PL193454B1

PL193454B1 - Brykietowana kompozycja do podawania doustnego i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL193454B1
Application number: PL99346618A
Authority: PL
Inventors: Kari Vahervuo
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2007-02-28
Also published as: BR9913681A; RS49723B; JP2002524493A; ATE256454T1; SK284049B6; ID29026A; BG65041B1; HK1039750B; NZ510583A; EA003282B1; HU228910B1; SI1112065T1; IL141681A0; CN1319005A; CZ2001792A3; US20020132009A1; TR200100752T2; CZ293960B6; DE69913714T2; TWI222367B

Abstract

1. Brykietowana kompozycja do podawania doustnego, znamienna tym, ze zawiera far- maceutycznie skuteczna ilosc entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz usieciowana pochodna celulozy. 10. Sposób wytwarzania brykietowanej kompozycji do podawania doustnego, zawierajacej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, ze: a) miesza sie farmaceutycznie skuteczna ilosc entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceu- tycznie dopuszczalnej soli, jedna lub wiecej substancji pomocniczych i usieciowana po chodna celulozy, z wytworzeniem pierwszej mieszaniny; b) brykietuje sie i rozkrusza pierwsza mieszanine raz lub wiecej razy, z wytworzeniem duzej ilosci granulek; c) dodaje sie do granulek srodek smarujacy, srodek poslizgowy lub ich mieszaniny, z wytwo- rzeniem drugiej mieszaniny; oraz d) prasuje sie druga mieszanine na wiele tabletek. PL PL PL

Description

PODSTAWA WYNALAZKU

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa brykietowana kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania takiej kompozycji.

Brykietowana kompozycja do podawania doustnego zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz usieciowaną pochodną celulozy.

Entakapon i nitekapon mają odpowiednio następujące nazwy chemiczne: (E)-2-cyjano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-N,N-dietylo-2-propenamid i 3-(3,4-dihydroksy-5-nitrobenzylideno)-2,4-pentanodion. Entakapon i nitekapon ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,446,194 jako inhibitory O-metylotransferazy katecholowej (COMT). W opisie tym rozważa się dojelitową i pozajelitową drogę podawania.

Pożądane jest aby entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól uwalniały się z kompozycji do podawania doustnego w czasie możliwie najkrótszym po jej zażyciu. Osiąga się to na ogół przez stosowanie w kompozycji farmaceutycznej środka zwiększającego rozpuszczanie.

Środkiem zwiększającym rozpuszczanie może być czynnik ułatwiający rozpadanie lub dowolny inny środek, który zwiększa rozpuszczalność. Na rynku jest szeroki wybór różnych środków zwiększających rozpuszczanie, obejmujących środki rozsadzające, które mają różne charakterystyki chemiczne i fizyczne. Przy doborze najlepszego środka zwiększającego rozpuszczanie, do stosowania w kompozycji farmaceutycznej razem ze składnikiem aktywnym, rozważa się wiele czynników, np. charakterystykę chemiczną i fizyczną środka aktywnego i środka zwiększającego rozpuszczanie, charakterystykę chemiczną i fizyczną substancji pomocniczych, takich jak rozcieńczalniki i środki wiążące, sposób wytwarzania kompozycji, itd.

Usieciowana pochodna celulozy oznacza niemodyfikowany lub modyfikowany polimer celulozy, który jest usieciowany w sposób ogólnie znany w dziedzinie chemii polimerów. Takie usieciowane pochodne celulozy są dobrze znane jako substancje pomocnicze w technologii farmaceutycznej, a jako przykład można wymienić usieciowaną karboksymetylocelulozę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. Przykładowo, kroskarmeloza sodowa jest usieciowanym polimerem soli sodowej karboksymetylocelulozy. Zgodnie z Hanbook of Pharmaceutical Excipients (Ainley Wade i Paul J. Weller, wyd. drugie, The Pharmaceutical Press, Londyn, 1994) stosuje się ją jako środek rozsadzający w doustnych kompozycjach farmaceutycznych, takich jak tabletki, kapsułki i granulki. W tabletkach stosuje się na ogół środek rozsadzający w stężeniach od 0,5 do 5% wag./wag.

