Рго С1у Аге Ма! Гей (0о11275) 35 40 45 (0011276) (0011277 (0011278) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0011279) 50 55 60 (0011280) (0011281) (0011282) Авр Тіт Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (0011283) 65 70 75 80 (0011284) (0011285) (0011286) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0011287І 85 90 95 (0011288) (0011289) (0011290) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0011291 100 105 110 (0011292) (0011293) (0011294) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0011295) 115 120 125 (0011296) (0011297) (00112981 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0011299) 130 135 140 0011300 (0011301) (0011302) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув
Зо (0011303) 145 150 155 160 (0011304) 0011305) (0011306) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр 0011307 165 170 175 (0011308) 0011309) (0011310) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0011311) 180 185 190 (0011312) 0011313) (0011314) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0011315) 195 200 205 0011316) (0011317) (0011318) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0011319) 210 215 220 (0011320) (0011321) (0011322) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0011323) 225 230 235 240
(0011324) (0011325) (0011326) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011327) 245 250 255 (0011328) (0011329) (0011330) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи 5ег Суб АІа Маї Гув СТу Рре Туг 00113391 260 265 270 (0011332) 0011333) (0011334) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0011335) 215 280 285 (0011336) (0011337) (0011338) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0011339) 290 295 300 (0011340) (00113441) (0011342) І еи Маї 5ег Суб Ге ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0011343) 305 310 315 320 (0011344) (0011345) (0011346) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0011347) 325 330 335 (0011348) (0011349) (0011350) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0011351) 340 345 (0011352) 0011353) (0011354) «2105 141 (0011355) «2115 227 (0011356) 2122 Білок (0011357) «213» Штучна послідовність 0011358) 0011359) «220» 00113601 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00113611 поліпептид (0011362) (0011363) «400» 141 (0011364) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго СІи Аа Аа СіІу (0011365 1 5 10 15 (0011366) (0011367) (0011368) Аа Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї (0011369) 20 25 30 (0011370) (0011371) (0011372) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів
БО (0011373) 35 40 45
(0011374) (0011375) (0011376) СІи Авр Рго СЇш Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр СОІУ Маї СОЇш Маї (0011377| 50 55 60 (0011378) (0011379) (0011380) Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІ Сп Туг Аа 5ег ТНг Туг (0011381) 65 70 75 80 (0011382) 0011383) (0011384) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу 0011385 85 90 95 (0011386) (0011387) (0011388) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (0011389) 100 105 110 0011390) (0011391) (0011392) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї (0011393) 115 120 125 (0011394) 0011395 (0011396) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег 0011397 130 135 140 (0011398) 0011399) (0011400) І си Тгр Суз Гецп МаїЇ Гуз О1у Ре Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си (0011401) 145 150 155 160 (0011402)
Зо (0011403) (0011404) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Тут Гув ТВг ТНг Рго Рго 0011405) 165 170 175 (0011406) (0011407) (0011408) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геи ТНг Маї (0011409) 180 185 190 (0011410) (00114411) (0011412) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (0011413) 195 200 205 (0011414) (0011415) (0011416) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег (0011417) 210 215 220 (0011418) (0011419) (0011420) Рго СІу Гув (00114211 225 (0011422)
БО (0011423)
(0011424) «210» 142 (0011425) «211» 346 (0011426) -21222 Білок (0011427) «213» Штучна послідовність (0011428) (0011429) «2205 00114301 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00114311 поліпептид (0011432) (0011433) «400» 142 (0011434) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0011435 1 5 10 15 (0011436) (0011437) (0011438) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0011439) 20 25 30 (0011440) (00114441) (0011442) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0011443) 35 40 45 (0011444) (0011445) (0011446) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0011447) 50 55 6о (0011448) (0011449) (0011450) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0011451) 65 70 75 80 (0011452)
Зо (00114553) (0011454) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0011455) 85 90 95 (0011456) (0011457) (0011458) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0011459) 100 105 110 (0011460) (0011461) (0011462) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0011463) 115 120 125 (0011464) (0011465) 0011466) Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0011467 130 135 140 (0011468) (0011469) (0011470) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0011471) 145 150 155 160 (0011472)
БО (0011473)
(0011474) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0011475) 165 170 175 (0011476) (0011477 (0011478) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0011479) 180 185 190 (0011480) (0011481) (0011482) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0011483) 195 200 205 (0011484) (0011485) (0011486) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0011487) 210 215 220 (0011488) (0011489) (0011490) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у 0011491 225 230 235 240 (0011492) (0011493) (0011494) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011495) 245 250 255 (0011496) (0011497) (0011498) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи Ттр Сув ІГеи МаїЇ Гу СІТу Рре Туг 0011499) 260 265 270 0011500) (0011501) (0011502) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп
Зо (0011503) 215 280 285 (0011504) 0011505) (0011506) Авп Туг був Тіг ТП Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СТу 5ег Ре Ре (0011507) 290 295 300 0011508) 0011509) (0011510) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (00115111) 305 310 315 320 (0011512) 0011513) (0011514) Уа! Ріє 5ег Сузв 5ег Ма! Меї Нів СЇши Аа І еп Нів Авп Нів Туг ТОг (0011515) 325 330 335 (0011516) (0011517) (0011518) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0011519) 340 345 (0011520) (0011521) (0011522) «210» 143
БО (0011523) «2115 346
(0011524) -21222 Білок (0011525) «213» Штучна послідовність (0011526) (00115271 «220» 00115281 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00115291 поліпептид 0011530) (0011531) «400» 143 (0011532) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0011533) 1 5 10 15 (0011534) 0011535) (0011536) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0011537) 20 25 30 0011538) 0011539) (0011540) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0011541) 35 40 45 (0011542) (0011543) (0011544) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0011545 50 55 60 (0011546) (0011547) (0011548) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0011549) 65 70 75 80 0011550) (0011551) (0011552) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гуз Рре Аге Гув
Зо (0011553) 85 90 95 (0011554) (0011555) (0011556) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0011557) 100 105 110 0011558) 0011559) (0011560) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз Тіт Нів Тнг Сув Рго Рго Сув (0011561) 115 120 125 (0011562) 0011563) 00115641 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0011565) 130 135 140 (0011566) (0011567) (0011568) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго СЇши МаїЇ Тіг Сув (0011569) 145 150 155 160 (0011570) (0011571) (0011572) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр
БО (0011573) 165 170 175
(0011574) (0011575) (0011576) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї СОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТІПг Гуз Рго Аге Си (0011577) 180 185 190 (0011578) (0011579) (0011580) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (00115811) 195 200 205 (0011582) 0011583) (0011584) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп С1Ту Гуз СОЇш Туг Гуз Сув був Маї 5ег Авп 0011585 210 215 220 (0011586) (0011587) (0011588) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0011589) 225 230 235 240 0011590) (0011591) (0011592) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011593) 245 250 255 (0011594) 0011595 (0011596) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи 5ег Суб АІа Маї Гув СТу Рре Туг 0011597) 260 265 270 0011598) 0011599) (0011600) Рго 5ег Авр Це Аа Маї Си Тгр ОЇи 5ег Авп СТУ Сіп Рго СЇй Авп 0011601 215 280 285 (0011602) 0011603) (0011604) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0011605) 290 295 300 0011606) (0011607) (0011608) І еи Маї 5ег Суб Ге ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0011609) 305 310 315 320 0011610) (0011611) (0011612) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0011613) 325 330 335 (0011614) 0011615) (0011616) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0011617) 340 345 0011618) 0011619) (0011620) «210» 144 (00116211 «211» 449 (0011622) -21222 Білок 5О (0011623) «213» Штучна послідовність
(0011624) (00116251 «220» (00116261 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00116271 поліпептид (0011628) (0011629) «400» 144 (0011630) СІп Маї СіІп Г еп Гув Сп 5ег СТу Рго СІУу Г еп Маї Сп Рго 5ег СіІп 0011631 1 5 10 15 (0011632) 0011633) (0011634) Зег Геи 5ег Це Тг Сув ТІг Маї 5ег О1у Ріе 5ег Геи Тіг Авп Туг 0011635 20 25 30 (0011636) (0011637) (0011638) СІу Маї Нів Тгр Маї Аге Сіп 5ег Рго СІу Гув СТУ Ге ОЇи Ттр Гей 0011639) 35 40 45 (0011640) (0011641) (0011642) СІу МУаїЇ Це Тгр 5ег СОТу СТУ Авп Тіт Авр Туг Авп ТНг Рго Рре ТОг 0011643) 50 55 60 (0011644) (0011645) (0011646) Зег Агро І.еи 5ег Це Авп Гув Авр Авп 5ег Муз б5ег СІп Маї Рре Ре (0011647) 65 70 75 80 (0011648) (0011649) (0011650) Гуз Меї Авп 5ег І еп Сп 5ег Азп Авр ТІг Аа Це Туг Туг Сув Аа 0011651 85 90 95 (0011652) 0011653) (0011654) Атге Аа І си ТІг Туг Туг Авр Туг СЇши Ріе Аа Туг Тгр СІу СІп СТу 0011655 100 105 110 (0011656) (0011657) (0011658) Тнг Ге Маї Тіт Маї 5ег бег Аа 5ег Тг Гув О1Ту Рго 5ег Ма! Ре 0011659) 115 120 125 0011660) (0011661) (0011662) Рго І еп Аа Рго 5ег 5ег Гу 5ег ТНг 5ег СТУ СІу Тіг Аа Аа Гей (0011663) 130 135 140 (0011664) (0011665) (0011666) СОІУ Сув Ге Ма! Гуз Авр Туг Ре Рго СІи Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгр (0011667) 145 150 155 160 (0011668) (0011669) (0011670) Авп 5ег Оу Аа І еи ТПг 5ег СО1Ту Маї Нів ТІг Ре Рго Аа Маї І ей 0011671 165 170 175 (0011672)
БО (0011673)
(0011674) СІп 5ег 5ег СОІУ І еи Туг 5ег І еи 5ег 5ег Ма! Ма! ТНг Маї Рго 5ег (0011675) 180 185 190 (0011676) (0011677) (0011678) Зег зег еп С1у Тіт СіІп ТПг Туг Це Сув Авп Маї Авп Нів Гув Рго (0011679) 195 200 205 0011680) (0011681) (0011682) Зег Авп ТІг Гув МаїЇ Авр Гуз Гуз МаїЇ ОЇи Рго Гув б5ег Сув Аге Гу (0011683) 210 215 220 (0011684) 0011685 (0011686) Тіг Нів Тіг Сув Рго Аге Суз Рго Аа Рго Сн І еп Г.еи Оу СІу Рго (0011687) 225 230 235 240 (0011688) (0011689) (0011690) Зег Ма! Ре Г.еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тіт І еи Меї Це 5ег (00116911) 245 250 255 (0011692) 0011693) (0011694) Атге Тіт Рго СЇи Маї Тіг Сузв Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів СЇи Авр 0011695 260 265 270 (0011696) (0011697) (0011698) Рго СЇш Маї Гуз Ре Авп Тгр Туг МаїЇ Авзр СТу МаїЇ СЇши Маї Нів Авп 0011699) 215 280 285 (0011700) (0011701) (0011702) Аа Гуз Тіт Гуз Рго Аге Сни ОЇ Сіп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї
Зо (0011703) 290 295 300 (0011704) (0011705) (0011706) Уа! 5Бег Ма! І еи ТНг Ма! Ге Нів СІп Авр Тгр Гей Авп С1у Гув Си (00117071 305 310 315 320 (0011708) (0011709) (0011710) Туг був Сув Мув Маї бег Авп Муз Аа ГГ еп Рго Аа Рго Це Спи Гуз (00117111) 325 330 335 (0011712) 0011713) (0011714) Тіг Це 5ег Гув АІа Гуз О1у СІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Трг (0011715) 340 345 350 (0011716) (00117171 (0011718) І еи Рго Рго 5ег Аге СЇш СТш Меї Тіг Гу Авп Сп Маї 5ег Гей ТОг (0011719) 355 360 365 (0011720) (00117211 (0011722) Сув Геи Маї Гуз СТу Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СЇи Ттр Си (0011723) 370 375 380
(0011724) (0011725) (0011726) 5Зег Авп СТУ Сп Рго СІи Авп Авп Туг Гуз Тіг Тг Рго Рго Маї І еп (0011727) 385 390 395 400 (0011728) (0011729) (0011730) Авр 5ег Авр ОТу 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Аге І еи ТНг Маї Авр Гув (0011731) 405 410 415 (0011732) 0011733) (0011734) Зег Агео Тгр Сіп СіІп СІу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си (0011735) 420 425 430 (0011736) (0011737) (0011738) Аа и Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еи 5ег І еи 5ег Рго СОЇу 0011739) 435 440 445 (0011740) (0011741) (0011742 Гув (0011743) (0011744) (0011745) (0011746) «210» 145 (0011747 «211» 346 (0011748) «2122» Білок (0011749) «213» Штучна послідовність (0011750) 00117511 «220» (00117521 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 00117531 поліпептид (0011754) (0011755) «400» 145 (0011756) СІи Сн Он Гей Сп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0011757) 1 5 10 15 (0011758) (0011759) (0011760) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 00117611 20 25 30 (0011762) 0011763) (0011764) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0011765 35 40 45 (0011766) (0011767) (0011768) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0011769) 50 55 60 (0011770) (00117711 (0011772) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа 0011773) 65 70 75 80
(0011774) (0011775) (0011776) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0011777) 85 90 95 (0011778) (0011779) (0011780) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0011781) 100 105 110 (0011782) 0011783) (0011784) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег СТи Гуз ТІг Ні Тіг Сув Рго ОЇи Сув (0011785) 115 120 125 (0011786) (0011787) 00117881 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго 0011789) 130 135 140 (0011790) (0011791) (0011792) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0011793) 145 150 155 160 (0011794) (0011795) (0011796) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0011797) 165 170 175 0011798) (0011799) (0011800) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (00118011 180 185 190 (0011802) 0011803) (0011804) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0011805) 195 200 205 (0011806) (0011807) (0011808) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп 0011809) 210 215 220 0011810 (0011811) (0011812) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0011813) 225 230 235 240 (0011814) 0011815) (0011816) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011817) 245 250 255 (0011818) 0011819) (0011820) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге Тіг Сув ОЇи Ма! Гуз СІу Ре Туг (00118211 260 265 270 (0011822)
БО (0011823)
(0011824) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0011825) 215 280 285 (0011826) (0011827) (0011828) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0011829) 290 295 300 0011830) (0011831) (0011832) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0011833) 305 310 315 320 (0011834) 0011835 (0011836) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0011837) 325 330 335 (0011838) 0011839) (0011840) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (00118441) 340 345 (0011842) (0011843) (0011844) «210» 146 (0011845) «2115 346 (0011846) -2122» Білок 00118471 -213» Штучна послідовність (0011848) 00118491 «220» 00118501 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00118511 поліпептид (0011852)
Зо (0011853) «400» 146 (0011854) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0011855 1 5 10 15 (0011856) (0011857) (0011858) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (0011859) 20 25 30 (0011860 (0011861) (0011862) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0011863) 35 40 45 (0011864) (0011865 (0011866) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0011867 50 55 60 (0011868) (0011869 (0011870) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (0011871) 65 70 75 80 (0011872)
БО (0011873)
(0011874) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0011875 85 90 95 (0011876) (0011877) (0011878) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0011879) 100 105 110 (0011880) (0011881) (0011882) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0011883) 115 120 125 (0011884) (0011885 00118861 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго (0011887 130 135 140 (0011888) (0011889) (0011890) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0011891) 145 150 155 160 (0011892) 0011893) (0011894) Уа! Уаї Маї Авр ХУаї 5ег Нів СІши Авр Рго СЇши Маї Гуз Ре Авп Тгр 0011895 165 170 175 (0011896) (0011897) (0011898) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0011899) 180 185 190 0011900 (0011901) (0011902) СІи СіІп Туг Авп 5ег ТП Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Ма! І ей
Зо (0011903) 195 200 205 (0011904) 0011905 (0011906) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0011907) 210 215 220 0011908) 0011909) (0011910) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе Си Гуз ТІг Це 5ег був АІа був СТу 0011911 225 230 235 240 (0011912) 0011913) (0011914) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0011915) 245 250 255 0011916) (0011917) (0011918) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи Тгр Сув Геи Ма!Ї Гув СТу Рре Туг 0011919) 260 265 270 (0011920) (0011921) (0011922) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0011923) 215 280 285
(0011924) (0011925) (0011926) Авп Туг був Тіг ТП Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СТу 5ег Рре Ре (0011927) 290 295 300 (0011928) (0011929) (0011930) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (00119311) 305 310 315 320 (0011932) 0011933) (0011934) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег МаЇ Меї Нів Си Аа І еп Нів Авп Нів Тут ТОг (0011935) 325 330 335 (0011936) (0011937) (0011938) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз 0011939) 340 345 (0011940) (00119441) (0011942) «210» 147 00119431 «2115 227 (0011944) 2122 Білок 00119451 -213» Штучна послідовність (0011946) 0011947 «220» (00119481 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00119491 поліпептид 0011950) (0011951) «400» 147 (0011952) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго СІи Аа Аа СіІу
Зо (00119583) 1 5 10 15 (0011954) 0011955 (0011956) Аа Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг Геи Меї 0011957 20 25 30 0011958) 0011959) (0011960) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів (0011961) 35 40 45 (0011962) 0011963) (0011964) СІи Авр Рго СіЇш Маї Гуз Ре Авп Ттр Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї СЇши Маї (0011965) 50 55 60 (0011966) (0011967) (0011968) НіІв Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІи Сп Туг Авп 5ег ТІг Туг (0011969) 65 70 75 80 (0011970) (0011971) (0011972) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи Тг Ма! І еи Нів СІп Авр Тгр Гей Авп Оу
БО (0011973) 85 90 95
(0011974) (0011975) (0011976) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (0011977) 100 105 110 (0011978) (0011979) (0011980) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гув АІа був ОТу Сп Рго Аге Си Рго СіІп Маї (0011981) 115 120 125 (0011982) 0011983) (0011984) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег (0011985) 130 135 140 (0011986) (0011987) (0011988) І си 5ег Сув Аа МаїЇ Гуз О1у Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа МУаї СЇи (0011989) 145 150 155 160 0011990) (0011991) (0011992) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг ТНг Рго Рго 0011993) 165 170 175 (0011994) 0011995 (0011996) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Маї 5ег Гув ЇГеи ТНг Маї (0011997) 180 185 190 0011998) 0011999) (0012000) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (00120011 195 200 205 (0012002) 0) (0012003) (0012004) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег (0012005 210 215 220 (0012006) (0012007) (0012008) Рго СІУ Гув (0012009) 225 (0012010) (0012011) (0012012) «210» 148 (0012013) «2115 346 (0012014) -21222 Білок 00120151 -213» Штучна послідовність (0012016) (00120171 «220» (00120181 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00120191 поліпептид (0012020 (0012021) «400» 148 (0012022) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа
БО (0012023) 1 5 10 15
(0012024) (оо12025 (0012026) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (оо12027| 20 25 30 (0012028) (оо12029)І (0012030) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0012031 35 40 45 (0012032) (0012033) (0012034) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0012035) 50 55 60 (0012036) (0012037) (0012038) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (0012039) 65 70 75 80 (0012040) (00120441) (0012042) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гуз Ре Аге Гув (0012043) 85 90 95 (0012044) (0012045) (0012046) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0012047) 100 105 110 (0012048) (0012049) (0012050) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз ТІ Нів ТІг Сув Рго Рго Сув (0012051) 115 120 125 (0012052) (0012053) 00120541 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0012055 130 135 140 (0012056) (0012057) (0012058) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго СЇши МаїЇ Тіг Сув (0012059) 145 150 155 160 (0012060) (0012061) (0012062) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0012063) 165 170 175 (0012064) (0012065 (0012066) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї СОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТІПг Гуз Рго Аге Си (0012067) 180 185 190 (0012068) (0012069) (0012070) СІи СіІп Туг Авп 5ег ТП Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! Їеи ТІг Ма! Гей (0012071) 195 200 205 (0012072)
БО (0012073)
(0012074) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп С1Ту Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї 5ег Авп (0012075) 210 215 220 (0012076) (0012077) (0012078) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0012079) 225 230 235 240 (0012080 (0012081) (0012082) СіІп Рго Аге СІи Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0012083) 245 250 255 (0012084) (0012085 (0012086) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег І еи 5ег Суб АІа Маї Гув СТу Рре Туг (0012087 260 265 270 (0012088) (0012089) (0012090) Рго 5ег Авр Це Аа Маї Си Тгр ОЇи 5ег Авп СТу Сіп Рго СЇй Авп (0012091 215 280 285 (0012092) (0012093) (0012094) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0012095) 290 295 300 (0012096) (0012097) (0012098) І еи Маї 5ег Суб Ге ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0012099) 305 310 315 320 (0012100) (0012101) (0012102) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг
