EA003282B1

EA003282B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая энтакапон или нитекапон, а также поперечно-сшитое производное целлюлозы

Info

Publication number: EA003282B1
Application number: EA200100354A
Authority: EA
Inventors: Кари Вахервуо
Original assignee: Орион Корпорейшн
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2003-04-24
Also published as: TWI222367B; KR100732187B1; IL141681A0; HRP20010277B1; NO20011278D0; DK1112065T3; BG65041B1; EE04657B1; PL193454B1; NZ510583A; SI1112065T1; KR20010075084A; CA2342634C; AU746889B2; HU228910B1; CN1151778C; CN1319005A; YU19301A; ES2213381T3; BR9913681A

Abstract

Настоящее изобретение относится к пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы. Композиция основана на том, что поперечно-сшитое производное целлюлозы увеличивает скорость высвобождения энтакапона или нитекапона из пероральной прессованной композиции. Предпочтительным количеством поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции является, по крайней мере, 6% по весу, предпочтительно приблизительно от 8 до 16% по весу, особенно от 10 до 14% по весу.

Description

Предпосылки к созданию изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей производное катехола и поперечно-сшитое производное целлюлозы в качестве агента, повышающего растворение. Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы в качестве агента, повышающего растворение. В частности, изобретение относится к пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечносшитое производное целлюлозы, причем количество поперечно-сшитого производного в композиции составляет 6% по весу, более предпочтительно приблизительно от 8 до 16% по весу, особенно от 10 до 14% по весу. Предпочтительным поперечно-сшитым производным целлюлозы является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или ее фармацевтически приемлемая соль и, в частности, натриевая соль кроскармеллозы (т.е. поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, Ас-Э1-8о1). Предпочтительная пероральная прессованная композиция находится в виде таблетки. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечносшитое производное целлюлозы. Также настоящее изобретение относится к использованию поперечно-сшитого производного в производстве прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль.

Химическими названиями энтакапона и нитекапона являются (Е)-2-циан-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-Ы,Х-диэтил-2-пропенамид и 3-(3,4-дигидрокси-5-нитробензилиден)2,4-пентандион соответственно. Энтакапон и нитекапон описаны в патенте США № 5446194 как ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). Энтеральный и парентеральный способы введения обсуждаются в патенте США № 5446194.

Желательно, чтобы энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемая соль высвобождались бы из пероральной композиции как можно скорее после ее проглатывания. Этого можно достичь путем включения в фармацевтическую композицию агента, повышающего растворение. Повышающим растворение агентом может быть дезинтегратор или любой другой агент, который усиливает растворение. Имеется огромный выбор различных коммерческих повышающих растворение агентов, включая дезинтеграторы, которые обладают различными химическими и физическими свойствами. При выборе наилучшего агента, повышающего растворение, который должен быть использован в фармацевтической композиции в комбинации с активным агентом, необходимо рассмотреть многочисленные факторы, например химические и физические характеристики активного агента и повышающего растворение агента, химические и физические характеристики вспомогательных агентов, таких как разбавители и связующие вещества, способ получения композиции и т. д.

Поперечно-сшитое производное целлюлозы означает немодифицированный или модифицированный полимер целлюлозы, являющийся поперечно-сшитым таким способом, который обычно известен в области полимерной химии. Подобные поперечно-сшитые производные целлюлозы являются хорошо известными как наполнители в области фармацевтической технологии и в качестве примера можно привести поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу или ее фармацевтически приемлемую соль. Например, натриевая соль кроскармеллозы является поперечно-сшитым полимером натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Согласно НапбЬоок о£ РЬаттасеибса1 Εχαρίθηΐδ (А1п1еу ГСабе апб Раи1 1ГСе11ег. 8есопб ЕбШоп. ТЬе РЬагтасеи11са1 Ргекк, Ьопбоп, 1994) ее используют в пероральных фармацевтических композициях в качестве дезинтегратора для таблеток, капсул и гранул. Обычно для таблетки используют концентрации дезинтегратора от 0,5 до 5%.

Ни указанный выше патент, ни любой другой патент или публикация заявителей не описывает пероральную прессованную композицию, содержащую энтакапон, нитекапон или фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы.

