TWI222367B - New oral compacted composition and method for the preparation thereof - Google Patents

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1222367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I ) 發明背景 本發明係有關新穎醫藥組成物，其包括兒茶酚衍生物 和作爲溶解增進劑之交聯聚羧甲基纖維素鈉。據此，本發 明係有關一種口服緻密組成物，其包括安特卡朋（ entacapone)，耐特卡朋（nitecapone)，或其醫藥可接受鹽 ，及作爲溶解增進劑之交聯聚羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol )。特別者，本發明係有關一種口服緻密組成物，其包括 安特卡朋，耐特卡朋，或其醫藥可接受性鹽及交聯聚羧甲 基纖維素鈉，其中該交聯聚羧甲基纖維素鈉在組成物中的 量爲至少6重量％，更佳者約8重量％至約16量％，特別 者約10重量％至14重量％。較佳者該口服緻密組成物係 呈錠劑形式。再者，本發明係有關製備口服緻密組成物之 方法，該口服緻密組成物包括安特卡朋，耐特卡朋或其醫 藥可接受性鹽，與交聯聚羧甲基纖維素鈉。本發明也有關 交聯聚羧甲基纖維素鈉在製備包括安特卡朋，耐特卡朋， 或其醫藥可接受性鹽的口服緻密組成物之用途。 安特卡朋與耐特卡朋的化學名稱分別爲(E)-2-氰基-3-(3,4-二羥基·5·硝基苯基)-Ν，Ν·二乙基_2-丙烯醯胺與3-(3,4-二羥基-5-硝基亞苄基)-2,4-戊二酮。安特卡朋與耐特卡朋在 美國專利第5,446，194號中係說明爲兒茶酚-〇-甲基轉移酶 (C0MT)之抑制劑。其經腸與非經腸給藥途徑係在美國 專利第5,446，194號中有討論。 合意者，在口服組成物經攝取後，安特卡朋、耐特卡 朋或其醫藥可接受性鹽即儘快地從其中釋放出來。此點通 --I---1 I I I I I — — — — — — I— ^ ------ I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 1222367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（> ) 常是經由在醫藥組成物中使用溶解增進劑而達成。溶解增 進劑可爲崩解劑或任何可增進溶解的其它藥劑。市場上有 多種不同的溶解增進劑，包括崩解劑可供選擇，其各具不 同的化學與物理特性。在選擇最佳的溶解增進劑以與活性 劑組合用於醫藥組成物中時，必須考慮許多因素，例如， 活性劑與溶解增進劑的化學與物理特性，輔助劑例如稀釋 劑和黏合劑的化學與物理特性，製備組合的方法等。 交聯聚羧甲基纖維素鈉爲羧甲基纖維素鈉的交聯聚合 物。根據 “the Handbook of Pharmaceutical Excipients”（藥 用賦形劑手冊）（Ainley Wade and Paul J. Weller，Second Edition，The Pharmaceutical Press，London, 1994)，其在口服 醫藥方劑中係用爲錠劑，膠囊劑和粒劑的崩解劑。典型者 ’其係以0.5至5%w/w的濃度用爲錠劑崩解劑。 上述專利或本案申請人所知的任何其它專利或文章都 未述及包括安特卡朋，耐特卡朋或具醫藥可接受鹽，及交 聯聚羧甲基纖維素鈉之口服緻密組成物。 發明槪述 本案申請人發現交聯聚羧甲基纖維素鈉用於包括安特 卡朋、耐特卡朋或其醫藥可接受鹽的口服緻密組成物中時 爲一優良的崩解劑。因此，本發明的一項目的爲提出一種 包括安特卡朋、耐特卡朋或其醫藥可接受鹽及交聯羧甲基 纖維素鈉之口服緻密組成物。該組成物係以下述發現爲前 題，亦即交聯聚羧甲基纖維素鈉基本上可增加安特卡朋或 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- 1222367 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 耐特卡朋從口服緻密組成物釋出之速率。特定言之，本發 明的一項目的爲提出一種口服緻密組成物，其包括安特卡 朋’耐特卡朋’或其醫藥可接受鹽，及交聯聚羧甲基纖維 素納’其中該交聯聚羧甲基纖維素鈉在該組成物中的量爲 至少6重量％ ’更佳者約8重量％至約16重量％，特別者 約10重量％至14重量％。 特別者，該口服緻密組成物係呈錠劑形式，因此，本 發月的、項目的爲提出一種銳劑，其包括安特卡朋，耐特 卡朋’或其醫藥可接受鹽及交聯聚羧甲基纖維素鈉。 本發明的另一項目的爲提出一種錠劑，其包括安特卡 月月’耐特卡朋’或其醫藥可接受鹽及交聯聚羧甲基纖維素 納’其中該交聯聚羧甲基纖維素鈉的含量爲至少6重量％ ，更佳者，約δ重量％至16重量％，特別者約10重量％ 至14重量％。 、本發明的一項目的也爲提出一種製備一種口服緻密組 成物之方法，其中該口服緻密組成物包括安特卡朋，耐特 卡朋^或其醫藥可接受鹽，及交聯聚羧甲基纖維素鈉，且 其中该方法包括將一醫藥有效量的安特卡朋，耐特卡朋， 或其醫藥可接受鹽，一或多種輔助劑，及交聯聚羧甲基纖 維素納混合而得第一混合物；將該第一混合物壓緊與粉碎 一或多次而得眾多顆粒，於該顆粒中加入潤滑劑，助流劑 或其混合物而得第二混合物；及將該第二混合物壓製成眾 多錠劑。 