Зо (0012103) 325 330 335 (0012104) (0012105) (0012106) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0012107 340 345 (0012108) (0012109) (0012110) «210» 149 (00121111 «2115 227 (0012112) -21222 Білок (0012113) «213» Штучна послідовність (0012114) (00121151 «220» (00121161 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00121171 поліпептид (0012118) (0012119) «400» 149 (0012120) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа ОС1у (0012121) 1 5 10 15 (0012122)
БО (0012123)
(0012124) Аа Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї (оо12125І 20 25 30 (0012126) (0012127 (0012128) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МУаї Авр ХУаї 5ег Нів (оо12129)І 35 40 45 (0012130) (0012131) (0012132) СІи Авр Рго СЇш Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр СОІУ Маї СОЇш Маї (0012133) 50 55 60 (0012134) (0012135) (0012136) Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си Си Сп Туг Авп 5ег ТІг Туг (0012137 65 70 75 80 (0012138) (0012139) (0012140) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу (00121441) 85 90 95 (0012142) (0012143) (0012144) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авзп ув Аа І еп Рго Аа Рго Це (0012145) 100 105 110 (0012146) (0012147 (0012148) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї (0012149) 115 120 125 (0012150) (0012151) (0012152) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег 0) (0012153) 130 135 140 (0012154) (0012155) (0012156) І си Тгр Суз Гецп МаїЇ Гуз О1у Ре Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си (0012157) 145 150 155 160 (0012158) (0012159) (0012160) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг ТНг Рго Рго (0012161 165 170 175 (0012162) (0012163) (0012164) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геи ТНг Маї (0012165) 180 185 190 (0012166) (0012167) (0012168) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (0012169) 195 200 205 (0012170) (00121711 (0012172) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег 5О (0012173) 210 215 220
(0012174) (0012175) (0012176) Рго СТУ Гув (00121771 225 (0012178) (0012179) (0012180 «2105» 150 (00121811 «211» 704 (0012182) -21222 Білок (0012183) «213» Штучна послідовність (0012184) (0012185) «220» (00121861 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00121871 поліпептид (0012188) (0012189) «400» 150 (0012190) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0012191 1 5 10 15 (0012192) (0012193) (0012194) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0012195 20 25 30 (0012196) (0012197) (0012198) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа О1у Рго СІу Аге Маї Гей (0012199) 35 40 45 (0012200) (0012201) (0012202) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
Зо (0012203) 50 55 60 (0012204) (0012205 (0012206) Авр Тіг Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це С1у Авп (0012207 65 70 75 80 (0012208) (0012209) (0012210) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0012211) 85 90 95 (0012212) (0012213) (0012214) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Рре Гуз 5ег СІу Аа СІу ТіПг СІи Гей (0о12215) 100 105 110 (0012216) (00122171 (0012218) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0012219) 115 120 125 (0012220) (00122211 (0012222) Ате Ре Гув Авр Гей СІТу Сп СЇшй Авп Ре Гуз Аа ГГ еп Маї І еи Це
БО (0012223) 130 135 140
(0012224) (0012225) (0012226) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0012227) 145 150 155 160 (0012228) (0012229) (0012230) І еи МаїЇ Авп СЇш Маї ТІг ОТи Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0012231) 165 170 175 (0012232) (0012233) (0012234) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0012235) 180 185 190 (0012236) (0012237) (0012238) І си Сув Тг Маї Аа Тіг І ей Аге ОЇ Тіг Туг СОТ1у Си Меї Аа Авр (0012239) 195 200 205 (0012240) (00122411 (0012242) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (0012243) 210 215 220 (0012244) (0012245) (0012246) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0012247) 225 230 235 240 (0012248) (0012249) (0012250) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0012251) 245 250 255 (0012252)
Зо (00122583) (0012254) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0012255) 260 265 270 (0012256) (0012257) (0012258) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (0012259) 215 280 285 (0012260) (0012261) (0012262) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0012263) 290 295 300 (0012264) (0012265 (0012266) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0012267) 305 310 315 320 (0012268) (0012269) (0012270) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0о12271) 325 330 335 (0012272)
БО (0012273)
(0012274) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0012275) 340 345 350 (0012276) (0012277 (0012278) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (0012279) 355 360 365 (0012280) (0012281) (0012282) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0012283) 370 375 380 (0012284) (0012285 (0012286) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (0012287 385 390 395 400 (0012288) (0012289) (0012290) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0012291) 405 410 415 (0012292) (0012293) (0012294) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0012295) 420 425 430 (0012296) (0012297) (0012298) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0012299) 435 440 445 (0012300 (0012301) (0012302) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп
Зо (0012303) 450 455 460 (0012304) (0012305 (0012306) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0012307 465 470 475 480 (0012308) (0012309) (0012310) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0012311) 485 490 495 (0012312) (0012313) (0012314) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІи Рго Сіп Авп Гей Пе був СІп Авп Сув ОЇйм (0012315) 500 505 510 (0012316) (0012317) (0012318) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0012319) 515 520 525 (оо12320) (0012321) (0012322) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тнг Ге Маї ОЇ 5О (0012323) 530 535 540
(0012324) (оо12325І (0012326) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0о12327| 545 550 555 560 (0012328) (оо12329)І (0012330) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Туг І еи 5ег Маї Ма! І ей (0012331) 565 570 575 (0012332) (0012333) (0012334) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0012335) 580 585 590 (0012336) (0012337) (0012338) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Азп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0012339) 595 600 605 (0012340) (0012341) (0012342) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (0012343) 610 615 620 (0012344) (0012345) (0012346) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇй Гуз ОЇи Аге (0012347) 625 630 635 640 (0012348) (0012349) (0012350) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0012351) 645 650 655 (0012352) (0012353) (0012354) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇп Сп Гей Гуз Аа МУаї Меї Авр Авр Ре Аа Аа (0012355) 660 665 670 (0012356) (0012357) (0012358) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0012359) 675 680 685 (0012360) (0012361) (0012362) СІи СІю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа І еи С1Уу Гей (0012363) 690 695 700 (0012364) (0012365 (0012366) «2105» 151 (0012367) «211» 704 (0012368) «2122» Білок (0012369) «213» Штучна послідовність (0012370) (00123711 «220» (00123721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00123731 поліпептид
(0012374) (0012375) «400» 151 (0012376) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0012377) 1 5 10 15 (0012378) (0012379) (0012380) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (0012381 20 25 30 (0012382) (0012383) (0012384) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0012385 35 40 45 (0012386) (0012387) (0012388) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0012389) 50 55 60 (0012390) (0012391) (0012392) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (0012393) 65 70 75 80 (0012394) (0012395 (0012396) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0012397) 85 90 95 (0012398) (0012399) (0012400) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (00124011 100 105 110 (0012402) (0012403) (0012404) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0012405) 115 120 125 (0012406) (0012407) (0012408) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це (0012409) 130 135 140 (0012410) (0012411) (0012412) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0012413) 145 150 155 160 (0012414) (0012415) (0012416) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0012417) 165 170 175 (0012418) (0012419) (0012420) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (00124211 180 185 190 (0012422)
БО (0012423)
(0012424) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0012425) 195 200 205 (0012426) (0012427) (0012428) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (0012429) 210 215 220 (0012430) (0012431) (0012432) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0012433) 225 230 235 240 (0012434) (0012435) (0012436) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0012437) 245 250 255 (0012438) (0012439) (0012440) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0012441 260 265 270 (0012442) (0012443) (0012444) І еи І еи Ре Ре Аа Гуз Аге Туг Гув Аа Аа Ріе Тіт ОЇи Сув Сув (0012445) 215 280 285 (0012446) (0012447) (0012448) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0012449) 290 295 300 (0012450) (0012451) (0012452) Ате Авр ОЇп О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сіп Аге Ге Гув Сув Аа
Зо (0012453) 305 310 315 320 (0012454) (0012455) (0012456) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0012457) 325 330 335 (0012458) (0012459) (0012460) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа Си Ріе Аа ОСЇи Маї 5ег Гуз (0012461) 340 345 350 (0012462) (0012463) (0012464) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (0012465) 355 360 365 (0012466) (0012467) (0012468) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І ей Аа Гуз Туг Це Сув (0012469) 370 375 380 (0012470) (00124711 (0012472) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу 5О (0012473) 385 390 395 400
(0012474) (0012475) (0012476) Рго І еп І еи СЇш Гуз 5ег Ні Сув Це Аа Сп МаїЇ СОЇш Авп Авр Сп (0012477) 405 410 415 (0012478) (0012479) (0012480) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0012481 420 425 430 (0012482) (0012483) (0012484) Авр МУаї Сувз був Авп Туг Аа Спи Аа Гуз Авр Маї Ре Геп С1у Меї (0012485 435 440 445 (0012486) (0012487) (0012488) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0012489) 450 455 460 (0012490) (0012491) (0012492) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇ Гуз Суб Сув (0012493) 465 470 475 480 (0012494) (0012495) (0012496) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0012497) 485 490 495 (0012498) (0012499) (0012500) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи (00125011 500 505 510 (0012502) (0012503) (0012504) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0012505) 515 520 525 (0012506) (0012507) (0012508) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (0012509) 530 535 540 (0012510) (0012511) (0012512) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0012513) 545 550 555 560 (0012514) (0012515) (0012516) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0012517 565 570 575 (0012518) (0012519) (0012520) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (00125211 580 585 590 (0012522)
БО (0012523)
(0012524) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0012525) 595 600 605 (0012526) (0012527) (0012528) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (0012529) 610 615 620 (0012530) (0012531) (0012532) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0012533) 625 630 635 640 (0012534) (0012535 (0012536) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0012537) 645 650 655 (0012538) (0012539) (0012540) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (0012541) 660 665 670 (0012542) (0012543) (0012544) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0012545) 675 680 685 (0012546) (0012547) (0012548) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0012549) 690 695 700 (0012550) (0012551) (0012552) «2105 152
Зо (00125553) «2115 704 (00125541 212» Білок (0012555) «213» Штучна послідовність (0012556) (00125571 «220» (00125581 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00125591 поліпептид (0012560) (0012561) «400» 152 (0012562) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0012563 1 5 10 15 (0012564) (0012565 (0012566) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіт 5ег І еи Ре Рго (0012567 20 25 30 (0012568) (0012569) (0012570) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (00125711 35 40 45 (0012572)
БО (0012573)
(0012574) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (0012575) 50 55 60 (0012576) (0012577) (0012578) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0012579 65 70 75 80 (0012580) (0012581) (0012582) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Суб Це Гуз Ре Аге Гуз (0012583) 85 90 95 (0012584) (0012585 (0012586) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0012587 100 105 110 (0012588) (0012589) (0012590) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇши Маї Аа Нів (0012591) 115 120 125 (0012592) (0012593 (0012594) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це (0012595 130 135 140 (0012596) (0012597) (0012598) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сп Сп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0012599) 145 150 155 160 (0012600) (0012601) (0012602) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0012603) 165 170 175 (0012604) (0012605) (0012606) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Гей Рпе С1у Авр Гув (0012607) 180 185 190 (0012608) (0012609) (0012610) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0012611) 195 200 205 (0012612) (0012613) (0012614) Сув Сув АІа був СІп Си Рго СІи Аге Авп Си Сув Ре Геп Сп Нів (0012615) 210 215 220 (0012616) (0012617) (0012618) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0012619) 225 230 235 240 (0012620) (0012621) (0012622) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув 5О (0012623) 245 250 255
(0012624) (оо12625 (0012626) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0012627) 260 265 270 (0012628) (оо12629) (0012630) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (0012631 215 280 285 (0012632) (0012633) (0012634) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0012635) 290 295 300 (0012636) (0012637) (0012638) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0012639) 305 310 315 320 (0012640) (0012641) (0012642) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0012643) 325 330 335 (0012644) (0012645) (0012646) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0012647) 340 345 350 (0012648) (0012649) (0012650) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (00126511 355 360 365 (0012652) (0012653) (0012654) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0012655) 370 375 380 (0012656) (0012657) (0012658) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (0012659) 385 390 395 400 (0012660) (0012661) (0012662) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0012663) 405 410 415 (0012664) (0012665) (0012666) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0012667) 420 425 430 (0012668) (0012669) (0012670) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0012671) 435 440 445 (0012672)
БО (0012673)
(0012674) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0012675) 450 455 460 (0012676) (0012677) (0012678) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0012679) 465 470 475 480 (0012680) (0012681) (0012682) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0012683) 485 490 495 (0012684) (0012685) (0012686) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи (0012687) 500 505 510 (0012688) (0012689) (0012690) І си Ріе Сни Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа ГГ еп Гей Маї (00126911 515 520 525 (0012692) (0012693) (0012694) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (0012695) 530 535 540 (0012696) (0012697) (0012698) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СОТу 5ег Гуз Сув Сув Гув Нів Рго (0012699) 545 550 555 560 (0012700 (0012701) (0012702) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей 0) (0012703) 565 570 УТ5 (0012704) (0012705) (0012706) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇ Суб Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0012707) 580 585 590 (0012708) (0012709) (0012710) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0о127111 595 600 605 (0012712) (0012713) (0012714) Аа еи СЇни Маї Азр СЇши Тіг Туг Маї Рго Гув СІи Ре Авп Аа Си (0012715) 610 615 620 (0012716) (00127171 (0012718) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0012719) 625 630 635 640 (0012720) (00127211 (0012722) СІп Це Гуз Гуз СІ Тіг Аа Гей Маї ОЇн Гей Маї Гув Нів Гув Рго 5О (0012723) 645 650 655
(0012724) (0012725) (0012726) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (012727) 660 665 670 (0012728) (0012729) (0012730) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0012731) 675 680 685 (0012732) (0012733) (0012734) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0012735) 690 695 700 (0012736) (0012737) (0012738) «2105 153 (0012739) «211» 704 (0012740) -21222 Білок (0о12741) «213» Штучна послідовність (0012742) (0012743) «2205 (00127441 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0012745 поліпептид (0012746) (0012747 «400» 153 (0012748) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0012749) 1 5 10 15 (0012750) (0012751) (0012752) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго 0) (0012753) 20 25 30 (0012754) (0012755) (0012756) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0012757) 35 40 45 (0012758) (0012759) (0012760) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0012761) 50 55 60 (0012762) (0012763) (0012764) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (0012765 65 70 75 80 (0012766) (0012767) (0012768) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0012769) 85 90 95 (0012770) (00127711 (0012772) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей
БО (0012773) 100 105 110
(0012774) (0012775) (0012776) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0012777) 115 120 125 (0012778) (0012779) (0012780) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це (0012781) 130 135 140 (0012782) (0012783) (0012784) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0012785) 145 150 155 160 (0012786) (0012787) (0012788) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0012789) 165 170 175 (0012790) (0012791) (0012792) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0012793) 180 185 190 (0012794) (0012795 (0012796) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0012797) 195 200 205 (0012798) (0012799) (0012800) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (00128011 210 215 220 (0012802) (0012803) (0012804) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0012805) 225 230 235 240 (0012806) (0012807) (0012808) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0012809) 245 250 255 (0012810) (0012811) (0012812) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0012813) 260 265 270 (0012814) (0012815) (0012816) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (00128171 215 280 285 (0012818) (0012819) (0012820) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз І еп І еи Рго Гуз Гей Авр Сн І ей (00128211 290 295 300 (0012822)
БО (0012823)
(0012824) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0012825) 305 310 315 320 (оо12826) (0012827) (0012828) Зег Геи СіІп був Ре СТу См Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0012829) 325 330 335 (0012830) (0012831) (0012832) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0012833) 340 345 350 (0012834) (0012835 (0012836) І си Маї Тіг Авр Гецп Тіг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СІу Авр (0012837) 355 360 365 (0012838) (0012839) (0012840) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0012841) 370 375 380 (0012842) (0012843) (0012844) СІи Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гув Геп Суб ОЇи Сув Сув СОЇш Гув (0012845) 385 390 395 400 (0012846) (0012847) (0012848) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0012849) 405 410 415 (0012850) (0012851) (0012852) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув
Зо (0012853) 420 425 430 (0012854) (0012855 (0012856) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0012857) 435 440 445 (0012858) (0012859) (0012860) РІе І си Туг СІи Туг Аа Агео Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (00128611 450 455 460 (0012862) (0012863) (0012864) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0012865) 465 470 475 480 (0012866 (0012867) (0012868) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сув Туг Аа Гуз Ма! Ріпе Авр ОїЇи Ріе (0012869) 485 490 495 (0012870) (0012871) (0012872) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи 5О (0012873) 500 505 510
(0012874) (0012875) (0012876) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0012877) 515 520 525 (0012878) (0012879) (0012880) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (00128811 530 535 540 (0012882) (0012883) (0012884) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0012885) 545 550 555 560 (0012886) (0012887) (0012888) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0012889) 565 570 УТ5 (0012890) (0012891) (0012892) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0012893) 580 585 590 (0012894) (0012895 (0012896) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0012897) 595 600 605 (0012898) (0012899) (0012900) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (00129011 610 615 620 (0012902) (0012903) (0012904) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0012905) 625 630 635 640 (0012906) (0012907) (0012908) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0012909) 645 650 655 (0012910) (0012911) (0012912) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (0012913) 660 665 670 (0012914) (0012915) (0012916) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0012917) 675 680 685 (0012918) (0012919) (0012920) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0012921) 690 695 700 (0012922)
БО (0012923)