Краткое описание сущности изобретения

Заявители обнаружили, что поперечносшитое производное целлюлозы является лучшим дезинтегратором, который используют в пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль. Таким образом, целью изобретения является создание пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы. Композиция основана на том, что поперечно-сшитое производное целлюлозы существенно увеличивает скорость высвобождения энтакапона или нитекапона из пероральной прессованной композиции. В частности, целью изобретения является создание пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы, причем количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет, по крайней мере, 6% по весу, более предпочтительно приблизительно от до 16% по весу, особенно от 10 до 14% по весу.

Предпочтительно, когда поперечносшитым производным целлюлозы является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или ее фармацевтически приемлемая соль, более предпочтительно натриевая соль кроскармеллозы (Ас-Э1-8о1). Предпочтительно, когда пероральная прессованная композиция находится в виде таблетки, которая содержит энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы, причем количество поперечносшитого производного целлюлозы в композиции составляет, по крайней мере, 6% по весу, более предпочтительно приблизительно от 8 до 16% по весу, особенно от 10 до 14% по весу.

Целью изобретения является также разработка способа получения пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы, причем вышеуказанный способ включает в себя смешивание фармацевтически эффективного количества энтакапона, нитекапона или их фармацевтически приемлемой соли, одного или более вспомогательных агентов и поперечно-сшитого производного целлюлозы с получением первой смеси; уплотнение и измельчение первой смеси один раз или более для образования множества гранул; добавление к гранулам смазки, вещества, обеспечивающего скольжение, или их смеси с получением второй смеси; и прессование второй смеси с получением множества таблеток.

При помощи заявляемой композиции можно ингибировать катехол-О-метилтрансферазу путем введения больному по потребности пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль.

Поперечно-сшитое производное целлюлозы используют в производстве пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль.

Преимущества изобретения будут изложены отчасти в последующем описании и отчасти будут очевидны из описания или могут быть выявлены при практическом использовании изобретения. Цели и преимущества изобретения будут осуществлены и достигнуты посредством элементов и комбинаций, указанных в приложенной формуле изобретения.

Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и последующее подробное описание является лишь иллюстрирующим и пояснительным и не ограничивает заявленное изобретение.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 показывает действие различных агентов, повышающих растворение, на степень растворения компактных композиций в виде 200 мг таблеток, содержащих энтакапон; фиг. 2 показывает действие натриевой соли кроскармеллозы на степень растворения компактных композиций в виде 200 мг таблеток, содержащих энтакапон.

Подробное описание изобретения

Заявители неожиданно обнаружили, что поперечно-сшитое производное целлюлозы является эффективным для увеличения скорости дезинтеграции пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль.

Пероральная прессованная композиция является композицией, в которой смесь активного агента, одного или более вспомогательных агентов и агента, повышающего растворение, сначала уплотняют, затем измельчают в гранулы и в дальнейшем гранулы формуют в таблетки или заключают в капсулы. Наилучшим агентом, повышающим растворение, является агент, который высвобождает активный агент из композиции как можно скорее.

Заявители обнаружили, что при уплотнении нитекапона, энтакапона или их фармацевтически приемлемой соли вместе с повышающим растворение агентом с образованием пероральной прессованной композиции, поперечносшитое производное целлюлозы неожиданно оказывается более эффективном для высвобождения энтакапона, нитекапона или их фармацевтически приемлемой соли из прессованной композиции, чем другие обычные увеличивающие растворение агенты, такие как крахмал, прежелатинированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, крахмалгликолят натрия или лаурилсульфат натрия. Тест на растворение из примера 1 показывает, что 90,1% энтакапона высвобождается из таблетки, содержащей в качестве дезинтегратора натриевую соль кроскармеллозы, в течение 5 мин (см. фиг. 1). Этот результат является лучшим по сравнению с 69,3, 55,4, 41,3 и 8,4% высвобожденного энтакапона для таблеток, содержащих лаурилсульфат натрия, крахмалгликолят натрия, прежелатинированный крахмал и маннитол, соответственно.

Кроме того, с помощью поперечносшитого производного целлюлозы возможно уплотнить нитекапон, энтакапон или их соль с образованием композиции, которая является небольшой по размеру (который является весьма желательным в лечении определенных состояний, например, в лечении болезни Паркинсона) и также является наилучшей в отношении высвобождения нитекапона или энтакапона или их соли.

