TWI632856B - 多酚-促氧化劑組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供使用和製備植物性材料的方法和組合物。該方法包括使用生物性聚合物或其合成等價物，其係結合一穩定的活性氧化物來源。該活性氧化物來源係導入或結合於一獨立之氧化還原酵素或觸媒來源，以促使一經活化而具有增強之蛋白質鍵結親和力和控制微生物活性的生物性聚合物生成。

Description

多酚-促氧化劑組合物及其製備方法
本發明一般係關於經控制地增強生物材料的蛋白質鍵結親和力。更精確地，本發明關於藉動物、植物、細菌之酵素及/或其他觸媒，穩定及經控制地活化植物性生物性聚合物，以產生局部(locally)增強的氧化反應及/或與蛋白質、微生物和生物組織的交聯反應。
儘管經過數億萬年的分別演化，幾乎所有的植物、動物和病原菌仍保有相同的生化基礎和環境防護策略。這使得植物成為提供動物有效及具相容性之化合物以控制病原菌的豐富來源。利用植物生理機能的生化原理是傳統草藥的基礎，並且，相較於高度純化之複雜蛋白質和聚合物，傳統上認為屬於同門(phyla)中較短遺傳距離之物種的應用較不容易引發不良之免疫反應。
較高等之生物體的免疫系統具有不同專一程度的防禦模式以抵禦感染。最簡單的防備系統是防止病原菌如細菌和病毒進入生物體的物理性屏障。植物和動物並具有先天免疫系統(innate immune system)，其會對特定病原菌產生基因解碼之反應，或對病原菌的化學生理產生各種非特定之反應。
基本上植物具有兩種防禦體系。第一種防禦體系辨認並藉著增加活性氧化物產生酵素(ROS generating enzymes)的表現來啟動氧化風暴(oxidative burst)，以對多種微生物(包含非病原菌)的分子產生反應。但是這樣直接的氧化反應非常消耗能量，並且需要謹慎地控制以 避免造成自身毒性(autotoxicity)。許多致病的微生物(細菌、真菌、原生生物)則具有過氧化酶(peroxidase)或過氧化氫酶(catalase)以對抗這樣的活性氧化物風暴。第二種防禦體系即所謂的多組分傷口反應(multi-component wound response)，其係在細胞受到損害時，由細胞中的苯醌化合物和胺基酸之間產生的反應所引發。這些化合物通常是隔離儲存於活體細胞中而不相互產生作用。在植物體內，細胞結構的破壞會造成多種酚類化合物和活性氧化物與多酚氧化酵素(polyphenol oxidases，PPO)接觸，使得酚類化合物被氧化而生成苯醌化合物，該苯醌化合物會激烈地與其他的苯醌化合物和細胞內的胺基酸或任何存在的微生物產生連結。這樣的反應影響了許多生理現象，如食物的褐變(browning)和色變(discoloring)、蛋白質沉澱、殺菌活性(germicidal activity)、收斂性(astringency)和食物消化率的改變等。
植物體系中的多酚氧化作用會生成帶有複數個可供共價鍵結之苯醌基團的氧化態多酚(oxidized-polyphenols，或稱o-多酚、氧化態之生物性聚合物、聚苯醌和苯醌化合物)。高親和力的o-多酚一旦生成後，便會自動地交聯形成細胞間和細胞內的共價鍵結，其聚集蛋白質的程度遠較未氧化之多酚的氫鍵特性來得激烈。在植物體系中，o-多酚會與遭受損害之細胞的蛋白質交聯形成一隔離屏障，以阻隔健康的組織避免遭受更進一步的破壞。o-多酚也藉著激烈地與病原菌的代謝途徑鍵結、阻礙致病酵素的作用及降低病原菌的行動能力以避免病原菌的繁殖。
高等脊椎動物具有另一層次的防護，即，適應性免疫系統(adaptive immune system)，其係針對已遭遇過的 病原菌產生一更強烈且迅速的免疫反應。病原菌表面小分子的聚集會產生對宿主免疫系統而言具有高度抗原性(antigenicity)的大型複合體。每一種病原菌都會被一種特徵抗原(signature antigen)所「記憶」。若一病原菌感染該個體超過一次，特化的記憶細胞(memory cell)便會迅速且有效率的殲滅它；然而，如此精細的反應需要花上好幾天才可以完全建立。在這個期間，對抗新遭遇之病原菌的主要防禦(尤其是在免疫不全或是免疫未成熟的動物中)主要仍是依靠先天免疫系統和消極性的生理反應如下痢(diarrhea)、嘔吐(vomiting)、發燒(fever)、發炎反應(inflammation)等。此一系列針對感染的反應需要表現的大量免疫因子，因此會消耗大量的生理能量，同時亦可能危害宿主本身。
其中一個最常見與先天免疫系統之失控的系統反應相關的風險是感染性疾病或寄生蟲引發的腹瀉性脫水(diarrheal dehydration)。腹瀉性脫水每年影響超過二十億的人口，並且是最常造成第三世界國家的嬰兒死亡的原因，每年有150萬個死亡人數。除了注意補充水分以外，治療腹瀉最有效的方法係著重在藉著調節全身性免疫反應來增強人體黏膜的免疫能力，如使用降低腸道運動藥物(intestinal motility reducing drugs)、黏膜通透性調節劑(mucous permeability modifiers)或抗生素療法。這些方法的療效有限，且具有引發不良副作用、病原菌抗性或生理衰退(physiologic senescence)的風險。
為了控制水、表面和食物媒介之病原菌所引發的疾病，市面上長期需要能夠取代抗生素和化合殺菌劑的植物性替代品。人類和家畜的抗生素濫用已引發了抗生素抗性疾病的大幅增加。許多國家政府和國際衛生組織不 斷提倡逐步淘汰非必需的抗生素使用，特別是添加於家畜食物中以促進生長之非醫療目的的使用。截至目前為止，人們仍普遍認為只有少數價格合理且無害於環境的替代品得以用於病原菌的安全性控制。數十年來，植物性新穎抗微生物藥物的研究主要著重在萃取特殊植物性化合物的機器與溶劑，而尚未成功地生產出具有潛力、安全性、符合使用者需求、對環境有利及具有與現行使用之抗生素和殺菌劑同等效果的化合物。
在一觀點中，一包含經處理之流體的生化組合物係與一活化機制結合；該經處理之流體含有具有羥基的分子；該活化機制係藉著氧化劑(oxidizing agent)和觸媒(catalyst)來活化該分子，而活化該分子會提升其鍵結親和力。
在一實施態樣中，該分子包含多酚。在一可行實施態樣中，該分子包含聚碳水化合物分子或多醣衍生物。在另一實施態樣中，該多酚係衍生自植物。在一實施態樣中，該植物包含茶樹(camellia sinensis)、安石榴(punica granatus)或其他產出多酚的植物。在另一實施態樣中，該多酚係衍生自產出多酚之植物的根、葉、莖、樹皮、果實或其他組織。
在一可行實施態樣中，該分子包含單寧(tannin)，木質素(lignin)、類黃酮(flavonoid)、羥基香豆素(hydroxycoumarin)或生物鹼(alkaloid)。在另一實施態樣中，該分子至少包含人工合成區段(artificial synthetic section)。在一實施態樣中，該觸媒包含過氧化氫酶(catalase)、過氧化酶(peroxidase)、酚氧化酶 (phenoloxidase)、酪胺酸酶(tyrosinase)或金屬觸媒(metal catalyst)。在一可行實施態樣中，該觸媒係位於一動物細胞。在另一實施態樣中，該觸媒係由一病原菌所產生。在一實施態樣中，該病原菌包含病毒、細菌、真菌、真核生物體或毒蛋白。在一可行的實施態樣中，該氧化劑包含活性氧化物(reactive oxygen species，ROS)。
在另一實施態樣中，該活性氧化物包含過氧化氫。在另一實施態樣中，該活性氧化物包含無機或有機的過氧化物(peroxide)。在一實施態樣中，該活性氧化物包含臭氧(ozone)經超氧歧化酶或葡萄糖氧化酶(glucose oxidase)催化、過碳酸鹽的水合作用(hydration of a percarbonate)、尿素過氧化氫(carbamide peroxide or urea peroxide)的水合作用或其他產生穩定活性氧化物的間接作用所產生的還原產物。在一可行實施態樣中，該經處理的流體係由一含多酚或多醣衍生物的乾燥混合物所製得。在另一實施態樣中，該經處理的流體係由含有多酚的完整植物材料製得。在另一實施態樣中，該活化機制係起始於該多酚或該多醣衍生物與一溶液中的該觸媒和該氧化劑接觸。在一實施態樣中，該羥基於活化後轉變為羰基。在一可行實施態樣中，該分子於該羥基活化後具有苯醌基團(quinonic group)。在另一實施態樣中，該分子於該羥基活化後具有使病原菌失去活性的功能。在一實施態樣中，該氧化劑提供自由基。在一可行實施態樣中，經活化之該分子提供自由基。
在第二觀點中，一組合物的製備方法，其係包含自植物取得一生物性聚合物；及活化該生物性聚合物上的羥基以提升該生物性聚合物的分子鍵結親和力。
在一實施態樣中，該生物性聚合物包含多酚、多醣 衍生物或聚分子。在一可行實施例中，該活化包含使該生物性聚合物與酵素或氧化劑接觸。在另一實施態樣中，該方法進一步包含使活化之該生物性聚合物交聯於一動物的蛋白質(cross-linking)。在一實施態樣中，該方法進一步包含複數個生物性聚合物彼此形成交聯結構。在一可行實施態樣中，該方法進一步包含使該生物性聚合物鍵結於一病原菌。在一可行實施態樣中，該方法包含使該生物性聚合物與細胞鍵結。在另一實施態樣中，該方法包含使該生物性聚合物鍵結於一病毒。在又一實施態樣中，該聚分子與複數個病原菌之間的鍵結促使微生物、蛋白質或蛋白質結構(proteinaceous structure)於溶液中團聚(agglomeration)或自溶液中移除。在另一實施態樣中，該鍵結抑制了病原菌的繁殖。在許多實施態樣中，經活化之該生物性聚合物得以阻礙病原菌的代謝途徑。在一可行實施態樣中，該方法進一步包含使用活化之該生物性聚合物以治療一動物的下痢症狀。在又一實施態樣中，該方法包含使用活化之該生物性聚合物以治療一動物受傷之組織。在另一實施態樣中，該羥基之活化係由位於一動物體內位置的酵素所引發。在一實施態樣中，該羥基之活化係由外源地添加一酵素而達成。在一可行實施態樣中，該方法進一步包含移除或失活一氧化還原酶(oxidoreductase)或一會與促氧化劑(oxidizer)反應之還原劑。在另一實施態樣中，該方法進一步包含使該生物性聚合物交聯於動物之蛋白質以形成一屏障，以阻隔病原菌的入侵。在又一實施態樣中，該方法進一步包含使該生物性聚合物交聯於動物之蛋白質以促進傷口的復原。
