UA73925C2 - Фармацевтична композиція, що містить ентакапон або нітекапон, а також поперечнозшите похідне целюлози - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до пероральної пресованої композиції, що містить ентакапон, нітекапон або їх фармацевтично прийнятну сіль і поперечнозшите похідне целюлози, переважно натрієву сіль кроскармелози. Композиція заснована на тому, що поперечно-зшите похідне целюлози збільшує швидкість вивільнення ентакапону або нітекапону з пероральної пресованої композиції.

Description

Додаткові цілі і переваги винаходу будуть викладені частково в подальшому описі і частково будуть очевидні з опису або можуть бути виявлені при практичному використанні винаходу. Цілі і переваги винаходу будуть здійснені і досягнуті за допомогою елементів і комбінацій, зокрема, вказаних в прикладеній формулі винаходу.

Потрібно розуміти, що як вищенаведений загальний опис, так і подальший докладний опис є типовими і пояснювальними тільки і не обмежують заявлений винахід.

Короткий опис малюнків

Фігура 1 показує дію різних агентів, що підвищують розчинення, на ступінь розчинення компактних композицій у вигляді 200мг таблеток, що містять ентакапон.

Фігура 2 показує дію натрієвої солі кроскармелози на ступінь розчинення компактних композицій у вигляді 200мг таблеток, що містять ентакапон.

Заявники несподівано виявили, що поперечно-зшите похідне целюлози є ефективним для збільшення швидкості дезінтеграції пероральної пресованої композиції, що містить ентакапон, нітекапон або їх фармацевтично прийнятну сіль.

Пероральна пресована композиція є композицією, в якій суміш активного агента, одного або більше допоміжних агентів і агента, що підвищує розчинення, спочатку ущільняють, потім подрібнюють в гранули і надалі гранули формують в таблетки або беруть в капсули. Найкращим агентом, що підвищує розчинення, є агент, який вивільняє активний агент з композиції як можна швидше.

Заявники виявили, що при ущільненні нітекапону, ентакапону або їх фармацевтично прийнятної солі разом з підвищуючим розчинення агентом з утворенням пероральної пресованої композиції, поперечно- зшите похідне целюлози несподівано виявляється більш ефективним для вивільнення ентакапону, нітекапону або їх фармацевтично прийнятній солі з пресованої композиції, ніж інші звичайні збільшуючі розчинення агенти, такі як крохмаль, прежелатинований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, манітол, крохмальгліколят натрію або лаурилсульфат натрію. Тест на розчинення з прикладу 1 показує, що 90,1905 ентакапону вивільняється з таблетки, що містить в якості дезінтегратора натрієву сіль кроскармелози, протягом 5 хвилин (див. фігуру 1). Цей результат є кращим в порівнянні з 69,3905, 55,4905, 41,395 і 8,490 вивільненого ентакапону для таблеток, що містять лаурилсульфат натрію, крохмальгліколят натрію, прежелатинований крохмаль і манітол, відповідно.

Крім того, за допомогою поперечно-зшитого похідного целюлози можливо ущільнити нітекапон, ентакапон або їх сіль з утворенням композиції, яка є невеликою по розміру (який є вельми бажаним в лікуванні певних станів, наприклад, в лікуванні хвороби Паркінсона) і також є найкращою відносно вивільнення нітекапону або ентакапону або їх солі.

Поперечно-зшите похідне целюлози знаходиться в пероральній пресованій композиції в такій кількості, яка підвищує розчинність активного агента. Заявники несподівано виявили, що самі найкращі результати по розчинності для пероральної пресованої композиції винаходу досягаються, коли кількість поперечно- зшитого похідного целюлози є набагато більшою за ту кількість яку пропонують використати в даній області. Крім того, було виявлено, що кількість поперечно-зшитого похідного целюлози в пероральній пресованій композиції переважно становить, принаймні, 695 по вазі. Більш переважно, кількість поперечно- зшитого похідного целюлози складає приблизно від 8905 до 1695 по вазі, особливо від 10905 до 1495 по вазі.