本發明的一項目的爲提出一種抑制兒茶酚_〇_甲基轉移 X 2二） ---1---------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（七） 酶之方法，其包括給有需要的患者服用包括安特卡朋’耐 特卡朋，或其醫藥可接受性鹽之口服緻密組成物。 本發明的另一方面係有關交聯聚羧甲基纖維素鈉在製 造包括安特卡朋，耐特卡朋，或其醫藥可接受性鹽的口服 緻密組成物中之用途。 本發明的其它目的與優點係在下面的說明部份中列舉 出，而有部份係從該說明部份明顯可知，或可經由本發明 實施而得知者。本發明的目的和優點都可利用後附申請專 利範圍中特別指出的元件和組合予以實現和獲得。 要了解者，前述一般性說明與後面的詳細說明都只供 示範說明與解釋用而不是用來限制如申請專利範谓所宣示 之本發明者。 圖式之簡略說明 圖1顯示出不同的溶解增進劑對於緻密安特卡朋200 毫克錠劑的溶解之影響。 圖2顯示出交聯聚羧甲基纖維素鈉對緻密安特卡朋 200毫克錠劑的溶解之影響。 發明之詳細說明 本案申請人訝異地發現交聯聚羧甲基纖維素鈉可以有 效地增加包括安特卡朋，耐特卡朋或其醫藥可接受鹽的口 服緻密組成物之崩解速率。 口服緻密組成物爲一種組成物，其中係先將含有活性 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) --I---------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222367 A7 B7 五、發明說明（ξ) 劑，一或多種輔助劑和一溶解增進劑的混合物予以壓密’ 然後，粉碎成顆粒’及再將該等顆粒製錠或包封在一膠_ 內。最佳的溶解增進劑胃胃活性劑從，袓$彳勿中儘可能1央 速地釋放出者。 本案串請人發現交聯聚羧甲基纖維素在將安特卡朋， 耐特卡朋或其醫藥可接受鹽從口服，緻密，組成物釋出上比其 它常用溶解改良劑’例如殿粉’預加明膠的殿粉’微晶纖 維素，甘露糖醇’灘粉乙醇酸鈉’或月桂基硫酸鈉都意外 地更爲有效，實施例1 容解試/驗證日月從舌力聯聚 基纖維素鈉作爲崩解劑的錠劑中於5分鐘內就有90.1%的 安特卡朋溶解出來（參看圖1) °這種結果遠優於含有月 桂基硫酸鈉，澱粉乙醇酸鈉’預加明膠殿粉’和甘露糖醇 的錠劑分別得到之69.3% ’ 55.4% ’ 41.3%和8.4% ° 交聯聚竣甲基纖維素鈉在口服緻密組成物中的含量爲 足以增進活性劑的溶解者。本案申請人意外地發現當交聯 聚羧甲基纖維素鈉的量遠大於技藝中所建議者之時對於本 發明口服緻密組成物可達到最佳的溶解結果。因此，經發 現交聯聚羧甲基纖維素鈉在該口服緻密組成物中的量較佳 者爲至少6重量％。更佳者，該交聯聚羧甲基纖維素鈉的 量爲約8重量％至約16重量％，特別者10重量％至14重 量％。 安特卡朋，耐特卡朋或其醫藥可接受鹽在口服緻密組 成物中的量係決定於諳於此技者所知的多種因素，例如， 晡乳動物種類，要治療的病況，合意的使用持續期等。本 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ---I---------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222367 A7 B7 五、發明說明（t ) 發明緻密組成物也可以包含一或多種其它醫藥活性劑。安 特卡朋在根據本發明的錠劑中之含量可爲約5- 400毫克， 較佳者約100 — 200毫克，更佳者200毫克。 安特卡朋和耐特卡朋可依，例如美國專利第5,446，194 號中所揭示者予以製備。 根據本發明的口服緻密組成物可經由將一醫藥有效量 的安特卡朋，耐特卡朋，或其醫藥可接受鹽，一或多種輔 助劑與交聯聚羧甲基纖維素鈉予以混合後，將該混合壓密 和粉碎以形成顆粒。該壓緊和粉碎操作可進行一或多次。 然後將該等顆粒混合潤滑劑，助流劑或其混合物並將混合 物壓製成錠劑。於製錠後可將錠劑塗覆。該等顆粒也可以 包封形成膠囊劑。該輔助劑可爲稀釋劑及/或黏合劑之混 合物。較佳者有至少一種輔肋劑係水可溶者。通當的稀釋 劑與黏合劑包括，如微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素（ hypromellose) ( HPMC)，povidone，激粉，乳糖，蔗糖， 甘露糖醇，山梨糖醇，等。適當的潤滑劑與助流劑包括， 例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，氫化植油，滑石，膠體二氧 化矽，等。 諳於此技者都可辨識出可用於本發明組成物中的其它 適當輔助劑，潤滑劑與助流劑。 本發明將以下列實施例予以進一步說明，其係用爲純 示範說明本發明。 _ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------· 1222367 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ (實施例1 ) 對含有不同崩解劑的安特卡朋200毫克錠劑試驗其溶 解性。該等錠劑係經由根據上文所述進行混合，壓密，粉 碎與壓錠而製備成。使用籃測法（basket method)用100 rpm速率與900毫升磷酸鹽緩衝液pH 5.8介質試驗每一種 方劑的溶解。 安特卡朋的釋出量係用UV/VIS光譜光度計以光譜光 度測定法測定。偵檢波長爲313奈米（nm)。呈現於圖1 中的結果顯示含有交聯聚羧甲基纖維素鈉的方劑（方劑5 )最快釋出安特卡朋。 