在第三個觀點中，一種促成定位反應的方法，其係 包含將添加之活性氧化物定位於一生物性聚合物之羥基的鄰近反應區域(reactive proximity)；活化該生物性聚合物之羥基；及將該生物性聚合物施予一目標位置。
在一實施態樣中，該生物性聚合物包含多酚或多醣衍生物。在一可行實施態樣中，該活化係與一酵素接觸而達成。在另一實施態樣中，該活性氧化物包含過氧化氫。在一實施態樣中，該方法進一步包含於含有該生物性聚合物的溶液中添加過氧化氫以增加該羥基之鄰近反應區域的過氧化氫濃度。在一可行實施態樣中，該生物性聚合物包含複數個羥基。
在第四個觀點中，一種經控制之化學藥劑輸送方法，其係包含：製備一生物性分子，該生物性分子包含預先挑選之化學物質(chemical substance)；及依據該生物性分子之大小、重量或其組合進行選擇，以控制該生物性分子於一動物組織的穿透速率。
在一實施態樣中，該化學物質包含酚類化合物。在一可行實施態樣中，該化學物質包含苯醌化合物。在另一實施態樣中，該生物性分子包含植物萃取物。在一實施態樣中，製備該分子包含分離該生物性分子。在一可行實施態樣中，該選擇包含萃取。在另一實施態樣中，該穿透速率係適度的，因此施予該生物性分子於一動物並不會對該動物的組織產生毒性反應。在又一實施態樣中，施予該生物性分子於一動物會減少因外部刺激所引發之動物系統的免疫反應。在一實施態樣中，消化該生物分子會促進養分利用以供動物的生長。
本發明包含新穎之生物活性組合物。在一觀點中， 一生化系統包含：一與一穩定來源之活性氧化物結合的生物性聚合物或其合成等價體(synthetic equivalent)，以及一獨立來源的氧化還原酵素或觸媒。該物質結合可生成具有增強之蛋白質鍵結親和力和微生物控制之活性的氧化態生物性聚合物。
本發明的一些實施態樣包含一於穩定溶液中的混合物，該混合物含有具收斂性及/或殺菌特性的植物性材料以及一活性化前驅物(activation precursor)。該溶液實質上不具有任何會與溶液中其他成分反應而造成降解作用(degradation)的酵素和具催化能力的物質。該具有植物性殺菌材料和活性化前驅物的混合物，經由動物、植物或微生物細胞的各式酵素催化後會釋放氧化自由基(oxidative radicals)並生成具有增強之收斂性和殺菌特性的活化植物性材料。該氧化自由基的釋放和活化植物性材料的生成原則上會定位於進行該催化之生物酵素的來源，因此得以集中活性於該激活之生物性個體或材料的鄰近區域，而達到最大的效果。用以激活的觸媒亦可為非生物性來源，如一金屬，其係促使該活性化前驅物還原且進而使該植物性材料進行自身氧化(auto-oxidation)成為其活性態。
在一可行實施態樣中，該生物活性和殺菌系統包含一含有植物性材料，如多酚的混合物。所屬領域具有通常知識者當可理解，任何具有多數個暴露之苯酚單元(phenolic unit)以及活性化前驅物(即，促氧化劑，如過氧化氫)的巨分子、聚合物、小分子之凝聚體、細胞膜結構之片段、交聯之化合物或其組合，皆適用於本發明。
在其他實施態樣中，活性化前驅物之材料(activator materials)包含臭氧(ozone)或peroxone(O3/H2O2)。在一些 實施態樣中，植物性材料可為天然的過氧化氫來源。然而，內生性過氧化氫的濃度變化很大，而且通常在處理植物性材料的時候就會大量流失。一較佳實施態樣中，氧化劑的來源是外源性地添加過氧化氫、臭氧、peroxone或其他商業可取得之促氧化劑(oxidizer)以做為活性化前驅物。
在一些實施態樣中，每一個苯酚單元帶有1至3個可與促氧化劑反應的羥基。因此，具有苯酚基團的巨分子實質上含有數百至數千個以上的羥基。如此高密度的羥基分子團提供靠近苯酚單元之鄰近反應區域的過氧化氫分子許多其他的非共價鍵結機會、電荷相吸作用(charge attraction)和物質複合作用(physical sequestration)。本發明之實施態樣所述之複合作用(sequestration)提供一新穎方法，其係較含等價成分但不具有複合作用的溶液更能於低濃度溶液中維持多酚物質之鄰近反應區域中過氧化氫的穩定度，並提高過氧化氫的飽合度。複合作用可以是於水中加有足夠高濃度的過氧化氫，以於多酚之羥基官能基區域和過氧化氫之間建立分子間吸引力的結果。當聚分子與合適之酵素接觸而提升潛在高鍵結親和力位置之數目時，提高複合作用可以有效地降低促氧化劑於加熱、紫外光曝曬、降低汙染物和自然降解過程中的消耗。
在一些實施態樣中，部分植物性材料的粗萃物，包括富含部分降解之活性氧化物生成酵素(ROS processing enzymes)，如過氧化氫酶(catalase)、過氧化酶(peroxidase)、歧化酶(dismutase)、葡萄糖氧化酶(glucose oxidase)或其組合的植物細胞片段，可做為過氧化氫進行複合作用的結構。這些活性氧化物包括過氧化氫、超氧 化物(superoxide，O2 -)、單態氧(singlet oxygen，1O2*)和羥基自由基(hydroxyl radical，．OH)。在一可行實施態樣中，可將溶解之臭氧降解或將其經活化之歧化酶轉換為過氧化氫而獲得該活性化前驅物。在其他實施態樣中，該活性化前驅物可由將任何超氧化物(如脂肪酸過氧化物(fatty acid peroxide))進行酵素轉換(enzymatic conversion)而獲得。
前述組合物中提供苯酚單元的成分可包含多酚及/或合成、植物衍生或動物衍生之異源(heterogeneous)或同源(homogenous)巨分子。在一些實施態樣中，該多酚含有超過兩個酚基(phenol group)。在可行實施態樣中，該多酚含有超過30個酚基。在其他實施態樣中，該多酚含有100到10,000個酚基。所屬領域具有通常知識者當可理解，只要能使該組合物具有前述所欲之特質，如，具適度之吸收速率，該組合物可含有任何數目的酚基。
所述之植物性材料包括，但不限於：多酚、木質素(lignin)、多醣或其他具有大量可供形成苯醌化合物之末端羰基(carbonyl group)的大分子材料或結構體。由於該合適之材料係為普遍存在於自然界中，因此可自不同植物的不同組織中取得有效之溶液。
所屬領域對於自植物性來源中取得具抗微生物活性之化合物，主要係藉著有機物質的機械或溶劑萃取方法，但未能提供不影響活體植物組織之傷口反應化學物質的可行方法以供商業化運用(尤其是供動物或其他植物之運用)。不論是工業上的處理(commercial processing)、病原菌攻擊(pathogen attack)、草食性動物的啃食(herbivores)、環境造成的傷害(environmental damage)或自然的腐解(natural decomposition)所造成的細胞結構破壞都會引發傷口反應，並在很短的時間內使得該具抗微生物活性的化合物失去利用價值。
多酚構成各式各樣由植物產生的有機聚合物，並且是植物傷口反應中重要的化學物質。這些聚合物可經由多種氧化反應而轉換為具有抗微生物活性和些微不同特性的化合物。多醣化合物也可以藉著許多氧化作用而轉換形成具有抗微生物和傷口修補潛力的生物性黏附物(bioadhesives)而成為有效的苯醌類似物。
以下所述的反應過程係根據一連串複雜的化學反應，其中可能包含多個直接和間接之酵素參與之高活性中間產物的產生。通常於存在活性氧化物來源的情況下，氧化還原酶可藉由幾種形式調控此化學串級(chemical cascade)，如將芳香族聚合物之羥基官能基團轉變為可藉共價鍵結形成高強度生物性結構和抗微生物之防禦機制的羰基。羰基是含有一與氧原子雙鍵鍵結之碳原子(C=O)的官能基。酮類化合物即含有羰基，其中每一羰基與另外兩個碳原子鍵結(C-C(=O)-C)。特別令人感到有興趣的基質包括具有複數個芳香族次單元的化合物，該複數個芳香族次單元係形成含有於任何雙鍵結構中所形成的>C(=O)基團之完全共軛(fully conjugated)環狀二酮結構(dione)的有機分子(包括多環(polycyclic)和異環(heterocylclic)類似物)，該有機分子係與親核性胺基酸和蛋白質形成共價鍵結。本文件中所用「苯醌(quinonic)」一詞包括任何於其次單元具有任何數目之羰基的化合物。
在異質聚合物(heteropolymer)或均質聚合物(homopolymer)中經轉換或氧化之羥基次單元會呈現多 醌(multiple quinones)和半醌(semiquinone)基團之增強的鍵結親和力的特性。該氧化作用可僅僅發生於一多酚分子的部分官能基。該經氧化之多酚的典型異質特性係得以呈現苯醌活性，並同時保持原有的多酚特性。不同的整體結構(gross structure)、三級結構(tertiary form)和分子量會提升整體混合物或分子間的異質性，因此對不同的蛋白質呈現不同的親和力，而提供更廣泛的運用潛力。
除了於許多生物交聯反應中作為短暫的輔助因子(transient cofactor)以外，苯醌單體長久以來也被認為具有潛在的殺菌功效。苯醌化合物除了能提供穩定的自由基來源，也可以不可逆地複合於蛋白質中的親核性胺基酸，其通常促使該蛋白質失去活性及喪失其相關的生理機能。據此，苯醌化合物具有極大的抗微生物活性的潛力。微生物細胞上可能的供苯醌化合物產生活性的標的為裸露於細胞表面的附著蛋白(adhesion)、細胞壁的多肽鏈、動器(motility effector)和膜結合酵素(membrane-bound enzyme)。苯醌化合物也可造成微生物體無法利用所需之基質。