(0012924) «210» 154 (0012925) «211» 704 (0012926) -2122» Білок (0012927) «213» Штучна послідовність (0012928) (00129291 «220» 00129301 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00129311 поліпептид (0012932) (0012933) «400» 154 (0012934) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0012935) 1 5 10 15 (0012936) (0012937) (0012938) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0012939) 20 25 30 (0012940) (0012944) (0012942) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Маї І еп (0012943) 35 40 45 (0012944) (0012945) (0012946) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0012947) 50 55 60 (0012948) (0012949) (0012950) Авр Тіг Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це СІу Аа (0012951) 65 70 75 80 (0012952) (0012953) (0012954) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0012955) 85 90 95 (0012956) (0012957) (0012958) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СІу Тіг СІи Гей (0012959) 100 105 110 (0012960) (0012961) (0012962) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0012963) 115 120 125 (0012964) (0012965) (0012966) Ате Ре Гув Авр Гей СІТу СОЇй СЇшй Авп Ре Гуз Аа ГГ еп Маї І еи Це (0012967 130 135 140 (0012968) (0012969) (0012970) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0012971) 145 150 155 160 (0012972)
БО (0012973)
(0012974) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТи Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0012975) 165 170 175 (0012976) (0012977) (0012978) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0012979) 180 185 190 (0012980) (0012981) (0012982) І си Сув Тг Маї Аа Тіг Гей Аге ОЇй Тіг Туг СОТ1у Си Меї Аа Авр (0012983) 195 200 205 (0012984) (0012985) (0012986) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (0012987) 210 215 220 (0012988) (0012989) (0012990) Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ГІ еп Рго Аге Гей Маї Аге Рго ОЇи Маї Авр (0012991) 225 230 235 240 (0012992) (0012993) (0012994) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0012995) 245 250 255 (0012996) (0012997) (0012998) Туг Гей Туг ОЇи Це Аа Аге Аге Нів Рго Туг РПе Туг Аа Рго СЇи (0012999) 260 265 270 (0013000 0013001 (0013002) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув
Зо (0013003) 275 280 285 (0013004) (0013005) (0013006) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0013007) 290 295 300 (00130081 (0013009) (0013010) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (00130111 305 310 315 320 (0013012) 0013013) (0013014) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0013015) 325 330 335 (0013016) (0013017) (0013018) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0013019) 340 345 350 (0013020 (0013021) (0013022) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр 5О (0013023) 355 360 365
(0013024) (0013025) (0013026) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0013027 370 375 380 (0013028) (0013029) (0013030) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (00130311 385 390 395 400 (0013032 (0013033) (0013034) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0013035) 405 410 415 (0013036) 0013037 (0013038) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0013039) 420 425 430 (0013040) (0013041) (0013042) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0013043) 435 440 445 (0013044) (0013045) (0013046) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0013047) 450 455 460 (0013048) (0013049) (0013050) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0013051) 465 470 475 480 (0013052) (0013053) (0013054) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0013055) 485 490 495 (0013056) (0013057) (0013058) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи (0013059) 500 505 510 (0013060 (0013061 (0013062) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0013063) 515 520 525 (0013064) (0013065) (0013066) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (0013067) 530 535 540 (00130681 (0013069) (0013070) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (00130711 545 550 555 560 (0013072)
(0013074) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І ей 5ег Маї Ма! І еп (0013075) 565 570 575 (0013076) (0013077) (0013078) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0013079) 580 585 590 (0013080) (0013081 (0013082) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув РНе 5етг (0013083) 595 600 605 (0013084) (0013085) (0013086) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (0013087) 610 615 620 (0013088) (0013089) (0013090) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Ге 5ег СТи Гуз ОЇ Аге (00130911 625 630 635 640 (0013092 0013093) (0013094) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0013095) 645 650 655 (0013096) 0013097 (0013098) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇп Сі Гей Був Аа Маї Меї Авр Авр Ре Аа Аа (0013099) 660 665 670 0013100 (0013101) (0019102) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа
Зо (0013103) 675 680 685 (0013104) 0013105 (0013106) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа си С1Уу Гей (0013107) 690 695 700 (0013108) 0013109) (0013110) «2105 155 (00131111 «211» 704 (0013112) -21222 Білок (0013113) «213» Штучна послідовність (0013114) 00131151 «220» 00131161 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00131171 поліпептид 0013118) (0013119) «400» 155 (0019120) СІи Сн Он Гей Сп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (00191211 1 5 10 15 (0013122)
БО (0013123)
(0019124) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (0019125 20 25 30 (0013126) (0013127) (0013128) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0019129 35 40 45 0013130) (0013131) (0013132) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0013133) 50 55 60 (0013134) 0013135 (0013136) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (0013137) 65 70 75 80 0013138) 0013139) (0013140) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0013141) 85 90 95 (0013142) (0013143) (0013144) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0013145 100 105 110 (0013146) (0013147) (0013148) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0013149) 115 120 125 0013150) (0013151) (0013152) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це
Зо (0013153) 130 135 140 (0013154) 0013155 (0013156) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0013157 145 150 155 160 0013158) 0013159) (0013160) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи 0013161 165 170 175 (0013162) 0013163) (0013164) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0013165) 180 185 190 (0013166) (0013167) (0013168) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0013169) 195 200 205 (0013170) (0013171) (0013172) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів 5О (0013173) 210 215 220
(0013174) (0013175) (0013176) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0013177) 225 230 235 240 (0013178) (0013179) (0013180) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (00131811) 245 250 255 (0013182) 0013183) (0013184) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи 0013185 260 265 270 (0013186) (0013187) (0013188) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (0013189) 215 280 285 0013190) (0013191) (0013192) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0013193) 290 295 300 (0013194) 0013195 (0013196) Ате Авр ОЇп О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0013197) 305 310 315 320 (0013198) 0013199) (0013200) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (00132011 325 330 335 (0013202) (0013203) (0013204) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго ув Аа СОЇи Ре Аа Си Маї 5ег Гуз (0013205) 340 345 350 (0013206) (0013207) (0013208) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (0013209) 355 360 365 (0013210) (0013211) (0013212) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0013213) 370 375 380 (0013214) (0013215) (0013216) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (0013217 385 390 395 400 (0013218) (0013219) (0013220) Рго І еп І еи СЇш Гув 5ег Нів Сув Це Аа Сни МаїЇ СОЇш Авп Авр Си (00132211 405 410 415 (0013222)
БО (0013223)
(0013224) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0013225) 420 425 430 (0013226) (0013227) (0013228) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа СЇпи Аа Гуз Авр Маї Ріе Геп С1Ту Меї (0013229) 435 440 445 (0013230) (0013231) (0013232) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0013233) 450 455 460 (0013234) (0013235 (0013236) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт ТНг Гей ОЇ Гуз Суб Сув (0013237 465 470 475 480 (0013238) (0013239) (0013240) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0013241) 485 490 495 (0013242) (0013243) (0013244) Гуз Рго І еи Маї ОЇп ОЇи Рго Сіп Авп Гей Пе був СІп Авп Сув СТи (0013245) 500 505 510 (0013246) (0013247) (0013248) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0013249) 515 520 525 (0013250) (0013251) (0013252) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег Тг Рго Тіг Геи Маї Си
Зо (0013253) 530 535 540 (0013254) (0013255) (0013256) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0013257| 545 550 555 560 (0013258) (0013259) (0013260) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0013261) 565 570 575 (0013262) (0013263) (0013264) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0013265) 580 585 590 (0013266) (0013267) (0013268) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0013269) 595 600 605 (0013270) (0013271) (0013272) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ 5О (0013273) 610 615 620
(0013274) (0013275) (0013276) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0013277) 625 630 635 640 (0013278) (0013279) (0013280) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0013281) 645 650 655 (0013282) (0013283) (0013284) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (0013285) 660 665 670 (0013286) (0013287) (0013288) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0013289) 675 680 685 (0013290) (0013291) (0013292) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0013293) 690 695 700 (0013294) (0013295 (0013296) «2105» 156 (0013297) «211» 704 0013298) «2122» Білок (0013299) «213» Штучна послідовність 0013300 0013301 «220» 00133021 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 00133031 поліпептид (0013304) (0013305) «400» 156 (0013306) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0013307 1 5 10 15 (0013308) 0013309) (0013310) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0013311 20 25 30 (0013312) 0013313) (0013314) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0013315 35 40 45 (0013316) (0013317) (0013318) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0013319) 50 55 60 (0013320 (0013321) (0013322) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа
БО (0013323) 65 70 75 80
(0013324) (0013325) (0013326) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гуз Рре Аге Гув (0013327) 85 90 95 (0013328) (0013329 (0013330) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0013331 100 105 110 (0013332 (0013333 (0013334) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇши Маї Аа Нів 0013335) 115 120 125 (0013336 0013337 (0013338) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це (0013339) 130 135 140 (0013340) (0013341) (0013342) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0013343) 145 150 155 160 (0013344) 0013345) (0013346) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи 0013347 165 170 175 (0013348) (0013349) (0013350) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Геи Ре СТу Авр Гув (00133511 180 185 190 (0013352 (0013353) (0013354) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0013355) 195 200 205 (0013356) (0013357) (0013358) Сув Сув АІа був СІп Си Рго СіІи Аге Авп ОСЇи Сув Ре Ге Сп Нів 0013359) 210 215 220 (0013360 (0013361 (0013362) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0013363) 225 230 235 240 (0013364 (0013365) (0013366) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи Сіи Тіт Ре Гей Гув Гув (0013367) 245 250 255 (00133681 (00133691 (0013370) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0013371 260 265 270 (0013372)
(0013374) І еи І еи Ре Ре Аа Гуз Аго Туг Гув Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (0013375) 215 280 285 (0013376 (0013377) (0013378) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0013379) 290 295 300 (00133801 (0013381 (0013382) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0013383) 305 310 315 320 (0013384 (0013385) (0013386) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0013387) 325 330 335 (00133881 (00133891 (0013390) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (00133911 340 345 350 (0013392 (0013393 (0013394) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (0013395) 355 360 365 (0013396) 0013397 (0013398) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0013399) 370 375 380 0013400) (0013401) (0013402) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу
Зо (0013403) 385 390 395 400 (0013404) 0013405 (0013406) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0013407) 405 410 415 (0013408) 0013409) (0013410) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0013411) 420 425 430 (0013412) (0013413) (0013414) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0013415) 435 440 445 (0013416) (0013417) (0013418) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0013419) 450 455 460 (0013420) (00134211 (0013422) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув
БО (0013423) 465 470 475 480
(0013424) (0013425) (0013426) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0013427) 485 490 495 (0013428) (0013429) (0013430) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи (00134311 500 505 510 (0013432) (0013433) (0013434) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0013435) 515 520 525 (0013436) (0013437) (0013438) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (0013439) 530 535 540 (0013440) (0013441) (0013442) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0013443) 545 550 555 560 (0013444) (0013445) (0013446) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0013447) 565 570 575 (0013448) (0013449) (0013450) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇй Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (00134511 580 585 590 (0013452) 0013453) (0013454) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0013455) 595 600 605 (0013456) (0013457) (0013458) Аа еи СОЇ Маї Азр СЇши ТІг Туг Маї Рго Гув СТи Рре Авп Аа Сп (0013459) 610 615 620 (0013460) (0013461) (0013462) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0013463) 625 630 635 640 (0013464) (0013465) (0013466) СІп Це Гуз Гуз СІ Тіг Аа Гей Маї СІи Геп Маї Гув Ні Гув Рго (0013467) 645 650 655 (0013468) (0013469) (0013470) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (00134711 660 665 670 (0013472)
БО (0013473)
(0013474) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр ув СОЇи ТІг Сув Ре Аа (0013475) 675 680 685 (0013476) (0013477) (0013478) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0013479) 690 695 700 (0013480) (0013481) (0013482 «2105 157 (0013483) «2115 704 (0013484) 2122 Білок 00134851 -213» Штучна послідовність (0013486) (0013487) «220» 00134881 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00134891 поліпептид (0013490) (0013491 «400» 157 (0013492) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0013493) 1 5 10 15 (0013494) 0013495) (0013496) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0013497 20 25 30 (0013498) (0013499) (0013500) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0013501 35 40 45 (0013502 0) 0013503 (0013504) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0013505) 50 55 60 0013506) (0013507) (0013508) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (0013509) 65 70 75 80 0013510) (0013511) (0013512) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0013513) 85 90 95 (0013514) 0013515 (0013516) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0013517 100 105 110 0013518) 0013519) (0013520) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0013521) 115 120 125 (0013522)
(0013524) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це (0013525) 130 135 140 (0013526) (0013527) (0013528) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0013529) 145 150 155 160 (0013530) 0013531 (0013532) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи 0013533 165 170 175 (0013534 (0013535) (0013536) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0013537) 180 185 190 (0013538) (0013539) (0013540) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0013541) 195 200 205 (0013542) 0013543) (0013544) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів 0013545) 210 215 220 (0013546) (0013547) (0013548) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (0013549) 225 230 235 240 (00135501 0013551 (0013552) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув
Зо (0013553) 245 250 255 (0013554) (0013555) (0013556) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0013557) 260 265 270 (00135581 (0013559) (0013560) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (00135611) 215 280 285 (0013562 (0013563) (0013564) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0013565) 290 295 300 (0013566) (0013567) (0013568) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0013569) 305 310 315 320 0013570 (0013571) (0013572) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа 5О (0013573) 325 330 335
(0013574) (0013575) (0013576) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0013577) 340 345 350 (0013578) (0013579 (0013580) І си Маї Тіг Авр Гецп Тіг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СОІУ Авр (00135811 355 360 365 (0013582 (0013583) (0013584) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0013585) 370 375 380 (0013586) (0013587) (0013588) СІи Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геп Гув СТи Суб Суб СТи Гув (0013589) 385 390 395 400 (0013590 0013591 (0013592) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп 0013593 405 410 415 0013594 (0013595) (0013596) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ре Маї Си 5ег Гув 0013597 420 425 430 (00135981 (0013599) (0013600) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0013601) 435 440 445 (0013602) (0013603) (0013604) РНе І си Туг СЇши Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0013605) 450 455 460 (0013606) 0013607 (0013608) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0013609) 465 470 475 480 0013610) (0013611) (0013612) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сув Туг Аа Гуз Ма! Рпе Авр ОїЇи Ріе (0013613) 485 490 495 (0013614) 0013615 (0013616) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи (0013617 500 505 510 (0013618) (0013619) (0013620) І си Ріе Си Сп Гей О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (00136211 515 520 525 (0013622)
(0013624) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (0013625) 530 535 540 (0013626) (0013627) (0013628) Уа! бБег Аге Авп Геи СТу був Ма! СТу бБег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0013629) 545 550 555 560 (0013630 0013631 (0013632) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0013633) 565 570 575 (0013634) (0013635) (0013636) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0013637) 580 585 590 (0013638) (0013639 (0013640) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (00136411 595 600 605 (0013642) (0013643) (0013644) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (0013645) 610 615 620 (0013646) (0013647) (0013648) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (0013649) 625 630 635 640 (0013650) 0013651 (0013652) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго
Зо (0013653) 645 650 655 (0013654) (0013655) (0013656) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (0013657) 660 665 670 (0013658) (0013659) (0013660) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0013661) 675 680 685 (0013662 (0013663) (0013664) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0013665) 690 695 700 (0013666) (0013667 (0013668) «2105 158 (0013669) «2115 704 (0013670 2122 Білок (0013671) «213» Штучна послідовність (0013672)
БО (0013673) «2205
00136741 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00136751 поліпептид (0013676) (0013677) «4005 158 (0013678) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0013679 1 5 10 15 (0013680) (0013681 (0013682) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0013683) 20 25 30 (0013684) (0013685) (0013686) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0013687) 35 40 45 (0013688) (0013689) (0013690) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0013691 50 55 60 (0013692 (0013693) (0013694) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0013695) 65 70 75 80 (0013696) 0013697 (0013698) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0013699) 85 90 95 0013700 (0013701) (0013702) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СПу ТіПг Сни Гей 0) 0013703) 100 105 110 (0013704) 0013705 (0013706) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0013707) 115 120 125 (0013708) 0013709) (0013710) Ате Ре Гув Авр Гей СІТу СОЇй СЇшй Авп Ре Гуз Аа І еи Маї Гей Це (0013711 130 135 140 (0013712) 0013713) (0013714) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (0013715) 145 150 155 160 (0013716) (0013717) (0013718) І еи МаїЇ Авп ОЇпи Маї ТПг СТи Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр Сп 0013719) 165 170 175 (0013720) (0013721) (0013722) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув 5О (0013723) 180 185 190
(0013724) (0013725) (0013726) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇ Тог Туг СОТу Си Меї Аа Авр (0013727) 195 200 205 (0013728) (0013729) (0013730) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (00137311 210 215 220 (0013732) 0013733 (0013734) Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ГГ еп Рго Аге Ге Маї Аге Рго ОЇи Маї Авр (0013735) 225 230 235 240 (0013736) (0013737) (0013738) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0013739) 245 250 255 (0013740) (0013741) (0013742) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Нів Рго Туг Ріе Туг Аа Рго СЇи (0013743) 260 265 270 (0013744) (0013745) (0013746) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув (0013747) 215 280 285 (0013748) (0013749) (0013750) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГІ еп І еи Рго Гуз Гей Авр Он І ей (00137511 290 295 300 (0013752) 0013753) (0013754) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0013755) 305 310 315 320 (0013756) (0013757) (0013758) Зег Геп СіІп Гуз Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Ттр Аа Маї Аа (0013759) 325 330 335 (0013760 (0013761) (0013762) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0013763) 340 345 350 (0013764) (0013765) (0013766) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр (0013767) 355 360 365 (0013768) (0013769) (0013770) І ей І еи ОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (00137711) 370 375 380 (0013772)
БО (0013773)
