SK284049B6

SK284049B6 - Orálny prostriedok a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK284049B6
Application number: SK307-2001A
Authority: SK
Inventors: Kari Vahervuo
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2004-08-03
Also published as: CZ293960B6; NO331641B1; MY124394A; CZ2001792A3; HRP20010277A2; HK1039750A1; GEP20033062B; NO20011278D0; ID29026A; WO2000015196A1; DK1112065T3; HU228910B1; IL141681A0; AU746889B2; HUP0103454A3; US6599530B2; AU5748299A; HRP20010277B1; RS49723B; ATE256454T1

Abstract

Orálny kompaktný prostriedok obsahuje entakapon, nitekapon alebo ich farmaceuticky prijateľnú soľ a derivát zosieťovanej celulózy. Derivát zosieťovanej celulózy zvyšuje rýchlosť uvoľňovania entakaponu alebo nitekaponu z orálneho kompaktného prostriedku. Výhodné množstvo zosieťovaného derivátu celulózy v prostriedku je 6 % hmotnostných, výhodnejšie 8 % až 16 % hmotnostných. Je opísaný aj spôsob prípravy prostriedku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka orálneho kompaktného prostriedku, ktorý obsahuje entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a spôsobu jeho prípravy.

Doterajší stav techniky

Chemický názov entakaponu a nitekaponu je (E)-2-kyano-3 -(3,4-dihydro-5 -nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid a 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentadion. Entakapon a nitekaport sú opísané v US patente č. 5 446 194 ako inhibitory katechol-O-metyltransferázy (COMT). Enterálne a parenterálne cesty podania sú diskutované v US patente 5 446 194.

Je žiaduce, aby sa entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľná soľ uvoľňovali z orálneho prostriedku, ak je to možné po jeho požití. Toto sa zvyčajne dosiahne použitím činidla, ktoré zvyšuje rozpustnosť farmaceutického prostriedku. Činidlo, ktoré zvyšuje rozpustnosť, môže byť dezintegračné činidlo alebo akékoľvek iné činidlo, ktoré zvyšuje rozpúšťanie. Na trhu existuje veľký výber činidiel zvyšujúcich rozpustnosť vrátane dezintegračných činidiel, ktoré majú rôzne chemické a fyzikálne vlastnosti. Pri výbere najlepšieho činidla zvyšujúceho rozpustnosť, ktoré sa má použiť vo farmaceutickom prostriedku, sa berie do úvahy rad faktorov, napríklad chemické a fyzikálne vlastnosti aktívneho činidla a činidla zvyšujúceho rozpustnosť, chemické a fyzikálne vlastnosti pomocných činidiel, ako sú riedidlá, spojivá, spôsob prípravy prostriedku, atď.

Derivát zosieťovanej celulózy znamená nemodifikovaný alebo modifikovaný polymér celulózy, ktorý je zosieťovaný spôsobom, ktorý je zvyčajne používaný v chémii polymérov. Takéto deriváty zosieťovanej celulózy sú veľmi dobre známe ako pomocné látky v oblasti farmaceutickej technológie a ako príklad sa uvádza zosieťovaná karboxymetylcelulóza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Napríklad kroskarmelóza sodná je zosieťovaný polymér karboxymetylcelulózy sodnej. Podľa Hadbook of Pharmaceutical Excipients (Ainley Wade a Paul J. Weller, 2. vydanie, The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994) sa používa v orálnych farmaceutických formuláciách ako dezintegračné činidlo pre tablety, kapsuly a granuly. Zvyčajné koncentrácie ako dezintegračné činidlo pre tablety sú v rozsahu 0,5 až 5 % hmotn./hmotn.

Ani uvedený patent, ani žiadny ďalší patent alebo publikácie, o ktorých sú prihlasovatelia informovaní, neopisuje orálny kompaktný prostriedok obsahujúci entakapon, nitekapon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zosieťovaný derivát celulózy.

Podstata vynálezu

Prihlasovatelia objavili, že derivát zosieťovanej celulózy je vynikajúce dezintegračné činidlo na použitie v orálnom kompaktnom prostriedku obsahujúcom entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Preto je predmetom vynálezu orálny kompaktný prostriedok, obsahujúci entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a zosieťovaný derivát celulózy. Prostriedok je založený na zistení, že derivát zosieťovanej celulózy podstatným spôsobom zvyšuje rýchlosť uvoľňovania entakaponu alebo nitekaponu z orálneho kompaktného prostriedku. Najmä je predmetom predkladaného vynálezu orálny kompaktný prostriedok, obsahujúci entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a derivát zosieťovanej celulózy, kde množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je aspoň 6 % hmotnostných, výhodne od 8 % do 16 % hmotnostných, najmä od 10 % hmotnostných do 14 % hmotnostných.