W żadnym z cytowanych powyżej patentów, bądź w innych znanych zgłaszającym patentach i publikacjach, nie opisano brykietowanej kompozycji doustnej zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz usieciowaną pochodną celulozy.

STRESZCZENIE WYNALAZKU

Zgłaszający stwierdzili nieoczekiwanie, że usieciowana pochodna celulozy jest doskonałym środkiem rozsadzającym do stosowania w doustnej kompozycji, której wytwarzanie obejmuje etap brykietowania, zawierającej entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.

A zatem, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji doustnej, wytworzonej z udziałem etapu brykietowania, zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz usieciowana pochodną celulozy. Kompozycję tę opracowano opierając się na stwierdzeniu, że usieciowana pochodna celulozy zasadniczo zwiększa szybkość uwalniania entakaponu lub nitekaponu z takiej kompozycji doustnej.

Celem wynalazku jest zwłaszcza dostarczenie kompozycji doustnej, wytworzonej z udziałem etapu brykietowania, zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz usieciowana pochodną celulozy, w której ilość usieciowanej pochodnej celulozy wynosi co najmniej 6% wagowych, bardziej korzystnie od około 8% do około 16% wagowych, a zwłaszcza od około 10% do około 14% wagowych.

Korzystnie, usieciowaną pochodną celulozy jest usieciowana karboksymetyloceluloza lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, a bardziej korzystnie jest to kroskarmeloza sodowa (Ac-Di-Sol). Korzystnie, brykietowana kompozycja doustna ma postać tabletki, tak więc celem wynalazku jest dostarczenie tabletki zawierającej entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz usieciowana pochodną celulozy.

PL 193 454 B1

Innym celem wynalazku jest dostarczenie tabletki zawierającej entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz usieciowaną pochodną celulozy, w której ilość usieciowanej pochodnej celulozy wynosi co najmniej 6% wagowych, bardziej korzystnie od około 8% do około 16% wagowych, a zwłaszcza od około 10% do około 14% wagowych.

Celem wynalazku jest również dostarczenie sposobu wytwarzania kompozycji doustnej zawierającej entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz usieciowaną pochodną celulozy, obejmującego zmieszanie farmaceutycznie skutecznej ilości entakaponu, nitekaponu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednej lub więcej substancji pomocniczych, oraz usieciowanej pochodnej celulozy, z wytworzeniem pierwszej mieszaniny; brykietowanie i rozkruszenie pierwszej mieszaniny raz lub więcej razy, z wytworzeniem dużej ilości granulek; dodanie do granulek środka smarującego, środka poślizgowego lub ich mieszaniny, z wytworzeniem drugiej mieszaniny; oraz sprasowanie drugiej mieszaniny na wiele tabletek.

Celem wynalazku jest także dostarczenie sposobu hamowania O-metylotransferazy katecholowej przez podawanie pacjentowi, który tego wymaga, kompozycji doustnej zawierającej entakapon, nitekapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Inne cele i zalety niniejszego wynalazku zostaną przedstawione w dalszej części opisu i staną się oczywiste po zapoznaniu się z opisem i z częścią dotyczącą wykonania wynalazku. Te cele i korzyści wynalazku można zrealizować i osiągnąć za pomocą środków i ich kombinacji opisanych zwłaszcza w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Należy rozumieć, że zarówno następujący opis ogólny, jak i opis szczegółowy, mają charakter jedynie przykładowy i wyjaśniający i nie ograniczają zakresu wynalazku określonego w zastrzeżeniach patentowych.

KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW

Na fig. 1 przedstawiono wpływ różnych środków zwiększających rozpuszczalność na rozpuszczanie entakaponu zawartego w brykietowanych kompozycjach w postaci 200 mg tabletek.

Na fig. 2 przedstawiono wpływ kroskarmelozy sodowej na rozpuszczanie entakaponu zawartego w brykietowanych kompozycjach w postaci 200 mg tabletek.

SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU

Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że usieciowana pochodna celulozy jest skuteczna do zwiększania szybkości rozpadu brykietowanej kompozycji doustnej zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.

A zatem brykietowana kompozycja do podawania doustnego, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz usieciowana pochodną celulozy.