(0013774) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (0013775) 385 390 395 400 (0013776) (0013777) (0013778) Рго І еп І еи СЇши Гуз 5ег Нів Сув Це Аа СЇши МаїЇ ОЇ Авп Авр Сп (0013779) 405 410 415 (0013780) (0013781) (0013782) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0013783) 420 425 430 (0013784) (0013785 (0013786) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇ Аа Гуз Авр Маї Ре Гецп С1у Меї (0013787) 435 440 445 (0013788) (0013789) (0013790) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (00137911 450 455 460 (0013792) (0013793 (0013794) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт Тг Гей ОЇю Гуз Сув Сув (0013795) 465 470 475 480 (0013796) (0013797) (0013798) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0013799) 485 490 495 (00138001 0013801 (0013802) Гуз Рго І еи Маї ОЇп СІ Рго Сіп Авп Гей Пе був Сп Авп Сув СТи
Зо (0013803) 500 505 510 (0013804) (0013805) (0013806) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0013807) 515 520 525 (00138081 (00138091 (0013810) Ате Туг Тіт Гуз Гув Маї Рго Сіп Маї 5ег ТПг Рго Тіг Геи Маї СТи (00138111 530 535 540 (0013812) (0013813) (0013814) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (0013815) 545 550 555 560 (0013816) (0013817) (0013818) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0013819) 565 570 575 (0013820 (0013821) (0013822) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї 5О (0013823) 580 585 590
(0013824) (0013825 (0013826) Тіг ГСуз Суб Суб ТІг ОЇи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0013827| 595 600 605 (0013828) (0013829 (0013830) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (00138311 610 615 620 (0013832 0013833 (0013834) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Гу ОЇи Аге (0013835) 625 630 635 640 (0013836) 0013837 (0013838) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0013839) 645 650 655 (0013840) (0013841) (0013842) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇп Сі Гей Був Аа Маї Меї Авр Авр Ре Аа Аа (0013843) 66о0 665 670 (0013844) 0013845) (0013846) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0013847) 675 680 685 (0013848) (0013849) (0013850) СІи СЇю СТу Гуз Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег СіІп Аа Аа Г еп С1Уу Гей (00138511 690 695 700 (0013852 (0013853 (0013854) «210» 159 (0013855 «2115 704 (0013856) 2122 Білок (0013857) «213» Штучна послідовність (0013858) (0013859) «220» 00138601 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00138611 поліпептид (0013862 (0013863) «400» 159 (0013864) СІи Сн Он Гей Оп Це Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0013865) 1 5 10 15 (0013866) (0013867 (0013868) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0013869) 20 25 30 (0013870 (0013871) (0013872) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей
БО (0013873) 35 40 45
(0013874) (0013875 (0013876) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0013877) 50 55 60 (0013878) (0013879 (0013880) Авр Тіт Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (0013881) 65 70 75 80 (0013882 (0013883) (0013884) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0013885) 85 90 95 (0013886) (0013887 (0013888) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (00138891 100 105 110 (0013890 (0013891 (0013892) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Аа Нів Гуз 5ег ОЇи Маї Аа Нів (0013893 115 120 125 (0013894 (0013895) (0013896) Ате Ре Гуз Авр Гей СІТу СОЇш СОЇшй Авп РБе Гуз Аа І еи Маї І еи Це 0013897 130 135 140 (00138981 (0013899 (0013900) Аа Ріє Аа Сіп Туг Гей Сіп Сіп 5ег Рго Ре Сп Авр Нів Маї Гуз (00139011 145 150 155 160 (0013902 (0013903) (0013904) І еи МаїЇ Авп ОЇпй Маї ТПг СТ Ре Аа Гуз Тіг Сув Маї Аа Авр ОїЇи (0013905) 165 170 175 (0013906) 0013907 (0013908) Зег АІа Си Авп Сув Авр Гуз 5ег І еи Ні ТПг Г.еи Ре О1у Авр ув (0013909) 180 185 190 0013910) (0013911) (0013912) І си Сув Тг Маї Аа ТПг І ей Аге ОЇи Тіг Туг О1у ОЇи Меї Аа Авр (0013913) 195 200 205 (0013914) 0013915 (0013916) Сув Сув АІа був СІп СіЇми Рго СіІи Аге Авп Си Сув Ре І еп Сп Нів (0013917) 210 215 220 (0013918) 0013919) (0013920) Гуз Авр Авр Ав Рго Авп І ви Рго Аге І ей Маї Аге Рго СЇи Маї Авр (00139211 225 230 235 240 (0013922)
(0013924) Уа! Меї Сув Тіг Аа Ре Нів Авр Авп ОїЇи СІи Тіт Ре Гей Гув Гув (0013925) 245 250 255 (0013926) (0013927) (0013928) ТугІ еи Туг СІи Це Аа Аге Аге Ні»в Рго Туг Ре Туг Аа Рго СЇи (0013929) 260 265 270 (0013930 0013931 (0013932) І си І еи Ре Ріє Аа Гуз Аге Туг Гуз Аа Аа Ре Тіг ОЇи Сув Сув 0013933) 215 280 285 (0013934) (0013935) (0013936) СІп Аа Аа Авр Гуз Аа Аа Суз ГГ еп І еи Рго Гуз І еп Авр Он І ей (0013937) 290 295 300 (0013938) (0013939 (0013940) Ате Авр ОЇши О1у Гуз Аа 5ег 5ег АІа Гу Сп Аге Гецп Гуз Сув Аа (0013941) 305 310 315 320 (0013942) 0013943) (0013944) Зег Геи СіІп був Ре СТу Спи Аге Аа Ре Гуз Аа Тгр Аа Маї Аа (0013945) 325 330 335 (0013946) (0013947) (0013948) Атге І еи 5ег СіІп Аге Ре Рго Гуз Аа СОЇи Ріе Аа Си Маї 5ег Гу (0013949) 340 345 350 (00139501 0013951 (0013952) І си Маї Тіг Авр Геп ТНг Гуз Маї Ні Тіг СТи Сув Сув Нів СТУ Авр
Зо (0013953) 355 360 365 (0013954) (0013955) (0013956) І ей І еи СОЇш Сув Аа Авр Авр Аге Аа Авр І еп Аа Гуз Туг Це Сув (0013957) 370 375 380 (00139581 (0013959) (0013960) СІ Авп Сп Авр 5ег Це 5ег 5ег Гуз Геи Гув СТи Суб Сув СОЇи Гу (00139611 385 390 395 400 (0013962 (0013963) (0013964) Рго І еп І еи СЇш Гув 5ег Нів Сув Це Аа СЇи МаїЇ ОЇш Авп Авр Си (0013965) 405 410 415 (0013966) (0013967 (0013968) Меї Рго Аа Авр Г еп Рго 5ег І еи Аа Аа Авр Ріє Маї Си 5ег Гув (0013969) 420 425 430 0013970 (0013971) (0013972) Авр МУаї Сувз Гуз Авп Туг Аа ОЇни Аа Гуз Авр Маї Ре Геп СТу Меї
БО (0013973) 435 440 445
(0013974) 0013975) (0013976) РІе І си Туг СІи Туг Аа Аге Аге Нів Рго Авр Туг 5ег Маї Ма! І еп (0013977) 450 455 460 (0013978) 0013979) (0013980) І еи І ей Аге Гей Аа Гуз Тіг Туг ОЇи Тіт ТНг Гей ОЇ Суб Суб Сув (0013981) 465 470 475 480 (0013982 (0013983) (0013984) Аа Аа Аа Авр Рго Нів СЇпи Сувз Туг Аа Гуз Ма! Ре Авр ОїЇи Ріе (0013985) 485 490 495 (0013986) 0013987 (0013988) Гуз Рго І еи Маї ОЇп Си Рго Сіп Авп Гей Це був СІп Авп Сув СТи (0013989) 500 505 510 (0013990 0013991 (0013992) І си Ріе СІЇши Сп Геп О1у ОЇи Туг Гув Рре Сіп Авп Аа Г еп Гей Маї (0013993) 515 520 525 (0013994) (0013995 (0013996) Ате Туг Тіт Гуз був Маї Рго Сіп Маї 5ег ТІг Рго ТНг Геи Маї ОЇи (0013997) 530 535 540 (00139981 (0013999 (0014000) Уа! бБег Аге Авп еп СТу був Ма! СТу 5ег Гуз Сув Сув Гуз Нів Рго (00140011 545 550 555 560 (0014002) 0014003) (0014004) СІи Аа Гуз Аге Меї Рго Суз Аа Си Авр Тут І.еи 5ег Маї Ма! І ей (0014005) 565 570 575 (0014006) (0014007) (0014008) Авп СіІп ГГ еп Сув Маї І еи Нів ОЇи Гуз Тіг Рго Маї 5ег Авр Аге Маї (0014009) 580 585 590 (0014010) (0014011) (0014012) Тіг ГСуз Сув Сув ТіПг ОТи 5ег І еи Маї Авп Аге Аге Рго Сув Рре 5ег (0014013) 595 600 605 (0014014) (0014015) (0014016) Аа еи СЇни Маї Азр Си Тіг Туг Маї Рго Гув СТи Ріре Авп Аа ОЇ (0014017) 610 615 620 (0014018) (0014019) (0014020) Тіг Ре Ті Ріе Нів Аа Авр Це Сув Тіт Г.еи 5ег ОЇи Суб СЇи Аг (00140211 625 630 635 640 (0014022)
БО (0014023)
(0014024) СІп Це Гуз Гуз СІп ТІг Аа Гей Маї СЇш Геп Маї Гуз Нів Гув Рго (0014025) 645 650 655 (0014026) (0014027) (0014028) Гуз АІа Тіг Гуз ОЇй Сі Гей Був Аа МУаї Меї Авр Авр Ріє Аа Аа (0014029) 660 665 670 0014030) (0014031) (0014032) Ре ХУаї ОЇш Гуз Сув Сув Гув Аа Авр Авр Гув СОЇи Тг Сув Ре Аа (0014033) 675 680 685 (0014034) 0014035) (0014036) СІи СЇю СТу був Гуз Гец Маї Аа Аа 5ег Сіп Аа Аа І еи СТУ Гей (0014037) 690 695 700 (0014038) 0014039) (0014040) «2105» 160 00140411 «211511 (0014042) -21222 Білок (0014043) -2132 Невідомо (0014044) 00140451 «220» (0014046) «223» Опис невідомого: альбумінзв'язуючий (0014047) пептид (0014048) (0014049) «400» 160 (0014050) Авр Пе Суз Ге Рго Аге Тгр СІу Сув Гей Тгр 0014051 1 5 10 (0014052) 0014053) (0014054) «210» 161 (0014055) «211» 226 (0014056) 2122 Білок 00140571 «213» Ното в5арієпв (0014058) 0014059) «400» 161 (0014060) Авр Гуз ТП Нів Тіг Сухв Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи ГГ еп І еи СІу (0014061 1 5 10 15 (0014062) (0014063) (0014064) СІу Рго 5ег Маї Ре Ге Ре Рго Рго Гуз Рго Гув Авр Тіт Геи Меї (0014065) 20 25 30 (0014066) (0014067) (0014068) Це 5ег Агео ТП Рго СЇи Маї Тіт Сув Маї Маї МХаї Авр ХУаї 5ег Нів (0014069) 35 40 45 (0014070) (0014071) (0014072) СІи Авр Рго СЇш Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр СОІУ Маї СОЇш Маї
БО (0014073) 50 55 60
(0014074) (0014075) (0014076) НіІв Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге Си СІи Сп Туг Авп 5ег ТІг Туг (0014077 65 70 75 80 (0014078) (0014079) (0014080) Ате Уаї Маї 5ег Уа! І еи ТНг Ма! І еи Нів Сів Авр Тгр Гей Авп Оу (0014081 85 90 95 (0014082) (0014083) (0014084) Гуз Си Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп Гув Аа І еп Рго Аа Рго Це (0014085) 100 105 110 (0014086) (0014087) (0014088) СТи Гуз ТІг Це 5ег Гуз Аа Гуз СОТу Сп Рго Аге ОїЇи Рго СіІп Маї (0014089) 115 120 125 0014090) (0014091) (0014092) Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СЇйи СЇи Меї Тіт Гув Авп Сп Маї 5ег (0014093) 130 135 140 (0014094) 0014095) (0014096) І си ТІ Сув Гецп Ма! Гуз О1у Ре Тут Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си (0014097) 145 150 155 160 (0014098) 0014099) (0014100) Ттр Сію 5ег Авп О1у Сіп Рго ОЇй Авп Авп Туг Гув ТВг Тг Рго Рго (0014101 165 170 175 (0014102)
Зо (0014103) (0014104) Уа Гей Авр 5ег Авр СТУ 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геи ТНг Маї (0014105) 180 185 190 (0014106) (0014107) (0014108) Авр Гуз бег Аге Тгтр СІп СіІп СТу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Ма! Меї (0014109) 195 200 205 (0014110) (0014111) (0014112) Нів ОЇшп Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еп 5ег Г еп 5ег (0014113) 210 215 220 (0014114) (0014115) (0014116) Рго СІу 00141171 225 (0014118) (0014119) (0014120) «210» 162 (00141211 «211» 228 (0014122) -21222 Білок (00141231 «213» Ното в5арієпв
(0014124) (0014125) «400» 162 (0014126) СІ Аге Гуз Сув Сув Маї СІи Сухв Рго Рго Сух Рго Аа Рго Рго Маї (0014127) 1 5 10 15 (0014128) (0014129) (0014130) Аа О1у Рго 5ег Маї Ре ГГ еп Ре Рго Рго Гуз Рго Гув Авр ТПг І еп (0014131) 20 25 30 (0014132) 0014133) (0014134) Меї Це 5ег Аге Тіт Рго СЇши Маї Тіг Сув Маї Маї МаїЇ Авр Маї 5ег (0014135) 35 40 45 (0014136) (0014137) (0014138) Нів ОЇш Авр Рго Си Маї СіІп Рре Авп Ттр Туг Маї Азр СТУ МаїЇ ОЇим 0014139) 50 55 60 (0014140) (00141441) (0014142) Уа! Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇй СІи Сіп Рре Авп 5ег ТОг (0014143) 65 70 75 80 (0014144) (0014145) (0014146) РІе Аге Уаї Маї 5ег Ма! І еп Тіг Маї Маї Нів СІп Авр Ттр Гецп Авп (0014147) 85 90 95 (0014148) (0014149) (0014150) СТУ був ОЇш Туг був Сув Гуз Маї бег Авп Гуз О1у І ей Рго Аа Рго (0014151) 100 105 110 (0014152)
Зо (0014153) (0014154) Це СЇш Гуз Тіг Це 5ег Губ Тіт Гу СТУ Сп Рго Аге ОЇ Рго Сп (0014155) 115 120 125 (0014156) (0014157) (0014158) Уа! Тут Тнг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇпи СЇи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 0014159) 130 135 140 (0014160) (0014161) (0014162) Зег Геи Тіт Сув Гецп Ма! був СТу Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї (0014163) 145 150 155 160 (0014164) (0014165) (0014166) СІи Ттр СЇи 5ег Авп СТУ Сп Рго СЇй Авп Авп Туг Суб Тг Твг Рго (0014167 165 170 175 (0014168) (0014169) (0014170) Рго Ме І еп Авр 5ег Авр Оу 5ег Ре Ре І еп Туг 5ег Гув Геп ТНг (0014171) 180 185 190 (0014172)
БО (0014173)
(0014174) Уаї Авр Гуз 5ег Аге Тгр СіІп СіІп СІу Авп Маї Ре 5ег Сув 5ег Маї (0014175) 195 200 205 (0014176) (0014177) (0014178) Меї Нів СЇн Аа І ей Нів Авп Нів Туг Тіг Сп Гуз 5ег І еи 5ег Гей (0014179) 210 215 220 (0014180) (0014181) (0014182) Зег Рго СТу Гуз (0014183) 225 (0014184) (0014185) (0014186) «210» 163 (0014187) «2115 5 (00141881 212» Білок (0014189) «213» Штучна послідовність (0014190) (00141911 «220» (00141921 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014193) пептид (0014194) (0014195) «400» 163 (0014196) О1у ОІу ОСТу Оу 5ег (0014197 1 З (0014198) (0014199) (0014200) «2105 164 (00142011 «21154 (0014202) «2122» Білок
Зо 00142031 -213» Штучна послідовність (0014204) (0014205) «220» (00142061 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014207) пептид (00142081 (00142091 «400» 164 (0014210) СІу О1у бег СІу (0014211) 1 (0014212) (0014213) (0014214) «2105» 165 (00142151 «21154 (0014216) «2122» Білок (0014217) «213» Штучна послідовність (0014218) (0014219) «2205 00142201 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014221) пептид (0014222) 00142231 «400» 165
(0014224) Зег Сіу С1у СПу (0014225) 1 (0014226) (0014227)
Б 0014228) «210» 166 (0014229) «21154 (0014230) «2122» Білок (00142311 -213» Штучна послідовність (0014232) (0014233) «220» (00142341 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014235) пептид (0014236) (0014237 «400» 166 00142381 О1у 5ег ОТу 5ег (0014239) 1 (0014240) (0014241) (0014242) «2105» 167 (0014243) «21156 (0014244) «2122» Білок 0014245 -213» Штучна послідовність (0014246) (0014247 «220» (00142481 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014249) пептид (0014250) (0014251) «400» 167 (0014252) СОІУ 5ег О1у бег СТу 5ег
Зо (0014253) 1 5 (0014254) (0014255) (0014256) «2105» 168 (0014257) «2115 8
ЗБ (0014258) -2122» Білок 00142591 -213» Штучна послідовність (0014260) (00142611 «220» (00142621 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00142631 пептид (0014264) (0014265) «400» 168 (0014266) СОІУ б5ег О1Ту 5ег СТу бБег ОЇу 5ег (0014267 1 5 (00142681 (0014269) (0014270) «210» 169 (00142711 «2115 10 (0014272) «2122» Білок (00142731 -213» Штучна послідовність
(0014274) (0014275 «220» (00142761 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014277) пептид (0014278) (0014279) «400» 169 (0014280) СОІУ 5ег ОЇу б5ег СТу 5ег СІу бег ОЇу 5ег (00142811 1 5 10 (0014282) (0014283) (0014284) «2105 170 (0014285) «2115 12 (0014286) «2122» Білок 00142871 -213» Штучна послідовність (0014288) (0014289) «220» 00142901 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014291) пептид (0014292) (0014293) «400» 170 (0014294) СОІУ б5ег ОТу 5ег СТу б5ег ОЇу 5ег ОЇу б5ег СТу бег (0014295) 1 З 10 (0014296) (0014297) (0014298) «2105 171 (0014299) «21156 (0014300 2122» Білок 00143011 -213» Штучна послідовність (0014302) (0014303) «220» 00143041 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014305) пептид (0014306) (0014307 «400» 171 (0014308) ОСІу ОТу бег ОЇу СТУ 5ег (00143091 1 З (0014310) (0014311) (0014312) «2105 172 (0014313) «21159 (0014314 2122» Білок 00143151 -213» Штучна послідовність (0014316) 00143171 «220» 00143181 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00143191 пептид (0014320 (0014321) «400» 172 (0014322) СОІУ ОТу бег ОЇу СІу бег ОТу О1у 5ег (0014323) 1 5
(0014324) (0014325) (0014326) «2105 173 (0014327 «2115 12
Б 0014328) -2122» Білок (00143291 -213» Штучна послідовність (0014330 (00143311 «220» (00143321 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014333) пептид (0014334) (0014335) «400» 173 (0014336) СІу ОТу бег ОЇу СІу бег СОТу О1у б5ег СОТу СТу 5ег (0014337 1 5 10 (0014338) (00143391 (0014340) «2105 174 (0014341) «2115 8 (0014342 2122» Білок 00143431 -213» Штучна послідовність (0014344) 0014345 «220» (00143461 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
І0014347| пептид (0014348) (0014349) «400» 174 (0014350) ОСІу ОТу бег ОЇу СІу СІу б5ег ОЇу (0014351) 1 5 (0014352)
Зо (0014353) (0014354) «2105 175 (0014355) «2115 12 (0014356) 2122» Білок 00143571 -213» Штучна послідовність (00143581 (00143591 «220» 00143601 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00143611 пептид (0014362) (00143631 «400» 175 (0014364) СОІУ О1Ту бег ОЇу СІу СІу б5ег ОЇу СІу О1Іу бег ОЇу (0014365) 1 З 10 (0014366) (0014367) (0014368) «2105 176 (0014369) «115 15 (0014370) -2122» Білок (00143711 -213» Штучна послідовність (00143721
БО (0014373) «220»
(00143741 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014375) пептид (0014376) (0014377 «400» 176 (0014378) СІу ОТу ОТу СТу 5ег СТу СТу СТу ОТу бег СТу СІу СТу СТУ бег (00143791 1 5 10 15 (00143801 (00143811 (0014382) «2105 177 (0014383) «2115 З (00143841 -2122» Білок 00143851 -213» Штучна послідовність (0014386) (0014387) «220» 00143881 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00143891 пептид (0014390 (00143911 «400» 177 00143921 Аа Аа 5ег (0014393) 1 (0014394) (0014395) (0014396) «2105 1768 (0014397) «21154 0014398) -2122» Білок 0014399) -213» Штучна послідовність (0014400) (00144011 «220» (00144021 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо (0014403) пептид (0014404) (0014405) «400» 178 0014406) Аа АїЇа Аа Ге (0014407) 1
ЗБ (0014408) (0014409) (0014410) «2105» 179 (0014411) «21154 (0014412) «2122» Білок 00144131 -213» Штучна послідовність (0014414) 00144151 «220» (00144161 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014417 пептид (0014418) (0014419) «400» 179 0014420) Аа Аа Аа Гуз (00144211 1 (0014422)
БО (0014423)
(0014424) «2105» 180 (0014425 «21154 (0014426) «2122» Білок (0014427) «213» Штучна послідовність (0014428) (0014429) «2205 0014430) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00144311 пептид (0014432) (0014433) «400» 180 (00144341 Аа Аа Аа Агео (0014435) 1 (0014436) (0014437) (0014438) «2105 181 (0014439) «15 14 (0014440) «2122» Білок (0014441) «213» Штучна послідовність (0014442) (0014443) «2205 (00144441 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014445) пептид (0014446) (0014447) «400» 181 (0014448) СІи СІу Муз бег 5ег О1у 5ег СОТу бег ОЇи 5ег Гув бег ТІг (0014449) 1 5 10 (0014450) (0014451) (0014452) «2105 182
Зо (0014453) «2115 12 (0014454) «2122» Білок (0014455) «213» Штучна послідовність (0014456) (0014457) «220» 00144581 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014459) пептид (0014460) (0014461) «400» 182 (0014462) СОІУ 5ег Аа ОС1у 5ег Аа Аа СпІу 5ег СО1у ОЇи Рре (0014463) 1 З 10 (0014464) (0014465) (0014466) «2105» 183
І0014467| «2115 12 (00144681 2122» Білок (0014469) «213» Штучна послідовність (0014470) (00144711 «220» (00144721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
БО (0014473) пептид
(0014474) (0014475) «400» 183 (0014476) Аа ОСЇи Аа Аа Аа Гуз СЇп Аа Аа Аа Гуз Аа (0014477) 1 5 10 (0014478) (0014479) (0014480) «2105» 154 00144811 «2115 18 (0014482) «2122» Білок 00144831 -213» Штучна послідовність (0014484) (0014485) «220» (00144861 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014487) пептид (0014488) (0014489) «400» 184 (0014490) Гуз СЇи 5ег О1у 5ег МаїЇ 5ег 5ег ОЇи Сп Геп Аа СОІп Ре Аге 5ег (00144911 1 5 10 15 (0014492) (0014493) 00144941 І еп Авр (0014495) (0014496) (0014497) (0014498) «2105 185 (0014499) «21159 (00145001 2122» Білок 00145011 -213» Штучна послідовність (0014502) (0014503) «220» 00145041 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014505) пептид (0014506) (0014507) «4005 185 (0014508) СОІУ ОТу СОТу СТу Аа СТу СТу О1Ту О1У (00145091 1 З (0014510) (0014511) (0014512) «210» 186 00145131 «2115 10 (00145141) 2122» Білок 00145151 -213» Штучна послідовність (0014516) 00145171 «220» 00145181 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014519) пептид (0014520) (00145211 «400» 186 (0014522) СОІУ ОЇш Авп Гей Туг Ре Сіп 5ег СОТу ОЇу (0014523) 1 З 10
(0014524) (0014525) (0014526) «2105» 187 (0014527) «2115 8
Б 0014528) -2122» Білок (00145291 -213» Штучна послідовність (00145301 (0014531) «220» 00145321 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014533) пептид (0014534) (0014535) «400» 187 (0014536) Зег АІа Сув Туг Сувз ОЇп І ей 5ег (0014537 1 З 15. (0014538) (0014539) (0014540) «210» 188 (00145411 «2115 5 (0014542) «2122» Білок 00145431 -213» Штучна послідовність (0014544) 0014545) «220» (0014546 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
І0014547| пептид (0014548) (0014549) «4005 188 00145501 Аге 5ег Це Аа ТЕГ (0014551) 1 5 (0014552)
Зо (0014553) (0014554) «210» 189 (0014555) «2115 17 (0014556) 2122» Білок 00145571 -213» Штучна послідовність (00145581 (00145591 «220» 00145601 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00145611 пептид (0014562) (0014563) «400» 189 (0014564) Ате Рго Аа Сув Гуз Це Рго Авп Авр Гецп Гуз СІп Гу Маї Меї Авп (0014565) 1 З 10 15 (0014566) (0014567) (0014568) Нів (00145691 (0014570) (00145711 (0014572) «2105» 190
БО (0014573) «211» 36
(0014574) «2122» Білок (0014575) «213» Штучна послідовність (0014576) (00145771 «220» (00145781 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0014579 поліпептид (00145801 (00145811 «400» 190 (0014582) СОІУ О1Ту бег Аа СІу ОІу 5ег СТу 5ег СІТу бег 5ег СТу СТУ 5ег 5ег (00145831 1 З 10 15 (0014584) (0014585) (0014586) СОІУ Аа 5ег С1у Тіт ОС1у Тіг Аа СТу О1у Тіг О1у 5ег ОТу бег СІТу (0014587 20 25 30 15. (0014588) (00145891 (0014590) Тіг С1у бег О1у (0014591) 35 (0014592) (0014593) (0014594) «2105 191 (0014595) «2115 17 (0014596) 212» Білок (0014597) «213» Штучна послідовність (00145981 (0014599) «220» 00146001 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00146011 пептид (0014602)
Коо) (00146031 «400» 191 (0014604) Аа Аа Аа Авпі 5ег 5ег Це Авр І еп Це 5ег Маї Рго Маї Авр 5ег (0014605) 1 З 10 15 (0014606) (0014607) (00146081 Ате (00146091 (0014610) (0014611) (0014612) «2105 192 (0014613) «2115 36 (00146141) 212» Білок 00146151 -213» Штучна послідовність (0014616) (00146171 «220» 00146181 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00146191 поліпептид (0014620 (0014621) «400» 192 (0014622) СОІУ ОТу бег ОЇу СІу СІу бег ОЇш О1у О1у О1Іу 5ег СЇш С1у О1у О1у (0014623) 1 З 10 15
(0014624) (0014625) (0014626) Зег ОЇй О1у Оу СІТу 5ег ОЇш СТу СІу О1у бег СОЇш С1у ОІу О1у 5ег (0014627 20 25 30
Б 0014628) (00146291 (0014630) ОСІу С1у СІУ бег (00146311 35 (0014632) (0014633) (0014634 «2105» 193 (0014635) «21155 (0014636) 2122» Білок 00146371 -213» Штучна послідовність (0014638) (00146391 «220» 0014640) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00146411 пептид (0014642) (0014643) «400» 193 00146441 ОїЇи Аа Аа Аа Гуз (0014645) 1 З (0014646) (0014647) (0014648) «2105 194 (0014649) «2115 5 (00146501 2122» Білок 00146511 -213» Штучна послідовність (0014652) (00146583) «220» 00146541 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (0014655) пептид (0014656) (0014657) «400» 194 00146581 Рго Аа Рго Аа Рго (00146591) 1 З (00146601 (00146611 (00146621 «2105 195 (00146631 «2115 119 (00146641 -2122» Білок 00146651 -213» Штучна послідовність (0014666) (0014667) «220» 00146681 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00146691 поліпептид (0014670) (00146711 «4005 195 (0014672) СІи ОЇс Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (00146731 1 З 10 15