Кількість ентакапону, нітекапону або їх фармацевтично прийнятної солі в пероральній пресованій композиції залежить від множини чинників, відомих фахівцям в даній області, таких як тип ссавця, стан, який вимагає лікування, бажана тривалість використання і т.д. Пресована композиція винаходу також може містити один або більше інших фармацевтично активних агентів. Кількість ентакапону в таблетці, згідно з винаходом, може становити приблизно 5-400мг, переважно 100-200мг, більш переважно 200мг.

Ентакапон і нітекапон можуть бути отримані, наприклад, як це описане в патенті США Мо.5446194.

Пероральна пресована композиція, згідно з винаходом, може бути отримана шляхом змішування фармацевтично ефективної кількості ентакапону, нітекапону або їх фармацевтично прийнятної солі, одного або більше допоміжних агентів і поперечно-зшитого похідного целюлози і подальшого ущільнення і подрібнення суміші з утворенням гранул. Ущільнення і подрібнення можуть бути виконані один раз або більше. Потім гранули змішують зі змазкою, із забезпечуючим ковзання агентом або з їх сумішшю і отриману суміш пресують в таблетки. Таблетки можна покривати після пресування. Також гранули можуть бути капсульовані з утворенням капсул. Допоміжним агентом може бути розріджувач, зв'язуюча речовина або суміш різних розріджувачів і/або зв'язуючих речовин. Переважно, коли, принаймні, один з допоміжних агентів є водорозчинним. Відповідні розріджувачі і зв'язуючи речовини включають в себе, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу (НРМС), повідон, крохмаль, лактозу, сахарозу, манітол, сорбітол і т.д. Відповідні змазки і забезпечуючі ковзання агенти включають в себе, наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію, гідрогенізовану рослинну олію, тальк, колоїдний двоокис кремнію і т.д.

Фахівці в даній області повинні знати і інші відповідні допоміжні агенти, змазки і забезпечуючі ковзання агенти, які можуть бути використані в композиції даного винаходу.

Винахід стає більш зрозумілим завдяки наступним прикладам, які є абсолютно типовими для винаходу.

ПРИКЛАД 1

Досліджували розчинення композицій з ентакапоном у вигляді 200мг таблеток, що містять різні дезінтегратори. Таблетки отримували шляхом змішування, ущільнення, подрібнення і пресування, як це описане вище. Композиції приведені в таблиці 1. Розчинення кожної композиції перевіряли, використовуючи метод центрифугування в «бакетному» роторі з швидкістю 100 обертів па хвилину і 900мл середовища з фосфатного буфера рн 5,8.

Кількість вивільненого ентакапону визначали спектрофотометричним методом, використовуючи спектрофотометр з ультрафіолетовою і видимою областями спектра. Довжина хвилі для детекції була

З1Знм. Представлені на фігурі 1 дані показують, що композиція, що містить натрієву сіль кроскармелози (композиція 5) вивільняла ентакапон швидше за інші композиції.

Таблиця 1

Композиції у вигляді 200мг таблеток з ентакапоном, що містять різні підвищуючі розчинення агенти, що використовуються для перевірки міри розчинення полука (мг) (мо (мг) (мо (мо

Манітол./////777777777777777 71400 | 0 | 0 11 Б юж фо | щ0 2 ж попі" (Прежелатинованийкрохмаль/ | 0 2 .Ю" | 180 | 0 | 0 | о

КрохмальгліколятНатрію.д | 0 | 0 | 40 | 0 | о

Лаурилсульфатнатрію.д/-:/ | 0 | 0 | 0 | з | 0

НатрієвасільКроскгармелози.ї | 0 | 0 | 0 | 0 | 80

ПРИКЛАД2

Дія натрієвої солі кроскармелози на розчинення пресованих композицій у вигляді 200 мг таблеток, що містять ентакапон, вивчали згідно з способом, описаним в прикладі 1. Різні композиції, тобто композиції від 6 до 10, приведені в таблиці 2. Результати перевірки ступеня розчинення показані на фігурі 2. Композиції, що містять більше усього натрієвої солі кроскармелози (100мг), вивільняли ентакапон швидше за інші композиції.

Таблиця 2

Пресовані композиції у вигляді 200мг таблеток з ентакапоном, що містять різні кількості натрієвої солі кроскармелози полука (мг) (мг) (мг) (мг) (мг)

Манітол.////777777777777 77117011 77110171 17170 | 170 | 170 (Натрієвасількроскармелози | 0 2 |. ЮЙ40 | 60 | 80 | 00 (

ПРИКЛАД З

Пероральні пресовані композиції, згідно з винаходом, що містять як активний агент ентакапон, можуть включати в себе, наприклад, такі композиції, які приведені в таблиці 3.