和其他的植物性抗微生物藥物一樣，苯醌化合物潛在的生物毒性也需要被詳細了解。許多苯醌化合物於105~106(5~6log dilution)倍稀釋後的抗微生物效率已被證實。由於苯醌單體是小分子，會輕易穿過組織而造成毒性，因此限制了苯醌單體於醫藥上的運用；而聚苯醌化合物則是含有大量苯醌結構的生物性聚合物、複合分子(compound molecule)或合成類似物(synthetic analog)。具有合適分子量和分子大小的聚苯醌化合物可以減少全身性吸收(systemic absorption)而降低對高等生 物的潛在毒性。
早在1900年代早期便開始有關於苯醌化合物之殺菌活性的研究，但一直到1940年代都未能充分了解。苯醌化合物和眾多不同蛋白質如卵白蛋白(egg albumin)、酪蛋白(casein)、馬血清蛋白(horse serum)和蛋白腖(peptone)之間的顯色反應(color reaction)的福馬林抑制實驗(formalin inhibition)顯示，該反應主要是發生於苯醌化合物與前述該等蛋白質的胺基酸之間。聚苯醌化合物本身的殺菌機制主要有三種形式：與細菌蛋白的共價鍵結反應、與破裂細胞的胞內蛋白交聯並黏著形成一阻隔病原菌的屏障，以及產生過氧化物和自由基以造成病原菌外膜(pathogen envelope)之氧化損壞的氧化還原反應循環。
多酚氧化反應形成的主要產物，鄰苯二酚(o-diphenol)，係於1940年由Pryor所發現。鄰苯二酚的產生可能來自於在氧自由基(oxygen radical)存在下的自身氧化反應或經由酚氧化酶(phenoloxidase)作用的酵素轉換。酚氧化酶(即，左多巴氧氣氧化還原酶，L-dopa：oxygen oxidoreductase，；EC 1.14.18.1)，又稱為多酚氧化酶(polyphenol oxidase)和酪胺酸酶(tyrosinase)(即，離胺醯氧化酶(lysyl oxidase)；EC 1.4.3.13)，是一種可以催化單酚(monophenol)的氧化反應而生成鄰苯二酚以及接續之鄰苯二酚的氧化反應而生成相對應之鄰苯醌(o-quinone)的含銅蛋白(copper-containing protein)。酚氧化酶廣泛存在於動物、植物、真菌和原核生物界。昆蟲類生物也利用酚氧化酶進行硬化作用(sclerotization)以加速具高強度之卵囊、繭和絲結構(silk structure)的形成。
雖然歷經數億年的分別演化，氧化酵素如：植物、真菌和細菌中的過氧化酶、多酚氧化酶和漆氧化酶(laccase)等，以及不同動物組織中的所有過氧化酶如脊椎過氧化酶(myeloperoxidase)和乳過氧化酶(lactoperoxidase)等，皆具有非常相似的結構，這顯示它們的存在是為了達到相同的基礎生理目的。這個功能上的相似性可以被利用作為一種新穎的方法，以激發來自不同生物界(kingdom)或門(phyla)之多酚的經控制之氧化反應。
舉例來說，酪胺酸酶是酚氧化酶家族中催化黑色素(melanin pigment)形成的核心酵素。哺乳類動物的酪胺酸酶的功能類似於昆蟲中硬化作用、黑化作用(melanization)和形成抗微生物胜肽的化學串級中所使用的酚氧化酶。
在形成聚苯醌化合物的酵素反應過程中，過氧化氫是其中一個最常見的生物性活性氧化物來源。植物組織會表現基礎量的過氧化氫。過氧化氫是一種普遍存在的代謝產物，也是使用於受損害的組織中以進行多酚氧化反應的重要起始劑。促氧化劑(過氧化氫)以及其酵素調控之反應產物(聚苯醌)，皆具有抗微生物活性，其中後者更具有顯著的收斂特性。這些是使得傳統藥物中所使用的多種新鮮植物性材料可用以作為傷口敷料的主要化合物。然而，由於其僅短暫存在受傷植物組織的特性，使得這些具抗微生物潛力的化合物在數分鐘內便大量地降解於植物組織的新切口附近。
含有植物材料、促氧化劑和酵素的混合物常用於多種工業和商業用途以產生氧化態的多酚和碳水化合物，但是，使酵素失活或將酵素移除進而使所含之植物 材料與促氧化劑穩定結合，以供利用於一具有獨立酵素或觸媒來源的目標位置而影響生物系統的化合物是前所未見的。
關於運用於生物系統之含有植物性材料和促氧化劑的組合物的文獻很少見。美國專利(US 2002/0034553)描述一包含蘆薈膠(aloe vera gel)和愛爾蘭青苔之加厚的被動載體，其係用於輸送氫或鋅的過氧化物至一皮膚傷口，以供給加氧作用(oxygenation)而建立一個不利於厭氧性細菌生存的環境。美國專利(US 5,260,021)揭露一含有過氧化氫的膠態軟膏，其係用以做為氧原子的載體，而該氧原子係用以做為隱形眼鏡的殺菌劑；以及，美國專利(US 4,696,757)亦描述一含有過氧化氫的凝膠，其係用以治療表面切傷及用於漂白髮色。前述專利皆未提及結合一促氧化劑如過氧化氫和一多酚成分以促使或造成該兩者之間的反應。
高等植物生理中，過氧化氫、多酚、蛋白質和氧化還原酶是隔離儲存於活體細胞中結構分隔的細胞質、胞器和膜結構。經感染、受傷、擠壓、粉碎、乾燥、青貯(ensiling)或其他物理傷害而造成細胞結構的破損會使得這些成分混合，而耗盡其有用的反應活性。目前植物性萃取的知識並無法提供有效的方法以穩定的取得前述成分。因此，自從發現並記載氧化態多酚於植物中的功能已逾50年，植物性健康食品和農業產業仍無法成功地將這個多分子化學性質商業化，而僅能著力於取得容易包裝和萃取之恆常穩定之用於補充營養和用於醫藥的分子，便不足為奇。
植物科學對於經酵素氧化的多酚已有充分的了解，但是目前仍缺發文獻以供參考如何達到在沒有活體 植物之生化組成的情況下，儲存、複製或加強多酚氧化系統的能力以供動物生理或其他生物性運用的穩定活體外(ex-vivo)方法或組成物。
植物界個體在與環境之接觸面和免疫上的需求在很多方面都與動物界相似。外在植物組織如：葉表皮層(leaf cuticle)、果實外皮(fruit rind)和種子外殼(seed husk)是已適應於抵禦如同人類真皮組織和黏膜組織所面對之相似的病原菌和物理壓力的活體組織。動物和植物也具有許多類似的機制以處理受傷的情況。也就是說，這些存在於植物體內的生化機制理應也適用於動物體中。
在本發明的另一觀點中，一穩定生化系統的製造方法包含：於一沒有具活性之還原劑、酵素或觸媒的組合物中萃取一穩定的多酚物質，以及使該多酚物質與一濃縮之活性氧化物來源結合；該活性氧化物於導入或結合至一獨立且合適的氧化還原酶或觸媒來源時，會促使氧化作用的起始和延續。
根據本發明之一些實施態樣的組合物，係於植物性生物性聚合物水溶液中提供足夠濃度的過氧化氫，以使經濃縮的促氧化劑於多酚之羥基官能基團的鄰近反應區域形成複合作用和穩定作用。具複合作用的促氧化劑可避免於稀釋的過程中，擴散遠離該生物性聚合物。將含有促氧化劑-多酚之結合的組合物中的還原劑移除或失活可使前述促氧化劑-多酚的結合實質上處於對蛋白質沒有活性的狀態，直至將其與提供氧化還原酶或其他可以直接或間接使該生物性聚合物轉變為具活性狀態之觸媒的表面、組織、生物體、敷層或溶液接觸。
於本發明的另一觀點中，該組合物包含一由動物來源之酵素調控的高效率且目標專一之氧化態生物性聚 合物的形成。這個機制有助於將藥學上和商業上有用的反應送往動物體腔或組織中。前述反應係類似於植物體內基礎的傷口反應。許多相關的生化反應已有相當程度的研究，但仍未充分了解。然而，尚未有任何先前技術提到如何將促氧化劑和多酚的結合穩定化，以及將促氧化劑和多酚的結合穩定地運用於動物生理和病原菌，其中該動物生理和該病原菌係做為酵素性活化的來源。在許多植物、細菌和真菌中常見的苯酚複合酵素(phenol complexing acting enzyme)，如漆氧化酶或酚氧化酶在功能上與動物常見之過氧化氫酶和過氧化酶是相似的，其皆能促使苯醌基團的產生進而提升與蛋白質之胺基酸的親和力。
在許多實施態樣中，本發明所配製之液體溶液相較於習用的抗微生物之植物性萃取物具有眾多顯著之實行上的優勢。這包含提高之水溶性和可輸送性、較廣的pH值穩定性、較高的溫度穩定性、可預期之效能、低動物毒性、對眾多格蘭氏陰性和陽性菌皆具有低的最小抑菌濃度、幾乎無臭無味、於原料的使用上更有效率以及不會產生有害環境的產物。
本發明之部分實施態樣係模擬已與環境中病原菌共同演化數百萬年以上的植物防禦機制。該活化態之生物性聚合物呈現的非專一性蛋白質鍵結作用具有許多可促使微生物失去活性的功效，其與現存的殺菌劑或抗生素功效全然不同，也幾乎不會造成如抗生素的濫用所造成的抗性和環境汙染問題。
該活化態之多酚具有許多生物機制的活性。單一個聚苯醌分子就具有數以千計之高密度且不會被削弱的鍵結位置，因此，這樣的化合物可交聯並聚集胺基酸和 蛋白質以形成一對抗病原菌和刺激物的抵禦屏障。這個化合物也可以與病原菌鍵結而顯著地造成其代謝途徑和致病效力的失序和失活。這個化合物可以物理性地使病原菌團聚、黏附或失去運動能力，而得以避免病原菌的繁殖。苯醌形態或苯酚形態皆可促使氧化自由基的釋放，以破壞及溶解病原菌的膜結構。它們也可以阻礙負責痛感和發炎反應的受器。
根據本發明之實施態樣所製造的多酚可以是獨立的水溶性聚合物、化合物分子(compound molecule)、巨分子聚集體(macromolecular conglomerate)或蛋白質或細胞片段之聚集體。促氧化劑的穩定複合作用可來自大規模的氫原子親和力、電子共享或毛細現象的形成。
在許多情形中，活化態生物性聚合物的異質混合物有利於最大化生物活性和生物可利用性以對抗更多種病原菌。結合萃取自多種植物材料的多酚可進一步增加鍵結的變異度。在許多情況中，並非所有的苯酚次單元皆會進行苯醌之轉換，因此該物質可保留未氧化形態所具有的特性和功效，同時又具有苯醌化合物的功效。
所屬領域具有通常知識者將理解許多其他的天然或合成有機聚合物也可經氧化而形成複數羰基或苯醌官能基，而可以取代或結合至多酚。
在本發明的許多觀點中，係使用非植物性酵素來激發多酚的氧化，這樣可以使一穩定的多酚-促氧化劑溶液不活化地(passive)通過動物腔體而使得未經反應的材料得以輸送到以其他實施方式都無法到達的目標組織，據此提高有效組合物的生物可利用性。目標催化之苯醌化合物的形成可將該非專一性生化反應限制於最接近目標組織的鄰近區域，據此可以降低與整體組織或系統交 互作用產生不良結果的風險。