(0014674) (0014675) (0014676) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб ТІг Меї Тнг 5ег І еи Ре Рго (0014677 20 25 30 (0014678) (0014679) (0014680) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0014681) 35 40 45 (0014682) (0014683) (0014684) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0014685) 50 55 60 (0014686) (0014687) (0014688) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014689) 65 70 75 80 (0014690) (0014691) (0014692) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0014693) 85 90 95 (0014694) (0014695) (0014696) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0014697) 100 105 110 (0014698) (0014699) (0014700) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 00147011 115 (0014702)
Зо (0014703) (0014704) «2105 196 (0014705) «2115 119 (00147061 212» Білок (0014707) «213» Штучна послідовність (0014708) (0014709) «220» 00147101 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00147111 поліпептид (0014712) 0014713) «400» 196 (0014714) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0014715 1 5 10 15 (0014716) (0014717 (0014718) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Сувз ТІг Це Тіг 5ег еп Куб Рго (0014719) 20 25 30 (0014720) (00147211 (0014722) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей
БО (0014723) 35 40 45
(0014724) (0014725) (0014726) Це Туг Авп Сіп Аге Си С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0014727) 50 55 60 (0014728) (0014729) (0014730) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014731) 65 70 75 80 (0014732) (0014733) (0014734) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу Тіг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув 0014735) 85 90 95 (0014736) (0014737) (0014738) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0014739) 100 105 110 (0014740) (00147441) (0014742) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0014743) 115 (0014744) (0014745) (0014746) «2105» 197 (0014747) «211» 119 (0014748) «2122» Білок (0014749) «213» Штучна послідовність (0014750) (00147511 «220» 00147521 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 00147531 поліпептид (0014754) (0014755) «400» 197 (0014756) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014757) 1 5 10 15 (0014758) (0014759) (0014760) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб Тг Це Тіт 5ег І еп Аге Рго (0014761 20 25 30 (0014762) (0014763) (0014764) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1Ту Аа О1у Рго О1Ту Аге Сім І еп (0014765) 35 40 45 (0014766) (0014767) (0014768) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0014769) 50 55 60 (0014770) (00147711 (0014772) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СТу Аа (0014773) 65 70 75 80
(0014774) (0014775) (0014776) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0014777) 85 90 95 (0014778) (0014779) (0014780) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇшпи Рре Гуз 5ег СТу АІа СІу Тіг СІи Гей (0014781) 100 105 110 (0014782) (0014783) (0014784) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0014785) 115 (0014786) (0014787) (0014788) «2105» 198 (0014789) «2115 119 00147901 212» Білок (0014791) «213» Штучна послідовність (0014792) (0014793) «220» 00147941 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00147951 поліпептид (0014796) (0014797) «4005 198 (0014798) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014799) 1 5 10 15 (0014800 (0014801) (0014802) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІПг Це Тіг 5ег Геи Туг Рго
Зо (0014803) 20 25 30 (0014804) (0014805 (0014806) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0014807 35 40 45 (0014808) (0014809) (0014810) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0014811) 50 55 60 (0014812) (0014813) (0014814) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014815) 65 70 75 80 (0014816) (0014817) (0014818) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0014819) 85 90 95 (0014820 (00148211 (0014822) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0014823) 100 105 110
(0014824) (0014825 (0014826) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0014827) 115 (0014828) (0014829) (0014830) «2105» 199 (0014831) «2115 119 (0014832) -2122» Білок 00148331 -213» Штучна послідовність (0014834) 0014835 «220» (00148361 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00148371 поліпептид (0014838) (0014839) «400» 199 (0014840) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014841 1 5 10 15 (0014842) (0014843) (0014844) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0014845) 20 25 30 (0014846) (0014847) (0014848) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0014849) 35 40 45 (0014850) (0014851) (0014852) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег
Зо (0014853) 50 55 60 (0014854) (0014855 (0014856) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014857) 65 70 75 80 (0014858) (0014859) (0014860) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0014861 85 90 95 (0014862) (0014863 (0014864) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0014865 100 105 110 (0014866) (0014867) (0014868) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0014869) 115 (0014870) (0014871) (0014872) «210» 200
БО (0014873) «2115 119
(0014874) -21222 Білок (0014875) «213» Штучна послідовність (0014876) (00148771 «220» (00148781 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00148791 поліпептид (0014880) (0014881 «400» 200 (0014882) СІи Сн Он Гей Сп Пе Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014883) 1 5 10 15 (0014884) (0014885 (0014886) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго
І0014887| 20 25 30 (0014888) (0014889) (0014890) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1Іу Аге ОЇ Гей (0014891) 35 40 45 (0014892) (0014893) (0014894) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0014895 50 55 60 (0014896) (0014897) (0014898) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014899) 65 70 75 80 (0014900) (0014901) (0014902) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
Зо (0014903) 85 90 95 (0014904) (0014905 (0014906) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей (0014907 100 105 110 (0014908) (0014909) (0014910) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 0014911 115 (0014912) (0014913) (0014914) «2105» 201 (0014915) «2115 119 (0014916) -2122» Білок (00149171 -213» Штучна послідовність (0014918) 0014919) «220» (00149201 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00149211 поліпептид (0014922)
БО (0014923) «400» 201
(0014924) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014925) 1 5 10 15 (0014926) (0014927) (0014928) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0014929) 20 25 30 0014930) (0014931) (0014932) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0014933) 35 40 45 (0014934) 0014935) (0014936) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег 0014937) 50 55 60 (0014938) 0014939) (0014940) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0014941) 65 70 75 80 (0014942) (0014943) (0014944) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув МаїЇ Гув Ріре Аге Гув (0014945) 85 90 95 (0014946) (0014947) (0014948) СІу Меї Рго Авр Авр Маї Си Ре Гув б5ег СТу АІа С1у Тг Он І ей (0014949) 100 105 110 0014950) (0014951) (0014952) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 0014953) 115 (0014954) 0014955) (0014956) «2105» 202 (0014957) «2115 118 (0014958) -2122» Білок (0014959) «213» Штучна послідовність (0014960) (0014961 «220» 00149621 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00149631 поліпептид (0014964) (0014965) «400» 202 (0014966) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0014967) 1 5 10 15 (0014968) (0014969) (0014970) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0014971 20 25 30 (0014972)
БО (0014973)
(0014974) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге О1у Аа О1у Рго О1у Аге ОЇ Гей 0014975) 35 40 45 (0014976) (0014977) (0014978) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0014979) 50 55 60 (0014980) (0014981) (0014982) Авр Тіг Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Пе СІу Аа (0014983) 65 70 75 80 (0014984) (0014985) (0014986) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0014987) 85 90 95 (0014988) (0014989) (0014990) СОІУ 5ег Рго Авр Маї ОЇи Ре Гуз 5ег СТУ Аа СТу ТПг Сни Г еп 5ег 0014991 100 105 110 (0014992) (0014993) (0014994) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег 0014995) 115 (0014996) (0014997) (0014998) «2105» 203 (0014999) «2115 120 0015000) 2122 Білок (0015001) «213» Штучна послідовність (0015002
Зо (0015003) «2205 00150041 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00150051 поліпептид (0015006) (0015007) «400» 203 (0015008) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0015009) 1 5 10 15 0015010) (0015011) (0015012) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0015013) 20 25 30 (0015014) 0015015 (0015016) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0015017 35 40 45 (0015018) 0015019) (0015020) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0015021 50 55 60 (0015022)
(0015024) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015025) 65 70 75 80 (0015026) (0015027) (0015028) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015029) 85 90 95 0015030) 0015031 (0015032) СІу 5ег 5ег СЇши Рго Авр МаїЇ СЇи Рпе Гуз 5ег СТу Аа СТУ ТПг СТи 0015033) 100 105 110 (0015034) 0015035) (0015036) І еи 5ег Маї Аге Аа Гуз Рго 5ег 0015037 115 120 (0015038) 0015039) (0015040) «210» 204 (0015041) «211» 119 (0015042) -2122» Білок 00150431 -213» Штучна послідовність (0015044) 00150451 «220» 00150461 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00150471 поліпептид (0015048) (0015049) «400» 204 (0015050) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0015051 1 5 10 15 (0015052) 0) 0015053) (0015054) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб Тг Це Тіт 5ег І еп Аге Рго (0015055) 20 25 30 (0015056) (0015057) (0015058) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0015059) 35 40 45 0015060) 0015061 (0015062) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (0015063) 50 55 60 (0015064 (0015065) (0015066) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015067) 65 70 75 80 (0015068) (0015069) (0015070) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0015071 85 90 95 (0015072)
(0015074) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0015075) 100 105 110 (0015076 (0015077) (0015078) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015079) 115 0015080) 0015081 (0015082) «2105 205 (0015083) «2115 119 (0015084) 2122 Білок 00150851 -213» Штучна послідовність (0015086) (0015087) «2205 00150881 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00150891 поліпептид 0015090) (0015091) «400» 205 (0015092) СІи Сн Оп Гей Оп Це Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0015093) 1 5 10 15 (0015094) 0015095) (0015096) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб Тг Це Тіт 5ег І еп Аге Рго 0015097 20 25 30 (0015098) 0015099) (0015100) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015101) 35 40 45 (0015102) 0015103) (0015104) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег 0015105) 50 55 60 (0015106) (0015107) (0015108) Авр Тіт Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (0015109) 65 70 75 80 (0015110) (0015111) (0015112) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015113) 85 90 95 (0015114) (0015115) (0015116) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей (0015117) 100 105 110 0015118) (0015119) (0015120) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015121) 115 (0015122)
БО (0015123)
(0015124) «210» 206 (0015125) «2115 119 (0015126) -21222 Білок 00151271 -213» Штучна послідовність
Б (0015128) (00151291 «220» 00151301 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00151311 поліпептид (0015132) (0015133) «400» 206 (0015134) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0015135 1 5 10 15 (0015136) (0015137) (0015138) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб Тг Це Тнг 5ег І еп Аге Рго 0015139) 20 25 30 (0015140) (0015141) (0015142) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0015143) 35 40 45 (0015144) (0015145) (0015146) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге МУаї Тіг ТІг Маї 5ег (0015147) 50 55 60 (0015148) (0015149) (0015150) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015151) 65 70 75 80 (0015152) 0) 0015153) (0015154) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (0015155) 85 90 95 (0015156) (0015157) (0015158) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей 0015159) 100 105 110 0015160) (0015161) (0015162) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015163) 115 (0015164) 0015165 (0015166) «2105 207 (0015167) «2115 119 (0015168) -2122» Білок (0015169) «213» Штучна послідовність (0015170) 00151711 «220» 00151721 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00151731 поліпептид
(0015174) (0015175) «400» 207 (0015176) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015177) 1 5 10 15 (0015178) (0015179) (0015180) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІПг Це Тіг 5ег Геи Туг Рго (0015181 20 25 30 (0015182) 0015183) (0015184) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей 0015185 35 40 45 (0015186) (0015187) (0015188) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (0015189) 50 55 60 0015190) (0015191) (0015192) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа 0015193) 65 70 75 80 (0015194)
І0015195І (0015196) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув 0015197) 85 90 95 (0015198) 0015199) (0015200) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СПЛу ТіПг СТи Гей (0015201 100 105 110 (0015202) (0015203) (0015204) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015205 115 (0015206) (0015207) (0015208) «210» 208 (0015209) «2115 119 (0015210) -21222 Білок (00152111 -213» Штучна послідовність (0015212) (0015213) «220» 00152141 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00152151 поліпептид (0015216) (0015217) «400» 208 (0015218) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015219) 1 5 10 15 (0015220) (0015221) (0015222) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІПг Це Тіг 5ег Геи Туг Рго (0015223) 20 25 30
(0015224) (0015225) (0015226) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015227 35 40 45 (0015228) (0015229) (0015230) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00152391 50 55 60 (0015232) (0015233) (0015234) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015235) 65 70 75 80 (0015236) (0015237) (0015238) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015239) 85 90 95 (0015240) (0015241) (0015242) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей (0015243) 100 105 110 (0015244) (0015245) (0015246) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015247) 115 (0015248) (0015249) (0015250) «2105» 209 (0015251) «2115 119 00152521 «2122» Білок
Зо (0015253) «213» Штучна послідовність (0015254) (0015255) «2205 00152561 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 0015257 поліпептид (0015258) (0015259) «400» 209 (0015260) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015261 1 5 10 15 (0015262) (0015263) (0015264) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІПг Пе Тіг 5ег Ге Туг Рго (0015265 20 25 30 (0015266) (0015267) (0015268) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015269) 35 40 45 (0015270) (0015271) (0015272) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег
БО (0015273) 50 55 бо
(0015274) (0015275) (0015276) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015277) 65 70 75 80 (0015278) (0015279) (0015280) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015281 85 90 95 (0015282) (0015283) (0015284) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей (0015285 100 105 110 (0015286) (0015287) (0015288) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015289) 115 (0015290) (0015291) (0015292) «2105 210 (00152983) «211» 119 (0015294) -2122» Білок (0015295) «213» Штучна послідовність (0015296) (0015297) «220» 00152981 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00152991 поліпептид 0015300) (0015301) «400» 210 (0015302) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи МУаї Аа 0) 0015303) 1 5 10 15 (0015304) 0015305 (0015306) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго 0015307 20 25 30 (0015308) 0015309) (0015310) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге ОС1Ту Аа О1у Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015311) 35 40 45 (0015312) 0015313) (0015314) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег 0015315 50 55 60 (0015316) (0015317) (0015318) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це С1у Аа (0015319) 65 70 75 80 (0015320 (0015321) (0015322) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув
БО (0015323) 85 90 95
(0015324) (0015325 (0015326) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї Си Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу ТІг Си Гей (0015327 100 105 110 (0015328) (0015329) (0015330) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 0015331 115 (0015332 0015333 (0015334) «2105 211 0015335) «2115 346 (0015336) 2122 Білок (0015337) «213» Штучна послідовність (0015338) 0015339) «220» 0015340) -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00153411 поліпептид (0015342) (0015343) «4005 211 (0015344) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа 0015345) 1 5 10 15 (0015346) (0015347) (0015348) Аа О1у ОЇпи Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб Тг Це Тнг 5ег І еп Аге Рго (0015349) 20 25 30 0015350) 0015351 (0015352) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей
Зо (0015353) 35 40 45 (0015354) (0015355) (0015356) Це Туг Авп Сіп Аге Авр Оу Рго Ре Рго Аге Маї ТІПг Тг Маї 5ег (0015357) 50 55 60 (0015358) 0015359) (0015360) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа (0015361) 65 70 75 80 (0015362 (0015363) (0015364) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу Тнг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (0015365) 85 90 95 (0015366) (0015367) (0015368) СОІУ Це Рго Авр Авр Маї СЇш Ріре Гуз 5ег СТУ АІа СПу Тіг Си Гей (0015369) 100 105 110 (0015370 (0015371) (0015372) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег Авр Гуз ТІг Ні ТІг Сув Рго Рго Сув
БО (0015373) 115 120 125
(0015374) (0015375) 00153761 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0015377) 130 135 140 (0015378) (0015379 (0015380) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго ОЇи Маї Тіг Сув (00153811 145 150 155 160 (0015382 (0015383) (0015384) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (0015385 165 170 175 (0015386) (0015387) (0015388) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї СЇши Маї Нів Авп Аа Гуз ТІг Гув Рго Аге Си (0015389) 180 185 190 (00153901 0015391 (0015392) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0015393) 195 200 205 (0015394 (0015395) (0015396) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп С1Ту Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп 0015397 210 215 220 (00153981 (0015399) (0015400) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (00154011 225 230 235 240 (0015402) 0015403) (0015404) СіІп Рго Аге СІи Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0015405) 245 250 255 (0015406) (0015407) (0015408) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг 0015409) 260 265 270 (0015410) (0015411) (0015412) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0015413) 215 280 285 (0015414) (0015415) (0015416) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0015417) 290 295 300 (0015418) (0015419) (0015420) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0015421) 305 310 315 320 (0015422)
БО (0015423)
(0015424) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0015425) 325 330 335 (0015426) (0015427) (0015428) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0015429) 340 345 (0015430 (0015431) (0015432) «2105 212 (0015433) «2115 118 (0015434) -2122» Білок 00154351 -213» Штучна послідовність (0015436) (0015437) «220» 00154381 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00154391 поліпептид (0015440) (0015441) 0015442 «220» (0015443) «221» МОЮ КЕ5 (0015444) «222» (6)..(6) 0015445 -223» М або І,, або І (0015446) 0015447 «220» (0015448) «221» МОЮ КЕ5 (00154489) «222» (27)..027) 0015450) -223» МУ або І, абоЇ, (0015451) 00154521 «220» (00154583) «221» МОЮ КЕ5 00154541 «222» (313.31)
ІО0О15455| «2235» І або Т, або 5, або Е (0015456) 0015457 «220» (0015458) «221» МОЮ КЕ5 (0015459) «2225 (53)..53) (0015460 -2232 К або К (0015461) (00154621 «220» (0015463) «221» МОЮ КЕ5 (0015464) «2225 (56)..(56) 0015465 «223» Н або Р, або К (0015466) (0015467) «220» (0015468) «221» МОЮ КЕ5 (0015469) «222» (66).(66) 00154701 -223» 5 або Т, або С (00154711 00154721 «220» (0015473) «221» МОЮ КЕ5
00154741 «222» (80)3..(80) 0015475 «2237 А (0015476) (0015477) «400» 212 (0015478) СІи Сн ОСЇн Г еп Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Маї Аа (0015479) 1 5 10 15 (0015480) (0015481) 00154821 Аа Оу Си 5ег Аа Пе Гей Ні Сув Тіт Хаа ТІг 5ег Ге Хаа Рго (0015483) 20 25 30 (0015484) (0015485) (0015486) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей
І0015487| 35 40 45 (0015488) (0015489) (0015490) Це Туг Авп Сіп Хаа СЇш Су Хаа Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0015491 50 55 60 (0015492) 0015493) (0015494) СІи Хаа Тіг Гуз Аге Си Авзп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа (0015495) 65 70 75 80 (0015496) (0015497) (0015498) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015499) 85 90 95 0015500) 0015501 (0015502) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег 0) 0015503) 100 105 110 (0015504) (0015505) (0015506) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015507) 115 0015508) 0015509) (0015510) «210» 213 (0015511) «2115 119 (0015512) -21222 Білок (0015513) «213» Штучна послідовність (0015514) 00155151 «220» 00155161 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00155171 поліпептид 0015518) (0015519) «400» 213 (0015520) СІи Сн Он Гей ОЇп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015521 1 5 10 15 (0015522)
(0015524) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Аа ТІг 5ег І еи Рре Рго (0015525) 20 25 30 (0015526) (0015527) (0015528) Уа О1у Рго Це Сп Тгр Ре Аге ОС1Ту Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015529) 35 40 45 0015530) (0015531) (0015532) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (0015533) 50 55 60 (0015534) (0015535) (0015536) Авр І еп Тіг Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0015537) 65 70 75 80 (0015538) 0015539) (0015540) Це ТІг МУаї Аа Авр Аа СТу Тіг Туг Туг Сув Ма!Ї Гуз Ріе Аге Гув (0015541) 85 90 95 (0015542) 0015543) (0015544) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СІи Ре Гуз 5ег СТУ АІа СПТу ТПг Сім Гей (0015545) 100 105 110 (0015546) (0015547) (0015548) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0015549) 115 (0015550) (0015551) (0015552) «2105» 214