W szczególności kompozycja według wynalazku zawiera entakapon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i usieciowana pochodną celulozy.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera usieciowana pochodną celulozy w ilości co najmniej 6% wagowych, korzystniej od 8% wagowych do 16% wagowych, a zwłaszcza 10% wagowych do 14% wagowych.

Korzystnie kompozycja zawiera jako usieciowana pochodną celulozy usieciowaną karboksymetylocelulozę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, a zwłaszcza kroskarmelozę sodową, (tj. usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy, Ac-Di-Sol). Korzystnie kompozycja według wynalazku ma postać tabletki. Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera entakapon w ilości od 5 mg do 400 mg.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania brykietowanej kompozycji do podawania doustnego, zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, polega na tym, że:

a) miesza się farmaceutycznie skuteczną ilość entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jedną lub więcej substancji pomocniczych i usieciowaną po chodną celulozy, z wytworzeniem pierwszej mieszaniny;

b) brykietuje się i rozkrusza pierwszą mieszaninę raz lub więcej razy, z wytworzeniem dużej ilości granulek;

c) dodaje się do granulek środek smarujący, środek po ślizgowy lub ich mieszaniny, z wytworzeniem drugiej mieszaniny; oraz

d) prasuje się drugą mieszaninę na wiele tabletek.

PL 193 454 B1

Korzystnie stosuje się usieciowaną pochodną celulozy w ilości co najmniej 6% wagowych, korzystniej od 8% wagowych do 16% wagowych, a zwłaszcza od 10% do 14% wagowych.

Korzystnie stosuje się substancje pomocnicze, z których co najmniej jedna jest rozpuszczalna w wodzie. Korzystnie stosuje się entakapon w ilości od 5 do 400 mg. Jako usieciowaną pochodną celulozy korzystnie stosuje się usieciowaną karboksymetylocelulozę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, a zwłaszcza kroskarmelozę sodową.

Brykietowaną kompozycją doustną jest kompozycja, w której mieszaninę składnika aktywnego, jednej lub więcej substancji pomocniczych oraz środka zwiększającego rozpuszczanie najpierw brykietuje się, a następnie rozkrusza na granulki, które z kolei tabletkuje się lub zamyka w kapsułkach. Najlepszym środkiem zwiększającym rozpuszczanie jest środek, który uwalnia składnik aktywny z kompozycji tak szybko, jak jest to możliwe.

Zgłaszający stwierdzili, że gdy nitakapon, entakapon lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól brykietuje się do postaci brykietowanej kompozycji doustnej razem ze środkiem ułatwiającym rozpuszczanie, wówczas nieoczekiwanie usieciowana pochodna celulozy jest bardziej skuteczna w uwalnianiu entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli z brykietowanej kompozycji doustnej niż inne powszechnie znane środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak skrobia, zżelowana skrobia, mikrokrystaliczna celuloza, mannitol, sól sodowa glikolami skrobi lub laurylosiarczan sodu.

W opisanym w przykładzie 1 badaniu rozpuszczalności wykazano, że z tabletki, która jako środek ułatwiający rozpuszczanie zawiera kroskarmelozę sodową, w ciągu 5 minut rozpuszcza się 90,1% entakaponu (patrz fig. 1). Wynik ten jest dużo wyższy w porównaniu z wynikami 69,3%, 55,4%, 41,3% i 8,4% dla tabletek zawierających odpowiednio laurylosiarczan sodu, sól sodową glikolami skrobi, zżelowaną skrobię i mannitol.

Ponadto, użycie usieciowanej pochodnej celulozy umożliwia brykietowanie nitekaponu, entakapanu, lub ich soli, do postaci kompozycji, która ma małe rozmiary (co jest wysoce pożądane przy leczeniu niektórych stanów, np. choroby Parkinsona), jak również lepiej uwalnia nitekapon, entakapon lub ich sól.

W brykietowanej kompozycji doustnej usieciowaną pochodną celulozy stosuje się w ilości zwiększającej rozpuszczanie składnika aktywnego. Zgłaszający stwierdzili nieoczekiwanie, że najlepsze wyniki rozpuszczania dla brykietowanej kompozycji doustnej uzyskuje się wówczas, gdy ilość usieciowanej pochodnej celulozy znacznie przekracza ilość znaną z literatury. Stwierdzono zatem, że ilość usieciowanej pochodnej celulozy w brykietowanej kompozycji doustnej korzystnie wynosi co najmniej 6% wagowych.