Výhodne je derivát zosieťovanej celulózy zosieťovaná karboxymetylcelulóza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, výhodnejšie kroskarmelóza sodná (Ac-Di-Sol). Výhodne je kompaktný prostriedok vo forme tablety, a preto je predmetom predkladaného vynálezu poskytnutie tablety, obsahujúcej entakapon, nitekapon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zosieťovaný derivát celulózy.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je tableta obsahujúca entakapon, nitekapon alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a derivát zosieťovanej celulózy, kde množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je aspoň 6 % hmotnostných, výhodne od 8 % hmotnostných do 16 % hmotnostných, najmä od 10 % hmotnostných do 14 % hmotnostných.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy orálneho kompaktného prostriedku, ktorý obsahuje entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a derivát zosieťovanej celulózy, kde uvedený spôsob zahrnuje zmiešanie farmaceutický účinného množstva entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, jedného alebo viacej pomocných činidiel a derivát zosieťovanej celulózy k získaniu zmesi; spojenie a drvenie prvej zmesi raz alebo viackrát k získaniu veľkého množstva granúl; pridania mazadla, klzného činidla k získaniu druhej zmesi; a lisovanie druhej zmesi do veľkého množstva tabliet.

Prostriedok podľa vynálezu je možné aplikovať pri spôsobe inhibicie katechol-O-metyltransferázy, podaním pacientovi v prípade potreby, orálneho kompaktného prostriedku obsahujúceho entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Ďalšie predmety a výhody vynálezu budú uvedené v opise, ktorý nasleduje a čiastočne budú zrejmé z opisu alebo môžu byť získané pri praktickom použití vynálezu. Predmety a výhody vynálezu budú realizované a dosiahnuté spôsobmi a kombináciami uvedenými v pripojených nárokoch.

Je treba vziať do úvahy, že tak uvedený všeobecný opis, ako aj nasledujúci podrobný opis sú uvedené iba pre ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah nárokovaného vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje účinok rôznych činidiel zvyšujúcich rozpustenie na rozpustení kompaktných 200 mg tabletových formulácií entakaponu.

Obrázok 2 ukazuje účinok kroskarmelózy sodnej na rozpustení kompaktných entakaponových 200 mg formulácií.

Prihlasovatelia teraz s prekvapením objavili, že derivát zosieťovanej celulózy je účinný pre zvýšenie dezintegračnej rýchlosti orálneho komapktného prostriedku obsahujúceho entakapon, nitekapon alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Orálny kompaktný prostriedok je prostriedok, kde je zmes aktívneho činidla, jedného alebo viacerých pomocných činidiel a činidla zvyšujúceho rozpustnosť najprv potlačená, potom rozdrvená na granuly a ďalej je tabletovaná alebo uzavretá do kapsúl. Najlepšie činidlo zvyšujúce roz pustnosť je činidlo, ktoré uvoľňuje aktívnu zložku z prostriedku tak rýchlo, ako je to možné.

Prihlasovatelia teraz zistili, že spojením nitekaponu, entakaponu alebo ich farmaceutický prijateľné soli spoločne s činidlami zvyšujúcimi rozpustnosť do orálneho kompaktného prostriedku, je derivát zosieťovanej celulózy neočakávane účinnejší v uvoľňovaní entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli ako zvyčajné činidlá zvyšujúce rozpustnosť, ako sú škrob, predželatinovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, manitol, sodný glykolát odvodený od škrobu alebo laurylsulfát sodný. Rozpúšťači test príkladu 1 ukazuje, že sa 90,1 % entakaponu rozpustí z tablety obsahujúcej sodnú kroskarmelózu ako dezintegračné činidlo počas 5 minút (pozri obr. 1). Tento výsledok je vynikajúci v porovnaní s 69,3 %, 55,4 %, 41,3 % a 8,4 %, keď sa použije v tabletách laurylsulfát sodný, glykolát sodný odvodený od škrobu, predželatinovaný škrob a manitol.