Поперечно-сшитое производное целлюлозы находится в пероральной прессованной композиции в таком количестве, которое повышает растворимость активного агента. Заявители неожиданно обнаружили, что самые наилучшие результаты по растворимости для пероральной прессованной композиции изобретения достигаются, когда количество поперечно-сшитого производного целлюлозы является намного больше того количества, которое предлагают использовать в данной области. Кроме того, было обнаружено, что количество поперечносшитого производного целлюлозы в пероральной прессованной композиции предпочтительно составляет, по крайней мере, 6% по весу. Более предпочтительно, количество поперечносшитого производного целлюлозы составляет приблизительно от 8 до 16% по весу, особенно от 10 до 14% по весу.

Количество энтакапона, нитекапона или их фармацевтически приемлемой соли в пероральной прессованной композиции зависит от множества факторов, известных специалистам в данной области, таких как тип млекопитающего, состояние, которое требует лечения, желательная продолжительность использования и т. д. Прессованная композиция изобретения также может содержать один или более других фармацевтически активных агентов. Количество энтакапона в таблетке согласно изобретению может составлять приблизительно 5-400 мг, предпочтительно 100-200 мг, более предпочтительно 200 мг.

Энтакапон и нитекапон могут быть получены, например, как это описано в патенте США № 5446194.

Пероральная прессованная композиция согласно изобретению может быть получена путем смешивания фармацевтически эффективного количества энтакапона, нитекапона или их фармацевтически приемлемой соли, одного или более вспомогательных агентов и поперечносшитого производного целлюлозы и последующего уплотнения и измельчения смеси с образованием гранул. Уплотнение и измельчение могут быть выполнены один раз или более. Затем гранулы смешивают со смазкой, с обеспечивающим скольжение агентом или с их смесью и полученную смесь прессуют в таблетки. Таблетки можно покрывать после прессования. Также гранулы могут быть капсулированы с образованием капсул. Вспомогательным агентом может быть разбавитель, связующее вещество или смесь различных разбавителей и/или связующих веществ. Предпочтительно, когда, по крайней мере, один из вспомогательных агентов является водорастворимым. Подходящие разбавители и связующие вещества включают в себя, например, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу (НРМС), повидон, крахмал, лактозу, сахарозу, маннитол, сорбитол и т.д. Подходящие смазки и обеспечивающие скольжение агенты включают в себя, например, стеарат магния, стеарат кальция, гидрогенизованное растительное масло, тальк, коллоидную двуокись кремния и т. д.

Специалисты в данной области должны знать и другие подходящие вспомогательные агенты, смазки и обеспечивающие скольжение агенты, которые могут быть использованы в композиции настоящего изобретения.

Изобретение становится более понятным благодаря следующим примерам, которые являются совершенно типичными для изобретения.

Пример 1.

Исследовали растворение композиций с энтакапоном в виде 200 мг таблеток, содержащих различные дезинтеграторы. Таблетки получали путем смешивания, уплотнения, измельчения и прессования, как это описано выше. Композиции приведены в табл. 1. Растворение каждой композиции проверяли, используя метод центрифугирования в «бакетном» роторе со скоростью 100 оборотов в минуту и 900 мл среды из фосфатного буфера рН 5,8.

Количество высвобожденного энтакапона определяли спектрофотометрическим методом, используя спектрофотометр с ультрафиолетовой и видимой областями спектра. Длина волны для детекции была 313 нм. Представленные на фиг. 1 данные показывают, что композиция, содержащая натриевую соль кроскармеллозы (композиция 5) высвобождала энтакапон быстрее других композиций.

Таблица 1

Композиции в виде 200 мг таблеток с энтакапоном, содержащие различные повышающие растворение агенты, используемые для проверки степени растворения.

Соединение	Композиция 1, мг	Композиция 2, мг	Композиция 3, мг	Композиция 4, мг	Композиция 5, м)
Энтакапон	200	200	200	200	200
Микрокристаллическая целлюлоза	50	210	410	420	370
Маннитол	400	0	0	0	0
Прежелатинированный крахмал	0	180	0	0	0
Крахмалглико- лят натрия	0	0	40	0	0
Лаурил сульфат натрия	0	0	0	30	0
Натриевая соль кроскармеллозы	0	0	0	0	80
Стеарат магния	10	10	10	10	10

Пример 2.

Действие натриевой соли кроскармеллозы на растворение прессованных композиций в виде 200 мг таблеток, содержащих энтакапон, изучали согласно способу, описанному в примере 1. Различные композиции, т.е. композиции от до 10, приведены в табл. 2. Результаты проверки степени растворения показаны на фиг. 2.

Композиции, содержащие больше всего натриевой соли кроскармеллозы (100 мг), высвобождали энтакапон быстрее других композиций.