Зо (0015553) «2115 346 (0015554) «2122» Білок (0015555) «213» Штучна послідовність (0015556) 00155571 «220» 00155581 «223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00155591 поліпептид 0015560) (0015561) «400» 214 (0015562) СІи Сн Он Гей Оп Маї Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015563) 1 5 10 15 (0015564) (0015565) (0015566) Аа О1у ОЇши Тіг Аа Тіт І еп Аге Суб Тг Аа ТІг 5ег І еи Ре Рго (0015567) 20 25 30 (0015568) (0015569) (0015570) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (00155711) 35 40 45 (0015572)
БО (0015573)
(0015574) Це Туг Авп Сіп Аге Сп ОТу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт ТНг Маї 5ег (0015575) 50 55 60 (0015576) (0015577) (0015578) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1Іу Аа (0015579) 65 70 75 80 (0015580) (0015581) (0015582) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СТу ТНг Туг Туг Сув Ма! Гув Ре Аге Гув (0015583) 85 90 95 (0015584) (0015585) (0015586) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0015587) 100 105 110 (00155881 (0015589) (0015590) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег ОЇи Аге Муз 5ег 5ег Ма! ОЇи Сув Рго (0015591) 115 120 125 (0015592) (0015593) (0015594) Рго Суз Рго Аа Рго Рго Маї Аа Оу Рго 5ег Маї Ріе І еи Ре Рго (0015595) 130 135 140 (0015596) (0015597) (0015598) Рго Гуз Рго Гуз Авр Тіг Геи Меї Це 5ег Аге Тіг Рго СЇши Ма! ТНг (0015599) 145 150 155 160 (0015600) 0015601 (0015602) Сув Маї МУаї МУаї Авр Маї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї СіІп Рре Авп (0015603) 165 170 175 (0015604) (0015605) (0015606) Тір Туг МаїЇ Авр СОІУ Маї Сіи Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге (0015607) 180 185 190 (0015608) (0015609) 00156101 ОЇи СЇю СіІп Ре Аа 5ег Тіг Ре Аге Маї Маї 5ег Ма! Гей Тіг Маї (00156111 195 200 205 (0015612) 0015613) (0015614) Уа! Нів СІп Авр Тгр Гей Авп О1Ту Гуз Си Туг був Суб Муз Маї 5ег 0015615) 210 215 220 (0015616) (0015617) (0015618) Авп Гув СТУ Гей Рго 5ег 5ег Це СТи Гуз Тіт Це 5ег Гуз ТНг Гув (0015619) 225 230 235 240 (0015620 (0015621) (0015622) СОІУ Оп Рго Аге Ои Рго Сіп Маї Тут ТНг І еи Рго Рго 5ег Аге Си 5О (0015623) 245 250 255
(0015624) (0015625) (0015626) СТи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Геи Трг Суб Гей Ма! був СТу Ре (0015627 260 265 270 (0015628) (0015629) (0015630) Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї СІи Тгр СІи 5ег Авп СІТу Сп Рго ОЇй (00156311 215 280 285 (0015632 0015633) (0015634) Авп Авп Туг Суб Тіт Тг Рго Рго Меї І еп Авр 5ег Авр СІу б5ег Ре (0015635) 290 295 300 (0015636) (0015637) (0015638) Ре І еи Туг 5ег Гув Гей Тіг Маї Авр Гуз бег Аге Тгр Сіп Сп С1Ту (0015639) 305 310 315 320 (0015640) (0015641) (0015642) Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів Си Аа ГГ еп Нів Авп Нів Туг (0015643) 325 330 335 (0015644) 0015645) (0015646) Тнг СІвп Гуз б5ег І еи 5ег І еп 5ег Рго ОЇу (0015647) 340 345 (0015648) (0015649) 0015650) «2105 215 (0015651) «2115 346 (0015652) 2122 Білок
Зо (0015653) «213» Штучна послідовність (0015654) (0015655) «2205 00156561 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00156571 поліпептид (0015658) 0015659) «400» 215 (0015660) СІи Сн Он Гей Сп Маї Це Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015661 1 5 10 15 (0015662 (0015663) (0015664) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Сув ТІг Аа ТІг 5ег Г.еи Це Рго (0015665) 20 25 30 (0015666) (0015667) (0015668) Ате СІу Рго Це Сіп Ттр Ре Агео СІу Аа СІу Рго ОС1у Аге Сн І еп (0015669) 35 40 45 (0015670 (0015671) (0015672) Це Туг Авп Аге ув СЇй ОТу Нів Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег
БО (0015673) 50 55 60
(0015674) (0015675) (0015676) Авр І еп Тіг Гуз Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Агео Це СІу Авп (0015677) 65 70 75 80 (0015678) (0015679) (0015680) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (0015681 85 90 95 (0015682 (0015683) (0015684) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0015685) 100 105 110 (0015686) (0015687) (0015688) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0015689) 115 120 125 (0015690 0015691 00156921 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0015693) 130 135 140 (0015694) (0015695) (0015696) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0015697) 145 150 155 160 (0015698) (0015699) (0015700) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр (00157011 165 170 175 (0015702) 0015703) (0015704) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (0015705) 180 185 190 (0015706) (0015707) (0015708) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0015709) 195 200 205 (0015710) (0015711) (0015712) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (0015713) 210 215 220 (0015714) (0015715) (0015716) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0015717) 225 230 235 240 (0015718) (0015719) (0015720) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0015721) 245 250 255 (0015722)
БО (0015723)
(0015724) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге ТПг Сув ІГеи Маї Гу СІТу Рре Туг (0015725) 260 265 270 (0015726) (0015727) (0015728) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0015729) 215 280 285 0015730) (0015731) (0015732) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0015733) 290 295 300 (0015734) (0015735) (0015736) І си Туг 5ег Гув5 Гей Тіг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп С1у Авп (0015737) 305 310 315 320 (0015738) 0015739) (0015740) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0015741) 325 330 335 (0015742) (0015743) (0015744) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0015745) 340 345 (0015746) (0015747) (0015748) «2105» 216 (0015749) «211» 346 (0015750) «2122» Білок (0015751) «213» Штучна послідовність (0015752) 00157531 «220» 00157541 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00157551 поліпептид (0015756) (0015757) «400» 216 (0015758) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015759) 1 5 10 15 (0015760) (0015761) (0015762) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Суб ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0015763) 20 25 30 (0015764) (0015765) (0015766) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге Ма! Гей (0015767) 35 40 45 (0015768) (0015769) (0015770) Це Туг Авп Сіп Аге Сп Оу Рго Ре Рго Аге Маї Тіг Тіг Маї 5ег (00157711 50 55 60 (0015772)
БО (0015773)
(0015774) Авр Тіг Тг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це ОС1у Авп (0015775) 65 70 75 80 (0015776) (0015777) (0015778) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІТу ТПг Туг Туг Сув Це Гув Ре Аге Гуз (0015779) 85 90 95 (0015780) (0015781) (0015782) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТу АІа СПу Тіг Сім Гей (0015783) 100 105 110 (0015784) (0015785) (0015786) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег Авзр Гуз Тіг Ні Тіг Сув Рго Рго Сув (0015787) 115 120 125 (0015788) (0015789) (0015790) Рго Аа Рго Си І еп Гей О1у С1Ту Рго 5ег Маї Ре І еи Ре Рго Рго (0015791 130 135 140 (0015792) (0015793) (0015794) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0015795) 145 150 155 160 (0015796) (0015797) (0015798) Уа! Уаї Маї Авр ХУаї 5ег Нів СІши Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Тгр (0015799) 165 170 175 (00158001 0015801 (0015802) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп
Зо (0015803) 180 185 190 (0015804) (0015805) (0015806) СІи Сі Туг Авп 5ег ТП Туг Аге МУаї Маї 5ег Ма! І еи Тіг Ма! І ей (0015807) 195 200 205 (00158081 (00158091 (0015810) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп (00158111 210 215 220 (0015812) 0015813) (0015814) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе Си Гуз Тіт Це 5ег Гуз Аа був СТу (0015815) 225 230 235 240 (0015816) (0015817) (0015818) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0015819) 245 250 255 (0015820 (0015821) (0015822) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї б5ег Їеи ТНг Сув Геи Ма!Ї Гуз ОТу Рре Туг (0015823) 260 265 270
(0015824) (0015825 (0015826) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0015827) 215 280 285 (0015828) (0015829) (0015830) Авп Туг Гуз Тіг Тг Рго Рго Ма! І ей Авр 5ег Авр СТу 5ег Рре Ре (00158311) 290 295 300 (0015832 0015833) (0015834) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0015835) 305 310 315 320 (0015836) (0015837) (0015838) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0015839) 325 330 335 (0015840) (0015841) (0015842) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0015843) 340 345 (0015844) 0015845) (0015846) «2105 217 (0015847) «211» 346 (0015848) «2122» Білок (0015849) «213» Штучна послідовність 0015850) 00158511 «220» 00158521 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний
Зо 00158531 поліпептид (0015854) (0015855) «400» 217 (0015856) СІи Сн Он Гей Оп Це Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0015857) 1 5 10 15 (0015858) (0015859) (0015860) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Ге Аге Сувз ТІг Це Тіг 5ег І еи Ре Рго (0015861 20 25 30 (0015862 (0015863) (0015864) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ріе Аге Оу Аа Оу Рго О1у Аге ОЇ Гей (0015865 35 40 45 (0015866) (0015867) (0015868) Це Туг Авп Сіп Аге Си С1Іу Рго Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0015869) 50 55 60 (0015870 (0015871) (0015872) Авр Тіт Тіг Був Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Пе Аге Це ОС1Ту Аа
БО (0015873) 65 70 75 80
(0015874) (0015875) (0015876) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув МаїЇ Гуз Ріре Аге Гув (0015877) 85 90 95 (0015878) (0015879) (0015880) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0015881 100 105 110 (0015882 (0015883) (0015884) Зег МаїЇ Аге Аа Гуз Рго 5ег СТи Гуз ТІг Ні Тіг Сув Рго ОЇи Сув (0015885 115 120 125 (0015886) (0015887) 00158881 Рго Аа Рго Сни Аа Аїа Су Аа Рго 5ег Маї Ре Геп Ре Рго Рго (0015889) 130 135 140 (0015890) 0015891 (0015892) Гуз Рго Гуз Авзр ТП І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго СЇши Маї Тіг Сув (0015893) 145 150 155 160 (0015894 0015895 (0015896) Уа! Уаї Маї Авр Маї 5ег Нів СІи Авр Рго СЇши Маї Гув Ре Авп Ттр 0015897 165 170 175 (00158981 (0015899) (0015900) Туг МаїЇ Авр СТУ МУаї ОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Тг Гув Рго Аге Сп (00159011 180 185 190 (0015902 (0015903) (0015904) СІи СіІп Туг Аа 5ег Тіг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! Гей (0015905) 195 200 205 (0015906) (0015907) (0015908) Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп О1у Гуз Си Тут Гуз Сув був Маї бег Авп 0015909) 210 215 220 0015910) (0015911) (0015912) Гуз Аа І ей Рго Аа Рго Пе СЇТи Гуз ТІПг Це 5ег Гу Аа Гу О1у (0015913) 225 230 235 240 (0015914) 0015915 (0015916) СіІп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 5ег Аге СОЇш Си (0015917) 245 250 255 0015918) 0015919) (0015920) Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег Ге Тіг Сув ОЇи Ма! Гуз СІу Ре Туг (00159211 260 265 270 (0015922)
(0015924) Рго 5ег Авр Пе Аа Уаї Си Тгр Он 5ег Авп СІу СіІп Рго Си Авп (0015925) 215 280 285 (0015926) (0015927) (0015928) Авп Туг був Тіг Тг Рго Рго Маї І еп Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре (0015929) 290 295 300 0015930) 0015931 (0015932) І си Туг 5ег Суб Гей ТІг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп СіІп СТу Авп (0015933) 305 310 315 320 (0015934) 0015935) (0015936) Уа! Ріє 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа І еп Нів Авзп Нів Туг ТОг (0015937) 325 330 335 0015938) 0015939) (0015940) СІп Гуз бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз (0015941) 340 345 (0015942) 0015943) (0015944) «210» 218 (0015945) «2115 119 (0015946) 2122 Білок (0015947) «213» Штучна послідовність (0015948) 0015949) «220» 00159501 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00159511 поліпептид (0015952) 0) 0015953) 00159541 «220» (0015955) «2215 МО КЕ5 (0015956) «222» (6).(6) 0015957 -223» М або І,, або І 0015958) 0015959) «220» (0015960) «221» МОЮ ВКЕ5 (00159611 «222» (27)..(27) 00159621 -223» А або У, або І,, або І (0015963) (0015964) «2205 (0015965) «221» МОЮ ВКЕ5 (0015966) «2225 (31).31) 0015967 «2235» І або 5, або Т або Е (0015968) (0015969) «220» (0015970) «2215 МО КЕ5 (0015971) «222» (47)..(47) 00159721 -223» Е або І,, або У
00159741 «220» (0015975) «221» МОЮ КЕ5 (00159761 «222» (53)..(53) (0015977) -223» К або В.
Б 0015978) 00159791 «220» (0015980) «221» МОР. КЕ5 (00159811 «222» (54)..(54) (0015982) -223» Е або О (0015983) (00159841 «2205 (0015985) «221» МОР. КЕ5 (0015986) «222» (56)..(56) 0015987 -223» Н або К, або Р (0015988) (0015989) «2205 (0015990) «221» МОР. КЕ5 (0015991) «222» (66)..(66) (0015992) -2235 5 або СО, або І,, або Т 0015993) (0015994) «2205 (0015995) «221» МОР. КЕ5 (0015996) «222» (80)..(80)
І0015997| -223» Будь-яка амінокислота |0015998) (0015999) «2205 (0016000) «221» МОР. КЕ5 (00160011 «222» (813.(81) 00160021 -223» Будь-яка амінокислота (0016003) (00160041 «2205 (0016005) «221» МОР. КЕ5 (0016006) «222» (823.82) 00160071 -223» Будь-яка амінокислота
ЗБ 0016008) (0016009) «2205 (0016010) «221» МОЮ КЕ5 (00160111 «222» (83)..(83) 00160121 -223» Будь-яка амінокислота (0016013) 00160141 «220» (0016015) «221» МОЮ КЕ5 00160161 «222» (92)..092) (0016017) -223» У або1 |0016018) (0016019) «400» 218 (0016020) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (00160211 1 5 10 15 (0016022)
БО (0016023)
(0016024) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Суб ТІг Хаа ТІг 5ег І еп Хаа Рго (0016025) 20 25 30 (0016026) (0016027) (0016028) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (0016029) 35 40 45 0016030) 0016031 (0016032) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Маї ТІПг ТІг Маї 5ег (0016033) 50 55 60 (0016034) 0016035) (0016036) Авр Хаа Тіт Гув Аге Авп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Хаа (0016037) 65 70 75 80 (0016038) 0016039) (0016040) Хаа Хаа Хаа Аа Авр Аа Су Тіг Туг Туг Суб Хаа Гуз Ріе Аге Муз (0016041 85 90 95 (0016042) 0016043) (0016044) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей 0016045) 100 105 110 (0016046) (0016047) (0016048) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег 0016049) 115 0016050) 0016051 (0016052) «2105 219
Зо (0016053) «2115 119 (0016054) 2122 Білок 00160551 -213» Штучна послідовність (0016056) (0016057) «2205 00160581 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00160591 поліпептид 0016060) 0016061 (0016062 «220» (0016063) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016064) «222» (6).(6) 0016065 -223» М або І,, або І (0016066) (0016067 «220» 0016068) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016069) «222» (27).427) 00160701 «223» А або У, або І, або І (0016071) (00160721 «220» 5О (0016073) «2215 МО КЕ5
00160741 «222» (313.31) 0016075 «2235» І або 5, або Т, або Е (0016076 (0016077 «220» (0016078) «2215 МО КЕ5 (0016079) «222» (47)..(47) (0016080) «223» Е або І, або У 0016081 (0016082 «220» (0016083) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016084) «2225 (53).53) 0016085) -223» К або ВК (0016086) 0016087 «220» (0016088) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016089) «2225 (54).(54) (0016090) «223» Е або О 0016091 (0016092 «220» 0016093) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016094) «2225 (56).(56) 0016095 -223» Н або К, або Р (0016096) 0016097 «220» |0016098) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016099) «222» (66).(66) 00161001 -223» 5 або СО, або І, або Т (0016101) (0016102) «220»
Зо (0016103) «2215 МО КЕ5 (0016104) «2225 (83).(83) 00161051 -223» Будь-яка амінокислота, відмінна від Р (0016106) (0016107) «220» (0016108) «2215 МО КЕ5 (0016109) «2225 (92)..(92) 0016110) -223» М або 1 (0016111) (0016112) «400» 219 (0016113) СІи Сн Он Гей Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! І еи Маї Аа (0016114) 1 З 10 15 (0016115) (0016116) (0016117) Аа О1у ОЇш Тіг Аа Тіт Гей Аге Суб ТІг Хаа ТІг 5ег ГГ еп Хаа Рго (0016118) 20 25 30 (0016119) (0016120) (0016121) Уа О1у Рго Це СіІп Ттр Ріе Аге ОСТу Аа О1у Рго СТу Аге Хаа Ї еп (0016122 35 40 45
БО (0016123)
(0016124) (0016125) Це Туг Авп Сіп Хаа Хаа О1у Хаа Ре Рго Аге Ма! Тіт Тг Маї 5ег (0016126) 50 55 60 (0016127) (0016128) (0016129) Авр Хаа Тіг Гув Агео Авзп Авп Меї Авр Ре 5ег Це Аге Це СІу Авп (0016130) 65 70 75 80 (0016131) (0016132) (0016133) Це Тіг Хаа Аа Авр Аа СІу ТП Туг Туг Сув Хаа Гуз Ре Аге Гуз (0016134 85 90 95 0016135 (0016136) (0016137) СІу 5ег Рго Авр Авр Маї СЇши Рре Гуз 5ег СТУ АІа СТЛу ТіПг Си ГІ ей (0016138) 100 105 110 0016139) (0016140) (0016141) Зег Ма! Аге Аа Гуз Рго 5ег (0016142 115 (0016143) (0016144) (0016145) «2105» 220 00161461) «2115 214 (0016147) «2122» Білок (0016148) «213» Штучна послідовність (0016149) 0016150) «220» (00161511 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний 00161521 поліпептид 0016153) (0016154) «400» 220 (0016155) Авр Це І еп Геи ТПг Сп 5ег Рго Маї Це І еи 5ег Маї 5ег Рго СТу (0016156) 1 5 10 15 (0016157) (0016158) (0016159) СІи Аге Маї 5ег Рре 5ег Сув Агео Аа 5ег СіІп 5ег Це О1у Тіг Авп 0016160) 20 25 30 (0016161) (0016162) (0016163) Це Нів Тгр Туг СІп Сп Аге Тг Авп Оу 5ег Рго Аге Гепц Г.еи Це (0016164) 35 40 45 0016165 (0016166) (0016167) Гуз Туг Аа 5ег СЇи 5ег Це 5ег СТу Це Рго 5ег Аге Ре 5ег СІТу (0016168) 50 55 60 0016169) (0016170) (0016171) Зег ОТу 5ег СТУ Тіг Авр Ре Тіг Г.еи 5ег Це Авп 5ег МаїЇ СЇи 5ег (0016172) 65 70 75 80
БО (0016173)
(0016174) (0016175) СІи Авр Пе Аа Авр Туг Туг Сув Сп СіІп Авп Авп Авп Тгтр Рго Тіг (0016176 85 90 95 (0016177) (0016178) (0016179) Тіг Ріє Оу Аа О1Іу Тіг Гуз Гей ОЇий Гей Гув Аге Тг Маї Аа Аа 0016180) 100 105 110 (0016181) (0016182) (0016183) Рго 5ег Маї Ре Пе РНе Рго Рго 5ег Авр СЇши СіІп Гей Гуз 5ег СТу (0016184) 115 120 125 0016185 (0016186) (0016187) Тіг Аа 5ег МУаї Маї Сув Геп Гей Авп Авп Ре Тут Рго Аге Си Аа (0016188) 130 135 140 0016189) 0016190) (0016191) Гуз Маї СіІп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа Гей Сіп 5ег О1у Авп 5ег СЇп (0016192) 145 150 155 160 0016193) (0016194) (0016195) СІи 5ег Ма! Тіг Си Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тг Туг 5ег І еп 5ег (0016196) 165 170 175 (0016197) (0016198) (0016199) Зег ТНг Геи ТІг Гей 5ег Суб Аа Авр Туг СОЇши Гуз Нів Гуз Маї Туг (0016200) 180 185 190 (0016201) (0016202) (0016203) Аа Суз СЇш Маї Тіг Нів Сіп О1у Гей 5ег 5ег Рго Ма! Тіт Гу бег (0016204) 195 200 205 (0016205 (0016206) (0016207) Ре Авп Аге Оу ОЇпи Сув (0016208) 210 (0016209) (0016210) (0016211) «2105 221 (0016212) «2115 118 (0016213) -21222 Білок (00162141 -213» Штучна послідовність (0016215) (00162161 «220» (00162171 -223» Опис штучної послідовності: Синтетичний (00162181 поліпептид (0016219) (0016220) (00162211 «220» (0016222) «2215 МО КЕ5
БО (0016223) «222» (6).(6)
(00162241 -223» М або І,, або І (0016225) (00162261 «220» (0016227) «2215 МО КЕ5 (0016228) «222» (27)..027) (00162291 -223» МУ або І, абоЇ, (0016230) (00162311 «220» (0016232) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016233) «2225 (313.31) (00162341 «2235» І або Т, або 5, або Е (0016235 (0016236) «220» (0016237) «221» МОЮ ВКЕ5 (0016238) «2225 (53)..(53) (0016239) -223» К або ВК (0016240) (00162411 «220» (0016242) «2215 МО КЕ5 (0016243) «2225 (56)..(56) (0016244) -223» Н або Р, або В. (0016245) (00162461 «220» (0016247) «2215 МО КЕ5 (0016248) «2225 (66).(66) 0016249) -223» 5 або Т, або С (0016250) (0016251) «220» (0016252) «2215 МО КЕ5 зо (0016253) «2225 (80)..(80) (0016254 -223» МабоА (0016255 (0016256) «4005 221 (0016257) СІи Сн ОСЇн Г еп Сп Хаа Це Сіп Рго Авр Гуз 5ег Ма! 5ег Маї Аа (0016258) 1 5 10 15 (0016259) (0016260) (0016261) Аа О1у ОЇи 5ег Аа Пе І еи Нів Сувз Тіг Хаа ТНг 5ег І еи Хаа Рго (0016262 20 25 30 (0016263) (0016264) (0016265) Уа О1у Рго Це Сп Ттр Ре Аге Оу Аа Оу Рго Аа Аге ОЇ Гей (0016266) 35 40 45 (0016267) (0016268) (0016269) Це Туг Авп Сіп Хаа СЇш Су Хаа Ре Рго Аге Маї Тіт Тіг Маї 5ег (0016270) 50 55 60 (0016271) (0016272) 5О (0016273) СІи Хаа Тіг Гуз Аге Си Авзп Меї Авр Ре 5ег Це 5ег Це 5ег Хаа
(00162741 65 70 75 80 (00162751 (00162761 (0016277) Це ТІг Рго Аа Авр Аа СІу ТІг Туг Туг Сув Маї Гув Ре Аге Гув (00162781 85 90 95 (0016279 (00162801 (0016281) СІу 5ег Рго Авр Тіт ОЇи Ре Гуз бег СТУ Аа СТу Тіг Си ГІ ей 5ег (00162821 100 105 110 (00162831 (00162841 (0016285) Уаї Аге Аа Гуз Рго 5ег (00162861 115 (00162871 (00162881 (00162891 «210» 222 (00162901 «21156 (00162911 212» Білок (0016292) «213» Штучна послідовність (00162931 (00162941 «220» 00162951 -223» Опис штучної послідовності: Синтетична (00162961 мітка охНів (00162971 00162981 «4005» 222 00162991 Нів Нів Нів Нів Нів Нів 00163001 1 З (00163011 (00163021 00163031 «2105 223 00163041 «2115 10 00163051 212» Білок 00163061 -213» Штучна послідовність (00163071 00163081 «220» 00163091 -223» Опис штучної послідовності: Синтетична 00163101 мітка 1І0хНів (00163111 (00163121 «4005 223 00163131 Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нів Нів (00163141 1 З 10

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Поліпептид, який містить варіант 01 сигнального регуляторного білка а (ЗІВР-а) і варіант Ес, де поліпептид містить послідовність, вибрану з групи, яка складається з: 5ЕО ІЮ МО: 98-104, 107-113, 116-122 і 135-136.
2. Поліпептид за п. 1, який містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 113. БО
3. Поліпептид за п. 1, який містить послідовність «ЕО ІЮО МО: 135.
4. Поліпептид за п. 1, який містить послідовність БЕО ІО МО: 136.
5. Димер, який складається з двох копій поліпептиду за будь-яким з пп. 1-4.
6. Нуклеїнова кислота, яка кодує поліпептид за будь-яким з пп. 1-4.
7. Вектор, який містить нуклеїнову кислоту за п. 6.
8. Клітина-хазяїн, яка містить нуклеїнову кислоту за п. 6 або вектор за п. 7.
9. Спосіб отримання поліпептиду за будь-яким з пп. 1-4, який включає культивування клітини- хазяїна за п. 8 у придатних умовах, щоб викликати експресію поліпептиду, і виділення поліпептиду.
10. Фармацевтична композиція, яка містить поліпептид за будь-яким з пп. 1-4 або димер зап. 5і фармацевтично прийнятний носій.
11. Фармацевтична композиція за п. 10 для застосування у способі лікування раку.
12. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11, де рак являє собою рак із солідною пухлиною, гематологічний рак, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна, множинну мієлому, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак ендометрія, рак легені, рак бронхів, рак печінки, рак яєчника, рак товстої кишки і прямої кишки, рак шлунка, рак шлунково-кишкового тракту, рак жовчного міхура, шлунково-кишкову стромальну пухлину, рак щитоподібної залози, рак голови і шиї, рак ротоглотки, рак стравоходу, меланому, немеланомний рак шкіри, карциному з клітин Меркеля, вірус-індукований рак, нейробластому, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирковоклітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, лімфому, саркому, гліому, пухлину головного мозку або карциному.
13. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11 або 12, де спосіб включає введення фармацевтичної композиції і терапевтичного антитіла.