動物界和植物界中存在著的功能性相同的酵素造就了將該酵素調控之多酚反應利用於非植物之生物體的新穎運用。例如，高等脊椎動物的消化道具有兩種不同的過氧化酶。第一種是一種可在大鼠和豬的消化黏液中找到的水溶性過氧化酶，其係由免疫系統的嗜酸性白血球所釋放。第二種係一種可於消化道黏膜細胞中找到的非水溶性過氧化酶，其僅有在受傷的情況才會被釋放。該第二種過氧化酶基本上就是植物傷口反應中參與聚苯醌化合物之形成的過氧化酶的功能等價體，因此得以對健康組織保持不活化狀態，而在受損、受傷或受感染之細胞的鄰近區域誘發位置專一的苯醌活性。
這樣的一個穩定的多酚-促氧化劑組合物於消化道、呼吸道、尿道、生殖道或其他高等動物的黏膜表面的受損或發炎的黏膜組織上，特別具有有效的生化活性。食用含有該組合物之液體溶液時，會將該組合物不活化地輸送至受損細胞或感染的位置，而該位置的氧化還原酶則會進而催化聚苯醌的活性。該聚苯醌會交聯並聚集受損之宿主細胞內的蛋白質以形成一保護性屏障。非專一性且高親和力地與和代謝、致病力和運動力極為相關的表面蛋白、酵素、受器和結構鍵結可使眾多的病原菌失去運動能力和活性。大量病原菌的團聚體也會提高抗原性而引發宿主的免疫反應。
於本發明的一個觀點中，該強力但定位於受影響之組織的收斂效果也有助於減少體液流失(fluid exudates)。已知由高濃度單寧和其他種類之多酚於消化系統中產生的非定位之龐大收斂效果會妨礙養分的吸收並造成黏膜的受損；反之，目標定位的苯醌活化反應 可使這樣的風險降到最低。
在許多觀點中，該組合物包含新穎之微生物控制和組織防禦的生物活性系統。該生物活性材料和活性化前驅物質的混合物係由動物、植物或微生物細胞的多種酵素所催化。若該用於激活的酵素係來自目標組織如受傷或感染的組織，則食用或使用該未活化的組合物可移動至所欲到達的組織，即便該組織深處於生物體內。於目標組織位置專一地(site-specifically)釋出氧化自由基以及形成活化之植物材料，可以顯著地提高生物可利用性，並可將增強的反應活性控制在該酵素來源的鄰近區域，以避免與其他組織發生副作用。
在許多實施態樣中，該植物性生物活性材料可為多酚，或任何具有數千至數以萬計的暴露之反應位置的生物分子、合成分子、小分子的聚集體、細胞片斷或化合物的交聯體。
許多植物可用以提供價格合理且合適的多酚。茶葉(Camilla Sinensis leaf)由於容易取得、低自然毒性和具豐富的水溶性多酚等因素，因此是植物性原料的優良來源。茶葉中的多酚化合物-黃酮醇(未氧化的兒茶素(catechin))含量最多佔乾燥茶葉重量的30%，使得茶葉是一個非常經濟實惠的來源。有效之抗微生物且具收斂性的組合物也是由眾多不同植物物種的不同結構所製得，包括黑麥種子(rye seed)、綠豆(mung bean)、蘿蔔皮(daikon skin)、石榴外皮(pomegranate rind)、熊果(bearberries)、蘆薈(aloe vera skin)、風琴管狀仙人掌(organ pipe cactus)、五倍子(Chinese gall)、牛至葉(oregano leaves)、柿子(persimmon fruit)、小麥胚芽(wheat germ)、大麥種子(barley seeds)和咖啡豆，顯見此植物的 防禦機制係廣泛地存在植物界中。
在許多觀點中，藉著取得實質上不含具活性之氧化還原酶或其他還原劑的萃取物，以使得自植物材料中萃取得到的多酚物質可以穩定的狀態進行製劑、儲存和輸送的方法。本發明的許多觀點涉及以熱處理或溶劑處理使植物原料失活，而得以取得不含具活性之多酚氧化酵素的植物性生物性聚合物成分。處理程序依據原料供應的可取得性和不同的植物組織而有所不同。比如說，脫水或乾燥的植物材料由於已不含過氧化氫，因此在多酚萃取程序之後，可進行酵素失活的步驟。
製備經濟之不具降解酵素的多酚原料的一個有效程序的例子包含：將新鮮採集的茶樹葉快速地於高溫氣體中脫水，以將可能造成綠茶多酚氧化的多酚氧化酶失活。除了過氧化氫流失、水分流失以及少數通常在採集的過程中以極快的速度發生的酵素性變化以外，這個程序可以保留幾乎所有活體茶葉所含的組成成分。經處理過的前述葉片接著便進行粉末化的程序以利後續操作並提高萃取效率。
、相對地，紅茶則以另一個製備程序的例子進行。在製備程序中，茶葉首先於保有具有活性的多酚氧化酶的情況下被粗碎以破壞其細胞結構。這個步驟促使兒茶素氧化為苯醌，並自動地聚集形成具揮發性的化合物。經前述程序處理的植物性材料仍是一個有用的多酚來源，但其多酚含量較低，且需要額外的酵素失活程序，該酵素失活程序是以足夠的溫度(較佳地，80~110℃)加熱該植物性材料或其萃取物，以使酵素漂白(blanch)或失去活性。能促使蛋白質失活的溶劑如酒精，可供選擇以用於植物性材料的萃取程序中摧毀或移除胞內酵素。
多數植物都會產出過氧化氫供日常生理活動及對抗環境壓力所需。植物組織中的過氧化氫濃度依據物種、組織種類、環境壓力和季節的不同會有極大的變化。過氧化氫往往在採集程序的後期便流失或消耗，通常來說，在實際操作上通常不會從天然來源去取得過氧化氫，尤其在過氧化氫的合成等價之促氧化劑的價格是如此低廉的情況下。
依據本發明之許多實施態樣的方法和組合物，包含外源性地添加過氧化氫，其可做為商業上實用且穩定的活性氧化物來源，以促進多酚中苯醌次單元的形成。所屬領域具有通常知識者當可理解，在各種運用中也可使用其他直接提供活性氧化物者，如臭氧、過氧化鋅、過氧化酶、尿素過氧化氫、過碳酸鈉、過氧化鈣、過氧化鎂、過硼酸鈉單水化合物(sodium perborate monohydrate)、臭氧化物(ozonide，O3 -)、超氧化物(superoxide，O2 -)、氧化物(oxide，O2-)、二氧基鹽(dioxygenyl，O2 +)或其他間接提供活性氧化物者，如氧氣、分離水(disassociated water)、經酵素催化而分解之脂肪酸、葡萄糖和多酚。
在許多觀點中，本發明的實施態樣包括將高濃度的活性氧化物(如過氧化氫)與多酚物質結合，以提供一穩定且防止過氧化氫分子自苯酚次單元的鄰近反應區域擴散遠離的環境。多酚的結構可提供過氧化氫分子眾多的非共價鍵結的機會和電荷吸引力。過氧化氫也是多酚自體氧化的產物，因此有助於維持溶液中的整體平衡。穩定的複合作用可以保護過氧化氫避免因熱、曝露於紫外線、還原劑的污染和自體降解的消耗。
第一圖係闡釋數個苯酚單元102依據本發明之一實 施態樣轉換為苯醌104或半醌106的反應途徑。此處所述之「苯醌」係指所有的苯醌化合物，如苯醌和半醌。過氧化氫108可為啟動氧化反應的活性氧化物來源，也是多酚氧化的產物。多酚溶液的穩定平衡便可因此而建立。一旦整個反應被啟動，即便缺乏直接的酵素調控，活性氧化物來源仍會經由多酚物質促使苯醌有效率的增生。因此，水中高濃度的過氧化氫是效果優異的促氧化劑成分。然而，過氧化氫可以間接地經其他反應獲得，如臭氧、脂肪酸或過碳酸鹽的分解(僅列出少數反應以供參考)。細胞內氧化還原酶也可參與於氧化反應串級之啟動或延續中的含氧物質(Oxygen species)的間接產生。舉例來說，保護動物細胞和許多病原菌以避免ROS攻擊的過氧化氫酶會將過氧化氫分解為水和活性氧化物。植物和動物細胞本身即會產生過氧化氫，但其濃度隨著物種、季節、壓力和組織種類會有極大的變化。雖然某些植物如多肉植物(succulent)於其組織中可儲存足夠量的過氧化氫，但實務上要將該過氧化氫自植物來源中萃取出來是不可行的，因為植物組織中的還原酵素係隔著易破壞的胞內結構與過氧化氫及/或多酚隔離儲存，而這些胞內結構在現行的萃取程序中往往不可避免地受到破壞；而破壞所造成胞內物質混合的結果會激發氧化傷口反應，並快速地消耗過氧化氫，徒留大量的多酚、酵素和其他不相關的植物性化合物。
本發明的許多觀點包括使用獨立製造或獨立產生的活性氧化物來源與實質上不含具有活性之還原劑或酵素之多酚物質結合。
在許多實施態樣中，該促氧化劑-生物性聚合物之組合物為水溶液。在可行的實施態樣中，可以纖維、水凝 膠、微孔性基質、微胞、乳液和其他物理形式之結構包覆該促氧化劑-生物性聚合物之組合物。在另一些實施態樣中，乾燥粉末、顆粒或其他非液態之多酚產生材料結合乾燥之促氧化劑(如過碳酸鉀)的混合物可做為套組使用，再進一步水合以產生有用的多酚-促氧化劑(oxidizer)溶液。
在許多實施態樣中，該觸媒是以液體、噴劑的形式，或器具、敷料或清潔工具之表面塗層的方式獨立施予目標位置。其中一個例子是一個充滿還原劑如過氧化氫酶或銅的吸附性海綿，當它與多酚-促氧化劑(oxidizer)組合物接觸時，可迅速地促使氧氣自由基釋放和苯醌形成，其可用於產生強力的殺菌活性，尤其是摧毀非生物性表面上的病毒或消毒沒有表現具前述催化能力之酵素的健康組織。舉例來說，病毒的套膜一般來說不會具有酵素，但具有非常多可與聚苯醌鍵結的蛋白質。因此，獨立施予之觸媒或酵素便得以用於激發這個病毒引發的/殺菌的反應。
在許多觀點中，本發明實施態樣之聚苯醌化合物包含作為微生物凝聚劑(flocculant)的用途。將這些聚苯醌化合物加入受汙染的水中可以促使其中的微生物體聚集形成細胞團(mass)，該細胞團可沉澱析出或輕易以機械方式濾除。將聚苯醌化合物設置於機械過濾組件上可以捕捉蛋白質和微生物體，並同時提供殺菌之功效。可藉著將一活化之聚苯醌使用於一過濾用組件或於可提供觸媒來源之過濾組件(如，該過濾組件的具有細菌之生物膜)中循環以形成聚苯醌之組合物以達成前述運用。前述方法可運用於多種循環式或一次式的過濾組件。
第二圖闡釋一根據本發明之一些實施態樣所製得 之組合物200。該組合物200包含生物性聚合物202，其包含具羥基之分子204。該具羥基之分子204於圖中係以多酚的形態呈現，但其可以為苯酚、多酚、多醣或其組合。在可行實施態樣中，該具羥基之分子204為單寧、木質素和類黃酮。所屬領域具有通常知識者當可理解，該生物性聚合物202可為任何短鏈結分子(short linkage molecules，如具有2~100個重複的單元，或100~1000個重複的單元)、巨分子、長鏈分子、環狀結構分子、π電子堆疊(π electron stacking)及/或結構堆疊(structural stacking)分子。甚之，該生物性聚合物202亦可為自植物衍生或取得之物質或人工合成分子。此外，該生物性聚合物202亦可取自多種植物的組合，例如，具有高含量多酚之植物A萃取物和具有高含量多醣之植物B萃取物，而該生物性聚合物202可取自植物A萃取物和植物B萃取物的混合物；在這個情況中，70%之該生物性聚合物202係來自植物A，而30%之該生物性聚合物202係來自植物B，如此一來，相較於多醣的化學性質，該組合物200較接近多酚的化學性質。據此，藉由配比不同比例混合的植物A和植物B，得以完成具有所欲反應特性(如反應活性和反應速率)的該組合物200。