Ďalej, pri použití derivátu zosieťovanej celulózy je možné stlačovať nitekapon, entakapon alebo ich soľ do formulácie, ktorá je malá, pokiaľ sa týka veľkosti (ktorá je veľmi žiaduca pri liečbe niektorých stavov, napríklad pri liečbe Parkinsonovej choroby) a je vynikajúca pri uvoľňovaní nitekaponu, entekaponu alebo ich solí.

Derivát zosieťovanej celulózy je v orálnom kompaktnom prostriedku v množstve, aby došlo ku zvýšeniu rozpustnosti aktívnej zložky. Prihlasovatelia s prekvapením zistili, že najlepšie výsledky v rozpustení sa dosiahnu, keď množstvo zosieťovaného derivátu celulózy je ďaleko väčšie, ako je navrhované v stave techniky. Bolo zistené, že výhodné množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je aspoň 6 % hmotnostných, výhodnejšie od okolo 8 % do okolo 16 % hmotnostných, najmä od okolo 10 % hmotnostných do 14 % hmotnostných.

Množstvo entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli v orálnom prostriedku je závislé od radu faktorov, známych v stave techniky, ako je napríklad typ cicavca, podmienky, ktoré majú byť liečené, požadovaná doba trvania použitia atď. Kompaktný prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať jedno alebo viacej aktívnych činidiel. Množstvo entakaponu v tablete podľa vynálezu môže byť 5 až 400 mg, výhodne 100 až 200 mg, výhodnejšie 200 mg.

Entakapon a nitekapon sa môžu pripraviť napríklad ako je opísané v US patente 5 446 194.

Orálny kompaktný prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže pripraviť zmiešaním farmaceutický účinného množstva entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, jedného alebo viacej pomocných činidiel a derivátu zosieťovanej celulózy a ďalej stlačením a drvením zmesi za vzniku granúl. Stlačenie a drvenie môže byť uskutočnené raz alebo viackrát. Granuly sa potom zmiešajú s mazadlom, klznou látkou alebo ich zmesou a zmes sa lisuje do tabliet. Tablety môžu byť po tabletovaní povlečené. Granuly môžu byť zapuzdrené do kapsúl. Pomocné činidlá môžu byť riedidlá, spojivá alebo zmes rôznych riedidiel a spojív. Výhodne je aspoň jedno pomocné činidlo rozpustné vo vode. Vhodné riedidlá a spojivá zahrnujú napríklad mikrokryštalickú celulózu, hypermelózu (HPMC), povidon, škrob, laktózu, sacharózu, manitol, sorbitol atď. Vhodné mazadlá a klzné činidlá sú napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec, koloidný oxid kremičitý atď.

Odborník nájde ďalšie vhodné pomocné činidlá, mazadlá a klzné činidlá, ktoré sa môžu použiť v prostriedku podľa predkladaného vynálezu.

Vynález bude ďalej objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však majú iba informatívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Testuje sa rozpúšťanie formulácií obsahujúcich 200 mg entakaponu a rôzne dezintegračné činidlá. Tablety sa pripravili zmiešaním, lisovaním a drvením, ako je opísané. Formulácie sú opísané v tabuľke 1. Rozpustenie každej formulácie bolo testované s použitím bubnovej metódy s 100 ot./min. a 900 ml prostredia fosfátového pufru pH 5,8.

Množstvo uvoľneného entakaponu sa určilo spektroskopickou metódou s použitím DV/VIS spektrometru. Detečná vlnová dĺžka bola 313 nm. Výsledky, ktoré sú uvedené na obrázku 1 ukazujú, že formulácie, obsahujúce kroskarmelózu sodnú (vzorec 5) uvoľňuje entakapon najrýchlejšie.

Tabuľka 1

Tabletové formulácie obsahujúce 200 mg entakaponu a rôzne rozpúšťacie činidlá použité v rozpúšťačom teste.