14. Фармацевтична композиція для застосування за п. 13, де терапевтичне антитіло зв'язується з 4-188, 514, АІ КТ, АМОа-2, В7-НЗ, В7-НА, с-птв, с-Меї, САб6, СОСНА, СбО123, 2019, 6020, СО22, СбО27, ЕРСАМ, СО30, СО326, С033, 2037, 2038, б040, 6052, 2070, 6074, С079р, С098, СЕА, СЕАСАМ5, СІ ОМ18.2, СІОМб, С51, СТІ А-4, СХСВЯ4, 011-4, ЄСЕВ, ЕСР-1, ЕМРРЗ, ЕрнАЗ, ЕТВК, ЕСЕК2, фібронектином, ЕК-альфа, рецептором Ргі27лІіє4ї, СС, о0р2, гліпіканом-3, СРММВ, НЕН2, НЕВЗ, НІГ А-ОВ, ІСАМ-1, ІСБ-1А8, І -ЗА, ГАС-3, ПІМ-1, мезотеліном, МОС16, Зо МИСІ, Марігб, нектином-4, Моїсп 2, Моїсп 1, ОХ-40, РО-1, РО-І1, РО-І2, РОСЕВ-а, Р5, РЗМА, ЗІ ТАКб, 5ТЕАРІ, ТЕМІ, МЕСЕН, СО25, ОКК-1 або С5Е-18В.
15. Фармацевтична композиція для застосування за п. 10, де терапевтичне антитіло являє собою цетуксимаб, нецитумумаб, пембролізумаб, ніволумаб, підилізумаб, МЕБІОб680, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, МЕОІЄЗ383, МЕ0ІбЄ469, Ео7888, іпілімумаб, тремелімумаб, урелумаб, РЕ-05082566, еноблітузумаб, вантиктумаб, варлілумаб, могамулізумаб, БАКб50984, даратумумаб, трастузумаб, трастузумаб. емтансин, пертузумаб, елотузумаб, ритуксимаб, офатумумаб, обінутузумаб, КО7155, ЕРАООв8, панітумумаб або брентуксимаб ведотин.
- ою, Н КЕ, : ен ва Домен 1 5ІК;а або о, с його варіант ша ак. р
7. Ж 5 їх: Як Ж шарнірний домен Іво 5. ж : : сухий : Кок ит МД ДЕ 7 КО ИН КО : ДО в Е 55 . | і г Константний домен 7 В п нив : с і ВК я
1. ОО і с ї: ще й ЕТИКИ Й КК, : Мет Де Й о . | с Константний домен и м и З СнЗ во : п нн
1. С :: о 7 ВК Е: М о Ву Не шо ї, и їй и
Н 0: ех 1. Варіабельний домен п ох МНН : й ДоменОрі15ІікРЯабо 5 | я ЕЙ антитіла о : ох ше У НН в Е й шк і Оз я: шарнірний домен Івб шарнірний домен Ів я х Ж З Е х й «я Не: її г . : п, : ! 6600 Нв . 7 с ї Константний домен : и в о І. м Сн БО - я й: Константний домен в І. с | сна Іво Е с й т Я ї. : ша У ї з, ро я те Я не М 7 : і й Д ф- ї : ви м : : Ех ї. . . г . Константний домен 1. ож : я СЯ оо 1 Константний домен СнЗ го Н В их й / г . сювІво Н п ї. і дн и Н : ШЕ ке ї і ян я 3 Я зи і
Фіг. 2 Ж око 5 ШИ : В ФД(- п ій я бі т Бий: о ШИ терапевтичний білок ДоменрізівРаабо її шк; його варіант 6 Д(Д (ДБ Є Ши їх ри Я і 1 й і, ще : : 27 шарнірний домен Іво шарнірний домен Ігб я ж ІВ Я и ша т БЕ п фр з ! с у Н Бон КЕ Константний домен Константний домен. о я сов Сна Іво 7 6 : нев їі шщ і ш і о в Ф 4 ! би и БЮ х «ОИк Восени в, м : не У т: 4 рф й і Я Бо вл і ї "ав М Е . ; шк. г шк ; Константнив домен с їі, Константний домен Сн ївб : 5 й снЗ во . с : а : йо кни Й "КОНЯ ння зх 4
Фіг. З ї оо З Й о о, Ми і ко ШИ 01 5ІВРО аб ДоменО15ІйРОабо а 00075 01. Домен азо їй . СЯ КЕНЕ ння КОН ї- м Н шарнірний домен Іво й ж. м В 27, шарнірний домен Іво КЕ я: зе МВ ж З Й ДО КОКО, п, ї Й п я я ї Е с с ї ї я Зав н Ок и я ї м їх ОА я МОМ о їх м Константний домен 5 о. 7, Константний домен сна во | с її ДФ сюа1во И пк я 1 ї в 6 ! Е с с . рх в й й М ай й й г В року той Де пор, щ ї шо. я З і : ни оф я йо Ей ї ери ня он ї У У МІУ ОК ев НУ 2 м Константний домен 7 п пн ї Константний домен СиЗІвб свиступомі 7 ет Й и ох хх Й 1. бн3 во с виступом і заглибленням . я ни ЕЇ заглибленням дм пе Її Її оо ри еф і Й Я ех о фо ї ї А. У !
Фіг. 4А Фіг. 48 . ре кжих см, 5. ли ди УС Вк оку СКУ ож ть я не У У ПАК, ВИ ї о о п Я Домен 01 5ІКРОСабо и Вих ДИН и ай. а о По 5. ШЕ ОО Ди ПОМ р: а ша. Шо ов ЩЕ иа ва геї» с ; А тс З НІ і ЧЕ є "Я що шарнірний домен Івб 5 Ж І з т у ко ї ЕЕ В с й До м і в. Б ОВ м Я Сх МО М Константний домен Б они о и ний г Мо: ДО Сне |до СЕ Ва. Кано шо ие ВК ев ї і я и В гя О.К ри Мо п дО. МО я і ох. Іо Ще ооо М я: її Бо В ув і я ши м ЛЕ НН, со цк ревно - ва в. о я о нов Я і БОКИ В в її ВН я о А ВН НОЯ і: КО я МОНО Константний домен і я Шо б Кей М я Се 1в5 щі я а : пе ко Я а во Ба ї Бо Ве мн Її КЕ а Я "ЕНН І: вх а В
Фіг. БА Фіг. 58
АК
Ж. А Й В: є ие «ДА Ербітукс і і ШИ зи ві Е Ії ЕЕ я й ка АХ й й ак "В виует ов отв векрнавх пекок утво ск сок о ЕН ОН НЕ ЕНН нве нео итеКЯ Восяф. й дети мили гу і ЩИШИ шк с : еко В: по я. -СО47 друга ін'єкція; Шо : т. : М же ож ї Я ней Коша и Кк і ши : Ше Еш и нн нин м и п Я, КІ ; А ї ї перша ін шк І Е Е Е ПОМ З ВИШ я Е | : Шо шен - судять пед дин шо я еуйдтедх» кажи й не фен н ну не я тд - Я сбкдуе «жд птедфеяе зате и Ек Ше ой
Фіг. 6 о їх шо - Е ли чиНИ ї-шж о Й Й Що -В их ї | я Кай й х хх жа, ю Ю тв НИШШКЯ м З Ж Й ж ї- й ві снів ж ож тр ай б Я ню обо ов Сайти зв'язування, нім а РВЯ «ДСК -ак РВЖСТХ «як ВЕД Мого СК чен ЗЕОНО МО: 105 3 СК «фік ЗЕО НІ НОСІ ові зе ЗЕОМО МО: За СХ
Фіг. 7
Інн Ж ше . «В. й Я це ПК п: Еш ши т Сайти зв'язування; ній я БВ у «шва сх ее ВЕД НУМО: Я ків ее ВЕД ОС ЗБ Ж СТ, хе БІЮМОІВ во яв ЕЕОО Ме ІЯЯЕТХ
Фіг. 8 Кя : В.
о. Е й Ше к- ї ї м 104
Ж . Е Бі " -к - В ай ж пл; я я Я 1 10 306 оп ло Сайти зв'язування, ній яа- РВЗ СІК чн ЗЕД НО МО: 14 середнє
Фіг. З
«ОО: ще Е т СЯ С 7 Кен Бак: ІН ж, ші ше я З Б Кй жену Го Ж. -х ня, я : Ж ї ЩІ й Ох Но й Ши Е й Е рак щі Н у «ій аж во З і я оо щі ЗВ ж що й пень ЗЕД Ю МО: 104 ЗЕОІОМО:85 я й г З. ше ія 3 з. в я ТВ їй Ж. Рез Ж час (годі
Фіг. 10 - Санти зв'язування СО47, М се «з їй р Ко В В 59 5 ж мВ ж - жк ен о Нв Ко: я БО : сур ст о пленум ПИШЕ В Би ен нка Е нн в я оо в в ов осях МН ЗУ бо шо х о о ЗВУ о. й 5 у НН ПКАНи се Уж А ОА о ЕВ ОХ КО Со ха о же їх КО с ще ПК ЕК з Се ПМК с вн РЕ п пн с о ; о: Ви ВНАУ, НЕК ТИХ, а их ЗАКО шне ПО в КК я ОО ОН ан З о я 05 с с у о с о. о у г и. с с ж В Щ пон о ох ов а: нені й ДФ щ 5 о о о ди по ни ПК др ПК и я Кох Он а У хи Я Я Пе В во я с о : : 00 г ро Ах я по ее ЕЗ ПА М КК В ке ТМККЙ ун А Он І що Що ! й Я. шо . Пон о ни Хв З МБО ше по СЕ СУЯ Бе МІ КО і Ся он 5 кое он зи о В не о ев поки о ен п щи и о иа КЕ ах ше их т да у пи А су за ш Мо: 104 о п с -В-нкж ни 7 не ЕК итк кни ВК КОН ОКАИ Ео НО УК ВХ о МО Ов «Біди нмяе ЕК о о еко ОО . пн о. ше не МОХ 5 її о. 3 пунк 0 і В с с кош Па оо ПО ск иа ; І Я | с ши ня М я ПАК і ; : і Б о ОД ПМ ях ЗХ ОК ВУ КО какао с с ін й пе и им М ОКА у СІМЕЙ ОК ОО их о м КАН ОО о я ОК я ее с ПО ко КМ М ВИХ СУМ КВ я Б зга юю МО: 159 НН . І С п У ОА АХ ПМ и у В я с. п кн внн, давнина кни Оси С ю СУМКА НД Ь ПЕ л Вид ОН я Ку кА Зоя в КН МИ о КЯ Аж и я КО она В ві о с о ОО ще с о ве зав юе с г 3 Ж ОК ик ПВ Ко Кк пе й г і. с с Шон я шо Ек в е пови ен я о. о НК ОО УМО о о я 3 й ад и я а 3. . Ге У ИН Я ОК КА ОКО ОК м о Н Я ШО и ЕК ОХ я с
- м. Кі ваш вн ОН В Мо ек о о. ПАМ о В У о ше Кн ЗЕ є г щої г я З 1 с о. о. о о НН од ї 5 ви а ;
Фіг. 11
Кінцева точка виживання « зве; зно ; із Щ з ре зве тив . ї ! ; ще ЗИ вини РОК Ван : в рДуомроаюжатьроюя 3 З й ще анти РО ОВ кий ЕЕ юс: ьо ек в ! сере ВНТ РЕ ОО кину КО МО ЯТІ оо що Доба
Фіг. 12 гв5 БЕ НО МО: ЗІ (бони «7 вм бе ; Е ! З. ЩЕ БЕ ви щи ї. і я Як ЕК. Же "ДА Е яр. Кия доб А яв я Доба Доба антефіуівюн анти фо ВОНО. внаово і ква ВО до Вон не з (бами. бик ши зов (Обишї юн и Пе перше о; Ж СВ НД Я: ЖЖ БО ще ШЕ до ДНА М з Л, й в зни зи ий Є яв А Я КИ ий Е ку и. - й: ях те 5 зв жа зас Я и . Ки | Кс ме й Е не й м ка до ки не ні У нан и жни 5 : Норт «т М ту нут хутттеуттте й ю хо 5 ж жо й якос вв Доба Доба Доба
Фіг. 13 ї5 зак ід ІЕС МО: ау -йе ві дад (ва ю мно: з зе фуб) мета ВЕ НО НО: ще ! й ват не ОЇ АЙВА МІВТАВЕО НУМО: ВК - Кі г ее НЯ ХЕ ІЗЕОНВ МО: ТУВК г іщій і «Ян щоб АЗЮВ, РУ ОБО МО: т ка ШИ во ще я й «й вх НІВТА ВЕС ОНОЄ ЖІ я | ! р щадлт «Яке іЩб2 АЗЗО5, РЗЗІВ, КОЗТА ЗВО МОВІ пк: / і яке ОЗ дтІВЕСНО МОВО, ді ее фа дешевою МЕ НІ фе зв й чесне Я ВІР, ЕЗІЗВЕ ЗБОЮ МО: 13 дошк жи жов свій се оч БОР, КОУІР, БЖЗЯМ, 1235, ета (8КО ІВ МО: 15 ! З й че ооо й ой ї КІ Ж їв БІС зба Концентрація вакту м одини «Віг. 14 ж З Й щ 5 свнфоса нок Я - в С ЯКантрольж Гн і ; ж ї за З шт г в Ве: БО | по ВЕУ Е З БО дети Е ї і се кв: оф вння ти я вд. ш ї У од й 00300000 ч00 обу 10000 Сайти зв'язування, кій х днтеентнданінА Ж дитнянлякнивАту" «корек. До, В, Контроль. «еко еВ "и ВоНІ?
сей. й дх я 8 ян В зкйнх Контроль: тав Контроль й:
фіг. 15 в ее в НИ х КІ г Й Шан, Контроль » 4 СУ ШЕ Фо. ввніз с ! і Пе ВВ То фреетвететіе весен : з а : те » пл. РВЕ. о, третя ге Ге ї ча 100 чо00б 10000 Сайти зв'язування, ніч х зо РВ5. СК, Контроль НН еки Е НКИ -ж с. -е о сь за «ре чайне Контроль -ке о Контроль
Фіг. 16
« ша й ї Гн й 7 і жк Ко
5. їв в 2 РВ5 хх її ь ї нн й щоб б" Ї дреехічнфоневня ринв ж Шен й Ж вбні» соби пом оо вом Я 0 о Свити зв'язування, ній Б,
Ж р. «РУК -к ВБНІЗ ее Е- -е ЕК «й ее Ек.
ФНе. 17 шо ше ен я 0000 250 МО: 213 Я фіг. 18
UAA201802321A 2015-08-07 2016-08-05 Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант UA125638C2 (uk)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562202772P 2015-08-07 2015-08-07
US201562202779P 2015-08-07 2015-08-07
US201562202775P 2015-08-07 2015-08-07
US201562265887P 2015-12-10 2015-12-10
US201662276801P 2016-01-08 2016-01-08
US201662276796P 2016-01-08 2016-01-08
US201662346414P 2016-06-06 2016-06-06
PCT/US2016/045914 WO2017027422A1 (en) 2015-08-07 2016-08-05 Constructs having a sirp-alpha domain or variant thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125638C2 true UA125638C2 (uk) 2022-05-11

Family

ID=57983500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802321A UA125638C2 (uk) 2015-08-07 2016-08-05 Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10259859B2 (uk)
EP (2) EP3331902B1 (uk)
JP (3) JP6898303B2 (uk)
KR (1) KR20180028548A (uk)
CN (3) CN117777267A (uk)
AU (2) AU2016304794B2 (uk)
BR (1) BR112018001353A2 (uk)
CA (1) CA2993835A1 (uk)
CL (3) CL2018000340A1 (uk)
CO (1) CO2018002471A2 (uk)
CY (1) CY1124372T1 (uk)
DK (1) DK3331902T3 (uk)
ES (1) ES2881771T3 (uk)
GE (2) GEP20217326B (uk)
HK (1) HK1257372A1 (uk)
HR (1) HRP20211167T1 (uk)
HU (1) HUE055139T2 (uk)
IL (3) IL294679B2 (uk)
LT (1) LT3331902T (uk)
MX (2) MX2018001428A (uk)
MY (1) MY185014A (uk)
NZ (1) NZ738950A (uk)
PE (1) PE20180778A1 (uk)
PH (1) PH12018500269A1 (uk)
PL (1) PL3331902T3 (uk)
PT (1) PT3331902T (uk)
RS (1) RS62151B1 (uk)
RU (2) RU2740672C2 (uk)
SA (1) SA518390881B1 (uk)
SG (2) SG10201912905VA (uk)
SI (1) SI3331902T1 (uk)
UA (1) UA125638C2 (uk)
WO (1) WO2017027422A1 (uk)
ZA (3) ZA201800857B (uk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10053513B2 (en) * 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
US20170151281A1 (en) 2015-02-19 2017-06-01 Batu Biologics, Inc. Chimeric antigen receptor dendritic cell (car-dc) for treatment of cancer
RS62151B1 (sr) 2015-08-07 2021-08-31 Alx Oncology Inc Konstrukti koji sadrže sirp-alfa domen ili njegovu varijantu
AU2016310348B2 (en) 2015-08-26 2023-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhanced depletion of targeted cells with CD47 blockade and an immune costimulatory agonist
KR20180051651A (ko) 2015-10-01 2018-05-16 히트 바이오로직스, 인코퍼레이티드 비상동성 키메라 단백질로서의 i형 및 ii형 세포외 도메인을 인접시키기 위한 조성물 및 방법
ES2796378T3 (es) 2016-01-11 2020-11-26 Forty Seven Inc Anticuerpos monoclonales anti-cd47 humanizados, de ratón o químicos
US11560433B2 (en) 2016-05-27 2023-01-24 Albert Einstein College Of Medicine Methods of treatment by targeting VCAM1 and MAEA
US10696722B2 (en) 2016-08-10 2020-06-30 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Heterodimeric Fc-fused cytokine and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018127916A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Kahr Medical Ltd. A pd1-cd70 fusion protein and methods of use thereof
KR102597943B1 (ko) 2017-01-05 2023-11-06 카 메디컬 리미티드 Pd1-41bbl 융합 단백질 및 이의 이용 방법
IL267862B2 (en) 2017-01-05 2024-05-01 Kahr Medical Ltd SIRPalpha-41BBL conjugate protein and methods of using it
US11299530B2 (en) 2017-01-05 2022-04-12 Kahr Medical Ltd. SIRP alpha-CD70 fusion protein and methods of use thereof
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
WO2018157164A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Shattuck Labs, Inc. Csf1r-based chimeric proteins
US20190367579A1 (en) * 2017-02-27 2019-12-05 Shattuck Labs, Inc. Tigit- and light-based chimeric proteins
EP3600424A4 (en) * 2017-03-28 2020-12-23 Trillium Therapeutics Inc. CD47 BLOCKED THERAPY
CN113831417A (zh) * 2017-05-08 2021-12-24 上海津曼特生物科技有限公司 双特异性重组蛋白及其应用
EP3634466A4 (en) * 2017-06-06 2021-03-24 Relinia, Inc. MONOCATENARY TNF RECEPTOR 2 AGONIST FUSION PROTEINS
WO2019047885A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Dingfu Biotarget Co., Ltd. IMMUNOCONJUGATES COMPRISING ALPHA REGULATORY SIGNAL PROTEIN
EP3715377A4 (en) * 2017-11-20 2021-06-02 Taizhou Mabtech Pharmaceutical Co., Ltd BIFUNCTIONAL FUSION PROTEIN TARGETING CD47 AND PD-L1
JP7231641B2 (ja) 2017-12-04 2023-03-01 北京韓美薬品有限公司 天然抗体様構造を有し、ヘテロ二量体形態の抗ｐｄ－ｌ１／抗ｃｄ４７二重特異性抗体、ならびにその製造方法
CN109971716B (zh) * 2017-12-28 2023-08-01 上海细胞治疗研究院 自分泌cd47抗体的egfr特异性car-t细胞及其用途
SI3752190T1 (sl) 2018-02-12 2022-11-30 Forty Seven, Inc. Shema zdravljenja proti raku z uporabo protiteles proti CD47 in proti CD20
JP2021517144A (ja) * 2018-03-13 2021-07-15 トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． Ｃｄ４７遮断療法およびｃｄ３８抗体の組み合わせ
WO2019173903A1 (en) * 2018-03-13 2019-09-19 Trillium Therapeutics Inc. Improvements in cd47 blockade therapy by egfr antibody
CN110386984B (zh) * 2018-04-17 2022-04-22 杭州尚健生物技术有限公司 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用
WO2019234576A1 (en) * 2018-06-03 2019-12-12 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
KR20210044220A (ko) 2018-07-11 2021-04-22 카 메디컬 리미티드 SIRPalpha-4-1BBL 변이체 융합 단백질 및 이의 사용 방법
US10780121B2 (en) 2018-08-29 2020-09-22 Shattuck Labs, Inc. FLT3L-based chimeric proteins
WO2020047326A2 (en) 2018-08-31 2020-03-05 ALX Oncology Inc. Decoy polypeptides
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
CN109306017B (zh) * 2018-10-12 2021-02-09 倍而达药业（苏州）有限公司 一种基于SIRP-αD1突变体制备的重组蛋白及应用
US20220119533A1 (en) * 2018-10-23 2022-04-21 Dragonfly Therapeutics, Inc. Heterodimeric fc-fused proteins
EP3876977A1 (en) 2018-11-06 2021-09-15 The Regents Of The University Of California Chimeric antigen receptors for phagocytosis
CN111303293B (zh) * 2018-11-14 2022-08-30 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
CN109517054B (zh) * 2018-12-04 2022-04-08 江苏东抗生物医药科技有限公司 SIRPα变体或其融合蛋白及其应用
CA3132078A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Bifunctional fusion protein and pharmaceutical use thereof
WO2020200941A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Spr-based binding assay for the functional analysis of multivalent molecules
CN111763261B (zh) * 2019-04-02 2022-08-09 杭州尚健生物技术有限公司 一种融合蛋白及其用途
US11026973B2 (en) 2019-04-30 2021-06-08 Myeloid Therapeutics, Inc. Engineered phagocytic receptor compositions and methods of use thereof
US11613564B2 (en) * 2019-05-31 2023-03-28 ALX Oncology Inc. Methods of treating cancer
CA3142738A1 (en) * 2019-06-05 2020-12-10 Asher Biotherapeutics, Inc. Fusions of mutant interleukin-2 polypeptides with antigen binding molecules for modulating immune cell function
MA56119A (fr) 2019-06-07 2022-04-13 Alx Oncology Inc Procédés et réactifs pour réduire les interférences de médicaments se liant au cd47 dans des dosages sérologiques
CN112125975B (zh) * 2019-06-25 2024-03-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Pd-l1和cd47双特异性融合蛋白及其医药用途
KR102228271B1 (ko) * 2019-07-16 2021-03-17 한국과학기술연구원 항암활성을 갖는 면역조절 단백질-siRNA 복합체
CA3145791A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
BR112022003970A2 (pt) 2019-09-03 2022-06-21 Myeloid Therapeutics Inc Métodos e composições para integração genômica
PL4045083T3 (pl) 2019-10-18 2024-05-13 Forty Seven, Inc. Terapie skojarzone do leczenia zespołów mielodysplastycznych i ostrej białaczki szpikowej
MX2022005123A (es) 2019-10-31 2022-05-30 Forty Seven Inc Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico.