該組合物200可包含一氧化劑206及/或一酵素208。在許多實施態樣中，該氧化劑包含活性氧化物。在許多實施態樣中，該氧化劑206係採用市售產品210，如濃度為>60%、20%~60%、35%和8%~20%的過氧化氫水溶液。在可行的實施態樣中，該氧化劑206包含濃度為1~2%或小於10%的過氧化氫水溶液。在許多實施態樣中，該氧化劑206係經臭氧212、脂肪酸214或過碳酸鹽216反應而得。在許多實施態樣中，該氧化劑206， 如過氧化氫，係由該生物性聚合物或該植物內源性地產生。在可行實施態樣中，該氧化劑206係外源性地加入該系統中，如，將商業可取得之過氧化氫加入生物性聚合物202和酵素208之混合溶液中。
在許多實施態樣中，該酵素208係內源性地產生或經外源性地添加。例如，用以活化或促使反應進行的該酵素208係由一動物218之組織上的病原菌230所產生。可行地，該酵素208係由動物218及/或植物232的細胞/組織所產生。此外，於該組合物200施予一動物或一植物之前，該酵素可經添加至含有該生物性聚合物202和該氧化劑206的混合溶液中。
在許多實施態樣中，該具羥基之分子204形成苯醌化合物234及/或246。該苯醌化合物234、242、244、246、羥基團236、238、240和該具羥基之分子204可提供交互作用如共價鍵結力、氫鍵交互作用或電子堆疊作用(electron stacking interactions)以將活性氧化物定位於鄰近反應區域。該活性氧化物可做為氧化劑。
第三圖呈現依據本發明之一實施態樣以製備一植物性組合物的方法300的步驟。在步驟302中，失活或移除具活性的還原劑和觸媒。在步驟304中，萃取得到實質上不包含具活性之還原劑和觸媒的多酚基質。在步驟306中，該多酚基質與一活性氧化物及/或一觸媒來源混合為一混合物，以起始並延續氧化反應。如前所述，該活性氧化物(如過氧化氫)的來源可為外源性地添加或內源性地由植物萃取物所產生。相似地，該用以起始該氧化反應的觸媒也可由外源性地添加或由被施予之位置(如經病原菌感染的位置、組織受傷的區域)產生。在步驟308中，該混合物係施予目標位置，如一動物的一 受傷區域。前述方法300僅為本發明之一實施態樣。所有的步驟皆為可選擇性的，並可視情況增加額外的步驟，亦可視情況改變該步驟的先後順序。根據前述方法所做的其他變化也都是可行的。舉例來說，一實質上不含還原觸媒且含有自植物萃取之多酚的溶液，係與過氧化氫混合。該溶液於後續活化步驟之前，可儲存於容器中。於輸送至一動物體遭受病原菌感染且產生觸媒以供該反應活化的位置後，該溶液會經一活化機制活化。在其他例子中，於施予目標之前，一含有多酚和過氧化氫的溶液係以一外源性添加之觸媒活化；其中該目標係一動物或一植物之位置。
第四圖顯示根據本發明之一實施態樣，以溶劑使還原劑/酵素失活的程序400的步驟。在步驟402中，選擇用以製備該植物性組合物的植物。在步驟404中，使用一溶液以將多酚組合物自該植物萃取出來。在步驟406中，將該溶液於80~110℃之間加熱以進行將該酵素失活的漂白程序(blanch)。在步驟408中，使用一蛋白質失活溶劑，如酒精，以摧毀或移除該植物所含的胞內酵素。
第五圖顯示根據本發明之一實施態樣，以熱處理使還原劑/酵素失活的程序500的步驟。在步驟502中，選擇用以製備該植物性組合物的植物。在步驟504中，快速地將整個茶樹葉以高溫氣體脫水以使該植物中的多酚氧化酶失活。在步驟506中，將水溶性胞內酵素(water cellular enzyme)移除或失活。在步驟508中，將該葉子粉碎。在步驟510中，加入溶劑以萃取多酚。
第六圖闡釋依據本發明許多實施態樣之植物性組合物的多種運用。該運用包括，但不限於：動物營養補給、動物組織的癒合(coagulation)、形成防禦病原菌之屏 障、目標激活反應、外源性添加氧化酵素以提供殺菌運用、過氧化氫之複合作用、時效輸送(timed delivery)、停止病原菌的新陳代謝、醫藥用飲品、受器拮抗劑(receptor antagonist)、微生物凝聚劑、保存生物材料、抗微生物清洗劑(antimicrobial wash)、農業運用、池水衛生、醫用設備之表面處理和藥物輸送載體。
根據本發明之實施態樣的許多反應模式，包括一位於一相對大之生物分子材料上具高親和力及低專一性的高密度鍵結位置群體之目標活化功能。在許多實施態樣中，使用全植物萃取物(whole plant extract)。在許多實施態樣中，使用一具多種植物之混合物是有利的，其中該混合物係混合有不同種類且不同分子量而具些微不同蛋白質親和力的苯酚化合物，因此具有更大之潛在的活性範圍。
典型地，習用藥物的設計概念係著重於高專一性的分子交互作用。相對來說，本發明的許多實施態樣係藉助不具選擇性的活性(non-selective activity)達到優異的效果，並由於位置專一的活化方式而更為安全。在本發明的許多實施態樣中，該分子複合物係於一水性溶液中通過消化系統，於該水性溶液中，多種必要的活性成分係複合(sequestered)於彼此的鄰近反應區域，以避免於大量稀釋中形成擴散之濃度梯度(diffusion gradient)。如此一來，得以保持該分子複合物完整的生物可利用性，直至其抵達受損害的黏膜組織或與病原菌接觸，其中該受損害的黏膜組織和病原菌表現有適合供該複合物活化的酵素。位置活化作用催化一高度定位的轉換作用，使不具活性的分子複合物轉換為具有上百個或上千個潛在活性位置之具侵略性的蛋白質鍵結物(protein binder)，此蛋白質鍵結物的侵略性遠勝於僅具有兩個鍵結位置的抗體。高度位置專一的活化作用以及大型「黏性」聚分子無法被吸收的本質，造就了一個效力強大且精準定位的活性反應，而得以使潛在的不良系統性副作用降到最低。這些「黏性」植物性生物性聚合物的累積使其穩定地固定在目標區域，並啟動一模擬植物體傷口處所誘發的高效免疫反應。
在許多實施態樣中，前述植物免疫生理中的機制係運用於動物中。該機制包括(1)非專一性地鍵結於感染之細菌或真菌的生理途徑，藉著阻礙其代謝與增生以殺死該細菌或真菌；(2)與存在於目標位置的毒素(toxin，通常係由蛋白質所組成)鍵結，及/或阻礙病原菌表現更多酵素性的致病因子；(3)限制或降低病原菌的運動能力，或促使病原菌團聚以避免其繁殖及藏匿；(4)與受損害之細胞的蛋白質交聯形成一物理性屏障以降低進一步感染或受攻擊的可能；(5)鍵結於發炎反應的訊號受器而作為多種生理反應的結抗劑；(6)使細胞穿透機制無效、捕捉病毒及/或避免其繁殖和藏匿；及(7)利用定位之收斂功效和屏障效果以降低組織液自受損組織流失。
在許多實施態樣中，相較於習用以治療腹瀉的生理收斂劑，本發明組合物的有效量非常的低，並且判斷不足以造成如單寧因其收斂效果所引發的消化道損壞或養分吸收障礙。
以本發明實施態樣所製得之複合物進行數個實驗。經持續觀察發現，餵食以本發明實施態樣之複合物的實驗豬的生長狀況有所提升，顯示該複合物的效用(effectiveness)。該複合物對稀釋的不敏感性(insensitivity)、於健康黏膜上不具活性的本質以及對非 病原菌具有最小化之活性，係本發明複合物適合且有效於以低濃度於水性溶液輸送的幾個原因。
依據本發明數個實施態樣所製備之混合物係有助於高等動物消化道、呼吸道、尿道、生殖道或其他黏膜表面的組織損害或黏膜發炎。這些組織和感染之細菌可做為氧化酵素的來源，以催化多酚物質轉換至其活化狀態。在許多實施態樣中，食用前述之多酚/促氧化劑(oxidizer)組合物可直接及/或間接將該多酚轉換為聚苯醌化合物(或o-多酚)，其係藉由酵素直接轉換或經酵素產生之過氧化氫參與的羥基單元的自體氧化而達成。該聚苯醌分子接著便可與受損之組織細胞的蛋白質或病原菌的表面蛋白形成共價鍵結以使其失去活動力、失去活性及/或凝集。該鍵結之蛋白質可形成一防禦性基質，該防禦性基質可降低病原菌增生(colonize)的能力以及提供一強大的收斂效果，以閉合傷口並減少體液流失。依據特定酵素、該多酚分子的結構與種類、促氧化劑的相對濃度和稀釋環境等的不同，該根本之反應會以不同的途徑進行。非直接參與苯醌單元之酵素性合成的促氧化劑可釋放直接損壞病原菌之細胞結構的氧化自由基。經該自由基所引發且定位於失去活動力之病原菌的周圍的氧化風暴會產生一個聚焦之殺菌反應，該殺菌反應遠較於一自由溶液(free solution)中經擴散執行其效果的殺菌劑來的有效率。使用超過一種的植物材料作為基質或結合多種未氧化之已知具有殺菌活性的植物作為添加成分可提升抗微生物活性的潛力和廣度，因此是有利的。
在其他實施態樣中，該具氧化力的酵素可獨立地輸送至反應位置。舉例來說，本發明之一個實施態樣包含 於沒有受感染之組織或細菌存在的情況下，藉著提供一催化酵素之來源以對抗病毒。病毒的膜套通常不包含該酵素，但係由多種蛋白質所構成；一旦該巨分子被轉換為一聚苯醌分子，便可與該多種蛋白質形成鍵結。該預先轉換之聚苯醌分子的使用，尚可運用於許多實施態樣中。
本發明之許多實施態樣可運用於溶液中作為殺菌添加劑；在不存在其他植物或動物組織中情況下，由微生物，如細菌和真菌所產生的酵素激活。於物體表面或溶液中添加酵素或其他觸媒，或將本發明之組合物運用於事先經具活化效果之酵素或觸媒處理過的物體表面、器具或導管，可提升於該物體表面或溶液中的殺菌效率。
本發明之許多實施態樣可作為一微生物凝聚劑，以將微生物團聚為可沉澱或被機械方式濾除的細胞團。微生物及其釋放之物質的凝聚體可提高潛在的抗原性而激發免疫反應。由於以下效果使得收斂活性對病菌(germ)而言是具有細胞毒性的：(1)交聯作用使病菌細胞表面的蛋白質和酵素或受器、訊息傳遞單元、養分吸收能力和轉移機能(transfer function)失去作用；及(2)降低或減緩病菌和病毒的行動能力。前述兩種活性皆可使病毒喪失感染力。