Zlúčenina	Fomulácla	Formúl.	Formúl.	Formúl.	Formúl
	1	2	3	4	5
	(mg)	(®g)	(mg)	(mg)	(mg)

Entakapon	200	200	200	200	200
Mikrokryát.celulóza	50	210	410	420	370
Manitol	400	0	0	0	0
Pradželatlnovaný
ákrob	0	180	O	0	0
Glykolát sodný
odvodený od Škrobu	0	O	40	0	0
Laurylsulfát sodný	0	O	0	30	0
sodná kroskarmelóza	0	0	0	0	80
Stearát horečnatý	10	10	10	10	10

Príklad 2

Účinok kroskarmelózy sodnej na rozpúšťaní kompaktných formulácii obsahujúcich 200 mg entakaponu sa skúšal podľa metódy opísanej v príklade 1. Rôzne formulácie, t. j. formulácie 6 až formulácie 10 sú opísané v tabuľke 2. Výsledky rozpúšťacieho testu sú uvedené na obrázku 2. Formulácie obsahujúce najväčšie množstvo kroskarmelózy sodnej (100 mg) uvoľňujú entakapon najrýchlejšie.

Tabuľka 2

Kompaktné tabletové formulácie obsahujúce 200 mg entakaponu a rôzne množstvá sodnej kroskarmelózy

Zlúčenina	Formulácia	Formúl.	Formúl.	Formúl.	Formúl
	6	7	8	9	10
	(»9)	(mg)	(mg)	(mg)	(mg)

Entakapon	200	200	200	200	200
Mikrokryšt.celulóza	445	405	220	200	180
Manitol	0	0	170	170	170
Kroskarmelóza sodná	0	40	60	80	100
Stearát horečnatý	15	15	12	12	12

Príklad 3

Orálna kompozícia podľa predkladaného vynálezu obsahujúceho entakapon ako aktívnu zložku môže obsahovať napríklad tie, ktoré sú opísané v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Rôzne orálne kompaktné tabletové formulácie obsahujúce 200 mg entakaponu

Zlúčenina	Formulácia	Formúl.	Poranil.	Formúl.	Formúl
	11	12	13	14	15
	(^)	(®5)	(ng)	(aq)	(mg)

Entakapon	200	200	200	200	200
MikrcXryát.celulóza	290	230	160	190	120
Sacharóza	10	0	100	60	190
Manitol	90	160	80	140	50
Hypermelóza	5	0	20	0	10
Kroskarmelóza sodná	73	80	82	82	88
Hydrogénovaný
rastlinný olej	0	5	38	2	14
Stearát horečnatý	15	a	3	9	11

Odborník pozná, že aj keď sú opísané špecifické uskutočnenia predkladaného vynálezu, môže byť uskutočnený rad modifikácií bez toho, že by došlo k narušeniu myšlienky a rozsahu vynálezu.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu bude pre odborníka zrejmé z opisov a z praktického využívania vynálezu. Je treba vziať do úvahy, že opis a príklady majú iba informatívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je určený nasledujúcimi nárokmi.

Odkazy, ktoré sú tu diskutované, sú uvádzané ako celok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orálny prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický účinné množstvo entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli a derivát zosieťovanej celulózy.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje entakapon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zosieťovaný derivát celulózy.
3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je aspoň 6 % hmotnostných.
4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je od 8 % hmotnostných do 10 % hmotnostných.
5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je od 10 % hmotnostných do 14 % hmotnostných.
6. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že derivát zosieťovanej celulózy je zosieťovaná karboxymetylcelulóza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
7. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že derivát zosieťovanej celulózy je kroskarmelóza sodná.
8. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že je vo forme tablety.
9. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo entakaponu je od 5 mg do 400 mg.
10. Spôsob prípravy orálneho kompaktného prostriedku podľa nároku 1 vo forme tabliet, vyznačujúci sa t ý m , že sa:

a) mieša farmaceutický účinné množstvo entakaponu, nitekaponu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, jedno alebo viac pomocných činidiel a derivát zosieťovanej celulózy k získaniu prvej zmesi;

b) prvá zmes sa raz alebo viackrát stláča a drví k získaniu veľkého množstva granúl;

c) pridáva sa mazadlo, klzný prostriedok alebo ich zmes ku granuliam k získaniu druhej zmesi; a

d) druhý zmes sa lisuje do veľkého množstva tabliet.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je aspoň 6 % hmotnostných.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je od 8 % hmotnostných do 16 % hmotnostných.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo derivátu zosieťovanej celulózy v prostriedku je od 10 % hmotnostných do 14 % hmotnostných.
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že aspoň pomocné činidlo je rozpustné vo vode.
15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo entakaponu je od okolo 5 do okolo 400 mg.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 15, vyznačujúci sa tým, že derivát zosieťovanej celulózy je zosieťovaná karboxymetylcelulóza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 16, vyznačujúci sa tým, že derivát zosieťovanej celulózy je zosieťovaná kroskarmelóza sodná.