Таблица 2 Прессованные композиции в виде 200 мг таблеток с энтакапоном, содержащие различные количества натриевой соли кроскармеллозы.

Соединение	Композиция 6, мг	Композиция 7, мг	Композиция 8, мг	Композиция 9, мг	Композиция 10, мг
Энтакапон	200	200	200	200	200
Микрокристаллическая целлюлоза	445	405	220	200	180
Маннитол	0	0	170	170	170
Натриевая соль кроскармеллозы	0	40	60	80	100
Стеарат магния	15	15	12	12	12

Пример 3.

Пероральные прессованные композиции, согласно изобретению, содержащие в качестве активного агента энтакапон, могут включать в себя, например, такие композиции, которые приведены в табл. 3.

Таблица 3

Различные прессованные композиции в виде 200 мг таблеток с энтакапоном.

Соединение	Композиция 11, мг	Композиция 12, мг	Композиция 13, мг	Композиция 14, мг	Композиция 15, мг
Энтакапон	200	200	200	200	200
Микрокристаллическая целлюлоза	290	230	160	190	120
Сахароза	10	0	100	60	190
Маннитол	90	160	80	140	50
Гипромеллоза (НРМС)	5	0	20	0	10
Натриевая соль кроскармеллозы	73	80	82	82	88
Гидрогенизованное растительное масло	0	5	38	2	14
Стеарат магния	15	8	3	9	11

тения отражен в последующей формуле изобретения.

Литературные данные, обсуждаемые в данном тексте, включены в него в виде ссылок во всей их полноте.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная прессованная композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество энтакапона, нитекапона или фармацевтически приемлемой их соли и поперечносшитое производное целлюлозы.
2. Композиция по п.1, содержащая энтакапон или его фармацевтически приемлемую соль и поперечно-сшитое производное целлюлозы.
3. Композиция по п.1, в которой количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет, по крайней мере, 6% по весу.
4. Композиция по п.3, в которой количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет приблизительно от 8 до 16% по весу.
5. Композиция по п.4, в которой количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет приблизительно от 10 до 14% по весу.
6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой поперечно-сшитым производным целлюлозы является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или ее фармацевтически приемлемая соль.
7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой поперечно-сшитым производным целлюлозы является натриевая соль кроскармеллозы.
8. Композиция по п.1, которая находится в виде таблетки.
9. Композиция по п.2, в которой количество энтакапона составляет приблизительно от 5 до 400 мг.
10. Способ получения пероральной прессованной композиции, содержащей энтакапон, нитекапон или их фармацевтически приемлемую соль, по которому проводят

a) смешивание фармацевтически эффективного количества энтакапона, нитекапона или их фармацевтически приемлемой соли, одного или более вспомогательных агентов и поперечно-сшитого производного целлюлозы с получением первой смеси;

b) уплотнение и измельчение первой смеси один раз или более с получением множества гранул;

c) добавление смазки, агента, обеспечивающего скольжение, или их смеси к гранулам с получением второй смеси и

б) прессование второй смеси с образованием множества таблеток.
11. Способ по п.10, в котором количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в

Специалисты в данной области должны понимать, что несмотря на то, что отдельные аспекты проиллюстрированы и описаны, различные модификации и изменения могут быть сделаны без отступления от истинного объема данного изобретения.

Другие аспекты изобретения будут очевидны специалистам в данной области, исходя из рассмотрения характеристики и практического использования изобретения, описанных в данном тексте. Предполагается, что характеристики и примеры следует рассматривать только как типичные, причем истинный объем изобре9 композиции составляет, по крайней мере, 6% по весу.
12. Способ по п.11, в котором количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет приблизительно от 8 до 16% по весу.
13. Способ по п.12, в котором количество поперечно-сшитого производного целлюлозы в композиции составляет приблизительно от 10 до 14% по весу.
14. Способ по п.10, в котором, по крайней мере, один из вспомогательных агентов является водорастворимым.

Время (мин)

Фиг. 1
15. Способ по п.13, в котором количество энтакапона составляет приблизительно от 5 до 400 мг.
16. Способ по любому из пп.10-15, в котором поперечно-сшитым производным целлюлозы является поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или ее фармацевтически приемлемая соль.
17. Способ по любому их пп.10-16, в котором поперечно-сшитым производным целлюлозы является натриевая соль кроскармеллозы.