殺菌試驗指出，細菌於16個小時內可消耗殆盡之過氧化氫的量，在使用依據本發明實施態樣所製得之組合物的狀況下，可完全殺光所有的細菌而不被消耗。未氧化的該植物性材料不具有任何殺菌的效力，這顯示至少部分溶於水中的多酚化合物被轉換為聚苯醌。在活體環境中，如果過氧化氫酶或過氧化酶的供應不受限制， 該植物性殺菌效力會更進一步提升。經轉殖而帶有嵌合之菸草陰性過氧化酶(chimeric tobacco anionic peroxidase)的菸草可以產出大量的過氧化酶，實驗顯示其傷口癒療的速度較未轉殖之菸草快7倍。該多酚/苯醌轉換效率的提升傾向於來自顯著提升的酵素含量，而非受質(substrate)含量。
本發明的許多觀點包括與蛋白質交聯的能力。習知單寧具有優異的蛋白質鍵結能力，然而，單寧與蛋白質的鍵結係以氫鍵為基礎，並且傾向於與富含脯胺酸的蛋白質鍵結，其通常存在於唾液和消化系統的黏膜液中。蛋白質交聯沉澱試驗顯示卵白蛋白形成聚集體並在10分鐘內完全沉澱。在只含有植物性材料的情況下，需要3天的時間才能達到一樣的沉澱結果；在只含有氧化劑的情況下，則完全沒有任何沉澱的現象。這些結果顯示本發明的實施態樣具有增強之蛋白質交聯能力和效率。
許多實施態樣包括具植物性殺菌劑及蛋白質交聯劑(protein cross linker)的組合物和促氧化劑所構成的混合物。該具植物性殺菌劑及蛋白質交聯劑的組合物可具有一含有大量多酚化合物的植物。該促氧化劑可為過氧化氫。標題為「植物性殺菌材料及其系統(Plant-Based Biocidal Material and Systems)」且於西元2008年12月23日提出申請的美國專利申請案(申請號為12/317,638)揭示了多種可用於製備該組合物的方法，因此，本發明於此併入該專利的全部內容以做為本說明書之參考內容。
本發明的許多實施態樣可運用於植物多酚化合物的氧化還原反應及/或自由基反應。該植物多酚化合物可包括苯酚、多酚、羥基香豆素、類黃酮、生物鹼和任何 化合物其化學結構次單元係類似於單酚或二酚，而可被氧化、還原或與微生物、植物或動物體內或表面的分子交聯，並據此於各種目標生物體或組織上產生抗微生物、抗病毒、收斂性質以及癒療傷口的效果。本發明所述「苯醌」和「聚苯醌」包括具有一個或多個雙鍵鍵結之氧原子的苯環結構的任何單體或有機聚合物。
該組合物和方法可利用於促進皮膚上受損傷口的癒療或運用於消化系統以治療消化系統的感染情況。該組合物和方法也可利用於多種標靶環境之運用(targeted environmental application)，如活體外和活體內的使用。
在許多實施態樣中，本發明的運用包括抗微生物劑、驅蟲劑(anthelmintic)、止瀉/止下痢劑、止痛劑(analgesic)、消炎藥、化妝品成分、角質溶解劑(keratolytic)、工業製程所需之促氧化劑、金屬螯合劑和有機接著劑(organic adhesive)。在可行的實施態樣中，生理上的運用包括防腐劑、消毒劑、殺病毒劑(virucide)、殺真菌劑、收斂劑、組織接著劑、傷口保護劑、防生物膜生成劑、消炎藥、止痛劑、凝血劑(haemostasis)、產品防護劑(product preservative)、凝結劑(coagulant)、凝聚劑(flocculant)、漱口水(oral rinse)、沖洗液(irrigant)、清瘡劑(debriding agent)、胃用補劑(gastric tonic)、止下痢劑、潰瘍處理、硬化劑(sclerotizing agent)、用水消毒劑、用水保存劑、氧化清潔劑(oxidizing cleaner)和除臭劑。在可行的實施態樣中，該運用包括使人或動物食用該組合物以治療或避免病原菌或致病分子感染、損害或被其消化系統之組織所吸收。在其他實施態樣中，該運用包括藉著收斂效力、消炎效力或抗微生物效力以減少體液流失而預防或治療動物下痢。在許 多實施態樣中，該運用包括治療胃液逆流所造成之侵蝕、消化性潰瘍或其他消化系統的病變。在可行的實施態樣中，該運用包括治療鼻腔或耳道(nasal or aural cavity)的發炎或感染現象。在其他實施態樣中，該運用包括使用於呼吸道的抗微生物噴劑，以降低病原菌的個數及避免呼吸道內壁被病原菌如細菌、病毒和真菌入侵。在許多實施態樣中，該運用包括呼吸道噴劑和鼻竇洗劑(sinus rinse)以沖除接觸之過敏原。在可行的實施態樣中，該運用包括供抗感染或消炎處理的泌尿道洗劑(urinary tract rinse)，或供裝設尿道導管或洗腎之患者使用的常規消毒洗劑。在其他實施態樣中，該運用包括器官保存及消毒，以供器官移植。
在許多實施態樣中，該運用包括一抗微生物清洗劑，其係針對正常或受損之皮膚、表面傷口或任何黏膜腔道中的細菌、病毒和真菌感染。在可行的實施態樣中，該運用包括一組織接著劑，其係用於加速外科手術的切口或傷口的治療、癒合或凝血。在其他實施態樣中，該運用包括供外科手術切口或局部傷口之處理以減少疤痕。在許多實施態樣中，該運用包括供局部切傷、燒傷或擦傷的急救處理(first aid treatment)。在可行的實施態樣中，該運用包括供口腔黏膜損害處理和牙醫操作程序使用的消毒軟膏、軟膏洗劑(ointment rinse)或沖洗液。在其他實施態樣中，該運用包括供牙周病處理和敏感性牙齒處理，如牙齒微裂痕(tooth micro-crack)的修補。在許多實施態樣中，該運用包括供減少口臭之用的漱口水。在可行的實施態樣中，該運用包括供皮膚炎(dermatitis)、溝癬(jock itch)、陰道感染和香港腳(athlete’s foot)使用之浸泡液。在其他實施態樣中，該運用包括燒 傷、慢性傷口和潰瘍的抗微生物和治療處理。在許多實施態樣中，該運用包括避免或減少組織或表面的生物膜形成。
在可行的實施態樣中，該運用包括農業上的運用。舉例來說，藉著向植物噴灑或使之浸泡於該多酚-促氧化劑組合物之中，可減少表面病原菌的數量以及使細微的傷口癒合。此外，藉著交聯反應，使得整體植物的健康狀況因為增強表面結構或提升生長或發育狀況而有所精進。
在其他實施態樣中，該運用包括含該組合物之噴霧劑或液體噴劑，其係作為供動物農場器具使用的生物安全抗菌劑。在許多實施態樣中，該運用包括供動物飼料滅菌之用。在可行的實施態樣中，該運用包括食物或飲水添加物，其係用於預防和避免疾病傳播。在其他實施態樣中，該運用包括供植物、新鮮水果和蔬菜的清洗之用。噴灑或浸泡於一含有此處揭露之組合物的溶液可以殺死或抑制表面細菌、延長貨架壽命(shelf life)以及保護或阻止穀物或農產品表面遭受有害物質的侵入。在許多實施態樣中，該運用包括植物種子於發芽前的抗感染處理和衛生清潔處理以供儲存。在可行的實施態樣中，該運用包括一用於處理新鮮剪切的花朵的保存噴劑或水質處理劑(water treatment)。在其他實施態樣中，該運用包括一組織接著劑，其係用於地下水復育以及植物嫁接。
在許多實施態樣中，該運用包括一保存噴劑，其係供使用於肉類或海鮮以減少細菌，並形成抗分解薄膜(thin anti-digestive layer)以避免微生物入侵。可行的實施態樣包括使用於肉類處理過程中的殺菌劑，以避免微 生物汙染。在可行實施態樣中，該運用包括池水殺菌，以供如魚、蝦、牡蠣、鮑魚和貝類之漁場使用。在其他實施態樣中，該運用包括治療水生植物和動物之疾病。在許多實施態樣中，該運用包括水族箱殺菌劑、含有液體之產品的保存添加劑、表面清潔劑的抗感染成分、用於消毒醫療器材、服裝和食物製作設備、醫院環境和儀器的苯醌還原循環塗料(quinone REDOX cycling coatings)、使用於具親水性塗層之醫療器材的抗微生物水合溶液(hydrating solution)以及使用於金屬之有機抗腐蝕劑。
在可行實施態樣中，該運用包括工業之水震波(water shock)、防腐劑或聚合抑制劑(antifoulant)。在其他實施態樣中，該運用包括溫水按摩池(hot tub)和游泳池水的殺菌。在許多實施態樣中，該運用包括小分子治療化合物的載劑。在可行的實施態樣中，該運用包括供促氧化劑(oxidizer)、食物風味調整(modification of food flavors)、以及癌細胞和囊胞注射(injection into tumors and cysts)使用的穩定劑。
在許多實施態樣中，該組合物可為乾燥粉末的形式。該組合物可以乾燥粉末的形式，或佐以至少一液體的形式供一動物食用。為乾燥形式之該組合物可包含多酚或聚合分子、活性氧化物、觸媒或其組合。該活性氧化物可包含過碳酸鹽、過碳酸鉀及/或其他任何可以活化該多酚及/或該聚合分子的物質。該活性氧化物、該包含多酚或聚合分子的材料、觸媒或其組合可一同或獨立供動物食用。
在許多實施態樣中，此處所述「多酚」的每一分子包含一個以上的苯酚單元或苯酚區塊(building block)。 在可行實施態樣中，所述「多酚」的每一分子包含一個苯酚單元。在其他實施態樣中，所述「多酚」包括水解型單寧(hydrolysable tannin，沒食子酸與葡萄糖或其他醣類形成之酯類結構)以及苯基類丙烷醇(phenylpropanoid)，如木質素、類黃酮和縮合型單寧(condensed tannin)。
在許多實施態樣中，該過氧化氫添加至一含多酚之溶液的比例為1~2%。在可行實施態樣中，該過氧化氫添加至一含多酚之溶液的比例少於10%。所屬領域具有通常知識者當可理解，只要該過氧化氫的濃度不過高而導致溶液內的多酚過度反應，任何濃度的過氧化氫皆適用。該過度反應包括提供一濃度之過氧化氫而使得活化之多酚無法呈現本發明所描述的功效。