Ilość entakapanu, nitekaponu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli w brykietowanej kompozycji doustnej zależy od wielu czynników znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki, takich jak gatunek ssaka, stan wymagający leczenia oraz żądany czas stosowania, itd. Brykietowana kompozycja może również zawierać jeden lub więcej innych składników farmaceutycznie aktywnych. Jak wskazano powyżej, ilość entakaponu w tabletce według wynalazku korzystnie mieści się w zakresie 5-400 mg. Korzystniej ilość entakaponu jest w zakresie 100-200 mg, a najkorzystniej wynosi 200 mg.

Entakapon i nitekapon można wytworzyć na przykład jak opisano w opisie patentowym USA nr 5,446,194.

Brykietowaną kompozycję doustną według wynalazku można wytworzyć przez zmieszanie farmaceutycznie skutecznej ilości entakaponu, nitekaponu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednej lub więcej substancji pomocniczych i usieciowanej pochodnej celulozy, a następnie przez brykietowanie i rozkruszenie mieszaniny, z wytworzeniem granulek. Można stosować jeden lub więcej etapów brykietowania i rozkruszania.

Następnie granulki miesza się ze środkiem smarującym, środkiem poślizgowym lub ich mieszaniną i otrzymaną mieszaninę sprasowuje się na tabletki. Po wytworzeniu tabletki można pokryć powłoczką. Granulki można również kapsułkować z wytworzeniem kapsułek. Substancją pomocniczą może być rozcieńczalnik, środek wiążący lub mieszanina różnych rozcieńczalników i/lub środków wiążących.

PL 193 454 B1

Korzystnie co najmniej jedna spośród substancji pomocniczych jest rozpuszczalna w wodzie. Odpowiednie rozcieńczalniki i środki wiążące obejmują, na przykład, mikrokrystaliczną celulozę, hipromelozę (HPMC), poliwinylopirolidon, skrobię, laktozę, sacharozę, mannitol, sorbitol, itd. Odpowiednie środki smarujące i poślizgowe obejmują, na przykład, stearynian magnezu, stearynian wapnia, uwodorniony olej roślinny, talk, koloidalny ditlenek krzemu, itd.

Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że w kompozycji według wynalazku można stosować również inne odpowiednie substancje pomocnicze, środki smarujące i poślizgowe.

Wynalazek wyjaśniono za pomocą następujących przykładów, które stanowią przykładowe rozwiązania wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Badano rozpuszczalność kompozycji w postaci 200 mg tabletek entakaponu zawierających różne środki ułatwiające rozpadanie. Tabletki wytworzono przez zmieszanie, brykietowanie, rozkruszenie i sprasowanie, jak opisano powyżej. W tabeli 1 podano składy kompozycji. Rozpuszczalność każdej kompozycji badano stosując metodę koszyczkową przy szybkości 100 obr./min, w 900 ml buforu fosforanowego o pH 5,8 jako ośrodku.

Ilość uwolnionego entakaponu oznaczono metodą spektrofotometrii, stosując spektrofotometr UV/VIS, przy długości fali 313 nm. Zgodnie z przedstawionymi na fig. 1 wynikami, entakapon uwalnia się najszybciej z kompozycji zawierającej kroskarmelozę sodową (kompozycja 5).

T a b e l a 1

Kompozycje w postaci 200 mg tabletek entakaponu zawierające różne środki zwiększające rozpuszczalność stosowane w badaniu rozpuszczalności

Związek	Kompozycja 1 (mg)	Kompozycja 2 (mg)	Kompozycja 3 (mg)	Kompozycja 4 (mg)	Kompozycja 5 (mg)
Entakapon	200	200	200	200	200
Mikrokrystaliczna celuloza	50	210	410	420	370
Mannitol	400	0	0	0	0
Zżelowana skrobia	0	180	0	0	0
Sól sodowa glikolanu skrobi	0	0	40	0	0
Laurylosiarczan sodu	0	0	0	30	0
Kroskarmeloza sodowa	0	0	0	0	80
Stearynian magnezu	10	10	10	10	10

P r z y k ł a d 2

Zgodnie z metodą opisaną w przykładzie 1, badano wpływ kroskarmelozy sodowej na rozpuszczalność brykietowanych kompozycji w postaci 200 mg tabletek entakaponu. W tabeli 2 zamieszczono składy różnych kompozycji: Kompozycja 6 - Kompozycja 10. Wyniki badań na rozpuszczalność przedstawiono na fig. 2. Entakapon najszybciej uwalnia się z kompozycji zawierającej najwięcej (100 mg) kroskarmelozy sodowej.