表 1 溶解試驗中所用的含有不同溶解增進劑之安特卡朋 200毫克錠劑 化合物 方劑1 (毫克） 方劑2 (毫克） 方劑3 (毫克） 方劑4 (毫克） 方劑5 (毫克） 安特卡朋 200 200 200 200 200 微晶纖維素 50 210 410 420 370 甘露糖醇 400 0 0 0 0 預加明膠澱粉 0 180 0 0 0 澱粉乙醇酸鈉 0 0 40 0 0 月桂基硫酸鈉 0 0 0 30 0 交聯聚羧甲基 纖維素鈉 0 0 0 0 80 硬脂酸鎂 10 10 10 10 10 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —1 —--------裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（g ) (實施例2 ) 根據實施例1中所述方法試驗交聯聚羧甲基纖維素鈉 對於緻密安特卡朋200毫克錠劑的溶劑之影響，不同方劑 ，亦即方劑6—方劑10，皆爲表2中所述者。溶解試驗結 果示於圖2之中。含有最多交聯聚竣甲基纖素素鈉（100 毫克）的方劑最快釋出安特卡朋。 表 2 含有不同量的交聯聚羧甲基纖維素鈉之緻密安特卡朋 200毫克錠劑 化合物 方劑6 (毫克） 方劑7 (毫克） 方劑8 (毫克） 方劑9 (毫克） 方劑1 0 (毫克） 安特卡朋 200 200 200 200 200 微晶纖維素 445 405 220 200 180 甘露糖醇 0 0 170 170 170 交聯聚羧甲 基纖維素鈉 0 40 60 80 100 硬脂酸鎂 15 15 12 12 12 (實施例3 ) 含有安特卡朋作爲活性劑的本發明口服緻密組成物可 包括表3中所述及者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1-----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 31222367 A7 B7 五、發明說明（ 的口月200毫克錠劑 方劑1 2 化合物 安特卡朋 方劑1 1 (¾¾)^ 200 (毫克） 方劑1 5 (毫克） 200 劑1 4 (毫克） 200 方劑1 [ (毫克） 200 微晶纖維素 庶糖 甘露糖醇 200

160 羥丙基甲基 5 纖維素 聚羧甲 73 _纖維素鈉 |化植物油 硬脂酸鎂 15 80 5 8 160 100 80 "20" 82 38 3 190 60 140 82 9 120 190 50 10 88 1± 11 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 諳於此技者都可辨識出在已示範闡述說明過特定實施 例之餘，可對其完成各種修改和變化而不違離本發明旨意 與範圍。 本發明的其它實施例對於諳於此技者在思考本文所揭 示的本發明說明書與實施之後即可明白。因此，彼等說明 和實施例皆意欲僅視爲範例，本發明的真正範圍和旨意係 由下面的申請專利範圍所示者。 本文討論到的參考文獻都以其全文倂於本文作爲參考 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1222367 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其醫藥可接受鹽，其中該方法包括： a) 將一醫藥有效量的安特卡朋，耐特卡朋，或其醫藥 可接受鹽，一或多種輔助劑和交聯聚羧甲纖維素鈉混合而 得一第一混合物； b) 將該第一混合物壓密及粉碎一或多次而得眾多顆粒 y c) 於該等顆粒中加入潤滑劑，肋流劑，或其混合物而 得一第二混合物；及 d) 將該第二混合物壓製成眾多錠劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該交聯 聚羧甲基纖維素鈉在該組成物中的量爲約8重量％至約16 重量％。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該交聯 聚羧甲基纖維素鈉在該組成物中的量爲約10重量％至約 14重量％。 1 3 ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該輔助 劑中有至少一者係水可溶者。 1 4 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該安特 卡朋的量爲約5毫克至400毫克。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該安特 卡朋的量爲約100毫克至200毫克。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該安特 卡朋的量爲約200毫克。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之口服緻密組成物，其 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 1222367 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 係用於抑制兒荼酚-〇-甲基轉移酶。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之口服緻密組成物 其中該組成物包括安特卡朋或其醫藥可接受鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) !·.....丨·............·裝·..............訂·！............ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)