在許多實施態樣中，所述「流體」包括液體、氣體、超臨界流體、可流動之固態形式的物質(mobile solid form)或其組合。在許多實施態樣中，所述「病原菌」包括任何具感染性的媒介物、病菌(germ)、細菌、病毒或其組合。在許多實施態樣中，所述「病原菌」包括任何具有對宿主造成疾病、不適、損害、傷害或負面影響的生物性物質，該宿主為一動物或另一生物性物質。在許多實施態樣中，所述「生物性聚合物」包括任何自一植物、之動物或生物性物質所衍生或取得之物質。在可行的實施態樣中，所述「生物性聚合物」包括任何由一生物個體，如一活體植物，所產生的聚合分子。更進一步的說，所述「生物性聚合物」可包括纖維質和澱粉、蛋白質和胜肽、DNA和RNA。在許多實施態樣中，所述「生物性聚合物」包括複數單元之醣類、氨基酸和核苷酸。在許多實施態樣中，所述「鍵結親和力」包括任何 分子間或分子內的交互作用及/或鍵結形成(bondings)。舉例來說，共價鍵、離子鍵、氫鍵、偶極矩(dipole moments)、感應偶極矩(induced dipole moments)和靜電力。在許多實施態樣中，所述「鄰近反應區域」係指一區域，其中存在於該區域中的兩個或多個分子/原子之間的任何交互作用，使得該兩個或多個分子並非隨機且自由地於一溶液中移動。
在許多實施態樣中，所述「使病原菌失去活性」包括阻礙病原菌進入動物/植物組織、抑制病原菌的代謝途徑、與病毒性因子(viral factor)鍵結、使病原菌團聚/失去活動力及/或對病原菌造成氧化損害。在許多實施態樣中，活性氧化物及/或過氧化氫可自天然和人工來源獲得，如新鮮的蘆薈及/或香菜葉(cilantro)。在許多實施態樣中，活化之多酚包括o-多酚、氧化態多酚、多酚酮(polyphenone)和聚苯醌。
所述「經處理之流體」可包含一經人工處理及/或生物性處理的流體。所述「生物性處理」可指所添加的組合物經一生物性物質(如一動物)處理。所述「人工處理」可包含過濾、脫水、分離、萃取或其他生產或化學/生物之實驗室程序。舉例來說，所述「經處理之流體」可包括將乾燥粉末形式的物質經口服施予動物，接著，藉著該動物體內之流體或外加之流體將該乾燥粉末溶解或分散，因此形成一經處理之流體。該乾燥粉末可包含多酚和活性氧化物，如過碳酸鈉和過碳酸鉀，以供動物食用。可行地，該乾燥粉末可主要包含多酚。該活性氧化物可以一液體形式與該乾燥粉末一同或分開供該動物食用。在另一可行實施態樣中，該乾燥粉末形式主要含有活性氧化物。該多酚或含羥基之分子可以一液體 形式與該乾燥粉末一同或單獨供該動物食用。
以下實驗顯示依據本發明許多實施態樣所製備之組合物的效力。
實驗1
將純化之粉末狀牛血清白蛋白製備為三個水溶液樣本。樣本#1僅含有牛血清白蛋白。樣本#2含有牛血清白蛋白和多酚氧化酶。樣本#3含有牛血清白蛋白、多酚氧化酶和過氧化氫。於製備完成30分鐘後，經分光光度計(spectrophotometer)測得每一個樣本具有相似且穩定的混濁度。將一自五倍子(Chinese Gall)取得之單寧水溶液加入各樣本中。一個小時之後，樣本#1顯現輕微的可視變化。樣本#2的粒子大小增加而呈現混濁度增加的現象，顯示微量的蛋白質凝聚現象正在發生。樣本#3則於試驗管柱底部具有大量的沉澱，且不再具有混濁度，顯示蛋白質凝聚現象因為多酚和活性氧化物的酵素反應而大量的發生。
實驗2
將一含有五倍子(Chinese Gall)和過氧化氫的溶液分別加入(1)一含有回溶於水之雞卵白粉末(該雞卵白粉末的脫水程序會使其中的酵素失去活性)的試管；和(2)一含有溶於水之新鮮雞卵白蛋白之試管。在含有新鮮雞卵白蛋白的樣本中可觀察到更明顯的沉澱現象，顯示植物性多酚可被動物來源的酵素催化，而增加類似於植物傷口之苯醌形成的蛋白質鍵結現象。
實驗3
根據下述方法製備配方A。於裝有一公升去離子水 的耐熱燒杯(Pyrex beaker，1 liter)中加入一克的市售綠茶粉末，並使其於室溫中萃取6個小時。接著再將35%之食品級過氧化氫加入該溶液中，使其混合4個小時後，再以具2微米之篩孔的基質或濾網過濾。所得之儲存液進一步用水(電阻為18M歐姆)以1000：1、200：1和100：1的倍率稀釋。分別將15毫升的稀釋溶液加入具107個野生株大腸桿菌(E coli)的等量培養液中，並使其於37℃中培養。經培養2小時、4小時、6小時和8小時後，自每一測試組培養液中取出樣本塗盤並培養，然後再進行菌落計數。100：1稀釋溶液之培養4小時的樣本的殺菌率達100%；200：1稀釋溶液之培養6小時的樣本的殺菌率達100%；1000：1稀釋溶液的樣本則僅有制菌效果(bacteriostatic)。此結果顯示以較預期少的原料和能量消耗製備一具有高殺菌力的植物性組合物的可行性。
實驗4
將一培養之野生株大腸桿菌加入本實驗的三個樣本中；樣本A含有溶於水之25ppm的過氧化氫；樣本B含有經稀釋至具有25ppm之過氧化氫的前述配方A；樣本C含有與配方A相同濃度之綠茶萃取物，但不含過氧化氫。在過氧化氫溶液(樣本A)中的細菌數量一開始呈現被抑制的現象，但在16個小時後則呈現增加之混濁度，顯示其中抗微生物效力被消耗殆盡。僅含有綠茶萃取物的樣本(樣本C)展現低程度的抗微生物活性。配方A(樣本B)則展現了持續的殺菌力，並且在3天後，細菌仍未有恢復生長的跡象，這個結果意味著100%的殺菌率及/或增強之抗微生物效率，其顯示綠茶萃取物和 過氧化氫的組合顯著地提升了殺菌效果。
實驗5
本實驗之樣本#2是以前述配方A所製備，並稀釋至含有與本實驗之樣本#1所含相同的多酚濃度。本實驗之樣本#3係結合多酚和稀釋之過氧化氫，以使該多酚和該過氧化氫的比值相同於樣本#2中多酚/過氧化氫的比值。將每一樣本進行序列稀釋，然後靜置24個小時。將一含有野生株大腸桿菌的溶液(105/ml)加入各樣本中，然後於培養後，塗佈於培養盤上以供計數菌落。濃度顯著較樣本#3之稀釋液低的多酚-促氧化劑溶液樣本#2持續展現高效殺菌效果，顯示若一多酚物質-促氧化劑組合物於稀釋前是以高濃度製備(不含有任何具活性之氧化還原酶或其他還原劑)，於較低濃度時會具有增強的效果，此結果支持分子間作用力的複合作用會提升穩定度的概念。
實驗6
下述係一配方B的製備方法，以及展示一多酚物質的萃取程序。使用30克之乾燥的石榴皮(pomegranate rind)，其係於150℃乾燥1個小時後，磨碎為細粉末。然後與10公升的去離子水混合，並於80℃加熱20分鐘後，於室溫下冷卻2個小時。接著將35%食品級過氧化氫加入，並靜置6個小時。然後以具5微米之篩孔的基質過濾。該添加之過氧化氫於添加至該溶液後的濃度係少於10%，以避免與多酚產生過度反應。將所得溶液序列稀釋後，加入含有107~108個細菌的液體培養液中，並培養24個小時。然後以視覺判斷其混濁度。如表一 所示，混濁度(+表示混濁；-表示清澈)代表存活的細菌。
實驗7
將配方A的200：1稀釋液運用於處理實驗鼠的體側兩側對應之切除傷口，實驗結果顯示經該稀釋液處理之傷口的大小約為以生理實驗水處理之對照組或以抗生素軟膏處理之組別的三分之一。
實驗8
將經配方A之200：1稀釋液濕潤後的棉花棒擦抹於發炎之口腔黏膜10分鐘。於一個小時之內，三個自 願受測者皆感受到疼痛減輕和腫脹舒緩；於兩個小時之內，感染的情況已完全解除。此結果顯示該稀釋液於黏膜組織的抗發炎和抗感染效力。
實驗9
將5毫升之配方B的40：1稀釋液混合於250毫升的水中，施予10位現有或曾有急性或慢性下痢症狀病史的人類自願者5天的時間。於一週或一週以上之後，9位自願者表達不適感和症狀皆有顯著地舒緩。
實驗10
將0.5毫升之配方A和配方B的100：1稀釋液滴在一於表面預先培養大腸桿菌的羊血培養盤(sheep blood infused agar plate)上的紙錠(punch well)。該紙錠的周圍迅速地形成一血液蛋白交聯而呈不透明之區域，此區域會限制PP-O複合物的穿透，因此在該紙錠的周圍未產生抑菌圈(bacterial suppression zone)。相較之下，在沒有血液蛋白的基礎營養培養盤(minimal nutrient agar)上，則具有因PP-O擴散於培養基中而形成之明顯的抑菌圈。這樣的結果顯示該組合物的低組織穿透特性，且因此降低其具生物毒性的風險。
實驗11
將一商業農場中的5歲亞洲藍瑞斯雜種豬(Asian Landrace hybrid pigs)分為各13隻的測試組和對照組，其皆餵以相同種類和份量的飼料3個月。每三天便於測試組的豬隻的飲用水中施予5微克(指配方A中植物材料的乾燥重量)的配方A，以及當觀察到下痢症狀時，以 同樣劑量使測試組的豬隻天天服用。控制組的豬隻則接受抗生素注射以治療下痢。在第21天時，測試組較沒有下痢的症狀且平均而言就控制組重了1公斤。在3個月時，根據肚圍的測量(girth measure)，測試組的平均體重高於控制組25~30%，顯示配方A作為抗生素替代品之預防性用藥和生長促進劑的可行性。
實驗12
追蹤並評估99隻純種藍瑞斯仔豬(Landrace piglet)的生長情況。將配方B之促氧化劑-多酚組合物添加於豬代用奶中以施予該仔豬。21天大的離乳仔豬(21-day-old starters)有約一週的時間容易因遭受環境變化的壓力而增加下痢發生率。在這段時間內，實驗組的平均體重較控制組成長了超過18%，顯示本發明組合物用於最佳化生長狀況和作為代用乳之營養補充品的商業價值。
實驗13
使用10隻23歲且經特別篩選未受病原菌感染的純種藍瑞斯豬來進行毒性安全測試(toxicological safety)。該豬隻分別經施予250微克或2500微克之日劑量一共45天。監測其血液學生理(hematology)和生長情況並進行組織切片，觀察結果顯示組織和器官皆未有任何負面反應。
實驗14
將50隻斷奶之離乳仔豬分為5個組別，每一個組別每3天被施予12微克的劑量1次，共維持5周的時間。統計分析顯示實驗組增加了較多的體重。前述實驗證明該組合物有效於控制病原菌，並展現了在眾多商業和醫藥上之運用的價值。雖然前述實驗證明該組合物對於農業動物生產具有直接促進生長的利益，但習知實驗所用的豬與人類具有高度生理和免疫相似度，因此被廣泛地運用於作為預測用之實驗體以瞭解於人體中的藥效和安全性。據此，可預期並主張於人體同樣具有前述潛在的藥效。對偶發消化不良和未知原因之下痢症狀迅速達到療效的實驗可支持這樣的說法。20~250微克(指組合物中植物材料的乾燥重量，dry wt.equiv.)之單劑量被觀察到係足以有效地治療人體下痢的症狀，其中係於1個小時內便觀察到症狀的舒緩。
製備