WO2021108693A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
US10980836B1 (en) 2019-12-11 2021-04-20 Myeloid Therapeutics, Inc. Therapeutic cell compositions and methods of manufacturing and use thereof
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CA3166420A1 (en) 2020-01-14 2021-07-22 Synthekine, Inc. Il2 orthologs and methods of use
AU2021219668A1 (en) 2020-02-14 2022-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof
CN111253482B (zh) * 2020-02-18 2021-11-30 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 SIRPa变体、融合蛋白、及其应用
WO2021247430A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 ALX Oncology Inc. Combination therapies comprising a hypomethylation agent for treating cancer
WO2022010806A1 (en) 2020-07-06 2022-01-13 ALX Oncology Inc. Methods for reducing the interference of drugs that bind therapeutic targets expressed on blood cells in serological assays
CN111808183B (zh) * 2020-07-25 2022-07-08 北京吉尔麦迪生物医药科技有限公司 一种靶向CD47的高亲和力SIRPα突变体及其融合蛋白
CN114057888A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种SIRPα-Fc融合蛋白
EP4197559A4 (en) * 2020-08-14 2024-04-24 Korea Inst Sci & Tech ARNSI/IMMUNOMODULATING PROTEIN COMPLEX WITH ANTI-CANCER ACTIVITY
KR102557016B1 (ko) * 2020-09-22 2023-07-20 비피진 주식회사 암 치료를 위한 cd47 바인더 및 리포좀 복합체
KR102579284B1 (ko) * 2020-09-22 2023-09-18 비피진 주식회사 신규의 cd47 바인더와 폴리뉴클레오티드를 포함하는 암 치료를 위한 리포좀 복합체
CA3197423A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Daniel Getts Engineered chimeric fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2022120286A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 ALX Oncology Inc. Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
CN112979782B (zh) * 2021-03-08 2023-07-18 深圳市乐土生物医药有限公司 一种多肽及其用途
WO2022190058A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
AU2022273727A1 (en) * 2021-05-13 2023-11-09 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20230016152A (ko) * 2021-07-19 2023-02-01 주식회사유한양행 Sirp-alpha 변이체 및 이의 용도
CN113896802A (zh) * 2021-10-09 2022-01-07 宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司 靶向cd47和cd38的重组融合蛋白及其制备和用途
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023072279A1 (zh) * 2021-11-01 2023-05-04 江苏先声药业有限公司 SIRPa突变体及其应用
US20240043846A1 (en) 2021-11-19 2024-02-08 Kist (Korea Institute Of Science And Technology) Therapeutic Compounds for Red Blood Cell-Mediated Delivery of an Active Pharmaceutical Ingredient to a Target Cell
CN116178561A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 杭州尚健生物技术有限公司 包含SIRPα突变体的融合蛋白
TW202334191A (zh) * 2021-11-19 2023-09-01 大陸商杭州尚健生物技術有限公司 ＳＩＲＰα變體及其應用
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
KR20230105583A (ko) * 2022-01-04 2023-07-11 비피진 주식회사 5'-뉴클레오티다아제 변형 단백질을 암호화하는 암 치료를 위한 폴리뉴클레오티드
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023154578A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Sana Biotechnology, Inc. Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183313A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Sana Biotechnology, Inc. Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods
WO2023183890A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Bitterroot Bio, Inc. Multivalent sirp-alpha fusion polypeptides
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023183892A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Bitterroot Bio, Inc. Sirp-alpha fusion polypeptides with modified fc domains
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
TW202400650A (zh) 2022-05-11 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 抗體與cd47抑制劑之組合
WO2023235754A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating urothelial carcinoma
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
KR20240034954A (ko) * 2022-09-07 2024-03-15 주식회사 시프트바이오 SIRPα 변이체에 특이적으로 결합하는 항체
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
JPH04334377A (ja) 1990-12-31 1992-11-20 Akzo Nv 酸−不安定性リンカー分子
US6613332B1 (en) 1991-06-21 2003-09-02 The University Of Cincinnati Oral administration of therapeutic proteins
CA2110899C (en) 1991-06-21 2006-08-08 Jacob G. Michael Orally administrable therapeutic proteins and method of making
IL99120A0 (en) 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5505931A (en) 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
EP0840797B1 (en) 1995-07-25 2014-09-03 Crucell Holland B.V. Methods and means for targeted gene delivery
IL125756A (en) 1996-02-15 2003-05-29 Biosense Inc Catheter for use in surgery
EP0920339A2 (en) 1996-07-09 1999-06-09 The Johns Hopkins University Gene delivery system
US6541615B1 (en) 1996-11-15 2003-04-01 Max-Planck-Gellschaft Zur Foderung Der Wissenschaften E.V. SIRP proteins and uses thereof
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
WO2000077026A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Human Genome Sciences, Inc. 49 human secreted proteins
US6613026B1 (en) 1999-12-08 2003-09-02 Scimed Life Systems, Inc. Lateral needle-less injection apparatus and method
GB9930706D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Medical Res Council Composition for inhibiting macrophage activity
US7662367B2 (en) 2000-03-02 2010-02-16 Xencor, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of TNF-α related disorders
TWI327597B (en) 2001-08-01 2010-07-21 Centocor Inc Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses
GB0124145D0 (en) 2001-10-08 2001-11-28 Bayer Ag Genes and proteins for prevention,prediction,prognosis and therapy of cardiovascular disease
US20040018522A1 (en) 2002-05-09 2004-01-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Identification of dysregulated genes in patients with multiple sclerosis
WO2004011618A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Hmgene, Inc. Methods of identifying adipocyte specific genes, the genes identified, and their uses
EP1578364A4 (en) 2002-09-16 2011-06-08 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING IMMUNE DISEASES
EP2390268B1 (en) 2002-11-08 2017-11-01 Ablynx N.V. Single domain antibodies directed against tumour necrosis factor-alpha and uses therefor
US20100215640A1 (en) 2003-04-24 2010-08-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
US8613922B2 (en) 2003-04-24 2013-12-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for inhibiting diabetic retinopathy with an antibody against integrin associated protein (IAP)
US20040213792A1 (en) 2003-04-24 2004-10-28 Clemmons David R. Method for inhibiting cellular activation by insulin-like growth factor-1
EP1658308A1 (en) 2003-08-25 2006-05-24 Pieris ProteoLab AG Muteins of a bilin-binding protein with affinity for a given target
MXPA06009805A (es) 2004-02-27 2007-04-02 Vaxconsulting Peptidos de interleucina 1 beta y factor de necrosis tumoral alfa y metodo de tratamiento utilizando los mismos.
EP1737480A2 (de) 2004-03-29 2007-01-03 Seth Hallström Pharmazeutisches kombinationspr parat enthaltend ein therape utisches protein
WO2005108415A2 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Biogen Idec Ma Inc. Membrane associated molecules
US7514229B2 (en) 2005-09-29 2009-04-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for diagnosing and evaluating treatment of blood disorders
AR060017A1 (es) * 2006-01-13 2008-05-21 Novartis Ag Composiciones y metodos de uso para anticuerpos de dickkopf -1
US8377448B2 (en) * 2006-05-15 2013-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
WO2008131242A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
JP2010527916A (ja) * 2007-04-23 2010-08-19 ワイス・エルエルシー Ｉｌ−１３関連障害を治療する方法および組成物ならびにその治療をモニターする方法
WO2009025846A2 (en) 2007-08-22 2009-02-26 The Regents Of The University Of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
EP2573112A1 (en) 2007-10-11 2013-03-27 The Hospital For Sick Children Modulation of sirpa - cd47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor
PT2235064E (pt) 2008-01-07 2016-03-01 Amgen Inc Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática
ES2740823T3 (es) 2008-01-15 2020-02-06 Univ Leland Stanford Junior Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47
EP2111869A1 (en) 2008-04-23 2009-10-28 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Compositions and methods to enhance the immune system
CN102257001A (zh) 2008-12-19 2011-11-23 诺瓦提斯公司 治疗自体免疫和炎性病症的可溶性多肽
CN106995495A (zh) 2009-01-12 2017-08-01 希托马克斯医疗有限责任公司 修饰抗体组合物及其制备和使用方法
US8399219B2 (en) 2009-02-23 2013-03-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease activatable interferon alpha proprotein
AU2010246872B2 (en) 2009-05-15 2015-01-22 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treating hematologic cancers targeting the SIRPalpha - CD47 interaction
NZ597580A (en) 2009-07-20 2013-11-29 Univ Nat Taiwan Polypeptides selective for alpha.v.beta.3 integrin conjugated with a variant of human serum albumin (hsa) and pharmaceutical uses thereof
KR101632312B1 (ko) 2009-11-03 2016-06-21 삼성전자주식회사 항체 불변 영역에 특이적으로 결합하는 융합 단백질, 그의 제조 방법 및 이를 이용한 항체 분리 방법
PT2506871T (pt) * 2009-11-30 2016-11-07 Janssen Biotech Inc Mutantes de fc de anticorpos com funções efetoras inutilizadas
EP2516458A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Novartis AG Tetravalent cd47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
LT3789038T (lt) 2010-05-14 2022-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Humanizuoti ir chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš cd47
EP2624868B1 (en) 2010-10-08 2018-09-26 City of Hope A monoclonal antibody framework binding interface for meditopes, meditope delivery systems and methods for their use
US8609621B2 (en) 2010-11-15 2013-12-17 E I Du Pont De Nemours And Company Acid-cleavable linkers exhibiting altered rates of acid hydrolysis
US9566347B2 (en) 2011-02-07 2017-02-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and methods using same
SG193554A1 (en) 2011-03-29 2013-11-29 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
DK2697257T3 (en) * 2011-04-13 2017-01-30 Bristol Myers Squibb Co FC FUSION PROTEINS INCLUDING UNKNOWN LINKERS OR EVENTS
CA2833019A1 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 Emergent Product Development Seattle, Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
JP2014519338A (ja) 2011-06-16 2014-08-14 ノバルティス アーゲー 治療薬として使用される可溶性タンパク質
WO2013056352A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 University Health Network Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
WO2013063076A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Indiana University Research & Technology Corporation Compositions for and methods of modulating complications, risks and issues with xenotransplantation
CN104136037B (zh) * 2012-01-17 2018-02-23 小利兰·斯坦福大学托管委员会 高亲和力SIRP‑α试剂
US9428553B2 (en) 2012-02-10 2016-08-30 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
US9856314B2 (en) 2012-06-22 2018-01-02 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same
EP2863948B1 (en) 2012-06-22 2018-10-24 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-jagged 1/jagged 2 cross-reactive antibodies, activatable anti-jagged antibodies and methods of use thereof
GB201216649D0 (en) 2012-09-18 2012-10-31 Univ Birmingham Agents and methods
HUE058790T2 (hu) 2012-12-17 2022-09-28 Pf Argentum Ip Holdings Llc CD47+ beteg sejtek kezelése SIRP-alfa-Fc fúziókkal
WO2014121093A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Fusion proteins that facilitate cancer cell destruction
DK3311824T3 (da) 2013-02-05 2020-04-14 Univ Leland Stanford Junior Cd47 målrettede terapier til behandlingen af infektionssygdomme
WO2014160183A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
EP2970493B1 (en) 2013-03-15 2019-04-03 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Methods for achieving therapeutically effective doses of anti-cd47 agents
EP2992089B1 (en) 2013-04-29 2021-09-08 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Use of anti-cd47 agents to enhance immunization
US9945870B2 (en) 2013-05-17 2018-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for determining responsiveness to an anti-CD47 agent
US20160193295A1 (en) * 2013-07-31 2016-07-07 Amgen Inc. Stabilization of fc-containing polypeptides
US10329354B2 (en) 2013-09-18 2019-06-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of efferocytosis pathways for treatment of atherosclerotic disease
KR102407354B1 (ko) 2013-09-23 2022-06-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간화된 신호-조절 단백질 유전자를 가지는 비-인간 동물
JP6915987B2 (ja) 2013-09-25 2021-08-11 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド マトリックスメタロプロテイナーゼ基質及び他の切断可能部分並びにそれらの使用方法
JP6734774B2 (ja) * 2013-10-15 2020-08-05 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ペプチドキメラ抗原受容体ｔ細胞スイッチおよびその使用
IL302642A (en) 2014-01-31 2023-07-01 Cytomx Therapeutics Inc Polypeptide substrates that activate matriptase and U-plasminogen and other cleavable groups, preparations containing them and their uses
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
BR112016020919A2 (pt) 2014-03-12 2018-01-23 Yeda Res & Dev redução dos níveis ou da atividade sistêmica de células t regulatórias para o tratamento de doença e lesão do snc
JP6945444B2 (ja) 2014-08-08 2021-10-06 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 高親和性ｐｄ−１薬剤とその使用方法
WO2016022971A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sirp alpha-antibody fusion proteins
WO2016023001A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Multispecific high affinity pd-1 agents and methods of use
TWI702228B (zh) 2014-08-08 2020-08-21 美商Ａｌｘ腫瘤技術股份有限公司 信號調節蛋白α（ｓｉｇｎａｌ-ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ α， ＳＩＲＰ-α）變體構築物及其用途
EP3643727A1 (en) 2014-08-15 2020-04-29 Merck Patent GmbH Sirp-alpha immunoglobulin fusion proteins
EP4257145A3 (en) 2014-08-26 2023-10-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Engraftment of stem cells with a combination of an agent that targets stem cells and modulation of immunoregulatory signaling
US10822411B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
AU2015329696A1 (en) 2014-10-10 2017-04-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods to eliminate cancer stem cells by targeting CD47
CA2959821A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance
EP3012271A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Effimune Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases
BR112017010303A2 (pt) 2014-11-18 2018-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv anticorpos anti-cd47, métodos e usos
EP3811972B1 (en) 2015-02-27 2023-01-11 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN106146670B (zh) 2015-04-24 2019-01-15 宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司 一种新的重组双功能融合蛋白及其制备和应用
RS62151B1 (sr) 2015-08-07 2021-08-31 Alx Oncology Inc Konstrukti koji sadrže sirp-alfa domen ili njegovu varijantu
WO2017178653A2 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Ose Immunotherapeutics NEW ANTI-SIRPa ANTIBODIES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
US11613564B2 (en) 2019-05-31 2023-03-28 ALX Oncology Inc. Methods of treating cancer
MA56119A (fr) 2019-06-07 2022-04-13 Alx Oncology Inc Procédés et réactifs pour réduire les interférences de médicaments se liant au cd47 dans des dosages sérologiques
WO2021108693A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2021247430A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 ALX Oncology Inc. Combination therapies comprising a hypomethylation agent for treating cancer
WO2022010806A1 (en) 2020-07-06 2022-01-13 ALX Oncology Inc. Methods for reducing the interference of drugs that bind therapeutic targets expressed on blood cells in serological assays
WO2022120286A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 ALX Oncology Inc. Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays
AU2022273727A1 (en) 2021-05-13 2023-11-09 ALX Oncology Inc. Combination therapies for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3331902B1 (en) 2021-04-28
RS62151B1 (sr) 2021-08-31
CO2018002471A2 (es) 2018-05-31
SG10202101909RA (en) 2021-04-29
CL2020000530A1 (es) 2020-07-10
WO2017027422A1 (en) 2017-02-16
EP3331902A4 (en) 2019-04-03
EP3913051A1 (en) 2021-11-24
IL294679B1 (en) 2023-06-01
IL256989B (en) 2022-08-01
GEP20217326B (en) 2021-11-25
EP3331902A1 (en) 2018-06-13
US20210070838A1 (en) 2021-03-11
AU2016304794A1 (en) 2018-02-01
SI3331902T1 (sl) 2021-09-30
ZA201800857B (en) 2020-10-28
CY1124372T1 (el) 2022-07-22
CN117964732A (zh) 2024-05-03
JP2021063082A (ja) 2021-04-22
PE20180778A1 (es) 2018-05-07
RU2740672C2 (ru) 2021-01-19
CN108350048B (zh) 2024-02-09
US10259859B2 (en) 2019-04-16
CN108350048A (zh) 2018-07-31
BR112018001353A2 (pt) 2018-09-11
MY185014A (en) 2021-04-30
ZA202000743B (en) 2022-07-27
HK1257372A1 (zh) 2019-10-18
PH12018500269A1 (en) 2018-08-29
MX2018001428A (es) 2018-09-05
US20190169266A1 (en) 2019-06-06
JP2023061969A (ja) 2023-05-02
RU2020143675A3 (uk) 2021-10-29
NZ738950A (en) 2023-03-31
SG10201912905VA (en) 2020-02-27
US11208459B2 (en) 2021-12-28
IL256989A (en) 2018-03-29
AU2021218004A1 (en) 2021-09-09
KR20180028548A (ko) 2018-03-16
US20170107270A1 (en) 2017-04-20
HRP20211167T1 (hr) 2021-10-15
PL3331902T3 (pl) 2021-11-22
IL294679B2 (en) 2023-10-01
CA2993835A1 (en) 2017-02-16
ES2881771T3 (es) 2021-11-30
CN117777267A (zh) 2024-03-29
US20200239543A1 (en) 2020-07-30
RU2018108103A (ru) 2019-09-09
CL2020000531A1 (es) 2020-07-10
GEP20227447B (en) 2022-12-12
ZA202001863B (en) 2023-12-20
JP6898303B2 (ja) 2021-07-07
LT3331902T (lt) 2021-08-10
CL2018000340A1 (es) 2018-05-11
RU2020143675A (ru) 2021-05-26
IL294679A (en) 2022-09-01
AU2016304794B2 (en) 2021-07-15
AU2021218004B2 (en) 2023-06-15
IL302491A (en) 2023-06-01
US10696730B2 (en) 2020-06-30
SA518390881B1 (ar) 2021-11-14
MX2022010803A (es) 2022-09-27
US11639376B2 (en) 2023-05-02
HUE055139T2 (hu) 2021-11-29
RU2018108103A3 (uk) 2019-12-20
JP2018525382A (ja) 2018-09-06
PT3331902T (pt) 2021-07-26
DK3331902T3 (da) 2021-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125638C2 (uk) Конструкції, що мають sirp-альфа домен або його варіант
US11466085B2 (en) Anti-PD-L1 nanobody, coding sequence and use thereof
CN105121474B (zh) 融合免疫调节蛋白及其制备方法
WO2020135201A1 (zh) 一种抗体及其用途
JP6571527B2 (ja) 二重特異性抗体
WO2018233574A1 (zh) 一种抗pd-l1人源化纳米抗体及其应用
CN111683970A (zh) C-kit结合剂
WO2021043229A1 (zh) 靶向肿瘤的重组双功能融合蛋白及其应用
CN110734493B (zh) 抗pd-1抗体及其用途
UA123323C2 (uk) Димерний злитий поліпептид
WO2022068810A1 (zh) 抗Claudin18.2和CD3的双特异性抗体以及其用途
US20220281939A1 (en) Modified tff2 polypeptides
WO2018105560A1 (ja) Ｃｌａｕｄｉｎ ５抗体、及びその抗体を含有する医薬
KR20200041835A (ko) 재조합 이중특이적 항체
TW202309083A (zh) 抗ｃｌｄｎ４－抗ｃｄ１３７雙特異性抗體
CN113444180B (zh) 靶向axl蛋白的抗体及其抗原结合片段、其制备方法和应用
CN111378040B (zh) 检测多种恶性肿瘤细胞的抗体及其应用
US20220298242A1 (en) Bispecific Antibody Targeting CD3 and CD20 and Use Thereof
CN116323671A (zh) 具有增加的选择性的多靶向性双特异性抗原结合分子
CN114409766B (zh) 一种eb病毒的中和性抗体及其应用
WO2023246574A1 (zh) 靶向gpc3的抗体及其用途
US20220372495A1 (en) Fusion polypeptides
US20240034816A1 (en) NATURAL KILLER (NK) CELL ENGAGERS BINDING TO NKp46 AND BCMA VARIANTS WITH FC-ENGINEERING
TW202413419A (zh) 與ｎｋｐ４６和ｂｃｍａ變體結合之具有ｆｃ工程化的自然殺手（ｎｋ）細胞接合物
JP2023544140A (ja) 新規の抗クローディン１８抗体