PL 193 454 B1

T a b e l a 2

Brykietowane kompozycje w postaci 200 mg tabletek entakaponu zawierające różne ilości kroskarmelozy sodowej

Związek	Kompozycja 6 (mg)	Kompozycja 7 (mg)	Kompozycja 8 (mg)	Kompozycja 9 (mg)	Kompozycja 10 (mg)
Entakapon	200	200	200	200	200
Mikrokrystaliczna celuloza	445	405	220	200	180
Mannitol	0	0	170	170	170
Kroskarmeloza sodowa	0	40	60	80	100
Stearynian magnezu	15	15	12	12	12

P r z y k ł a d 3

Brykietowane kompozycje doustne według wynalazku, które zawierają entakapon jako składnik aktywny, mogą również zawierać składniki jak przykładowo wymienione w tabeli 3.

T a b e l a 3

Różne brykietowane kompozycje doustne w postaci 200 mg tabletek entakaponu

Związek	Kompozycja 11 (mg)	Kompozycja 12 (mg)	Kompozycja 13 (mg)	Kompozycja 14 (mg)	Kompozycja 15 (mg)
Entakapon	200	200	200	200	200
Mikrokrystaliczna celuloza	290	230	160	190	120
Sacharoza	10	0	100	60	190
Mannitol	90	160	80	140	50
Hipromeloza (HPMC)	5	0	20	0	10
Kroskarmeloza sodowa	73	80	82	82	88
Uwodorniony olej roślinny	0	5	38	2	14
Stearynian magnezu	15	8	3	9	11

Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do zilustrowanych tu konkretnych rozwiązań można wprowadzać różne modyfikacje i zmiany bez wykraczania poza istotę i zakres wynalazku.

Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki na podstawie opisu i ujawnionych rozwiązań oczywiste będą inne wykonania wynalazku. Opis i przykłady podano jedynie w celach ilustracji, zaś zakres i istotę wynalazku określono w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Claims

1. Brykietowana kompozycja do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość entakaponu, nitekaponu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz usieciowaną pochodną celulozy.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera entakapon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i usieciowaną pochodną celulozy.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera usieciowaną pochodną celulozy w ilości co najmniej 6% wagowych.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera usieciowaną pochodną celulozy w ilości od 8% wagowych do 16% wagowych.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera usieciowaną pochodną celulozy w ilości od 10% wagowych do 14% wagowych.

6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że jako usieciowaną pochodną celulozy zawiera usieciowaną karboksymetylocelulozę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że jako usieciowaną pochodną celulozy zawiera kroskarmelozę sodową.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma po stać tabletki.

9. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera entakapon w ilości od 5 mg do 400 mg.

10. Sposób wytwarzania brykietowanej kompozycji do podawania doustnego, zawierającej entakapon, nitekapon, lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, znamienny tym, że:

c) dodaje się do granulek środek smarujący, środek poślizgowy lub ich mieszaniny, z wytworzeniem drugiej mieszaniny; oraz

d) prasuje się drugą mieszaninę na wiele tabletek.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się usieciowaną pochodną celulozy w ilości co najmniej 6% wagowych.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się usieciowaną pochodną celulozy w ilości od 8% wagowych do 16% wagowych.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się usieciowaną pochodną celulozy w ilości od 10% do 14% wagowych .

14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się substancje pomocnicze, z których co najmniej jedna jest rozpuszczalna w wodzie.

15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się entakapon w ilości od 5 do 400 mg.

16. Sposób według zastrz. 10 albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że jako usieciowaną pochodną celulozy stosuje się usieciowaną karboksymetylocelulozę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

17. Sposób według zastrz. 10 albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że jako usieciowaną pochodną celulozy stosuje się kroskarmelozę sodową.