本發明之許多實施態樣係根據此處所載的方法製備。製備程序係採用經國家統一有機規畫(National Organic Program，NOP)認證及GRAS安全可靠(Generally recognized as Safe)認定之食品級材料。該製備程序係於 符合GMP標準(Good Manufacturing Practice)的乾淨實驗室中進行。
製備中的許多方法包括植物性材料之前處理、蛋白質之變性(denaturization)和萃取、反應物之分子間複合作用以形成亞穩態(meta-stable)的多酚複合物、後處理以及以額外成分稀釋或調整配方。
於此揭露的製程可廣泛運用於不同之植物種類和組織類型，因為本發明所利用的化學特性係廣泛存在於自然界。植物的來源可依據農業栽種的可取得性、主要所含成分以及可能提供或造成所欲或所不欲之特性(如毒性和自體降解)的次要組成來挑選。
所述組合物的製備可合併數個標準化之品管方法，以直接測量物質組成、起始劑潛力(initiator potency)、微生物學上之效力(microbiologic performance)和分子鍵結能力。該組合物的製備已於室溫中測試一年。以留存之樣本測試的結果顯示增強之穩定度。該化合物於微生物學上之穩定度的稀釋閾值經測定係高於其自我保存(self-preserving)的程度。
許多實施態樣係以多種不同的植物性材料成功地製造。較佳的結果係由採用不具爭議性、已充分了解且長期使用於補充品和醫藥替代品的食用植物所獲得。所屬領域具有通常知識者當可理解，只要其工作機制(working mechanism)係功能上地、結構上地、化學上地、生物性上地或物質上地等同於所屬實施態樣，則眾多植物、植物組織或其組合係可使用以製備供不同市場需求的不同配方。
本發明係以特定實施態樣的觀點，並結合其細節以助於瞭解本發明的操作和組成原理。該參考之特定實施 態樣及其細節並非用於限縮所附之申請專利範圍的範疇。所屬領域具有通常知識者針對選以呈向之實施態樣進行各式修改，而不違背如申請專利範圍所請之發明的精神和範疇。
102‧‧‧苯酚單元
104‧‧‧苯醌
106‧‧‧半醌
108‧‧‧過氧化氫
200‧‧‧組合物
202‧‧‧生物性聚合物
204‧‧‧具羥基之分子
206‧‧‧氧化劑
208‧‧‧酵素
210‧‧‧市售產品
212‧‧‧臭氧
214‧‧‧脂肪酸
216‧‧‧過碳酸鹽
218‧‧‧動物
230‧‧‧病原菌
232‧‧‧植物
234‧‧‧苯醌化合物
236、238、240‧‧‧羥基團
242、244、246‧‧‧苯醌化合物
300‧‧‧製備一植物性組合物的方法
302‧‧‧失活或移除具活性的還原劑和觸媒
304‧‧‧萃取出實質上不含具活性之還原劑或觸媒的多酚基質
306‧‧‧使該多酚基質與一活性氧化物及/或一觸媒來源混合以起始並延續氧化反應
308‧‧‧將該混合物施予目標位置，如一動物受傷之區域
400‧‧‧以溶劑使還原劑/酵素失活的程序
402‧‧‧選擇植物
404‧‧‧使用一溶液以自植物萃取多酚組合物
406‧‧‧將該溶液於80~110℃之間加熱以進行將該酵素失活的漂白程序
408‧‧‧使用一蛋白質失活溶劑，如酒精，以摧毀或移除該植物所含的胞內酵素
500‧‧‧以熱處理使還原劑/酵素失活的程序
502‧‧‧選擇植物
504‧‧‧快速地將整個茶樹葉以高溫氣體脫水以使該植物中的多酚氧化酶失活
506‧‧‧移除水溶性胞內酵素
508‧‧‧將該葉子粉碎
510‧‧‧加入溶劑以萃取多酚
第一圖闡釋數個依據本發明之一實施態樣以將苯酚單元轉換為苯醌的反應途徑。
第二圖闡釋依據本發明之一實施態樣所製備之組合物。
第三圖闡釋依據本發明之一實施態樣以製備一植物性組合物之方法的流程圖。
第四圖闡釋依據本發明之一實施態樣以一溶劑使還原劑/還原酵素失活之方法的流程圖。
第五圖闡釋依據本發明之一實施態樣以使還原劑/還原酵素熱失活之方法的流程圖。
第六圖闡釋依據本發明許多實施態樣之植物性組合物的運用。

Claims (24)

  1. 一種於消化道作為抗微生物之用的多酚-促氧化劑組合物，其包含：以下成分之組合：(i)一植物組織的水溶性萃取物，前述水溶性萃取物包含多酚；其中前述多酚包括單寧；其中實質上所有前述植物組織中所含內生性氧化酵素處於未活化狀態，否則若前述內生性氧化酵素處於活化狀態，將會造成前述組合物的分解；及(ii)一小於10%的外源性過氧化氫；其中，前述組合物與細菌接觸時會抑制細菌。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中前述多酚及前述過氧化氫結合以使於前述組合物中鄰近苯酚單元處的前述外源性過氧化氫穩定。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中前述植物組織包含一選自由黑麥種子、綠豆、蘿蔔皮、石榴外皮、熊果、蘆薈、風琴管狀仙人掌、五倍子、牛至葉、柿子、小麥胚芽、大麥種子、咖啡豆、綠茶、紅茶、安石榴、菸草、一多肉植物、其外部植物組織、其根、其葉、其葉外皮、其樹皮、其果實、其果實外皮、及其莢所組成之群組的成分。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中前述植物組織包含一茶樹及安石榴的組合。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中前述萃取物包含另一多酚，其選自由木質素、類黃酮、羥基香豆素、生物鹼所組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項任一項中所述之組合物，其中前述組合物係一水溶性配方，其含有3.9μg/ml至約500μg/ml之濃度的前述萃取物。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係使用於治療消化道系統的感染或損害。
  8. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係使用於治療下痢。
  9. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係使用於處理水，以供於消化道攝取。
  10. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係使用於處理一受感染的消化道組織。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係施用於一動物的消化道，以使用於刺激前述動物的生長。
  12. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，其係使用於配製一藥劑，以在20μg至250μg的劑量範圍內施予一個體，以供治療消化道失調。
  13. 一種套組，其包含一乾燥且穩定之形式的如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物，且包括一使前述組合物水合而製成一多酚-促氧化劑溶液的使用說明。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之套組，其中前述乾燥形式的前述活性氧化物包括一過氧化氫產生材料，該過氧化氫產生材料包含一選自由過碳酸鈉、過碳酸鉀、及尿素過氧化氫。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之套組，其中前述活性氧化物成分包括一乾燥之過碳酸鉀或過碳酸鈉。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項至第5項任一項中所述之組合物的方法，其中前述方法包含：選擇一植物組織；使一自植物組織取得之內生性酵素變性；其中前述變性包括自前述植物組織去除一具活性之還原劑或一觸媒、或使前述具活性之還原劑或前述觸媒去活性；使前述植物組織粉末化；使用一溶劑自前述植物組織中萃取多酚而取得一萃取物；及添加有效量之活性氧化物至前述萃取物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中前述植物組織包含一選自由黑麥種子、綠豆、蘿蔔皮、石榴外皮、熊果、蘆薈、風琴管狀仙人掌、五倍子、牛至葉、柿子、小麥胚芽、大麥種子、咖啡豆、綠茶、紅茶、安石榴、菸草、一多肉植物、及其外部植物組織、其根、其葉、其葉外皮、其樹皮、其果實、其果實外皮、及其莢所組成之群組的成分。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中前述植物組織包含一茶樹及安石榴的組合。
  19. 一種於消化道作為抗微生物之用的多酚-促氧化劑組合物，其包含：以下成分之組合：(i)一植物組織的萃取物，前述萃取物包含一選自由單寧、木質素、類黃酮、羥基香豆素、生物鹼所組成之群組的多酚；其中實質上所有前述植物組織中所含內生性氧化酵素處於未活化狀態，否則若前述內生性氧化酵素處於活化狀態，將會造成前述組合物的分解；及(ii)一小於10%的外源性過氧化氫；其中，前述組合物與細菌接觸時會抑制細菌。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之組合物，其係由以下步驟製備：將一植物組織與水混合、使其於80℃至150℃下加熱以實質上地使前述植物組織中的酵素變性、及在前述混合及加熱之後，添加少於10%的過氧化氫。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之組合物，其中前述製備包括添加1%至2%的過氧化氫。
  22. 如申請專利範圍第1項至第5項及第19項至第21項任一項所述之組合物，其中前述多酚包含一單寧。
  23. 如申請專利範圍第1項至第5項及第19項至第21項任一項所述之組合物，其中前述多酚包含一水解型單寧。
  24. 如申請專利範圍第1項至第5項及第19項至第21項任一項所述之組合物，其中前述多酚包含一縮合型單寧。
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