Таблиця З

Різні пресовані композиції у вигляді 200мг таблеток з ентакапоном

МГ МГ МГ МГ МГ

Сахарога.ї//-/-: 7 |77711о | 77707777 лою | 777607 | 190

Манітол./////7777777777777 77711790 | 160 | 80 2 | 40 | 50

Гпромелоєа(НРМС)Ї | 5 2 щЩ | 0 | 20 | 0 | о

Натрієвасількроскармелози| 73 | 80 2 | 82 | 82 | 88

МЕ зіііннілннннн НС НИЄ НОНОЄ ННО НООЕЗНННЯ НЄНЯ олія (Стеаратманію | 15 | 78 2 | з | 9 | "ч

Фахівці в даній області повинні розуміти, що незважаючи на те, що окремі аспекти проілюстровані і описані, різні модифікації і зміни можуть бути зроблені без відступу від істинного об'єму даного винаходу.

Інші аспекти винаходу будуть очевидні фахівцям в даній області, виходячи з розгляду характеристики і практичного використання винаходу, описаного в даному тексті. Передбачається, що характеристики і приклади потрібно розглядати тільки як типові, причому істинний об'єм винаходу відображений в подальшій формулі винаходу.

Літературні дані, що обговорюються в даному тексті, включені в нього у вигляді посилань у всій їх повноті.

Фік. 1 мере ртуттю

І - ; І і і ї | І то Кеммеан сеиириттттятн ви и а 7 НИХ прання нн ен 1. дини і ! і ша і ' ! ї І

Фа фр ' Н і : Н ПО ниви р ' ни 1 ЦЕ ПОД жи Н джу о. т Композкція 4 рос они пн ке нн и я | дя

НИ НН дит ! три шо за рих Компознтія з пиття - а нин

І іа Н Кий : Н

Ся Рон : і

ШЕ я ті і ! ра Ж Н І зоба ери реа нини пон На

Бо Н ит Н Н - ЙПелі я г тя ! кт

Е | я | Композндіх 2 Ї ші

Е ца а

У нн ши нн пи зай

Е рі рі : й | р : я Н : іє Н : - 1 Ка ! Н ї дей | Н і пове МО ПОН ИН НО ой ПИ АК ин за рент пит ! 1

НІ / І й Жомпозиція!. | ; і ті Н Н 1 | і | і ! зв Пенн нини он пи пн пн

І і | І ЩЕ : і Н 1 Н

Ї | ; ! : Н

Ц Н І ' Н 25.0 ренту вн ; ! ' Н Н

Й 7 Н Н Н Н

АХ Н Я і Н

М : ! і Н зад Ден на па м п В

Я і : і ! І пли і Ї : : б лиш ш П й 18 ти зи 22 БК ка

Час сяк) іга

Ул пн зи пн З пилом чее | зюю мет родження

Н вимо ря : Гн

Шо с о НН Ше си НИ вт що дент ! і А Во мг а Н І ! 33 - пиття рони пив пеня нини

Пд | І | і

Н кину : Н ! Н і Ме доме: | ! і Н

НЕ і і і

Ванну В пивна вин М ненні

І | | : і Я ; - 1 : І : Н Дні ши шшшшше ан н тая в- ї фен : ее он нн ши ин о а ж : і кт і | : ! Н і і Н Н ї до о мк нини пн спон нн пн нн, г У : ре І й ши ни І НИ дні

Б 52 й ї рей і о і - вай і

Б вед рутин диво миня 5 НН і - і

М і. | Н Ме Н т І/ Ї і ет ! і т ' кого нн пяти сені іх і р боже і І

І Ге - ШЕ ! в і Ной : і і Ї

КУ в іш шрашнишиши і Її ж Н ! Н і БК і і 1 ї

У | ! зов ВДВ ВИНИ ПО А АН; нини ши ши

Яни : Н і і

Ши у ни нини по пн п мин і і 1 і 17 І І ! : і

У Дн пн НН !

У 17 и 5 йо ко о

Чах ху